JP2004528353A - 4’’−置換された−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン誘導体を製造するための方法 - Google Patents
4’’−置換された−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン誘導体を製造するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は、哺乳動物、例えば、ヒト等;および、魚ならびに鳥における抗菌剤および抗原虫剤として有用な9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのC−4’’置換された誘導体(以降、“アザリド(azalide(s)”と称す。)を製造するための方法に関する。本発明は、また、本アザリドの安定な中間体;および、本アザリドを製造するための方法における中間体の結晶質塩を製造するための方法に関する。本発明は、また、本方法により製造される新規化合物を含有する医薬組成物;および、哺乳動物、魚および鳥における細菌感染症および原生動物感染症を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物、魚および鳥に本方法によって製造される新規化合物を投与する方法に関する。
【0002】
マクロライド抗生物質は、哺乳動物、魚および鳥における広範な細菌感染症および原生動物感染症のスペクトルの処置において有用であることが知られている。このような抗生物質としては、市販入手可能でありかつ米国特許4,474,768および4,517,358に触れられているエリスロマイシンAの種々の誘導体、例えば、アジスロマイシンが挙げられ、前記米国特許は、両方ともそれらの全体を参考とすることにより本明細書に組込む。アジスロマイシンおよびその他のマクロライド抗生物質と同様、本発明のマクロライド化合物は、以下に記載するように、種々の細菌感染症および原生動物感染症に対して強力な活性を有する。
【0003】
本アザリドの商業的な規模での生産には、幾つかの困難、例えば、低収率および幾つかの合成中間体の不安定性ならびに望ましくない不純物の存在等が存在する。
発明の概要
本発明は、式1:
【0004】
【化1】
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、
式2:
【0005】
【化2】
で表される化合物と、式HNR8R15で表されるアミンとを、イソプロパノールを含む有機溶剤中で反応させる工程を含み;
この反応を少なくとも約40℃の温度で行い;
R3が、−CH2NR8R15であり;
R8が、C1−C10アルキルであり;
R15が、HまたはC1−C10アルキルである製造方法に係る。
【0006】
本方法の好ましい実施態様において、R8は、プロピルであり、R15は、Hである。特に好ましい実施態様において、R8は、n−プロピルであり、R15は、Hである。
特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
【0007】
もう1つの好ましい実施態様において、本発明は、式1a:
【0008】
【化3】
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、
式2で表される化合物と、n−プロピルアミンとをイソプロパノールを含む有機溶剤中で反応させる工程を含み;、その反応が、少なくとも約40℃の温度で行われる方法に係る。その特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
【0009】
本明細書で使用する“溶液”および“混合物”という用語は、特に断らない限り、その成分の分散状態に関して互換的に使用することとする。本明細書で使用する“イソプロパノールを含む有機溶剤”という語句は、特に断わらない限り、非水性溶剤または非水性溶剤の混合物を意味し、少なくとも1つの溶剤は、イソプロパノールである。本出願において、“式1で表される化合物”という用語は、式1で表される化合物および式1aで表される化合物の両方を包含する。式1aで表される化合物は、式1で表される化合物の特に好ましい実施態様であり、本明細書に記載する方法の全ての実施態様および好ましい実施態様に適用する。
【0010】
本明細書に記載する方法の実施態様において、その温度は、約95℃未満であり、その好ましい実施態様において、温度は、約80℃未満である。そのさらに好ましい実施態様において、温度は、約50℃〜約76℃である。その特に好ましい実施態様において、温度は、約50℃〜約55℃である。
【0011】
本明細書に記載する方法の好ましい実施態様において、反応は、約大気圧で行われる。本出願において、“大気圧”という用語は、個々の高さについての気象学的大気圧の通常の範囲内の圧力を意味し、“高圧”という用語は、大気圧より高い圧力を意味する。本明細書に記載する方法のもう1つの実施態様において、その反応は、高圧で行われる。本発明のもう1つの実施態様において、イソプロパノール以外に、トリエチルアミンが存在してもよい。
【0012】
本出願人の好ましい実施態様以外に、式1で表される化合物を製造するための式2で表される化合物とアミンとの反応は、イソプロパノールを含む溶剤以外の溶剤中で行い成功を納めた。したがって、本発明は、また、式1で表される化合物を製造するための方法であって、式2で表される化合物と式HNR8R15で表されるアミンとを有機溶剤中で反応させる工程方法を含み、その溶剤は、ベンジルアルコール;アセトン;メチルイソブチルケトン;DMSO;t−ブタノール;n−ブタノール;ジイソプロピルエーテル;MTBEとDMFとの混合物;および、これらの組合せからなる選択され;その反応は、少なくとも約40℃の温度で行われる。反応は、高圧で行うのがよいが、好ましくは、約大気圧で行われる。そのさらなる実施態様において、反応は、触媒量のルイス酸を添加することによって促進される。その実施態様において、ルイス酸は、例えば、臭化マグネシウム、ヨウ化カリウム、リチウムパークロレート、マグネシウムパークロレート、リチウムトリフルオロボレート、ピリジン塩酸塩またはテトラブチルアンモニウムヨーダイドのような試薬である。好ましくは、ルイス酸は、臭化マグネシウムである。
