JP2004531505A - N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD - Google Patents

N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ1は場合により置換されるＣ1-6アルキル、場合により置換されるカルボシクリル、場合により置換されるヘテロシクリル、水素、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5である；Ｘは結合−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ここで、Ｙは酸素に結合する）；ここで、結合Ｘ内の１以上の水素原子はＣ1-6アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ1-3アルキル）；Ｃ3-7シクロアルキル；カルボシクリル；ヘテロシクリルにより；又は場合により１以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるＣ1-4アルキルにより独立に置換されうる；ｎは３、４、５、６又は７である；及びｑは２、３、４、５又は６である；及びＹは、そのそれぞれは置換されうるフェニル又はピリヂルである；又は近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に融合した場合により置換される５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる、例えば、性機能障害の治療のための式（Ｉ）の化合物に関する。In the present invention, R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, hydrogen, C 1-6 alkoxy, —NR 2 R 3 or —NR 4 SO 2 is R 5 ; X is a bond — (CH 2 ) n — or — (CH 2 ) q —O— (where Y is bonded to oxygen); wherein one or more hydrogen atoms in bond X Is C 1-6 alkoxy; hydroxy; hydroxy (C 1-3 alkyl); C 3-7 cycloalkyl; carbocyclyl; by heterocyclyl; or optionally by C 1-4 alkyl substituted by one or more fluoro or phenyl groups Can be independently substituted; n is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6; and Y is phenyl or pyridyl, each of which can be substituted. ; Or neighboring carbon atoms 2 R 8 groups of can form and be 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring optionally substituted fused with an internal bond carbon atoms, for example, the formula for the treatment of sexual dysfunction (I) Of the compound.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）の阻害剤、その使用、その調製用プロセス、その調製において使用される中間体及び前記阻害剤を含む組成物に関する。
これらの阻害剤は男性及び女性の性機能障害、特に、特に上記ＦＳＤが女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）である女性の性機能障害（ＦＳＤ）の治療を含むさまざまな治療領域における利用を有する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤はＷＯ ９１／０７３８６及びＷＯ ９１／１０６４４中に開示される。
ＦＳＤの治療のためのＮＥＰ阻害剤の使用はＥＰ１０９７７１９−Ａ１中に開示される。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面にしたがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はそのプロドラッグ；
【化１】

Figure 2004531505
｛式中、
Ｒ1は、リスト：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル又はフェニル）、カルボシクリルオキシ（好ましくはフェノキシ）、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリルオキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシフェノキシ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−ＣＯＲ7及び−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）から選ばれる、同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうるＣ1-6アルキルである；又はＲ1はカルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、リストがさらにＣ1-6アルキルを含む、その置換基が同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうる；又はＲ1は水素、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5である；
【０００４】
ここで、
Ｒ2及びＲ3は、同一である又は異なることができ、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリル（そのそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシにより置換されうる）である；又は水素又はＣ1-4アルキルである；又はＲ2及びＲ3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジニル基を形成する；
【０００５】
Ｒ4は水素又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ5はＣ1-4アルキル、ＣＦ3、カルボシクリル（好ましくはフェニル）、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル（好ましくはＣ1-4アルキルフェニル）、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリル（好ましくはＣ1-4アルコキシフェニル）、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルコキシ又は−ＮＲ2Ｒ3である；
Ｒ6はＣ1-4アルキル、カルボシクリル（好ましくはフェニル）、ヘテロシクリル又はＮＲ2Ｒ3である；
及び
Ｒ7はＣ1-4アルキル、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリルである；
ｐは０、１、２又は３である；
【０００６】
Ｘは結合−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ここで、Ｙは上記酸素に結合する）である；ここで、結合Ｘ中の１以上の水素原子はＣ1-4アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；カルボシクリル；ヘテロシクリルにより；又は場合により１以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるＣ1-4アルキルにより独立に置換されうる；ｎは３、４、５、６又は７である；及びｑは２、３、４、５又は６である；及び
【０００７】
Ｙはフェニル又はピリヂルであり、そのそれぞれは同一であり又は異なりうる１以上の基Ｒ8により置換されることができ、ここでＲ8はヒドロキシ；メルカプト；ハロゲン；シアノ；アシール；アミノ；モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、；ヂ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される）；Ｃ1-6アルコキシ；フェノキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；フェニルチオ；又は場合によりＣ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである；又は
【０００８】
近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。
【０００９】
好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル又はフェニルにより置換されるＣ1-6アルキルである。
【００１０】
より好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシＣ1-3アルキル）又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシエトキシメチル）である。
【００１１】
より好ましくはさらにＲ1はＣ1-4アルキル（好ましくはプロピル）又はＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシＣ1-3アルキル、より好ましくはメトキシエチル）である｝を提供する。
【００１２】
化合物の好ましい群は式Ｉａのもの：
【化２】
Figure 2004531505
である。
好ましくはｎは３又は４、より好ましくは３である。
好ましくはｑは２又は３、より好ましくは２である。
好ましくはＸは−（ＣＨ2）n−であり、ここで、結合Ｘにおける１以上の水素原子は第一の局面においてＸについて定義される１以上の基により置換されうる。
【００１３】
好ましくはＲ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；又は近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。
【００１４】
Ｒ8がカルボシクリルであるとき、好ましい基はシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルである。
【００１５】
Ｒ8がヘテロシクリルであるとき、好ましい基はピリヂル、オキサヂアゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである。
【００１６】
Ｙがフェニルであり、及び近隣の炭素原子上の２のＲ8基が内部結合炭素原子と共に融合した５−又は６−員炭素環状又はへテロ環状環を形成するとき、好ましい融合環系はナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ヂヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンズイソチアゾリル及びベンゾチアゾリルである。
【００１７】
好ましい本発明に係る化合物は：
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノン酸（実施例１６）、
３−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例１８）、
３−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例２１）、
２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１５）、
２−｛［１−（｛［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例４）、
【００１８】
４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸（実施例１）、
２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１１）、
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）、及び
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２５）である。
【００１９】
特に好ましい化合物は（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）である。
【００２０】
別段の定めなき限り、どのアルキル基も直鎖又は有枝であることができる及び１〜６炭素原子、好ましくは１〜４及び特に１〜３炭素原子のものである。
【００２１】
別段の定めなき限り、どのカルボシクリル基も３〜８環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。好ましい飽和カルボシクリル基はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は３までの二重結合を含む。好ましい芳香族カルボシクリル基はフェニルである。上記用語炭素環状（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）は同様に解釈されるべきである。さらに、上記用語カルボシクリルはカルボシクリル基、例えば、ナフチル、フェナンスリール、インダニル及びインデニルのいかなる融合した組み合わせをも含む。
【００２２】
別段の定めなき限り、どのヘテロシクリル基もその４までは窒素、酸素及び硫黄の如きヘテロ原子でありうる、５〜７環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。ヘテロシクリル基の例はフリール、チエニル、ピローリル、ピローリニル、ピローリヂニル、イミダゾリル、ヂオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリヂニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリヂニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサヂアゾリル、トリアゾリル、チアヂアゾリル、ピラニル、ピリヂル、ピペリヂニル、ヂオキサニル、モルフォリノ、ヂチアニル、チオモルフォリノ、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルフォラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ヂアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、上記用語ヘテロシクリルは融合したヘテロシクリル基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリヂニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサオゾロピリヂニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ヂヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタリミド、ベンゾフラニル、ベンゾヂアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを含む。上記用語へテロ環状（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）は同様に解釈されるべきである。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２３】
疑問を避けるために、別段の定めなき限り、上記用語置換されるは１以上の定義された基により置換されることを意味する。基がいくつかの代替の基から選ばれうる場合、上記選択される基は同一であり又は異なりうる。
【００２４】
疑問を避けるために、上記用語独立には１超の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選ばれる場合、それらの置換基が同一であり又は異なりうることを意味する。
塩基性中心を含む、式Ｉの化合物の医薬として又は獣医学的に許容される塩は、例えば、カルボン酸を伴う又は有機−スルフォン酸を伴う、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸及びリン酸の如き、無機酸で形成される非毒性酸添加塩である。例はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸又は重硫酸、硝酸、リン酸又はリン酸水素酸、酢酸、安息香酸、琥珀酸、糖酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、カムシレート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩を含む。本発明に係る化合物は医薬として又は獣医学的に許容される金属塩、特に塩基を伴う非毒性アルカリ及びアルカリ土壌金属塩を提供しうる。例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ヂオールアミン、オールアミン、エチレンヂアミン、トロメタミン、クロイン、メグルアミン及びヂエタノールアミン塩を含む。好適な医薬塩についての概観のため、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９９７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７；及びＢｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６， Ｖｏｌｕｍｅ １３， ｐａｇｅ４５３−４９７を参照のこと。
【００２５】
本明細書中後に、本発明の局面又は好ましい態様において定義される、上記化合物、それらの医薬として許容される塩、それらの溶媒和物及び同質異像（化学プロセスにおける中間体化合物を除いて）は「本発明に係る化合物」といわれる。
【００２６】
本発明に係る化合物の医薬として許容される溶媒和物はその水和物を含む。
本発明に係る化合物及び中間体は１以上のキラル中心を有することができ、そしてそのためいくつかの立体異性体形で存在する。全ての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
個々のエナンチオマーは、好適なように、好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による又は対応するラセミ体の好適な光学活性塩基との反応により形成されるヂアステレオアイソマー塩の分別結晶化によるように、当業者に知られるさまざまな技術により得られうる。好ましい光学活性塩基は偽エフェドリンである（調製６９を参照のこと）。
【００２８】
ヂアステレオアイソマーの分離は慣用の技術により、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成されうる。
【００２９】
本発明に係る化合物は１以上の互変異性体形で存在しうる。全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
例えば、２−ヒドロキシピリヂニルに関する請求項はその互変異性体形、α−ピリドニルをも含むであろう。
【００３１】
最終脱保護段階の前に作出されうる、本発明に係る化合物のある保護された誘導体は上記の如き生理活性を有しないこともあるが、いくつかの場合には、経口で又は非経口で投与され、その後体内で代謝され生理学的に活性である本発明に係る化合物を形成しうるということが当業者により理解されるであろう。上記誘導体はそれゆえ「プロドラッグ」として表されうる。さらに、本発明に係るいくつかの化合物は本発明に係る他の化合物のプロドラッグとして働きうる。
【００３２】
本発明に係る化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物についての好適なプロドラッグの例はＤｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １９， Ｎｕｍｂｅｒ ９， １９８３，ｐｐ４９９−５３８中及びＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６中及びＨ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， １９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（その文献中の開示は本明細書に援用する）中に示される。
【００３３】
例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（その文献中の開示は本明細書に援用する）中でＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより示される、当業者に「プロ基」として知られる、ある基は上記機能基が本発明に係る化合物の範囲内に存在するとき好適な機能基上に置かれうるということが、当業者にさらに理解されるであろう。
本発明に係る化合物についての好ましいプロドラッグは：エステル、カルボネートエステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルフォキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを含む。
【００３４】
薬物代謝研究はｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物が、その化合物もまたＮＥＰの阻害剤である、以下の化合物：
【化３】
Figure 2004531505
【化４】
Figure 2004531505
を形成しうることを示した。
【００３５】
これらの代謝物はＲ1がメトキシエチル及び−ＸＹが３−（４−クロロフェニル）プロピルであるとき特に形成される。
【００３６】
本発明は本発明に係る化合物の全ての好適な同位体の変形をも含む。同位体変形は少なくとも１の原子が同じ原子数を有するが、通常天然に見られる原子量と異なる原子量を有する原子により置換されるものとして定義される。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例はそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明に係るいくつかの同位体変形は、例えば、3Ｈ又は14Ｃの如き放射活性同位体が導入されるものであり、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、3Ｈ及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈの如き同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した用量必要性から生ずるある治療的利点を与えることができ、それゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る化合物の同位体変形は一般的に好適な試薬の好適な同位体変形を用いて本明細書中後の実施例及び調製において示される方法又は調製によるように慣用の手順により調製されうる。
【００３７】
本発明に係る化合物は亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１．の阻害剤であり、そして本発明に係る化合物が以下に列挙される疾患状態を治療するであろうことが提案される。この酵素は、疎水性アミノ酸残基のアミノ側鎖上のペプチド結合を切断して、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与する。代謝されたペプチドは心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ボンベシン、ブラヂキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、Ｐ物質及び血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチドのいくかは潜在的な血管拡張性及び神経ホルモン機能、利尿性及びナトリウム利尿性活性を有する又は行動効果を仲介する。
【００３８】
したがって、本発明に係る化合物は、中性エンドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１を阻害することにより、生物活性ペプチドの生物学的効果を高めうる。したがって、特に、上記化合物は、高血圧、肺性高血圧、末梢性血管疾患、心不全、アンギナ、腎不全、急性腎不全、循環性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（第一及び第二）及び高カルシウム尿症を含む、いくつかの障害の治療において有用性を有する。さらに、それらのＡＮＦの効果を高める能力のために、上記化合物は緑内障の治療において有用性を有する。それらの中性エンドペプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害する能力のさらなる結果として、本発明に係る化合物は、例えば、月経障害、早産、前−子かん、子宮内膜症、及び生殖障害（特に男性及び女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）の治療を含む他の治療領域において活性を有しうる。また、本発明に係る化合物は喘息、炎症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老年性錯乱、肥満及び胃腸障害（特に下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒（特に糖尿病及び静脈性潰瘍及びとこずれ）、敗血症性卒中、胃酸分泌の調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症及びアテローム性動脈硬化症を治療するはずである。好ましい態様においては、本発明に係る化合物は男性及び女性の性機能障害の治療において有用である。
【００３９】
本発明に係る化合物はＦＳＤ（特にＦＳＡＤ）及び男性の性機能障害（特に男性の***機能障害（ＭＥＤ））の治療に特に有用である。
【００４０】
本発明にしたがって、ＦＳＤは女性の性的発現における満足を見つけることの困難さ又は不能として定義されうる。ＦＳＤはいくつかのさまざまな女性の性障害の集合的な用語である（Ｌｅｉｂｌｕｍ， Ｓ．Ｒ． （１９９８）Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， １０， Ｓ１０４−Ｓ１０６；，Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ， Ｌ． ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ， （１９９９）， Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ； Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ． Ｕｒｏｌｏｇｙ， ５４， ３８５−３９１）。女性は欲求の欠落、覚醒又はオルガズムの困難さ、***における痛み又はこれらの問題の組み合わせを有しうる。いくつかの型の疾患、治療、外傷又は心理学的問題はＦＳＤを引き起こしうる。開発中の治療は特定のサブタイプのＦＳＤ、主に欲求及び覚醒障害を治療するのに標的化される。
【００４１】
ＦＳＤのカテゴリーはそれらを正常な女性の性的応答の段階：欲求、覚醒及びオルガズムと対比することにより最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ， Ｓ．Ｒ． （１９９８）Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， １０， Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲求又は衝動は性的発現の駆動力である。その現れはしばしば興味のある相手を伴うとき又は他の性的刺激に暴露されたときの性的考えを含む。覚醒は性的刺激に対する血管応答であり、その重要な成分は生殖器の充血であり、増大した膣の潤滑、膣の伸長及び増大した生殖器の感覚／敏感さを含む。オルガズムは覚醒の間に頂点に達した性的緊張の解放である。
【００４２】
したがって、ＦＳＤは女性がこれらの段階、通常欲求、覚醒又はオルガズムのいずれかにおいて不十分な又は不満足な応答を有するときに起こる。ＦＳＤのカテゴリーは性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む。本発明に係る化合物は（女性の性的覚醒障害における）性的刺激への生殖器の応答を改善するであろうが、そうすることで、それは関連する痛み、***に関連した困難及び不快を改善し、及びそのため他の女性の性障害を治療しうる。
【００４３】
性的欲求活動低下障害は女性が性的であることに全く又はほとんど欲求を有しない、及び全く又はほとんど性的考え又は想像を有しない場合に存在する。この型のＦＳＤは自然な閉経又は外科的な閉経のために、低いテストステロン値により引き起こされうる。他の原因は疾患、治療、疲労、うつ及び不安を含む。
【００４４】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は性的刺激への不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。生殖器は正常な性的覚醒を特徴付ける充血を経験しない。上記膣壁は十分に潤滑せず、そのため***は痛みがある。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管成分を伴う疾患によるのはもちろん、閉経時又は産後及び授乳期に、減少したエストロゲンにより引き起こされうる。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬（例えば、ＳＳＲＩｓ）又は抗高血圧剤での治療から起こる。
【００４５】
性的疼痛障害（例えば、***疼痛症及び膣痙）は挿入から生ずる痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる治療、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患又は尿路の問題により引き起こされうる。
【００４６】
ＦＳＤの有病率は、上記用語がそのいくつかは計測が困難であるいくつかの型の問題を含むため、及びＦＳＤの治療における興味は比較的最近であるため評価するのが困難である。多くの女性の性的問題は女性の加齢プロセスに又は糖尿病及び高血圧の如き慢性疾患に直接関連する。
【００４７】
ＦＳＤは性的応答周期の別々の段階において症状を発現するいくつかのサブタイプから成るため単一の治療はない。最近のＦＳＤの治療は主に心理学的又は人間関係問題に重点を置く。ＦＳＤの治療は、より臨床的な及び基礎科学的な研究がこの医療問題の調査に従事するにつれて、徐々に発展している。女性の性的不満は、特に全体的な女性の性的不満に寄与する脈管形成機能障害（例えば、ＦＳＡＤ）の成分を有しうる個人については、病態生理学において全てが心理学的なものではない。ＦＳＤの治療にライセンスされた薬物は現在のところない。経験的な薬物療法はエストロゲン投与（局所的に又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン又はブスピロン又はトラゾドンの如き気分変換薬物を含む。これらの治療の選択はしばしば低い効果又は許容できない副作用のために不満足である。
【００４８】
ＦＳＤを薬理学的に治療することにおける興味は比較的最近であるので、治療は以下のもの：心理学的カウンセリング、ＯＴＣ性的潤滑剤、及び他の状態に認可された薬物を含む調査中の候補から成る。これらの治療はホルモン剤、テストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組み合わせ及びより最近では男性の***機能障害において効果的であることが証明された血管薬から成る。これらの剤のいずれもＦＳＤの治療において非常に有用であるとは示されていない。
【００４９】
米国精神医学学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶは女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）を「性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を得ること又は性的活動の完了まで維持することの持続性の又は再発性の不能。上記妨害は顕著な苦痛又は対人関係の困難さを引き起こす」と定義する。
【００５０】
上記覚醒応答は骨盤における充血、膣の潤滑及び伸長及びに外部生殖器の膨張から成る。上記妨害は顕著な苦痛及び／又は対人関係の困難さを引き起こす。
【００５１】
ＦＳＡＤは閉経前、周辺及び後（±ＨＲＴ）の女性に影響する高い有病率の性的障害である。それはうつ、心血管疾患、糖尿病及びＵＧ障害の如き併発する障害と関連する。
【００５２】
ＦＳＡＤの第一の結果は充血／膨張の欠落、潤滑の欠落及び満足な生殖器の感覚の欠落である。ＦＳＡＤの第二の結果は減少した性的欲求、***中の痛み及びオルガズムを達成することの困難さである。
【００５３】
少なくともＦＳＡＤの症状を有する何割かの患者は血管基礎があるということが最近仮定されており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， １０， Ｓ８４−Ｓ９０， １９９８）、この観点を支持する動物データもある（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， ９， ２７−３７， １９９７）。
【００５４】
ＦＳＡＤを治療する薬物候補は、効果について調査中であるが、主に男性の生殖器に循環を促進する***機能障害治療である。それらは２の型の調剤、経口又は舌下医薬（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ， Ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ， フォスフォヂエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、及び注入される又は男性において尿道を介して、及び女性において局所的に生殖器に投与される、プロスタグランヂン（ＰＧＥ1）から成る。
【００５５】
本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答−すなわち膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することにより有用である。これは血漿浸出を介する増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した生殖器の感覚をもたらすであろう。
【００５６】
したがって、本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。
【００５７】
理論に拘束されることなく、私たちは、血管活性小腸ペプチド（ＶＩＰ）の如き神経ペプチドは女性の性的覚醒応答の制御における、特に生殖器の血流の制御における主な神経伝達物質候補であると考える。ＶＩＰ及び他の神経ペプチドはＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１により分解される／代謝される。したがって、ＮＥＰ阻害剤は覚醒の間に放出されたＶＩＰの内因性の血管弛緩性効果を高めるであろう。これは高められた生殖器の血流及びそれゆえ生殖器の充血をとおしてのように、ＦＳＡＤの治療をもたらすであろう。私たちはＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤は膣の及びクリトリスの血流における骨盤神経刺激された及びＶＩＰ誘導増大を高めることを示した。さらに、選択的ＮＥＰ阻害剤は単離された膣壁のＶＩＰ及び神経仲介弛緩を高める。
【００５８】
したがって、本発明は、それが正常な性的覚醒応答−すなわち、膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することを助けるので、有用である。これは血漿浸出を介した増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した膣の敏感さをもたらすであろう。したがって、本発明は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。
【００５９】
男性の性機能障害は男性の***機能障害、成熟前***（ＰＥ）の如き***障害、無オルガズム症（オルガズムを達成することの不能）及び性的欲求活動低下障害の如き欲求障害（性における興味の欠落）を含む。
【００６０】
治療に関する本明細書中の全ての引用文献は治療の、緩和の及び予防の処置を含むことが理解されるべきである。
【００６１】
本発明に係る化合物は以下のＦＳＤを有する患者のサブ集団：若年、老年、ホルモン置換治療あり又はなしの閉経前、閉経周辺、閉経後の女性における使用を見出す。
【００６２】
本発明に係る化合物は：
ｉ）脈管形成病因、例えば、心血管又はアテローム性動脈硬化症疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、照射及び会陰の外傷、腸骨下腹の外陰部空胞系の外傷性損傷。
ｉｉ）多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管性の事故、末梢性神経障害、外傷又は激しい骨盤手術を含む脊髄損傷又は中枢神経系の疾患の如き神経性病因。
【００６３】
ｉｉｉ）視床下部の／下垂体の／生殖腺の軸の機能障害又は卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的な又は医療の去勢、アンドロゲン不足、プロラクチンの高循環値、例えば、高プロラクチン血症、自然な閉経、成熟前卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症の如きホルモンの／内分泌の病因。
ｉｖ）うつ、強迫性障害、不安障害、分娩後うつ／“Ｂａｂｙ Ｂｌｕｅｓ”、感情の及び関係の問題、行為不安、結婚の不一致、機能不全態度、性的恐怖症、宗教的阻害又は外傷的な過去の経験の如き心理学的病因。
ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉｓ）での治療及び他の抗うつ治療（三環及び主要な精神安定薬）、抗高血圧治療、交感神経遮断性薬、慢性的な経口避妊薬治療から生ずる薬物誘発性性機能障害
から起こるＦＳＤを有する患者における使用を見出す。
【００６４】
軽い〜中程度のＭＥＤを有する患者は本発明に係る化合物での治療から利益を得るはずであり、そして重篤なＭＥＤを有する患者もまた好反応を示しうる。しかしながら、初期の調査は軽い、中程度の及び重篤なＭＥＤを有する患者の反応者の割合はＰＤＥ５阻害剤を伴うと、より多いであろうことを示唆する。軽い、中程度の及び重篤なＭＥＤは当業者に周知の用語であろうが、手引きはＴｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ １５１， ５４−６１（Ｊａｎ １９９４）中に見られうる。
【００６５】
本発明に係る化合物は以下のＭＥＤを有する患者のサブ集団：心理学的、内分泌学的、神経学的、動脈的、薬物誘導性性機能障害（乳汁産生の）及び洞因子に関連した性機能障害、特に静脈性の原因において使用を見出す。これらの患者群はＣｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ ２３，ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２、及びＭｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅにより公表されたＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ ａｎｄ Ｋ． Ｓｅｔｈｉａ “Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”による本の３章中でより詳細に示される。
【００６６】
本発明に係る化合物はさまざまな方法で既知の様式で調製されうる。以下の反応スキー
ム中及び本明細書中後に、別段の定めなき限り、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＹは第一の局面で定義されるとおりである。これらのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
明細書をとおして、一般式はローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等により示される。これらの一般式のサブセットはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ等・・・・ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ等として定義される。
【００６７】
一般式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物（Ｐｒｏｔは好適な保護基である）を式ＩＩＩのアミンと反応させ、式ＩＶの化合物を与え、脱保護することにより調製されうる（スキーム１を参照のこと）。上記酸／アミンカップリング段階のための好ましい反応条件はＩＩを好適な溶媒中で活性化剤、場合により触媒及び過剰の酸受容体の存在下でＩＩＩ（又はそのアミン塩）と反応させることを含む。特に好ましい反応条件はＩＩ（１〜１．５当量）、ＩＩＩ（又はその塩１〜１．５当量）を室温〜９０℃で１６〜１８時間、ヂメチルフォルムアミド又はヂクロロメタン中で塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（ＷＳＣＤＩ）又はＮ，Ｎ’−ヂシクロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）（１．１〜１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（ＨＯＢＴ）又はヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）（１．０５〜１．２当量）、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）又はトリエチルアミン（２．３〜３当量）の存在下で反応させることを含む。
【００６８】
さらに特に好ましい反応条件はＩＩ（１〜１．５当量）及び１，１’−カルボニルヂイミダゾール（１〜１．５当量）を室温〜９０℃の反応温度で（テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル又はトルエンの如き）好適な溶媒中で反応させ、ＩＩＩ（又はそのアミン塩、その場合にはトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ’ｓ塩基の如き有機塩基が存在する）を添加することを含む。
【００６９】
【化５】
Figure 2004531505
【００７０】
あるいは、上記酸／アミンカップリング段階は好適な溶媒中で過剰の酸受容体の存在下で上記塩化酸を介して行われうる。上記塩化酸は単離されうる又はそれはｉｎ ｓｉｔｕで作出されうる。好ましい反応条件は室温で２４時間、ヂクロロメタン中で上記ＩＩの塩化酸（１〜１．１当量）、ＩＩＩ（又はその塩、１〜１．５当量）、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリン（１．４〜１０当量）を反応させることを含む。式ＩＩの化合物は室温で２時間、触媒量のヂメチルフォルムアミドの存在下でヂクロロメタン中で塩化オキサリルでの処理によりｉｎ ｓｉｔｕで上記塩化酸に変換されうる。
【００７１】
酸基の脱保護の方法は保護基に因る。保護／脱保護方法の例のために、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｚを参照のこと。
【００７２】
例えば、Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるとき、脱保護条件は室温で２〜１８時間、場合により炭素陽イオンスカベンジャー、例えば、アニソール（１０当量）の存在下でＩＶをトリフルオロ酢酸／ヂクロロメタン（容積で１：１〜２．５）と反応させることを含む。Ｘ又はＹがヒドロキシ基を含むとき、上記中間体トリフルオロ酢酸エステルの塩基加水分解が必要でありうる。Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるときの脱保護のための代替の方法はＩＶを室温で３時間ヂクロロメタン中で塩酸で処理することを含む。疑問を避けるために、第三−ブチルとしてのＰｒｏｔは例の方法として与えられ、そして第三−ブチルに限定されることを意図されない。
【００７３】
スキーム１にしたがうプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
一般式ＩＶの中間体は新規である。それゆえさらなる局面にしたがって、本発明は式ＩＶの化合物を提供する。
【００７４】
いくつかの式ＩＩの化合物は本分野において知られる（ＥＰ２７４２３４−Ｂ１及びＷＯ９１１３０５４を参照のこと）。式ＩＩの他の化合物は類似の様式で調製されうる。
Ｒ1が水素でない、一般式Ｉ及びＩＩの化合物はＲ1に結合する炭素でキラル中心を有する。個々のエナンチオマーは対応する光学的に純粋な中間体から又は分解を介してのように、当業者に知られるさまざまな方法により得られうる。好ましい分解方法は（＋）−偽エフェドリン塩を介する（ＷＯ９１１３０５４、その中の実施例１０を参照のこと）。
【００７５】
あるいは、式ＩＩａの化合物、すなわち、Ｒ1が場合によりＣ1-6アルキルで置換される（Ｑは第一の局面においてＲ1について定義されるＣ1-6アルキル基上の置換基である）式ＩＩのキラル化合物は反応スキーム１ａにしたがって、式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物の不斉水素添加により調製されうる。
【００７６】
【化６】
Figure 2004531505
典型的な水素添加条件は式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物［又はその有機又は無機塩（例えばナトリウム塩）］を好適な溶媒中で高い水素圧下で好適な不斉水素添加触媒で処理することを含む。好ましい触媒は好適な遷移金属（例えば、ロヂウム、ルテニウム、イリヂウム、パラヂウム）に配位結合した、１以上のキラルリガンド、好ましくはキラルフォスフィンリガンドを含む。好ましい触媒は：
【００７７】
塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）；
【００７８】
［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニルムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）；
【００７９】
［（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ヂイソプロピルフォスフィノ）−［２，２］−パラシクロファノ−（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １９９７， １１９， ６２０７−６２０８）；
【００８０】
［ビス−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヂメチル−１−フェニルフォスフォラノ）（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍ．， １９９１， ２， ５６９−９２）；及び［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）
である。
【００８１】
好ましい反応条件は１５０ｐｓｉまでの水素圧及び０〜１００℃（好ましくは５０〜６０℃）の反応温度を含む。好ましい溶媒はメタノール又はエタノールの如きプロトン性である。
【００８２】
スキーム１ａにおいて式（ＸＩＩＩ）の化合物は好ましい出発物質である。
スキーム１ａのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
【００８３】
あるいは、式Ｉ及びＩＶの化合物はＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩに対応する不飽和化合物の不斉水素添加により直接調製されうる。
【００８４】
式ＩＩＩａの化合物、すなわち、Ｘが−（ＣＨ2）3−である式ＩＩＩの化合物は反応スキーム２にしがって調製されうる。はじめに、式Ｖの化合物はパラヂウムの如き好適な触媒系及びトリエチルアミン又は４−メチルモルフォリンの如き過剰の塩基の存在下でアクリロニトリルでのＨｅｃｋ反応を経験し、式ＶＩの化合物を与える。典型的な反応条件は還流で１，４−ヂオキサン、アセトニトリル又はＤＭＦ（好ましくはアセトニトリル）中で１．０〜１．５当量のアリールハライド、３当量の塩基、０．１当量のパラヂウム触媒（好ましくはパラヂウム（ＩＩ）酢酸）、０．２当量のフォスフィンリガンド（好ましくはトリ−ｏ−トリルフォスフィン）を含む。式ＶＩの化合物はその後触媒水素添加にかけられ、式ＩＩＩａの化合物を与える。典型的な水素添加条件はＶＩを１５〜１５０ｐｓｉｇの圧及び２５〜８０℃でエタノール又はメタノール中でＲａｎｅｙニッケルで処理することを含む。好ましくは３０ｐｓｉｇ及び２５℃でエタノール中である。
【００８５】
【化７】
Figure 2004531505
【００８６】
あるいは、式ＶＩの化合物は式ＶＩＩの化合物をヂエチルシアノメチルフォスフォネートで反応させることにより反応スキーム３にしたがって調製されうる。典型的な反応条件はヂエチルシアノメチルフォスフォネートを室温で好適な溶媒（例えば、ヂクロロメタン、テトラヒドロフラン又はヂエチルエーテル）中で好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、塩化リチウム／Ｈｕｎｉｇｓ塩基又はナトリウムエトキシド）で反応させた後、式ＶＩＩの化合物を添加すること含む。
【００８７】
【化８】
Figure 2004531505
【００８８】
あるいは、式ＩＩＩａの化合物はスキーム４にしたがって調製されうる。
【化９】
Figure 2004531505
【００８９】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の他の化合物は商業的な源から得られうる；前分野で知られる；又は前分野において知られる方法を用いることにより又は本明細書中に示される方法を用いることにより前分野において知られる化合物から調製されうる（実施例及び調製の節を参照のこと）。
【００９０】
前記方法において使用される新規出発物質の全ての上記反応及び調製は慣用である。所望の生成物を単離するための手順はもちろん、それらの行為又は調製のための好適な試薬及び反応条件は文献の前例及び本明細書中後の実施例及び調製について当業者に周知であろう。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、好適なように、式（Ｉ）の化合物の溶液を所望の酸又は塩基と共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し、及びろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。
【００９２】
本発明に係る化合物［特に（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上のさらなる活性成分を伴いうる：
【００９３】
１）１以上の天然の又は合成プロスタグランヂン又はそのエステル。本明細書中における使用に好適なプロスタグランヂンはアロプロスタヂル、プロスタグランヂンＥ1、プロスタグランヂンＥ0、１３，１４−ヂヒドロプロスタグランヂンＥ1、プロスタグランヂンＥ2、エプロスチノール、全て本明細書中に援用するＷＯ−０００３３８２５及び／又は２０００年３月１４日発行のＵＳ６，０３７，３４６中に示されるものを含む天然の、合成の及び半合成のプロスタグランヂン及びその誘導体、ＰＧＥ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロキシＰＧＡ1、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＢ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ3α、カルボプロストトロメタミン、ヂノプロストトロメタミン、ヂノプロストン、リププロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストゥン、チアプロスト及びモキシシレートを含む。
【００９４】
２）１以上のα−アドレナリン性受容体又はα−受容体としても知られるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト化合物又はα−ブロッカー。本明細書中における使用に好適な化合物は：α−アドレナリン作動性受容体に関連するその開示は本明細書中に援用する、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７中に示されるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを含み、及び選択的α1−アドレナリン性受容体又はα2−アドレナリン性受容体ブロッカー及び非選択的アドレナリン性受容体ブロッカーを含み、好適なα1−アドレナリン性受容体ブロッカーは：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピヂル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒムビン、ラウウォルファアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９，ＳＮＡＰ １０６９，ＳＮＡＰ ５０８９，ＲＳ１７０５３，ＳＬ８９．０５９１，ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα2−ブロッカーブロッカーヂベナミン、トラゾリン、トリマゾシン及びヂベナミン；そのそれぞれが本明細書中に援用する、米国特許第４，１８８，３９０号；第４，０２６，８９４号；第３，５１１，８３６号；第４，３１５，００７号；第３，５２７，７６１号；第３，９９７，６６６号；第２，５０３，０５９号；第４，７０３，０６３号；第３，３８１，００９号；第４，２５２，７２１号及び第２，５９９，０００号中に示されるα−アドレナリン作動性受容体を含む；α2−アドレナリン性受容体ブロッカーは：場合によりピルキサミンの如き陽イオン性等張剤の存在下で、クロニヂン、パパヴェリン、塩酸パパヴェリンを含む。
【００９５】
３）１以上のＮＯ−供与体（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書中における使用に好適なＮＯ−供与体化合物はグリセリル三硝酸塩（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−一硝酸塩、イソソルビドニ硝酸塩、ペンタエリスリトール四硝酸塩、エリスリチル四硝酸塩、ナトリウムニトロプルッシド（ＳＮＰ）、３−モルフォリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルリアミン（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミル硝酸塩、リンシドミン、リンシドミンクロロ水和物、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ヂアゼニウムヂオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンニ硝酸塩、Ｌ−アルギネン、ジンセン、ジズフィフラクタス、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ ００１２０７５中に示されるＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７の如きニトロシル化マキシシリト誘導体を含むモノ−、ヂ−又はトリ−硝酸塩又は有機硝酸塩エステルの如き有機硝酸塩を含む。
【００９６】
４）１以上のカリウムチャネル開放剤又は調節剤。本明細書中における使用のために好適なカリウムチャネル開放剤／調節剤はニコランヂル、クロモカリム、レヴクロマカリム、レマカリム、ピナシヂル、クリアゾキシド、ミノキシヂル、リャリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリヂン、ＢａＣｌ2を含む。
【００９７】
５）１以上のドパミン作動性剤、好ましくはアポモルフィン又は（ＷＯ−００２３０５６中に請求される）プラミペキソール及びロピリノール及び（ＷＯ−００４０２２６中に請求される）ＰＮＵ９５６６６の如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
【００９８】
６）１以上の血管拡張神経剤。本明細書中における使用のために好適な血管拡張神経剤はニモデピン、ピナシヂル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９、トラゾドンを含む。
【００９９】
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
８）１以上のＣＮＳ活性剤。
【０１００】
９）１以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号中に示される、及びアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ヂサレルジン、マレイン酸エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、エチサレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メサレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを含む。
【０１０１】
１０）ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、阻害剤又は中性エンドペプチドダーゼの如きＢ型及びＣ型ナトリウム利尿因子の活性を調節する１以上の化合物。
【０１０２】
１１）１以上の、エナプリルの如きアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートの如きアンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの混合された阻害剤。
【０１０３】
１２）１以上のロサルタンの如きアンギオテンシン受容体アンタゴニスト。
１３）Ｌ−アルギニンの如きＮＯ−合成酵素の１以上の基質。
１４）１以上のアムロヂピンの如きカルシウムチャネルブロッカー。
１５）１以上のエンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤。
【０１０４】
１６）１以上のスタチン（例えば、アトルヴァスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）及びフィブレートの如きコレステロール低下剤。
【０１０５】
１７）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルヂン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１８）１以上のレズリンの如きインスリン増感剤及びグリピジドの如き低血糖剤。
１９）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ。
２０）１以上のドネジピルの如きアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
２１）１以上のステロイドの又は非ステロイドの抗炎症剤。
【０１０６】
２２）１以上のエストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン、その調製はＷＯ ９６／２１６５６中に詳述される（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及びその医薬として許容される塩。
【０１０７】
２３）１以上のカンナビノイド受容体の調節剤。
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特に、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤、好ましくは前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ Ｙ１及びＮＰＹ Ｙ５を含む）は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＮＰＹ阻害剤を同定する分析はＷＯ−Ａ−９８／５２８９０中に示される（９６ページ、２〜２８行を参照のこと）。
【０１０８】
２５）１以上の血管活性小腸タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティック、ＶＩＰアナログ、より特に１以上のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド）により仲介されるもの、１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、ＶＩＰの組み合わせ（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）を伴う１以上のα−アドレナリン性受容体アンタゴニスト。
【０１０９】
２６）１以上のメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８中に請求される化合物の如きメラノコルチン受容体アンタゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー。
【０１１０】
２７）１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より特に、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又はＷＯ−０００２８９９３中に示されるものを含む、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１１１】
２８）１以上のアンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロスエンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン。
【０１１２】
２９）１以上のエストラヂール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
３０）１以上のブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９の如きノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニンの輸送因子の調節剤。
３１）１以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
【０１１３】
３２）１以上のＷＯ−０９９６４００８中に示されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
【０１１４】
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
３４）１以上のオキシトシン／ヴァソプレッシン受容体のアゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
【０１１５】
３５）１以上のＰＤＥ阻害剤、より特に、ＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（本明細書中後を参照のこと）、前記阻害剤は好ましくは１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有する。本発明にしたがう使用のために好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は：
【０１１６】
ＥＰ−Ａ−０４６３７６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９３／０６１０４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン：公開国際特許出願ＷＯ ９３／０７１４９中に開示されるアイソマーピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９３／１２０９５中に開示されるキナゾリン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１中に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３中に開示されるプリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９８／４９１６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９９／５４３３３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ００／２４７４５中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際出願ＷＯ ９５／１９９７８中に開示される化合物；公開国際出願ＷＯ ９９／２４４３３中に開示される化合物及び公開国際出願ＷＯ ９３／０７１２４中に開示される化合物。公開国際出願ＷＯ ０１／２７１１２中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際出願ＷＯ ０１／２７１１３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８中に開示される化合物及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９中に開示される化合物を含む。
【０１１７】
本発明にしたがう使用のためにさらに好適なＰＤＥ５阻害剤は：１−［［３−（６，７−ヂヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
【０１１８】
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９８／４９１６６を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリヂン−３−イル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこと）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリヂン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オンとしても知られる、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリヂン−３−イル］−２−メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこと）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ヂヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−５−イル］−３−ピリヂルスルフォニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；
【０１１９】
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；
【０１２０】
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）、すなわち、公開国際出願ＷＯ ９５／１９９７８の実施例１、３、７及び８に加えて実施例７８及び９５の化合物；１−［［３−（３，４−ヂヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）、すなわち、公開国際出願ＷＯ ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；及び公開国際出願ＷＯ ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及びＲｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７からの化合物３及び１４を含む。
【０１２１】
さらに他の好適なＰＤＥ５阻害剤は：４−ブロモ−５−（ピリヂルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾヂオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリヂン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；
【０１２２】
４−ブロモ−５−（３−ピリヂルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミヂン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾヂオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリヂンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を含む。
【０１２３】
ＦＳＤの治療のために、本発明に係る化合物［特に、（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上の活性成分と好ましく混合されうる：
【０１２４】
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン及びそれらの医薬として許容される塩；
【０１２５】
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤。
ｃ）アポモルフィンの如きドパミンアゴニスト又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤；
ｆ）エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン；
【０１２６】
ｇ）アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン；及び
ｈ）エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
【０１２７】
ＭＥＤの治療のために、本発明に係る化合物［特に、（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上の活性成分と好ましく混合されうる：
【０１２８】
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン及びそれらの医薬として許容される塩；
【０１２９】
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤。
ｃ）ドパミンアゴニスト（好ましくはアポモルフィン）又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；及び
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１３０】
ＦＳＤの治療に特に好ましい組み合わせは（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）及び以下のリストから選ばれる１以上の活性成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
