JP2004531550A - 吸入によって送達されるタンパク質の、分子性状の最適化方法および製剤 - Google Patents
吸入によって送達されるタンパク質の、分子性状の最適化方法および製剤 Download PDFInfo
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Abstract
最小限の回数のパフを使用した肺へのエアロゾル送達における効果的な量の送達のために、溶解度、安定性、生物学的利用能のうち少なくとも一つを高める目的の、治療用タンパク質のPEG化またはグリコシル化。
Description
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は2001年5月11日に出願された米国特許仮出願第60/290,292号の恩典を主張するものであり、その出願が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明はエアロゾル製剤によるタンパク質の送達、およびそのようなタンパク質の送達を最適化するための方法および製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト成長ホルモン（例えば、組換えヒト成長ホルモン、rhGH）、ならびにインスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンのようなその他の治療用タンパク質は、今のところ注射により投与される。肺からリンパ管および／または血液循環への運搬の効率は、注射部位からの運搬ほど効率的でない可能性があるため、吸入によるそのような治療用タンパク質の投与では、より高い投与量の送達を必要とする可能性がある。また、患者の便宜のため投与の所要時間をできるだけ短くするために、かつタンパク質製剤の大容量のエアロゾル化に付随する技術的および経済的障害を最小にするために、投与量をできるだけ小容量にすることも有利である。従って、タンパク質の物理的および化学的安定性を可能な限り保ちつつ、できるだけ高いタンパク質濃度を達成することが望ましい。
【０００４】
界面活性物質（例えばツィーン（Tween) 20およびツィーン 80、ポロクサマー、ポリエチレングリコール）を加えるなどの一定の製剤手法は、治療用タンパク質の溶解度、化学的および物理的安定性に影響を及ぼすことが知られている。例えば米国特許第5,593,844号は、成長ホルモン結合タンパク質（GHBP）および成長ホルモン（GH）製剤の安定性をさらに高めるために、ポリソルベートまたはポロクサマーを含めることを開示する。米国特許第5,593,844号は、これらの製剤が、肺投与において使用されるようなエアロゾル装置において用いられる可能性を指摘するが、肺投与において効果的であると考えられるいかなる組成の示唆または実施化も見出されない。米国特許第5,593,844号は、PEG化が加熱エレメントにおける効率を増加させるための工夫の新たな例を提示することも、または肺投与のためのタンパク質とのいかなるタイプの共有結合についても、一切議論していない。従って米国特許第5,593,844号は、上記で論じたように、そのような製剤のエアロゾル送達に特有の問題について議論も解決もしておらず、GHBPおよびGHが断続的に、すなわち最も好ましくは2日またはそれより多い日数ごと、毎週、隔週ごとまたは毎月、注射により皮下投与されると言及している。
【０００５】
一定の治療用タンパク質のインビボ半減期は、タンパク質をポリエチレングリコールと結合すること、すなわちPEG化として知られる処理によって増大されてきた。例えばAbuchowskiら、J.Biol.Chem.、252:3578-3586(1977)を参照されたい。PEGは、PEG化タンパク質における流体力学的容積を増加させることによって、腎クリアランスを鈍化させると信じられている。加えて、一定の治療用タンパク質の免疫原性および毒性がPEG化により減少することが報告されている。
【０００６】
米国特許第6,136,563号は、インビボの半減期をPEG化しないものに比べて増加させる目的の、ヒト成長ホルモン（hGH）変異体のPEG化について開示する。ペグ化したhGHタンパク質は非経口的に投与されるとして開示され、局所的または全身的のどちらでも投与され得る。非経口的投与の例には、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および腹膜内投与が含まれる。投与は単一ボーラスとしても、またはゆっくり放出する除放性製剤によってもよい。米国特許第6,207,640号もまた、静脈内または皮下手段を用いたPEG化成長ホルモン（GH）の注射を開示する。
【０００７】
界面活性物質（例えばツィーン 20およびツィーン 80、ポロクサマー、ポリエチレングリコール）の添加またはPEG化による修飾は、治療用タンパク質の溶解度や、化学的および物理的安定性に影響を及ぼすことが知られるが、そのような物理的および化学的修飾により吸収率の変化をもたらすこともできる（例えばタンパク質の会合状態の変化、タンパク質のコンフォメーションへの効果または膜の変化を介した吸収の向上、などから）。
【０００８】
従って、患者の気道を経由するこのようなエアロゾル形状の製剤を効果的に送達するための方法および治療用製剤の必要性が残されている。これらの製剤は、ネブライザなどのエアロゾル送達装置から一回または数回のパフのみで効果的に送達され得る製剤であるべきである。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、肺を経由して患者に送達するためのPEG化またはグリコシル化したタンパク質製剤のエアロゾルに照準を合わせたものであり、その溶解度、安定性、生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とする。
