JP2003327529A - Antitussive agent and medicinal composition containing antitussive agent - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an antitussive agent almost without having central adverse effect and also having potent antitussive activity, and a medicinal composition containing the antitussive agent. <P>SOLUTION: This antitussive agent contains following methylophiopogonanone A of formula (I) and/or methylophiopogonanone B of formula (II). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、中枢性の副作用がほと
んど無く、且つ強力な鎮咳作用を有する、メチルオフィ
オポゴナノンＡおよび／またはメチルオフィオポゴナノ
ンＢからなる鎮咳薬に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an antitussive drug consisting of methylofiopogonanone A and / or methylofiopogonanone B, which has almost no central side effects and has a strong antitussive action.

【０００２】[0002]

【従来の技術】鎮咳薬は、かぜ症候群、気管支炎、肺炎
などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に広くに用いられて
おり、咳中枢に作用する中枢性鎮咳薬と、咳の刺激を伝
える求心路または中枢からの興奮を伝える遠心路を末梢
（気道、肺あるいは呼吸筋など）において遮断すると考
えられている末梢性鎮咳薬に分類される。しかし、現在
用いられている薬剤は、ほとんどが中枢性のものであ
る。中枢性鎮咳薬は、さらに麻薬性と非麻薬性に分類さ
れる。麻薬性鎮咳薬としてはリン酸コデイン、リン酸ジ
ヒドロコデイン等が、非麻薬性鎮咳薬としては、ヒベン
ズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン等
の化合物が知られている。麻薬性鎮咳薬については、鎮
咳作用は強いが、便秘、悪心・嘔吐、頭痛、眠気などの
副作用も認められ、連日投与によって耐性、依存性を生
じるという問題もある。また、非麻薬性鎮咳薬は、耐
性、依存性が無く副作用が弱いといわれているが、咳中
枢以外への影響は避けられず、眠気、めまい、頭痛など
の副作用を生じる場合があり、鎮咳作用も麻薬性鎮咳薬
に比べて不十分である。BACKGROUND OF THE INVENTION Antitussives are widely used to treat coughs associated with respiratory diseases such as cold syndrome, bronchitis, and pneumonia. They transmit central antitussives that act on the cough center and cough stimuli. It is classified as a peripheral antitussive drug that is thought to block the afferent or efferent tract that conveys excitement from the center in the periphery (airway, lungs or respiratory muscles). However, most of the currently used drugs are central. Central antitussives are further classified into narcotic and non-narcotic. Compounds such as codeine phosphate and dihydrocodeine phosphate are known as narcotic antitussives, and compounds such as tipepidine hibenzate and dextromethorphan hydrobromide are known as non-narcotic antitussives. Narcotic antitussives have a strong antitussive effect, but side effects such as constipation, nausea / vomiting, headache, and drowsiness are also observed, and there is also a problem that daily administration causes tolerance and dependence. In addition, non-narcotic antitussives are said to have no tolerance or dependence and weak side effects, but their effects on areas other than the cough center are unavoidable, and side effects such as drowsiness, dizziness, and headache may occur. The action is also insufficient compared with narcotic antitussives.

【０００３】一方、漢方薬の一つである麦門冬湯には末
梢性の鎮咳作用が知られており、中枢性の副作用を有さ
ない鎮咳薬として、臨床上広く用いられている。そのた
め、その薬効成分の探索が盛んに行われており、構成生
薬である麦門冬由来成分であるオフィオポゴニン（漢方
と免疫・アレルギー５、1991.12）、甘草由来成分であ
るリクイリチゲニン、イソリクイリチゲニン（JAMA日本
語版1992年12月号、P.38）等に鎮咳作用が見出されてい
る。On the other hand, Bakumondo-to, which is one of the Kampo medicines, is known to have a peripheral antitussive action, and is widely used clinically as an antitussive drug having no central side effects. Therefore, the active ingredients have been actively searched for, and the constituent crude drug, Ophiopognin, which is derived from barley winter (Chinese medicine and immunity / allergy 5, 1991.12), licorice-derived ingredients such as liquiritigenin and isoliquiritigenin. (JAMA Japanese edition December 1992 issue, P.38) etc. have been found to have antitussive action.