アポモルフィン；
メラノタンＩＩ；
ＰＴ−１４１；
ラソフォキシフェン；
ラロキシフェン；
チボロン；
アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン；及び
エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
【０１３１】
ＭＥＤの治療に特に好ましい組み合わせは（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）及び以下のリストから選ばれる１以上の活性成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
アポモルフィン；
メラノタンＩＩ；及び
ＰＴ−１４１。
活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは同時に、別々に又は連続して投与されうる。
【０１３２】
本発明に係る化合物は単一で投与されうるが、ヒトの治療においては一般的に意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選ばれる好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【０１３３】
例えば、本発明に係る化合物は、即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリー使用のために、香味又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル（軟らかいジェルカプセルを含む）、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で経口で、頬で又は舌下で投与されうる。本発明に係る化合物は速い分散又は早い溶解投与形態を介しても投与されうる。
【０１３４】
調節された放出及び拍動性の放出投与形態は、上記装置の表面にコーティングされた及び／又はその中に含まれた、放出速度調節剤としてはたらく追加の賦形剤と共に、即時の放出投与形態について詳述されたものの如き賦形剤を含みうる。放出速度調節剤は、非排他的限定的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、水素化キャスター油、カマウバ蝋、パラフィン蝋、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びそれらの混合物を含む。調節された放出及び拍動性の放出投与形態は１又は組み合わせの放出速度調節賦形剤を含みうる。放出速度調節賦形剤は投与形態内、すなわち、マトリックス内に、及び／又は投与形態上、すなわち、表面又はコーティング上に存在しうる。
【０１３５】
速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）は以下の成分：アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポヴィドン、ヂアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香味、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、ナトリウムデンプングリコレート、フマル酸ナトリウムステアリール、ソルビトール、キシリトールを含みうる。上記用語分散又は溶解はＦＤＤＦｓを示すために本明細書中で使用されるとき、使用される薬物物質の溶解性に因る、すなわち、上記薬物物質が不溶性であるとき速い分散投与形態が調製されることができ、そして上記薬物物質が溶解性であるとき速い溶解投与形態が調製されうる。
【０１３６】
本発明に係る組成物は直接の注入により投与されうる。上記組成物は非経口、粘膜の、筋内、静脈内、皮下の、眼の、眼内の又は経皮の投与のために調合されうる。必要性に応じて、上記剤は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重ｋｇのように、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与されうる。
【０１３７】
上記用語「投与される」はウイルス又は非ウイルス技術によるデリバリーを含む。ウイルスデリバリー機構は、非限定的に、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、へルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターを含む。
【０１３８】
非ウイルスデリバリー機構は脂質仲介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、陽イオン性界面両親媒性化合物（ＣＦＡｓ）及びそれらの組み合わせを含む。
【０１３９】
上記デリバリー機構の経路は、非限定的に、粘膜の、鼻の、経口の、非経口の、胃腸の、局所の又は舌下の経路を含む。
【０１４０】
さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は直接の注入により投与されうる。さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は局所的に（好ましくは生殖器に）投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は吸入により投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は１以上の：粘膜の経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は経口経路によるような摂取可能な溶液として、又は例えば、直腸の、眼の（ガラス体内又はカメラ内を含む）、鼻の、局所の（頬及び舌下を含む）、尿路内の、膣の又は非経口の（皮下、腹腔内、筋内、静脈内、皮内、頭蓋内、気管内、及び硬膜外を含む）、経皮の、腹腔内、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、尿路内又は非経口の（例えば、静脈内、脊髄内、皮下、経皮の又は筋内）経路のような、デリバリーが注入可能な形態による非経口経路により投与されうる。
【０１４１】
例として、本発明に係る医薬組成物は１日に１回又は２回のように、１日当たり１〜１０回の計画にしたがって投与されうる。特定の患者のための特定の投与値及び投与頻度はさまざまであることができ、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、上記特定の状態の重篤さ、及び個々の経験している治療を含むさまざまな因子に因るであろう。
【０１４２】
したがって、上記用語「投与される」は、非限定的に、粘膜経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は注入可能な溶液として；例えば、静脈内、筋内又は皮下経路の如き、デリバリーが注入可能な形態による非経口の経路によるデリバリーを含む。
【０１４３】
上記錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、二塩基リン酸カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体シリカの如き崩壊剤、及びポリヴィニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤も含まれうる。
【０１４４】
同様の型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる。この点において好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤のために、本発明に係る化合物は、乳化剤及び／又は懸濁剤と共に及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と混合されうる。
【０１４５】
本発明に係る化合物は非経口で、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、包膜内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋内に又は皮下に投与されうる、又はそれらは融合技術により投与されうる。さらに、それらは埋め込みの形態で投与されうる。上記非経口投与のために、それらは上記溶液を血液と等張にさせるために他の物質、例えば、十分な塩又はグルコースを含みうる滅菌水性溶液の形態でよく使用される。上記水性溶液は必要であれば、（好ましくは３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は本分野において当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。非経口調剤は即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリーのために調合されうる。
【０１４６】
以下の投与値及び本明細書中の他の投与値は約６５〜７０ｋｇの体重範囲を有する平均的なヒト患者用である。当業者は容易に子供及び老人の如き体重がこの範囲からはずれる患者に必要な投与値を決定することができるであろう。
【０１４７】
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の日々の投与値は通常１０〜１０００ｍｇ（単一で又は別々の用量で）であろう。
【０１４８】
したがって、例えば、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセルは、好適なように、単一で又は一度に２以上の投与に、５〜５００ｍｇの如き、５〜１０００ｍｇの活性化合物を含みうる。いかなる事件における主治医も個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、そしてそれは特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記投与量は平均の場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与範囲が功を奏する個々の場合もあり、そして上記は本発明の範囲内にある。当業者は、ある状態（ＦＳＤ及びＭＥＤを含む）の治療において、本発明に係る化合物は「必要な時」に基づいて（すなわち、必要又は所望に応じて）単一の用量としてとられうることを理解するであろう。
【０１４９】
本発明に係る化合物は鼻内に又は吸入により投与されることができ、そして好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾル噴霧提示の形態で便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器は、例えば、潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを追加的に含みうる、上記溶媒としてのエタノール及び駆出剤の混合物を用いて、上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は通気器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンからできた）は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
【０１５０】
エーロゾル又は乾燥粉末調剤は上記患者へのデリバリーのためにそれぞれの計測された用量又は「パフ」が１〜５０ｍｇの本発明に係る化合物を含むように好ましく調節される。エーロゾルでの全ての日々の用量は単一の用量で又はより通常には１日を通して別々の用量で投与されうる、１〜５０ｍｇの範囲内にあるであろう。
【０１５１】
あるいは、本発明に係る化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与されうる、又はそれらはジェル、ヒドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉塵粉末の形態で局所的に（好ましくは生殖器に）使用されうる。本発明に係る化合物は皮膚に投与されうる。本発明に係る化合物は経皮で、例えば、皮膚パッチの使用により、投与されうる。それらは眼の、肺の又は直腸の経路により投与されうる。
【０１５２】
眼の使用のために、化合物は場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤と共に、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の微小懸濁物として、又は好ましくは、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏に調合されうる。
【０１５３】
皮膚への（好ましくは生殖器への）局所的な使用のために、本発明に係る化合物は、例えば、１以上の以下のもの：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された上記活性成分を含む好適な軟膏として調合されうる。あるいは、それらは、例えば、１以上の以下のもの：鉱物油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体ワセリン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された好適なローション又はクリームとして調合されうる。
【０１５４】
本発明に係る化合物はシクロデキストリンと共に使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子との封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。上記薬物の直接の複合化の代替として、上記シクロデキストリンは補助添加物として、例えば、担体、希釈剤又は溶解剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般に使用され、そして好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に示される。
【０１５５】
好ましい態様においては、本発明に係る化合物は体系的に（経口で、頬で及び舌下でのように）、より好ましくは経口でデリバリーされる。好ましくは上記体系的（最も好ましくは経口の）投与は女性の性機能障害、好ましくはＦＳＡＤの治療に使用される。
【０１５６】
したがって、特に好ましい態様においては、ＦＳＤ、より好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防のための体系的にデリバリーされる（好ましくは経口でデリバリーされる）医薬の製造において本発明に係る化合物の使用が提供される。
好ましい経口調剤は即時の放出錠剤；又は速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）を使用する。
【０１５７】
さらに好ましい態様においては、本発明に係る化合物は局所的に、好ましくは女性の生殖器に、特に膣に直接投与される。
【０１５８】
ＮＥＰは身体全体に存在するので、本発明に係る化合物が体系的に投与されることができ、そして耐えられない（悪い）副作用を起こすことなしに、女性の生殖器において治療応答を達成することは非常に予想外である。ＥＰ１０９７７１９−Ａ１及び本明細書中後の動物モデルにおいて、私たちはウサギモデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）に体系的に投与されたＮＥＰ阻害剤は顕著な低血圧又は高血圧を引き起こすような、悪く影響する心血管パラメーターなしに性的覚醒（骨盤神経刺激により真似た）に際して、生殖器の血流を増大させることを示した。
【０１５９】
好ましくは、本発明に係る化合物は（私たちが視覚的な、聴覚的な又は触覚的な刺激を含むと意味する性的刺激により）性的に刺激された患者においてＦＳＤの治療のために投与される。上記刺激は前記投与前、後又は間でありうる。
【０１６０】
したがって、本発明に係る化合物は性的刺激に対する性的覚醒応答を回復させ又は改善して女性の生殖器における性的覚醒の基礎となる経路／機構を高める。
【０１６１】
したがって、好ましい態様は刺激された患者におけるＦＳＤの治療又は予防のための医薬の調製における本発明に係る化合物の使用を提供する。
【０１６２】
獣医学的使用のために、本発明に係る化合物は、通常の獣医学的実施にしたがって好適に許容される調剤として投与される、及び上記獣医は特定の動物に最も好適であろう投与計画及び投与経路を決定するであろう。
【０１６３】
以下の調剤実施例は単に例示であり、そして本発明の範囲を限定するものではない。「活性成分」は本発明に係る化合物を意味する。
【０１６４】
調剤１：錠剤は以下の成分を用いて調製される：
Figure 2004531505
【０１６５】
上記成分は配合され及び圧縮され、錠剤を形成する。
【０１６６】
調剤２：静脈内調剤は以下のように調製されうる：
活性成分 １００ｍｇ
等張塩水 １，０００ｍｌ
【０１６７】
本発明に係る化合物を生殖器に局所的に投与するのに有用な典型的な調剤は以下のとおりである：
【０１６８】
調剤３：スプレイ
イソプロパノール（３０％）及び水中活性成分（１．０％）。
調剤４：泡沫
【０１６９】
活性成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、メチルパラヒドロキシベンゾエート、リン酸、ポリヴィニルアルコール、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、ヂエチルステアルアミド、ｖａｎ Ｄｙｋｅ ｐｅｒｆｕｍｅ Ｎｏ． ６３０１，精製水及びイソブタン。
【０１７０】
調剤５：ジェル
活性成分、ドキュセートナトリウムＢＰ、イソプロピルアルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸及び精製水。
【０１７１】
調剤６：クリーム
活性成分、安息香酸、セチルアルコール、ラヴェンダー、化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールミン、氷酢酸、キャスター油、水酸化カリウム、ソルビン酸及び精製水。
【０１７２】
調剤７：ペッサリー
活性成分、セトマクロゴル１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０００及び精製水。
【０１７３】
本発明はさらに：
（ｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を伴う、本発明に係る化合物を含む医薬組成物。
（ｉｉ）医薬としての使用のための本発明に係る化合物。
（ｉｉｉ）有用な治療応答が中性エンドペプチダーゼの阻害により得られうる状態の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
（ｉｖ）性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、好ましくは性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、より好ましくは性的覚醒障害の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
（ｖ）有効な量の本発明に係る化合物での前記哺乳類の治療を含む哺乳類におけるＦＳＤ又はＭＥＤの治療方法。
【０１７４】
（ｖｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に本発明に係る化合物を含む、ＦＳＤ又はＭＥＤを治療する医薬組成物。
（ｖｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤの治療における使用のための本発明に係る化合物。
（ｖｉｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤの治療又は予防のための医薬の製造における本発明に係る化合物の使用。
【０１７５】
本発明は以下の略語及び定義が使用される、以下の非限定的実施例により例示される：
Ａｒｂａｃｅｌ（商標） フィルター剤
ｂｒ 広い
Ｂｏｃ 第三−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルヂイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ 二重項
Δ 熱
【０１７６】
ＤＣＣＩ ヂシクロヘキシルカルボヂイミド
ＤＣＭ ヂクロロメタン
ＤＭＡ ヂメチルアセタミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ ヂメチルスルフォキシド
ＥＳ+ エレクトロスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＥＳ- エレクトロスプレイイオン化ネガティブスキャン
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
【０１７７】
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ マススペクトルピーク
ｍｉｎ 分
ＭＳ マススペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ 前駆体
【０１７８】
Ｐｒｅｐ 調製
ｑ 四重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項
Ｔｆ トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＳ+ サーモスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＷＳＣＤＩ 塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド
【０１７９】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は主要なピークの指示のために慣用の略語を用いてテトラメチルシランから１００万当たりの部分のダウンフィールドで与えられる：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広い。以下の略語は通常の溶媒；ＣＤＣｌ3、重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ、ヂメチルスルオフォキシドに使用された。略語ｐｓｉは平方インチ当たりポンドを意味し、そしてＬＲＭＳは低分解マススペクトロメトリーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合それはシリカゲル６０Ｆ254プレートを用いるシリカゲルＴＬＣをいい、ＲfはＴＬＣプレート上の先端の溶媒が移動した距離で割った化合物が移動した距離である。融点は２０℃／分の加熱速度でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を用いて決定された。
【０１８０】
上記粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは自動サンプルチェンジャー、シータ−シータ角度計、自動ビーム分岐スリット、第二のモノクロメーター及びシンチレーションカウンターで適合されたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計測器を用いて決定された。上記サンプルはシリコン水標本台に上記粉末を詰めることにより分析のために調製された。上記標本は４０ｋＶ／４０ｍＡで操作されるＸ線管で銅Ｋ−アルファ、Ｘ線（波長＝１．５４０６ オングストローム）で照射される間回転した。上記分析は３°〜４０°の２シータ範囲にわたり０．０２°ステップ当たり５秒カウントのステップ−スキャンモードセットで測る角度計で行われた。結果の表において、「角度２−シータ」は上記結晶の平面間間隔に関連し、そして上記強度は最大のピークのパーセンテージ（Ｉ／ＩI）として与えられる。
【０１８１】
当業者は上記ピークの比較の強さはＸ線光線における結晶の方向の効果又は分析される材料の純度又は上記サンプルの結晶性の程度の如きいくつかの因子のために変化しうることを理解するであろう。上記ピーク位置はサンプルの高さで変化しうるが、上記ピーク位置は表にされたように実質的に維持するであろう。さらに、異なる波長を用いる計測はＢｒａｇｇの式−ｎλ＝２ｄ ｓｉｎθにしたがって上記シフトにおける変化をもたらしうる。代替の波長の使用により作出されたこれらの変化は本発明の範囲内にある。
【実施例１】
【０１８２】
実施例１
４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸
【化１０】
Figure 2004531505
塩化水素ガスを０℃で３０分間ヂクロロメタン（５ｍＬ）中の調製１からの第三−ブチルエステル（３０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にとおした。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして上記残留物をヂクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を黄色油として得た（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、８２％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．９（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−Ｈ+）；及びＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２４３０（Ｃ22Ｈ33ＮＯ5は３９２．２４３２を必要とする）。
【０１８３】
以下の式Ｉの化合物（表１を参照のこと）は示される第三−ブチルエステル前駆体からの実施例１のものに類似の方法により調製されうる。
【０１８４】
【化１１】
Figure 2004531505
【０１８５】
【表１】
Figure 2004531505
【０１８６】
【表２】
Figure 2004531505
【０１８７】
【表３】
Figure 2004531505
【０１８８】
【表４】
Figure 2004531505
【０１８９】
【表５】
Figure 2004531505
【０１９０】
【表６】
Figure 2004531505
【０１９１】
【表７】
Figure 2004531505
【０１９２】
【表８】
Figure 2004531505
【０１９３】
【表９】
Figure 2004531505
【０１９４】
【表１０】
Figure 2004531505
【０１９５】
【表１１】
Figure 2004531505
【０１９６】
【表１２】
Figure 2004531505
【０１９７】
【表１３】
Figure 2004531505
【０１９８】
あるいは、実施例２２は以下のように調製されうる：
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸
ヂクロロメタン（５２ｍｌ）中の調製２２からの生成物（９．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１６．３ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記生ずる溶液を室温で３．７５時間Ｎ2気体下で攪拌した。上記反応にその後水性ナトリウムカーボネート溶液（９５ｍｌの１０％ｗ／ｖ溶液）を添加し、上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで攪拌した。上記層をその後分離し、そして上記有機層を水性ナトリウムカーボネート溶液（２×２０ｍｌの１０％ｗ／ｖ溶液）で抽出した。上記水層を混合し、そしてその後飽和塩水（８０ｍｌ）、続いて２−ブタノン（４０ｍｌ）を添加した。上記層を分離し、そして上記水層を２−ブタノン（２×５０ｍｌ）で再び抽出した。上記混合された有機層をその後大気圧で共沸蒸留により７０ｍｌの容積まで乾燥させ、それに際して結晶化が起こり、そして上記混合物を２−ブタノン（７０ｍｌ）で希釈した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そして５０℃で６５時間吸引下で乾燥させ、上記表題の化合物の粗いナトリウム塩を白色固体（５．７６ｇ）として得、それをその後以下のような再結晶化により精製した。
【０１９９】
上記粗生成物に酢酸エチル（８７ｍｌ）及びエタノール（１３ｍｌ）を添加し、そして残留する不溶性の材料をろ過により除去した。上記エタノールをその後（１１０ｍｌの溶媒を除去するために）大気圧で共沸蒸留により除去し、そして酢酸エチル（１４５ｍｌ）で置換して、それに際して結晶化が起こった。上記生ずる結晶化された生成物をその後吸引下でろ過により回収し、上記表題の生成物の純粋なナトリウム塩を白色結晶固体として得た（４．５１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５１％）；ｍ．ｐ．（酢酸エチル）２１４〜２１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ３００ＭＨｚ）δ：１．２６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），９．１６（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ ネガティブ）；７８９［２Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ），３９４［Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ）。分析の目的のために、上記表題の生成物（すなわち、上記遊離酸）をこのナトリウム塩を水中に溶解し、５Ｍ塩酸で酸性化し、そしてヂクロロメタンで抽出することにより得た。上記サンプル上に窒素の流れを吹かすことによる上記溶媒の除去は上記表題の生成物を与えた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ３００ＭＨｚ）δ：１．２２−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ ネガティブ）；７８９［２Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ），３９４［Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ）；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９５／５／０．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１・０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；サンプル濃度：移動相中に調製された１．０ｍｇ／ｍｌ）リテンション時間：マイナーエナンチオマー１１．４分（５．７％）、メジャーエナンチオマー１４．３分（９４．３％）。
【０２００】
実施例２２のナトリウム塩
ａ） 一水和物
実施例２２のナトリウム塩（２００ｍｇ）をイソプロパノール溶液中の１ｍｌの３．９％水に添加した。上記生ずるスラリーを１２日間攪拌し、それをろ過により単離した。上記生成物は以下のＰＸＲＤパターンを与えた。
【０２０１】
【表１４】
Figure 2004531505
【０２０２】
示差スキャン熱量計測（ＤＳＣ）が自動サンプルチェンジャーで適合されたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７装置を用いて行われた。約３ｍｇのサンプルを正確に測量して５０マイクロリットルのアルミニウム鍋中に入れ、そしてクリンプを目打ちした蓋で密閉した。上記サンプルを窒素気体パージで４０℃〜３００℃の範囲にわたり２０℃／分で熱した。脱水事件が５０〜１５０℃で、そして主要な融解は２１２〜２２５℃で起こった。当業者は上記融点がサンプルの不純さの結果としてこの範囲外で変化しうることを理解するであろう。
【０２０３】
ｂ） 無水物塩
実施例２２のナトリウム塩は以下のＰＸＲＤパターンを与えた。
【０２０４】
【表１５】
Figure 2004531505
【０２０５】
調製
調製１
第三−ブチル４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
【化１２】
Figure 2004531505
調製６８からの生成物（３２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、調製７３の生成物（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で１４時間ヂクロロメタン（５ｍｌ）中で共に攪拌した。上記反応混合物をヂクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記生成物をヂクロロメタン、その後９９：１ ヂクロロメタン：メタノール、その後９８：２ ヂクロロメタン：メタノール（Ｒf ０．２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物を黄色油として得た（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ．３Ｈ），５．７（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ−Ｈ+）。
【０２０６】
以下の式（ＩＶａ）の実施例、すなわち、ｐｒｏｔが第三−ブチルである一般式ＩＶの化合物を示された前駆体から、調製１と同様の方法により調製した（表２を参照のこと）。
【０２０７】
【化１３】
Figure 2004531505
【０２０８】
【表１６】
Figure 2004531505
【０２０９】
【表１７】
Figure 2004531505
【０２１０】
【表１８】
Figure 2004531505
【０２１１】
【表１９】
Figure 2004531505
【０２１２】
【表２０】
Figure 2004531505
【０２１３】
【表２１】
Figure 2004531505
【０２１４】
【表２２】
Figure 2004531505
【０２１５】
【表２３】
Figure 2004531505
【０２１６】
【表２４】
Figure 2004531505
【０２１７】
【表２５】
Figure 2004531505
【０２１８】
【表２６】
Figure 2004531505
【０２１９】
【表２７】
Figure 2004531505
【０２２０】
あるいは、調製２２は以下のように調製された：
共沸的に乾燥させた酢酸イソプロピル（３３９ｍｌ）中の１．１’−カルボニルヂイミダゾール（７３．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に調製６９からの生成物の酢酸イソプロピル溶液をＮ2の気体下で６０℃で１．５時間攪拌しながら添加した。移動線をその後乾燥酢酸イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄した。上記生ずる溶液をその後さらなる４．５時間６０℃で攪拌し、そしてその後上記反応混合物を室温まで冷まし、そして１５時間攪拌した。上記生ずる液体にその後トリエチルアミン（４６．１ｇ、０．４６ｍｏｌ）、続いて塩酸３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６，３９，４９４２−５１）（９４．３ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。上記生ずる混合物をその後６０℃で７時間熱し、室温まで冷却した。脱イオン水（１００ｍｌ）をその後上記反応混合物に攪拌しながら、続いて水性塩酸（１９０ｍｌの５Ｍ溶液）を水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記水層をその後分離し、そして上記有機層を水性カリウムカーボネート（５０ｍｌの０．５Ｍ溶液）で洗浄した。上記水相を分離し、そして有機相を飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。
【０２２１】
上記水層をその後分離し、そして上記有機相を吸引下で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物を黄色油として得た（２００．３ｇ、４４３ｍｍｏｌ、９８％収率）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７４−２．１１（ｍ，７Ｈ）２．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳポジティブ）：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+（35Ｃｌ）。
【０２２２】
あるいは、３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンは以下のように調製された：
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の以下の段階ｂ）からの出発物質（１１．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にボランヂメチルスルフィド複合体（３０ｍｌ）を添加し、そして上記全体を１２時間還流した。上記反応混合物をメタノール（１００ｍｌ）で停止し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして３Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）中で４時間還流した。上記水層をｉｎ ｖａｃｕｏで５０ｍｌまで濃縮し、上記沈殿物をろ過し、そして減圧下で乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た（１０．１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、９６％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：１．９（ｑｕｉｎ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）。
【０２２３】
出発物質の調製
ａ） メチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
メタノール（４００ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）プロパノン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから商業的に入手可能）（１４．５ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に塩化アセチル（５０ｍｌ）を添加し、そして上記反応混合物を２０時間還流した。この時間後、上記反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をその後ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記表題の生成物を茶色油として得た（１５．７ｇ、７７ｍｍｏｌ、１００％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．５５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
【０２２４】
ｂ） ３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
上記段階ａ）からの生成物（１５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。アンモニア気体をその後上記反応混合物をとおして４時間泡立たせ、そして上記反応を３日間攪拌した。上記溶媒を減圧下で除去し、そして上記残留物を熱いペンタンで粉砕した。残留した固体をｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た（１１．３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、８２％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），５．３（ｂｓ，１Ｈ），５．５（ｂｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
【０２２５】
調製６７
第三−ブチル［１−（｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］酢酸
【化１４】
Figure 2004531505
調製４５からの生成物（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に取り、そしてｃａ．１３０℃で１６時間攪拌した。この時間の後、さらなる１３ｍｇのＣｕ（Ｉ）ＣＮを添加し、そして上記温度を１４５℃まで１６時間上げた。この時間の後、最後の２６ｍｇのＣｕ（Ｉ）ＣＮを上記溶液に添加し、そして上記全体を１６０℃で２４時間熱した。上記反応を水の添加により停止し、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ4）及び蒸発させて黄色油を得た。この油を７：３ ペンタン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて調製ＴＬＣ精製にかけ、上記表題の生成物を６ｍｇ（１６％）得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ，２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）４０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２６】
調製６８
１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
【化１５】
Figure 2004531505
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の第三−ブチル３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロパノエート（１２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液（ＥＰ２７４２３４Ｂ１、実施例３５を参照のこと）をヘキサン（５２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物中のリチウムヂイソプロピルアミド（１３０ｍｌ）の攪拌した溶液に−７８℃で窒素下で添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を上記温度を−７８℃に保ちながら添加した。上記反応混合物を一晩室温まで温まらせた。上記混合物を水（１００ｍｌ）で停止し、そして２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記粗い酸を得、それをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。ヂクロロメタン中の増大する割合（ストレートのヂクロロメタンを１：５０まで）のメタノールでの溶離は油（７．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５２％）を与えた；Ｒｆ０．３メタノール、ヂクロロメタン１：２０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２９９（Ｍ−Ｈ+）。
【０２２７】
あるいは、調製６８の化合物を以下のように調製した：
ヘプタン（４１．２Ｌ）及び水（３０．９Ｌ）の混合物に以下の段階ｂ）からの生成物（５．１５ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）を添加した。希釈水性塩酸（２．６Ｌの５Ｍ溶液）をその後攪拌しながら上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記層を分離し、そして上記水相をその後ヘプタン（２０．６Ｌ）で抽出した。上記混合した有機層をその後飽和塩水溶液（１５．５Ｌ）で洗浄し、そしてその後大気圧で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物（３．９０ｋｇ、１３．０ｍｏｌ、１００％収率）をヘプタン中の溶液（総溶液重量４４．０ｋｇ）として得た。等分を取ることができ、そして上記溶媒を吸引下で除去し、分析サンプルを得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋，２２７［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ］＋，１９９［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ２Ｃ］＋；ＧＣ（インジェクタープログラム：開始温度０℃、速度１５０℃／分、最終温度２３０℃；オーブンプログラム：開始温度１００℃、速度１０℃／分、最終温度２３０℃、最終時間１０分；カラム、ＢＰ−２１ ２５ｍ×０．２５ｍｍ ＩＤ×０．２５ｕｍ ＦＴ；検出器ＦＩＤ）ＲＴ１６．１分。
【０２２８】
出発物質の調製
ａ） 粗い１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
Ｎ2気体下の−１０℃の１，２−ヂメトキシエタン（２５Ｌ）中の商業的に供給されるリチウムヂイソプロピルアミド（９．６３ｋｇのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、２３．７ｍｏｌ）の溶液に１，２−ヂメトキシエタン（１２．５Ｌ）中の１−（３−第三−ブトキシ−３−オキシプロピル）シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ２７４２３４Ｂ１−実施例３５を参照のこと）（２．５ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）の溶液を上記反応温度を−１０℃に保ちながら４時間にわたり攪拌しながら添加した。上部のタンクを１，２−ヂメトキシエタン（２．５Ｌ）で洗浄し、そしてこれを上記反応に加えた。上記反応混合物をその後−１０℃で１．７５時間攪拌した。上記生ずる溶液に１，２−ヂメトキシエタン（１０Ｌ）中の２−ヨードエチルメチルエーテル（２．７３ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）の溶液を１．７５時間にわたり添加した。上記反応をその後この温度で４時間攪拌し、その後４時間にわたり２０℃まで温めた。この温度で８時間攪拌後、上記反応を水性塩化アンモニウム（２５Ｌの２．８Ｍ溶液）の添加により停止し、酢酸エチル（１２．５Ｌ）をその後添加した。水性塩酸（１０Ｌの５Ｍ溶液）をその後上記ｐＨを２〜３に合わせるために攪拌しながら添加した。上記２の相を混合し、そしてその後分離した。上記有機相をその後水性カリウムカーボネート溶液（０．３Ｍ溶液；３７．５Ｌ、１２．５Ｌ及びその後６．２５Ｌ）で３回抽出した。上記混合した水相にその後ｎ−ヘプタン（１５．６Ｌ）、及び水性塩酸（１４．５Ｌの５Ｍ溶液）を上記水層のｐＨが２〜３になるまで攪拌しながら添加した。
【０２２９】
上記層をその後分離し、そして上記水相をｎ−ヘプタン（１５．６Ｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後飽和塩水（３．１Ｌ）で洗浄し、そしてその後吸引下で濃縮し、上記粗い表題の化合物（２．５０ｋｇ、８．３２ｍｏｌ、８１％収率）をｎ−ヘプタン中の溶液として得た（２１．８ｋｇ総溶液重量）。
【０２３０】
ｂ） シクロヘキサンアミニウム１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メト キシブチル］シクロペンタンカルボキシレート
ｎ−ヘプタン中の上記段階ａ）からの粗い生成物（４１．４ｋｇの総溶液重量中５．５１ｋｇ、１８．３ｍｏｌ）の溶液を２０Ｌのｎ−ヘプタンを除去するために大気圧での蒸留により濃縮した。上記生ずる溶液にシクロヘキシルアミン（１．８２ｋｇ、１８．４ｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（９．９Ｌ）中の溶液として０．５時間にわたり添加した。移動線をその後ｎ−ヘプタン（１．１Ｌ）で洗浄し、そしてこれを上記反応に添加した。生ずるスラリーをその後２２℃で１９．５時間にわたり攪拌により粒状化した。上記生成物をろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×１１．０Ｌ）で洗浄し、そして生ずる固体を吸引下で５０℃で２０時間乾燥させた。上記生ずるオフホワイトの固体（６．２ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３７．２Ｌ）中に懸濁し、そして生ずる懸濁物を透明な溶液が得られるまで８０℃で熱した。
【０２３１】
生ずる溶液をその後５０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物（１．０ｇ）のサンプルを結晶化の種にするために添加した。上記結晶化中のスラリーをその後２０℃で４時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で０．５時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×６．２Ｌ）で洗浄し、吸引下で４５℃で１１時間乾燥させた。上記生ずる白色固体（５．５ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）をその後酢酸イソプロピル（５５．０Ｌ）中に懸濁しそして透明な溶液が得られるまで８０℃まで熱した。生ずる溶液をその後５０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル（１．０ｇ）を上記結晶化の種にするため添加した。上記結晶化スラリーをその後２０℃で４時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で２２．５時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×５．５Ｌ）で洗浄し、吸引下で４５℃で１６．５時間乾燥させ、上記表題の生成物（５．１５ｋｇ、１２．９ｍｏｌ、９４％収率）を得た；ｍ．ｐ．（ヘプタン）１２１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、δ；１．０６−１．３７（ｍ，７Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．１８（ｍ，５Ｈ）２．３０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），７．２９（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）；分析発見Ｃ，６６．２０；Ｈ，１０．２６；Ｎ，３．５０；Ｃ２２Ｈ４１ＮＯ５はＣ，６６．１３；Ｈ，１０．３４；Ｎ，３．５１％を必要とする。
【０２３２】
調製６９
１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
【化１６】
Figure 2004531505
調製６８からの生成物及び（＋）−偽エフェドリンをヘキサンから９回再結晶化し、白色結晶固体を得た。上記塩を酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記（Ｓ）−酸を３１％収率で薄い黄色油として（＋）−偽エフェドリン塩のδ３．３ピークのＮＭＲ分析により＞９０％ｅｅ中で得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；［α］p−５．２（ＥｔＯＨ，ｃ１．２）。
【０２３３】
あるいは、調製６９を以下のように調製した：
ヘプタン（５８．５Ｌ、総溶液重量４４．０ｋｇ）中の調製６８からの生成物（３．９０ｋｇ、１３．０ｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン（２．１３ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）を２０℃で窒素気体下で添加した。上記懸濁物をその後透明な溶液が得られるまで攪拌しながら７０℃まで熱した。上記溶液をその後４０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル（０．８ｇ）を結晶化の種にするために添加した。上記混合物の温度を４０℃で２時間維持し、そしてその後上記スラリーを２０℃で６時間にわたり冷却した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン（２×２．３Ｌ）で洗浄し、その後吸引下で２２時間５０℃で乾燥させ、（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレート（1Ｈ ＮＭＲにより計測されたヂアステレオアイソマー塩の８６：１４混合物として３．２０ｋｇ、６．８７ｍｏｌ、５３％収率）を得た。
【０２３４】
上記生成物（３．２０ｋｇ、６．８７ｍｏｌ）をその後ヘプタン（３０Ｌ）中に懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで７０℃まで熱した。生ずる溶液をその後５８℃まで冷却し、そして真正な結晶化された表題の化合物のサンプル（１．０ｇ）を結晶化の種にするために添加した。上記溶液をその後５８℃で１時間保ち、そしてその後２０℃まで６時間にわたり冷却した。上記スラリーをその後２０℃で１２時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン（２×２Ｌ）で洗浄した。５０℃の吸引オーブン中での２２．５時間の乾燥は（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレートを白色結晶固体（２．３５ｋｇ、５．０ｍｏｌ、７３％収率）として与えた。ｍ．ｐ．（ヘプタン）；９５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）、δ：１．０８（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２，０３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｑ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）；分析発見Ｃ，６７．０６；Ｈ，９．３５；Ｎ，３．０４；Ｃ26Ｈ43ＮＯ6はＣ，６７．０７；Ｈ，９．３１；Ｎ，３．０１％を必要とする。
【０２３５】
上記表題の化合物は上記塩を以下のように壊すことにより得られた。脱イオン水（１．２６Ｌ）及び酢酸イソプロピル（１．４７Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレート（２１０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に水性塩酸（９９．５ｍｌの５Ｍ溶液、０．５０ｍｏｌ）を上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記層をその後分離し、そして水相を酢酸イソプロピル（６３０ｍｌ）で抽出した。上記有機抽出物をその後混合し、そして飽和塩水溶液（４２０ｍｌ）で洗浄した。上記有機相をその後大気圧で蒸留により（１．４Ｌの酢酸イソプロピルを除去するために）濃縮し、上記表題の化合物を酢酸イソプロピル中の溶液として得、それを次の段階で直接使用した。等分が取られ、そして上記溶媒を除去し、分析サンプルを得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ−Ｃ4Ｈ8］+，２２７［Ｍ−Ｃ4Ｈ8Ｏ］+，１９９［Ｍ−Ｃ4Ｈ9Ｏ2Ｃ］+；ＧＣ（インジェクタープログラム：開始温度０℃、速度１５０℃／分、最終温度２３０℃；オーブンプログラム：開始温度１００℃、速度１０℃／分、最終温度２３０℃、最終時間２０分；カラム、ＢＰ−２１ ２５ｍ×０．２５ｍｍ ＩＤ×０．２ｕｍ ＦＴ；検出ＦＩＤ）リテンション時間１６．０分；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）で１０分間すすぎ、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）で１０分間すすぎ；リテンション時間：マイナーエナンチオマー１５．５分（３．３％）、主要なエナンチオマー１７．５分（９６．７％）。
あるいは、調製６９からの生成物をいくつかの触媒及び以下の条件を用いて不斉水素化により調製した。
【０２３６】
ｉ） 水素化１
以下の段階ｃ）からの出発物質（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）（２．０ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０バール）で再び加圧した。上記混合物を６５℃で（油浴温度）１８時間攪拌した。室温まで冷却後、上記圧力を開放し、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；９１％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ９７％。
【０２３７】
ｉｉ） 水素化２
以下の段階ｃ）からの出発物質（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、第三−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）（２．５ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０バール）で再び加圧した。上記混合物をその後６５℃で１８時間攪拌した。上記容器をその後室温まで冷却し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物にその後酢酸エチル／ヘプタン（１：１、１０ｍｌ）及び塩酸（１Ｍ、５ｍｌ）を添加した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９１％。
【０２３８】
ｉｉｉ） 水素化３
上記水素化２について示される同じ方法を用いるが、［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）を前触媒として用いて上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；５７％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ９８％。
【０２３９】
ｉｖ） 水素化４
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ヂイソプロピルフォスフィノ）−［２，２］−パラシクロファノ−（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７， １１９， ６２０７−６２０８）（１．８ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器をその後１０．５バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０．５バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０．５バール）で再び加圧した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び２Ｍ塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９１％。
【０２４０】
ｖ） 水素化５
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０．５バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０．５バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０．５バール）で再び加圧した。上記混合物を４５℃で１８時間攪拌し、そしてその後室温まで冷却させた。上記圧力をその後開放し、そして上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び２Ｍ塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９７％。
【０２４１】
ｖｉ） 水素化６
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチル］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）］（２．４ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）又は塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）（２．４ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。調製６において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ＞９８％。
【０２４２】
ｖｉｉ） 水素化７
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。水素化６において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ＞９８％。
【０２４３】
出発物質の調製
ａ） １−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−３−オキソ−ブチル）−シクロペンタンカルボン酸
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のヂイソプロピルアミンの溶液（３５．０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を窒素下で−１５℃まで冷却した。上記温度を−１０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加した。上記生ずる溶液にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（３−第三−ブトキシ−３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ２７４２３４Ｂ１、実施例３５を参照のこと）（２７．５２ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして上記反応をその後−１０〜−１５℃で１時間攪拌した。上記反応混合物にその後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の酢酸メチルメトキシ（１８．０ｍｌ）の溶液を添加し、そして生ずる混合物をその後室温まで温め、そしてその後１９時間攪拌した。上記生ずる混合物に第三−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）及び脱イオン水（３００ｍｌ）を添加し、そして上記水相をその後攪拌しながら２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化した。上記相を分離し、そして上記水相をその後第三−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後水（２５０ｍｌ）及びその後塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル／ヘプタン（１：２〜１：１）を溶離液として用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を得た（１７．３５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、４９％収率）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．４７（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２４．７，２７．８，３４．９，３５．８，３６．７，５３．２，５３．３，５９．２，８２．３，１６８．３，１８３．４，２０３，２。
【０２４４】
ｂ） ８−メトキシメチル−６−オキソ−７−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸第三−ブチルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中の上記の段階ａ）からの生成物（１０．５０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０〜−５℃まで冷却した。上記生ずる溶液にその後ナトリウムボロヒドリド（２．０２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を温度を０℃未満に保ちながら一部ずつ添加した。上記反応をその後１時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）をその後添加し、そして上記水相を攪拌しながら塩酸（５０ｍｌの２Ｍ溶液）を添加することにより酸性化した。上記相をその後分離し、そして上記水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後水（５０ｍｌ）及びその後塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。上記混合した水性の洗浄物をその後酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。上記混合した酢酸エチル抽出物をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去して、薄い黄色油（１１．２９ｇ）を得、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した。この油（１０．８９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の一部を窒素下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして上記生ずる溶液にヂシクロヘキシルカルボヂイミド（７．１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をその後室温で１９時間攪拌した。上記反応にその後メタノール（５ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をその後３０分間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い生成物をその後酢酸エチル（５０ｍｌ）中に懸濁し、そして上記反応副生成物をろ過により除去した。上記ろ過ケークを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして上記ろ過物をその後減圧下で濃縮した。
【０２４５】
上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル／ヘプタン（１：３〜２：３）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をヂアステレオアイソマーの２：１混合物（８．１９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８０％）として得た；分析目的のためにサンプルをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；ｉ）高いｒｆスポット（単一のヂアステレオアイソマー）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−２．１５（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２５．５，２５．８，２８．０，３６．９，３８．３，３９．６，４０．４，４７．８，５９．５，７３．１，７９．５，８１．８，１７１．３，１７６．５；ｉｉ）低いｒｆスポット（完全には分離されていない、ヂアステレオアイソマーの３．５：１混合物）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：（主要なアイソマー）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．４３，（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ）。
【０２４６】
ｃ） １−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブト−２Ｅ−エニル）−シクロペンタンカルボン酸
トルエン（５０ｍｌ）中の上記段階ｂ）からの生成物（６．１１ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に１，８−ヂアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（３．７ｍｌ、２４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生ずる溶液をその後窒素下で５時間還流で熱した。上記溶液をその後室温まで冷却し、そして上記溶媒を減圧下で除去した。上記生ずる残留物にその後脱イオン水（１００ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をその後第三−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。上記相をその後分離し、そして上記水相を塩酸（１５ｍｌの２Ｍ溶液）でｐＨ２まで酸性化し、そしてその後第三−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後水（３０ｍｌ）及びその後塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後減圧下で除去し、上記粗い表題の化合部物（６．２９ｇ）を得、それをその後ヘプタン（１５ｍｌ）から０℃で結晶化した。上記生ずる固体をろ過により回収し、その後氷冷したヘプタン（２×５ｍｌ）で洗浄し、上記表題の化合物を白色固体（１．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ；２９％、化学シフトの基礎に基づいて割り当てられたＥ−アイソマー）として得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２３．９，２８．０，３４．１，３５．０，５５．０，５８．６，６９．２，８０．８，１３２．７，１３９．１，１６７．１，１８３．３。
【０２４７】
上記ろ過液を濃縮し、黄色油（４．０２ｇ）を得た。この混合物を酢酸エチル／ヘプタン（１：２＋０．５％酢酸）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに上記表題の化合物を及び無色の油を得た（２．４３ｇ、１．１：１ Ｅ／Ｚ割合）；１−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブト−２Ｚ−エニル）−シクロペンタンカルボン酸：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：（鍵シグナル）１．４８（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｔ，１Ｈ）。
【０２４８】
上記ヴィニルエーテル１−［（３Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−３−ブテニル］シクロペンタンカルボン酸のサンプルをまたフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（カップリングコンスタントの基礎に基づいて割り当てられたＥ幾何学）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２４．９，２５．２，２８．４，３４．７，３８．８，４１．７，４４．３，５３．５，５６．１，８０．９，１０１．９，１４９．２，１７４．５，１８４．５。
【０２４９】