【００１０】
エアロゾルは、グリコシル化またはPEG化したタンパク質を含んだ、空気力学的直径がおよそ0.5μmから10μmの範囲内の、より好ましくはおよそ1.0μmから5.0μmの、さらにより好ましくはおよそ1.0μmからおよそ3.5μmの粒子または小滴を含む。
【００１１】
PEG化またはグリコシル化したタンパク質は、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン、インスリン、テストステロン、エリスロポイエチン、またはその他の治療用タンパク質であってもよい。
【００１２】
水溶液中のグリコシル化またはPEG化したタンパク質の溶解度は、同じタンパク質のグリコシル化していないまたはPEG化していない形状の溶解度よりそれぞれ少なくとも10％高く、より好ましくは少なくとも25％高く、なおより好ましくは少なくとも50％高い。
【００１３】
グリコシル化またはPEG化したタンパク質の分子量は、同じタンパク質のグリコシル化していないまたはPEG化していない形状よりそれぞれおよそ5％からおよそ500％高い可能性があり、より好ましくはおよそ10％からおよそ200％高く、なおより好ましくはおよそ15％からおよそ100％高い。
【００１４】
本発明はさらに、溶解度、安定性、および／または生物学的利用能を高めるためにPEG化またはグリコシル化されているタンパク質の肺送達に照準を合わせたものである。タンパク質の例としては、ヒト成長ホルモン（例えば組換えヒト成長ホルモン、rhGH）、ならびにインスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンのような、その他の治療用タンパク質が含まれる。タンパク質は、PEG化またはグリコシル化したタンパク質を含む粒子または小滴を送達する吸入送達系を用いて肺周辺部まで送達されることができる。
【００１５】
PEG化またはグリコシル化したタンパク質は、空気力学的直径が主に0.5μmないし10μmの、好ましくは空気力学的直径が1μmないし5μmの、より好ましくは空気力学的直径がおよそ1μmないし3.5μmの粒子を有する乾燥粉末として製造されることができる。
【００１６】
本発明によるタンパク質のPEG化処理によって、タンパク質の溶解度は、同じタンパク質のPEG化していない形状と比べて、それぞれ少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１７】
同様に、本発明によるタンパク質のグリコシル化処理によって、タンパク質の溶解度は、同じタンパク質のグリコシル化していない形状と比べて、それぞれ少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１８】
溶液中または乾燥状態のタンパク質の安定性は、本発明によるPEG化またはグリコシル化によって、少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１９】
本発明によりPEG化またはグリコシル化処理したタンパク質の生物学的利用能は、少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上向上する。
【００２０】
本発明によるタンパク質のPEG化またはグリコシル化によって、タンパク質の分子量は、少なくとも5％で500％よりは多くなく、好ましくは少なくとも10％で200％よりは多くなく、最も好ましくは少なくとも15％で100％よりは多くない程度まで増加する。
【００２１】
本発明によりタンパク質の送達に使用されうる吸入送達系には、例えばAERx（登録商標）パルモナリー・ドラッグ・デリバリー・システム（Pulmonary Drug Delivery System）、乾燥粉末吸入器、またはネブライザが含まれる。
【００２２】
これらおよびその他の本発明の目的、優位性、および特徴は、以下により充分に説明されるような手順および系の詳細を読むことによって、当業者に明らかにされると思われる。
【００２３】
好ましい態様の詳細な説明
本製剤につき説明する前に、説明される特定の製剤（それらは当然に様々である可能性があるので）に本発明が限定されないことを理解すべきである。本明細書で用いる用語が、特定の態様を説明する目的のためのものにすぎず、また限定的であることを意図しない、何故なら本発明の範囲は、本出願が仮出願でないものに変換される際に提示される特許請求の範囲によってのみ限定されることになるからであるということも理解すべきである。
【００２４】
値の範囲が提供されているところでは、その範囲の上限および下限の間にあるそれぞれの介在値は、文脈で明白にそうでないことを指示しない限り下限の単位の十分の一まで本発明に包含され、またその記載された範囲の中のその他のいかなる定められまたは介在する値も、本発明に包含されると理解すべきである。より小さい範囲の上限および下限も、それらのより小さい範囲に独自に含まれる可能性があるが、定められた範囲におけるあらゆる特異的除外に係る限界値に従って、本発明の中に包含される。定められた範囲が一つまたは双方の限界値を含むとき、それらの含まれた限界値の一方または両方を除外した範囲もまた発明に含まれる。
【００２５】
別段の定義がない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等ないかなる方法および材料も、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を本明細書に記載するものである。本明細書において言及する全ての刊行物は、刊行物を引用するものとの関連において方法および／または材料を開示および説明するために、参照として本明細書に組み入れられる。
【００２６】
