JP2004536119A

JP2004536119A - 脳、脊髄又は神経損傷の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用

Info

Publication number: JP2004536119A
Application number: JP2003511822A
Authority: JP
Inventors: ホフマン，トルシュテン; ニムモ，アラン・ジョン; スライ，アンドリュー; ヴァンカン，ピエール; ヴィンク，ロバート
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2004-12-02
Also published as: UY27374A1; BR0210893A; HK1068266A1; WO2003006016A3; CN1523988A; US20060247240A1; MXPA04000278A; PL211246B1; ZA200400138B; CN100346789C; WO2003006016A2; AR037008A1; NO20040057L; US20030083345A1; NZ530107A; AU2002328837B2; US20110053954A1; CA2451566A1; HRP20031071A2; PE20030238A1

Abstract

本発明は、脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１レセプターアンタゴニストの使用であって、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、一般式（Ｉ）（ここでＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2'、Ｒ³、Ｒ⁴は明細書中で説明したとおりである）で示される化合物、あるいは薬学的に許容されうるその酸付加塩またはプロドラッグである使用に関する。例えば、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの使用である。本発明はまた、場合によりマグネシウム塩と組み合わされた、１以上のそのようなＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防のための医薬組成物にも関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、並びに脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防のためのその使用に関する。
【０００２】
事故により脳、脊髄又は神経損傷が起こり、多くの場合、事故の生存者が経験する有意な罹患率に寄与する運動及び認知欠損を発生させる結果となる。その生活習慣のため、社会の若年層は特にそのような事故に遭う傾向がある。そのような事故により被る損傷によって引き起こされる財政的損失は著しい。したがって、生存者を増やし、事故により被る神経損傷からの回復を改善するあらゆる方法は、社会にとって極めて有益である。
【０００３】
ニューロキニン１（ＮＫ−１）又はサブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであるが、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。ニューロキニン１又はサブスタンスＰのレセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターのスーパーファミリーの一員であり、ＮＫ−１レセプターと命名されている。このレセプターは、哺乳動物の神経系全体（特に脳および脊髄神経節）に広く分布し、循環系及び末梢組織（特に十二指腸、空腸および生殖泌尿路）にも存在する。このレセプターは、以下に概説するとおり、数多くの様々な生物学的過程の調節に関与すると考えられている。
【０００４】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢及び末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息及び炎症性腸疾患を包含する無数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、及びパーキンソン病〔Neurosci. Res., 7, 187-214 (1996)〕、不安〔Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)〕及び抑うつ〔Science, 281, 1640-1645 (1998)〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）の調整に関係している。
【０００５】
タキキニンレセプターアンタゴニストが疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の軽減、心血管性変化、浮腫、例えば火傷が引き起こす浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支機能亢進その他の、アレルギー性鼻炎を包含する呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する腸の炎症性疾患、目の損傷、並びに目の炎症性疾患に役立つことの証拠が、"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)に総説されている。
【０００６】
更に、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰又は平衡失調に関連する数多くの生理学的障害に対処するために開発されつつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神病のような、中枢神経系の障害を包含する（国際特許出願、公開第ＷＯ９５／１６６７９号、第ＷＯ９５／１８１２４号及び第ＷＯ９５／２３７９８号）。
【０００７】
ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、更に、乗物酔いの処置、及び誘導される嘔吐の処置にも役立つと考えられている。
【０００８】
選択的なニューロキニン１レセプターアンタゴニストによるシスプラチンで誘導される嘔吐の軽減は、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195 (1999)に記載されている。
【０００９】
更に、米国特許第５，９７２，９３８号明細書は、タキキニンレセプター、例えばＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与によって、精神免疫学的又は精神身体的障害に対処する方法を記載している。
【００１０】
更に、一定の形態の尿失禁の処置にニューロキニン１レセプターアンタゴニストが役立つことが、Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)およびEur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)に記載されている。
【００１１】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−７２１７７８は、哺乳動物における発作、てんかん頭部外傷、脊髄損傷、発作又は血管閉塞による虚血性神経細胞障害、毒性刺激性（excitoxic)神経細胞障害、及び筋萎縮性硬化症から選択される障害を処置する薬剤の製造において、化合物の特定の基を使用することに関する。
【００１２】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有すると報告されている（国際特許出願第ＰＣＴ／ＡＵ０１／０００４６号、公開第ＷＯ０１／５２８４４号）。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の後の神経学的な帰結を改善するＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−アセチル−Ｌ−トリプトファンの有益な効果が、La Grande Motte、フランス国、２０００年１０月１７〜２０日のInternational Tachykinin Conference 2000におけるNimmo教授による口頭開示において報告されている（著者：Nimmo, A.J., Bennett, C.J., Hu, X., Cernak, I., Vink R.）。
【００１３】
慢性の非細菌性前立腺炎及び前立腺痛の処置又は予防におけるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの使用が、国際特許公開第ＷＯ９９／５９５８３号に記載されている。
【００１４】
国際特許公開第ＷＯ０１／０１９２２号は、腺癌、特に前立腺癌のような生殖泌尿路新生物の処置にサブスタンスＰアンタゴニストを用いることを記載している。
【００１５】
ここに、一般式Ｉ：
【００１６】
【化８】

