JP2005029573A - Tumor metastasis inhibitor - Google Patents
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Description
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む腫瘍転移抑制剤に関する。 The present invention relates to a tumor metastasis inhibitor comprising a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
癌の治療法の開発を目的としたこれまでの研究により、癌の悪性化のメカニズム、増殖因子やその受容体、細胞内情報伝達系、並びに癌遺伝子や癌抑制遺伝子の役割についての理解は大きく進歩してきた。その一方で、これらの知見により、個々の癌を形成する悪性化のメカニズムは多数存在し、癌が非常に多様性に富んだ疾患であることも判明してきた。癌の治療のために現在用いられている外科手術、放射線療法、及び化学療法（細胞増殖阻害剤又はホルモン剤などの投与）は比較的非特異的な方法であり、有効性は個々の癌によって大きく変わる。特に癌の化学療法においては、多くの化学物質が医薬品として実用化されているが、多くの場合、薬効が不十分なだけでなく、その作用部位が癌細胞に限定されないために強い非特異的細胞毒性を有し、結果として副作用をもたらすことが臨床応用上の大きな問題となっている。 Based on previous research aimed at developing cancer treatments, a deep understanding of the mechanisms of cancer malignancy, growth factors and their receptors, intracellular signal transduction systems, and the role of oncogenes and tumor suppressor genes is significant. Progressed. On the other hand, these findings have revealed that there are many malignant mechanisms that form individual cancers, and that cancer is a very diverse disease. Surgery, radiation therapy, and chemotherapy (administration of cell growth inhibitors or hormonal agents, etc.) currently used for the treatment of cancer are relatively non-specific methods and the effectiveness depends on the individual cancer. It will change greatly. Especially in cancer chemotherapy, many chemical substances have been put to practical use as pharmaceuticals. In many cases, however, not only the drug efficacy is insufficient, but the action site is not limited to cancer cells, so it is strong non-specific. It is a big problem in clinical application that it has cytotoxicity and results in side effects.
さらに、悪性腫瘍は、早期診断と治療法の進歩によりその治癒率が高まりつつあるが、転移が起こると現在の治療法では対処できないことが多く、悪性腫瘍転移の克服は医療上の重要な課題の１つとなっている。現在、腫瘍摘出に伴う転移抑制には化学療法剤が用いられているが、十分な効果を奏する腫瘍転移抑制剤は得られていない。従って、有効性の高い腫瘍転移抑制剤の開発が望まれている。 In addition, malignant tumors are being cured with early diagnosis and progress in treatment, but if metastasis occurs, current therapies often cannot cope with it, and overcoming malignant tumor metastasis is an important medical issue It is one of. Currently, chemotherapeutic agents are used to suppress metastasis associated with tumor removal, but no tumor metastasis inhibitor that exhibits sufficient effects has been obtained. Therefore, development of a highly effective tumor metastasis inhibitor is desired.
一方、下記式（Ｉ）：
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが腫瘍転移の抑制に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。 In addition, among the compounds of the above formula (I), a preparation containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one as an active ingredient has been a brain protective agent (generic name “edaravone” since June 2001). The product name “Radicut” is manufactured and sold by Mitsubishi Pharma Corporation. This “edaravone” has been reported to have high reactivity to active oxygen (see Non-Patent Document 1; Non-Patent Document 2). Thus, edaravone is a free radical scavenger that works to prevent cell damage and the like by eliminating various free radicals including active oxygen. However, there has been no report on whether edaravone is effective for suppressing tumor metastasis so far.
本発明の課題は、腫瘍、特に好ましくは大腸腺癌などの悪性腫瘍の転移を抑制するために有用な腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a tumor metastasis inhibitor and a drug useful for suppressing metastasis of tumors, particularly malignant tumors such as colorectal adenocarcinoma, and a method for inhibiting tumor metastasis using the drug.
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体による腫瘍転移の抑制効果について腫瘍モデル動物を用いて検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与又は上記ピラゾロン誘導体とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを併用することにより、腫瘍モデル動物の腫瘍の転移を抑制でき、生存率を向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors examined the tumor metastasis-suppressing effect of the pyrazolone derivative represented by the formula (I) using tumor model animals. As a result, it has been found that the administration of the pyrazolone derivative or the combined use of the pyrazolone derivative and a type I topoisomerase inhibitor can suppress tumor metastasis in a tumor model animal and improve the survival rate, thereby completing the present invention. It came.