ｄ） １−ベンジル ３−第三−ブチル ２−（２−メトキシエチル）マロネート
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のナトリウムヒドリド（鉱物油中の１４．４ｇの６０％分散、３６０ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物を窒素下で０℃まで冷却した。上記生ずるスラリーにＴＨＦ（５００ｍｌ）中のベンジル−第三−ブチルマロネート（９０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたり添加した。上記反応混合物を室温で温め、そしてその後１時間攪拌した。上記反応混合物をその後０℃まで再び冷却し、そしてＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（５０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液をその後０．５時間にわたり添加した。上記反応をその後室温まで温め、そして１９時間攪拌したままにした。上記反応をその後２４時間還流にし、室温まで冷却した。上記反応混合物に脱イオン水（５００ｍｌ）を添加し、そして上記生成物をその後酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。上記有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後減圧下で蒸留により濃縮し、上記生成物を粗い油（１００ｇ）として得た。上記生成物をその後ヘプタン中の１０％ヂエチルエーテル、その後ヘプタン中の２０％ヂエチルエーテルを溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油（３７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３３％収率）として得た；ＴＬＣ（ヂエチルエーテル／ヘプタン３：７、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ ｄｉｐで可視化される）Ｒf０．２５；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｄｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２５０】
ｅ） ２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブタノン酸
ヂオキサン（７４０ｍｌ）及び水（１１１ｍｌ）中の上記段階ｄ）からの生成物（３７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（６．７３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。上記生ずる溶液をその後室温で１９時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去し、そして生ずる濃縮物を脱イオン水（３００ｍｌ）で希釈した。上記水溶液をその後ヂエチルエーテル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。上記水相にその後１Ｍ塩酸を上記ｐＨが２になるまで添加した。上記酸性化された溶液をその後酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出し、そして上記混合された有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記表題の化合物を油（１４．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、５６％収率）として得た；ＴＬＣ（ヂエチルエーテル／ヘプタン ３：７、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ ｄｉｐで可視化される）Ｒf ０．２０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｄｔ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．５１（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
ｆ） 第三−ブチル ２−（２−メトキシエチル）アクリレート
ピリヂン（１７０ｍｌ）中の上記段階ｅ）からの生成物（２０．８ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液にピペリヂン（１．７０ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）、続いてパラフォルムアルデヒド（３．８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。上記生ずる混合物をその後６３℃で３．５時間熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、そして１９時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去した。上記濃縮物にその後脱イオン水（２５０ｍｌ）続いて塩酸（２００ｍｌの２Ｍ溶液）を添加した。上記水相をその後ヂエチルエーテル（１×３５０ｍｌ、続いて２×４００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後塩酸（４００ｍｌの２Ｍ溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒の減圧下での除去は上記表題の化合物を油として与えた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １３０［Ｍ−Ｃ4Ｈ8］+，１１３［Ｍ−Ｃ4Ｈ9Ｏ］+。
【０２５２】
ｇ） 第三−ブチル（２Ｅ）−２−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］−２−プロペノエート
ヂクロロメタン（２５．０ｍｌ）中のヨー化パラ−トルエンスルフォニル（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８８，１０２９）（１１．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にヂクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記段階ｆ）からの生成物（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で室温で添加した。上記生ずる溶液をその後６０分間攪拌した。上記反応混合物をその後０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（５．４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をその後上記温度を０℃に保ちながら、１５〜２０分間にわたり添加した。上記生ずる混合物をその後０℃で０．５時間攪拌し、その後室温まで温め、さらなる５時間攪拌した。上記混合物をその後脱イオン水（１００ｍｌ）の添加により停止し、そして上記層をその後分離した。上記水相をその後ヂクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、そして上記有機抽出物を混合し、そして塩酸（５０ｍｌの１Ｍ溶液）で洗浄した。上記有機層をその後水性チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌの５％ ｗ／ｖ溶液）で、そしてその後脱イオン水（１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記粗い生成物を濃い色の油（７．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、８２％収率）として得た。この反応を同じ条件を用いてさらに２回繰り返し、そして上記混合した粗い生成物（７４．６ｇ）をその後ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色結晶固体（４８．０ｇ）として得た；ｍ．ｐ．（ヘプタン／酢酸エチル）８４〜８６℃；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン１：４、ＵＶ＠２５４ｎｍで可視化される）Ｒf０．２０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。
【０２５３】
ｈ） １−［（１Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−１−ブテニル］シクロペンタンカルボン酸
０℃の無水物ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のリチウムヂイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／ベンゼンエチル中の６４．６ｍｌの２Ｍ溶液）の攪拌された溶液に無水物ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のシクロペンタンカルボン酸（７．０ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１０分間にわたり添加した。上記反応をその後２．５時間攪拌しながら室温まで温めた。上記生ずるスラリーをその後０℃まで冷却し、そして塩化亜鉛（ヂエチルエーテル中の３８．２ｍｌの１Ｍ溶液）をその後１分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後１０分間攪拌し、そして上記生ずる溶液に無水物ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の上記段階ｇ）からの生成物（２０．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後温度を０〜５℃に保ちながら２時間攪拌した。上記反応をその後室温まで温め、そして１９時間攪拌した。
【０２５４】
上記反応をその後イソプロパノール（１２０ｍｌ）の添加により停止し、そして上記混合物をその後１時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、そして上記固体の副生成物をその後ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。上記ろ過物にその後脱イオン水（４００ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２００の１Ｍ溶液）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加した。さらなる脱イオン水を添加し（６００ｍｌ）、そして生ずる固体をろ過により除去した。上記層をその後分離し、そして上記水相にその後塩酸（１Ｍ溶液）を上記ｐＨが２になるまで添加した。上記水相をその後酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽出し、上記有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記粗い生成物を黄色油（１６．７ｇ）として得た。上記生成物をその後ヂクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油として得た（１５．２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、８７％収率）；ＴＬＣ（ヂクロロメタン／メタノール９：１、ＵＶ＠２５４ｎｍで可視化される）Ｒf０．７０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳネガティブ）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ−ＣＯ2Ｈ］-。
【０２５５】
ｉ） ナトリウム １−［（１Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−１−ブテニル］シクロペンタンカルボキシレート
酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）中の上記段階ｈ）からの生成物（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記生ずる懸濁物をその後室温で１９時間攪拌した。上記固体を吸引下でろ過により回収し、そして酢酸イソプロピルで洗浄し、５０℃の吸引オーブン内で１９時間乾燥させ、上記表題の化合物を白色固体として（１０．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た；ｍ．ｐ．（酢酸イソプロピル）１９５〜１９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳネガティブ）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ−ＣＯ2Ｎａ］-。
【０２５６】
調製７０
１−［（２Ｒ）−３−第三−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸
【化１７】
Figure 2004531505
上記表題の化合物を２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりにヨー化メチルを用いて、調製６８及び６９と同様の方法にしたがって調製した。その（＋）−偽エフェドリン塩をヘキサンから３回再結晶化した。上記表題の化合物を２８％収率で薄い黄色油として上記（＋）−偽エフェドリン塩のδ１．４ピークのＮＭＲ分析により＞９５％ｅｅで得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．１３（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）；［α］D−２４．２（ＥｔＯＨ，ｃ１．２）。
【０２５７】
調製７１
１−［（２Ｒ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸
【化１８】
Figure 2004531505
乾燥エタノール（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］−シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ ９１１３０５４、実施例１０）（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラヂウム（６００ｍｇ）の混合物を１ａｔｍ．及び室温で１８時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させて上記表題の化合物を黄色油、９．６ｇ、９５％として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；［α］D＝−３．３°（ｃ＝０．０９、エタノール）。
【０２５８】
調製７２
３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペンニトリル
【化１９】
Figure 2004531505
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−ヨードアニソール（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．３ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルフォスフィン（２４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラヂウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１４時間還流した。上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｍ水素カーボネートナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そしてペンタン、その後９５：５ ペンタン：酢酸エチル、その後９０：１０ ペンタン：酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（４１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をシス及びトランス異性体の混合物として黄色の結晶として得た、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：３．８（ｓ，３Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋ＮＨ4 +）；分析発見Ｃ，７４．４４；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．３６．Ｃ10Ｈ39ＮＯ０．１Ｈ2ＯはＣ，７４．４２；Ｈ，５．６５；Ｎ，８，４１％を必要とする。
【０２５９】
調製７３
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパンアミン
【化２０】
Figure 2004531505
水酸化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中の調製７２からの生成物（４１４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液をＲａ−Ｎｉ（１００ｍｇ）と共に４０ｐ．ｓ．ｌ．で水素下で１２時間振騰した。上記反応混合物をアルボセルをとおしてろ過し、そしてエタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させて、上記表題の化合物（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を黄色油として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：１．７（ｂｓ，２Ｈ），２．０（ｂｓ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｘが−（ＣＨ2）3−である一般式ＩＩＩの化合物は示される前駆体から調製７２及び７３に示されるものと同様の方法により調製された。
【０２６０】
【化２１】
Figure 2004531505
【０２６１】
【表２８】
Figure 2004531505
【０２６２】
【表２９】
Figure 2004531505
【０２６３】
【表３０】
Figure 2004531505
【０２６４】
調製９３
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−プロペンニトリル
【化２２】
Figure 2004531505
ヂエチルシアノメチルフォスフォネート（３．２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にとり、そしてＮａＨ（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の６０％油分散をｃａ．１０分にわたり一滴ずつ添加しながら攪拌した。上記生ずる灰色の懸濁物をその後０℃で１時間攪拌し、その後５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の溶液（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記全体の反応をその後室温で６０時間にわたり温めた。水（５ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させて黄色油にし、それをペンタン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を幾何異性体の混合物（２．４ｇ、７０％）として得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５．８２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＴＳ+ １９９．１（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
【０２６５】
調製９４
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルアミン
【化２３】
Figure 2004531505
調製９３からのヴィニルシアニド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３６ｍｌ）及び０．８８ＮＨ3溶液（１８ｍｌ）中にとり、そして１５０ｍｇの３０％ ｗ／ｗ ＲａＮｉと共に１５ｐｓｉ Ｈ2圧下で一晩攪拌した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そしてその後９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３２０ｍｇ、６２％）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＴＳ+）１８８−（Ｍ＋Ｈ）。
以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｘは−（ＣＨ2）3−である一般式ＩＩＩの化合物は示される前駆体から調製９３及び９４に示されるものと同様の方法により調製された。
【０２６６】
【化２４】
Figure 2004531505
【０２６７】
【表３１】
Figure 2004531505
【０２６８】
調製１０２
キノリン−６−カルボキサルデヒド
【化２５】
Figure 2004531505
６−メチル−キノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び二酸化セレニウム（２．３２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を溶媒の非存在下で混合し、窒素気体下で１００℃で１６時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ中に取り、そしてシリカゲル上に前吸着させた。３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃの混合物を用いたクロマトグラフィーは上記表題の生成物（２３６ｍｇ、２１％）を提供した；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３１５（２ＭＨ+）。
【０２６９】
調製１０３
４−（４−メトキシフェニル）−ブチルアミド
【化２６】
Figure 2004531505
４−（４−メトキシフェニル）−ブチル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そして塩化チオニル（１．８５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら一滴ずつ添加した。上記添加が完了後、上記混合物をその後４時間還流した。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、さらに添加をし、そしてその後蒸発させ、この添加／蒸発の周期を全ての塩化チオニルが上記粗い混合物から除去されるまで続けた。この混合物を２０ｍｌＤＣＭ中に溶解し、そして０℃で０．８８ＮＨ3の攪拌した溶液に一滴ずつ添加した。上記添加が完了後、全体を４時間攪拌し、上記有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ3）、そして蒸発させて、上記表題の生成物をアミドの白色固体（１．５ｇ）として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２７０】
調製１０４
４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブチラミン
【化２７】
Figure 2004531505
調製１０３からの生成物（３８ｇ、０．２０ｍｏｌｅｓ）を１ＬのＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4の攪拌した溶液（１５ｇ、０．４０ｍｏｌｅｓ）に一滴ずつ添加し、そして上記全体をその後１６時間還流した。上記過剰のヒドリドをＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）の添加により破壊し、そして上記溶媒のほとんどをその後減圧下で除去した。３０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液（ＣＡＵＴＩＯＮ）の添加はヒドリドの分解を完了させ、そして上記生ずる溶液をその後１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、そして水（２×２００ｍｌ）中への抽出により取った。上記水性抽出物の２Ｎ ＮａＯＨでの塩基性化、ＥｔＯＡｃでの抽出、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発は粗いアミンの黄色油を導いた。上記油を１６０ｍｌの水性ＨＢｒ中で４時間還流し、そしてその後１００ｍｌの水に注いだ。固体Ｎａ2ＣＯ3をその後９〜１０のｐＨが得られるまで添加した。上記混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で完全に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させて、白色固体にし、それをベンゼンから再結晶化し、上記表題の生成物（６．４ｇ、３５％）を得た；ｍ．ｐ．１４４−１１６℃。
【０２７１】
調製１０５
第三−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルカルバメート
【化２８】
Figure 2004531505
ヂ−第三−ブチルヂカルボネート（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で水（１０ｍｌ）及びヂオキサン（１０ｍｌ）の混合物中の調製１０４からの生成物（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一部ずつ添加した。上記反応を７２時間攪拌し、その後カリウムカーボネート（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして上記混合物を上記反応の間に形成されたエステルが完全に加水分解されるようにさらなる２３時間攪拌した。上記混合物を分離した漏斗に移し、そして上記有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色油にした。上記油をペンタン：ＥｔＯＡｃの２：１の混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（５５５ｍｇ、８６％）を得た；
【化２９】
Figure 2004531505
【０２７２】
調製１０６
第三−ブチル−（４−４−メトキシフェニル）ブチルカルバメート
【化３０】
Figure 2004531505
鉱物油中のＮａＨの６０％分散（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で室温でＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製１０５からの生成物（５５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。上記混合物を１５分間攪拌し、その後ＭｅＩ（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして室温でさらに１６時間攪拌した。上記反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして３％ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてＤＣＭを溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（５００ｍｇ、８５％）を得た；
【化３１】
Figure 2004531505
【０２７３】
調製１０７
４−（４−メトキシフェニル）ブチラミン
【化３２】
Figure 2004531505
調製１０６からの生成物（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭ及び３ｍｌのＴＦＡ中に取り、そして窒素下で１６時間攪拌した。上記混合物をその後５０ｍｌのＮａ2ＣＯ3の１０％水性溶液上に注ぎ、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（３００ｍｇ、９４％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２７４】
調製１０８
３−（２−ピリヂニル）−１−プロパンアミン
【化３３】
Figure 2004531505
２−ヴィニルピリヂン（１０５ｇ）及び酢酸無水物（２０４ｇ）を室温で混合し、そして２５０ｍｌの水中のＫＣＮ（１３０ｇ）の溶液を上記攪拌溶液に一滴ずつ添加した。上記添加率を穏やかな還流に維持するよう調節した。上記添加が完了した後、上記混合物を２２時間還流し、そして上記溶液のｐＨをその後水性Ｎａ2ＣＯ3溶液で８に調節した。上記混合物をＤＣＭ（６００ｍｌ）で抽出し、上記抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてその後蒸発させて茶色油にした。上記油をその後約０．６ｍｍＨｇ圧で吸引蒸留した。上記生成物を１００〜１０７℃で５６％収率で透明な油として蒸留した。２−（２−シアノエチル）−ピリヂン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の油を６ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、そして２ｍｌの０．８８ＮＨ3溶液及び５０ｍｇのＲａＮｉで処理した。上記混合物を３０ｐｓｉ Ｈ2圧で１６時間水素化し、そしてその後ろ過し、蒸発して、上記表題の生成物（ｃａ．２００ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２７５】
調製１０９
２−アセチル−２Ｈ−インダゾール
【化３４】
Figure 2004531505
インダゾール（３．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（３５ｍｌ）を窒素下で３時間６０℃で熱した。過剰の酢酸無水物を蒸発させ、そして上記残留の油っぽい残留物を３％水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（４．５ｇ、９６％）を得た；
【化３５】
Figure 2004531505
【０２７６】
調製１１０
５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール及び５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
【化３６】
Figure 2004531505
調製１０９からの生成物（４５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍｌ）中に取り、そして室温で窒素下で攪拌した。ブロミン（０．５ｍｌ）を約１分間にわたり添加し、そして上記反応をその後さらなる１６時間攪拌した。過剰のブロミンを窒素の気体を上記溶液をとおして３０分間泡立たせることにより除去すると、それに際して厚い固体が上記フラスコ内に生成した。５ｍｌのトルエンを添加し、そして上記全部をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そして上記残留物をペンタン（５ｍｌ）で粉砕した。上記残留の固体をろ過し、そして吸引下で乾燥させ、その後それぞれ６ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ及びＥｔＯＨで処理した。上記混合物を５０℃で１時間熱し、そしてその後室温まで冷却した。上記ＥｔＯＨを蒸発させ、そして上記残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、それをその後乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させ、４００ｍｇの上記表題の１−Ｈ：２−Ｈインダゾール異性体の３：１の分離不能な混合物を得た；
【化３７】
Figure 2004531505
【０２７７】
調製１１１
２−メチル−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール及び１−メチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
【化３８】
Figure 2004531505
調製１１０からの異性体の混合物（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＭｅＯＨ（８ｍｌ）中に取り、そしてＮａＯＭｅ（２２３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。ＭｅＩ（０．３２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記混合物を還流で４時間熱した。上記反応を室温まで冷却し、そしてその後低い容積（ｃａ．３ｍｌ）まで濃縮し、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び３％水性ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして９９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製し、１−Ｍｅ異性体（１００ｍｇ、２３％）及び２−Ｍｅ異性体（１１２ｍｇ、２６％）を得た；１−メチル異性体；
【化３９】
Figure 2004531505
【０２７８】
調製１１２
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロペンニトリル
【化４０】
Figure 2004531505
調製１１１からの１−メチル異性体（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をヂオキサン（６ｍｌ）中に取り、そしてカリウムカーボネート（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．０３５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｔｅｒｔＢｕ3（０．０３８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。上記反応をその後窒素気体下で３時間還流し、その後室温まで冷却して、アルボセルの短いプラグをとおしてろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をその後９９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（５７ｍｇ、６６％）をシス及びトランス幾何異性体の混合物として得た；
【化４１】
Figure 2004531505
【０２７９】
調製１１３
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−プロパンアミン
【化４２】
Figure 2004531505
調製１１２からの生成物（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び０．８８ＮＨ3溶液（１ｍｌ）中に取り、そして１０ｍｇの３０％ ｗ／ｗ ＲａＮｉ下で３０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化にかけた。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させ、上記表題の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２８０】
調製１１４
２−（４−ブロモフェニル）−ピリヂン
【化４３】
Figure 2004531505
nＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、３４．４ｍｌｓ、５５ｍｍｏｌ）を−６０℃で１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１，４−ヂブロモベンゼン（１１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一滴ずつ添加した。上記混合物をこの温度で１５分間攪拌し、その後ＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１００ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温まで９０分間にわたり温め、そしてその後Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２００ｍｇ）、続いて即座に２−ブロモピリヂン（４．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記全体を室温で一晩攪拌し、その後低い（１０ｍｌ）容積まで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈した。上記溶液を２００ｍｌ中の３２ｇのＥＤＴＡの溶液及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて黄色／緑色固体にした。上記固体を１：１ ヘキサン：ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（８．３ｇ、７１％）を得た；ｍ／ｚ ＭＨ+２３４（ＴＳ+）；発見Ｃ５６．６１％、Ｈ３．３７％、Ｎ５．９０％；Ｃａｌｃｄ．Ｃ５６．４４％、Ｈ３．４４％、Ｎ５．９８％。
【０２８１】
調製１１５
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロパノン酸
【化４４】
Figure 2004531505
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロペノン酸（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である）をエタノール（４０ｍｌ）中に取り、そして１５ｐｓｉＨ2圧で４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで４時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させ、上記表題の生成物（５６０ｍｇ、およそ、定量的）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
【化４５】
Figure 2004531505
【０２８２】
調製１１６
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロパンアミド
【化４６】
Figure 2004531505
調製１１５からの生成物（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に室温で窒素下で溶解し、そしてはじめに１３２μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、及びその後１滴のＤＭＦを添加した。上記発泡が沈下した後、上記混合物を室温で３時間攪拌し、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を２ｍｌのＴＨＦ中に再溶解し、そして０．６ｍｌの０．８８ＮＨ3溶液を添加し、そして上記全体を４日間攪拌した。上記反応を水で停止し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）中に抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（１９０ｍｇ、９９％）を得た；
【化４７】
Figure 2004531505
【０２８３】
調製１１７
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロピルアミン
【化４８】
Figure 2004531505
調製１１６からのアミド（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に０℃で窒素下で溶解し、そしてＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4の溶液をかなりの発泡と共に一滴ずつ添加しながら攪拌した。上記反応を６０℃まで温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。上記混合物を水（１ｍｌ）で停止し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し（１ｍｌ）、そして上記溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして薄い黄色油になるまで濃縮した。この油を９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３０ｍｇ、３５％）を得た；
【化４９】
Figure 2004531505
【０２８４】
調製１１８
３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペンニトリル
【化５０】
Figure 2004531505
鉱物油（２．１６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％懸濁物をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、そして０℃で窒素下で冷却した。ヂエチル−シアノメチルフォスフォネート（８．７４ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を０℃で３０分間攪拌した。４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ２０ｍｌＴＨＦ中の溶液として添加し、そして上記混合物を一晩室温まで温めた。上記反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてその後ろ過し、そして黄色油になるまで蒸発させた。この油をペンタン：ＥｔＯＡｃの９：１混合物中に取り、そこから上記表題の生成物を結晶化した（５．８ｇ、５２％）；
【化５１】
Figure 2004531505
【０２８５】
調製１１９
３−（４−ブロモフェニル）−１−プロパンアミン
【化５２】
Figure 2004531505
上記表題の化合物をＩｄｄｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７７，２３５７）により示されるものの改変した手順により調製した。固体ＬｉＡＩＨ4（１．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル（３５ｍｌ）中に懸濁し、そして上記懸濁物をｃａ．５０℃まで熱しながら窒素下で攪拌した。調製１１８からのビニルシアニド（２．０６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル中の溶液（２０ｍｌ）として一滴ずつ添加し、そして上記混合物をその後９０分間熱した。この時間後、上記加熱を停止し、そして上記反応を室温で１６時間攪拌した。水、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、そして上記全体を激しく３０分間攪拌した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させ、黄色油を得、それを９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（７４０ｍｇ、３５％）を得た；
【化５３】
Figure 2004531505
【０２８６】
調製１２０
１−（２−クロロフェノキシ）−２−プロパンアミン
【化５４】
Figure 2004531505
ヂエチルエーテル（４１ｍｌ）中の調製１２１からの生成物（１１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル（１１０ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の懸濁物に窒素下で一滴ずつ添加した。上記反応混合物を４時間還流し、その後上記酢酸エチル、そして水を添加した。上記水層を４Ｎ塩酸で振って酸性化し、そしてその後分離して、４０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。上記水層をその後ヂエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして上記混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記ヂエチルエーテル抽出物を塩酸で酸性化し、そして生ずる沈殿物をろ過した。上記固体をエタノール／石油エーテル（ｂ．ｐ． ６０〜８０ｄｅｇＣ）から再結晶化し、上記表題の生成物（２．５ｇ、２０％）を得た、ｍ．ｐ． １２６〜１２７℃；
【化５５】
Figure 2004531505
分析発見Ｃ，４８．９；Ｈ，６．０；Ｎ，６．５。Ｃ9Ｈ13ＮＯＣｌ2はＣ，４８．７；Ｈ，５．９；Ｎ，６．３％を必要とする。
【０２８７】
調製１２１
１−（２−クロロフェノキシ）−２−プロパノンオキシム
【化５６】
Figure 2004531505
１−（２−クロロフェノキシ）アセトン（１０６．６ｇ、０．５８ｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，１９５３，１１３４）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４２０ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアミン（２７．８ｇ、４ｍｏｌ）の溶液及び十分なエタノールに添加し、透明な溶液を得た。上記反応混合物を３０分間還流し、その後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記粗い残留物をヂエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を蒸留し、上記表題の生成物（１３４〜１３６℃／１．３５ｍｍＨｇ）（４．５ｇ、３．９％）を得た；
【化５７】
Figure 2004531505
分析発見Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．０５．Ｃ9Ｈ10ＮＯ2ＣｌはＣ，５４．１５；Ｈ，５．０５％を必要とする。
【０２８８】
調製１２２
３−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１−プロピルアミン
【化５８】
Figure 2004531505
４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４２ｇ、０．３１ｍｏｌｅ）及びピリヂン（０．６ｍｌ、触媒用）を窒素下で共に攪拌し、塩化スルフリール（５１ｇ、０．３７ｍｏｌｅ）を３０分間にわたり添加し、上記は反応の内部温度を２５〜３０℃で維持した。気体の激しい放出があった。上記混合物を室温でさらなる３０分間攪拌し、そしてその後７０℃まで４時間温めた。過剰の試薬をｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発により除去し、そして上記残留物を５０ｍｌのヂイソプロピルエーテル中に取り、そして５００ｍｌヘキサン上で激しく攪拌しながら注ぎ、そこから上記生成物が沈殿した。上記固体をろ過し、そしてヘキサンで洗浄し、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させて、上記表題の生成物を得た（４０．３ｇ、７７％）、ｍ．ｐ．５５〜５６℃；
【化５９】
Figure 2004531505
【０２８９】
分析発見：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．１４％。Ｃ8Ｈ7ＣｌＯ2はＣ，５６．３３；Ｈ，４．１４％を必要とする。
【０２９０】
調製１２３
３−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１−プロピルアミン
【化６０】
Figure 2004531505
調製１２２からの生成物を調製９３にしたがい対応するビニルニトリルのヂアステレオマー混合物に変換した。この混合物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に室温で窒素下で取り、そして第三−nブチル−アンモニウムボロヒドリド（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ５分間にわたり添加した。上記混合物をその後４時間還流し、そしてその後乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を約６ｍｌの１０％ＨＣｌ（水性）中にとり、そしてその後さらなる１時間還流した。上記反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして黄色油まで蒸発させた。この油を９５／５／０．５、その後９５／５／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3中のカラムにかけ、上記表題の生成物（７５ｍｇ、２４％）を得た；
【化６１】
Figure 2004531505
【０２９１】
調製１２４
クロマン
【化６２】
Figure 2004531505
４−クロマノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を酢酸無水物（３．５ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍｌ）中に取り、そして３時間還流し、そしてその後室温まで１６時間にわたり冷却した。１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃをその後上記溶液に添加し、そして上記全体を４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１６時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのパッドをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を低い（５ｍｌ）容積になるまで蒸発させた。上記残留の液体をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして水、その後ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌのそれぞれ）で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させて薄い黄色油にした。この油を１０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン中のカラムにかけ、上記表題の生成物（２．１ｇ、８５％）を得た；
【化６３】
Figure 2004531505
【０２９２】
調製１２５
６−ブロモクロマン
【化６４】
Figure 2004531505
調製１２４からの生成物（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に取り、そしてブロミン（４０３μｌ、７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の溶液（３ｍｌ）として何分間かにわたり添加した。上記添加の終了にむかって、茶色が上記溶液中に消えずに残った。上記混合物を室温で３時間攪拌し、そしてその後水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして厚い黄色油を蒸発させ、それをペンタン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１．３ｇ、８２％）を得た；
【化６５】
Figure 2004531505
【０２９３】
調製１２６
５−ブロモ−２，２−ヂメチル−２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン
【化６６】
Figure 2004531505
２，２−ヂメチル−２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン（Ｂａｋｅｒ ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２８，１９６３，２４６８の方法にしたがって調製される）（５００ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をヂクロロエタン（５．５ｍｌ）中に取り、そして窒素下で室温で攪拌し、そしてＮ−ブロモサクシンイミド（６６１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記反応をその後２時間還流し、エーテルを添加し（１０ｍｌ）、そしてサクシンイミドの白色沈殿物をろ過した。上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、そしてその後ペンタン中の５％エーテルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を得た（６０４ｍｇ、７９％）；
【化６７】
Figure 2004531505
【０２９４】
調製１２７
５−ブロモ−２−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾ［ｂ］フラン
【化６８】
Figure 2004531505
上記表題の生成物を２−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾ［ｂ］フラン（ＴＣＩ、日本から商業的に入手可能）から調製１２６について使用されるものと同一の手順を用いて調製した（８７％）；
【化６９】
Figure 2004531505
【０２９５】
調製１２８
２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサルデヒド
【化７０】
Figure 2004531505
２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（２５ｇ、０．２１ｍｏｌｅ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に取り、そして０℃で窒素下で攪拌した。ＳｎＣｌ4（３６．５ｍｌ、０．３ｍｏｌｅ）を一部ずつ添加し、薄い黄色溶液を作出した。ヂクロロメチルメチルエーテル（１８．８ｍｌ、０．２１ｍｏｌｅ）をその後添加し、そして上記溶液を３０分間攪拌し、その時間後上記冷却槽を除き、そして上記反応を氷水（１０００ｍｌ）上に注いだ。上記有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてその後木炭（３０ｇ）及びＮａ2ＳＯ4を上記溶液に添加した。Ｃｅｌｉｔｅを通したろ過及び蒸発は黒い油を与え、それをペンタン中の７〜１０％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（１９０ｍｇ、０．０１％）を得た；
【化７１】
Figure 2004531505
分析発見；Ｃ，７２．９８：Ｈ，５．４６％。Ｃ9Ｈ8Ｏ2はＣ，７２．９６；Ｈ，５．４４％を必要とする。
【０２９６】
調製１２９
１−ベンゾフラン−３−イルアセトニトリル
【化７２】
Figure 2004531505
ナトリウムヒドリド（２６８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にスラリー化し、そしてヂエチルシアノメチルフォスフォネート（１．１ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を４５分間攪拌した。３−カウマラノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（９００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加し、そして上記全体を室温で４５分間攪拌した。上記反応をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈し、そして上記有機層をその後分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記残留物をペンタン中０〜５％のＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（９４０ｍｇ、９１％）を得た；
【化７３】
Figure 2004531505
【０２９７】
調製１３０
２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン
【化７４】
Figure 2004531505
調製１２９からの生成物（４００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウムの溶液（１０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）及び３０ｗｔ％Ｒａ−Ｎｉ（１２０ｍｇ、ｃａｔ．）と混合し、そして３０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で室温で１６時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのプラグを通してろ過し、そして上記黄−茶色ろ過物をＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（３８０ｍｇ、９３％）を得た；
【化７５】
Figure 2004531505
【０２９８】
調製１３１
２−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン
【化７６】
Figure 2004531505
調製１３０からの生成物（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）及び２０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃと混合し、そして４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で４８時間水素化した。さらなる２０ｍｇの触媒を添加し、そして上記全体を６０ｐ．ｓ．ｉ．及び４０℃でさらなる７２時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を９０／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１１ｍｇ、５５％）を得た；
【化７７】
Figure 2004531505
【０２９９】
調製１３２
（２Ｅ及び２Ｚ）−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブテネニトリル
【化７８】
Figure 2004531505
窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中のナトリウムヒドリド（２４７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に２ｍｌＴＨＦ中のヂエチルシアノメチルフォスフォネート（０．９８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして上記全体を０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−アセチル−２，３−ヂヒドロ［ｂ］ベンゾフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、上記有機層を分離し、そして上記水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、薄い茶色油を得、それを固定したまま固体化した。この固体をペンタン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（７８９ｍｇ、６９％）を得た；
【化７９】
Figure 2004531505
【０３００】
調製１３３
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−ブチラミン
【化８０】
Figure 2004531505
調製１３２からの生成物をエタノール（２０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）中に溶解し、そして上記全体を３０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で２００ｍｇの３０ｗｔ％Ｒａ−Ｎｉ上で１６時間水素化した。さらなる１００ｍｇの触媒をその後添加し、そして上記水素化をさらなる１６時間続けた。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで低い容積まで蒸発させた。上記残留物をその後トルエン（２×２０ｍｌ）から共蒸発させ、水の最後の残りを除去し、上記表題の生成物（７８０ｍｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
【化８１】
Figure 2004531505
【０３０１】
調製１３４
７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
【化８２】
Figure 2004531505
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の塩化トリメチルスルフォキソニウム（３．７８ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）の攪拌した懸濁物にナトリウムヒドリド（１．１６ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）を添加し、そして上記全体を１時間還流まで温めた。２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（４ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）をシリンジを介して３０ｍｌＴＨＦ中に添加し、そして上記生ずる橙色懸濁物を還流で５時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして上記有機物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、橙色油にし、それをペンタン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２ｇ、４５％）を得た；
【化８３】
Figure 2004531505
【０３０２】
調製１３５
７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン
【化８４】
Figure 2004531505
酢酸（５ｍｌ）中の調製１３４からの生成物（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に酢酸無水物（０．６３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で窒素下で２時間攪拌し、その後室温まで１６時間温めた。１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を上記溶液に直接添加し、そして４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１６時間室温で水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、薄い黄色残留物にし、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、水（３×２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、薄い黄色油にした。この油をペンタン中３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２６１ｍｇ、５８％）を得た；
【化８５】
Figure 2004531505
【０３０３】
調製１３６
５−ブロモ−７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン
【化８６】
Figure 2004531505
ヂクロロエタン（２．５ｍｌ）中の調製１３５からの生成物（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮ−ブロモサクシンイミド（３１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で１６時間窒素下で攪拌した。上記混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、薄い橙−茶色固体を得、それをペンタン中１％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１１２ｍｇ、３５％）を得た；
【化８７】
Figure 2004531505
【０３０４】
調製１３７
２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
【化８８】
Figure 2004531505
室温で窒素下でトルエン（５ｍｌ）中の３−メチル−フェノール（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＳｎＣｌ4（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリ−nブチラミン（０．６ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、パラフォルムアルデヒド（６１１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を１００℃で１６時間攪拌した。上記反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。上記溶液をエーテル（２５ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させて茶色油にした。この油をペンタン中５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３１９ｍｇ、２５％）を得た；
【化８９】
Figure 2004531505
【０３０５】
調製１３８
５−ブロモ−６−メチル−２，３−ヂヒドロベンゾフラン
【化９０】
Figure 2004531505
調製１３７からの生成物を調製１３４〜１３６中に詳述されるものと同一の３段階配列により上記表題の化合物までもたらした；
【化９１】
Figure 2004531505
【０３０６】
調製１３９
（３Ｅ）−４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−ブテン−２−オン
【化９２】
Figure 2004531505
２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、アセトン（２．７３ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）、水（１．３５ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ（ａｑ．）（０．３４ｍｌ）を共に添加し、そして上記全体を室温で１６時間攪拌した。上記黄色固体を約１５ｍｌのＤＣＭに再溶解し、そしてｐＨ２の溶液を達成するために２Ｎ ＨＣｌを添加した。水（１０ｍｌ）を添加し、そして上記有機層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記水層を分離し、そしてＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で再抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、黄色固体にし、それをペンタン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２．１３ｇ、８４％）を得た；
【化９３】
Figure 2004531505
【０３０７】
調製１４０
４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブタノン
【化９４】
Figure 2004531505
調製１３９からの生成物（２．１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）中に取り、そして２００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ上で１５ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で４時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、無色の油にし、それをペンタン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１．５３ｇ、７１％）を得た；
【化９５】
Figure 2004531505
【０３０８】
調製１４１
４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブタナミン
【化９６】
Figure 2004531505
メタノール（２５ｍｌ）中の調製１４０からの生成物（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に酢酸アンモニウム（４．０５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（６６１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割した。上記有機物を抽出し、それを水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて透明な油にした。この油をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１８７ｍｇ、３７％）を得た；
【化９７】
Figure 2004531505
【０３０９】
調製１４２
メチル−（２Ｅ）−２−シアノ−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブテノエート
【化９８】
Figure 2004531505
トルエン（６０ｍｌ）中の５−アセチル−２，３−ヂヒドロベン［ｂ］フラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にシアノ酢酸メチル（０．６０ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１６時間還流した。上記反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて黄色残留物を得た。この残留物をペンタン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（９０２ｍｇ、６０％）を得た；
【化９９】
Figure 2004531505
【０３１０】
調製１４３
メチル−２−シアノ−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ブタノエート
【化１００】
Figure 2004531505