【０００４】本発明のメチルオフィオポゴナノンＡとメ
チルオフィオポゴナノンＢは麦門冬由来の既知成分（Ch
em. Pharm. Bull., 28(5), p.1477(1980)）である。こ
れらの化合物は、HeLa-S3細胞に対する細胞毒性等を有
することは既知（Natural Medicines 52(2), p.145(199
8)）となっていたが、鎮咳作用を有することは知られて
いなかった。Methyl ophiopogonanone A and methyl ophiopogonanone B of the present invention are known components (Ch
Em. Pharm. Bull., 28 (5), p.1477 (1980)). It is known that these compounds have cytotoxicity against HeLa-S3 cells (Natural Medicines 52 (2), p.145 (199
8)), but it was not known to have an antitussive effect.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、中枢
性の副作用がほとんど無く、且つ強力な鎮咳作用を有す
る鎮咳薬を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an antitussive drug having almost no central side effects and having a strong antitussive action.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、麦門冬由来成分であ
る、メチルオフィオポゴナノンＡおよびメチルオフィオ
ポゴナノンＢが強い鎮咳作用を有することを見出し、そ
の知見に基づき本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that strong antitussive effects of Methylophypogonanone A and Methylofiopogonanone B, which are components derived from winter in wheat, are observed. The present invention has been found to have an action, and the present invention has been completed based on the findings.

【０００７】すなわち、本発明は以下の内容を包含す
る。 （１）次式（I）のメチルオフィオポゴナノンＡおよび
／または次式（II）のメチルオフィオポゴナノンＢを含
有する鎮咳薬。That is, the present invention includes the following contents. (1) An antitussive containing a methylofiopogonanone A of the following formula (I) and / or a methylofiopogonanone B of the following formula (II).

【化３】 [Chemical 3]

【化４】 （２）（１）に記載の鎮咳薬を有効成分として含有する
医薬組成物。[Chemical 4] (2) A pharmaceutical composition containing the antitussive drug according to (1) as an active ingredient.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、当該化合物を
含有する麦門冬などの天然物から抽出したもの、あるい
は合成したものを用いることができ、常法により得るこ
とができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As the compound of the present invention, a compound extracted from a natural product containing the compound such as barley winter or a synthetic product can be used, and can be obtained by a conventional method.

【０００９】本発明の鎮咳薬を含有する医薬組成物の投
与形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または注射剤、
坐剤等の非経口剤が挙げられる。The dosage form of the pharmaceutical composition containing the antitussive drug of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected as necessary. For example, oral agents such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or solutions, or injections,
Parenteral agents such as suppositories may be mentioned.

【００１０】本発明の医薬組成物は経口投与が最も好ま
しい。この場合には、本発明の鎮咳薬の含有量は、患者
の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、
通常、成人に対して、１日あたり30〜1000mgの範囲であ
り、この投与量を１日数回に分けて投与するのが好まし
い。Most preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is administered orally. In this case, the content of the antitussive agent of the present invention varies depending on the age, sex, weight or degree of disease of the patient,
Usually, it is in the range of 30 to 1000 mg per day for an adult, and it is preferable to administer this dose in several divided doses per day.

【００１１】経口剤は、本化合物を単独で使用するか、
例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類の
ような賦形剤を用いて常法に従って製造することができ
る。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料等を
適宜選択して使用することができる。For oral agents, the present compound may be used alone or
For example, it can be produced by an ordinary method using an excipient such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, corn starch or inorganic salts. In addition to the above-mentioned excipients, binders, disintegrants, surfactants,
Lubricants, fluidity promoters, corrigents, coloring agents, fragrances and the like can be appropriately selected and used.

【００１２】結合剤としては、例えば、デンプン、デキ
ストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンまたはマクロゴールを例示できる。Examples of the binder include starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose,
Examples include crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and macrogol.

【００１３】また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースを使用できる。As the disintegrant, starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose or low-substituted hydroxypropyl cellulose can be used.