【００１７】
〔式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ¹は、水素又はハロゲンであるか；あるいは
Ｒ及びＲ¹は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ²及びＲ^2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシアノであるか；あるいは
Ｒ²およびＲ^2'は、一緒になって、場合により低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ³は、２回出現する場合は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、又は２回出現する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してよく；
Ｒ⁴は、水素、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、下記式：
【００１８】
【化９】

【００１９】
で示される基若しくは下記式：
【００２０】
【化１０】

【００２１】
で示される基の環状第三級アミンであるか、あるいは
Ｒ⁴は、−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ⁷であり、
ここでＲ⁷は、
ａ）ハロゲン、
ｂ）シアノ、又は下記の基：
ｃ）−（ＣＲ′Ｒ″）_m−Ｒ⁸、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、
ｇ）−Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｈ）−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｉ）−Ｎ〔Ｃ（Ｏ）−Ｒ′〕₂、
ｊ）−ＯＲ⁹、
ｋ）−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ⁹、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹又は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、
ｌ）場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリール、
ｍ）は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
ｎ）は、下記式：
【００２２】
【化１１】

【００２３】
で示される基の５員若しくは６員飽和環状第三級アミン（これは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含有してよい）であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであって、ここで、低級アルキル、シクロアルキル又はアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′″Ｒ″″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′″、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″Ｒ″″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′″又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよく、
Ｒ′″／Ｒ″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ⁸は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、又は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているアリールであるか、あるいはＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル又はアリールであって、ここで低級アルキル若しくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよいか、あるいはＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ¹⁰は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_mＯＨ又はオキソ基であるか；あるいは
Ｒ⁴は、一般式：
【００２４】
【化１２】

【００２５】
で示されるＮ−オキシドであって、ここでＲ¹¹及びＲ^11'は、互いに独立して、−（ＣＨ₂）_pＯＲ¹²又は低級アルキル（ここで、Ｒ¹²は、水素、低級アルキル又はフェニルである）であるか;あるいは
Ｒ¹¹及びＲ^11'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、下記式：
【００２６】
【化１３】