ヨー化銅（Ｉ）（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を−２５℃で窒素下でエーテル（２ｍｌ）中ＭｅＬｉ（エーテル中１．４Ｍ、０．７６ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に添加した。１０分間攪拌した後、エーテル（２ｍｌ）中の調製１４２からの生成物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして上記全体をその後−２５℃で２時間、そして０℃まで温めながらさらに２時間攪拌した。塩水（１０ｍｌ）を添加し、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。上記残留物をその後ペンタン中２０％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（９２ｍｇ、８６％）を得た；
【化１０１】
Figure 2004531505
【０３１１】
調製１４４
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブタネニトリル
【化１０２】
Figure 2004531505
エタノール（１．５ｍｌ）及びヂオキサン（１．５ｍｌ）中の調製１４３からの生成物（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に固体ＫＯＨ（８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして水（１５ｍｌ）中に溶解した。上記水層をトルエン（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてその後２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、それから上記生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記有機層を混合し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、橙色油を得、それをさらなる精製なしに使用した；
【０３１２】
【化１０３】
Figure 2004531505
【０３１３】
この油をＤＭＡ（２ｍｌ）中に取り、そして１５０℃で２時間熱し、そしてその後室温まで冷却させ、一晩攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解した。上記有機物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、橙色油を得た。これをペンタン中１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１００ｍｇ、３２％）を得た；
【化１０４】
Figure 2004531505
【０３１４】
調製１４５
第三−ブチル−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブチルカルバメート
【化１０５】
Figure 2004531505
調製１４４からの生成物（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下でメタノール（１２ｍｌ）中に取り、そしてヂ−第三−ブチルヂカルボネート（５４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ2（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と共に攪拌し、そしてその後ＮａＢＨ4（３２９ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記黒い溶液を室温まで一晩温め、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）間で分割し、上記混合物を全ての固体を除去するためにろ過し、そして上記ろ過物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて上記表題の生成物（３６６ｍｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
【化１０６】
Figure 2004531505
【０３１５】
調製１４６
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブチラミン
【化１０７】
Figure 2004531505
調製１４５からの生成物（３６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１５ｍｌ）中に取り、そして塩化水素気体を上記溶液をとおして１５分間泡立たせながら攪拌した。ＨＣｌの流れを停止し、そして上記反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。上記溶液をエーテル（２０ｍｌ）で満たし、それは白色沈殿物の形成を引き起こした。この固体をろ過し、エーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させ、上記表題の生成物（１７７ｍｇ、６１％）を得た；
【化１０８】
Figure 2004531505
【０３１６】
調製１４７
メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノプロパノエート
【化１０９】
Figure 2004531505
−２０℃で窒素下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のヂイソプロピルアミン（８．６５ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にヘキサン中のnＢｕＬｉ（２３．７ｍｌ、５９．２ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を一滴ずつ添加した。上記溶液を０℃まで２０分間にわたり温め、そしてその後−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル−２−（４−クロロフェニル）酢酸（９．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり一滴ずつ添加し、そして上記全体を３０分間攪拌した。ヨードアセトニトリル（５．０３ｍｌ、６９．５ｍｍｏｌ）をその後ゆっくり添加し、そして上記混合した溶液を室温まで７２時間にわたり温めた。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）を添加し、上記混合物を吸引下で約５０ｍｌまで濃縮し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）で抽出し、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、濃い茶色油を得、それを２：１ ＤＣＭ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（８．６ｇ、７５％）を得た；
【化１１０】
Figure 2004531505
【０３１７】
調製１４８
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブタノール
【化１１１】
Figure 2004531505
調製１４７からの生成物（２３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＴＨＦ中に取り、そして一滴ずつＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4（２．１ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に０℃で窒素下で添加した。上記混合物をその後室温で２時間攪拌し、そして０℃まで冷却した。水（０．０８ｍｌ）、続いてＮａＯＨの３Ｍ水性溶液（０．０８ｍｌ）を添加し、そして上記全体をその後ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（０．２４ｍｌ）で希釈した。上記懸濁物を５分間攪拌し、そしてその後ろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させて黄色ゴムにした。これをＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に取り、そして０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ）で抽出し、それをその後Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５×３ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて上記表題の生成物（６０ｍｇ、２９％）を得た；
【化１１２】
Figure 2004531505
【０３１８】
調製１４９
第三−ブチル−（４−クロロフェニル）酢酸
【化１１３】
Figure 2004531505
乾燥トルエン（９０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ヂメチル−フォルムアミド−ヂ−ブチルアセタール（２５ｍｌ、１０４．４ｍｍｏｌ）の懸濁物にｐ−クロロフェニル酢酸（５．９４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を８０℃で１時間熱した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）、３％水性ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、油を得た。この油をペンタン中３５％、その後５０％ＤＣＭを用いて精製し、上記表題の生成物（２．４ｇ、３０％）を得た；
【化１１４】
Figure 2004531505
【０３１９】
調製１５０
第三−ブチル−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【化１１５】
Figure 2004531505
調製１４９からの生成物をヨー化メチルをアルキル化剤として用いて、調製１４７中に示されるものと同一の手順にしたがってアルキル化した。上記表題の生成物をペンタン中２５％ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後、９５％収率で得た；
【化１１６】
Figure 2004531505
【０３２０】
調製１５１
【化１１７】
Figure 2004531505
調製１５０からの生成物を調製１３７中に示されるものと同一の手順にしたがってアルキル化した。上記表題の生成物をペンタン中３５％、その後７０％ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後８２％収率で得た；
【化１１８】
Figure 2004531505
【０３２１】
調製１５２
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルブタノール
【化１１９】
Figure 2004531505
調製１５１からの生成物を調製１４８の手順にしたがってＬｉＡＩＨ4で還元し、上記表題の生成物（３５％）を得た。この還元の生成物はさらなる精製なしに保証されるほど十分に純粋であった；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ）。
【０３２２】
生物学的分析
ＮＥＰ及びＡＣＥに対する本発明に係る化合物のＩＣ５０値は公開特許出願ＥＰ１０９７７１９−Ａ１、段落［０３６８］〜［０３７６］中に示される方法を用いて決定された。以下に示される上記ＩＣ５０値をイヌ腎臓からのＮＥＰを用いて決定した。
さらに、本発明に係るいくつかの化合物のＩＣ５０値をヒト腎臓からのＮＥＰを用いて決定した；これらの値はイヌＮＥＰを用いて決定した値と同様であった。
本発明に係る化合物はＮＥＰの潜在的な阻害剤であり、そしてＡＣＥに対して選択的である。
【０３２３】
本明細書中の実施例の表題の化合物はＮＥＰに対して４００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０３２４】
実施例１〜２５、２７〜３７、３９〜４１、４３〜４８、５０〜５３及び５５〜６７の表題の化合物はＮＥＰに対して１５０ｎＭ以下のＩＣ５０及び３００倍超のＡＣＥに対する選択性を示した。
【０３２５】
特に、実施例３の表題の化合物はＮＥＰに対して２２ｎＭのＩＣ５０を示し、実施例４の表題の化合物はＮＥＰに対して４ｎＭのＩＣ５０を示した；実施例２１の表題の化合物はＮＥＰに対して３ｎＭのＩＣ５０を示した。実施例３３の表題の化合物はＮＥＰに対して４７ｎＭのＩＣ５０を示した；実施例４３の表題の化合物はＮＥＰに対して２９ｎＭのＩＣ５０を示した；及び実施例５１の表題の化合物はＮＥＰに対して９ｎＭのＩＣ５０を示した。実施例３、４、２１、３３、４３及び５１の表題の化合物は全てＡＣＥに対して３００倍超選択的であった。
【０３２６】
女性の性的覚醒応答の動物モデル
実施例２２からの表題の化合物（本明細書中後に「選択化合物」といわれる）をＥＰ１０９７７１９−Ａ１、段落［０４９５］〜［０４９９］中に示されるプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を５％塩水中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをＨａｒｖａｒｄ２２ポンプを用いて、大腿静脈中に三方活栓をを介して５００μｌ／分で融合した。融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水（Ｈｅｐｓａｌｉｎｅ）で流した。
【０３２７】
上記選択化合物は、臨床的に関連性のある用量で試験され、生殖器の血流中において骨盤神経刺激された増大を顕著に高めた（図１を参照のこと）。上記選択化合物は時間を合わせたコントロール増大に比較して、膣の血流５６％（ｎ＝３）まで及びクリトリスの血流５０％（ｎ＝３）におけるピーク増大を高めた。
【０３２８】
図１はウサギにおける生殖器の血流に対する選択化合物の投与の影響を示す。上記選択化合物は麻酔されたウサギの性的覚醒モデルにおいて生殖器の血流における骨盤神経刺激された（ＰＮＳ）増大を高めた。１５分間隔での反復性のＰＮＳは生殖器血流における反復性の増大を誘導した（斜線の棒）。選択化合物の投与（灰色の棒）は時間を合わせたコントロール刺激の間に観察された増大又は媒体コントロール（斜線の棒）に比較してサブマキシマル刺激頻度（例えば、４Ｈｚ）により誘導されるクリトリス及び膣の血流におけるピーク増大を高めた。以下の同時の高めは約０．５ｍｇ／ｋｇ ｉｖボーラスに続いて観察された−クリトリスにおいて５０％増大及び膣の血流において５６％増大（ｎ＝３）。データは平均±平均標準誤差として表される；全ての変化はレーザーＤｏｐｐｌｅｒ技術を用いてモニターされた。
ＮＥＰ阻害の又は基礎の／刺激されていない生殖器の血流に対して主要な影響はなかった。
【０３２９】
雌ニュージーランドウサギ（〜２．５ｋｇ）を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ（Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標））０．５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．、及びＫａｔａｍｉｎｅ（Ｖｅｔａｌａｒ（商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせで前処置した。上記ウサギをＰｏｒｔｅｘ（商標）カバーなしの気管内チューブ３ ＩＤを用いて気管開口し、人工呼吸器につなぎ、そして約１８〜２０ｍｌの１回呼吸量、及び１０ｃｍ Ｈ2Ｏの最高気管圧で、１分間当たり３０〜４０呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅに切り替え、そして人工呼吸は２ｌ／分のＯ2で続けた。右端耳静脈を２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ溶液を０．５ｍｌ／分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間３％Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、麻酔維持のためには２％に落とした。
【０３３０】
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約５ｃｍの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を暴露し、単離し、そしてその後薬物及び化合物の融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために１０ｃｍの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにＧｏｕｌｄシステムに繋げた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式（最小血圧×２＋最大血圧）÷３を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を介して計測した。
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約５ｃｍの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される；上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は膣及びクリトリスの血流における増大及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてＨａｒｖａｒｄ双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約１ｍｌの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター：０．５−５Ｖ、拍動幅０．５ｍｓ、刺激の長さ１０秒及び２〜１６Ｈｚの頻度範囲を用いて刺激した。上記神経を毎１５〜２０分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。頻度応答曲線をサブマキシマル応答、通常４Ｈｚとして使用するための最適頻度を決定するためにそれぞれの実験の開始に決定した。試験するべき化合物を連続した１５分間刺激周期をさせて、Ｈａｒｖａｒｄ２２融合ポンプを用いて大腿静脈を介して融合した。
【０３３１】
腹部縦切開を恥骨の尾の端で行い、恥骨領域を露出した。結合組織を取り除き、クリトリスの膜を露出し、上記壁が毛細血管から離れていることを確認した。外部膣壁も結合組織を取り除くことにより露出した。１のレーザーＤｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗプローブを、上記プローブの半分の柄がまだ見えるように、膣内に３ｃｍ挿入した。第二のプローブを、それが外部クリトリス壁の真上になるように置いた。これらのプローブの位置をその後シグナルが得られるまで合わせた。第二のプローブを外部膣壁上の血管の表面の真上に置いた。両方のプローブを位置で留めた。膣の及びクリトリスの血流をＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエア（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いてＦｌｏｗｍｅｔｅｒから直接的に数として、又はＧｏｕｌｄチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
【０３３２】
男性***応答の動物モデル
麻酔ウサギ法
実施例２２からの表題の化合物（「選択化合物」）を単一及び選択的及び潜在的ＰＤＥ５阻害剤３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラヂン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オンと共に、以下のプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を塩水＋５％ １Ｍ ＮａＯＨ中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをＨａｒｖａｒｄ２２ポンプを用いて大腿静脈中に三方活栓を介して５００μｌ／分で融合して、融合した。上記融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水（Ｈｅｐｓａｌｉｎｅ）で流した。上記ＰＤＥ５阻害剤を塩水＋５％１Ｍ ＨＣｌ中に作出し、上記化合物及び媒体コントロールを０．１ｍｌ／秒の速さで融合し、骨盤神経刺激の前１５分間放置した。
【０３３３】
２の実験を行った：ａ）上記選択化合物のみ、及びｂ）ＰＤＥ５阻害剤と共に、投与することの陰茎洞内の圧（ＩＣＰ）に対する効果。ＩＣＰに対する効果は図２中に示される。データは平均パーセント（％）増大＋平均標準誤差として表される。*Ｐ＜０．０１、スチューデントｔ−テストはコントロール増大に比較して対にならなかった。
上記選択化合物のみの投与が３７±７％のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらすことが観察された（図２、薄い灰色のカラムを参照のこと；ｎ＝４）。
選択的ＰＤＥ５阻害剤（１ｍｇ／ｋｇ ｉｖボーラス）を伴う選択化合物の組み合わせの投与は７０±４％のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらした（図２、濃い灰色のカラムを参照のこと；ｎ＝３）。
【０３３４】
基礎の／刺激されていない陰茎洞内圧に対するＮＥＰ阻害又は付随するＮＥＰ／ＰＤＥ５阻害の主要な効果はなかった。
【０３３５】
雄ニュージーランドウサギ（〜２．５ｋｇ）を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｌｉｎｅ（Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標））０．５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ｖｅｔａｌａｒ（商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせで前処置した。上記ウサギをＰｏｒｔｅｘ（商標）カバーされていない気管内チューブ３ ＩＤを用いて気管切開し、人工呼吸器につなぎ、そして１８〜２０ｍｌのおよその一回呼吸量、及び１０ｃｍ Ｈ2Ｏの最高気圧で、１分当たり３０〜４０呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅに切り替え、そして人工呼吸は２ｌ／分のＯ2で続けた。右端耳静脈を２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ溶液を０．５ｍｌ／分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間３％Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、麻酔維持のためには２％に落とした。左形頸静脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。
【０３３６】
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約５ｃｍの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために１０ｃｍの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにＧｏｕｌｄシステムにつなげた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式（最小血圧×２＋最大血圧）÷３を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を介して計測した。
【０３３７】
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約５ｃｍの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される；上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は陰茎洞内圧及び陰茎血流における増大、及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてＨａｒｖａｒｄ双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約１ｍｌの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター：０．５−５Ｖ、拍動幅０．５ｍｓ、２〜１６Ｈｚの頻度での刺激の長さ２０秒を用いて刺激した。上記神経を毎１５〜２０分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。上記パラメーターを用いるいくつかの刺激を平均コントロール応答を確立するために行った。選択化合物又はその組み合わせを連続した１５分間刺激周期をさせ、Ｈａｒｖａｒｄ２２融合ポンプを用いて頸静脈を介して、融合した。陰茎の周囲の皮膚及び結合組織を取り除き、陰茎を露出した。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ２０ Ｇａｕｇｅ １．１×４８ｍｍ）を残りの陰茎海綿体空間内に白膜をとおして挿入し、そして針を除き、柔軟なカテーテルを残した。このカテーテルを陰茎洞内圧を記録するために圧力変換器（Ｏｈｍｅｄａ５２９９〜０４）を介してＧｏｕｌｄシステムにつないた。陰茎洞内圧が確立されたら、上記カテーテルをＶｅｔｂｏｎｄ（組織粘着、３Ｍ）を用いてその位置に固めた。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を介して計測した。
【０３３８】
陰茎洞内血流をＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエア（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いてＦｌｏｗｍｅｔｅｒから直接的に数として、又はＧｏｕｌｄチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
【図面の簡単な説明】
【０３３９】
【図１】ＮＥＰ阻害剤が生殖器の血流を増加させることを示すグラフである。
【図２】ＮＥＰ阻害剤が洞内圧（ＩＣＰ）を上昇させることを示すグラフである。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to inhibitors of neutral endopeptidase enzyme (NEP), their use, processes for their preparation, intermediates used in their preparation and compositions comprising said inhibitors.
These inhibitors have utility in a variety of therapeutic areas, including the treatment of male and female sexual dysfunction, especially female sexual dysfunction (FSD), where the FSD is female sexual arousal disorder (FSAD). .
[Background]
[0002]
NEP inhibitors are disclosed in WO 91/07386 and WO 91/10644.
The use of NEP inhibitors for the treatment of FSD is disclosed in EP 1097719-A1.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0003]
According to a first aspect, the present invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a homogenous or prodrug thereof;
[Chemical 1]
Figure 2004531505
{Where
R1Is the list: halo, hydroxy, C1-6Alkoxy, hydroxy C1-6Alkoxy, C1-6Alkoxy C1-6Alkoxy, carbocyclyl (preferably C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalkenyl or phenyl), carbocyclyloxy (preferably phenoxy), C1-4Alkoxy carbocyclyloxy (preferably C1-4Alkoxyphenoxy), heterocyclyl, heterocyclyloxy, -NR2RThree, -NRFourCORFive, -NRFourSO2RFive, -CONR2RThree, -S (O)pR6, -COR7And -CO2(C1-4C) that can be substituted by one or more substituents, which can be the same or different1-6Is alkyl; or R1Is carbocyclyl (preferably C3-7Cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl, each of which is further represented by C1-6Including alkyl, the substituents of which may be the same or different and may be substituted by one or more substituents; or R1Is hydrogen, C1-6Alkoxy, -NR2RThreeOr -NRFourSO2RFiveIs
[0004]
here,
R2And RThreeCan be the same or different and are carbocyclyl (preferably C3-7Cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl (each of which is C1-4Alkyl, hydroxy or C1-4Can be substituted by alkoxy); or hydrogen or C1-4Is alkyl; or R2And RThreeTogether with the nitrogen to which they are attached pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl or N- (C1-4Forming an alkyl) piperazinyl group;
[0005]
RFourIs hydrogen or C1-4Is alkyl;
RFiveIs C1-4Alkyl, CFThree, Carbocyclyl (preferably phenyl), C1-4Alkylcarbocyclyl (preferably C1-4Alkylphenyl), C1-4Alkoxycarbocyclyl (preferably C1-4Alkoxyphenyl), heterocyclyl, C1-4Alkoxy or —NR2RThreeIs
R6Is C1-4Alkyl, carbocyclyl (preferably phenyl), heterocyclyl or NR2RThreeIs
as well as
R7Is C1-4Alkyl, carbocyclyl (preferably C3-7Cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl;
p is 0, 1, 2 or 3;
[0006]
X is a bond-(CH2)n-Or- (CH2)q-O- (wherein Y is bonded to the oxygen); wherein one or more hydrogen atoms in bond X are C1-4Alkoxy; hydroxy; hydroxy C1-3Alkyl; C3-7Cycloalkyl; carbocyclyl; by heterocyclyl; or optionally substituted by one or more fluoro or phenyl groups1-4Can be independently substituted with alkyl; n is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6; and
[0007]
Y is phenyl or pyridyl, each of which may be the same or different, one or more groups R8Where R8Is hydroxy; mercapto; halogen; cyano; asyl; amino;1-4Alkyl) amino, di (C1-4Alkyl) amino; carbocyclyl or heterocyclyl (each of which is optionally C)1-6Alkyl, halo C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, halo C1-6Alkoxy, C1-6Substituted by alkylthio or halogen); C1-6Alkoxy; phenoxy; C1-6Alkylthio; phenylthio; or optionally C1-6Alkoxy, halo C1-6Alkoxy, C1-6Alkyl substituted by alkylthio, halogen or phenyl; or
[0008]
2 Rs on neighboring carbon atoms8The group is optionally C together with an internally bonded carbon atom.1-6Alkyl, halo C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, halo C1-6Alkoxy, C1-6It may form a fused 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring substituted with alkylthio or halogen.
[0009]
Preferably R1Is hydrogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkoxy C1-3Alkyl, C1-6Alkoxy C1-6Alkoxy C1-3C substituted by alkyl or phenyl1-6Alkyl.
[0010]
More preferably R1Is hydrogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkoxy C1-3Alkyl (preferably methoxy C1-3Alkyl) or C1-6Alkoxy C1-6Alkoxy C1-3Alkyl (preferably methoxyethoxymethyl).
[0011]
More preferably still R1Is C1-4Alkyl (preferably propyl) or C1-6Alkoxy C1-3Alkyl (preferably methoxy C1-3Alkyl, more preferably methoxyethyl).
[0012]
A preferred group of compounds is of formula Ia:
[Chemical formula 2]
Figure 2004531505
It is.
Preferably n is 3 or 4, more preferably 3.
Preferably q is 2 or 3, more preferably 2.
Preferably X is — (CH2)n-Wherein one or more hydrogen atoms in bond X can be replaced by one or more groups as defined for X in the first aspect.
[0013]
Preferably R8Is C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, hydroxy, mercapto, halo, cyano, carbocyclyl or heterocyclyl; or 2 R on adjacent carbon atoms8The group is optionally C together with an internally bonded carbon atom.1-6Alkyl, halo C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, halo C1-6Alkoxy, C1-6It may form a fused 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring substituted with alkylthio or halogen.
[0014]
R8When is carbocyclyl, preferred groups are cyclopentyl, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl.
[0015]
R8When is heterocyclyl, preferred groups are pyridyl, oxadiazolyl, pyrazolyl or triazolyl.
[0016]
Y is phenyl, and 2 R on neighboring carbon atoms8When a group is fused with an internally linked carbon atom to form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, preferred fused ring systems are naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl Dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzisothiazolyl and benzothiazolyl.
[0017]
Preferred compounds according to the invention are:
(2R) -2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} pentanoic acid (Example 16),
3-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 18),
3-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 21),
2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 15),
2-{[1-({[3- (4-fluorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 4),
[0018]
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid (Example 1),
2-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 11),
(2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22), and
(2S) -2-{[1-({[3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Examples) 25).
[0019]
A particularly preferred compound is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22).
[0020]
Unless otherwise specified, any alkyl group can be straight or branched and is of 1 to 6 carbon atoms, preferably of 1 to 4 and especially of 1 to 3 carbon atoms.
[0021]
Unless otherwise specified, any carbocyclyl group contains 3 to 8 ring atoms and can be saturated, unsaturated, or aromatic. Preferred saturated carbocyclyl groups are cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Preferred unsaturated carbocyclyl groups contain up to 3 double bonds. A preferred aromatic carbocyclyl group is phenyl. The term carbocyclic should be interpreted similarly. Furthermore, the term carbocyclyl includes any fused combination of carbocyclyl groups such as naphthyl, phenanthryl, indanyl and indenyl.
[0022]
Unless otherwise specified, any heterocyclyl group can be up to 4 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, contain 5-7 ring atoms, and can be saturated, unsaturated, or aromatic. Examples of heterocyclyl groups are freel, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, pyrazolidyl, isothiazolyl , Dioxanyl, morpholino, dithianyl, thiomorpholino, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, sulfonylan, tetrazolyl, triazinyl, azepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, diazepinyl and thiazolinyl. Furthermore, the term heterocyclyl refers to fused heterocyclyl groups such as benzimidazolyl, benzoxazolyl, imidazolazolidinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, oxazolopyridinyl, benzofuranyl, quinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, dihydroquinazolinyl, benzothiazolyl, Includes phthalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl and isoindolyl. The term heterocyclic should be construed analogously.
Halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
[0023]
For the avoidance of doubt, the term substituted means substituted by one or more defined groups, unless otherwise specified. If the group can be chosen from several alternative groups, the selected groups can be the same or different.
[0024]
For the avoidance of doubt, the above term independently means that when more than one substituent is selected from several possible substituents, these substituents may be the same or different.
Pharmaceutically or veterinarily acceptable salts of compounds of formula I containing a basic center are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with carboxylic acid or with organic-sulfonic acid, Non-toxic acid addition salts formed with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid. Examples are HCl, HBr, HI, sulfuric acid or bisulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or hydrophosphoric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, sugar acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, Includes camsylate, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid and pamoate salt. The compounds according to the invention can provide pharmaceutically or veterinary acceptable metal salts, in particular non-toxic alkali and alkaline soil metal salts with bases. Examples include sodium, potassium, aluminum, calcium, magnesium, zinc, diol amine, all amine, ethylene diamine, tromethamine, cloyne, megluamine and diethanolamine salts. For an overview of suitable pharmaceutical salts, see Bergeet al, J. et al. Pharm, Sci. , 66, 1-19, 1997; PL Gold, International Journal of Pharmaceuticals, 33 (1986), 201-217; and Bigleyet al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
[0025]
Later in the specification, the above-mentioned compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their solvates and homologues (except for intermediate compounds in chemical processes) as defined in aspects or preferred embodiments of the present invention. Are referred to as “compounds according to the invention”.
[0026]
Pharmaceutically acceptable solvates of the compounds according to the invention include the hydrates thereof.
The compounds and intermediates according to the invention can have one or more chiral centers and therefore exist in several stereoisomeric forms. All stereoisomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
[0027]
Individual enantiomers, as appropriate, are formed by reaction of the corresponding racemate with high pressure liquid chromatography (HPLC) using a suitable chiral support or by reaction of the corresponding racemate with a suitable optically active base. It can be obtained by various techniques known to those skilled in the art, such as by fractional crystallization of stereoisomeric salts. A preferred optically active base is pseudoephedrine (see Preparation 69).
[0028]
Separation of diastereoisomers can be accomplished by conventional techniques such as fractional crystallization, chromatography or H.P. P. L. C. Can be achieved.
[0029]
The compounds according to the invention can exist in one or more tautomeric forms. All tautomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
[0030]
For example, a claim relating to 2-hydroxypyridinyl will also include its tautomeric form, α-pyridonyl.
[0031]
Certain protected derivatives of compounds of the present invention that may be created prior to the final deprotection step may not have the physiological activity as described above, but in some cases are administered orally or parenterally. It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds according to the present invention can then be metabolized in the body to form physiologically active compounds. Such derivatives may therefore be represented as “prodrugs”. In addition, some compounds according to the present invention may act as prodrugs of other compounds according to the present invention.
[0032]
All protected derivatives and prodrugs of compounds according to the invention are included within the scope of the invention. Examples of suitable prodrugs for the compounds according to the invention are in Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 and by H, Bundgard Design of Prodrugs ", 1985, Chapter 1 (the disclosure of which is incorporated herein by reference).
[0033]
For example, in “Design of Prodrugs” (the disclosure of which is incorporated herein by reference). Those skilled in the art will recognize that certain groups, known by those skilled in the art as “progroups”, as indicated by Bundgaard, may be placed on suitable functional groups when such functional groups are present within the scope of the compounds of the invention Will be further understood.
Preferred prodrugs for the compounds according to the invention include: esters, carbonate esters, hemiesters, phosphate esters, nitroesters, sulfate esters, sulfoxides, amides, carbamates, azo compounds, phosphamides, glycosides, ethers, acetals and ketals. .
[0034]
Drug metabolism researchin vivoWherein the compound of formula I is also an inhibitor of NEP:
[Chemical 3]
Figure 2004531505
[Formula 4]
Figure 2004531505
It can be formed.
[0035]
These metabolites are R1Is particularly formed when is methoxyethyl and -XY is 3- (4-chlorophenyl) propyl.
[0036]
The present invention also includes all suitable isotopic variations of the compounds according to the invention. Isotope variation is defined as one in which at least one atom has the same number of atoms, but is replaced by an atom having an atomic weight different from that normally found in nature. Examples of isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention are as follows:2H,ThreeH,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F and36Includes isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as C. Some isotopic variations according to the invention are, for example,ThreeH or14A radioactive isotope such as C is introduced and is useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. Tritiated, ieThreeH and carbon-14, ie14C isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detection. In addition, deuterium, i.e.2Substitution with isotopes such as H increased greater metabolic stability, eg,in vivoCertain therapeutic benefits may result from half-life or reduced dose requirements and may therefore be preferred in some situations. Isotopic variations of the compounds of the invention are generally prepared by conventional procedures, such as by the methods or preparations set forth in the Examples and Preparations herein below, using suitable isotope variations of suitable reagents. sell.
[0037]
The compounds according to the invention are zinc-dependent neutral endopeptidase EC. 3.4.24.11. It is proposed that the compounds of the invention and the compounds according to the invention will treat the disease states listed below. This enzyme is involved in the degradation of some bioactive oligopeptides by cleaving peptide bonds on the amino side chain of hydrophobic amino acid residues. Metabolized peptides include atrial natriuretic peptide (ANP), bombesin, bradykinin, calcitonin gene related peptide, endothelin, enkephalin, neurotensin, substance P and vasoactive intestinal peptide. Some of these peptides have potential vasodilatory and neurohormonal function, diuretic and natriuretic activity or mediate behavioral effects.
[0038]
Therefore, the compounds according to the invention are neutral endopeptidase EC. Inhibiting 3.4.24.11. Can enhance the biological effects of bioactive peptides. Thus, in particular, the above compounds have high blood pressure, pulmonary hypertension, peripheral vascular disease, heart failure, angina, renal failure, acute renal failure, circulating edema, Meniere's disease, hyperaldosteronism (first and second) and high calcium It has utility in the treatment of several disorders, including urine disease. Furthermore, due to their ability to enhance the effects of ANF, the compounds have utility in the treatment of glaucoma. Their neutral endopeptidase E. coli. C. As a further consequence of the ability to inhibit 3.4.24.11, the compounds according to the invention can be used, for example, for menstrual disorders, preterm birth, pre-eclampsia, endometriosis and reproductive disorders (especially male and female infertility). May have activity in other therapeutic areas including treatment of polycystic ovary syndrome, implantation failure). In addition, the compounds according to the present invention include asthma, inflammation, leukemia, pain, epilepsy, affective disorder, dementia and senile confusion, obesity and gastrointestinal disorders (especially diarrhea and irritable bowel syndrome), wound healing (especially diabetes and venous ulcers) And septic stroke, regulation of gastric acid secretion, treatment of hyperreninemia, cystic fibrosis, restenosis, diabetic complications and atherosclerosis. In a preferred embodiment, the compounds according to the invention are useful in the treatment of male and female sexual dysfunction.
[0039]
The compounds according to the invention are particularly useful for the treatment of FSD (particularly FSAD) and male sexual dysfunction (particularly male erectile dysfunction (MED)).
[0040]
In accordance with the present invention, FSD can be defined as difficulty or inability to find satisfaction in female sexual expression. FSD is a collective term for several different female sexual disorders (Leiblum, SR (1998) Definition and classification of female sex disorders.Int. J. et al. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J .; R. Berman, L .; & Goldstein, I, (1999), Female sex dysfunction; Incidence, pathology, evaluations and treatment options.Urology, 54, 385-391). Women may have lack of desire, difficulty in arousal or orgasm, pain in intercourse or a combination of these problems. Several types of diseases, treatments, trauma or psychological problems can cause FSD. The treatments under development are targeted to treat specific subtypes of FSD, primarily cravings and wakefulness disorders.
[0041]
The categories of FSD are best defined by contrasting them with the stages of normal female sexual response: desire, arousal and orgasm (Leiblum, SR (1998) Definition and classification of female sexors.Int. J. et al. Impotence Res., 10, S104-S106). Desire or urge is the driving force of sexual expression. Their manifestations often include sexual thinking when accompanied by an interested partner or when exposed to other sexual stimuli. Arousal is a vascular response to sexual stimulation, an important component of which is genital engorgement, including increased vaginal lubrication, vaginal elongation and increased genital sensation / sensitivity. Orgasm is the release of sexual tension that culminates during awakening.
[0042]
Thus, FSD occurs when a woman has an inadequate or unsatisfactory response at any of these stages, usually desire, arousal or orgasm. The category of FSD includes impaired sexual desire disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder. The compounds according to the invention will improve the genital response to sexual stimulation (in women's sexual arousal disorder), in which it improves the associated pain, sexual difficulties and discomfort And thus may treat other female sexual disorders.
[0043]
Impaired sexual desire activity exists when a woman has no or little desire to be sexual and has no or little sexual thought or imagination. This type of FSD can be caused by low testosterone levels due to natural or surgical menopause. Other causes include illness, treatment, fatigue, depression and anxiety.
[0044]
Female sexual arousal disorder (FSAD) is characterized by inadequate genital response to sexual stimulation. The genitals do not experience hyperemia that characterizes normal sexual arousal. The vaginal wall is not well lubricated, so intercourse is painful. Orgasm can be disturbed. Arousal disorders can be caused by decreased estrogen during menopause or postpartum and lactation, as well as by diseases with vascular components such as diabetes and atherosclerosis. Other causes arise from treatment with diuretics, antihistamines, antidepressants (eg SSRIs) or antihypertensives.
[0045]
Sexual pain disorders (eg, sexual pain and vaginal spasticity) are characterized by pain resulting from insertion and treatment to reduce lubrication, endometriosis, pelvic inflammatory disease, inflammatory bowel disease or urinary tract problems Can be caused by.
[0046]
The prevalence of FSD is difficult to assess because the terminology includes several types of problems, some of which are difficult to measure, and the interest in treating FSD is relatively recent. Many female sexual problems are directly related to the female aging process or to chronic diseases such as diabetes and hypertension.
