【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（特許文献１、２参照）。
一方、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とロイコトリエン受容体拮抗剤との併用が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献３参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９８／２２４５５号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】
国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【０００５】
【特許文献３】
国際公開第０２／３８１５５号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１） （ａ）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒ７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物。
（２） ｍが０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ６が水素原子である（１）記載の医薬組成物。
（３） ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４） Ｒ５がメトキシである（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５） Ｙが式（ＩＩ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６） Ｙが４−カルボキシフェニルである（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７） Ｒ７がシアノであり、Ｒ８が水素原子である（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１０） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１１） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
（１２） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１１）記載の薬物キット。
（１３） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１４） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１３）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１５） ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１５）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１７）記載の医薬組成物。
（１９） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２０） ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２１） （１）〜（８）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【００１２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１４】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられる。
【００１５】
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１８のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられ、アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
【００１６】
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
【００１７】
ハロゲンおよびハロゲン置換の低級アルコキシにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００１８】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、国際公開第９８／２２４５５号パンフレットもしくは国際公開第００／１４０８５号パンフレットに記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、ロイコトリエン受容体に対する拮抗作用を有するものであればいずれでもよいが、例えば式（Ａ）で表されるザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、式（Ｂ）で表されるプランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、式（Ｃ）で表されるモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）などがあげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
【００２３】
【化５】
【００２４】
これらのロイコトリエン受容体拮抗剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらロイコトリエン受容体拮抗剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体として存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物および薬物キットは、例えば呼吸器疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットで使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤は、これらの有効成分をそれぞれ含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態で用いることが好ましい。
【００２６】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、それぞれの製剤からなる薬物キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００２７】
該キットは、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して経口投与、または注射、吸入などによる非経口投与可能な形態を有するものが好ましい。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットが例示される。また、吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１つまたはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１つまたはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
【００２８】
また、本発明の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法は、上記で記載した化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したような薬物キットを用いて投与することもできる。
【００２９】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤の双方を投与することによる喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：抗原抗体反応により誘発される気道収縮に対する抑制作用
雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本エスエルシー、静岡）を３日間以上予備飼育した後、体重３００−５００ｇの個体を試験に用いた。予備飼育は、水道水と固型飼料（ラボＧスタンダード、日本農産工業、神奈川）を自由に摂取させ、恒温（１９−２５度）、恒湿（３０−７０％）、１日１２時間照明（７：００−１９：００）の飼育室環境条件下で行った。
【００３０】
上記モルモットを、生理食塩水に溶解した５重量／容量％卵白アルブミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を１匹あたり０．７ｍＬの容量で筋肉内投与し、さらに３日後に同様に筋肉内投与することにより感作した。１回目の感作後２１日目以降に抗原（卵白アルブミン）を静脈内投与することにより惹起される気道収縮反応を測定した。
【００３１】
抗原投与の１時間前に、化合物２をミキサーおよびソニケーターを用いて０．５重量／容量％メチルセルロース４００（ＭＣ）水溶液に１０ｍｇ／５ｍＬの用量で懸濁した溶液（化合物２投与懸濁液）を５ｍＬ／ｋｇ（化合物２：１０ｍｇ／ｋｇ）および０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（化合物２投与群）。同様に、プランルカストを乳鉢で粉砕後、０．５重量／容量％ＭＣ水溶液に３ｍｇ／５ｍＬの用量で懸濁した溶液（プランルカスト投与懸濁液）を５ｍＬ／ｋｇ（プランルカスト：３ｍｇ／ｋｇ）および０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（プランルカスト投与群）。さらに、抗原投与の１時間前に、上記の化合物２投与懸濁液およびプランルカスト投与懸濁液をそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ（化合物２：１０ｍｇ／ｋｇ、プランルカスト：３ｍｇ／ｋｇ）経口投与した（併用投与群）。また、同様に０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した群を設けた（溶媒投与群）。
【００３２】