本明細書で用いられるように、文脈で明白にそうでないことを指示しない限り、単数表現「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」は複数対象を含むことに留意しなければならない。従って、例えば「1つのタンパク質（a protein）」という言及では、そのようなタンパク質の複数個を含み、「ホルモン（the hormone）」という言及では、一つまたは複数のホルモンおよび当業者に知られたその同等物を含み、以下同様である。
【００２７】
本明細書で扱う刊行物は、それらが本出願の出願日に先行し開示されたという理由でのみ提供される。本明細書における何物も、本発明が、先行発明の効力によりそのような刊行物に先行する資格を有することはないと認めていると解釈すべきものではない。さらに、提供される公開日は実際の公開日と異なる可能性があり、別個に確かめる必要がある場合がある。
【００２８】
定義
「PEG化」という用語は、各種ポリエチレングリコール（すなわち「PEG」）のタンパク質への結合を意味する。
【００２９】
「グリコシル化」という用語は、グリカン鎖のタンパク質への付加におけるような、糖構成単位を付加する過程を意味する。
【００３０】
「GH」という用語は、成長ホルモン（growth hormone）の頭字語である。
【００３１】
「hGH」という用語は、ヒト成長ホルモン（human growth hormone）の頭字語である。
【００３２】
「rhGH」という用語は、組換えヒト成長ホルモン（recombinant human growth hormone）の頭字語である。
【００３３】
タンパク質を含むような治療用エアロゾル製剤の肺への送達は、タンパク質を含んだ粒子の粒子サイズに影響される。製剤の性質のみならず送達部位が、各種のクリアランス機能がどの程度タンパク質を肺から取り除くかに影響を及ぼす。各種のクリアランス機能には、粘膜線毛クリアランス、貪食作用、代謝、リンパ管への吸収、および血流への吸収が含まれる。さらに、もし会合の状態（例えば、体内の受容体に対するタンパク質の結合部位の周囲のコンフォメーションまたは構造）が製剤または化学修飾によって影響を受ければ、結果として、製剤されていない、または化学修飾されていないタンパク質に比して、タンパク質の作用において異なった強度および持続時間が得られる場合がある。
【００３４】
例えば、カリフォルニア州HaywardのAradigm Corporationによって提供されるような、肺への治療用薬剤のエアロゾル送達のための剤形は、単一のパフによる送達のための少量の製剤にのみ耐えることができる。例えば、一般におよそ50μlの液剤またはおよそ10mgの微紛のみが、個々のパフについて提供できる。更なる考慮として、溶液におけるタンパク質の安定性があり、タンパク質が肺の奥深くにある標的領域に送達される前に析出するのを防ぐために、充分な安定性が必要である。
【００３５】
従って本発明は、肺投与によって送達されるタンパク質の、所与の時間に渡って望ましい治療効果を達成するために必要な製剤の容積を最小限にすることに関する。最小容積は、製剤または化学修飾によって達成され、それらにおいては薬物クリアランスの競合的経路（代謝、粘膜線毛クリアランス、貪食作用）が最小化される一方で、（製品の予定された有効期限に渡る充分な物理的および化学的安定性を伴った）溶解度、呼吸性画分、吸収率、作用の持続時間、および効力が最大化される。そのような最適化の例として、いくつかのPEG化したrhGH誘導体の調製品があるが、本発明はPEG化したrhGH製剤に限定されず、テストステロン、インスリン、エリスロポイエチンおよび他の治療用タンパク質のPEG化製剤が考慮されている。治療用タンパク質のPEG化のための手順はBailonおよびEhrlich「Modern-Day Pegylation of Protein Therapeutics」、Hoffman-La Roche Inc.、340 Kingsland Street、Nutley、ニュージャージー州、に記載され、その文書はさらに参照としてその全体において本明細書に組み入れられる。さらに、rhGH、インスリン、テストステロン、エリスロポイエチン、および他の治療用タンパク質のグリコシル化製剤を含む、グリコシル化タンパク質が考慮されている。
【００３６】
rhGHの様々なPEG化誘導体は、水溶性、インビトロでの安定性、それらの水溶液のエアロゾル化に伴うそれらの粒子サイズの分布、肺投与に伴う吸収率および生物学的利用能、rhGH受容体への結合、ならびに作用の持続時間（言い換えるとそれは薬物動態および結合特性に起因する、体内のそれらの持続性によって決定される）において異なっている。rhGHの最良のPEG化誘導体とは、そのような誘導体が充分に安定で安全であるという条件で、例えばAERx（Aradigm、Hayward、カリフォルニア州から入手可能）、レスピマット（Respimat）（やはりAradigmから入手可能）、もしくはネブライザーまたは液体製剤を同じ効果的作用持続時間に渡ってエアロゾル化できるその他の装置などの系から、最小数の吸息によって送達され得るようなものである。
【００３７】
本発明に従ってタンパク質製剤を送達するために使用されることができる、エアロゾル化薬品製剤を取り囲む空気を温めるための空気温度制御装置を用いるエアロゾル化の例は、米国特許第6,263,872号に記載され、それはさらに参照としてその全体において本明細書に組み入れられる。
【００３８】
主要な作用点が気道内にあるタンパク質の場合は、それゆえに、最適化によって実際にリンパ管または血流への吸収が最小になる。
【００３９】