[0047]
Since FSD consists of several subtypes that develop symptoms at different stages of the sexual response cycle, there is no single treatment. Recent treatment of FSD focuses primarily on psychological or interpersonal issues. The treatment of FSD is gradually evolving as more clinical and basic scientific studies are engaged in investigating this medical problem. Female sexual dissatisfaction is not all psychological in pathophysiology, especially for individuals who may have components of angiogenic dysfunction (eg, FSAD) that contribute to overall female sexual dissatisfaction. Absent. There are currently no drugs licensed to treat FSD. Empirical drug therapies include estrogen administration (locally or as hormone replacement therapy), mood change drugs such as androgens or buspirone or trazodone. These treatment options are often unsatisfactory due to low efficacy or unacceptable side effects.
[0048]
Since interest in pharmacologically treating FSD is relatively recent, treatment is under investigation including the following: psychological counseling, OTC sexual lubricants, and other conditions approved drugs Consists of candidates. These treatments consist of hormonal agents, testosterone or a combination of estrogen and testosterone and more recently vascular drugs that have proven effective in male erectile dysfunction. None of these agents have been shown to be very useful in the treatment of FSD.
[0049]
The American Psychiatric Society's Diagnosis and Statistics Manual (DSM) IV states that women's sexual arousal disorder (FSAD) is "continuous to obtain a sufficient lubrication-expansion response of sexual arousal or to completion of sexual activity" Sexual or recurrent disability. The disturbances cause significant distress or difficulty in interpersonal relationships.
[0050]
The arousal response consists of hyperemia in the pelvis, lubrication and extension of the vagina and dilation of the external genitalia. Such disturbances cause significant distress and / or difficulty in interpersonal relationships.
[0051]
FSAD is a highly prevalent sexual disorder affecting women before, around and after (± HRT). It is associated with concurrent disorders such as depression, cardiovascular disease, diabetes and UG disorders.
[0052]
The primary consequences of FSAD are lack of hyperemia / inflation, lack of lubrication and lack of satisfactory genital sensation. The second consequence of FSAD is reduced sexual desire, pain during intercourse and difficulty in achieving orgasm.
[0053]
It has recently been postulated that at least some of the patients with FSAD symptoms have a vascular basis (Goldstein)et al., Int. J. et al. Impot. Res. , 10, S84-S90, 1998), some animal data supports this aspect (Park)et al., Int. J. et al. Impot. Res. , 9, 27-37, 1997).
[0054]
Drug candidates to treat FSAD are under investigation for efficacy, but are primarily erectile dysfunction treatments that promote circulation to the male genitalia. They are two types of preparations, oral or sublingual drugs (Apomorphine, Pentolamine, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, eg, Sildenafil), and injected or via the urethra in men and in women Prostaglandin (PGE) administered locally to the genitals1).
[0055]
The compounds according to the present invention are useful by providing a method of restoring normal sexual arousal response, ie increased genital blood flow causing vaginal, clitoral and lip hyperemia. This will result in increased vaginal lubrication via plasma leaching, increased vaginal elasticity and increased genital sensation.
[0056]
Thus, the compounds according to the invention provide a method for restoring or enhancing a normal sexual arousal response.
[0057]
Without being bound by theory, we find that neuropeptides such as vasoactive intestinal peptide (VIP) are major neurotransmitter candidates in the control of female sexual arousal responses, particularly in the control of genital blood flow. I think. VIP and other neuropeptides are degraded / metabolized by NEP EC 3.4.24.11. Thus, NEP inhibitors will enhance the intrinsic vasorelaxant effects of VIP released during wakefulness. This would lead to treatment of FSAD, as through increased genital blood flow and hence genital hyperemia. We have shown that selective inhibitors of NEP EC 3.4.24.11 enhance pelvic nerve-stimulated and VIP-induced increases in vaginal and clitoral blood flow. Furthermore, selective NEP inhibitors enhance VIP and nerve-mediated relaxation of isolated vaginal walls.
[0058]
Thus, the present invention is useful because it helps provide a method of restoring normal sexual arousal responses--ie, increased genital blood flow that causes vaginal, clitoral and lip hyperemia. This will result in increased vaginal lubrication via plasma leaching, increased vaginal elasticity and increased vaginal sensitivity. Thus, the present invention provides a method for restoring or enhancing a normal sexual arousal response.
[0059]
Male sexual dysfunctions include male erectile dysfunction, ejaculatory disorders such as premature ejaculation (PE), aspiration disorders such as aorgasmia (inability to achieve orgasm), and impaired sexual desire activity (sexual interests) Missing).
[0060]
It should be understood that all references herein to treatment include therapeutic, palliative and prophylactic treatment.
[0061]
The compounds according to the invention find use in subpopulations of patients with the following FSD: young, old, premenopausal, perimenopausal, postmenopausal women with or without hormone replacement therapy.
[0062]
The compounds according to the invention are:
i) Angiogenesis etiology such as cardiovascular or atherosclerotic disease, hypercholesterolemia, tobacco smoking, diabetes, hypertension, irradiation and perineal trauma, traumaticity of the vulva vacuolar system of the iliac lower abdomen damage.
ii) Nervous etiology such as multiple sclerosis, diabetes, Parkinson's disease, cerebrovascular accident, peripheral neuropathy, spinal cord injury including trauma or severe pelvic surgery or diseases of the central nervous system.
[0063]
iii) hypothalamic / pituitary / gonadal dysfunction or ovarian dysfunction, pancreatic dysfunction, surgical or medical castration, androgen deficiency, high circulating value of prolactin, eg hyperprolactinemia Etiology of hormones / endocrine such as natural menopause, premature ovarian failure, hyperthyroidism and hypotension.
iv) depression, obsessive-compulsive disorder, anxiety disorder, postpartum depression / "Baby Blues", emotional and relationship problems, behavioral anxiety, marriage disagreement, dysfunctional attitude, sexual phobia, religious inhibition or traumatic Psychological etiology such as past experience.
v) From treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis) and other antidepressant treatments (tricyclic and major tranquilizers), antihypertensive treatments, sympatholytics, chronic oral contraceptive treatments Resulting drug-induced dysfunction
Find use in patients with FSD arising from.
[0064]
Patients with mild to moderate MED should benefit from treatment with the compounds of the present invention, and patients with severe MED may also respond well. However, initial investigations suggest that the proportion of responders in patients with mild, moderate and severe MED will be higher with PDE5 inhibitors. Light, moderate and severe MED will be terms well known to those skilled in the art,The Journal of Urology, Vol 151, 54-61 (Jan 1994).
[0065]
The compounds according to the invention are a sub-population of patients with the following MEDs: psychological, endocrinological, neurological, arterial, drug-induced dysfunction (for milk production) and sexual function related to sinus factor Find use in disorders, especially venous causes. These patient groups are described in Clinical Andrology vol 23, no. 4, p 773-782, and I.S. published by Mosby-Wolfe. Eardley and K.M. It is shown in more detail in chapter 3 of the book by Setia “Electile Dysfunction-Current Investigation and Management”.
[0066]
The compounds according to the invention can be prepared in various ways in a known manner. Less reactive skis
And later in this specification, unless otherwise specified, R1, N, X and Y are as defined in the first aspect. These processes form a further aspect of the present invention.
Throughout the specification, general formulas are indicated by Roman numerals I, II, III, IV, etc. A subset of these general formulas is defined as Ia, Ib, Ic, etc .... IVa, IVb, IVc, etc.
[0067]
Compounds of general formula I can be prepared by reacting a compound of formula II (Prot is a suitable protecting group) with an amine of formula III to give a compound of formula IV and deprotect (see Scheme 1). about). A preferred reaction condition for the acid / amine coupling step is to react II with III (or its amine salt) in the presence of an activator, optionally a catalyst and excess acid acceptor in a suitable solvent. Including. Particularly preferred reaction conditions are II (1-1.5 equivalents), III (or a salt thereof 1-1.5 equivalents) 1- (hydrochloric acid hydrochloride in dimethylformamide or dichloromethane at room temperature to 90 ° C. for 16-18 hours. 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSCDI) or N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (1.1 to 1.3 equivalents), 1-hydroxybenzotolazole hydrate Reaction in the presence of the product (HOBT) or dimethylaminopyridine (DMAP) (1.05 to 1.2 equivalents), N-methylmorpholine (NMM) or triethylamine (2.3 to 3 equivalents) Including.
[0068]
Further particularly preferred reaction conditions are II (1 to 1.5 equivalents) and 1,1′-carbonyldiimidazole (1 to 1.5 equivalents) at a reaction temperature of room temperature to 90 ° C. (such as tetrahydrofuran, isopropyl acetate or toluene). ) Reacting in a suitable solvent and adding III (or an amine salt thereof, in which case an organic base such as triethylamine or Hunig's base is present).
[0069]
[Chemical formula 5]
Figure 2004531505
[0070]
Alternatively, the acid / amine coupling step can be performed via the chloric acid in the presence of excess acid acceptor in a suitable solvent. The chloric acid can be isolated or it can bein situCan be created. Preferred reaction conditions are 24 hours at room temperature in dichloromethane with the above chlorinated acids (1 to 1.1 equivalents), III (or salts thereof, 1 to 1.5 equivalents), triethylamine or N-methylmorpholine (1. 4-10 equivalents). The compound of formula II is treated with oxalyl chloride in dichloromethane in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide for 2 hours at room temperature.in situCan be converted to the above chloric acid.
[0071]
The method of deprotecting the acid group depends on the protecting group. See “Protective groups in Organic synthesis”, TW Greene and PGM Wutz, for examples of protection / deprotection methods.
[0072]
For example, when Prot is tert-butyl, the deprotection conditions are 2-18 hours at room temperature, optionally IV in the presence of a carbon cation scavenger such as anisole (10 equivalents) trifluoroacetic acid / dichloromethane (volume And 1: 1 to 2.5). When X or Y contains a hydroxy group, base hydrolysis of the intermediate trifluoroacetic acid ester may be necessary. An alternative method for deprotection when Prot is tert-butyl involves treating IV with hydrochloric acid in dichloromethane for 3 hours at room temperature. For the avoidance of doubt, Prot as tert-butyl is given by way of example and is not intended to be limited to tert-butyl.
[0073]
The process according to Scheme 1 forms a further aspect of the present invention.
The intermediate of general formula IV is novel. Thus, according to a further aspect, the present invention provides a compound of formula IV.
[0074]
Some compounds of formula II are known in the art (see EP 274234-B1 and WO 9113054). Other compounds of formula II can be prepared in an analogous manner.
R1Compounds of the general formulas I and II in which is not hydrogen are R1It has a chiral center at the carbon attached to. Individual enantiomers can be obtained by various methods known to those skilled in the art, such as from the corresponding optically pure intermediate or via degradation. A preferred degradation method is via (+)-pseudoephedrine salt (see WO9113054, Example 10 therein).
[0075]
Alternatively, a compound of formula IIa, ie R1In some cases C1-6Substituted with alkyl (Q is R in the first aspect)1C defined for1-6Chiral compounds of formula II (which are substituents on alkyl groups) can be prepared according to reaction scheme 1a by asymmetric hydrogenation of compounds of formula XI, XII or XIII.
[0076]
[Chemical 6]
Figure 2004531505
Typical hydrogenation conditions include treating a compound of formula XI, XII or XIII [or an organic or inorganic salt thereof (eg, a sodium salt)] with a suitable asymmetric hydrogenation catalyst in a suitable solvent under high hydrogen pressure. Including. Preferred catalysts include one or more chiral ligands, preferably chiral phosphine ligands, coordinated to a suitable transition metal (eg, rhodium, ruthenium, iridium, palladium). Preferred catalysts are:
[0077]
[(R)-(+)-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthylchloro (para-cymene)] ruthenium chlorideJ. et al. Org. Chem.  1994, 59, 3064-76);
[0078]
[(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2,2′-diyl] bis (diphenylphosphino) rutenylmubis (trifluoroacetic acid) (See WO 01/94359);
[0079]
[(R)-(−)-4,12-bis (diisopropylphosphino)-[2,2] -paracyclophano- (1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid (J. et al. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 6207-6208);
[0080]
[Bis-((2S, 5S) -2,5-dimethyl-1-phenylphosphorano) (1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid (Tetrahedron: Asymm., 1991, 2, 569-92); and [(R)-(6,6′-dimethoxybiphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphino)] ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (EP 398132) )
It is.
[0081]
Preferred reaction conditions include a hydrogen pressure up to 150 psi and a reaction temperature of 0-100 ° C (preferably 50-60 ° C). Preferred solvents are protic such as methanol or ethanol.
[0082]
In Scheme 1a, the compound of formula (XIII) is a preferred starting material.
The process of Scheme 1a forms a further aspect of the present invention.
[0083]
Alternatively, compounds of formulas I and IV can be prepared directly by asymmetric hydrogenation of unsaturated compounds corresponding to XI, XII and XIII.
[0084]
A compound of formula IIIa, ie, X is — (CH2)ThreeCompounds of formula III that are-can be prepared according to Reaction Scheme 2. First, the compound of formula V undergoes a Heck reaction with acrylonitrile in the presence of a suitable catalyst system such as palladium and an excess of base such as triethylamine or 4-methylmorpholine to give the compound of formula VI. Typical reaction conditions are 1.0-1.5 equivalents of aryl halide, 3 equivalents of base, 0.1 equivalents of palladium catalyst (preferably in refluxing 1,4-dioxane, acetonitrile or DMF (preferably acetonitrile). Contains palladium (II) acetic acid), 0.2 equivalents of phosphine ligand (preferably tri-o-tolylphosphine). The compound of formula VI is then subjected to catalytic hydrogenation to give the compound of formula IIIa. Typical hydrogenation conditions include treating VI with Raney nickel in ethanol or methanol at a pressure of 15-150 psig and 25-80 ° C. Preferably in ethanol at 30 psig and 25 ° C.
[0085]
[Chemical 7]
Figure 2004531505
[0086]
Alternatively, the compound of formula VI can be prepared according to Reaction Scheme 3 by reacting the compound of formula VII with diethyl cyanomethyl phosphonate. Typical reaction conditions include diethyl cyanomethyl phosphonate in a suitable base (eg sodium hydroxide, lithium chloride / Hunigs base or sodium ethoxy) in a suitable solvent (eg dichloromethane, tetrahydrofuran or diethyl ether) at room temperature. Adding the compound of formula VII after the reaction in step b).
[0087]
[Chemical 8]
Figure 2004531505
[0088]
Alternatively, compounds of formula IIIa can be prepared according to Scheme 4.
[Chemical 9]
Figure 2004531505
[0089]
Other compounds of formula (III), (V), (VI) and (VII) may be obtained from commercial sources; known in the prior art; or by using methods known in the prior art It can be prepared from compounds known in the prior art by using the methods shown in the text (see Examples and Preparation section).
[0090]
All the above reactions and preparations of the new starting materials used in the process are conventional. Suitable reagents and reaction conditions for their action or preparation as well as procedures for isolating the desired product are well known to those skilled in the art for literature precedents and examples and preparations later in the specification. Let's go.
[0091]
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be readily prepared by mixing, as appropriate, a solution of the compound of formula (I) with the desired acid or base. The salt precipitates out of solution and can be recovered by filtration or recovered by evaporation of the solvent.
[0092]
The compound according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22)] It may be accompanied by one or more additional active ingredients selected from the following list:
[0093]
1) One or more natural or synthetic prostaglandins or esters thereof. Prostaglandins suitable for use herein are alloprostadil and prostaglandin E.1, Prostaglandin E0, 13,14-Dihydroprostaglandin E1, Prostaglandin E2, Eprostinol, natural, synthetic and semi-synthetic prostaglandins, including those set forth in WO-00033825 and / or US Pat. No. 6,037,346, issued March 14, 2000, all incorporated herein by reference. Its derivative, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-hydroxy PGA119-hydroxy-PGB1, PGE2, PGB219-hydroxy-PGA219-hydroxy-PGB2, PGEThreeIncluding alpha, carboprosttromethamine, dinoprosttromethamine, dinoprostone, lipprost, gemeprost, metenoprost, sarprostun, thiaprost and moxysylate.
[0094]
2) An α-adrenergic receptor antagonist compound or α-blocker, also known as one or more α-adrenergic receptors or α-receptors. Suitable compounds for use herein are: PCT application WO 99/30697 published 14 June 1998, the disclosure of which relates to α-adrenergic receptors, incorporated herein by reference. containing an α-adrenergic receptor blocker and selective α1-Adrenergic receptor or α2A suitable α comprising an adrenergic receptor blocker and a non-selective adrenergic receptor blocker;1-Adrenergic receptor blockers are: phentolamine, phentolamine mesylate, trazodone, alfuzosin, indolamine, naphthopidyl, tamsulosin, dapiprazole, phenoxybenzamine, idazoxan, efaraxane, yohimbine, lauwolfa alkaloid, Recordada 15/2739, SNAP 1069 SNAP 5089, RS17053, SL89.0591, doxazosin, terazosin, avanoyl and prazosin; alpha from US 6,037,346 [March 14, 2000]2Blockade rockers dibenamine, tolazoline, trimazosin and dibenamine; US Pat. Nos. 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836, each of which is incorporated herein by reference; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; , 252,721 and 2,599,000, including α-adrenergic receptors;2-Adrenergic receptor blockers: including clonidine, papaverine, papaverine hydrochloride, optionally in the presence of a cationic isotonic agent such as pirxamine.
[0095]
3) One or more NO-donor (NO agonist) compounds. NO-donor compounds suitable for use herein are glyceryl trinitrate (also known as nitroglycerin), isosorbide 5-mononitrate, isosorbide dinitrate, pentaerythritol tetranitrate, erythrityl tetranitrate, sodium nitropulsid (SNP), 3-morpholinoside nonimine molsidomine, S-nitroso-N-acetylpenicillylamine (SNAP) S-nitroso-N-glutathione (SNO-GLU), N-hydroxy-L-arginine, amyl Nitrate, linsidomine, linsidomine chlorohydrate, (SIN-1) S-nitroso-N-cysteine, diazeniumdiolate, (NONOate), 1,5-pentanenitrate, L-arginene, ginseng, diz Fifractus, molsidomine, Re-2047, Mono containing such nitrosylated Makishishirito derivative of NMI-678-11 and NMI-937 as shown in an open PCT pending WO 0,012,075 -, diethylene - including such organic nitrates nitrate or organic nitrate esters - or bird.
[0096]
4) One or more potassium channel openers or regulators. Suitable potassium channel openers / regulators for use herein are nicorandil, cromocarim, levcromacarim, remacalim, pinacidil, clearzoxide, minoxidil, riaribdotoxin, glyburide, 4-aminipyridine, BaCl2including.
[0097]
5) One or more dopaminergic agents, preferably apomorphine or selective D such as pramipexole and lopyrinol (claimed in WO-0023056) and PNU95666 (claimed in WO-0040226).2, DThreeOr D2/ DThreeAgonist.
[0098]
6) One or more vasodilators. Suitable vasodilators for use herein include nimodepine, pinacidil, cyclandelate, isoxsuprin, chloropurmazine, haloperidol, Rec 15/2739, trazodone.
[0099]
7) One or more thromboxane A2 agonists.
8) One or more CNS activators.
[0100]
9) One or more ergot alkaloids. Suitable ergot alkaloids are shown in U.S. Pat. No. 6,037,346, issued March 14, 2000, and acetergamin, brazelgoline, bromelgrid, cyanergoline, delorgotolyl, disalerudine, ergonovine maleate, ergotamine tartrate, etisalerdin, Includes lergotolyl, riserzide, mesalerudine, metergoline, metergotamine, nicergoline, pergolide, propiselgide, proterglide, terguride.
[0101]
10) One or more that modulate the activity of B-type and C-type natriuretic factors, such as natriuretic factors, in particular atrial natriuretic factor (also known as atrial natriuretic peptide), inhibitors or neutral endopeptideases Compound.
[0102]
11) One or more compounds that inhibit angiotensin converting enzyme, such as enapril, and mixed inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase, such as omapatrilate.
[0103]
12) One or more angiotensin receptor antagonists such as losartan.
13) One or more substrates of a NO-synthesizing enzyme such as L-arginine.
14) One or more calcium channel blockers such as amlodipine.
15) One or more endothelin receptor antagonists and endothelin converting enzyme inhibitors.
[0104]
16) One or more statins (eg atorvastatin / Lipitor ™) and cholesterol lowering agents such as fibrates.
[0105]
17) One or more antiplatelet and antithrombotic agents, such as tPA, uPA, warfarin, hirudin and other thrombin inhibitors, heparin, thromboplastin activator inhibitors.
18) One or more insulin sensitizers such as resulin and hypoglycemic agents such as glipizide.
19) L-DOPA or carbidopa.
20) One or more acetylcholinesterase inhibitors such as doned pills.
21) One or more steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents.
[0106]
22) One or more estrogen receptor modulators and / or estrogen agonists and / or estrogen antagonists, preferably raloxifene, tibolone or lasofoxifene, the preparation of which is detailed in WO 96/21656 (-)-cis -6-phenyl-5- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0107]
23) One or more cannabinoid receptor modulators.
24) One or more NPY (neuropeptide Y) inhibitors, more particularly NPY1 or NPY5 inhibitors, preferably NPY1 inhibitors, preferably said NPY inhibitors (including NPY Y1 and NPY Y5) are less than 100 nM, more preferably Has an IC50 of less than 50 nM. Analysis to identify NPY inhibitors is shown in WO-A-98 / 52890 (see page 96, lines 2-28).
[0108]
25) mediated by one or more vasoactive intestinal proteins (VIP), VIP mimetics, VIP analogs, more particularly one or more VIP receptor subtypes VPAC1, VPAC or PACAP (pituitary adenylate cyclase activating peptide) One or more alpha-adrenergic receptor antagonists with one or more VIP receptor agonists or VIP analogs (eg, Ro-125-1553) or VIP fragments, combinations of VIPs (eg, Invicorp, Avidadil).
[0109]
26) Claimed in one or more of Melanotan II, PT-14, PT-141 or WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-0995358 A melanocortin receptor antagonist or modulator or melanocortin enhancer, such as:
[0110]
27) 5HT1A (including VML670), 5HT2A, 5HT2C, including one or more serotonin receptor agonists, antagonists or modulators, more particularly those shown in WO-09902159, WO-0000002550 and / or WO-00028993 Agonists, antagonists or modulators of 5HT3 and / or 5HT6 receptors.
[0111]
28) Androgens such as one or more androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androsendione and synthetic androgens.
[0112]
29) Estrogens such as one or more estradiol, estrone, estriol and synthetic estrogens such as estrogen benzoate.
30) Modulators of one or more bupropion, noradrenaline, dopamine and / or serotonin transport factors such as GW-320659.
31) One or more purinergic receptor agonists and / or modulators.
[0113]
32) Neurokinin (NK) receptor antagonists, including those set forth in one or more of WO-09964008.
[0114]
33) One or more opioid receptor agonists, antagonists or modulators, preferably agonists of the ORL-1 receptor.
34) One or more oxytocin / vasopressin receptor agonists or modulators, preferably selective oxytocin agonists or modulators.
[0115]
35) one or more PDE inhibitors, more particularly PDE2, 3, 4, 5, 7 or 8 inhibitors, preferably PDE2 or PDE5 inhibitors and most preferably PDE5 inhibitors (see later in this specification) ), The inhibitor preferably has an IC50 for each enzyme of less than 100 nM. Suitable cGMP PDE5 inhibitors for use in accordance with the present invention are:
[0116]
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in EP-A-0463766; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in EP-A-0526004; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in patent application WO 93/06104: Isomer pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-disclosed in published international patent application WO 93/07149 4-one; quinazolin-4-one disclosed in published international patent application WO 93/12095; pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-one disclosed in published international patent application WO 94/05661; Purin-6-one disclosed in published international patent application WO 94/00453; pyrazolo [4, disclosed in published international patent application WO 98/49166 -D] pyrimidin-7-one; pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international patent application WO 99/54333; pyrazolo [4, disclosed in EP-A-0999511 3-d] pyrimidin-4-one; pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international patent application WO 00/24745; pyrazolo [4 disclosed in EP-A-099750 , 3-d] pyrimidin-4-one; compounds disclosed in published international application WO 95/19978; compounds disclosed in published international application WO 99/24433 and disclosed in published international application WO 93/07124. Compound. Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international application WO 01/27112; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7- disclosed in published international application WO 01/27113 ON; including the compounds disclosed in EP-A-1092718 and the compounds disclosed in EP-A-1092719.
[0117]
Further suitable PDE5 inhibitors for use according to the present invention are: 1-[[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d Pyrimidine-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine, also known as 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1- Methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil) (see EP-A-0463756); 5- (2-ethoxy -5-morpholinoacetylphenyl) -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (EP-A-0 52600 That of the reference);
[0118]
3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 98/49166); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) ) Pyridin-3-yl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333) 3-ethyl-5- {5- [4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl] -2-([(1R) -2-methoxy-1-methylethyl] oxy) pyridin-3-yl} -2- Methyl-2,6 (+)-3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-, also known as -dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (2-Methoxy-1 (R) -methylethoxy) pyridin-3-yl] -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (WO 99/54333) 1)-{6-ethoxy-5- [3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine -5-yl] -3-pyridylsulfonyl} -4-ethylpiperazine, also known as 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3 -Ethyl-2- [ - methoxyethyl] -2,6 Djihidoro -7H- pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-Pirimidjin-7-one (WO 01/27113, see Example 8);
[0119]
5- [2-Iso-butoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- (1-methylpiperazin-4-yl) -2,6- Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 15); 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) (Sulphonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 66) ); 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d ] Pirimiji 7-one (see WO 01/27112, example 124); 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) ) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27112, Example 132);
[0120]
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [ 3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351), ie the compounds of Examples 78 and 95 in addition to Examples 1, 3, 7 and 8 of published international application WO 95/19978; -[[3- (3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f] -azu-triazin-2-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4 2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5, also known as ethylpiperazine 1-f] [1,2 4] Triazin-4-one (valdenafil), ie the compounds of Examples 20, 19, 337 and 336 of published international application WO 99/24433; and Example 11 of published international application WO 93/07124 (EISAI). A compound of; and Rotella DP,J. et al. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
[0121]
Still other suitable PDE5 inhibitors are: 4-bromo-5- (pyridylmethylamino) -6- [3- (4-chlorophenyl) -propoxy] -3 (2H) pyridazinone; 1- [4-[( 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid, monosodium salt; (+)-cis-5,6a, 7,9, 9,9a-hexahydro-2- [4- (trifluoromethyl) -phenylmethyl-5-methyl-cyclopent-4,5] imidazo [2,1-b] purin-4 (3H) one; 2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahydrocyclopent [4,5] -imidazo [2,1-b] purin-4-one; 3- Acetyl-1- (2-chloro Benzyl) -2-propyl indole-6- carboxylate; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propyl indole-6- carboxylate;
[0122]
4-bromo-5- (3-pyridylmethylamino) -6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -3- (2H) pyridazinone; 1-methyl-5 (5-morpholinoacetyl-2-n -Propoxyphenyl) -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo (4,3-d) pyrimidin-7-one; 1- [4-[(1,3-benzodioxole-5 -Ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid, monosodium salt; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects no. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940); Pharmaprojects No. GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 and E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) and Sch-51866.
[0123]
For the treatment of FSD, the compounds according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanone Acid (Example 22)] may be preferably mixed with one or more active ingredients selected from the following list:
[0124]
a) PDE5 inhibitor, more preferably 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351); 2- [2-ethoxy-5- (4- Ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (valdenafil) ); 5- [2-Ethoxy-5 (4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7 -One; and 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7-one and their pharmaceutically acceptable salts;
[0125]
b) NPY Y1 inhibitor.
c) Dopamine agonists such as apomorphine or selective D such as pramipexole and lopyrinol2, DThreeOr D2/ DThreeAgonist.
d) Melanocortin receptor agonists or modulators or melanocortin enhancers, preferably Melanotan II, PT-14, PT-141;
e) an agonist, antagonist or modulator of 5HT2C;
f) estrogen receptor modulators, estrogen agonists and / or estrogen antagonists, preferably raloxifene, tibolone or lasofoxifene;
[0126]
g) androgens such as androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androstenedione and synthetic androgens; and
h) Estrogens such as estrogen, estrone, estriol and synthetic estrogens such as estrogen benzoate.
[0127]
For the treatment of MED, the compounds according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanone Acid (Example 22)] may be preferably mixed with one or more active ingredients selected from the following list:
[0128]
a) PDE5 inhibitor, more preferably 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351); 2- [2-ethoxy-5- (4- Ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (valdenafil) ); 5- [2-Ethoxy-5 (4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7 -One; and 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7-one and their pharmaceutically acceptable salts;
[0129]
b) NPY Y1 inhibitor.
c) Dopamine agonist (preferably apomorphine) or selective D such as pramipexole and lopyrinol2, DThreeOr D2/ DThreeAgonist.
d) a melanocortin receptor agonist or modulator or melanocortin enhancer, preferably melanotan II, PT-14, PT-141; and
e) Agonists, antagonists or modulators of 5HT2C.
[0130]
A particularly preferred combination for the treatment of FSD is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22) and One or more active ingredients selected from the following list:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351);
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] Triazin-4-one (Vardenafil);
5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-on;
Apomorphine;
Melanotan II;
PT-141;
Lasofoxifene;
Raloxifene;
Tiboron;
Androgens such as androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androstenedione and synthetic androgens; and
Estrogens such as estrogen, estrone, estriol and synthetic estrogens such as estrogen benzoate.
[0131]
A particularly preferred combination for the treatment of MED is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22) and One or more active ingredients selected from the following list:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351);
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] Triazin-4-one (Vardenafil);
5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-on;
Apomorphine;
Melanotan II; and
PT-141.
When combinations of active agents are administered, they can be administered simultaneously, separately or sequentially.
[0132]
The compounds according to the invention may be administered singly, but in human therapy they are mixed with suitable pharmaceutical excipients, diluents or carriers generally chosen for the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. Will be administered.
[0133]
For example, the compounds according to the invention may comprise flavors or colorants for immediate, delayed, controlled, sustained, dual, controlled release or pulsatile delivery use. It can be administered orally, buccal or sublingually in the form of tablets, capsules (including soft gel capsules), eggs, elixirs, solutions or suspensions. The compounds according to the invention can also be administered via fast dispersing or fast dissolving dosage forms.
[0134]
The modified release and pulsatile release dosage form is an immediate release dosage form, with additional excipients acting as a release rate modifier coated on and / or contained within the surface of the device. Excipients such as those detailed above may be included. Release rate modifiers include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, oxidized polyethylene, xanthan gum, carbomer, ammonio methacrylate copolymer, hydrogenated castor oil, camouflage wax , Paraffin wax, cellulose phthalate acetate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymers and mixtures thereof. Modified release and pulsatile release dosage forms may comprise one or a combination of release rate modifying excipients. Release rate modifying excipients may be present in the dosage form, ie, in the matrix, and / or on the dosage form, ie, on the surface or coating.
[0135]
Fast dispersion or dissolution dosage formulations (FDDFs) are composed of the following components: aspartame, acesulfame potassium, citric acid, croscarmellose sodium, crospovidone, diascorbic acid, ethyl acrylate, ethyl cellulose, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, stearic acid May include magnesium, mannitol, methyl methacrylate, mint flavor, polyethylene glycol, fumed silica, silicon dioxide, sodium starch glycolate, sodium stearyl fumarate, sorbitol, xylitol. When the term dispersion or dissolution is used herein to denote FDDFs, due to the solubility of the drug substance used, i.e., a fast dispersion dosage form is prepared when the drug substance is insoluble. Fast dissolution dosage forms can be prepared when the drug substance is soluble.
[0136]
The composition according to the invention can be administered by direct injection. The composition may be formulated for parenteral, mucosal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, ophthalmic, intraocular or transdermal administration. Depending on the need, the agent may be administered at a dose of 0.01-30 mg / kg body weight, such as 0.1-10 mg / kg, more preferably 0.1-1 mg / kg body weight.
[0137]
The term “administered” includes delivery by viral or non-viral techniques. Viral delivery mechanisms include, but are not limited to, adenovirus vectors, adeno-associated virus (AAV) vectors, herpes virus vectors, retrovirus vectors, lentivirus vectors, and baculovirus vectors.
[0138]
Non-viral delivery mechanisms include lipid mediated transfection, liposomes, immunoliposomes, lipofectin, cationic interfacial amphiphilic compounds (CFAs) and combinations thereof.
[0139]
The delivery mechanism routes include, but are not limited to, mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, topical or sublingual.
[0140]
Additionally or alternatively, the composition according to the present invention (or a component part thereof) may be administered by direct injection. Additionally or alternatively, the composition (or part of its components) according to the present invention may be administered topically (preferably genital). Additionally or alternatively, a composition according to the present invention (or a component part thereof) may be administered by inhalation. Additionally or alternatively, the composition (or component part thereof) according to the invention may be one or more of: a mucosal route, for example as a nasal spray or aerosol for inhalation or as an ingestible solution, such as by the oral route, or For example, rectal, ocular (including intravitreal or camera), nasal, topical (including buccal and sublingual), urinary tract, vaginal or parenteral (subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular) Including intravenous, intradermal, intracranial, intratracheal, and epidural), percutaneous, intraperitoneal, intracranial, intraventricular, intracerebral, intravaginal, intraurinary, or parenteral (e.g., The delivery can be administered by a parenteral route in an injectable form, such as an intravenous, intraspinal, subcutaneous, transdermal or intramuscular) route.
[0141]
By way of example, the pharmaceutical composition according to the invention may be administered according to a schedule of 1 to 10 times per day, such as once or twice a day. The specific dosage value and frequency for a particular patient can vary, and the activity of the particular compound used, the metabolic stability and length of activity of that compound, age, weight, general It will depend on a variety of factors including health, gender, diet, mode and time of administration, elimination rate, drug combination, severity of the particular condition, and the individual treatment being experienced.
[0142]
Thus, the term “administered” includes, but is not limited to, a mucosal route, such as a nasal spray or aerosol for inhalation or as an injectable solution; for example, an intravenous, intramuscular or subcutaneous route. The delivery includes delivery by a parenteral route in an injectable form.
[0143]
The tablets include excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate and glycine, starch (preferably corn, potato or tapioca starch), sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and Some disintegrants such as composite silica, and granulated binders such as polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc may be included.
[0144]
A similar type of solid composition can be used as a filler in gelatin capsules. Preferred excipients in this regard include lactose, starch, cellulose, lactose or high molecular weight polyethylene glycols. For aqueous suspensions and / or elixirs, the compounds according to the invention can be used with various emulsifiers and / or suspending agents and with diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, and combinations thereof. It can be mixed with sweetening or flavoring agents, coloring agents or pigments.
[0145]
The compounds according to the invention can be administered parenterally, for example intravenously, intraarterially, intraperitoneally, in the envelope, intraventricularly, intraurethrally, intrasternally, intracranially, intramuscularly or subcutaneously. Or they can be administered by fusion techniques. In addition, they can be administered in the form of implants. For the parenteral administration, they are often used in the form of a sterile aqueous solution that may contain other substances, such as sufficient salt or glucose, to make the solution isotonic with blood. The aqueous solution should be suitably buffered (preferably at a pH of 3-9) if necessary. The preparation of suitable parenteral formulations under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art in the art. Parenteral preparations can be formulated for immediate, delayed, controlled, sustained, dual, controlled release or pulsatile delivery.
[0146]
The following dosage values and other dosage values herein are for an average human patient having a weight range of about 65-70 kg. One skilled in the art can readily determine the required dosage for patients whose weight falls outside this range, such as children and the elderly.
[0147]
For oral and parenteral administration to human patients, the daily dosage of a compound according to the invention or a salt or solvate thereof will usually be 10 to 1000 mg (in single or separate doses).
[0148]
Thus, for example, a tablet or capsule of a compound of the present invention or salt or solvate thereof, as appropriate, may have an activity of 5 to 1000 mg, such as 5 to 500 mg, for single or more than one administration at a time. Compounds can be included. The attending physician in any event will determine the actual dosage that will be most appropriate for an individual patient, and will vary with the age, weight and response of the particular patient. The above dose is an example of an average case. There can, of course, be individual instances where higher or lower dosage ranges are merited, and the above are within the scope of this invention. One skilled in the art will recognize that in the treatment of certain conditions (including FSD and MED), the compounds of the present invention may be taken as a single dose on a “time needed” basis (ie, as needed or desired). Will understand.
[0149]
The compounds according to the invention can be administered intranasally or by inhalation and are suitable propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, 1,1,1, Hydrofluoroalkanes such as 2-tetrafluoroethane (HFA134A [TM]) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA227EA [TM]), carbon dioxide or other suitable gas With use, it is conveniently delivered in the form of a dry powder inhalant or aerosol spray presentation from a pressurized container, pump, spray or nebulizer. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a measured amount. The pressurized container, pump, spray or nebulizer can be, for example, a solution of the active compound or a mixture of the active compound or a propellant mixture, which can additionally contain a lubricant, for example sorbitan triol. It may contain a suspension. Capsules and cartridges (eg, made from gelatin) for use in inhalers or ventilators can be formulated to contain a compound of the present invention and a suitable powder-based powder mixture such as lactose or starch.
[0150]
Aerosol or dry powder formulations are preferably adjusted so that each measured dose or “puff” contains 1-50 mg of a compound of the invention for delivery to the patient. All daily doses with an aerosol will be in the range of 1-50 mg, which may be administered as a single dose or, more usually, as separate doses throughout the day.
[0151]
Alternatively, the compounds according to the invention can be administered in the form of suppositories or pessaries, or they are used topically (preferably in the genitals) in the form of a gel, hydrogel, lotion, solution, cream, ointment or dust powder. Can be done. The compounds according to the invention can be administered to the skin. The compounds according to the invention can be administered transdermally, for example by use of a skin patch. They can be administered by the ocular, pulmonary or rectal route.
[0152]
For ophthalmic use, the compounds may be as isotonic, pH adjusted, microsuspensions in sterile saline, or preferably isotonic, pH adjusted, optionally with a preservative such as benzylalkonium chloride. And can be formulated as a solution in sterile saline. Alternatively, they can be formulated into ointments such as petrolatum.