【００２７】
で示される環状第三級アミン（ここで、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_pＯＨ、−ＣＯＯＲ³、−ＣＯＮ（Ｒ³）₂、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ³である）を形成し；
Ｒ⁵は、互いに独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジル、フェニル又は低級アルキルであり；
Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−ＣＨＯ、又は場合によりアルキレン基を介して結合している５員若しくは６員複素環基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−（ＣＨ₂）_mＯ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_m−であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１又は２であり；そして
ｐは、１、２又は３である〕
で示される選択的脳浸透剤であるＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、並びに薬学的に許容されうるその酸付加塩及びプロドラッグは、脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防に特に適切であることが見出された。
【００２８】
本発明は、また、脳、脊髄又は神経損傷を処置又は予防する薬剤を製造するための、一般式（Ｉ）のＮＫ−１レセプターアンタゴニストの使用に関する。
【００２９】
本発明は、また、一般式（Ｉ）のＮＫ−１レセプターアンタゴニストの有効量、及び薬学的に許容されうる賦形剤を投与することによって、ヒトを含む哺乳動物における脳、脊髄又は神経損傷を処置及び／又は予防する方法に関する。
【００３０】
本発明は、また、脳、脊髄又は神経損傷を処置及び／又は予防する、１つ以上のＮＫ−１レセプターアンタゴニストと、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。上記ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、薬学的に許容されうる酸付加塩の形態で存在してよいか、又はプロドラッグの形態、好ましくはＮ−オキシドの形態で存在してもよい。
【００３１】
本発明の有用性は、下記で示される実験結果により支持され、その結果は、下記の図で表される。
【００３２】
図１では、脳損傷の後、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与した動物において、食塩水又はＭＫ８０１のいずれかで処置した動物と比較すると、Rotarod Motor Scoreの運動性の著しく良好な結果が示されている。
【００３３】
図２では、脳損傷の後、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストで処置した動物において、食塩水又はＭＫ８０１のいずれかで処置した動物と比較すると、認知機能（Barnes Cognitive Score）の損失に対する著しく良好な保護が示されている。
【００３４】
図３では、外傷性脳障害の後、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストで処置した動物において、食塩水又はＭＫ８０１のいずれかで処置した動物と比較すると、減少したEvans Blue浸透が示されている。
【００３５】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの神経保護作用は、マグネシウムの薬理学的用量を静脈注射用液に加えることにより向上できることが、既に示されている（国際特許出願第ＰＣＴ／ＡＵ０１／０００４６号）。したがって、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドのような本発明で使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、神経保護特性を向上させるために、好ましくはマグネシウム塩の薬理学的用量（１０〜１００mg/kg）と共に投与される。
【００３６】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００３７】
成句「脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防」における用語「処置」は、生存している被検者（例えば、哺乳動物又はヒト）に脳、脊髄又は神経損傷が生じる衝撃の数分若しくは数時間後以内の、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストのあらゆる適用を言及する。用語「予防」は、上記被検者に脳、脊髄又は神経損傷が生じうる可能な、又は予測される衝撃と関連する、被検者に対するあらゆる予防処置を言及する。上記予防処置は、衝撃の直前、数分以内、１〜２４時間以内、又は予測される衝撃の１〜数日以内に施してよい。上記施与は、予測される衝撃の前に、１回又は繰り返し（好ましくは定期的な間隔を開けて）実施することができる。
【００３８】
成句「選択的脳浸透剤であるＮＫ−１レセプターアンタゴニスト」における用語「選択的」は、ＮＫ−２レセプター及び／又はＮＫ−３レセプターに対する親和性と比較して、上記ＮＫ−１レセプターに対する親和性が１００倍から１０，０００倍高い上記アンタゴニストを言及する。上記成句における用語「脳浸透剤」は、本発明で使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストが良好な脳浸透を示す、すなわち血液脳関門（ＢＢＢ）を超えることができるという事実を言及する。これは極めて少ない脳浸透しか示さないＮ−アセチル−Ｌ−トリプトファンと対照的である。本発明で使用される好ましい化合物は、優れた抗不安活性と抗うつ活性の両方を示し、ＢＢＢを超えることもできる。したがって、脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防において好ましい化合物により処置されている動物は、また、外傷後うつ病が際立って減少していることを示す。
【００３９】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個の基である。
【００４０】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が上記で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合した基を意味する。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を意味する。
【００４３】
用語「環状第三級アミン」は、例えば、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イル又は〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルを意味する。
【００４４】
用語「Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員ヘテロアリール基」は、例えば下記の基：ピロール−１−イル、イミダゾール−１若しくは２−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−２，３若しくは４−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリル又はフリルを意味する。
【００４５】
用語「５員若しくは６員飽和環状第三級アミン」は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソ又はチオモルホリン−１−オキソを意味する。
【００４６】
用語「５員若しくは６員複素環基」は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル又はピペリジルを意味する。
【００４７】
用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素基、又は少なくとも一つの環が芳香族である、二環若しくは三環式の環系を意味し、好ましくは、フェニル、ベンジル又はナフチル環である。
【００４８】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００４９】
用語「マグネシウムの薬理学的用量」は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム等のような非毒性マグネシウム塩を加えるようなあらゆる適切な方法により提供されるマグネシウムの用量を意味し、上記マグネシウムは、別個か又はＮＫ−１レセプターアンタゴニストとの併用のいずれかによって患者に投与される。投与されるマグネシウムの用量は、０．１〜３０mg/kg体重の範囲である。
【００５０】