【００１４】また、界面活性剤としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまた
はポリソルベート80を例示できる。Further, examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester or polysorbate 80.

【００１５】また、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウムまたはポリエチレングリコールを例示でき
る。また、流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウムま
たはケイ酸マグネシウムを例示できる。As the lubricant, talc, waxes,
Examples thereof include hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate or polyethylene glycol. Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate or magnesium silicate.

【００１６】さらに、本発明の鎮咳薬は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤としても投
与することができる。このような剤形の場合には、矯味
矯臭剤または着色剤を含有してもよい。Further, the antitussive agent of the present invention can be administered as a suspension, emulsion, syrup or elixir. Such dosage forms may contain flavoring or coloring agents.

【００１７】本発明の医薬組成物は非経口剤としても投
与できる。この場合には、本発明の鎮咳薬の投与量は、
患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常、
成人に対して１日あたり1〜300mgの範囲内であり、この
投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射に
より投与するのが好ましい。The pharmaceutical composition of the present invention can also be administered as a parenteral preparation. In this case, the dose of the antitussive agent of the present invention is
Depending on the patient's age, weight and degree of illness,
It is within the range of 1 to 300 mg per day for an adult, and this dose is preferably administered by intravenous injection, intravenous drip injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.

【００１８】非経口剤としては、本鎮咳薬を適当な希釈
剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一
般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールを用いることができる。非経口剤には、さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えても
よい。As a parenteral agent, the antitussive drug can be used after diluting it with an appropriate diluent. As the diluent, distilled water for injection, physiological saline, glucose aqueous solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol or polyethylene glycol can be generally used. If necessary, a bactericide, a preservative or a stabilizer may be added to the parenteral preparation.

【００１９】これらのうち、特に、注射剤は、保存安定
性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いる
こともできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張
化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。そ
の他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の
塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これ
らの製剤は常法に従って製造することができる。Of these, in particular, from the viewpoint of storage stability, injectables are filled in vials and then frozen, and water is removed by an ordinary freeze-drying technique to store them as a freeze-dried product, and immediately before use. It is also possible to re-prepare the liquid preparation from the freeze-dried product before use. If necessary, an isotonic agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like may be added to the injection. Other parenteral agents include, for example, external preparations, coating agents such as ointments, and suppositories for rectal administration, and these preparations can be manufactured according to a conventional method.

【００２０】以上説明したように本発明の医薬組成物
は、本鎮咳薬を有効成分として含有し、かぜ症候群、気
管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に幅広
く応用される。As described above, the pharmaceutical composition of the present invention contains the antitussive drug as an active ingredient and is widely applied to the treatment of cough associated with respiratory diseases such as cold syndrome, bronchitis and pneumonia.

【００２１】以下、本発明の化合物の製法を記載する。 製造例 麦門冬1Ｋgをメタノール１０Lに加え、２時間還流抽出
を行った。得られたメタノールエキス（１７１ｇ）をダ
イアイオンHP20カラムクロマトグラフィーにより分画
し、メタノール溶出部およびアセトン溶出部を得た。さ
らに両溶出部を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）、
セファデックスLH20カラムクロマトグラフィー（エタノ
ール）、Tskgel ODS 80TMカラムクロマトグラフィー
（アセトニトリル：水＝２：１）で精製し、メチルオフ
ィオポゴナノンＡ（１０mg）、メチルオフィオポゴナノ
ンB（１０mg）を得た。The method for producing the compound of the present invention will be described below. Production Example 1 kg of Bakumondofu was added to 10 L of methanol, and reflux extraction was performed for 2 hours. The obtained methanol extract (171 g) was fractionated by diaion HP20 column chromatography to obtain a methanol elution part and an acetone elution part. Furthermore, both elution parts were combined and subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 3: 1),
Purified by Sephadex LH20 column chromatography (ethanol) and Tskgel ODS 80TM column chromatography (acetonitrile: water = 2: 1) to obtain methylofiopogonanone A (10 mg) and methylofiopogonanone B (10 mg). It was