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法が提供される。
That is, according to the present invention, the following formula (I):
And a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, a tumor metastasis inhibitor, a medicament, and a method for inhibiting tumor metastasis using the medicament are provided. The
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、腫瘍は悪性腫瘍であり、さらに好ましくは大腸腺癌である。
本発明の好ましい態様によれば、本発明の腫瘍転移抑制剤は、肺への腫瘍転移を抑制するために使用できる。
According to a preferred embodiment of the present invention, the pyrazolone derivative represented by formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one.
According to a preferred embodiment of the present invention, the tumor is a malignant tumor, more preferably colorectal adenocarcinoma.
According to a preferred embodiment of the present invention, the tumor metastasis inhibitor of the present invention can be used to suppress tumor metastasis to the lung.
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを同時に若しくは別々に又は逐次的に投与することを特徴とする医薬が提供される。 According to another aspect of the present invention, a compound comprising a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient and a type I topoisomerase There is provided a medicament characterized in that the inhibitor is administered simultaneously or separately or sequentially.
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は塩酸イリノテカン又は塩酸ノギテカンである。
好ましい態様によれば、本発明の医薬は腫瘍転移抑制剤であり、さらに好ましくは、腫瘍が悪性腫瘍であり、さらに好ましくは腫瘍は大腸腺癌である。
本発明の好ましい態様によれば、本発明の医薬は、肺への腫瘍転移を抑制するために使用できる。
According to a preferred embodiment of the present invention, the pyrazolone derivative represented by formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one.
According to a preferred embodiment of the present invention, the type I topoisomerase inhibitor is irinotecan hydrochloride or nogitecan hydrochloride.
According to a preferred embodiment, the medicament of the present invention is a tumor metastasis inhibitor, more preferably the tumor is a malignant tumor, more preferably the tumor is a colorectal adenocarcinoma.
According to a preferred embodiment of the present invention, the medicament of the present invention can be used for suppressing tumor metastasis to the lung.
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを併用することを特徴とする腫瘍転移抑制方法が提供される。 According to still another aspect of the present invention, a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a type I topoisomerase inhibitor are used in combination. A method for suppressing tumor metastasis is provided.
上記の腫瘍転移抑制方法において、好ましくは、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
上記の腫瘍転移抑制方法において、好ましくは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は塩酸イリノテカン又は塩酸ノギテカンである。
上記の腫瘍転移抑制方法において、好ましくは腫瘍は悪性腫瘍であり、さらに好ましくは腫瘍は大腸腺癌である。
上記の腫瘍転移抑制方法において、好ましくは、肺への腫瘍転移を抑制することができる。
In the method for inhibiting tumor metastasis, preferably, the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one.
In the method for suppressing tumor metastasis, preferably, the type I topoisomerase inhibitor is irinotecan hydrochloride or nogitecan hydrochloride.
In the method for inhibiting tumor metastasis, preferably the tumor is a malignant tumor, more preferably the tumor is a colorectal adenocarcinoma.
In the method for suppressing tumor metastasis, preferably, tumor metastasis to the lung can be suppressed.
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、腫瘍の転移を抑制する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、腫瘍転移抑制剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
According to still another aspect of the present invention, there is provided a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. A method of inhibiting tumor metastasis is provided, comprising a step of administering to a mammal, including a human.
According to still another aspect of the present invention, a pyrazolone derivative represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof for the manufacture of a tumor metastasis inhibitor is provided. Use is provided.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法は、腫瘍の転移を効果的に抑制することができ、各種の癌に対する化学療法剤として有用である。 The tumor metastasis inhibitor and medicine of the present invention and the tumor metastasis inhibition method using this medicine can effectively inhibit tumor metastasis, and are useful as chemotherapeutic agents for various cancers.
本発明による腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。 The tumor metastasis-suppressing agent and medicament according to the present invention and the tumor metastasis-suppressing method using the medicament include a pyrazolone derivative represented by the formula (I) defined in the present specification or a physiologically acceptable salt thereof, or water thereof. Includes solvates or solvates.