請求の範囲に記載の使用に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のＸが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−であり、Ｒ⁵がメチル、エチル又はシクロプロピルである、例示的な化合物、例えば下記の化合物である：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド、
（４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ⁴−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
【００５１】
請求の範囲に記載の使用に更に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のＸが−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−であり、Ｒ⁵が水素又はメチルである、例示的な化合物、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、及び
〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミン；
【００５２】
上記記載の化合物の調製方法が、第ＥＰ−Ａ−１，０３５，１１５号に詳細に記載されている。また、提供されているものは、選択された化合物のＮＫ−１レセプターに対する親和性の値（ｐＫｉ）であり、好ましい化合物のｐＫｉ値は、８．００から９．８０の範囲である。第ＥＰ−Ａ−１，０３５，１１５号は、更に、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの適切な処方を提案し、これは本特許明細書の請求の範囲に記載の使用にも適している。
【００５３】
一般式（Ｉ）の範囲内に属する追加の化合物（この化合物は、請求の範囲に記載の使用にも適する）の調製方法は、２０００年７月２４日に出願されたヨーロッパ特許出願第００１１５８４６．８号に基づく２００１年７月７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／０８４３２号に記載されている。そのような化合物の例は、以下のものである：
Ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−であり、Ｒ⁵が、メチル、エチル又はシクロプロピルである一般式（Ｉ）の化合物、例えば、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−６−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
４′−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
【００５４】
Ｂ）Ｘが−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ⁵が、水素又はメチルである一般式（Ｉ）の化合物、例えば、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−〔６−（アセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
【００５５】
本発明の使用において最も好ましい化合物は、ヨーロッパ特許第ＥＰ−Ａ−１，０３５，１１５号に記載されているＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドである。
【００５６】
また好ましくは、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は（ＣＲ′＝ＣＲ"）_mＲ⁷である、式（Ｉ）の化合物である。この群の典型的な化合物は、下記のように特徴付けることができる：
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）−であり、−（Ｒ²）_nが３，５−ジ−ＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物が、化合物の第１群を表す。この群の例示される好ましい化合物は、Ｒ³／Ｒ³がともに水素であり、Ｒがメチルであるものであり、例えば下記の化合物である：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフォニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
【００５７】
更に好ましい化合物は、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は（ＣＲ′＝ＣＲ"）_mＲ⁷であり、Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｃ（Ｏ）−であり、−（Ｒ²）_nが３，５−ジ−ＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物である。この群の例示される好ましい化合物は、Ｒ³／Ｒ³がともにメチルであり、Ｒがメチルであるものであり、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
【００５８】
Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ"）_mＲ⁷である式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ³／Ｒ³がともにメチルであり、Ｒがクロロであるものであり、例えば、下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００５９】
Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ"）_mＲ⁷である式（Ｉ）の化合物の調製方法は、２０００年８月８日に出願されたヨーロッパ特許出願第００１１７００３．４号に基づく２００１年７月２７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／０８６８６号に詳細に記載されている。
【００６０】
上記で示したように、本発明で使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、プロドラッグの形態で存在してよい。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましいプロドラッグは、Ｎ−オキシドであり、例えば下記に例示されている化合物である：
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、及び
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド；
【００６２】
Ｎ−オキシドプロドラッグの調製方法は、２０００年７月１４日に出願されたヨーロッパ特許出願第００１１５２８７．５号に基づく２００１年７月９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７８５０号に記載されている。請求の範囲に記載されている使用のための一般式（Ｉ）の最も好ましいＮ−オキシドプロドラッグは、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミドである。
【００６３】
請求の範囲に記載の発明に関連して使用するためのＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、単独、又は他の治療剤との併用のいずれかで投与してよく、好ましくは、薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含む医薬組成物に処方される。加えて、本発明に従って用いようとする医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤も含有することができる。
【００６４】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）の形態で処方することができるが、これは、理想的には等張性の、油及び界面活性剤の混合物からなり、ときには助溶媒を含む。そのような混合物は、胃腸管内で遭遇するであろうそれに類似の、穏やかな撹拌の条件下で乳化する。そのような処方物は、腸の内腔内に放出されたとき、分散して、微細な乳濁液を形成する結果、この乳濁液に含有される薬物は、腸内で溶液のまま留まって、疎水性薬物の結晶状態からの吸収速度を限定することが多い、溶解段階を回避する。ＳＥＤＤＳは、改良された生体内利用能、及び／又は腸管からの吸収の、より一貫性に富む時間的様相へと導く。ＳＥＤＤＳは、Pouton, C.W.がAdvanced Drug Delivery Reviews, 25 (1997) 47-58に記載している。
【００６５】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト又はそれを含む医薬組成物は、好ましくは静脈内に投与される。
【００６６】
注射液は、下記の組成を有してよい：
【００６７】
【表１】