各薬物投与後、生理食塩水に溶解した３３重量／容量％ウレタンを３．６ｍＬ／ｋｇ（１．２ｇ／ｋｇ）腹腔内投与してモルモットを麻酔し、頚部を切開して気管および頸静脈にカニューレを挿入した。頸静脈カニューレを介して０．１ｍｇ／ｍＬ臭化パンクロニウム（ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を含有する生理食塩水を１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与した。自発呼吸停止後、ただちに気管カニューレを人工呼吸器に装着し、人工呼吸器による定流量呼吸（６０回／分）を施した。気道抵抗の指標として、人工呼吸の回路から分岐して接続した差圧トランスデューサー（ＴＰ−６０３Ｔ、日本光電、東京）により気道内圧を測定した。気道内圧は、プリアンプ（呼吸用アンプ：ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録した。
【００３３】
気道内圧が安定した後、内因性のヒスタミンおよびカテコラミンの作用を抑制するため、生理食塩水に溶解したメピラミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；１ｍｇ／ｋｇ）および生理食塩水に溶解したプロプラノロール（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；０．３ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ１ｍＬ／ｋｇ頚静脈カニューレを介し静脈内投与した。その後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（１ｍｇ／ｋｇ）を１ｍＬ／ｋｇ頚静脈カニューレを介し静脈内投与し、気道収縮反応を惹起した。気道収縮は、抗原静脈内投与後１５分間の気道内圧（ｃｍＨ２Ｏ）変化の曲線下面積（ＡＵＣ０−１５分）で表した。各薬物投与群における気道収縮抑制率（％）は、次式より算出した。
【００３４】
【数１】
【００３５】
結果を第２表に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】
抗原により誘発される気道収縮反応に対して、化合物２とプランルカストの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制率が得られた。
上記試験は、喘息、ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の動物モデルとして汎用されており、したがって上記の結果から、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患に対して、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを併用して用いることにより、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果が得られると考えられる。
【００３８】
上述したように、本発明に使用される医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００３９】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により製造することができる。
例えば、錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
【００４０】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。さらに必要に応じて、上記に例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットあるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法で使用される（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤との用量比（重量／重量）は、使用するロイコトリエン受容体拮抗剤との組み合わせ、ロイコトリエン受容体拮抗剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／１０００００（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ロイコトリエン受容体拮抗剤）〜１００００／１、好ましくは１／５００００〜１００００／１、より好ましくは１／５０００〜５０００／１、さらに好ましくは１／５０００〜５００／１の間の比である。
【００４２】
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００４３】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇと０．１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜５０ｍｇと０．１〜５００ｍｇを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４４】
非経口的に例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇと０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇと０．０１〜１００ｍｇを通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４５】
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤をそれぞれ異なる投与形態で投与することも可能である。
さらに、上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する組成物を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は含まれるロイコトリエン受容体拮抗剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【００４６】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【００４７】
【実施例】
実施例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
実施例２：錠剤（モンテルカストナトリウム）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２９４．８ｇおよび馬鈴薯澱粉７２ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分１０ｍｇを含有する）を得る。
実施例３：錠剤（化合物２とモンテルカストナトリウムの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２、４０ｇ、モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２６６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン１０ｍｇを含有する）を得る。
実施例４：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例５：注射剤（プランルカスト水和物）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。プランルカスト水和物１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例６：注射剤（化合物４とプランルカスト水和物の単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物４、１ｇ、プランルカスト水和物１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアル当たり、化合物４、２ｍｇおよびプランルカスト水和物２ｍｇを含有する）を得る。
実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物２）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物２を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物２の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
実施例８：ドライパウダー吸入剤（ザフィルルカスト）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ザフィルルカストを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られたザフィルルカストの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物１とザフィルルカストの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物１とザフィルルカストをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られた化合物１とザフィルルカストのそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
【００４８】
【発明の効果】
本発明により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物などが提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a phosphodiesterase IV inhibitor (PDE-IV inhibitor) and a leukotriene receptor antagonist.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, it is known to use an oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as a PDE-IV inhibitor (see Patent Documents 1 and 2).
On the other hand, it is known that a combination of a PDE-IV inhibitor and a leukotriene receptor antagonist is useful for the treatment of respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (see Patent Document 3). ).