製剤は競合する要因のバランスを取って最適化されなければならない。例えば、PEG化またはグリコシル化の程度の増大は、タンパク質が凝集しおよび／または析出し始める前に製剤に入れることのできるタンパク質の最大濃度を増大する。しかしながら同時にこれは粒子の疎水性を増大し、製剤を体循環に入れる能力を減らすことができる。また、PEG化またはグリコシル化の程度の増大は、タンパク質分子が体内にとどまる時間の長さを増大するが、同時にその分子の生物活性を下げることができる。従って、溶解度、作用の持続時間、結合の強さ、および吸収率は、全て、エアロゾル送達によって肺に効果的な量の製剤を送達するために必要なパフの回数を最小化することを目的とした、本発明による製剤の最適化において、考慮すべき重要な尺度である。
【００４０】
本発明をその特定の態様に関連して説明してきたが、様々な改変がなされる可能性、および本発明の真の意図および視野から逸脱することなく同等物が代替され得ることが、当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、内容の構成、工程、工程段階または手順を、本発明の目的、意図および視野に適合させるため、多様な改良がなされることができる。そのような改良の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲の視野の範囲内にあることが意図される。
【０００１】
相互参照
本出願は2001年5月11日に出願された米国特許仮出願第60/290,292号の恩典を主張するものであり、その出願が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明はエアロゾル製剤によるタンパク質の送達、およびそのようなタンパク質の送達を最適化するための方法および製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト成長ホルモン（例えば、組換えヒト成長ホルモン、rhGH）、ならびにインスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンのようなその他の治療用タンパク質は、今のところ注射により投与される。肺からリンパ管および／または血液循環への運搬の効率は、注射部位からの運搬ほど効率的でない可能性があるため、吸入によるそのような治療用タンパク質の投与では、より高い投与量の送達を必要とする可能性がある。また、患者の便宜のため投与の所要時間をできるだけ短くするために、かつタンパク質製剤の大容量のエアロゾル化に付随する技術的および経済的障害を最小にするために、投与量をできるだけ小容量にすることも有利である。従って、タンパク質の物理的および化学的安定性を可能な限り保ちつつ、できるだけ高いタンパク質濃度を達成することが望ましい。
【０００４】
界面活性物質（例えばツィーン（Tween) 20およびツィーン 80、ポロクサマー、ポリエチレングリコール）を加えるなどの一定の製剤手法は、治療用タンパク質の溶解度、化学的および物理的安定性に影響を及ぼすことが知られている。例えば米国特許第5,593,844号は、成長ホルモン結合タンパク質（GHBP）および成長ホルモン（GH）製剤の安定性をさらに高めるために、ポリソルベートまたはポロクサマーを含めることを開示する。米国特許第5,593,844号は、これらの製剤が、肺投与において使用されるようなエアロゾル装置において用いられる可能性を指摘するが、肺投与において効果的であると考えられるいかなる組成の示唆または実施化も見出されない。米国特許第5,593,844号は、PEG化が加熱エレメントにおける効率を増加させるための工夫の新たな例を提示することも、または肺投与のためのタンパク質とのいかなるタイプの共有結合についても、一切議論していない。従って米国特許第5,593,844号は、上記で論じたように、そのような製剤のエアロゾル送達に特有の問題について議論も解決もしておらず、GHBPおよびGHが断続的に、すなわち最も好ましくは2日またはそれより多い日数ごと、毎週、隔週ごとまたは毎月、注射により皮下投与されると言及している。
【０００５】
一定の治療用タンパク質のインビボ半減期は、タンパク質をポリエチレングリコールと結合すること、すなわちPEG化として知られる処理によって増大されてきた。例えばAbuchowskiら、J.Biol.Chem.、252:3578-3586(1977)を参照されたい。PEGは、PEG化タンパク質における流体力学的容積を増加させることによって、腎クリアランスを鈍化させると信じられている。加えて、一定の治療用タンパク質の免疫原性および毒性がPEG化により減少することが報告されている。
【０００６】
米国特許第6,136,563号は、インビボの半減期をPEG化しないものに比べて増加させる目的の、ヒト成長ホルモン（hGH）変異体のPEG化について開示する。ペグ化したhGHタンパク質は非経口的に投与されるとして開示され、局所的または全身的のどちらでも投与され得る。非経口的投与の例には、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および腹膜内投与が含まれる。投与は単一ボーラスとしても、またはゆっくり放出する除放性製剤によってもよい。米国特許第6,207,640号もまた、静脈内または皮下手段を用いたPEG化成長ホルモン（GH）の注射を開示する。
【０００７】
界面活性物質（例えばツィーン 20およびツィーン 80、ポロクサマー、ポリエチレングリコール）の添加またはPEG化による修飾は、治療用タンパク質の溶解度や、化学的および物理的安定性に影響を及ぼすことが知られるが、そのような物理的および化学的修飾により吸収率の変化をもたらすこともできる（例えばタンパク質の会合状態の変化、タンパク質のコンフォメーションへの効果または膜の変化を介した吸収の向上、などから）。
【０００８】