【００６８】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、又はそれを含む医薬組成物は、また、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、又はそれを含む医薬組成物は、当業者に既知の適切ないかなる経路を通じても、投与することもできる。
【００６９】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別の必要条件に合わせることができる。哺乳動物における有益な効果のための投与量範囲は、当然、用いられるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの活性に依存するが、通常は、１日あたり５〜１，０００mg/kgの範囲内であり、好ましくは、１日あたり２５〜１００mg/kgである。
【００７０】
加えて、本発明による医薬調製物は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造に適切な、薬学的に不活性の無機又は有機賦形剤も含有することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【００７１】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７３】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は体ポリオール等である
【００７５】
更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、更にその他の物質も含有することができる。
【００７６】
以下、下記の実施例に示すとおり、本発明者らは、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、特にＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドが、外傷性神経損傷の後に続く運動及び認知欠損の発生を減少させる潜在的能力を有し、そのため、脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防に使用できることを示した。下記の実施例は、本発明を例示するが、請求の範囲に記載された発明の範囲をいかなる面でも限定することを意味しない。
【００７７】
実施例
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ―トリル−ニコチンアミドは、血液脳関門浸透性であり、その効果は、抹消と中枢ＮＫ−１レセプターの両方により媒介されると考えられている。
【００７８】
雄Sprague Dawleyラット（４００±２５ｇ）を、外傷後運動及び認知帰結のそれぞれに対する化合物の効果を評価するために、Rotarod and Barnes迷路により予め訓練させた。訓練の１週間後、外傷性脳損傷の衝撃促進モデル（impact acceleration model）（２メートル）を使用して、ラットに重篤な損傷を与え、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（１０mg/kg静脈内、活性遊離塩基に基づく）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）アンタゴニストＭＫ８０１（（＋）−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ−ヘプテン−５，１０−ジイルジアンモニウムマレイン酸塩；Dizocilpine maleate；０．３mg/kg静脈内、活性遊離塩基に基づく）又は０．９％食塩水ビヒクル（ｎ＝１０／群）のいずれかを、損傷を与えた３０分後に投与した。
【００７９】
損傷を与えた直後、食塩水を投与した動物は、ロターロッドスコアが損傷前スコア１１９±１秒から損傷後２４時間のスコア４０±１１秒に低下するという、運動帰結における重篤な欠損を示した（図１）。次の９日間、運動能力は徐々に回復してきたが、損傷前と比べると欠損は常に顕著であった。ＮＭＤＡを投与されたラットは、運動帰結が損傷後の時点で著しく損なわれ、ビヒクルで処置された動物と有意に異なってはいないという同様の傾向を示した（図１）、対照的に、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを投与された動物は、食塩水又はＭＫ８０１で処置された動物よりも、著しく良好な脳損傷後の運動帰結を示した（図１）。
【００８０】
同様の結果が、損傷後の認知能力に関して示された。損傷の前、ラットを、２０秒以内に脱出トンネルを見つけるように訓練した（嫌悪音及び光から）。この時間要因は、動物が脱出トンネルの場所を学習し、記憶する能力に依存している。損傷の後、この嫌悪刺激から脱出する潜伏時間は、食塩水で処置した動物では３６秒に増加し、１０日間の外傷後評価期間の間に有意に改善されることはなかった（図２）。ＭＫ８０１で処置された動物も、２４時間の時点で嫌悪刺激から脱出するために長時間の潜伏時間を示した。しかし、続く９日間、ＭＫ８０１動物は、損傷前のレベルに徐々に回復した（図２）。対照的に、外傷性脳損傷後にＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを投与された動物は、脳損傷後の任意の時点での嫌悪刺激から脱出するために潜伏時間の増加を示さなかった。実際、かれらの損傷後に脱出トンネルを見つける時間が、それぞれの評価において改善しており（図２）、これは、上記ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、外傷性脳損傷後の認知機能の欠損を顕著に保護することを示唆した。