[0003]
[Patent Document 1]
International Publication No. 98/22455 Pamphlet [0004]
[Patent Document 2]
International Publication No. 00/14085 Pamphlet [0005]
[Patent Document 3]
International Publication No. 02/38155 Pamphlet [0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing an oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following (1) to (21).
(1) (a) General formula (I)
[0008]
[Chemical 3]
{In the formula, m represents an integer of 0 to 4, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, aryl or aralkyl. Or two groups present on the same carbon atom in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 together with the carbon atom form a spiro-saturated carbocycle, or R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , which are present on two adjacent carbon atoms, together with the two adjacent carbon atoms form a saturated carbocyclic ring, or R 1 , R 2 , R 3 and Two groups present on adjacent carbon atoms in R 4 together form a bond (together with an already existing bond to form a double bond), R 5 is unsubstituted or halogen substituted It represents lower alkoxy, R 6 is Represents a hydrogen atom or a halogen, Y has the formula (II)
[0010]
[Formula 4]
[0011]
[Wherein R 7 represents cyano, ethynyl or carbamoyl, R 8 represents a hydrogen atom, or R 7 and R 8 together represent a bond (in combination with an existing bond, double (Forms a bond)] or oxygen-containing heterocyclic compound represented by 4-carboxyphenyl} or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a leukotriene receptor antagonist.
(2) m is an integer of 0 to 2 and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, or on the same carbon atom in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 The pharmaceutical composition according to (1), wherein two groups present together with the carbon atom form a spiro saturated carbocycle, and R 6 is a hydrogen atom.
(3) The pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein m is 1, and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
(4) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein R 5 is methoxy.
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein Y is formula (II).
(6) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein Y is 4-carboxyphenyl.
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5), wherein R 7 is cyano and R 8 is a hydrogen atom.
(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(9) (a) a first component comprising as an active ingredient the oxygen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a leukotriene receptor antagonist A therapeutic and / or prophylactic agent for asthma or COPD for administering these two components simultaneously or separately with a second component, comprising a second component comprising the agent as an active ingredient.
(10) The therapeutic and / or prophylactic agent for asthma or COPD according to (9), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(11) (a) a first component containing the oxygen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), and (b) a leukotriene receptor antagonist A drug kit comprising a second component containing
(12) The drug kit according to (11), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(13) (a) a first component containing the oxygen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), and (b) a leukotriene receptor antagonist A drug kit for treating and / or preventing asthma or COPD, comprising a second component containing
(14) The drug kit for treatment and / or prevention of asthma or COPD according to (13), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(15) The oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), which is administered simultaneously with a leukotriene receptor antagonist or separately at intervals.
(16) The oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (15), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(17) The oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), wherein the oxygen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof is administered separately at the same time or separately with a leukotriene receptor antagonist. A pharmaceutical composition containing as an active ingredient.
(18) The pharmaceutical composition according to (17), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(19) (a) The oxygen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7) and (b) the leukotriene receptor antagonist are simultaneously or at intervals. A method for the treatment and / or prevention of asthma or COPD, which is administered separately.
(20) The method for treating and / or preventing asthma or COPD according to (19), wherein the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate, zafirlukast or montelukast sodium.
(21) A method for treating and / or preventing asthma or COPD, comprising administering the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8), (17) and (18).
[0012]
Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I).
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the definition of each group of the general formula (I), examples of lower alkyl and lower alkyl of lower alkoxy include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl. Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
[0014]
Examples of cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically vinyl, 1-propenyl, allyl, methacryl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, isoprenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like. Can be given.
[0015]
Examples of cycloalkenyl include cycloalkenyl having 4 to 10 carbon atoms, specifically cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like.
Examples of the aryl include aryl having 6 to 18 carbon atoms, specifically phenyl, naphthyl, anthranyl and the like. Examples of the aralkyl include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, specifically benzyl, phenethyl, benzhydryl, And naphthylmethyl.