[0153]
For topical use on the skin (preferably on the reproductive organs), the compounds according to the invention may contain, for example, one or more of the following: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene poly It may be formulated as a suitable ointment containing the above active ingredients suspended or dissolved in a mixture with an oxypropylene compound, an emulsifying wax and water. Alternatively, they may be, for example, one or more of the following: mineral oil, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid petrolatum, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water Can be formulated as a suitable lotion or cream suspended or dissolved in a mixture of
[0154]
The compounds according to the invention can be used with cyclodextrins. Cyclodextrins are known to form inclusion bodies and non-inclusion body complexes with drug molecules. Formation of the drug-cyclodextrin complex may modify the solubility, dissolution rate, bioavailability and / or stability properties of the drug molecule. Drug-cyclodextrin complexes are generally useful for most dosage forms and administration routes. As an alternative to direct conjugation of the drug, the cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, for example as a carrier, diluent or solubilizer. Alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins are most commonly used, and suitable examples are shown in WO-A-91 / 11172, WO-A-94 / 02518 and WO-A-98 / 55148.
[0155]
In a preferred embodiment, the compounds according to the invention are delivered systematically (orally, buccal and sublingually), more preferably orally. Preferably the systematic (most preferably oral) administration is used to treat female sexual dysfunction, preferably FSAD.
[0156]
Thus, in a particularly preferred embodiment, there is provided the use of a compound according to the invention in the manufacture of a systemically delivered (preferably orally delivered) medicament for the treatment or prevention of FSD, more preferably FSAD. The
Preferred oral formulations use immediate release tablets; or fast dispersion or dissolution dosage formulations (FDDFs).
[0157]
In a further preferred embodiment, the compounds according to the invention are administered topically, preferably directly into the female genitals, in particular directly into the vagina.
[0158]
Since NEP is present throughout the body, it is possible to systematically administer the compounds according to the invention and to achieve a therapeutic response in the female genitals without causing intolerable (bad) side effects. Very unexpected. In EP 1097719-A1 and later animal models herein, we have negatively affected cardiovascular in which NEP inhibitors systematically administered in the rabbit model (in vivo) cause significant hypotension or hypertension. It was shown to increase genital blood flow during sexual arousal (simulated by pelvic nerve stimulation) without parameters.
[0159]
Preferably, the compounds according to the invention are administered for the treatment of FSD in sexually stimulated patients (by sexual stimulation that we mean to include visual, auditory or tactile stimuli) Is done. The stimulation can be before, after or during the administration.
[0160]
Thus, the compounds of the present invention restore or improve the sexual arousal response to sexual stimulation and enhance the pathway / mechanism underlying sexual arousal in the female genital organs.
[0161]
A preferred embodiment therefore provides the use of a compound according to the invention in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of FSD in stimulated patients.
[0162]
For veterinary use, the compounds of the present invention are administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice, and the veterinarian will be most suitable for a particular animal and The route of administration will be determined.
[0163]
The following formulation examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention. “Active ingredient” means a compound according to the invention.
[0164]
Formulation 1: Tablets are prepared using the following ingredients:
Figure 2004531505
[0165]
The ingredients are blended and compressed to form a tablet.
[0166]
Formulation 2: An intravenous formulation can be prepared as follows:
Active ingredient 100mg
Isotonic salt water 1,000ml
[0167]
A typical formulation useful for topical administration of a compound according to the present invention to the genitals is as follows:
[0168]
Dispensing 3: Spray
Isopropanol (30%) and active ingredient in water (1.0%).
Formulation 4: Foam
[0169]
Active ingredient, glacial acetic acid, benzoic acid, cetyl alcohol, methyl parahydroxybenzoate, phosphoric acid, polyvinyl alcohol, propylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, stearic acid, diethyl stearamide, van Dyke perfume No. 6301, purified water and isobutane.
[0170]
Dispensing 5: Gel
Active ingredient, docusate sodium BP, isopropyl alcohol BP, propylene glycol, sodium hydroxide, carbomer 934P, benzoic acid and purified water.
[0171]
Formulation 6: Cream
Active ingredient, benzoic acid, cetyl alcohol, lavender, compound 13091, methyl paraben, propyl paraben, propylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate, stearic acid, triethanolamine, glacial acetic acid, castor oil, potassium hydroxide, sorbic acid and purified water.
[0172]
Dispensing 7: Pessary
Active ingredient, cetomacrogol 1000BP, citric acid, PEG 1500 and 1000 and purified water.
[0173]
The present invention further provides:
(I) A pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
(Ii) A compound according to the invention for use as a medicament.
(Iii) Use of a compound according to the invention as a medicament for the treatment or prevention of conditions in which a useful therapeutic response can be obtained by inhibition of neutral endopeptidase.
(Iv) For treating or preventing sexual desire deficit disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder or sexual pain disorder, preferably sexual arousal disorder, orgasmic disorder or sexual pain disorder, more preferably sexual arousal disorder Use of a compound according to the invention as a medicament.
(V) A method of treating FSD or MED in a mammal comprising the treatment of said mammal with an effective amount of a compound according to the invention.
[0174]
(Vi) A pharmaceutical composition for treating FSD or MED comprising a compound according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
(Vii) A compound according to the invention for use in the treatment of FSD or MED.
(Viii) Use of a compound according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of FSD or MED.
[0175]
The invention is illustrated by the following non-limiting examples in which the following abbreviations and definitions are used:
Arbacel (TM) filter agent
br wide
Boc tert-butoxycarbonyl
CDI Carbonyldiimidazole
δ chemical shift
d doublet
Δ heat
[0176]
DCCI dicyclohexylcarbodiimide
DCM dichloromethane
DMA dimethylacetamide
DMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethyl sulfoxide
ES+  Electrospray ionization positive scan
ES-  Electrospray ionization negative scan
Ex Example
h hours
[0177]
HOBt 1-hydroxybenzotriazole
HPLC high pressure liquid chromatography
m / z mass spectral peak
min minutes
MS mass spectrum
NMR nuclear magnetic resonance
Prec precursor
[0178]
Prep preparation
q quartet
s singlet
t triplet
Tf trifluoromethanesulfonyl
TFA trifluoroacetic acid
THF tetrahydrofuran
TLC thin layer chromatography
TS+  Thermospray ionization positive scan
WSCDI 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
[0179]
11 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were consistent with the proposed structure in all cases. Characteristic chemical shifts (δ) are given in parts per million downfield from tetramethylsilane using conventional abbreviations for indication of major peaks: eg s, singlet; d, double Term; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad. The following abbreviations are common solvents; CDClThree, Deuterium chloroform; DMSO, dimethylsulfoxide. The abbreviation psi means pounds per square inch and LRMS means low resolution mass spectrometry. If thin layer chromatography (TLC) is used it is silica gel 60F254Refers to silica gel TLC using plates, RfIs the distance traveled by the compound divided by the distance traveled by the solvent at the tip on the TLC plate. Melting points were determined using a Perkin Elmer DSC7 with a heating rate of 20 ° C./min.
[0180]
The powder X-ray diffraction (PXRD) pattern is determined using a SIEMENS D5000 powder X-ray diffractometer fitted with an automatic sample changer, theta-theta angle meter, automatic beam splitter slit, second monochromator and scintillation counter. It was. The sample was prepared for analysis by packing the powder on a silicon water specimen stage. The specimen was an X-ray tube operated at 40 kV / 40 mA and rotated while being irradiated with copper K-alpha, X-rays (wavelength = 1.5406 angstroms). The analysis was performed with an angle meter measuring in a step-scan mode set of 5 seconds per 0.02 ° step over a 2-theta range of 3 ° to 40 °. In the results table, “angle 2-theta” is related to the interplanar spacing of the crystal and the intensity is the percentage of maximum peak (I / II).
[0181]
One skilled in the art understands that the comparative strength of the peak can vary due to several factors such as the effect of crystal orientation on the x-ray beam or the purity of the material being analyzed or the degree of crystallinity of the sample. Will do. The peak position may vary with the height of the sample, but the peak position will remain substantially as tabulated. Furthermore, measurements using different wavelengths can result in changes in the shift according to Bragg's equation -nλ = 2d sin θ. These variations created by the use of alternative wavelengths are within the scope of the present invention.
[Example 1]
[0182]
Example 1
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid
[Chemical Formula 10]
Figure 2004531505
Hydrogen chloride gas was passed through a solution of tert-butyl ester from Preparation 1 (302 mg, 0.72 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C. for 30 min. The above reaction mixturein vaccuoAnd the residue was azeotroped with dichloromethane to give the title compound as a yellow oil (233 mg, 0.6 mmol, 82%);11 H NMR (CDClThree  400 MHz) δ: 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.75 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.4-2.5 (M, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 ( s, 3H), 5.9 (t, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H); LRMS: m / z 390 (M-H+); And HRMS m / z 392.2430 (Ctwenty twoH33NOFiveRequires 392.2432).
[0183]
The following compounds of formula I (see Table 1) can be prepared by methods analogous to those of Example 1 from the tert-butyl ester precursor shown.
[0184]
Embedded image
Figure 2004531505
[0185]
[Table 1]
Figure 2004531505
[0186]
[Table 2]
Figure 2004531505
[0187]
[Table 3]
Figure 2004531505
[0188]
[Table 4]
Figure 2004531505
[0189]
[Table 5]
Figure 2004531505
[0190]
[Table 6]
Figure 2004531505
[0191]
[Table 7]
Figure 2004531505
[0192]
[Table 8]
Figure 2004531505
[0193]
[Table 9]
Figure 2004531505
[0194]
[Table 10]
Figure 2004531505
[0195]
[Table 11]
Figure 2004531505
[0196]
[Table 12]
Figure 2004531505
[0197]
[Table 13]
Figure 2004531505
[0198]
Alternatively, Example 22 can be prepared as follows:
(2S) -2-{[1-({[3- (4-Chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid
To a solution of the product from Preparation 22 (9.6 g, 21.2 mmol) in dichloromethane (52 ml) is added trifluoroacetic acid (16.3 ml, 212 mmol) and the resulting solution is stirred at room temperature for 3.75 hours N2Stir under gas. Aqueous sodium carbonate solution (95 ml of 10% w / v solution) was then added to the reaction and stirred until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The layers were then separated and the organic layer was extracted with aqueous sodium carbonate solution (2 × 20 ml of 10% w / v solution). The aqueous layer was mixed and then saturated brine (80 ml) was added followed by 2-butanone (40 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted again with 2-butanone (2 × 50 ml). The mixed organic layer was then dried to a volume of 70 ml by azeotropic distillation at atmospheric pressure, during which time crystallization occurred and the mixture was diluted with 2-butanone (70 ml). The product was then collected by filtration and dried under suction at 50 ° C. for 65 hours to give the crude sodium salt of the title compound as a white solid (5.76 g), which was then recrystallized as follows: Purified by crystallization.
[0199]
To the crude product was added ethyl acetate (87 ml) and ethanol (13 ml) and the remaining insoluble material was removed by filtration. The ethanol was then removed by azeotropic distillation at atmospheric pressure (to remove 110 ml of solvent) and replaced with ethyl acetate (145 ml), during which crystallization occurred. The resulting crystallized product was then collected by filtration under suction to give the pure sodium salt of the title product as a white crystalline solid (4.51 g, 10.8 mmol, 51%); m. p. (Ethyl acetate) 214-216 ° C;11 H NMR (DMSO-d6  300 MHz) δ: 1.26 to 1.58 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.91-2.07 (M, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.22 ( d, H), 7.29 (d, 2H), 9.16 (t, br, 1H); LRMS (ES negative); 789 [2M-H]-(35Cl), 394 [MH]-(35Cl). For analytical purposes, the title product (ie, the free acid) was obtained by dissolving the sodium salt in water, acidifying with 5M hydrochloric acid, and extracting with dichloromethane. Removal of the solvent by blowing a stream of nitrogen over the sample gave the title product;11 H NMR (DMSO-d6  300 MHz) δ: 1.22-1.80 (m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.93-2.27 (M, 1H), 2.53 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 7.20 ( d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (t, 1H); LRMS (ES negative); 789 [2M-H]-(35Cl), 394 [MH]-(35Cl); HPLC (column: ChiralPak AS (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (95/5 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: Environment; Injection volume: 20 μl; Detection: UV @ 220 nm; Sample concentration: 1.0 mg / ml prepared in the mobile phase) Retention time: Minor enantiomer 11.4 min (5.7%), Major enantiomer 14.3 Minute (94.3%).
[0200]
Sodium salt of Example 22
a)Monohydrate
The sodium salt of Example 22 (200 mg) was added to 1 ml of 3.9% water in isopropanol solution. The resulting slurry was stirred for 12 days and it was isolated by filtration. The product gave the following PXRD pattern:
[0201]
[Table 14]
Figure 2004531505
[0202]
Differential scanning calorimetry (DSC) was performed using a Perkin Elmer DSC-7 instrument fitted with an automatic sample changer. Approximately 3 mg of sample was accurately weighed into a 50 microliter aluminum pan and sealed with a crimped lid. The sample was heated at 20 ° C./min over a range of 40 ° C. to 300 ° C. with a nitrogen gas purge. A dehydration event occurred at 50-150 ° C and major melting occurred at 212-225 ° C. One skilled in the art will appreciate that the melting point can vary outside this range as a result of sample impurity.
[0203]
b)Anhydrous salt
The sodium salt of Example 22 gave the following PXRD pattern.
[0204]
[Table 15]
Figure 2004531505
[0205]
Preparation
Preparation 1
Tert-butyl 4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) -cyclopentyl] methyl} butanoate
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 68 (325 mg, 1.08 mmol), the product of Preparation 73 (178 mg, 1.08 mmol), HOBt (146 mg, 1.08 mmol), WSCDI (207 mg, 1.08 mmol) and triethylamine (0.3 ml) , 2.16 mmol) were stirred together in dichloromethane (5 ml) for 14 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (10 ml) and washed with water (2 × 20 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered,in vaccuoConcentrated with. The above product is converted to dichloromethane, then 99: 1 dichloromethane: methanol, then 98: 2 dichloromethane: methanol (Rf  0.2) to give the product as a yellow oil (267 mg, 0.6 mmol);11 H NMR (CDClThree  400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.6 (m, 5H), 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2 .6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (s.3H), 5.7 (t, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); LRMS: m / z 448 (M-H+).
[0206]
The following examples of formula (IVa), ie compounds of general formula IV in which prot is tert-butyl, were prepared from the indicated precursors in a manner similar to Preparation 1 (see Table 2). .
[0207]
Embedded image
Figure 2004531505
[0208]
[Table 16]
Figure 2004531505
[0209]
[Table 17]
Figure 2004531505
[0210]
[Table 18]
Figure 2004531505
[0211]
[Table 19]
Figure 2004531505
[0212]
[Table 20]
Figure 2004531505
[0213]
[Table 21]
Figure 2004531505
[0214]
[Table 22]
Figure 2004531505
[0215]
[Table 23]
Figure 2004531505
[0216]
[Table 24]
Figure 2004531505
[0217]
[Table 25]
Figure 2004531505
[0218]
[Table 26]
Figure 2004531505
[0219]
[Table 27]
Figure 2004531505
[0220]
Alternatively, Preparation 22 was prepared as follows:
To a solution of 1.1'-carbonyldiimidazole (73.9 g, 0.45 mol) in azeotropically dried isopropyl acetate (339 ml) was added the isopropyl acetate solution of the product from Preparation 69 to N2Was added with stirring at 60 ° C. for 1.5 hours. The migration line was then washed with dry isopropanol acetate (50 ml). The resulting solution was then stirred for an additional 4.5 hours at 60 ° C. and then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and stirred for 15 hours. The resulting liquid was then triethylamine (46.1 g, 0.46 mol) followed by 3- (4-chlorophenyl) propylamine hydrochloride (J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-51) (94.3 g, 0 .46 mol) was added. The resulting mixture was then heated at 60 ° C. for 7 hours and cooled to room temperature. Deionized water (100 ml) was then added to the reaction mixture, followed by aqueous hydrochloric acid (190 ml of 5M solution) until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The aqueous layer was then separated and the organic layer was washed with aqueous potassium carbonate (50 ml of 0.5 M solution). The aqueous phase was separated and the organic phase was washed with saturated brine (100 ml).
[0221]
The aqueous layer was then separated and the organic phase was concentrated by distillation under suction to give the title compound as a yellow oil (200.3 g, 443 mmol, 98% yield);11 H NMR (CDClThree  300 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 6H), 1.74-2.11 (m, 7H) 2.32-3.43 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.30-3 .38 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, br, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H); LRMS (ES positive): m / z 452 [M + H]+(35Cl).
[0222]
Alternatively, 3- (4-chlorophenyl) propylamine was prepared as follows:
Borane methyl sulfide complex (30 ml) was added to a stirred solution of the starting material (11.3 g, 62 mmol) from the following step b) in tetrahydrofuran (500 ml) and the whole was refluxed for 12 hours. The reaction mixture is quenched with methanol (100 ml),in vaccuoConcentrated and refluxed in 3M HCl (200 ml) for 4 h. The water layerin vaccuoConcentrated to 50 ml, filtered the precipitate and dried under reduced pressure to give the title product as a white powder (10.1 g, 59.7 mmol, 96%);11 H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.9 (quin, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (d , 2H).
[0223]
Preparation of starting material
a)Methyl 3- (4-chlorophenyl) propanoate
To a stirred solution of 3- (4-chlorophenyl) propanoic acid (commercially available from Maybridge) (14.5 g, 77.1 mmol) in methanol (400 ml) was added acetyl chloride (50 ml) and the above reaction The mixture was refluxed for 20 hours. After this time, the reaction mixture was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was then dissolved in DCM (200 ml) and washed with 1M sodium hydroxide solution (100 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, andin vaccuoTo give the title product as a brown oil (15.7 g, 77 mmol, 100%);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 2.55 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
[0224]
b)3- (4-Chlorophenyl) propanamide
The product from step a) above (15 g, 75.7 mmol) was dissolved in methanol (400 ml) and cooled to 0 ° C. Ammonia gas was then bubbled through the reaction mixture for 4 hours and the reaction was stirred for 3 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with hot pentane. The remaining solidin vaccuoTo give the title product as a white powder (11.32 g, 61.8 mmol, 82%);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 2.45 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 5.3 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7. 2 (d, 2H).
[0225]
Preparation 67
Tert-butyl [1-({[3- (4-cyanophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] acetic acid
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 45 (44 mg, 0.1 mmol) and Cu (I) CN (13.4 mg, 0.15 mmol) are taken up in DMF (0.5 ml) under nitrogen andca.Stir at 130 ° C. for 16 hours. After this time, an additional 13 mg of Cu (I) CN was added and the temperature was raised to 145 ° C. for 16 hours. After this time, the last 26 mg of Cu (I) CN was added to the solution and the whole was heated at 160 ° C. for 24 hours. The reaction was quenched by the addition of water and the organics were extracted with EtOAc (50 ml), washed with brine and dried (MgSO4).Four) And evaporated to give a yellow oil. This oil was subjected to preparative TLC purification using 7: 3 pentane: EtOAc as eluent to give 6 mg (16%) of the title product;11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 1.40 (s, 9H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 4H) 1.94-2.00 (m, 2H, 2.12-2.17 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 5. 65 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.54 (d, 2H); LRMS: m / z (ES+) 407 (M + Na).
[0226]
Preparation 68
1- [2- (Tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid
Embedded image
Figure 2004531505
A solution of tert-butyl 3- (1-carboxycyclopentyl) propanoate (12 g, 49.5 mmol) in dry tetrahydrofuran (100 ml) (see EP274234B1, Example 35) was added to hexane (52 ml) and tetrahydrofuran (200 ml). To a stirred solution of lithium diisopropylamide (130 ml) in a mixture of was added at −78 ° C. under nitrogen. After 1 hour, a solution of 2-bromoethyl methyl ether in tetrahydrofuran (100 ml) was added while keeping the temperature at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was quenched with water (100 ml) and acidified with 2M hydrochloric acid to pH 1 and extracted with ethyl acetate (2 × 150 ml). The mixed organic extract is dried over magnesium sulfate, andin vaccuoTo give the crude acid, which was chromatographed on silica. Elution with increasing proportion of methanol in dichloromethane (straight dichloromethane up to 1:50) gave an oil (7.7 g, 25.6 mmol, 52%); Rf 0.3 methanol, dichloromethane 1:20;11 H NMR (CDClThree  400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H) ), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); LRMS: m / z 299 (M-H+).
[0227]
Alternatively, the compound of Preparation 68 was prepared as follows:
To a mixture of heptane (41.2 L) and water (30.9 L) was added the product from step b) below (5.15 kg, 12.9 mol). Diluted aqueous hydrochloric acid (2.6 L of 5M solution) was then added with stirring until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The layers were separated and the aqueous phase was then extracted with heptane (20.6 L). The combined organic layers were then washed with saturated brine solution (15.5 L) and then concentrated by distillation at atmospheric pressure to give the title compound (3.90 kg, 13.0 mol, 100% yield) in heptane. Solution (total solution weight 44.0 kg). An aliquot can be taken and the solvent removed under suction to give an analytical sample;11 H NMR (CDClThree  300 MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.70-1.90 (m, 2H) ), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (t, 2H); LRMS (EI) : M / z 244 [M-C4H8] +, 227 [M-C4H9O] +, 199 [M-C4H9O2C] +; GC (injector program: start temperature 0 ° C., rate 150 ° C./min, final temperature 230 ° C .; oven Program: start temperature 100 ° C., rate 10 ° C./min, final temperature 230 ° C., final time 10 minutes; column, BP-21 25 m × 0.25 mm ID × 0.25 μm FT; detector FID) RT 16.1 min.
[0228]
Preparation of starting material
a)Crude 1- [2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid
N2Commercially supplied lithium diisopropylamide (9.63 kg of a 2M solution in tetrahydrofuran / n-heptane / ethylbenzene, 23.7 mol) in 1,2-dimethoxyethane (25 L) at −10 ° C. under gas. To the solution of 1- (3-tert-butoxy-3-oxypropyl) cyclopentanecarboxylic acid in 1,2-dimethoxyethane (12.5 L) (see EP274234B1-Example 35) (2. 5 kg, 10.3 mol) was added with stirring for 4 hours while maintaining the reaction temperature at -10 ° C. The upper tank was washed with 1,2-dimethoxyethane (2.5 L) and added to the reaction. The reaction mixture was then stirred at −10 ° C. for 1.75 hours. To the resulting solution was added a solution of 2-iodoethyl methyl ether (2.73 kg, 14.4 mol) in 1,2-dimethoxyethane (10 L) over 1.75 hours. The reaction was then stirred at this temperature for 4 hours and then warmed to 20 ° C. over 4 hours. After stirring at this temperature for 8 hours, the reaction was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride (25 L of a 2.8 M solution) and ethyl acetate (12.5 L) was then added. Aqueous hydrochloric acid (10 L of 5M solution) was then added with stirring to adjust the pH to 2-3. The two phases were mixed and then separated. The organic phase was then extracted three times with aqueous potassium carbonate solution (0.3 M solution; 37.5 L, 12.5 L and then 6.25 L). To the mixed aqueous phase was then added n-heptane (15.6 L) and aqueous hydrochloric acid (14.5 L of 5M solution) with stirring until the pH of the aqueous layer was 2-3.
[0229]
The layers were then separated and the aqueous phase was extracted with n-heptane (15.6 L). The combined organic phases were then washed with saturated brine (3.1 L) and then concentrated under suction to give the crude title compound (2.50 kg, 8.32 mol, 81% yield) in n-heptane. (21.8 kg total solution weight).
[0230]
b)Cyclohexaneaminium 1- [2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-meth Xylbutyl] cyclopentanecarboxylate
A solution of the crude product from step a) above in n-heptane (5.51 kg, 18.3 mol in a total solution weight of 41.4 kg) was distilled by distillation at atmospheric pressure to remove 20 L of n-heptane. Concentrated. To the resulting solution was added cyclohexylamine (1.82 kg, 18.4 mol) as a solution in n-heptane (9.9 L) over 0.5 hours. The migration line was then washed with n-heptane (1.1 L) and added to the reaction. The resulting slurry was then granulated by stirring at 22 ° C. for 19.5 hours. The product was collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 11.0 L) and the resulting solid was dried at 50 ° C. under suction for 20 hours. The resulting off-white solid (6.2 kg, 15.5 mol) was suspended in isopropyl acetate (37.2 L) and the resulting suspension was heated at 80 ° C. until a clear solution was obtained.
[0231]
The resulting solution was then cooled to 50 ° C. and a sample of the genuine crystallized title compound (1.0 g) was added to seed the crystallisation. The crystallizing slurry was then cooled at 20 ° C. for 4 hours and then granulated at this temperature for 0.5 hour. The product was then collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 6.2 L) and dried under suction at 45 ° C. for 11 hours. The resulting white solid (5.5 kg, 13.8 mol) was then suspended in isopropyl acetate (55.0 L) and heated to 80 ° C. until a clear solution was obtained. The resulting solution was then cooled to 50 ° C. and a sample of the true crystallized title compound (1.0 g) was added to seed the crystallisation. The crystallization slurry was then cooled at 20 ° C. for 4 hours and then granulated at this temperature for 22.5 hours. The product was then collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 5.5 L), dried under suction at 45 ° C. for 16.5 hours, and the title product (5.15 kg, 12. 9 mol, 94% yield); p. (Heptane) 121 [deg.] C; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), [delta]; 1.06-1.37 (m, 7H) 1.42 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 5H) 1.67-1.86 (m, 5H), 1.82-2.18 (m, 5H) 2.30-2.58 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H) ), 3.29 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 7.29 (s, br, 3H); analytical discovery C, 66.20; H, 10.26; N, 3.50 C22H41NO5 requires C, 66.13; H, 10.34; N, 3.51%.
[0232]
Preparation 69
1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 68 and (+)-pseudoephedrine were recrystallized nine times from hexanes to give a white crystalline solid. The salt is dissolved in ethyl acetate, washed with 0.5M hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, andin vaccuoAnd obtained the (S) -acid as a pale yellow oil in 31% yield in> 90% ee by NMR analysis of the δ3.3 peak of the (+)-pseudoephedrine salt;11 H NMR (CDClThree  400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H) ), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); [α]p-5.2 (EtOH, c1.2).
[0233]
Alternatively, Preparation 69 was prepared as follows:
To a solution of the product from Preparation 68 (3.90 kg, 13.0 mol) in heptane (58.5 L, total solution weight 44.0 kg) (1S, 2S)-(+)-pseudoephedrine (2.13 kg, 12.9 mol) was added at 20 ° C. under nitrogen gas. The suspension was then heated to 70 ° C. with stirring until a clear solution was obtained. The solution was then cooled to 40 ° C. and a sample of the true crystallized title compound (0.8 g) was added to seed the crystallisation. The temperature of the mixture was maintained at 40 ° C. for 2 hours, and then the slurry was cooled at 20 ° C. for 6 hours. The product is then recovered by filtration and washed with heptane (2 × 2.3 L) and then dried at 50 ° C. under suction for 22 hours and (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1 -Phenyl-2-propaneaminium 1-[(2S) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate (1As a 86:14 mixture of diastereoisomeric salts measured by 1 H NMR, 3.20 kg, 6.87 mol, 53% yield) was obtained.
[0234]
The product (3.20 kg, 6.87 mol) was then suspended in heptane (30 L) and heated to 70 ° C. until a clear solution was obtained. The resulting solution was then cooled to 58 ° C. and a sample of authentic crystallized title compound (1.0 g) was added to become a seed for crystallization. The solution was then kept at 58 ° C. for 1 hour and then cooled to 20 ° C. over 6 hours. The slurry was then granulated at 20 ° C. for 12 hours. The product was then collected by filtration and washed with heptane (2 × 2 L). Drying in a suction oven at 50 ° C. for 22.5 hours is (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium 1-[(2S) -2- (third -Butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate was provided as a white crystalline solid (2.35 kg, 5.0 mol, 73% yield). m. p. (Heptane); 95 ° C;11 H NMR (CDClThree300 MHz), δ: 1.08 (d, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2,03-2.27 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3. 08 (dq, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 4.58 (d, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.70 (S, br, 3H); analytical discovery C, 67.06; H, 9.35; N, 3.04; C26H43NO6Requires C, 67.07; H, 9.31; N, 3.01%.
[0235]
The title compound was obtained by breaking the salt as follows. (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium 1-[(2S) -2-in deionized water (1.26 L) and isopropyl acetate (1.47 L) To a stirred suspension of (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate (210 g, 0.45 mol) was added aqueous hydrochloric acid (99.5 ml of a 5M solution, 0.50 mol) of the aqueous layer. It added until pH became pH 2-3. The layers were then separated and the aqueous phase was extracted with isopropyl acetate (630 ml). The organic extracts were then mixed and washed with saturated brine solution (420 ml). The organic phase was then concentrated by distillation at atmospheric pressure (to remove 1.4 L of isopropyl acetate) to give the title compound as a solution in isopropyl acetate, which was used directly in the next step. An aliquot was taken and the solvent was removed to obtain an analytical sample;11 H NMR (CDClThree  300 MHz) δ: 1.44 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 5H), 1.72-1.93 (m, 2H) ), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H); LRMS (EI) : M / z 244 [MCFourH8]+, 227 [MCFourH8O]+, 199 [MCFourH9O2C]+GC (injector program: start temperature 0 ° C., rate 150 ° C./min, final temperature 230 ° C .; oven program: start temperature 100 ° C., rate 10 ° C./min, final temperature 230 ° C., final time 20 minutes; column, BP− 21 25 m × 0.25 mm ID × 0.2 μm FT; detection FID) retention time 16.0 min; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; Detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA / acetic acid Rinse at (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes; Retention time: minor enantiomer 15.5 minutes (3.3%), major enantiomer 17.5 minutes (96.7%).
Alternatively, the product from Preparation 69 was prepared by asymmetric hydrogenation using several catalysts and the following conditions.
[0236]
i) Hydrogenation 1
Starting material from step c) below (62 mg, 0.21 mmol) and chloride [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylchloro (para -Cymene)] Ruthenium (J. et al. Org. Chem.  1994, 59, 3064-76) (2.0 mg, 0.0021 mmol) was charged into a pressure vessel. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10 bar). The mixture was stirred at 65 ° C. (oil bath temperature) for 18 hours. After cooling to room temperature, the pressure was released and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature : Environment; Injection volume: 20 μl; Detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA Rinse with / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min; 91% conversion, S-enantiomer, ee 97%.
[0237]
ii)Hydrogenation 2
Starting material from step c) below (82 mg, 0.27 mmol), tert-butoxide (25 mg, 0.26 mmol) and [(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2,2′-diyl] bis (diphenylphosphino) ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (see WO 01/94359) (2.5 mg, 0.0027 mmol) Charged to pressurized container. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10 bar). The mixture was then stirred at 65 ° C. for 18 hours. The vessel was then cooled to room temperature and the pressure was then released. To the above reaction mixture was then added ethyl acetate / heptane (1: 1, 10 ml) and hydrochloric acid (1M, 5 ml). The organic phase was separated and dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); Phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml Temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes, followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes, followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R- Enantiomer , Ee91%.
[0238]
iii)Hydrogenation 3
The same method shown for hydrogenation 2 above is used, except that [(R)-(6,6′-dimethoxybiphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphino)] ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (EP398132) was used as a pre-catalyst to obtain the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v) Rinsing mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v) v v) rinsing 10 min at; retention time: R 15.5 min enantiomer, S-enantiomer 17.5 min; 57% conversion, S- enantiomer, ee98%.
[0239]
iv)Hydrogenation 4
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and chloride [(R)-(−)-4,12-bis (diisopropylphosphino)-[2,2] -paracyclophano- ( 1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid (J. et al. Am. Chem. Soc.  1997, 119, 6207-6208) (1.8 mg, 0.0025 mmol) was charged into a pressure vessel. The vessel was then purged with nitrogen by pressurizing at 10.5 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10.5 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10.5 bar). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and the pressure was then released. To the reaction mixture was added tert-butyl methyl ether and 2M hydrochloric acid and the phases were mixed. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase : Hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); Rinse mobile phase: Hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); Flow rate: 1.0 ml / Min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) run time: 20 min followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 min followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R-enantiomer Ee 1%.
[0240]
v)Hydrogenation 5
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and chloride [(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2, 2′-diyl] bis (diphenylphosphino) ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (see WO 01/94359) (2.3 mg, 0.0025 mmol) was charged into a pressurized vessel. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10.5 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10.5 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10.5 bar). The mixture was stirred at 45 ° C. for 18 hours and then allowed to cool to room temperature. The pressure was then released and tert-butyl methyl ether and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture and the phases were mixed. The organic phase was separated and dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); Phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml Temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes, followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes, followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R- Enantiomer , Ee97%.
[0241]
vi)Hydrogenation 6
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl] ruthenium bis (tri Fluoroacetic acid)] (2.4 mg, 0.0025 mmol) or chloride [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylchloro (para-cymene) ]ruthenium(J. et al. Org. Chem.  1994, 59, 3064-76) (2.4 mg, 0.0025 mmol) was charged into a pressure vessel. Using the same procedure shown in Preparation 6, the title compound was obtained as an oil; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2/0. 1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 Rinse at v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, S-enantiomer, ee> 98%.
[0242]
vii)Hydrogenation 7
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and [(R)-(6,6′-dimethoxybiphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphino)] ruthenium bis ( Trifluoroacetic acid) (EP398132) (2.3 mg, 0.0025 mmol) was charged to the pressure vessel. Using the same procedure shown in hydrogenation 6, the title compound was obtained as an oil; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2/0). .1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection : ELSD) Run time: 20 minutes, followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes, followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2/0. Rinse at 1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, S-enantiomer, ee> 98%.
[0243]
Preparation of starting material
a)1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-3-oxo-butyl) -cyclopentanecarboxylic acid
A solution of diisopropylamine (35.0 ml, 250 mmol) in THF (70 ml) was cooled to −15 ° C. under nitrogen. N-Butyllithium (2.5 M, 100 ml, 250 mmol) was then added dropwise while keeping the temperature below −10 ° C. To the resulting solution was added 1- (3-tert-butoxy-3-oxopropyl) cyclopentanecarboxylic acid (EP274234B1, see Example 35) (27.52 g, 113.6 mmol) in THF (50 ml). The solution was added and the reaction was then stirred at -10 to -15 ° C for 1 hour. To the above reaction mixture was then added a solution of methylmethoxyacetate (18.0 ml) in THF (20 ml) and the resulting mixture was then warmed to room temperature and then stirred for 19 hours. To the resulting mixture was added tert-butyl methyl ether (300 ml) and deionized water (300 ml) and the aqueous phase was then acidified with 2M hydrochloric acid to pH 3 with stirring. The phases were separated and the aqueous phase was then extracted with tert-butyl methyl ether (250 ml). The combined organic phase was then washed with water (250 ml) and then brine (250 ml), dried over magnesium sulfate and the solvent was then removed under reduced pressure. The crude title compound was then purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 2 to 1: 1) as eluent to give the title compound (17.35 g, 55. 2 mmol, 49% yield);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 1.43 (s, 9H), 1.69-1.47 (m, 6H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.18 (dd, 1H), 2.32 (Dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 4.17 (q, 2H);13C NMR (100 MHz, CDClThree): 24.7, 27.8, 34.9, 35.8, 36.7, 53.2, 53.3, 59.2, 82.3, 168.3, 183.4, 203, 2 .
[0244]
b)8-Methoxymethyl-6-oxo-7-oxa-spiro [4.5] decane-9-carboxylic acid tert-butyl ester
A solution of the product from step a) above (10.50 g, 33.4 mmol) in methanol (100 ml) was cooled to 0-5 ° C. under nitrogen. To the resulting solution was then added sodium borohydride (2.02 g, 53.4 mmol) in portions, keeping the temperature below 0 ° C. The reaction was then stirred for 1 hour. Ethyl acetate (150 ml) and water (150 ml) were then added and the aqueous phase was acidified by adding hydrochloric acid (50 ml of 2M solution) with stirring. The phases were then separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml). The mixed organic phase was then washed with water (50 ml) and then brine (50 ml). The mixed aqueous washes were then extracted with ethyl acetate (100 ml). The mixed ethyl acetate extract is then dried over magnesium sulfate and the solvent is then removed under reduced pressure to give a pale yellow oil (11.29 g) which is used without further purification in the next step. did. A portion of this oil (10.89 g, 34.4 mmol) was dissolved in THF (100 ml) under nitrogen and dicyclohexylcarbodiimide (7.10 g, 34.4 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was then stirred at room temperature for 19 hours. To the reaction was then added methanol (5 ml) and acetic acid (2 ml) and the mixture was then stirred for 30 minutes. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was then suspended in ethyl acetate (50 ml) and the reaction byproduct was removed by filtration. The filter cake was washed with ethyl acetate (50 ml) and the filtrate was then concentrated under reduced pressure.
[0245]
The crude title compound is then purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 3 to 2: 3) as the eluent and the title compound is purified in a 2: 1 mixture of diastereoisomers. (8.19 g, 27.4 mmol, 80%); obtained for analytical purposes a sample was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / heptane (1: 2) as eluent; i) high rf spot (single diastereoisomer);11 H NMR (400 MHz, CDClThree): 1.47 (s, 9H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.90 (td, 1H), 3.38 (s, 3H) ), 3.58 (d, 2H), 4.62 (dt, 1H);13C NMR (100 MHz, CDClThree) Δ ppm 25.5, 25.8, 28.0, 36.9, 38.3, 39.6, 40.4, 47.8, 59.5, 73.1, 79.5, 81.8, 171 .3, 176.5; ii) low rf spot (3.5: 1 mixture of diastereoisomers, not completely separated);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: (major isomer) 1.47 (s, 9H), 1.49-2.10 (m, 8H), 2.18 (dd, 1H), 2.43, (m, 1H), 3 .03 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.72 (q, 1H).
[0246]
c)1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-but-2E-enyl) -cyclopentanecarboxylic acid
To a solution of the product from step b) above (6.11 g, 20.49 mmol) in toluene (50 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.7 ml, 24. 58 mmol) was added and the resulting solution was then heated at reflux for 5 hours under nitrogen. The solution was then cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. To the resulting residue was then added deionized water (100 ml) and the mixture was then extracted with tert-butyl methyl ether (30 ml). The phases were then separated and the aqueous phase was acidified with hydrochloric acid (15 ml of 2M solution) to pH 2 and then extracted with tert-butyl methyl ether (2 × 30 ml). The combined organic extracts were then washed with water (30 ml) and then brine (30 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure to give the crude title compound (6.29 g) which was then crystallized from heptane (15 ml) at 0 ° C. The resulting solid is collected by filtration and then washed with ice-cold heptane (2 × 5 ml) and the title compound is assigned to a white solid (1.79 g, 6.0 mmol; 29%, based on chemical shift basis). Obtained E-isomer);11 H NMR (400 MHz, CDClThree): 1.47 (s, 9H), 1.45-1.70 (m, 6H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 3.36 (S, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.75 (t, 1H);13C NMR (100 MHz, CDClThree) Δ: 23.9, 28.0, 34.1, 35.0, 55.0, 58.6, 69.2, 80.8, 132.7, 139.1, 167.1, 183.3 .