【００８１】
外傷性脳損傷の後の神経学的な帰結を改善することに加え、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドは、また、死亡率を減少させる。この過酷な損傷のモデルでのラットの死亡率は、通常２０〜３０％である。実際、食塩水で処置した動物では、死亡率は３０％であった。外傷後にＭＫ８０１を投与すると、死亡率が５０％に増加し、これら２つの損傷群間の死亡率は平均４０％であった。この高い死亡率は、全ての脳の死後全組織分析により確認されたように、この損傷レベルが過酷であったことと一致する。他の全ての群で示されたこの高い死亡率と極めて対照的に、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドで処置された動物は、死亡率０％であった。
【００８２】
外傷後の死亡率は、特に、深在性浮腫が全死亡の５０％までを占めることが示されている子供において、浮腫形成に関連することがある。外傷直後の浮腫形成は、発生が血管原性であると考えられ、血液脳関門の浸透性の増加は、タンパク質の溢血及び脳間質中の水の滞留を許す。外傷性脳損傷後の血液脳浸透性のマーカーとしてエバンスブルーの溢血、及びＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドによる処置を使用した。
【００８３】
脳損傷を誘発した４.５時間後、動物にエバンスブルーを静脈内投与し、３０分間循環させた。その時点で動物を殺し、脳をエバンスブルーの浸透の分析のために取り出した。食塩水で処置した動物の脳におけるエバンスブルーの滞留量を１００％と標準化した。食塩水で処置した動物に対して、ＭＫ８０１で処置した動物は、８２％のエバンスブルーの滞留を示し、これは、これらの動物の血液脳関門が依然として有意に浸透性であることを示唆した（図３）。極めて対照的に、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドで処置された動物は、エバンスブルーの浸透を著しく減少し（１８％）、これは、この化合物が、外傷後血液脳関門浸透性及び関連する浮腫形成を顕著に弱めたことを示した（図３）。予想されたように、非損傷（擬似）動物は、脳組織にエバンスブルーの有意な滞留がなかった。
【００８４】
最後に、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの投与は、その帰結に有益な数多くの一般的効果を動物にもたらしたことが示された。上記の処置方法に従ってＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与すると、動物は、食塩水及びＭＫ８０１で処置された対照よりも安定した呼吸パターンを示した。実際、上記ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト化合物で処置した動物は、脳損傷の後、他のあらゆる処置群よりもはるかに早く人工呼吸器から離すことができた。呼吸におけるこの安定性は、呼吸に対する中枢作用と、脳損傷を受けた動物において肺水腫の形成を減少させる上記のＮＫ−１アンタゴニストによるものとの両方に起因していると考えられる。これは、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの有効量の投与は、呼吸を安定化し、肺水腫の形成を減少させることができることを示す。
【００８５】
脳損傷後の動物は、全て減退した探求行動及び限られた身づくろいを示し、外傷後うつ病が示唆される。ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドで処置された動物では、探求行動及び身づくろいは、非損傷動物と有意な違いはなかった。機序は不明であるが、この作用は、この改善がＣＮＳ浸透を制限するＮＫ−１レセプターアンタゴニストでは観察されないことから、中枢作用により媒介されると考えられる。これは、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの投与は、脳損傷に続く外傷後うつ病を緩和する治療効果もあることを示唆する。
【００８６】
上記で要約された結果は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストであるＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドは、脳損傷後の死亡率、運動及び認知欠損を減少できることを示している。それにもかかわらず、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの神経保護作用は、マグネシウムの薬理学的用量を静脈注射用液に加えることにより向上できることが、既に示されている（国際特許出願第ＰＣＴ／ＡＵ０１／０００４６号）。したがって、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドのような本発明で使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、神経保護特性を向上させるために、好ましくはマグネシウムの薬理学的用量（１０〜１００mg/kg）と共に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】外傷後運動に対する化合物の効果を示すグラフである。
【図２】認知帰結に対する化合物の効果を示すグラフである。
【図３】血液脳関門の浸透性に対する化合物の効果を示すグラフである。