[0016]
Spiro-saturated carbocyclic ring formed by two groups existing on the same carbon atom together with the carbon atom and two groups existing on adjacent carbon atoms together with the two adjacent carbon atoms Examples of the saturated carbocycle to be formed include saturated carbocycles having 3 to 10 carbon atoms, specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane and the like.
[0017]
The halogen in halogen and halogen-substituted lower alkoxy means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of Compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, Zinc salts and the like, pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium salts, and pharmacologically acceptable organic amine addition salts such as morpholine and piperidine. Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glutamic acid. Salt, and the like.
[0018]
Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
Compound (I) can be produced according to the method described in WO98 / 22455 pamphlet or WO00 / 14085 pamphlet or the like.
In compound (I), stereoisomers such as tautomers may exist, but the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or preventive agent for asthma or COPD, a drug kit, a therapeutic agent for asthma or COPD and / or Alternatively, all possible isomers and mixtures thereof can be used in the prophylactic drug kit and the method of treating and / or preventing asthma or COPD, and the compound (I) of the present invention or a drug thereof can be used. Physiologically acceptable salts include all possible isomers including these and mixtures thereof.
[0019]
When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt. When it is obtained in a free form, compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding acid or base.
In addition, compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also present in the pharmaceutical composition of the present invention, asthma or It can be used in a therapeutic and / or prophylactic agent for COPD, a drug kit, a drug kit for the treatment and / or prevention of asthma or COPD, and a method for the treatment and / or prevention of asthma or COPD. It is included in its pharmacologically acceptable salt.
[0020]
Specific examples of compound (I) are shown in Table 1.
[0021]
[Table 1]
[0022]
The leukotriene receptor antagonist may be any as long as it has an antagonistic action on the leukotriene receptor. For example, zafirlukast represented by the formula (A), pranlukast represented by the formula (B) (Plankast), montelukast represented by formula (C), and the like, and these may be used alone or in combination.
[0023]
[Chemical formula 5]
[0024]
These leukotriene receptor antagonists include pharmacologically acceptable salts (the pharmacologically acceptable salts include those exemplified as the pharmacologically acceptable salts of the compound (I)). Or as a hydrate thereof, the pharmaceutical composition of the present invention, an agent for treating and / or preventing asthma or COPD, a drug kit, a drug kit for treating and / or preventing asthma or COPD These can also be used in methods for treating and / or preventing asthma or COPD. In addition, these leukotriene receptor antagonists include one or more asymmetric carbons, and some exist as two or more stereoisomers. The pharmaceutical composition of the present invention, asthma or COPD The therapeutic and / or preventive agent, drug kit, drug kit for the treatment and / or prevention of asthma or COPD and the method of treatment and / or prevention of asthma or COPD include all possible isomers and their Mixtures can be used.
[0025]
The pharmaceutical composition and drug kit of the present invention can be used, for example, for the treatment of respiratory diseases, and more specifically, asthma, bronchial asthma, COPD, emphysema, chronic bronchitis, adult respiratory distress syndrome, stroma It can be used for the treatment of pneumonia, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia and the like.
Compound (I) used in the pharmaceutical composition, drug kit, drug for treating and / or preventing asthma or COPD or drug kit for treating and / or preventing asthma or COPD, or a pharmacologically acceptable drug thereof The salt and leukotriene receptor antagonist can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of preparations as long as they are formulated so as to contain these active ingredients, respectively. Of these, a combination of two or more preparations is preferred. When used or administered as a combination of multiple formulations, the multiple formulations can be used or administered simultaneously or separately over time. These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, inhalants such as dry powders and aerosols.
[0026]
When administered as a combination of a plurality of preparations, for example, (a) a first component containing Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a first component containing a leukotriene receptor antagonist. The two components are separately formulated as described above and prepared as drug kits comprising the respective formulations, and the same route is used for the same subject with each component simultaneously or with time using this kit. Or it can be administered by different routes.