[0247]
The filtrate was concentrated to give a yellow oil (4.02 g). The mixture was purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 2 + 0.5% acetic acid) as eluent to give the title compound and a colorless oil (2.43 g, 1.1: 1 E / Z ratio); 1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-but-2Z-enyl) -cyclopentanecarboxylic acid:11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: (key signal) 1.48 (s, 9H), 2.65 (s, 2H) 3.33 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.99 (t, 1H) .
[0248]
A sample of the vinyl ether 1-[(3E) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxy-3-butenyl] cyclopentanecarboxylic acid was also isolated by flash chromatography (on the basis of coupling constants). E geometry assigned based on:11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 1.42 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 6H), 2.30 (d, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) ), 2.83 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.66 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H);13C NMR (100 MHz, CDClThree) Δ: 24.9, 25.2, 28.4, 34.7, 38.8, 41.7, 44.3, 53.5, 56.1, 80.9, 101.9, 149.2 174.5, 184.5.
[0249]
d)1-benzyl 3-tert-butyl 2- (2-methoxyethyl) malonate
A stirred suspension of sodium hydride (14.4 g of a 60% dispersion in mineral oil, 360 mmol) in THF (300 ml) was cooled to 0 ° C. under nitrogen. To the resulting slurry was added a solution of benzyl-tert-butyl malonate (90.0 g, 360 mmol) in THF (500 ml) over 45 minutes. The reaction mixture was warmed at room temperature and then stirred for 1 hour. The reaction mixture was then cooled again to 0 ° C. and a solution of 2-bromoethyl methyl ether (50.0 g, 360 mmol) in THF (100 ml) was then added over 0.5 hour. The reaction was then warmed to room temperature and left stirring for 19 hours. The reaction was then refluxed for 24 hours and cooled to room temperature. Deionized water (500 ml) was added to the reaction mixture and the product was then extracted with ethyl acetate (3 × 500 ml). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated by distillation under reduced pressure to give the product as a crude oil (100 g). The product was then purified by column chromatography on silica gel using 10% diethyl ether in heptane followed by 20% diethyl ether in heptane as eluent to give the title compound as an oil (37.1 g, 120 mmol, 33% yield); TLC (diethyl ether / heptane 3: 7, visualized with Dragendorf's dip) Rf0.25;11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 1.4 (s, 9H), 2.13 (dt, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 5. 20 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
[0250]
e)2- (Tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutanoic acid
To a solution of the product from step d) above (37.1 g, 120 mmol) in dioxane (740 ml) and water (111 ml) was added potassium hydroxide (6.73 g, 120 mmol) with stirring. The resulting solution was then stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure and the resulting concentrate was diluted with deionized water (300 ml). The aqueous solution was then washed with diethyl ether (3 × 400 ml). 1M hydrochloric acid was then added to the aqueous phase until the pH was 2. The acidified solution was then extracted with ethyl acetate (3 × 400 ml) and the combined organic layer was then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to give the title compound as an oil (14.7 g, 67.4 mmol, 56% yield); TLC (diethyl ether / heptane 3: 7, Dragendorf's dip R visualized with R)f  0.20;11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 1.48 (s, 9H), 2.16 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.27-3.51 (m, 3H).
[0251]
f)Tert-butyl 2- (2-methoxyethyl) acrylate
Piperidin (1.70 ml, 19.1 mmol) is added to a solution of the product from step e) above (20.8 g, 95.3 mmol) in pyridine (170 ml) followed by paraformaldehyde (3.89 g, 130 mmol). Added. The resulting mixture was then heated at 63 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and stirred for 19 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the concentrate was then added deionized water (250 ml) followed by hydrochloric acid (200 ml of a 2M solution). The aqueous phase was then extracted with diethyl ether (1 × 350 ml followed by 2 × 400 ml). The combined organic extracts were then washed with hydrochloric acid (400 ml of 2M solution) and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound as an oil.11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 1.50 (s, 9H), 2.56 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 5.54 (s, 1H) ), 6.13 (s, 1H); LRMS (EI): m / z 130 [MCFourH8]+113 [MCFourH9O]+.
[0252]
g)Tert-butyl (2E) -2- (2-methoxyethyl) -3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -2-propenoate
To a stirred solution of para-toluenesulfonyl iodide (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 1029) (11.4 g, 40.2 mmol) in dichloromethane (25.0 ml) in dichloromethane (10 ml). A solution of the product from step f) above (5.0 g, 26.8 mmol) was added at room temperature under nitrogen. The resulting solution was then stirred for 60 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and triethylamine (5.4 g, 53.4 mmol) was then added over 15-20 minutes while maintaining the temperature at 0 ° C. The resulting mixture was then stirred at 0 ° C. for 0.5 hour, then warmed to room temperature and stirred for an additional 5 hours. The mixture was then stopped by the addition of deionized water (100 ml) and the layers were then separated. The aqueous phase was then extracted with dichloromethane (100 ml) and the organic extracts were combined and washed with hydrochloric acid (50 ml of 1M solution). The organic layer was then washed with aqueous sodium thiosulfate (100 ml of 5% w / v solution) and then with deionized water (100 ml). The organic layer was then dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product as a dark oil (7.5 g, 22.0 mmol, 82% yield). This reaction is repeated two more times using the same conditions, and the mixed crude product (74.6 g) is then purified by flash chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (4: 1) as eluent. The title compound was obtained as a white crystalline solid (48.0 g); p. (Heptane / ethyl acetate) 84-86 ° C .; TLC (ethyl acetate / heptane 1: 4, visualized at UV @ 254 nm) Rf0.20:11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δppm 1.45 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 7.10 (S, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
[0253]
h)1-[(1E) -2- (Tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxy-1-butenyl] cyclopentanecarboxylic acid
To a stirred solution of lithium diisopropylamide (64.6 ml of 2M solution in THF / heptane / benzeneethyl) in anhydrous THF (200 ml) at 0 ° C. was added cyclopentanecarboxylic acid (100 ml) in anhydrous THF (100 ml). 7.0 ml, 58.7 mmol) was added over 10 minutes under nitrogen. The reaction was then warmed to room temperature with stirring for 2.5 hours. The resulting slurry was then cooled to 0 ° C. and zinc chloride (38.2 ml of 1M solution in diethyl ether) was then added over 1 minute. The reaction mixture was then stirred for 10 minutes and a solution of the product from step g) above (20.0 g, 58.7 mmol) in anhydrous THF (160 ml) was added to the resulting solution over 5 minutes. The reaction mixture was then stirred for 2 hours while maintaining the temperature at 0-5 ° C. The reaction was then warmed to room temperature and stirred for 19 hours.
[0254]
The reaction was then stopped by the addition of isopropanol (120 ml) and the mixture was then stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the solid by-product was then washed with THF (10 ml). To the filtrate was then added deionized water (400 ml), aqueous sodium hydroxide (200 M solution) and ethyl acetate (600 ml). Additional deionized water was added (600 ml) and the resulting solid was removed by filtration. The layers were then separated and hydrochloric acid (1M solution) was then added to the aqueous phase until the pH was 2. The aqueous phase is then extracted with ethyl acetate (2 × 700 ml), the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate, and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure to remove the crude product as a yellow oil (16.7 g). The product was then purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane / methanol (9: 1) as eluent to give the title compound as a yellow oil (15.2 g, 50.9 mmol, 87%). Yield); TLC (dichloromethane / methanol 9: 1, visualized at UV @ 254 nm) Rf0.70;11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δppm 1.48 (s, 9H), 1.67-1.90 (m, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.48 (t, 2H), 6.83 (s, 1H); LRMS (ES negative): m / z 253 [M-CO2H]-.
[0255]
i)Sodium 1-[(1E) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxy-1-butenyl] cyclopentanecarboxylate
Sodium methoxide (3.0 g, 55.6 mmol) was added to a stirred solution of the product from step h) above (15.0 g, 50.3 mmol) in isopropyl acetate (300 ml). The resulting suspension was then stirred at room temperature for 19 hours. The solid was collected by filtration under suction and washed with isopropyl acetate and dried in a suction oven at 50 ° C. for 19 hours to give the title compound as a white solid (10.0 g, 31.2 mmol, 62% yield). Rate); m. p. (Isopropyl acetate) 195-198 ° C;11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δppm 1.48 (s, 9H), 1.51-1.72 (m, 6H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.34 ( s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, 2H); LRMS (ES negative): m / z 253 [M-CO2Na]-.
[0256]
Preparation 70
1-[(2R) -3-Tertiary-butoxy-2-methyl-3-oxopropyl] cyclopentanecarboxylic acid
Embedded image
Figure 2004531505
The above title compound was prepared according to methods similar to Preparations 68 and 69, using methyl iodide instead of 2-bromoethyl methyl ether. The (+)-pseudoephedrine salt was recrystallized three times from hexane. The title compound was obtained as a pale yellow oil in 28% yield by NMR analysis of the δ1.4 peak of the (+)-pseudoephedrine salt> 95% ee;11 H NMR (CDClThree  400 MHz) δ: 1.13 (d, 3H), 1.40-1.60 (m, 11H), 1.60-1.78 (m, 5H), 2.14 (m, 3H), 2. 38 (m, 1H); [α]D-24.2 (EtOH, c1.2).
[0257]
Preparation 71
1-[(2R) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-pentyl] -cyclopentanecarboxylic acid
Embedded image
Figure 2004531505
(R) -1- [2- (Tertiary-butoxycarbonyl) -4-pentenyl] -cyclopentanecarboxylic acid (WO 9113054, Example 10) (10 g, 35.4 mmol) and charcoal in dry ethanol (25 ml) A mixture of the above 10% palladium (600 mg) was added at 1 atm. And hydrogenated at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered through Arbocel ™ and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil, 9.6 g, 95%;11 H NMR (CDClThree0.86 (t, 3H), 1.22-1.58 (m, 15H), 1.64 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 2.00-2.18 (m , 3H), 2.24 (m, 1H); [α]D= -3.3 ° (c = 0.09, ethanol).
[0258]
Preparation 72
3- (4-Methoxyphenyl) -2-propenenitrile
Embedded image
Figure 2004531505
4-iodoanisole (1 g, 4.2 mmol), acrylonitrile (0.3 ml, 4.7 mmol), tri-o-A solution of tolylphosphine (243 mg, 0.4 mmol), palladium (II) acetate (90 mg, 0.4 mmol) and triethylamine (1.78 ml, 12 mmol) was refluxed under nitrogen for 14 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with 2M sodium hydrogen carbonate (100 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate abovein vaccuoAnd purified by column chromatography using pentane, then 95: 5 pentane: ethyl acetate, then 90:10 pentane: ethyl acetate to give the title compound (414 mg, 2.5 mmol) as cis and trans isomers. Obtained as yellow crystals as a mixture of bodies,11 H NMR (CDClThree, 400 MHz) δ: 3.8 (s, 3H), 5.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 2H); LRMS: m / z 176 (M + NHFour +Analytical discovery C, 74.44; H, 5.66; N, 8.36. CTenH39NO0.1H2O requires C, 74.42; H, 5.65; N, 8, 41%.
[0259]
Preparation 73
3- (4-Methoxyphenyl) -1-propanamine
Embedded image
Figure 2004531505
A solution of the product from Preparation 72 (414 mg, 2.6 mmol) in ammonium hydroxide solution (10 ml) and ethanol (10 ml) was added to 40 p. s. l. And shaken for 12 hours under hydrogen. The reaction mixture was filtered through arbocel and washed with ethanol (20 ml).in vaccuoEvaporated to give the title compound (183 mg, 1.1 mmol) as a yellow oil;11 H NMR (CDClThree, 400 MHz) δ: 1.7 (bs, 2H), 2.0 (bs, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.7 (bs, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); LRMS: m / z 376 (M + H+).
A compound of formula (IIIa) below, ie X is — (CH2)ThreeCompounds of general formula III, which were-were prepared from the indicated precursors by methods similar to those shown in Preparations 72 and 73.
[0260]
Embedded image
Figure 2004531505
[0261]
[Table 28]
Figure 2004531505
[0262]
[Table 29]
Figure 2004531505
[0263]
[Table 30]
Figure 2004531505
[0264]
Preparation 93
3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-propenenitrile
Embedded image
Figure 2004531505
Diethylcyanomethyl phosphonate (3.2 ml, 18.9 mmol) is taken up in dry THF (20 ml) at 0 ° C. under nitrogen and a 60% oil dispersion of NaH (756 mg, 18.9 mmol) is obtained.ca.Stir while adding dropwise over 10 minutes. The resulting gray suspension was then stirred at 0 ° C. for 1 hour, after which a solution of 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde (Lancaster Synthesis) (3 g, 18.9 mmol) in 5 ml of THF was added dropwise. The entire reaction was then warmed at room temperature for 60 hours. Water (5 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 ml). The mixed organics are dried (MgSOFourAnd evaporated to a yellow oil which was purified by column chromatography using 5% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product as a mixture of geometric isomers (2.4 g, 70%) Obtained;11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (app.t, 1H); LRMS TS+  199.1 (M + NHFour +).
[0265]
Preparation 94
3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1-propylamine
Embedded image
Figure 2004531505
Vinilcyanide (500 mg, 2.75 mmol) from Preparation 93 was added to ethanol (36 ml) and 0.88 NH.ThreeTake in solution (18 ml) and 15 psi H with 150 mg 30% w / w RaNi2Stir overnight under pressure. Filter the catalyst through a short plug of Arbocel, and filter the filtrate.in vaccuoAnd then 90: 10: 1 (DCM, MeOH, NHThree) As the eluent to give the title product (320 mg, 62%) as above;11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 1.65-1.78 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22 (s) , 1H); LRMS: m / z (TS+) 188- (M + H).
A compound of formula (IIIa) below, ie X is — (CH2)ThreeCompounds of general formula III, which were-were prepared from the precursors shown by methods similar to those shown in Preparations 93 and 94.
[0266]
Embedded image
Figure 2004531505
[0267]
[Table 31]
Figure 2004531505
[0268]
Preparation 102
Quinoline-6-carboxaldehyde
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Figure 2004531505
6-Methyl-quinoline (Aldrich Chemical Co.) (1 g, 7.0 mmol) and selenium dioxide (2.32 g, 21.0 mmol) were mixed in the absence of solvent and heated at 100 ° C. for 16 hours under nitrogen gas. did. The reaction mixture was cooled to room temperature, taken up in MeOH and pre-adsorbed on silica gel. Chromatography with a 3: 1 pentane: EtOAc mixture provided the title product (236 mg, 21%);11 H NMR (400 MHz, CDClThree): 7.46-7.52 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 9.03 (d, 1H), 10.18 (S, 1H); m / z (ES+) 315 (2MH+).
[0269]
Preparation 103
4- (4-Methoxyphenyl) -butyramide
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Figure 2004531505
4- (4-Methoxyphenyl) -butyric acid (Aldrich Chemical Co.) (2 g, 10.4 mmol) was dissolved in 50 ml DCM and thionyl chloride (1.85 g, 15.5 mmol) was added dropwise with stirring. Added in increments. After the addition was complete, the mixture was then refluxed for 4 hours. The solventin vaccuoThe addition / evaporation cycle was continued until all thionyl chloride was removed from the crude mixture. This mixture is dissolved in 20 ml DCM and 0.88 NH at 0 ° C.ThreeWas added dropwise to the stirred solution. After the addition is complete, the whole is stirred for 4 hours, the organic layer is separated and dried (Na2COThree) And evaporated to give the title product as an amide white solid (1.5 g), which was used without further purification.
[0270]
Preparation 104
4- (4-hydroxyphenyl) -butyramine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 103 (38 g, 0.20 moles) was LiAIH in 1 L THF.FourWas added dropwise to a stirred solution of (15 g, 0.40 moles) and the whole was then refluxed for 16 hours. The excess hydride was destroyed by the addition of EtOAc (400 ml) and most of the solvent was then removed under reduced pressure. Addition of 30 ml of 2N NaOH solution (CAUTION) completed the hydride degradation and the resulting solution was then acidified with 1N HCl and taken by extraction into water (2 × 200 ml). Basify the aqueous extract with 2N NaOH, extract with EtOAc, dry (MgSOFour) And evaporation led to a crude amine yellow oil. The oil was refluxed in 160 ml aqueous HBr for 4 hours and then poured into 100 ml water. Solid Na2COThreeWas then added until a pH of 9-10 was obtained. The above mixture was extracted completely with DCM (3 × 100 ml), dried (MgSO 4).Four) And evaporated to a white solid which was recrystallized from benzene to give the title product (6.4 g, 35%); m. p. 144-116 ° C.
[0271]
Preparation 105
Tert-butyl-4- (4-hydroxyphenyl) butylcarbamate
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Figure 2004531505
Stirring of the product from Preparation 104 (400 mg, 2.4 mmol) in di-tert-butyl dicarbonate (1.06 g, 4.8 mmol) in a mixture of water (10 ml) and dioxane (10 ml) under nitrogen. Was added in portions to the solution. The reaction was stirred for 72 hours, after which potassium carbonate (2.0 g, 14.4 mmol) was added in portions and the mixture was further added so that the ester formed during the reaction was completely hydrolyzed. Stir for 23 hours. Transfer the mixture to a separate funnel and separate the organic layer, MgSOFourDried over and evaporated to a yellow oil. The oil was chromatographed using a 2: 1 mixture of pentane: EtOAc as eluent to give the title product (555 mg, 86%);
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Figure 2004531505
[0272]
Preparation 106
Tert-butyl- (4-4-methoxyphenyl) butylcarbamate
Embedded image
Figure 2004531505
A 60% dispersion of NaH in mineral oil (88 mg, 2.2 mmol) was added to a stirred solution of the product from Preparation 105 (555 mg, 2.1 mmol) in THF (7 ml) at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred for 15 minutes, after which MeI (0.14 ml, 2.2 mmol) was added in portions and stirred for an additional 16 hours at room temperature. The reaction was diluted with EtOAc (20 ml) and 3% NaHCO 3ThreeWash with solution (15 ml). The organic layer is MgSOFourDried over and purified by chromatography using DCM as eluent to give the title compound (500 mg, 85%);
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Figure 2004531505
[0273]
Preparation 107
4- (4-Methoxyphenyl) butyramine
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 106 (500 mg, 1.8 mmol) was taken up in 3 ml DCM and 3 ml TFA and stirred for 16 hours under nitrogen. The mixture is then mixed with 50 ml Na2COThreeWas poured onto a 10% aqueous solution of and the organics were extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The combined organic layer is dried (MgSOFour) And evaporated to give the title product (300 mg, 94%), which was used without further purification.
[0274]
Preparation 108
3- (2-Pyridinyl) -1-propanamine
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Figure 2004531505
2-Vinylpyridine (105 g) and acetic anhydride (204 g) were mixed at room temperature and a solution of KCN (130 g) in 250 ml of water was added dropwise to the stirred solution. The addition rate was adjusted to maintain a gentle reflux. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 22 hours and the pH of the solution is then adjusted to aqueous Na.2COThreeAdjusted to 8 with solution. The mixture is extracted with DCM (600 ml) and the extract isFourDried over and then evaporated to a brown oil. The oil was then suction distilled at about 0.6 mm Hg pressure. The product was distilled at 100-107 ° C as a clear oil in 56% yield. 2- (2-Cyanoethyl) -pyridine (200 mg, 1.5 mmol) oil is taken up in 6 ml EtOAc and 2 ml 0.88 NHThreeTreated with solution and 50 mg RaNi. 30 psi H of the above mixture2Hydrogenated at pressure for 16 hours and then filtered and evaporated to give the title product (ca.200 mg) was obtained and used without further purification.
[0275]
Preparation 109
2-acetyl-2H-indazole
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Figure 2004531505
Indazole (3.5 g, 29.6 mmol) and acetic anhydride (35 ml) were heated at 60 ° C. under nitrogen for 3 hours. Excess acetic anhydride is evaporated and the residual oily residue is 3% aqueous NaHCO 3ThreePartitioned between (20 ml) and EtOAc (30 ml). The organic layer is separated and dried (MgSOFour) And evaporated to give the title product (4.5 g, 96%);
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Figure 2004531505
[0276]
Preparation 110
5-Bromo-2H-indazole and 5-bromo-1H-indazole
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Figure 2004531505
The product from Preparation 109 (450 mg, 2.8 mmol) was taken up in acetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature under nitrogen. Bromine (0.5 ml) was added over about 1 minute and the reaction was then stirred for an additional 16 hours. Excess bromine was removed by bubbling nitrogen gas through the solution for 30 minutes, during which time a thick solid formed in the flask. Add 5 ml of toluene and all the abovein vaccuoAnd the residue was triturated with pentane (5 ml). The residual solid was filtered and dried under suction, then treated with 6 ml of 1M NaOH and EtOH, respectively. The mixture was heated at 50 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. The EtOH was evaporated and the residue was extracted with DCM (2 × 10 ml) which was then dried (MgSO 4).FourAnd evaporated to give 400 mg of a 3: 1 inseparable mixture of the above-titled 1-H: 2-H indazole isomers;
Embedded image
Figure 2004531505
[0277]
Preparation 111
2-Methyl-5-bromo-2H-indazole and 1-methyl-5-bromo-1H-indazole
Embedded image
Figure 2004531505
A mixture of isomers from preparation 110 (400 mg, 2.0 mmol) was taken up in MeOH (8 ml) at room temperature under nitrogen and NaOMe (223 mg, 4.0 mmol) was added portionwise. MeI (0.32 ml, 5 mmol) was added dropwise and the mixture was heated at reflux for 4 hours. The reaction is cooled to room temperature and then low volume (ca.3 ml), then EtOAc (20 ml) and 3% aqueous NaHCO 3ThreePartitioned between solutions. The organic layer is separated and dried (MgSOFour), And purified by chromatography using 99: 1 DCM: MeOH as eluent to give the 1-Me isomer (100 mg, 23%) and the 2-Me isomer (112 mg, 26%); Methyl isomers;
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Figure 2004531505
[0278]
Preparation 112
3- (1-Methyl-1H-indazol-5-yl) -2-propenenitrile
Embedded image
Figure 2004531505
The 1-methyl isomer from Preparation 111 (100 mg, 0.47 mmol) is taken up in dioxane (6 ml) and potassium carbonate (72 mg, 0.52 mmol), acrylonitrile (0.035 ml, 0.52 mmol), Pd2(Dba)Three(43 mg, 0.047 mmol) and PtertBuThree(0.038 ml, 0.16 mmol) was added in order. The reaction is then refluxed under nitrogen gas for 3 hours, then cooled to room temperature, filtered through a short plug of arbocel, andin vaccuoThe filtrate was evaporated. The residue was then chromatographed using 99: 1 DCM: MeOH to give the title product (57 mg, 66%) as a mixture of cis and trans geometric isomers;
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Figure 2004531505
[0279]
Preparation 113
3- (1-Methyl-1H-indazol-5-yl) -1-propanamine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 112 (55 mg, 0.29 mmol) was added to ethanol (4 ml) and 0.88 NH.ThreeTaken in solution (1 ml) and subjected to hydrogenation under 10 mg 30% w / w RaNi at 30 psi and room temperature for 2 hours. The mixture was filtered through a short plug of Arbocel and the filtrate was evaporated to give the title product that was used without further purification.
[0280]
Preparation 114
2- (4-Bromophenyl) -pyridine
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Figure 2004531505
nBuLi (1.6 M in hexane, 34.4 mls, 55 mmol) was added dropwise to a stirred solution of 1,4-dibromobenzene (11.8 g, 50 mmol) in 100 ml dry THF at −60 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 15 minutes, after which ZnCl in THF2A solution of (0.5M in THF, 100 ml, 50 mmol) was added dropwise. The mixture is allowed to warm to room temperature over 90 minutes and then Pd (PPhThree)Four(200 mg) was added immediately followed by 2-bromopyridine (4.8 ml, 50 mmol). The whole was stirred overnight at room temperature, then evaporated to a low (10 ml) volume and diluted with EtOAc (400 ml). The solution was washed with a solution of 32 g EDTA in 200 ml and brine (200 ml), dried (MgSOFour) And evaporated to a yellow / green solid. The solid was purified by column chromatography using 1: 1 hexane: DCM as eluent to give the title product (8.3 g, 71%); m / z MH+234 (TS+); Discovery C 56.61%, H 3.37%, N 5.90%; Calcd. C 56.44%, H 3.44%, N 5.98%.
[0281]
Preparation 115
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propanoic acid
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Figure 2004531505
3- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -propenonic acid (500 mg, 2.66 mmol) (available from Aldrich) is taken up in ethanol (40 ml) and 15 psiH2Hydrogenated with 40 mg of 10% Pd / C for 4 hours. The mixture was filtered through a short plug of Arbocel and the filtrate was evaporated to give the title product (560 mg, approximately quantitative), which was used without further purification;
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Figure 2004531505
[0282]
Preparation 116
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propanamide
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Figure 2004531505
The product from Preparation 115 (190 mg, 1 mmol) was dissolved in DCM (2 ml) at room temperature under nitrogen and first 132 μl (1.5 mmol) oxalyl chloride and then 1 drop of DMF were added. After the foam has settled, the mixture is stirred at room temperature for 3 hours and thenin vaccuoConcentrated with. The residue is redissolved in 2 ml THF and 0.6 ml 0.88 NHThreeThe solution was added and the whole was stirred for 4 days. The reaction was quenched with water and extracted into EtOAc (2 × 10 ml). The mixed organics are dried (MgSOFour) And evaporated to give the title product (190 mg, 99%);
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Figure 2004531505
[0283]
Preparation 117
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propylamine
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Figure 2004531505
The amide from Preparation 116 (170 mg, 0.9 mmol) was dissolved in dry THF (3 ml) at 0 ° C. under nitrogen and LiAIH in THF.FourThe solution was stirred while adding dropwise with considerable foaming. The reaction was warmed to 60 ° C. and stirred at this temperature overnight. The mixture is quenched with water (1 ml), 1N NaOH solution is added (1 ml) and the solution is extracted with EtOAc (2 × 50 ml), dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated to a light yellow oil. This oil was 90: 10: 1 (DCM, MeOH, NHThree) As the eluent to give the title product (30 mg, 35%) as above;
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Figure 2004531505
[0284]
Preparation 118
3- (4-Bromophenyl) -2-propenenitrile
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Figure 2004531505
A 60% suspension of NaH in mineral oil (2.16 g, 54.1 mmol) was suspended in THF (50 ml) and cooled at 0 ° C. under nitrogen. Diethyl-cyanomethyl phosphonate (8.74 ml, 54.1 mmol) was added dropwise and the whole was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 4-Bromobenzaldehyde (10 g, 54.1 mmol) was then added dropwise as a solution in 20 ml THF and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction was quenched with water, extracted with EtOAc (3 × 50 ml), dried (MgSO 4).Four), And then filtered and evaporated to a yellow oil. This oil was taken up in a 9: 1 mixture of pentane: EtOAc, from which the title product crystallized (5.8 g, 52%);
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Figure 2004531505
[0285]
Preparation 119
3- (4-Bromophenyl) -1-propanamine
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Figure 2004531505
The above title compound is converted to Iddonet al.(J. et al. C. S. Perkin I1977, 2357) and was prepared by a modified procedure. Solid LiAIHFour(1.2 g, 31.6 mmol) was suspended in diethyl ether (35 ml) and the suspension wasca.Stirring under nitrogen while heating to 50 ° C. A solution of vinylcyanide from Preparation 118 (2.06 g, 9.88 mmol) was added dropwise as a solution in ether (20 ml) and the mixture was then heated for 90 minutes. After this time, the heating was stopped and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added followed by 1N NaOH (30 ml) and EtOAc (60 ml) and the whole was stirred vigorously for 30 minutes. The organic layer is separated and dried (MgSOFourAnd evaporate to give a yellow oil which is 90: 10: 1 (DCM, MeOH, NHThree) As the eluent to afford the title product (740 mg, 35%);
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Figure 2004531505
[0286]
Preparation 120
1- (2-Chlorophenoxy) -2-propanamine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 121 (11 g, 55.2 mmol) in diethyl ether (41 ml) was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (4.1 g, 108 mmol) in diethyl ether (110 ml) under nitrogen. Added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, after which the ethyl acetate and water were added. The aqueous layer was acidified with 4N hydrochloric acid and then separated and made alkaline with 40% sodium hydroxide solution. The aqueous layer was then extracted with diethyl ether (3 × 100 ml) and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. The diethyl ether extract was acidified with hydrochloric acid and the resulting precipitate was filtered. The solid was recrystallized from ethanol / petroleum ether (bp 60-80 deg C) to give the title product (2.5 g, 20%), m.p. p. 126-127 ° C;
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Figure 2004531505
Analytical discovery C, 48.9; H, 6.0; N, 6.5. C9H13NOCl2Requires C, 48.7; H, 5.9; N, 6.3%.
[0287]
Preparation 121
1- (2-Chlorophenoxy) -2-propanone oxime
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Figure 2004531505
1- (2-Chlorophenoxy) acetone (106.6 g, 0.58 mol) (J. et al. Am. Chem. Soc., 75, 1953, 1134) was added to a solution of hydroxylamine chloride (27.8 g, 4 mol) in 2N sodium hydroxide solution (420 ml) and enough ethanol to give a clear solution. Reflux the reaction mixture for 30 minutes, thenin vaccuoThe crude residue was extracted with diethyl ether (3 × 200 ml). Drying the combined organic layer over magnesium sulfate; andin vaccuoConcentrated with. The residue was distilled to give the title product (134-136 ° C./1.35 mmHg) (4.5 g, 3.9%);
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Figure 2004531505
Analytical discovery C, 54.95; H, 5.05. C9HTenNO2Cl requires C, 54.15; H, 5.05%.
[0288]
Preparation 122
3- (4-Methoxy-3-chlorophenyl) -1-propylamine
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Figure 2004531505
4-Methoxy-benzaldehyde (Aldrich) (42 g, 0.31 mole) and pyridine (0.6 ml, for catalyst) are stirred together under nitrogen and sulfryl chloride (51 g, 0.37 mole) is added over 30 minutes, above. Maintained the internal temperature of the reaction at 25-30 ° C. There was a violent release of gas. The mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes and then warmed to 70 ° C. for 4 hours. Excess reagentin vaccuoThe residue was taken up in 50 ml diisopropyl ether and poured onto 500 ml hexane with vigorous stirring from which the product precipitated. The solid is filtered and washed with hexane and thenin vaccuoTo give the title product (40.3 g, 77%), m.p. p. 55-56 ° C;
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Figure 2004531505
[0289]
Analytical discovery: C, 56.13; H, 4.14%. C8H7ClO2Requires C, 56.33; H, 4.14%.
[0290]
Preparation 123
3- (4-Methoxy-3-chlorophenyl) -1-propylamine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 122 was converted to the corresponding diastereomeric mixture of vinyl nitriles according to Preparation 93. This mixture (300 mg, 1.55 mmol) was taken up in DCM (6 ml) at room temperature under nitrogen and a third-nButyl-ammonium borohydride (1.6 g, 6.2 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The mixture was then refluxed for 4 hours and then evaporated to dryness. The residue was taken up in about 6 ml of 10% HCl (aq) and then refluxed for an additional hour. The reaction was cooled and extracted with EtOAc (3 × 30 ml), dried (MgSO 4).Four) And evaporated to a yellow oil. This oil is 95/5 / 0.5 then 95/5/1 DCM / MeOH / NHThreeColumn to give the title product (75 mg, 24%);
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Figure 2004531505
[0291]
Preparation 124
Chroman
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Figure 2004531505
4-Chromanol (Aldrich) (2.77 g, 18.4 mmol) is taken up in acetic anhydride (3.5 ml, 36.9 mmol) and acetic acid (30 ml) and refluxed for 3 hours and then to room temperature over 16 hours Cooled down. 10% w / w Pd / C was then added to the solution and the whole was added at 40 p. s. i. Hydrogenated for 16 hours at hydrogen pressure. The catalyst was filtered through a pad of Arbocel and the filtrate was evaporated to a low (5 ml) volume. The residual liquid is dissolved in EtOAc (30 ml) and water, then NaHCO3.ThreeWash with solution (100 ml each). The organic layer is MgSOFourDried over and evaporated to a pale yellow oil. This oil was applied to a column in 10% EtOAc / pentane to give the title product (2.1 g, 85%);
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Figure 2004531505
[0292]
Preparation 125
6-Bromochroman
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Figure 2004531505
The product from Preparation 124 (1 g, 7.5 mmol) was taken up in DCM (10 ml) and bromine (403 μl, 7.8 mmol) was added as a solution in DCM (3 ml) over several minutes. Towards the end of the addition, a brown color remained in the solution without disappearing. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and then washed with water (20 ml) and brine (20 ml) and the organic layer is separated, dried (MgSO4).Four), And the thick yellow oil was evaporated and it was purified by column chromatography using 5% EtOAc in pentane to give the title product (1.3 g, 82%);
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Figure 2004531505
[0293]
Preparation 126
5-Bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan
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Figure 2004531505
2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan (Baker and Shulgin,J. et al. Org. Chem.,28, 1963, 2468) (500 mg, 3.38 mmol) is taken up in dichloroethane (5.5 ml) and stirred at room temperature under nitrogen and N-bromosuccinimide (661 mg, 3 .72 mmol) was added in portions. The reaction was then refluxed for 2 hours, ether was added (10 ml), and the white precipitate of succinimide was filtered. The filtrate was evaporated to dryness and then purified by column chromatography using 5% ether in pentane as the eluent to give the title product (604 mg, 79%);
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Figure 2004531505
[0294]
Preparation 127
5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzo [b] furan
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Figure 2004531505
The above title product was prepared from 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzo [b] furan (TCI, commercially available from Japan) using the same procedure used for Preparation 126. (87%);
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Figure 2004531505
[0295]
Preparation 128
2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxaldehyde
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Figure 2004531505
2,3-dihydrobenzo [b] furan (Maybridge Chemicals) (25 g, 0.21 mole) was taken up in DCM (500 ml) and stirred at 0 ° C. under nitrogen. SnClFour(36.5 ml, 0.3 mole) was added in portions to make a pale yellow solution. Dichloromethyl methyl ether (18.8 ml, 0.21 mole) was then added and the solution was stirred for 30 minutes after which time the cooling bath was removed and the reaction was poured onto ice water (1000 ml). The organic layer was separated and washed with water (2 × 100 ml), 2N HCl (100 ml) and brine (50 ml) and then charcoal (30 g) and Na2SOFourWas added to the above solution. Filtration and evaporation through Celite gave a black oil that was subjected to flash chromatography using 7-10% EtOAc in pentane to give the title product (190 mg, 0.01%);
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Figure 2004531505
Analytical discovery; C, 72.98: H, 5.46%. C9H8O2Requires C, 72.96; H, 5.44%.