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。 The compound represented by the formula (I) used in the present invention can also have a structure represented by the following formula (I ′) or (I ″) due to tautomerism. In the formula (I) in the present specification, For convenience, one of the tautomers is shown, but the existence of the following tautomers is obvious to those skilled in the art: As an active ingredient of the medicament of the present invention, the following formula (I ′) Alternatively, a compound represented by (I ″) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be used.
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。 In the formula (I), the aryl group in the definition of R 1 may be either a monocyclic or polycyclic aryl group. For example, in addition to a phenyl group, a naphthyl group, etc., an alkyl group such as a methyl group or a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group or a butoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, or a phenyl group substituted with a substituent such as a hydroxyl group Etc. The same applies to the aryl moiety in other substituents having an aryl moiety (such as an aryloxy group).
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。 The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definitions of R 1 , R 2 and R 3 may be either linear or branched. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group. The same applies to the alkyl moiety in other substituents (alkoxycarbonylalkyl group) having an alkyl moiety.
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in total in the definition of R 1 include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, a methoxycarbonylethyl group, and a methoxycarbonylpropyl group.
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。 Examples of the aryloxy group in the definition of R 2 include a p-methylphenoxy group, a p-methoxyphenoxy group, a p-chlorophenoxy group, a p-hydroxyphenoxy group, and the aryl mercapto group includes a phenyl mercapto group, p -Methylphenyl mercapto group, p-methoxyphenyl mercapto group, p-chlorophenyl mercapto group, p-hydroxyphenyl mercapto group and the like.
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。 Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3 include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。 In the definition of R 3 , examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and the like. Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group. Examples of the alkyl mercapto group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl mercapto group, an ethyl mercapto group, Propyl mercapto group and the like, and examples of the alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, and the like, and a dialkylamino group having a total carbon number of 2 to 8 As dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, dibutylamino Etc. The.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法の有効成分（以下、本発明の有効成分と略すことがある）として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
Examples of the compound (I) suitably used as the active ingredient of the tumor metastasis inhibitor and the medicament of the present invention and the active ingredient of the tumor metastasis suppression method using the medicament (hereinafter sometimes abbreviated as the active ingredient of the present invention) include: The compound shown to is mentioned.
3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (2-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propoxyphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
1- (4-bromophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl) benzoic acid;
1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-nitrophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-one;
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-phenyl-1- (p-tolyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4-isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenylmercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
3,3 ′, 4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-indazol-3-one;
3- (ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-one;
1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-butyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
1- (α-naphthyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxymethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-aminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-dimethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (acetamidophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one; and 1- (4-cyanophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one
本発明の有効成分である式（Ｉ）は遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。 Formula (I), which is the active ingredient of the present invention, may be a physiologically acceptable salt in addition to the free form of the compound. Physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, glucuronic acid , Maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, salicylic acid, nicotinic acid, salts with organic acids such as tartaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium Salt of ammonia, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglutamine, L-glutamine, etc. Examples include salts with amines. A salt with an amino acid such as glycine may also be used.
本発明の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。 As an active ingredient of the present invention, a hydrate of a compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof. A solvate of a salt may be used. Although the kind of organic solvent which forms a solvate is not specifically limited, For example, methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran etc. can be illustrated. In addition, the compound represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and may have a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer. . As the active ingredient of the present invention, a stereoisomer in a pure form, an arbitrary mixture of stereoisomers, a racemate and the like may be used.
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。 All of the compounds represented by the formula (I) are known compounds and can be easily synthesized by those skilled in the art by the method described in JP-B-5-31523.
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。 The dose of the compound represented by the formula (I) is not particularly limited. Usually, the weight of the compound represented by the formula (I) as an active ingredient is generally 0.1 to 1000 mg / day in the case of oral administration. kg body weight, preferably 0.5 to 50 mg / kg body weight per day, and 0.01 to 100 mg / kg body weight per day for parenteral administration, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight. The above dose is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day, and may be increased or decreased as appropriate according to age, disease state, and symptoms.