従って、患者の気道を経由するこのようなエアロゾル形状の製剤を効果的に送達するための方法および治療用製剤の必要性が残されている。これらの製剤は、ネブライザなどのエアロゾル送達装置から一回または数回のパフのみで効果的に送達され得る製剤であるべきである。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、肺を経由して患者に送達するためのPEG化またはグリコシル化したタンパク質製剤のエアロゾルに照準を合わせたものであり、その溶解度、安定性、生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とする。
【００１０】
エアロゾルは、グリコシル化またはPEG化したタンパク質を含んだ、空気力学的直径がおよそ0.5μmから10μmの範囲内の、より好ましくはおよそ1.0μmから5.0μmの、さらにより好ましくはおよそ1.0μmからおよそ3.5μmの粒子または小滴を含む。
【００１１】
PEG化またはグリコシル化したタンパク質は、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン、インスリン、テストステロン、エリスロポイエチン、またはその他の治療用タンパク質であってもよい。
【００１２】
水溶液中のグリコシル化またはPEG化したタンパク質の溶解度は、同じタンパク質のグリコシル化していないまたはPEG化していない形状の溶解度よりそれぞれ少なくとも10％高く、より好ましくは少なくとも25％高く、なおより好ましくは少なくとも50％高い。
【００１３】
グリコシル化またはPEG化したタンパク質の分子量は、同じタンパク質のグリコシル化していないまたはPEG化していない形状よりそれぞれおよそ5％からおよそ500％高い可能性があり、より好ましくはおよそ10％からおよそ200％高く、なおより好ましくはおよそ15％からおよそ100％高い。
【００１４】
本発明はさらに、溶解度、安定性、および／または生物学的利用能を高めるためにPEG化またはグリコシル化されているタンパク質の肺送達に照準を合わせたものである。タンパク質の例としては、ヒト成長ホルモン（例えば組換えヒト成長ホルモン、rhGH）、ならびにインスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンのような、その他の治療用タンパク質が含まれる。タンパク質は、PEG化またはグリコシル化したタンパク質を含む粒子または小滴を送達する吸入送達系を用いて肺周辺部まで送達されることができる。
【００１５】
PEG化またはグリコシル化したタンパク質は、空気力学的直径が主に0.5μmないし10μmの、好ましくは空気力学的直径が1μmないし5μmの、より好ましくは空気力学的直径がおよそ1μmないし3.5μmの粒子を有する乾燥粉末として製造されることができる。
【００１６】
本発明によるタンパク質のPEG化処理によって、タンパク質の溶解度は、同じタンパク質のPEG化していない形状と比べて、それぞれ少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１７】
同様に、本発明によるタンパク質のグリコシル化処理によって、タンパク質の溶解度は、同じタンパク質のグリコシル化していない形状と比べて、それぞれ少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１８】
溶液中または乾燥状態のタンパク質の安定性は、本発明によるPEG化またはグリコシル化によって、少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上増加する。
【００１９】
本発明によりPEG化またはグリコシル化処理したタンパク質の生物学的利用能は、少なくとも10％、好ましくは25％まで、より好ましくは50％までまたはそれ以上向上する。
【００２０】
本発明によるタンパク質のPEG化またはグリコシル化によって、タンパク質の分子量は、少なくとも5％で500％よりは多くなく、好ましくは少なくとも10％で200％よりは多くなく、最も好ましくは少なくとも15％で100％よりは多くない程度まで増加する。
【００２１】
本発明によりタンパク質の送達に使用されうる吸入送達系には、例えばAERx（登録商標）パルモナリー・ドラッグ・デリバリー・システム（Pulmonary Drug Delivery System）、乾燥粉末吸入器、またはネブライザが含まれる。
【００２２】
これらおよびその他の本発明の目的、優位性、および特徴は、以下により充分に説明されるような手順および系の詳細を読むことによって、当業者に明らかにされると思われる。
【００２３】
好ましい態様の詳細な説明
本製剤につき説明する前に、説明される特定の製剤（それらは当然に様々である可能性があるので）に本発明が限定されないことを理解すべきである。本明細書で用いる用語が、特定の態様を説明する目的のためのものにすぎず、また限定的であることを意図しない、何故なら本発明の範囲は、本出願が仮出願でないものに変換される際に提示される特許請求の範囲によってのみ限定されることになるからであるということも理解すべきである。
【００２４】
値の範囲が提供されているところでは、その範囲の上限および下限の間にあるそれぞれの介在値は、文脈で明白にそうでないことを指示しない限り下限の単位の十分の一まで本発明に包含され、またその記載された範囲の中のその他のいかなる定められまたは介在する値も、本発明に包含されると理解すべきである。より小さい範囲の上限および下限も、それらのより小さい範囲に独自に含まれる可能性があるが、定められた範囲におけるあらゆる特異的除外に係る限界値に従って、本発明の中に包含される。定められた範囲が一つまたは双方の限界値を含むとき、それらの含まれた限界値の一方または両方を除外した範囲もまた発明に含まれる。
【００２５】