[0296]
Preparation 129
1-benzofuran-3-ylacetonitrile
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Figure 2004531505
Sodium hydride (268 mg, 6.7 mmol) was slurried in dry THF (10 ml) at 0 ° C. under nitrogen, and diethylcyanomethylphosphonate (1.1 ml, 6.7 mmol) was added dropwise, and The whole was stirred for 45 minutes. 3-Caumaranone (900 mg, 6.7 mmol) was then added dropwise and the whole was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction is diluted with EtOAc (15 ml) and water (15 ml) and the organic layer is then separated, dried (MgSO4).Four) And evaporated, the residue was flash chromatographed with 0-5% EtOAc in pentane to give the title product (940 mg, 91%);
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Figure 2004531505
[0297]
Preparation 130
2- (1-Benzofuran-3-yl) -ethylamine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 129 (400 mg, 2.55 mmol) was mixed with a solution of ammonium hydroxide (10 ml), ethanol (20 ml) and 30 wt% Ra-Ni (120 mg, cat.) And 30 p. s. i. Hydrogenated with hydrogen pressure at room temperature for 16 hours. The catalyst was filtered through a plug of Arbocel and the yellow-brown filtrate was chromatographed with 0-5% MeOH in DCM to give the title product (380 mg, 93%);
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Figure 2004531505
[0298]
Preparation 131
2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-3-yl) -ethylamine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 130 (200 mg, 1.24 mmol) was mixed with ethanol (20 ml) and 20 mg of 10 wt% Pd / C and 40 p. s. i. Hydrogenated for 48 hours at hydrogen pressure. An additional 20 mg of catalyst was added and the whole was added at 60 p. s. i. And hydrogenation at 40 ° C. for a further 72 hours. The catalyst was filtered through a short plug of Arbocel and the filtrate was evaporated to dryness. The residue is 90/10/1 DCM / MeOH / NHThreeWas purified by column chromatography using as the eluent to give the title product (11 mg, 55%);
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Figure 2004531505
[0299]
Preparation 132
(2E and 2Z) -3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butenonitrile
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Figure 2004531505
A solution of diethylcyanomethyl phosphonate (0.98 ml, 6.16 mmol) in 2 ml THF in a stirred suspension of sodium hydride (247 mg, 6.16 mmol) in dry THF (6 ml) at 0 ° C. under nitrogen. And the whole was stirred at 0 ° C. for 1 hour. 5-acetyl-2,3-dihydro [b] benzofuran (Aldrich) (1 g, 6.16 mmol) in THF (2 ml) was added dropwise and the whole was stirred at room temperature for 16 hours. Water (20 ml) and EtOAc (20 ml) were added, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The mixed organic material is MgSO.FourDry above, filter and evaporate to give a light brown oil which solidifies solid. This solid was purified by column chromatography using 20-30% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (789 mg, 69%);
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Figure 2004531505
[0300]
Preparation 133
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -butyramine
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Figure 2004531505
The product from Preparation 132 is dissolved in ethanol (20 ml) and ammonium hydroxide solution (5 ml) and the whole is 30 p. s. i. Hydrogenated over 200 mg of 30 wt% Ra-Ni at hydrogen pressure for 16 hours. An additional 100 mg of catalyst was then added and the hydrogenation was continued for an additional 16 hours. The reaction mixture is filtered through a short plug of Arbocel and the filtrate is filtered.in vaccuoEvaporated to low volume. The residue was then coevaporated from toluene (2 × 20 ml) to remove the last remaining of water to give the title product (780 mg, 96%), which was used without further purification;
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Figure 2004531505
[0301]
Preparation 134
7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
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Figure 2004531505
Sodium hydride (1.16 g, 0.03 mole) was added to a stirred suspension of trimethylsulfoxonium chloride (3.78 g, 0.03 mole) in dry THF (60 ml) and the whole was added for 1 hour. Warmed to reflux. 2-Hydroxy-3-methyl-benzaldehyde (Lancaster) (4 g, 0.03 mole) was added via syringe to 30 ml THF and the resulting orange suspension was stirred at reflux for 5 hours. Water (50 ml) was added and the organic was extracted with ether (3 × 50 ml). The mixed organics are dried (MgSOFour), Filtered andin vaccuoEvaporated to an orange oil which was purified by column chromatography using 15-25% EtOAc in pentane to give the title product (2 g, 45%);
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Figure 2004531505
[0302]
Preparation 135
7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
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Figure 2004531505
To a stirred solution of the product from Preparation 134 (500 mg, 3.3 mmol) in acetic acid (5 ml) was added acetic anhydride (0.63 ml, 6.7 mmol) and the whole was refluxed under nitrogen. Stir for hours and then warm to room temperature for 16 hours. 10 wt% Pd / C (30 mg) was added directly to the solution and 40 p. s. i. Hydrogenated at room temperature for 16 hours at hydrogen pressure. Filter the catalyst through a plug of Arbocel, and filter the filtrate.in vaccuoConcentrate to a pale yellow residue that is dissolved in EtOAc (20 ml), water (3 × 20 ml), NaHCO 3.Three(20 ml), dried (MgSOFour) And evaporated to a pale yellow oil. The oil was purified by column chromatography using 3% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (261 mg, 58%);
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Figure 2004531505
[0303]
Preparation 136
5-Bromo-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
[Chemical Formula 86]
Figure 2004531505
To a stirred solution of the product from Preparation 135 (200 mg, 1.49 mmol) in dichloroethane (2.5 ml) was added N-bromosuccinimide (318 mg, 1.79 mmol) and the whole was refluxed. Stir for hours under nitrogen. The above mixturein vaccuoTo give a pale orange-brown solid that was purified by column chromatography using 1% EtOAc in pentane to give the title product (112 mg, 35%);
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Figure 2004531505
[0304]
Preparation 137
2-hydroxy-4-methyl-benzaldehyde
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Figure 2004531505
To a stirred solution of 3-methyl-phenol (1 g, 9.2 mmol) in toluene (5 ml) under nitrogen at room temperature was added SnCl.Four(241 mg, 0.92 mmol) and tri-nButyramine (0.6 ml, 2.77 mmol) was added. After 20 minutes, paraformaldehyde (611 mg, 20.3 mmol) was added and the whole was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and acidified to pH 2 with 2N HCl. The solution was extracted with ether (25 ml), washed with brine (20 ml), dried (MgSOFour), Filtered and evaporated to a brown oil. The oil was purified by column chromatography using 5% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (319 mg, 25%);
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Figure 2004531505
[0305]
Preparation 138
5-Bromo-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran
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Figure 2004531505
The product from Preparation 137 was brought up to the title compound above by a three step sequence identical to that detailed in Preparations 134-136;
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Figure 2004531505
[0306]
Preparation 139
(3E) -4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-buten-2-one
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Figure 2004531505
2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-carboxaldehyde (2 g, 13.5 mmol), acetone (2.73 ml, 37.1 mmol), water (1.35 ml) and 10% NaOH (aq .) (0.34 ml) was added together and the whole was stirred at room temperature for 16 hours. The yellow solid was redissolved in about 15 ml DCM and 2N HCl was added to achieve a pH 2 solution. Water (10 ml) was added and the organic layer was extracted with DCM (2 × 20 ml). The aqueous layer was separated and re-extracted with DCM (2 × 15 ml). The mixed organics are dried (MgSOFour) Andin vaccuoTo yield a yellow solid that was purified by column chromatography using 15-30% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (2.13 g, 84%);
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Figure 2004531505
[0307]
Preparation 140
4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butanone
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Figure 2004531505
The product from Preparation 139 (2.12 g, 11.3 mmol) was taken up in ethanol (40 ml) and 15 p.o. on 200 mg 10 wt% Pd / C. s. i. Hydrogenated at hydrogen pressure for 4 hours. Filter the mixture through a short plug of Arbocel, and filter the filtrate.in vaccuoEvaporated to a colorless oil that was purified by column chromatography using 15-25% EtOAc in pentane to give the title product (1.53 g, 71%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0308]
Preparation 141
4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butanamine
Embedded image
Figure 2004531505
To a stirred solution of the product from Preparation 140 (500 mg, 2.6 mmol) in methanol (25 ml) was added ammonium acetate (4.05 g, 52.6 mmol) and sodium cyanoborohydride (661 mg, 10.5 mmol). And the whole was stirred overnight at room temperature. The above reaction mixturein vaccuoAnd then partitioned between EtOAc (20 ml) and water (20 ml). Extract the organics and wash it with water (2 × 20 ml), dry (MgSO 4).Four) And evaporated to a clear oil. The oil was purified by column chromatography using 5% MeOH in DCM as eluent to give the title product (187 mg, 37%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0309]
Preparation 142
Methyl- (2E) -2-cyano-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butenoate
Embedded image
Figure 2004531505
To a stirred solution of 5-acetyl-2,3-dihydroben [b] furan (Aldrich) (1 g, 6.17 mmol) in toluene (60 ml) was added methyl cyanoacetate (0.60 ml, 6.78 mmol), benzylamine ( 0.07 ml, 0.61 mmol) and acetic acid (0.3 ml, 5.3 mmol) were added and the whole was refluxed in a Dean-Stark apparatus for 16 hours. The reaction mixture was cooled and 2N HCl (30 ml), NaHCO 3.Three(30 ml), washed with brine (30 ml), dried (MgSOFour) And evaporated to give a yellow residue. The residue was purified by column chromatography using 15-20% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (902 mg, 60%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0310]
Preparation 143
Methyl-2-cyano-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methyl-butanoate
Embedded image
Figure 2004531505
Copper (I) iodide (109 mg, 0.57 mmol) was added to a stirred mixture of MeLi in ether (2 ml) (1.4 M in ether, 0.76 ml, 1.07 mmol) under nitrogen at −25 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of the product from Preparation 142 (100 mg, 0.41 mmol) in ether (2 ml) was added dropwise and the whole was then warmed to −25 ° C. for 2 hours and to 0 ° C. The mixture was further stirred for 2 hours. Brine (10 ml) is added and the organics are extracted with EtOAc (10 ml), dried (MgSO4).Four), Filtered and evaporated. The residue was then purified by column chromatography using 20% EtOAc in pentane to give the title product (92 mg, 86%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0311]
Preparation 144
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutanonitrile
Embedded image
Figure 2004531505
Solid KOH (87 mg, 1.54 mmol) was added to a stirred solution of the product from Preparation 143 (400 mg, 1.54 mmol) in ethanol (1.5 ml) and dioxane (1.5 ml) and the whole was Stir at reflux for 6 hours. The above reaction mixturein vaccuoConcentrated and dissolved in water (15 ml). The aqueous layer was washed with toluene (15 ml) and then acidified with 2N HCl to pH 1, then the product was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). Combine the organic layers, wash with brine (20 ml), dry (MgSO4), filter, andin vaccuoTo give an orange oil that was used without further purification;
[0312]
Embedded image
Figure 2004531505
[0313]
The oil was taken up in DMA (2 ml) and heated at 150 ° C. for 2 hours and then allowed to cool to room temperature and stirred overnight. The above reaction mixturein vaccuoConcentrated in and then dissolved in EtOAc (10 ml). The organics were washed with brine (10 ml) and MgSOFourDried above, filtered andin vaccuoConcentrated to give an orange oil. This was purified by column chromatography using 15% EtOAc in pentane as the eluent to give the title product (100 mg, 32%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0314]
Preparation 145
Tert-butyl-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutylcarbamate
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 144 (250 mg, 1.24 mmol) was taken up in methanol (12 ml) under nitrogen at 0 ° C. and di-tert-butyl dicarbonate (542 mg, 2.48 mmol), NiCl2(161 mg, 1.24 mmol) and then NaBHFour(329 mg, 8.69 mmol) was added dropwise. Warm the black solution to room temperature overnight, and thenin vaccuoConcentrated with. The residue was purified with EtOAc (20 ml) and NaHCO 3.ThreePartitioned between solutions (20 ml), the mixture was filtered to remove all solids, and the filtrate was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The mixed organic material is MgSO.FourDry above, filter and evaporate to give the title product (366 mg, 96%) which was used without further purification;
Embedded image
Figure 2004531505
[0315]
Preparation 146
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutyramine
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 145 (366 mg, 1.20 mmol) was taken in DCM (15 ml) at 0 ° C. and stirred while bubbling hydrogen chloride gas through the solution for 15 min. The HCl flow was stopped and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The solution was filled with ether (20 ml) which caused the formation of a white precipitate. The solid was filtered, washed with ether and dried under suction to give the title product (177 mg, 61%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0316]
Preparation 147
Methyl-2- (4-chlorophenyl) -3-cyanopropanoate
Embedded image
Figure 2004531505
A stirred solution of diisopropylamine (8.65 ml, 61.8 mmol) in dry THF (100 ml) under nitrogen at −20 ° C. in hexane.nA 2.5M solution of BuLi (23.7 ml, 59.2 mmol) was added dropwise. The solution was warmed to 0 ° C. over 20 minutes and then cooled to −70 ° C. A solution of methyl-2- (4-chlorophenyl) acetic acid (9.5 g, 51.5 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise over 5 minutes and the whole was stirred for 30 minutes. Iodoacetonitrile (5.03 ml, 69.5 mmol) was then slowly added and the mixed solution was allowed to warm to room temperature over 72 hours. Saturated aq. NaHCOThreeSolution (20 ml) was added and the mixture was concentrated to about 50 ml under suction and then treated with 1N HCl (100 ml). The mixture is extracted with EtOAc (120 ml) and it is dried (MgSO4).Four) And evaporated to give a dark brown oil which was purified by column chromatography using 2: 1 DCM: pentane as eluent to give the title product (8.6 g, 75%). ;
Embedded image
Figure 2004531505
[0317]
Preparation 148
4-Amino-2- (4-chlorophenyl) butanol
Embedded image
Figure 2004531505
The product from preparation 147 (235 mg, 1.05 mmol) is taken up in 1 ml of THF and LiAIH in THF dropwise.FourTo a stirred solution of (2.1 ml, 1M solution in THF, 2.1 mmol) was added at 0 ° C. under nitrogen. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and cooled to 0 ° C. Water (0.08 ml) was added followed by a 3M aqueous solution of NaOH (0.08 ml) and the whole was then diluted with THF (2 ml) and water (0.24 ml). The suspension was stirred for 5 minutes and then filtered and the filtrate was evaporated to a yellow gum. This is taken up in EtOAc (5 ml) and extracted with 0.5N HCl solution (0.3 ml) which is then washed with Na2COThreeBasified with solution to pH 10 and extracted with EtOAc (5 × 3 ml). The mixed organics are dried (MgSOFour) And evaporated to give the title product (60 mg, 29%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0318]
Preparation 149
Tert-butyl- (4-chlorophenyl) acetic acid
Embedded image
Figure 2004531505
To a suspension of N, N-dimethyl-formamide-dibutyl acetal (25 ml, 104.4 mmol) in dry toluene (90 ml)p-Chlorophenylacetic acid (5.94 g, 34.8 mmol) was added and the whole was heated at 80 ° C. for 1 h. The mixture is diluted with EtOAc (50 ml) and water (50 ml), 3% aqueous NaHCO 3.ThreeWash with solution (50 ml) and brine (20 ml) and then MgSOFourDried over and evaporated to give an oil. The oil was purified using 35% in pentane followed by 50% DCM to give the title product (2.4 g, 30%);
Embedded image
Figure 2004531505
[0319]
Preparation 150
Tert-butyl-2- (4-chlorophenyl) propanoate
Embedded image
Figure 2004531505
The product from Preparation 149 was alkylated following the same procedure as shown in Preparation 147 using methyl iodide as the alkylating agent. The title product was obtained in 95% yield after purification by column chromatography using 25% DCM in pentane as eluent;
Embedded image
Figure 2004531505
[0320]
Preparation 151
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Figure 2004531505
The product from Preparation 150 was alkylated following the same procedure as shown in Preparation 137. The title product was obtained in 82% yield after purification by column chromatography using 35% in pentane and then 70% DCM as eluent;
Embedded image
Figure 2004531505
[0321]
Preparation 152
4-Amino-2- (4-chlorophenyl) -2-methylbutanol
Embedded image
Figure 2004531505
Prepare the product from Preparation 151 according to the procedure of Preparation 148 LiAIH.FourTo give the above title product (35%). The product of this reduction was pure enough to be guaranteed without further purification;11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ: 1.22 (s, 3H), 1.71 (ddd, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 3. 60 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
[0322]
Biological analysis
The IC50 values of the compounds according to the invention for NEP and ACE were determined using the method shown in published patent application EP 1097719-A1, paragraphs [0368] to [0376]. The IC50 values shown below were determined using NEP from canine kidney.
Furthermore, the IC50 values of some compounds according to the invention were determined using NEP from human kidney; these values were similar to those determined using canine NEP.
The compounds according to the invention are potential inhibitors of NEP and are selective for ACE.
[0323]
The title compound of the examples herein showed an IC50 value of less than 400 nM against NEP.
[0324]
The title compounds of Examples 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 and 55-67 showed an IC50 of less than 150 nM and selectivity for ACE greater than 300 times over NEP. .
[0325]
In particular, the title compound of Example 3 showed an IC50 of 22 nM against NEP, the title compound of Example 4 showed an IC50 of 4 nM against NEP; the title compound of Example 21 against NEP Showed an IC50 of 3 nM. The title compound of Example 33 showed an IC50 of 47 nM against NEP; the title compound of Example 43 showed an IC50 of 29 nM against NEP; and the title compound of Example 51 against NEP Showed an IC50 of 9 nM. The title compounds of Examples 3, 4, 21, 33, 43 and 51 were all more than 300-fold selective for ACE.
[0326]
Animal model of female sexual arousal response
The title compound from Example 22 (hereinafter referred to as “selected compound”) was administered according to the protocol set forth in EP 1097719-A1, paragraphs [0495]-[0499]. The selected compound was made up in 5% saline. The selected compound and vehicle control were fused at 500 μl / min via a three-way stopcock into the femoral vein using a Harvard 22 pump. After fusion, the catheter was flushed with heparinized saline (Hepsaline) so that no selected compound remained in the catheter.
[0327]
The selected compounds were tested at clinically relevant doses and significantly increased the pelvic nerve-stimulated increase in the genital bloodstream (see FIG. 1). The selected compounds increased peak increases in vaginal blood flow up to 56% (n = 3) and clitoral blood flow 50% (n = 3) compared to timed control increase.
[0328]
FIG. 1 shows the effect of administration of selected compounds on genital blood flow in rabbits. The selected compounds enhanced pelvic nerve stimulated (PNS) increase in genital blood flow in anesthetized rabbit sexual arousal model. Repetitive PNS at 15 minute intervals induced a repetitive increase in genital blood flow (hatched bars). Administration of selected compounds (gray bars) is observed during the timed control stimulation or clitoris and vagina induced by submaximal stimulation frequency (eg 4 Hz) compared to vehicle control (hatched bars) Increased peak increase in blood flow. The following simultaneous elevations were observed following about 0.5 mg / kg iv bolus-a 50% increase in the clitoris and a 56% increase in the vaginal blood flow (n = 3). Data are expressed as mean ± standard error; all changes were monitored using laser Doppler technology.
There was no major effect on NEP-inhibited or basal / unstimulated genital blood flow.
[0329]
A female New Zealand rabbit (˜2.5 kg) is maintained with oxygen uptake through a face mask while medetidine (Domitor ™) 0.5 ml / kg.i. m.And Katamine (Vealar ™) 0.25 ml / kgi. m.Pretreatment with a combination of The rabbit is tracheally opened using a Portex ™ uncovered endotracheal tube 3 ID, connected to a ventilator, and a tidal volume of about 18-20 ml, and 10 cm H2A maximum tracheal pressure of O was maintained at a respiration rate of 30-40 breaths per minute. Anesthesia is then switched to Isoflurane, and artificial respiration is O / min.2Continued with. The right ear ear vein was cannulated using a 23G or 24G catheter and perfused with a Lactated Ringer solution at 0.5 ml / min. The rabbits were maintained at 3% Isoflurane during severe surgery and dropped to 2% to maintain anesthesia.
[0330]
The remaining groin area of the rabbit was shaved and a vertical incision was made about 5 cm along the thigh. The femoral veins and arteries were exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for drug and compound fusion. Cannulation was repeated for the femoral artery and the catheter was inserted to a depth of 10 cm to ensure that the catheter reached the abdominal aorta. The arterial catheter was connected to a Gould system to record blood pressure. Samples for blood gas analysis were taken via an arterial catheter. Maximum and minimum blood pressure was measured and mean arterial pressure was calculated using the formula (minimum blood pressure x 2 + maximum blood pressure) ÷ 3. Heart rate with heart rate oximeter andPo-ne-mahMeasurements were made via a data acquisition software system (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.).
A longitudinal abdominal incision was made up to the abdominal cavity. The incision was approximately 5 cm long just above the pubic bone. Fat and muscle were roughly removed to expose the inferior abdominal nerve that wraps under the body cavity. It was important to keep close to the lateral curvature of the pubic wall to avoid damaging the femoral vein and artery overlying the pubic bone. The sciatic and pelvic nerves were deeper and were positioned after further incisions on the rabbit dorsal side. Once the sciatic nerve was identified, the pelvic nerve was easily located. Terminology abovePelvic nerveApply roughly; anatomical books on the subject cannot identify the nerve in sufficient detail. However, the nerve stimulation causes an increase in vaginal and clitoral blood flow and innervation of the pelvic region. Move the pelvic nerve away from the surrounding tissue, andHarvardA dipole stimulating electrode was placed around the nerve. The nerve was lifted slightly to give some tension and then the electrode was secured in position. About 1 ml of light paraffin oil was placed around the nerve and electrode. This acts as a protective lubricant to the nerve and prevents blood contamination of the electrode. The electrodeGrass  Connected to S88 Stimulator. The pelvic nerve was stimulated using the following parameters: 0.5-5 V, pulsation width 0.5 ms, stimulation length 10 seconds and frequency range 2-16 Hz. When the nerve was stimulated every 15-20 minutes, a reproducible response was obtained. A frequency response curve was determined at the start of each experiment to determine the optimal frequency for use as a sub-maximal response, typically 4 Hz. Allow the compound to be tested to undergo a continuous 15 minute stimulation cycle,Harvard22Fusion was performed via the femoral vein using a fusion pump.
[0331]
A longitudinal abdominal incision was made at the end of the pubic tail to expose the pubic area. The connective tissue was removed, the clitoris membrane was exposed, and it was confirmed that the wall was separated from the capillaries. The external vaginal wall was also exposed by removing connective tissue. One laser Doppler flow probe was inserted 3 cm into the vagina so that the half handle of the probe was still visible. The second probe was placed so that it was directly above the external clitoris wall. These probes were then aligned until a signal was obtained. A second probe was placed just above the surface of the blood vessel on the external vaginal wall. Both probes were held in place. Vaginal and clitoral blood flowPo-ne-mahRecorded directly as numbers from Flowmeter using data acquisition software (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc), or indirectly from Gould chart recorder traces. Calibration was set at the start of the experiment (0-125 ml / min / 100 g tissue).
[0332]
Animal model of male erection response
Anesthesia rabbit method
The title compound from Example 22 ("Selected Compound") is a single and selective and potential PDE5 inhibitor 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-n- Propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one was administered according to the following protocol. The selected compound was made up in brine + 5% 1M NaOH. The selected compound and vehicle control were fused using a Harvard 22 pump into the femoral vein at 500 μl / min via a three-way stopcock. After the fusion, the catheter was flushed with heparinized saline (Hepsaline) so that no selected compound remained in the catheter. The PDE5 inhibitor was made up in saline + 5% 1M HCl, the compound and vehicle control were fused at a rate of 0.1 ml / sec and left for 15 minutes prior to pelvic nerve stimulation.
[0333]
Two experiments were performed: the effect on intra-penile sinus pressure (ICP) of administration with a) only the selected compound and b) with a PDE5 inhibitor. The effect on ICP is shown in FIG. Data are expressed as mean percent (%) increase + mean standard error.*P <0.01, Student t-test was not paired compared to control increase.
It was observed that administration of the selected compound alone resulted in 37 ± 7% enhancement of submaximal stimulated penile sinus pressure (see FIG. 2, light gray column; n = 4).
Administration of a combination of selected compounds with a selective PDE5 inhibitor (1 mg / kg iv bolus) resulted in a 70 ± 4% increase in submaximal stimulated penile sinus pressure (see FIG. 2, dark gray column) N = 3).
[0334]
There was no major effect of NEP inhibition or concomitant NEP / PDE5 inhibition on basal / unstimulated penile sinus pressure.
[0335]
Malemidline (Domitor ™) 0.5 ml / kg while maintaining male oxygen intake (˜2.5 kg) through a face mask.i. m.And Ketamine (Vealar ™) 0.25 ml / kgi. m.Pretreatment with a combination of The rabbit is tracheotomized with a Portex ™ uncovered endotracheal tube 3 ID, connected to a ventilator, and an approximate tidal volume of 18-20 ml, and 10 cm H2A maximum pressure of O was maintained at a respiration rate of 30-40 breaths per minute. Anesthesia is then switched to Isoflurane, and artificial respiration is O / min.2Continued with. The right ear ear vein was cannulated using a 23G or 24G catheter and perfused with a Lactated Ringer solution at 0.5 ml / min. The rabbits were maintained at 3% Isoflurane during severe surgery and dropped to 2% to maintain anesthesia. The left jugular vein was exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for fusion of the selected compound or combination thereof.
[0336]
The remaining groin area of the rabbit was shaved and a vertical incision was made about 5 cm along the thigh. The femoral veins and arteries were exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for fusion of the selected compound or combination thereof. Cannulation was repeated for the femoral artery and the catheter was inserted to a depth of 10 cm to ensure that the catheter reached the abdominal aorta. This arterial catheter was connected to the Gould system to record blood pressure. Samples for blood gas analysis were taken via an arterial catheter. Maximum and minimum blood pressure was measured and mean arterial pressure was calculated using the formula (minimum blood pressure x 2 + maximum blood pressure) ÷ 3. Heart rate with heart rate oximeter andPo-ne-mahMeasurements were made via a data acquisition software system (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.).
[0337]
A longitudinal abdominal incision was made up to the abdominal cavity. The incision was approximately 5 cm long just above the pubic bone. Fat and muscle were roughly removed to expose the inferior abdominal nerve that wraps under the body cavity. It was important to keep close to the lateral curvature of the pubic wall to avoid damaging the femoral vein and artery overlying the pubic bone. The sciatic and pelvic nerves were deeper and were positioned after further incisions on the rabbit dorsal side. Once the sciatic nerve was identified, the pelvic nerve was easily located. Terminology abovePelvic nerveApply roughly; anatomical books on the subject cannot identify the nerve in sufficient detail. However, the nerve stimulation causes an increase in penile sinus pressure and penile blood flow and innervation of the pelvic region. Move the pelvic nerve away from the surrounding tissue, andHarvardA dipole stimulating electrode was placed around the nerve. The nerve was lifted slightly to give some tension and then the electrode was secured in position. About 1 ml of light paraffin oil was placed around the nerve and electrode. This acts as a protective lubricant to the nerve and prevents blood contamination of the electrode. The electrodeGrass  Connected to S88 Stimulator. The pelvic nerve was stimulated with the following parameters: 0.5-5 V, pulsation width 0.5 ms, stimulation length 20 seconds with a frequency of 2-16 Hz. When the nerve was stimulated every 15-20 minutes, a reproducible response was obtained. Several stimuli using the above parameters were performed to establish an average control response. Allowing the selected compound or combination thereof to undergo a continuous 15 minute stimulation cycle;Harvard22Fusion was performed via the jugular vein using a fusion pump. The skin and connective tissue around the penis was removed to expose the penis. Catheter set (Insite-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1 × 48 mm) was inserted through the white membrane into the remaining penile cavernous space and the needle was removed, leaving a flexible catheter. This catheter was connected to the Gould system via a pressure transducer (Ohmeda 5299-04) to record the penile sinus pressure. Once the penile sinus pressure is established,Vetbond(Tissue adhesion, 3M) was used to harden in that position. Heart rate with heart rate oximeter andPo-ne-mahMeasurements were made via a data acquisition software system (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc).
[0338]
Penile sinus blood flow was recorded directly as numbers from Flowmeter using Po-ne-mah data acquisition software (Ponemh Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc) or indirectly from Gould chart recorder traces. Calibration was set at the start of the experiment (0-125 ml / min / 100 g tissue).
[Brief description of the drawings]
[0339]
FIG. 1 is a graph showing that NEP inhibitors increase genital blood flow.
FIG. 2 is a graph showing that NEP inhibitors increase sinus pressure (ICP).

Claims (28)

式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ；
Figure 2004531505
｛式中、
Ｒ1は、以下のリスト：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−ＣＯＲ7及び−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）から選ばれる、同一であり又は異なりうる１以上の置換基により置換されうるＣ1-6アルキルである；又はＲ1は、そのそれぞれは前記リストからの１以上の置換基により置換されうる、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、その置換基は同一である又は異なることができ、そのリストはさらにＣ1-6アルキルを含む；又はＲ1は水素、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5である；
ここで、
同一であり又は異なりうる、Ｒ2及びＲ3は、カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシにより置換されうる）である；又は水素又はＣ1-4アルキルである；又はＲ2及びＲ3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジニル基を形成する；
Ｒ4は水素又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ5はＣ1-4アルキル、ＣＦ3、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルコキシ又は−ＮＲ2Ｒ3である；
Ｒ6はＣ1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＮＲ2Ｒ3である；及び
Ｒ7はＣ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；
ｐは０、１、２又は３である；
Ｘは結合−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ここで、Ｙは酸素に結合する）である；
ここで、結合Ｘ中の１以上の水素原子はＣ1-4アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；カルボシクリル；ヘテロシクリルにより又は場合により１以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるＣ1-4アルキルにより独立に置換されうる；ｎは３、４、５、６又は７である；及びｑは２、３、４、５又は６である；
及び
Ｙは、そのそれぞれは１以上の基により置換されうる、フェニル又はピリヂルである
Ｒ8は同一である又は異なることができ、ここでＲ8はヒドロキシ；メルカプト；ハロゲン；シアノ；アシール；アミノ；モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；ヂ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される）；Ｃ1-6アルコキシ；フェノキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；フェニルチオ；又は場合によりＣ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである；又は
近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる｝。A compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof;
Figure 2004531505
 {Where
R 1 is the following list: halo, hydroxy, C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, carbocyclyl, carbocyclyloxy, C 1-4 alkoxycarbosi Kuryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, —NR 2 R 3 , —NR 4 COR 5 , —NR 4 SO 2 R 5 , —CONR 2 R 3 , —S (O) p R 6 , —COR 7 and —CO 2 (C 1-4 alkyl) is C 1-6 alkyl, which may be substituted by one or more substituents which may be the same or different; or each R 1 is one or more substitutions from the above list may be substituted by a group, a carbocyclyl or heterocyclyl, the substituents can be in or different identical, the list further includes a C 1-6 alkyl; or R 1 is hydrogen, C 1-6 Al Alkoxy, it is -NR 2 R 3 or -NR 4 SO 2 R 5;
here,
R 2 and R 3 , which may be the same or different, are carbocyclyl or heterocyclyl, each of which may be substituted by C 1-4 alkyl, hydroxy or C 1-4 alkoxy; or hydrogen or C 1-4 alkyl Or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl or N- (C 1-4 alkyl) piperazinyl group;
R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R 5 is C 1-4 alkyl, CF 3 , carbocyclyl, C 1-4 alkylcarbocyclyl, C 1-4 alkoxycarbocyclyl, heterocyclyl, C 1-4 alkoxy or —NR 2 R 3 ;
R 6 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl or NR 2 R 3 ; and R 7 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl;
p is 0, 1, 2 or 3;
X is a bond — (CH 2 ) n — or — (CH 2 ) q —O—, where Y is bonded to oxygen;
Wherein one or more hydrogen atoms in bond X are C 1-4 alkoxy; hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; C 3-7 cycloalkyl; carbocyclyl; heterocyclyl or optionally by one or more fluoro or phenyl groups. May be independently substituted with substituted C 1-4 alkyl; n is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6;
And Y, each of which can be substituted with one or more groups, R 8 which is phenyl or pyridyl can be the same or different, wherein R 8 is hydroxy; mercapto; halogen; cyano; asyl; amino; Mono (C 1-4 alkyl) amino; di (C 1-4 alkyl) amino; carbocyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, substituted by C 1-6 alkylthio or halogen); C 1-6 alkoxy; phenoxy; C 1-6 alkylthio; phenylthio; or optionally C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio is an alkyl substituted by halogen or phenyl; or neighboring two R 8 groups on the carbon atoms with an internal bond carbon atoms, if More C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, substituted by C 1-6 alkylthio or halogen, fused 5- or 6-membered carbocyclic or hetero Can form a cyclic ring}. Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル又はフェニルにより置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl or C substituted by phenyl 2. The compound of claim 1, which is 1-6 alkyl, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof. Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキルである、請求項２に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl or C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl. The described compounds, their pharmaceutically acceptable salts, solvates, allogeneic or prodrugs. Ｒ1はＣ1-4アルキル又はＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキルである、請求項３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。4. The compound according to claim 3, wherein R 1 is C 1-4 alkyl or C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof. 式Ｉａ：
Figure 2004531505
のいずれかの前記請求項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。Formula Ia:
Figure 2004531505
 Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or prodrug thereof. Ｘは−（ＣＨ2）n−である及びここで結合Ｘ中の１以上の水素原子は請求項１に定義される１以上の基により置換されうる、いずれかの前記請求項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。X is - (CH 2) n - in some and one or more hydrogen atoms in bonded X here can be substituted by one or more groups as defined in claim 1 A compound according to any one of the preceding claims A pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof. 存在する場合ｎは３又は４である、いずれかの前記請求項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。6. A compound according to any preceding claim, pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or prodrug thereof, wherein n, if present, is 3 or 4. Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；又は近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる、いずれかの前記請求項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。R 8 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, mercapto, halo, cyano, carbocyclyl or heterocyclyl; or two R 8 groups on neighboring carbon atoms, optionally with an internally bonded carbon atom, Fused 5- or 6-membered carbocyclic or hetero, substituted by C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or halogen A compound according to any preceding claim, pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or prodrug thereof, which is capable of forming a cyclic ring. Ｒ8がカルボシクリルであるとき、Ｒ8はシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルである、いずれかの前記請求項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。When R 8 is carbocyclyl, R 8 is cyclopentyl, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or progenitor thereof according to any preceding claim. drag. Ｒ8がヘテロシクリルであるとき、Ｒ8はピリヂル、オキサヂアゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである、請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。When R 8 is heterocyclyl, R 8 is pyridyl, oxadiazolyl, pyrazolyl or triazolyl, pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes of any one of claims 1-8. Or a prodrug. Ｙはフェニルである及び近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に融合した５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成し、上記融合環系はナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ヂヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンズイソチアゾリル又はベンゾチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。Y is phenyl and two R 8 groups on neighboring carbon atoms form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring fused with an internally bonded carbon atom, the fused ring system being naphthyl, quinolinyl, The compound according to any one of claims 1 to 8, which is isoquinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzisothiazolyl or benzothiazolyl, and a medicament thereof Acceptable salts, solvates, homologues or prodrugs. 上記化合物は：
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−ペンタノン酸（実施例１６）；
３−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例１８）；
３−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−プロパノン酸（実施例２１）；
２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１５）；
２−｛［１−（｛［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例４）；
４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸（実施例１）；
２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１１）；
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）；又は
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２５）；
である、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。The above compounds are:
(2R) -2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -pentanoic acid (Example 16);
3-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 18);
3-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -propanoic acid (Example 21);
2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 15);
2-{[1-({[3- (4-fluorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 4);
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid (Example 1);
2-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 11);
(2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22); or (2S) -2- { [1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 25);
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof. （２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）。(2S) -2-{[1-({[3- (4-Chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22). 中性エンドペプチダーゼの阻害により有利な応答が得られる状態を治療する又は予防する医薬の製造における、いずれかの前記請求項中に定義される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグの使用。In the manufacture of a medicament for treating or preventing a condition where an advantageous response is obtained by inhibition of neutral endopeptidase, a compound as defined in any preceding claim, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, Use of homogeneous images or prodrugs. 上記状態は女性の性機能障害又は男性の***機能障害である、請求項１４に記載の使用。15. Use according to claim 14, wherein the condition is female sexual dysfunction or male erectile dysfunction. 上記状態は女性の性的覚醒障害である、請求項１５に記載の使用。16. Use according to claim 15, wherein the condition is female sexual arousal disorder. 上記化合物は体系的に投与される、請求項１４〜１６のいずれか１に記載の使用。Use according to any one of claims 14 to 16, wherein the compound is administered systematically. 上記化合物は経口投与される、請求項１７に記載の使用。18. Use according to claim 17, wherein the compound is administered orally. 上記化合物は局所的に投与される、請求項１４〜１６のいずれか１に記載の使用。17. Use according to any one of claims 14 to 16, wherein the compound is administered topically. 医薬としての使用のための請求項１〜１３のいずれか１中に定義される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグ。14. A compound as defined in any one of claims 1 to 13, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or prodrug thereof for use as a medicament. 前記哺乳類を治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか１中に定義される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグで処置することを含む、哺乳類において中性エンドペプチダーゼの阻害により有利な応答が得られる状態の治療又は予防の方法。Treating said mammal with a therapeutically effective amount of a compound as defined in any one of claims 1-13, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope or prodrug thereof. A method of treating or preventing a condition in which inhibition of neutral endopeptidase in mammals provides an advantageous response. 上記状態は請求項１５又は１６中に定義される、請求項２１に記載の方法。The method of claim 21, wherein the condition is defined in claim 15 or 16. 請求項１〜１３のいずれか１中に定義される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はプロドラッグを医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。14. A compound as defined in any one of claims 1 to 13, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, homologue or prodrug thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Pharmaceutical composition. 請求項１〜１３のいずれか１中に定義される化合物及び以下のリスト：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン及びそれらの医薬として許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
ｃ）アポモルフィン又はプラミペキソール及びロピリノールの如き、選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニストの如きドパミンアゴニスト；
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤；
ｆ）エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン；
ｇ）アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン；及び
ｈ）エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン；
から選ばれる１以上の活性成分の組み合わせ。Compounds defined in any one of claims 1 to 13 and the following list:
a) PDE5 inhibitor, more preferably 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC351); 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-) Piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (valdenafil); 5- [2-Ethoxy-5- ( -Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one And 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]; Pyrimidin-7-one and their pharmaceutically acceptable salts;
b) NPY Y1 inhibitor;
c) Dopamine agonists such as selective D 2 , D 3 or D 2 / D 3 agonists such as apomorphine or pramipexole and lopyrinol;
d) Melanocortin receptor agonists or modulators or melanocortin enhancers, preferably Melanotan II, PT-14, PT-141;
e) an agonist, antagonist or modulator of 5HT2C;
f) estrogen receptor modulators, estrogen agonists and / or estrogen antagonists, preferably raloxifene, tibolone or lasofoxifene;
g) androgens such as androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androstenedione and synthetic androgens; and h) estrogens such as synthetic estrogens such as estradiol, estrone, estriol and benzoate estrogen;
A combination of one or more active ingredients selected from 一般式Ｉの化合物：
Figure 2004531505
｛式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは請求項１〜１３のいずれか１中に定義されるとおりである｝又はその塩の製造方法であって：
以下の段階：
ａ）式ＩＩの化合物：
Figure 2004531505
｛式中、Ｐｒｏｔは好適な保護基である｝を式ＩＩＩの化合物：
Ｙ−Ｘ−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
と反応させ、式ＩＶの化合物：
Figure 2004531505
を得ること；その後、
ｂ）好適な脱保護条件下で式ＩＶの化合物を反応させ、式Ｉの化合物を得ること；その後
ｃ）場合により塩を形成すること；
を含む、前記方法。Compounds of general formula I:
Figure 2004531505
 {Wherein R 1 , X and Y are as defined in any one of claims 1 to 13} or a method for producing a salt thereof:
The following stages:
a) Compound of formula II:
Figure 2004531505
 {Wherein Prot is a suitable protecting group} is a compound of formula III:
YX-NH 2 (III)
And a compound of formula IV:
Figure 2004531505
 Then;
b) reacting a compound of formula IV under suitable deprotection conditions to obtain a compound of formula I; then c) optionally forming a salt;
Said method. 式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物：
Figure 2004531505
｛式中、Ｑは請求項１中のＲ1について定義されたＣ1-6アルキル基上の置換基である｝のいずれか１を不斉水素化し、式ＩＩａの化合物：
Figure 2004531505
を得ることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。Compounds of formula XI, XII or XIII:
Figure 2004531505
 {Wherein Q is a substituent on the C 1-6 alkyl group defined for R 1 in claim 1} is asymmetrically hydrogenated to form a compound of formula IIa:
Figure 2004531505
 26. The method of claim 25, further comprising: obtaining. 式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物：
Figure 2004531505
｛式中、Ｑは請求項１中のＲ1について定義されるＣ1-6アルキル基上の置換基である及びＰｒｏｔは好適な保護基である｝のいずれか１を不斉水素化し、式ＩＩａの化合物：
Figure 2004531505
を得ることを含むプロセス。Compounds of formula XI, XII or XIII:
Figure 2004531505
 {Wherein Q is a substituent on the C 1-6 alkyl group defined for R 1 in claim 1 and Prot is a suitable protecting group} Compound IIa:
Figure 2004531505
 Process including getting. 式ＩＶの化合物：
Figure 2004531505
｛式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは請求項１〜１３のいずれか１中に定義されるとおりである及びここで、Ｐｒｏｔは好適な保護基である｝。Compound of formula IV:
Figure 2004531505
 {Wherein R 1 , X and Y are as defined in any one of claims 1 to 13 and where Prot is a suitable protecting group}.
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