一方、本発明の医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法で用いることが可能なもう一つの有効成分であるＩ型トポイソメラーゼ阻害剤としては塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカンを例として挙げることができ、好ましくは塩酸イリノテカンを例として挙げることができる。Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は遊離形態の化合物のほか、既に式（Ｉ）について述べたのと同様な生理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物として用いてもよい。Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤の一つである塩酸イリノテカンは公知の化合物であり、特開昭６１−８５３１９号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤の投与量は特に限定されないが、一般には経口投与の場合、一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減しても良い。 On the other hand, examples of the type I topoisomerase inhibitor that can be used in the medicament of the present invention and the method for inhibiting tumor metastasis using this medicament include irinotecan hydrochloride and nogitecan hydrochloride, which are preferable. Can be exemplified by irinotecan hydrochloride. The type I topoisomerase inhibitor may be used as a free form compound, as well as physiologically acceptable salts similar to those already described for formula (I) or hydrates or solvates thereof. Irinotecan hydrochloride, which is one of type I topoisomerase inhibitors, is a known compound and can be easily synthesized by those skilled in the art by the method described in JP-A-61-85319. The dose of the type I topoisomerase inhibitor is not particularly limited. Generally, in the case of oral administration, it is 0.1 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.5 to 50 mg / kg body weight per day. In the case of oral administration, it is 0.01-100 mg / kg body weight per day, preferably 0.1-10 mg / kg body weight per day. The above dose is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day, and may be appropriately increased or decreased depending on age, disease state and symptoms.
本発明の有効成分である上記式（Ｉ）で表される化合物及びＩ型トポイソメラーゼ阻害剤若しくはそれらの生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。 The compound represented by the above formula (I) and the type I topoisomerase inhibitor or the physiologically acceptable salt thereof, or the hydrate or solvate thereof, which is the active ingredient of the present invention, may be administered as it is. In general, however, it is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。 Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or Solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives, and the like can be used.
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。 For pharmaceutical compositions suitable for oral administration, as additives, for example, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch or crystalline cellulose; disintegrants or disintegrations such as carboxymethylcellulose, starch or carboxymethylcellulose calcium Adjuvants; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; petrolatum, Bases such as liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat can be used.
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。 Pharmaceutical compositions suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can constitute soluble injections for use; glucose, sodium chloride, D -Additives such as isotonic agents such as mannitol and glycerin; pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法に用いる薬剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の腫瘍転移抑制剤において上記市販製剤をそのまま用いることができる。 The form of the drug used in the tumor metastasis inhibitor and the drug of the present invention and the method for inhibiting tumor metastasis using this drug is not particularly limited, and can take various forms that can be used by those skilled in the art. As pharmaceuticals suitable for oral administration, for example, tablets, powders, granules, hard gelatin capsules, suppositories, or lozenges can be prepared using solid pharmaceutical additives, and liquid pharmaceutical additives Can be used to prepare syrups, emulsions, soft gelatin capsules and the like. In addition, injections, infusions, inhalants, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, and the like can be prepared as medicaments suitable for parenteral administration. In addition, since a brain protective agent (instillation) containing the compound of the above formula (I) as an active ingredient has already been used in clinical practice (generic name “Edaravone”, trade name “Radicut”: manufactured by Mitsubishi Pharma Corporation) -Sales), the above-mentioned commercial preparation can be used as it is in the tumor metastasis inhibitor of the present invention.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法に用いる薬剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。 There are no particular limitations on the route of administration of the tumor metastasis-suppressing agent and drug of the present invention and the drug used in the tumor metastasis-suppressing method using this drug, and it can be administered orally or parenterally. The administration route for parenteral administration is not particularly limited, and can be administered intravenously, intramuscularly, intradermally or subcutaneously.
本発明の腫瘍転移抑制剤は式（Ｉ）の化合物を単独で使用することもできるが、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤と併用することにより、腫瘍転移抑制効果をさらに効果的に発揮することができ、累積生存率もさらに効果的に改善する。 The tumor metastasis inhibitor of the present invention can be used alone as the compound of formula (I), but when used in combination with a type I topoisomerase inhibitor, the tumor metastasis inhibitory effect can be more effectively exhibited. Cumulative survival is also improved more effectively.