別段の定義がない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等ないかなる方法および材料も、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を本明細書に記載するものである。本明細書において言及する全ての刊行物は、刊行物を引用するものとの関連において方法および／または材料を開示および説明するために、参照として本明細書に組み入れられる。
【００２６】
本明細書で用いられるように、文脈で明白にそうでないことを指示しない限り、単数表現「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」は複数対象を含むことに留意しなければならない。従って、例えば「1つのタンパク質（a protein）」という言及では、そのようなタンパク質の複数個を含み、「ホルモン（the hormone）」という言及では、一つまたは複数のホルモンおよび当業者に知られたその同等物を含み、以下同様である。
【００２７】
本明細書で扱う刊行物は、それらが本出願の出願日に先行し開示されたという理由でのみ提供される。本明細書における何物も、本発明が、先行発明の効力によりそのような刊行物に先行する資格を有することはないと認めていると解釈すべきものではない。さらに、提供される公開日は実際の公開日と異なる可能性があり、別個に確かめる必要がある場合がある。
【００２８】
定義
「PEG化」という用語は、各種ポリエチレングリコール（すなわち「PEG」）のタンパク質への結合を意味する。
【００２９】
「グリコシル化」という用語は、グリカン鎖のタンパク質への付加におけるような、糖構成単位を付加する過程を意味する。
【００３０】
「GH」という用語は、成長ホルモン（growth hormone）の頭字語である。
【００３１】
「hGH」という用語は、ヒト成長ホルモン（human growth hormone）の頭字語である。
【００３２】
「rhGH」という用語は、組換えヒト成長ホルモン（recombinant human growth hormone）の頭字語である。
【００３３】
タンパク質を含むような治療用エアロゾル製剤の肺への送達は、タンパク質を含んだ粒子の粒子サイズに影響される。製剤の性質のみならず送達部位が、各種のクリアランス機能がどの程度タンパク質を肺から取り除くかに影響を及ぼす。各種のクリアランス機能には、粘膜線毛クリアランス、貪食作用、代謝、リンパ管への吸収、および血流への吸収が含まれる。さらに、もし会合の状態（例えば、体内の受容体に対するタンパク質の結合部位の周囲のコンフォメーションまたは構造）が製剤または化学修飾によって影響を受ければ、結果として、製剤されていない、または化学修飾されていないタンパク質に比して、タンパク質の作用において異なった強度および持続時間が得られる場合がある。
【００３４】
例えば、カリフォルニア州HaywardのAradigm Corporationによって提供されるような、肺への治療用薬剤のエアロゾル送達のための剤形は、単一のパフによる送達のための少量の製剤にのみ耐えることができる。例えば、一般におよそ50μlの液剤またはおよそ10mgの微紛のみが、個々のパフについて提供できる。更なる考慮として、溶液におけるタンパク質の安定性があり、タンパク質が肺の奥深くにある標的領域に送達される前に析出するのを防ぐために、充分な安定性が必要である。
【００３５】
従って本発明は、肺投与によって送達されるタンパク質の、所与の時間に渡って望ましい治療効果を達成するために必要な製剤の容積を最小限にすることに関する。最小容積は、製剤または化学修飾によって達成され、それらにおいては薬物クリアランスの競合的経路（代謝、粘膜線毛クリアランス、貪食作用）が最小化される一方で、（製品の予定された有効期限に渡る充分な物理的および化学的安定性を伴った）溶解度、呼吸性画分、吸収率、作用の持続時間、および効力が最大化される。そのような最適化の例として、いくつかのPEG化したrhGH誘導体の調製品があるが、本発明はPEG化したrhGH製剤に限定されず、テストステロン、インスリン、エリスロポイエチンおよび他の治療用タンパク質のPEG化製剤が考慮されている。治療用タンパク質のPEG化のための手順はBailonおよびEhrlich「Modern-Day Pegylation of Protein Therapeutics」、Hoffman-La Roche Inc.、340 Kingsland Street、Nutley、ニュージャージー州、に記載され、その文書はさらに参照としてその全体において本明細書に組み入れられる。さらに、rhGH、インスリン、テストステロン、エリスロポイエチン、および他の治療用タンパク質のグリコシル化製剤を含む、グリコシル化タンパク質が考慮されている。
【００３６】
rhGHの様々なPEG化誘導体は、水溶性、インビトロでの安定性、それらの水溶液のエアロゾル化に伴うそれらの粒子サイズの分布、肺投与に伴う吸収率および生物学的利用能、rhGH受容体への結合、ならびに作用の持続時間（言い換えるとそれは薬物動態および結合特性に起因する、体内のそれらの持続性によって決定される）において異なっている。rhGHの最良のPEG化誘導体とは、そのような誘導体が充分に安定で安全であるという条件で、例えばAERx（Aradigm、Hayward、カリフォルニア州から入手可能）、レスピマット（Respimat）（やはりAradigmから入手可能）、もしくはネブライザーまたは液体製剤を同じ効果的作用持続時間に渡ってエアロゾル化できるその他の装置などの系から、最小数の吸息によって送達され得るようなものである。
【００３７】
本発明に従ってタンパク質製剤を送達するために使用されることができる、エアロゾル化薬品製剤を取り囲む空気を温めるための空気温度制御装置を用いるエアロゾル化の例は、米国特許第6,263,872号に記載され、それはさらに参照としてその全体において本明細書に組み入れられる。
【００３８】