[0027]
The kit has two or more containers that are not particularly limited in material, shape, etc., as long as they are containers that do not denature the contents due to external temperature or light during storage, elution of chemical components from the container, etc. (For example, vials, bags, etc.) and the contents, and the contents of the first component and the second component are orally administered through separate routes (for example, tubes) or the same route, or by injection, inhalation, etc. Those having a form capable of parenteral administration are preferred. Specifically, kits such as tablets, injections, and inhalants are exemplified. The inhalant kit can be combined with a commonly used metered dose inhaler (MDI), a powder inhaler, etc., and can be used for administration of the first component and the second component. More inhalation devices may be included. For example, one or more compatible with the delivery of dry powder from a capsule, together with a capsule comprising a dry powder comprising an effective dosage unit of the first component and a capsule comprising a dry powder comprising an effective dosage unit of the second component Other dry powder inhalers may be included. Also included in the kit is a multi-dose dry powder inhaler (MDPI) comprising a drug storage part containing the first component dry powder and a drug storage part containing the second component dry powder.
[0028]
The method for treating and / or preventing asthma or COPD of the present invention is the same as the method for using or administering Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist described above. Can be implemented. That is, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist are formulated so as to contain the respective active ingredients, for example, as a single agent or a combination of a plurality of formulations, It can be performed by administering two or more formulations in combination. When administering a plurality of preparations in combination, these preparations can be administered simultaneously or separately over time, and can also be administered using a drug kit as described above.
[0029]
Next, the therapeutic and / or prophylactic effect of asthma or COPD by administering both compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist will be specifically described by test examples.
Test Example 1: Inhibitory action on airway contraction induced by antigen-antibody reaction Male Hartley guinea pigs (Japan SLC, Shizuoka) were preliminarily raised for 3 days or more, and then individuals with a body weight of 300-500 g were used for the test. Preliminary breeding is free intake of tap water and solid feed (Lab G Standard, Nippon Agricultural Industry, Kanagawa), constant temperature (19-25 degrees), constant humidity (30-70%), lighting for 12 hours a day ( 7: 00-19: 00) under the breeding room environmental conditions.
[0030]
The above guinea pig was intramuscularly administered with 5 wt / vol% ovalbumin (Sigma, St. Louis, MO, USA) dissolved in physiological saline in a volume of 0.7 mL per mouse, and after 3 days, Sensitization by internal administration. The airway contraction reaction induced by intravenous administration of the antigen (ovalbumin) after 21 days after the first sensitization was measured.
[0031]
One hour before antigen administration, a solution (compound 2 administration suspension) in which compound 2 was suspended in a 0.5 wt / vol% methylcellulose 400 (MC) aqueous solution at a dose of 10 mg / 5 mL using a mixer and a sonicator was used. 5 mL / kg (Compound 2: 10 mg / kg) and 0.5 wt / vol% MC aqueous solution were orally administered (Compound 2 administration group). Similarly, pranlukast was pulverized in a mortar and then suspended in a 0.5 wt / vol% MC aqueous solution at a dose of 3 mg / 5 mL (pranlukast administration suspension) at 5 mL / kg (pranlukast: 3 mg / kg) and 0.5 wt / vol% MC aqueous solution were orally administered at 5 mL / kg (Pranlukast administration group). Further, one hour before the antigen administration, the above-mentioned compound 2 administration suspension and pranlukast administration suspension were orally administered at 5 mL / kg (compound 2: 10 mg / kg, pranlukast: 3 mg / kg), respectively. (Combination administration group). Similarly, a group in which 0.5 wt / vol% MC aqueous solution was orally administered at 10 mL / kg was provided (solvent administration group).
[0032]
After each drug administration, 33 wt / vol% urethane dissolved in physiological saline is administered intraperitoneally to 3.6 mL / kg (1.2 g / kg) to anesthetize the guinea pig, and the neck is cut open into the trachea and jugular vein. A cannula was inserted. Saline containing 0.1 mg / mL pancuronium bromide (Sigma Chemical Co.) was intravenously administered via a jugular vein cannula at 1 mL / kg. Immediately after stopping spontaneous breathing, a tracheal cannula was attached to the ventilator, and constant-flow breathing (60 times / min) was performed by the ventilator. As an index of airway resistance, the airway pressure was measured by a differential pressure transducer (TP-603T, Nihon Kohden, Tokyo) branched from the artificial respiration circuit and connected. The airway pressure was recorded on a recorder via a preamplifier (breathing amplifier: AR-601G, Nihon Kohden).