式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを同時に若しくは別々に又は逐次的に用いる場合の投与形態は、特に限定されず、投与時に式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とが組み合わされていればよい。この様な投与形態としては、例えば（１）式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での逐次投与、（４）式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）式（Ｉ）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での逐次投与等がある。また、逐次投与の場合、式（１）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤の投与の順番はいずれが先でも良い。具体的には式（１）の化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを別々に注射剤とし、その注射剤を同時に又は逐次的に投与することが例示される。また、本発明の腫瘍転移抑制方法について、「併用する」というときは上記（１）から（５）の投与形態の場合を含む。 The dosage form when the compound of formula (I) and the type I topoisomerase inhibitor are used simultaneously, separately or sequentially is not particularly limited, and the compound of formula (I) and the type I topoisomerase inhibitor are not administered at the time of administration. It only has to be combined. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating a compound of formula (I) and a type I topoisomerase inhibitor, and (2) a compound of formula (I) and I Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a type topoisomerase inhibitor by the same route of administration, and (3) obtained by separately formulating a compound of formula (I) and a type I topoisomerase inhibitor Sequential administration of the two preparations by the same administration route, (4) simultaneous administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of formula (I) and the type I topoisomerase inhibitor by different administration routes, (5) Sequential administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating a compound of formula (I) and a type I topoisomerase inhibitor. In the case of sequential administration, any of the administration order of the compound of formula (1) and the type I topoisomerase inhibitor may be first. Specifically, the compound of formula (1) and the type I topoisomerase inhibitor are separately used as injections, and the injections are administered simultaneously or sequentially. In the method for inhibiting tumor metastasis of the present invention, the term “in combination” includes the case of the administration forms (1) to (5) above.
また、本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法は、腫瘍の転移に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、腫瘍の転移を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の腫瘍転移抑制剤を該患者に投与することができる。 In addition, the tumor metastasis inhibitor and the drug of the present invention and the tumor metastasis suppression method using this drug can be administered prophylactically prior to tumor metastasis. In addition, to a patient who has developed tumor metastasis, the tumor metastasis inhibitor of the present invention can be administered to the patient for the purpose of preventing deterioration of symptoms or reducing symptoms.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法は、腫瘍転移の抑制のために広く使用することができる。腫瘍の転移とは、具体的には、患者に存在していた腫瘍（癌細胞）が他の部位に転移してそこで自律的に増殖していくことを言う。本発明の腫瘍転移抑制剤は、このような腫瘍の転移を防止するために使用することができる。なお、腫瘍の転移は主として、リンパ行性転移、血行性転移、接触性転移及び播種性転移の４通りの経路により生じるが、本発明の腫瘍転移抑制剤は、これらの何れにも適用可能である。 The tumor metastasis inhibitor and medicine of the present invention and the tumor metastasis inhibition method using this medicine can be widely used for the suppression of tumor metastasis. Specifically, tumor metastasis means that a tumor (cancer cell) existing in a patient metastasizes to another site and grows autonomously there. The tumor metastasis inhibitor of the present invention can be used to prevent such tumor metastasis. Note that tumor metastasis mainly occurs through four routes of lymphatic metastasis, hematogenous metastasis, contact metastasis, and disseminated metastasis, and the tumor metastasis inhibitor of the present invention can be applied to any of these. is there.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法は、腫瘍の再発予防のために使用することもできる。腫瘍の再発とは手術等で腫瘍を一旦切除した後、一定期間経過後に別の部位で腫瘍が着床／増殖していくことを言う。腫瘍の再発は、例えば、手術の際における癌細胞の取り残し等が原因となり、残存した癌細胞が別の部位に転移することによって生じる。従って、本発明の腫瘍転移抑制剤は、手術に先立って患者に投与することによって、癌の再発を予防することができる。 The tumor metastasis-suppressing agent and medicine of the present invention and the tumor metastasis-suppressing method using this medicine can also be used for preventing recurrence of tumors. Tumor recurrence means that a tumor is temporarily removed by surgery or the like, and then a tumor is implanted / proliferated in another site after a certain period of time. Tumor recurrence occurs, for example, when cancer cells are left behind during surgery and the remaining cancer cells metastasize to another site. Therefore, the tumor metastasis inhibitor of the present invention can prevent cancer recurrence by administering it to a patient prior to surgery.