【００２２】本発明の鎮咳薬である上記化合物について
下記の１〜３の試験を実施した。 試験例１．カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作
用の確認試験 本発明者らは、本発明の鎮咳薬の効果の確認のため、以
下の試験を実施した。（対照として、麻薬性鎮咳薬であ
るリン酸ジヒドロコデインを用いた。）Hartley 系モル
モット(東京実験動物、雄、5週齢)をボディー・プレシ
スモグラフのシリンダー内に入れ、シリンダーの前面か
ら超音波ネブライザーを接続し、カプサイシン生理食塩
水溶液を７〜10分間吸入させ咳を惹起させた。ボディー
・プレシスモグラフの内圧変化をポリグラフに記録さ
せ、咳の発生回数はポリグラフの変化と動物の胸部の動
きを同時に観察しながら計測した。鎮咳作用は、被験物
質投与前の咳発生回数(pre値)と被験物質の経口投与1時
間後の咳発生回数(post値)から、下記の計算式により算
出した咳嗽抑制率として表した。 咳嗽抑制率(%)＝(pre値−post値)/pre値×100 結果を下記の表１に示す。The following tests 1 to 3 were carried out on the above-mentioned compounds which are antitussive agents of the present invention. Test Example 1. Confirmation Test of Antitussive Action Using Capsaicin-induced Cough Model The present inventors conducted the following test to confirm the effect of the antitussive drug of the present invention. (As a control, the narcotic antitussive dihydrocodeine phosphate was used.) A Hartley guinea pig (Tokyo experimental animal, male, 5 weeks old) was placed in the cylinder of the body plethysmograph, and ultrasonic waves were applied from the front of the cylinder. A nebulizer was connected, and a capsaicin physiological saline solution was inhaled for 7 to 10 minutes to induce a cough. Changes in body pressure of the body plethysmograph were recorded on a polygraph, and the number of cough occurrences was measured while observing changes in the polygraph and movements of the chest of the animal at the same time. The antitussive activity was expressed as a cough suppression rate calculated by the following formula from the number of cough occurrences (pre value) before administration of the test substance and the number of cough occurrences (post value) 1 hour after oral administration of the test substance. Cough suppression rate (%) = (pre value−post value) / pre value × 100 The results are shown in Table 1 below.

【００２３】[0023]

【表１】 [Table 1]

【００２４】本試験の結果、本発明の鎮咳剤は、麻薬性
鎮咳剤であるリン酸ジヒドロコデインとほぼ同等の鎮咳
効果を有することが確認された。As a result of this test, it was confirmed that the antitussive agent of the present invention has an antitussive effect almost equivalent to that of dihydrocodeine phosphate which is a narcotic antitussive agent.

【００２５】試験例２．セロトニン受容体拮抗剤を用い
た作用機序の検討 中枢性鎮咳薬の鎮咳作用は、セロトニン受容体拮抗剤で
あるメチセルガイドによって消失または減弱することが
知られており、中枢性鎮咳薬の作用発現にシナプス後膜
のセロトニン受容体（５−ＨＴＡ１）の活性化が関与す
ることが報告されている（Nippon Yakurigaku Zasshi,
111(6), p345(1998)）。鎮咳作用の測定は試験例１と同
様に行なったが、被験物質投与後の咳発生回数(post値)
を測定する際に、被験物質投与15分前にメチセルガイド
(3mg/kg)を腹腔内投与した。結果を下記の表２に示す。Test Example 2. Investigation of mechanism of action using serotonin receptor antagonists The antitussive action of central antitussives is known to be abolished or attenuated by methicell guide, which is a serotonin receptor antagonist, and the action of central antitussives may be affected. It has been reported that the activation of the serotonin receptor (5-HTA1) in the postsynaptic membrane is involved (Nippon Yakurigaku Zasshi,
111 (6), p345 (1998)). The antitussive activity was measured in the same manner as in Test Example 1, but the number of cough occurrences after administration of the test substance (post value)
15 minutes before administration of the test substance when measuring
(3 mg / kg) was administered intraperitoneally. The results are shown in Table 2 below.