主要な作用点が気道内にあるタンパク質の場合は、それゆえに、最適化によって実際にリンパ管または血流への吸収が最小になる。
【００３９】
製剤は競合する要因のバランスを取って最適化されなければならない。例えば、PEG化またはグリコシル化の程度の増大は、タンパク質が凝集しおよび／または析出し始める前に製剤に入れることのできるタンパク質の最大濃度を増大する。しかしながら同時にこれは粒子の疎水性を増大し、製剤を体循環に入れる能力を減らすことができる。また、PEG化またはグリコシル化の程度の増大は、タンパク質分子が体内にとどまる時間の長さを増大するが、同時にその分子の生物活性を下げることができる。従って、溶解度、作用の持続時間、結合の強さ、および吸収率は、全て、エアロゾル送達によって肺に効果的な量の製剤を送達するために必要なパフの回数を最小化することを目的とした、本発明による製剤の最適化において、考慮すべき重要な尺度である。
【００４０】
本発明をその特定の態様に関連して説明してきたが、様々な改変がなされる可能性、および本発明の真の意図および視野から逸脱することなく同等物が代替され得ることが、当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、内容の構成、工程、工程段階または手順を、本発明の目的、意図および視野に適合させるため、多様な改良がなされることができる。そのような改良の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲の視野の範囲内にあることが意図される。
Claims (54)
- タンパク質の溶解度、安定性、および生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とした、肺を経由して患者に送達するための形状のタンパク質を提供する方法であって、
PEG化されているタンパク質を提供する段階、および
PEG化されたタンパク質をエアロゾル化して空気力学的直径がおよそ0.5μmから10μmの範囲内の粒子または小滴を形成する段階
を含む方法。 - タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項1記載の方法。
- タンパク質が組換えヒト成長ホルモンである、請求項2記載の方法。
- タンパク質が、インスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項1記載の方法。
- エアロゾル化の段階がAERx系またはその他の吸入送達系を用いて行なわれる、請求項1記載の方法。
- エアロゾル化の段階が乾燥粉末吸入器を用いて行なわれる、請求項1記載の方法。
- エアロゾル化の段階がネブライザーを用いて行なわれる、請求項1記載の方法。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも10％高い、請求項1記載の方法。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも25％高い、請求項8記載の方法。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも50％高い、請求項9記載の方法。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ5％からおよそ500％高い、請求項1記載の方法。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ10％からおよそ200％高い、請求項11記載の方法。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ15％からおよそ100％高い、請求項12記載の方法。
- エアロゾル化された粒子または小滴が、およそ1.0μmから5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項1記載の方法。
- エアロゾル化された粒子または小滴が、およそ1.0μmから3.5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項14記載の方法。
- タンパク質の溶解度、安定性、および生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とした、肺を経由して患者に送達するための形状のタンパク質を提供する方法であって、
グリコシル化されているタンパク質を提供する段階、および
グリコシル化されたタンパク質をエアロゾル化して空気力学的直径がおよそ0.5μmから10μmの範囲内の粒子または小滴を形成する段階
を含む方法。 - タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項16記載の方法。
- タンパク質が組換えヒト成長ホルモンである、請求項17記載の方法。
- タンパク質が、インスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項16記載の方法。
- エアロゾル化の段階がAERx系またはその他の吸入送達系を用いて行なわれる、請求項16記載の方法。
- エアロゾル化の段階が乾燥粉末吸入器を用いて行なわれる、請求項16記載の方法。
- エアロゾル化の段階がネブライザーを用いて行なわれる、請求項16記載の方法。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも10％高い、請求項16記載の方法。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも25％高い、請求項23記載の方法。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも50％高い、請求項24記載の方法。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ5％からおよそ500％高い、請求項16記載の方法。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ10％からおよそ200％高い、請求項26記載の方法。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ15％からおよそ100％高い、請求項27記載の方法。