Claims

脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１レセプターアンタゴニストの使用であって、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ¹は、水素又はハロゲンであるか；あるいは
Ｒ及びＲ¹は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ²及びＲ^2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシアノであるか；あるいは
Ｒ²及びＲ^2'は、一緒になって、場合により低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ³は、２回出現する場合は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、又は２回出現する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してよく；
Ｒ⁴は、水素、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、下記式：

で示される基若しくは下記式：

で示される基の環状第三級アミンであるか、あるいは
Ｒ⁴は、−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ⁷であり、
ここでＲ⁷は、
ａ）ハロゲン、
ｂ）シアノ、又は下記の基：
ｃ）−（ＣＲ′Ｒ″）_m−Ｒ⁸、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、
ｇ）−Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｈ）−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＲ⁸、
ｉ）−Ｎ〔Ｃ（Ｏ）−Ｒ′〕₂、
ｊ）−ＯＲ⁹、
ｋ）−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ⁹、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹又は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、
ｌ）場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリール、
ｍ）は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
ｎ）は、下記式：

で示される基の５員若しくは６員飽和環状第三級アミン（これは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含有してよい）であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであって、ここで、低級アルキル、シクロアルキル又はアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′″Ｒ″″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′″、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″Ｒ″″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′″又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよく、
Ｒ′″／Ｒ″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル又ははアリールであり、
Ｒ⁸は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、又は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリールであるか、あるいはＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル又はアリールであって、ここで低級アルキル若しくはアリール基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよいか、あるいはＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、そして場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ₂）_mＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ¹⁰は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_mＯＨ又はオキソ基であるか；あるいは
Ｒ⁴は、一般式：

で示されるＮ−オキシドであって、ここでＲ¹¹及びＲ^11'は、互いに独立して、−（ＣＨ₂）_pＯＲ¹²又は低級アルキル（ここで、Ｒ¹²は、水素、低級アルキル又はフェニルである）であるか;あるいは
Ｒ¹¹及びＲ^11'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、下記式：

で示される基の環状第三級アミン（ここで、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_pＯＨ、−ＣＯＯＲ³、−ＣＯＮ（Ｒ³）₂、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³である）を形成し；
Ｒ⁵は、互いに独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジル、フェニル又は低級アルキルであり；
Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−ＣＨＯ、又は場合によりアルキレン基を介して結合している５員若しくは６員複素環基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−（ＣＨ₂）_mＯ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_m−であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１又は２であり；そして
ｐは、１、２又は３である〕
で示される化合物、あるいは薬学的に許容されうるその酸付加塩またはプロドラッグである、使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−であり、Ｒ⁵がメチル、エチル又はシクロプロピルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の使用。
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド、
（４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ⁴−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項２記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｘが−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ⁵が水素又はメチルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の使用。
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、及び
〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミン；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−６−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
４′−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項２記載の使用。
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，３−ジヒドロ−〔１，４〕オキサジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−〔６−（アセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ⁷である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ⁷であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）−であり、（Ｒ²）_nが３，５−ジ−ＣＦ₃である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の使用。
化合物が、下記：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−ｏ−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−４−ｏ−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフォニル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項９記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ⁷又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ⁷であり、Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）−であり、（Ｒ²）_nが３，５−ジ−ＣＦ₃である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の使用。
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項１１記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｒ⁴が−（Ｃ≡Ｃ）_mＲ^11'又は−（ＣＲ′＝ＣＲ″）_mＲ^11'であり、Ｒ³及びＲ^3'がともにメチルであり、Ｒがクロロである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の使用。
化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド若しくは２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は薬学的に許容されうるその酸付加塩である、請求項１３記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、Ｒ⁴が一般式：

で示されるＮ−オキシドであり、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−であり、Ｒ⁵がメチルであるか、又はＸが−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ⁵が水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の使用。
化合物が、下記：
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イル−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、及び
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド；
又は薬学的に許容されうるその酸付加塩からなる群より選択される、請求項１５記載の使用。
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド若しくは２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、又は薬学的に許容されうるその酸付加塩である、請求項１記載の使用。
薬理学的用量のマグネシウムが追加的に提供される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の使用。
脳、脊髄又は神経損傷の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の１つ以上のＮＫ−１レセプターアンタゴニストと、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬組成物。
薬理学的用量のマグネシウムを追加的に含む、請求項１９項記載の医薬組成物。
本明細書に記載される発明。