[0033]
After the airway pressure is stabilized, mepyramine (Sigma, St. Louis, MO, USA; 1 mg / kg) dissolved in physiological saline and propranolol dissolved in physiological saline to suppress the action of endogenous histamine and catecholamine (Sigma, St. Louis, MO, USA; 0.3 mg / kg) were each administered intravenously via a 1 mL / kg jugular cannula. Thereafter, ovalbumin (1 mg / kg) dissolved in physiological saline was intravenously administered via a 1 mL / kg jugular vein cannula to induce an airway contraction reaction. Airway contraction was expressed as the area under the curve (AUC 0-15 minutes) of the change in airway pressure (cmH 2 O) for 15 minutes after intravenous administration of antigen. The airway contraction inhibition rate (%) in each drug administration group was calculated from the following formula.
[0034]
[Expression 1]
[0035]
The results are shown in Table 2.
[0036]
[Table 2]
[0037]
With respect to the airway contraction reaction induced by the antigen, a higher inhibition rate was obtained in the combination group of compound 2 and pranlukast than when each drug was used alone.
The above test is widely used as an animal model of respiratory diseases such as asthma and COPD. Therefore, based on the above results, compound (I) or a pharmacologically acceptable compound thereof against respiratory diseases such as asthma and COPD. It is considered that the therapeutic and / or prophylactic effects can be further improved by using both of the salt and the leukotriene receptor antagonist in combination with each other as compared with the case where each is used as a single agent.
[0038]
As described above, the pharmaceutical composition or the therapeutic and / or preventive agent for asthma or COPD used in the present invention is effective for each of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and the leukotriene receptor antagonist. As long as it is formulated so as to contain components, it can be used, administered or produced as a single agent or a combination of a plurality of formulations. These pharmaceutical compositions or therapeutic and / or prophylactic agents for asthma or COPD are desirably in a unit dosage form suitable for oral administration such as tablets or parenteral administration such as inhalants and injections. Further, when used or administered as a combination of a plurality of preparations, these plurality of preparations can be used or administered separately at the same time or after a period of time.
[0039]
These preparations are pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, physiological saline, vegetable oil solubilizers, etc. in addition to the active ingredients. It can be produced by a conventional method using a tonicity agent, a preservative, an antioxidant and the like as appropriate.
For example, in preparing tablets, for example, excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin and the like What is necessary is just to use a plasticizer etc. in accordance with a conventional method.
[0040]
In preparing the injection, water, physiological saline, vegetable oil such as soybean oil, solvent, solubilizer, tonicity agent, preservative, antioxidant and the like may be used in a conventional manner.
An inhalant is produced by converting an active ingredient into a powder or liquid form, blending it into an inhalation propellant or carrier, and filling it into a suitable inhalation container. When the active ingredient is a powder, a normal mechanical powder inhaler can be used, and when it is a liquid, an inhaler such as a nebulizer can be used. Here, as the inhalable propellant, conventionally known ones can be widely used. For example, Freon-11, Freon-12, Freon-21, Freon-22, Freon-113, Freon-114, Freon-123, Freon -142c, Freon-134a, Freon-227, Freon-C318, Freon gas such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane, Alternative Freon gas such as HFA-227, HFA-134a, Propane, Isobutane, n- Examples thereof include hydrocarbon gases such as butane, diethyl ether, nitrogen gas, and carbon dioxide gas. As the carrier, conventionally known ones can be widely used, and examples thereof include sugars, sugar alcohols, amino acids and the like, and lactose, D-mannitol and the like are preferable. Further, if necessary, one or more selected from the diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified above. Auxiliary components can also be added.