- エアロゾル化された粒子または小滴が、およそ1.0μmから5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項16記載の方法。
- エアロゾル化された粒子または小滴が、およそ1.0μmから3.5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項29記載の方法。
- タンパク質の溶解度、安定性、および生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とした、肺を経由して患者に送達するためのPEG化タンパク質製剤のエアロゾルであって、PEG化タンパク質を含みまたおよそ0.5μmから10μmの範囲内の空気力学的直径を有する粒子または小滴を含む、PEG化タンパク質製剤のエアロゾル。
- タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項31記載のエアロゾル。
- タンパク質が組換えヒト成長ホルモンである、請求項32記載のエアロゾル。
- タンパク質が、インスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項31記載のエアロゾル。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも10％高い、請求項31記載のエアロゾル。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも25％高い、請求項35記載のエアロゾル。
- 水溶液中のPEG化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のPEG化されていない形状の溶解度より少なくとも50％高い、請求項36記載のエアロゾル。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ5％からおよそ500％高い、請求項31記載のエアロゾル。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ10％からおよそ200％高い、請求項38記載のエアロゾル。
- PEG化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のPEG化されていない形状よりおよそ15％からおよそ100％高い、請求項39記載のエアロゾル。
- 粒子または小滴が、およそ1.0μmから5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項31記載のエアロゾル。
- 粒子または小滴が、およそ1.0μmから3.5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項41記載のエアロゾル。
- タンパク質の溶解度、安定性、および生物学的利用能のうち少なくとも一つを高めることを目的とした、肺を経由して患者に送達するためのグリコシル化タンパク質製剤のエアロゾルであって、グリコシル化タンパク質を含みまたおよそ0.5μmから10μmの範囲内の空気力学的直径を有する粒子または小滴を含む、グリコシル化タンパク質製剤のエアロゾル。
- タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項43記載のエアロゾル。
- タンパク質が組換えヒト成長ホルモンである、請求項44記載のエアロゾル。
- タンパク質が、インスリン、テストステロン、およびエリスロポイエチンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項43記載のエアロゾル。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも10％高い、請求項43記載のエアロゾル。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも25％高い、請求項47記載のエアロゾル。
- 水溶液中のグリコシル化タンパク質の溶解度が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状の溶解度より少なくとも50％高い、請求項48記載のエアロゾル。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ5％からおよそ500％高い、請求項43記載のエアロゾル。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ10％からおよそ200％高い、請求項50記載のエアロゾル。
- グリコシル化タンパク質の分子量が、同じタンパク質のグリコシル化されていない形状よりおよそ15％からおよそ100％高い、請求項51記載のエアロゾル。
- 粒子または小滴が、およそ1.0μmから5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項43記載のエアロゾル。
- 粒子または小滴が、およそ1.0μmから3.5μmの範囲内の空気力学的直径を有する、請求項53記載のエアロゾル。
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