【００２６】[0026]

【表２】 [Table 2]

【００２７】本試験の結果、メチセルガイドによって中
枢性の鎮咳薬であるリン酸ジヒドロコデインの鎮咳作用
は低下したが、メチルオフィオポゴナノンＡの鎮咳作用
は低下しなかった。以上の結果より、メチルオフィオポ
ゴナノンＡが既存の中枢性鎮咳作用とは異なる、あるい
は末梢性の鎮咳作用を有する可能性が示された。As a result of this test, the antitussive effect of dihydrocodeine phosphate, which is a central antitussive, was decreased by the methicell guide, but the antitussive effect of methylophiopogonanone A was not decreased. From the above results, it was shown that methylofiopogonanoin A may have a peripheral antitussive effect different from the existing central antitussive effect.

【００２８】試験例３．オピオイド受容体拮抗剤を用い
た作用機序の検討 麻薬性鎮咳薬は、オピオイド受容体に結合して鎮咳作用
を示すため、オピオイド受容体拮抗剤であるナロキソン
を投与することにより、鎮咳作用が低下することが知ら
れている。鎮咳作用の測定は試験例１と同様に行なった
が、被験物質投与後の咳発生回数(post値)を測定する際
に、被験物質投与の15前分にナロキソン (0.3mg/kg)を
腹腔内投与した。結果を下記の表３に示す。Test Example 3. Examination of the mechanism of action using opioid receptor antagonists Narcotic antitussives bind to opioid receptors and exhibit antitussive activity, so administration of naloxone, which is an opioid receptor antagonist, reduces antitussive activity. Is known to do. The antitussive activity was measured in the same manner as in Test Example 1, but when measuring the number of cough occurrences (post value) after administration of the test substance, naloxone (0.3 mg / kg) was intraperitoneally administered 15 minutes before the test substance administration. It was administered internally. The results are shown in Table 3 below.

【００２９】[0029]

【表３】 [Table 3]

【００３０】本試験の結果、オピオイド受容体拮抗剤で
あるナロキソンを投与することにより、麻薬性の鎮咳薬
であるリン酸ジヒドロコデインは鎮咳作用が低下した
が、メチルオフィオポゴナノンＢの鎮咳作用は低下しな
かった。以上の結果より、メチルオフィオポゴナノンＢ
が非麻薬性の鎮咳薬であることが示された。As a result of this test, the administration of naloxone, which is an opioid receptor antagonist, reduced the antitussive action of the narcotic antitussive dihydrocodeine phosphate, but the antitussive action of methylofiopogonanone B was Did not fall. From the above results, methyl ophiopogonanone B
Was shown to be a non-narcotic antitussive.

【００３１】[0031]

【発明の効果】以上説明してきたように、本発明のメチ
ルオピオポゴナノンＡおよび／またはメチルオピオポゴ
ナノンＢを含有する鎮咳剤は、中枢性の副作用がほとん
ど無く、且つ強力な鎮咳作用を有するものである。As described above, the antitussive agent containing methylopiopogonanone A and / or methylopiopogonanone B according to the present invention has almost no central side effects and has a strong antitussive action. Is.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 一木 宏之 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA08 BA13 MA52 NA14 ZA62    ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor Hiroyuki Ichiki             3586 Yoshiwara, Ami-cho, Inashiki-gun, Ibaraki             Within Mura F-term (reference) 4C086 AA01 AA02 BA08 BA13 MA52                       NA14 ZA62

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次式（I）のメチルオフィオポゴナノンＡ
および／または次式（II）のメチルオフィオポゴナノン
Ｂを含有する鎮咳薬。 【化１】 【化２】 1. Methylophiopogonanone A of the following formula (I):
And / or an antitussive containing methylofiopogonanone B of the following formula (II). [Chemical 1] [Chemical 2] 【請求項２】請求項１に記載の鎮咳薬を有効成分として
含有する医薬組成物。2. A pharmaceutical composition containing the antitussive according to claim 1 as an active ingredient.