[0041]
The pharmaceutical composition of the present invention, a drug kit, an agent for treating and / or preventing asthma or COPD, a drug kit for treating and / or preventing asthma or COPD or a method for treating and / or preventing asthma or COPD (a The dose ratio (weight / weight) of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) leukotriene receptor antagonist is a combination of the leukotriene receptor antagonist used, leukotriene receptor antagonist It may be appropriately adjusted according to the efficacy, dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc. of the agent. Specifically, for example, 1/10000 (compound (I) or a pharmacologically acceptable salt / leukotriene thereof) Receptor antagonist) -10000/1, preferably 1 / 50,000-10000 / 1, more preferably 1 / 5000-50. 0/1, more preferably the ratio between the 1 / 5000-500 / 1.
[0042]
For the above purpose, when the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist are used or administered as a combination of a plurality of preparations, the respective dosage and administration frequency are determined by the dosage form. Depending on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist at the following doses per day.
[0043]
When administered orally, for example, as tablets, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist are administered in an amount of 0.01 to 1000 mg and 0.1 to 1000 mg, respectively, per adult. Is 0.01-1000 mg and 0.1-500 mg, more preferably 0.01-50 mg and 0.1-500 mg, usually once or several times a day, administered simultaneously or separately over time To do.
[0044]
When administered parenterally, for example, as an injection or inhalant, Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist are administered in an amount of 0.01 to 1000 mg and 0.1 mg per adult, respectively. 01 to 1000 mg, preferably 0.01 to 100 mg and 0.01 to 500 mg, more preferably 0.5 to 20 mg and 0.01 to 100 mg are usually divided into once to several times a day at the same time or at intervals. Administered separately.
[0045]
It is also possible to administer compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist in different dosage forms.
Further, for the above purpose, when the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a composition containing a leukotriene receptor antagonist are used or administered as a single agent, the respective dose and the number of administrations Varies depending on the efficacy, dosage form, patient age, weight, symptoms, etc. of the leukotriene receptor antagonists contained, but each dosage is used as a combination of the above-mentioned plural preparations, and is prepared as a single preparation. Preferably used or administered.
[0046]
In the following, embodiments of the present invention will be described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
[0047]
【Example】
Example 1: Tablet (Compound 1)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 1, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Example 2: Tablet (Montelukast Sodium)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 20 g of Montelukast sodium, 294.8 g of lactose and 72 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (containing 10 mg of active ingredient per tablet) To get).
Example 3: Tablet (compound 2 and montelukast sodium alone)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 2, 40 g, montelukast sodium 20 g, lactose 266.8 g and potato starch 60 g are mixed, and hydroxypropylcellulose 10% aqueous solution 120 g is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (compound (I) 20 mg per tablet) were prepared. And 10 mg of oxybutynin hydrochloride).
Example 4: Injection (Compound 3)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 3, 1 g and 5 g of D-mannitol were added to and mixed with distilled water for injection. Further, an aqueous hydrochloric acid solution and an aqueous sodium hydroxide solution were added to adjust the pH to 6, and then the total volume was adjusted to 1000 mL with distilled water for injection. To do. The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Example 5: Injection (Pranlukast Hydrate)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of pranlukast hydrate and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, an aqueous hydrochloric acid solution and an aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 6; To 1000 mL. The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Example 6: Injection (single agent of Compound 4 and pranlukast hydrate)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 4, 1 g, pranlukast hydrate 1 g and D-mannitol 5 g were added to and mixed with distilled water for injection, and further adjusted to pH 6 by adding aqueous hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide, and then injected. Bring the total volume to 1000 mL with distilled water. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of compound 4 and 2 mg of pranlukast hydrate per vial).
Example 7: Dry powder inhalant (compound 2)
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 2 is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 20 μm). The obtained pulverized compound 2 and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1: 5 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
Example 8: Dry powder inhalant (zafirlukast)
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Zafirlukast is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 20 μm). The obtained pulverized zafirlukast and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1:10 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
Example 9: Dry powder inhalant (compound 1 and zafirlukast alone)
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 1 and zafirlukast are each pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 20 μm for both). The obtained compound 1 and each pulverized product of zafirlukast and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 2: 1: 10 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
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【The invention's effect】
The present invention provides a pharmaceutical composition containing Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene receptor antagonist.