本発明の腫瘍転移抑制剤並びに医薬及びこの医薬を用いた腫瘍転移抑制方法を用いることができる原発癌の種類は特には限定されず、良性腫瘍及び悪性腫瘍の全てを包含するが、好ましくは悪性腫瘍である。悪性腫瘍の具体例としては、大腸腺癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、乳癌などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の腫瘍転移抑制剤により抑制することができる転移巣の部位も特には限定されず、例えば、肺、肝臓などが挙げられ、特に好ましくは肺である。 The type of primary cancer that can be used for the tumor metastasis inhibitor and the medicament of the present invention and the tumor metastasis suppression method using this medicament is not particularly limited, and includes all of benign tumors and malignant tumors, but preferably malignant It is a tumor. Specific examples of malignant tumors include, but are not limited to, colorectal adenocarcinoma, lung cancer, stomach cancer, liver cancer, breast cancer and the like. Moreover, the site | part of the metastasis which can be suppressed with the tumor metastasis inhibitor of this invention is not specifically limited, For example, a lung, a liver etc. are mentioned, Especially preferably, it is a lung.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited by the following Example.
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
Synthesis Example: Synthesis of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (hereinafter referred to as edaravone) 13.0 g of ethyl acetoacetate and 10.8 g of phenylhydrazine were added to 50 ml of ethanol and stirred at reflux for 3 hours. did. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 11.3 g of the title compound as colorless crystals.
Yield 67%
Melting point 127.5-128.5 ° C
試験例１：
２×１０4個のColon26大腸腺癌細胞（Corbett TH et al., Cancer Res., 1975, 35: 2434-9）をマウス（BALB/c、雄、６週齢）の尾静脈より静脈内投与し、１８日後にそれぞれのマウスを犠牲死させ、肺を摘出した。摘出した肺の表面の腫瘍結節を肉眼的に数えた。また、各々の治療群別の生存曲線を作成した。実験は、以下の群のマウスについて行った。
Test example 1:
2 × 10 4 Colon 26 colorectal adenocarcinoma cells (Corbett TH et al., Cancer Res., 1975, 35: 2434-9) were intravenously administered from the tail vein of mice (BALB / c, male, 6 weeks old) After 18 days, each mouse was sacrificed and the lungs were removed. Tumor nodules on the surface of the removed lung were counted macroscopically. In addition, survival curves were prepared for each treatment group. The experiment was performed on the following groups of mice.
エダラボン投与群：エダラボンをColon26大腸腺癌細胞の投与の翌日（第一日目）から投与を開始し、第１日目、第２日目、第６日目、第７日目、第１１日目、第１２日目、第１６日目及び第１７日目に、30mg/kg/1回の投与量を１日当たり２回ずつ腹腔内投与した。 Edaravone administration group: Administration of edaravone from the next day (first day) after administration of Colon 26 colorectal adenocarcinoma cells, first day, second day, sixth day, seventh day, eleventh day On the eyes, the 12th day, the 16th day and the 17th day, a dose of 30 mg / kg / dose was intraperitoneally administered twice a day.
ＣＰＴ−１１投与群：ＣＰＴ−１１（塩酸イリノテカン、Ｉ型Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤）（第一製薬）をColon26大腸腺癌細胞の投与の翌日（第一日目）から投与を開始し、第１日目、第６日目、第１１日目及び第１６日目に、30mg/kg/１回の投与量で１日当たり１回ずつ腹腔内投与した。 CPT-11 administration group: CPT-11 (irinotecan hydrochloride, type I DNA topoisomerase inhibitor) (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) was started on the day after the administration of Colon 26 colorectal adenocarcinoma cells (first day), On the first day, the sixth day, the eleventh day, and the sixteenth day, it was intraperitoneally administered once a day at a dose of 30 mg / kg / dose.
エダラボン＋ＣＰＴ−１１投与群：エダラボンとＣＰＴ−１１の両方を、それぞれエダラボン投与群及びＣＰＴ−１１投与群の場合と同様に投与した。 Edaravone + CPT-11 administration group: Both edaravone and CPT-11 were administered in the same manner as in the edaravone administration group and the CPT-11 administration group, respectively.
無処置群：コントロール群として、エダラボンもＣＰＴ−１１も投与しない群を無処置群とした。 Untreated group: As a control group, a group to which neither edaravone nor CPT-11 was administered was designated as an untreated group.
肺の表面の腫瘍結節数の測定結果を図１に示し、生存曲線を図２に示す。図１に示す通り、エダラボン投与群、及びエダラボン＋ＣＰＴ−１１投与群では、無処置群と比較して、肺の表面の腫瘍結節数が有意に減少し、腫瘍の転移が抑制されていた。一方、無処置群とＣＰＴ−１１投与群では有意差は認められなかった。さらに図２に示す通り、エダラボン投与群、及びエダラボン＋ＣＰＴ−１１投与群では、無処置群と比較して、生存率の向上が認められた。以上の結果から、エダラボンの投与により、腫瘍の転移を効果的に抑制できることが実証された。 The measurement results of the number of tumor nodules on the surface of the lung are shown in FIG. 1, and the survival curve is shown in FIG. As shown in FIG. 1, in the edaravone administration group and the edaravone + CPT-11 administration group, the number of tumor nodules on the surface of the lung was significantly reduced, and tumor metastasis was suppressed. On the other hand, no significant difference was observed between the untreated group and the CPT-11 administration group. Furthermore, as shown in FIG. 2, the edaravone administration group and the edaravone + CPT-11 administration group showed an improvement in the survival rate compared to the untreated group. From the above results, it was demonstrated that administration of edaravone can effectively suppress tumor metastasis.
Claims (18)
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、腫瘍転移抑制剤。 The following formula (I):
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする化合物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを同時に若しくは別々に又は逐次的に投与することを特徴とする医薬。 The following formula (I):
Or a type I topoisomerase inhibitor is administered simultaneously or separately or sequentially with a pyrazolone derivative represented by the above or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical characterized by
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物とＩ型トポイソメラーゼ阻害剤とを併用することを特徴とする腫瘍転移抑制方法。 The following formula (I):
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a type I topoisomerase inhibitor.
The method for inhibiting tumor metastasis according to any one of claims 13 to 17 for inhibiting tumor metastasis to the lung.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010087306A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | Anti-neurodegenerative disease agent |
| JP2011523031A (en) * | 2008-03-31 | 2011-08-04 | ボストン メディカル センター コーポレーション | Predictive markers for topoisomerase I inhibitors |
| US8658684B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-02-25 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for the treatment of cerebrovascular diseases |
| WO2022182205A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | 압타바이오 주식회사 | Novel pyrazole derivatives |
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-
2004
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8658684B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-02-25 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for the treatment of cerebrovascular diseases |
| JP2011523031A (en) * | 2008-03-31 | 2011-08-04 | ボストン メディカル センター コーポレーション | Predictive markers for topoisomerase I inhibitors |
| US8993309B2 (en) | 2008-03-31 | 2015-03-31 | Boston Medical Center Corporation | Predictive marker for topoisomerase I inhibitors |
| US9644036B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-09 | Boston Medical Center Corporation | Predictive marker for topoisomerase I inhibitors |
| WO2010087306A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | Anti-neurodegenerative disease agent |
| US11467158B2 (en) | 2012-10-29 | 2022-10-11 | Boston Medical Center Corporation | BRCA1 mutations as predictive markers for topoisomerase inhibitions |
| WO2022182205A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | 압타바이오 주식회사 | Novel pyrazole derivatives |
| CN115916766A (en) * | 2021-02-25 | 2023-04-04 | 阿普塔生物治疗公司 | Novel pyrazole derivatives |
| AU2022224918B2 (en) * | 2021-02-25 | 2023-04-13 | Aptabio Therapeutics Inc. | Novel pyrazole derivatives |
| RU2816835C1 (en) * | 2021-02-25 | 2024-04-05 | Аптабио Терапьютикс Инк. | Novel pyrazole derivatives |
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