【0013】
本明細書に記載する方法の実施態様において、アミンのモル量は、式2で表される化合物のモル量の少なくとも約5倍である。本明細書に記載する方法のもう1つの実施態様において、イソプロパノール中のアミンの濃度は、少なくとも約5モルである。特に好ましい実施態様において、n−プロピルアミンの濃度は、イソプロパノール中ほぼ6〜7モルである。
【0014】
上記方法の実施態様において、式2で表される化合物は、アミンと少なくとも約24時間反応される。その好ましい実施態様において、アミンのモル量は、式2で表される化合物のモル量の少なくとも約5倍であり、式2で表される化合物は、アミンと少なくとも約24時間反応される。そのさらに好ましい実施態様において、温度は、約50℃〜約80℃である。そのなおさらに好ましい実施態様において、アミンのモル量は、式2で表される化合物のモル量の約20倍であり、イソプロパノール中のアミンの濃度は、約6モルであり、式2で表される化合物は、約50℃〜約55℃の温度でアミンと少なくとも約24時間反応される。
【0015】
本明細書に記載する方法のもう1つの実施態様は、さらに、式1で表される化合物の遊離塩基形を結晶化する工程を含む。1つの実施態様において、式1で表される化合物の遊離塩基形は、水性溶剤混合物から結晶化される。その好ましい実施態様において、水性溶剤混合物は、水と;メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンからなる群より選択される非水性溶剤とを含む。もう1つの実施態様において、式1で表される化合物の遊離塩基形は、有機(C6−C10)アルカン溶剤;または、このような有機アルカン溶剤の混合物から結晶化される。その好ましい実施態様において、式1で表される化合物は、その化合物をアルカン溶剤とともに加熱し、続いて、冷却することにより結晶化を行う。その好ましい実施態様において、有機(C6−C10)アルカン溶剤は、ヘプタンまたはオクタンから選択され、最も好ましくは、ヘプタンである。もう1つの実施態様において、以下に記載するように、遊離塩基は、式1で表される化合物の酸付加塩から製造される。本明細書で使用する“アルカン”は、特に断わらない限り、直鎖、環式または分岐部分を有する飽和1価の炭化水素;または、その混合物を含むものとする。
【0016】
本明細書に記載する方法のさらなる実施態様において、式1で表される化合物の酸付加塩は、水混和性の溶剤中に酸を含む溶液で式1で表される化合物を処理することにより製造される。その好ましい実施態様において、酸溶液は、式1で表される化合物と水とを含む溶液に加えられる。そのさらに好ましい実施態様において、酸は、リン酸、L−酒石酸またはジベンゾイル−D−酒石酸である。その特に好ましい実施態様において、酸は、リン酸である。そのもう1つのさらに好ましい実施態様において、溶剤は、エタノールを含む。そのもう1つの好ましい実施態様において、上記方法は、さらに、式1で表される化合物の酸付加塩を単離する工程を含む。
【0017】
1つの実施態様において、本明細書に記載する方法は、純度少なくとも90%、さらに好ましくは、純度少なくとも95%、最も好ましくは、純度少なくとも98%である式1で表される化合物を生成する。とりわけ、本発明の方法は、非経口投与用の配合物の製造における式1で表される化合物の使用に適した純度特性を有する式1で表される化合物を生成する。非経口配合物の要件は、当分野周知であり;例えば、優れた純度および溶液中での小さな粒度であり、滅菌しかつ発熱物質を除去するように配合される(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,18th Edition, Gennaro,ed.(1990),pages 1545−1580参照)。
【0018】
そのもう1つの好ましい実施態様において、上記方法は、さらに、水および非極性溶剤の混合物中塩基で式1で表される化合物の酸付加塩を処理して式1で表される化合物の遊離塩基形を生成させる工程を含む。そのさらに好ましい実施態様において、塩基は、二塩基性炭酸塩であり、特に好ましい実施態様において、二塩基性炭酸塩は、炭酸カリウムである。そのもう1つのさらに好ましい実施態様において、非極性溶剤は、ジクロロメタンである。なおもう1つの実施態様において、上記方法は、さらに、上記したように、式1で表される化合物の遊離塩基形の結晶化工程を含み、さらなる実施態様は、上記したそれに係る。
【0019】
本発明は、また、式2で表される化合物を製造するための方法であって、
(a) 式3:
【0020】
【化4】
で表される化合物の遊離塩基形をスルホニウムメチリドイオンと反応させ;
(b) 工程(a)の反応物を弱酸水溶液でクエンチしてその生成物を非水溶液に分配させ;
(c) 工程(b)の生成物を脱保護して式2で表される化合物を生成させる;
各工程を含み;
R4が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【0021】
1つの実施態様において、上記方法は、さらに、式2で表される化合物の単離工程を含む。その好ましい実施態様において、式2で表される化合物は、水和物、さらに好ましくは、1水和物の形で単離される。その1つの実施態様において、含水率は、カール−フィッシャー法により測定される。その1つの実施態様において、水和物は、式2で表される化合物と、アセトン、アセトン/水、アセトン/ヘプタンおよびMTBE/ヘプタンから選択される溶剤または溶剤混合物とを含有する混合物から得られる。他の実施態様において、式2で表される化合物は、その酢酸塩、L−酒石酸塩またはジベンゾイル−D−酒石酸塩として単離される。
【0022】
本発明は、式2で表される化合物の1水和物に係る。上記方法の好ましい実施態様において、R4は、ベンジルオキシカルボニルである。
上記方法のもう1つの好ましい実施態様において、工程(a)は、約−80℃〜約−45℃の温度で行われる。
【0023】
上記方法のもう1つの実施態様において、式3で表される化合物の遊離塩基形は、式3で表される化合物の酸付加塩から製造される。その好ましい実施態様において、酸付加塩は、トリフルオロ酢酸付加塩である。上記方法の他の実施態様において、式3で表される化合物の酸付加塩は、ジベンゾイル−D−酒石酸塩、L−酒石酸塩またはリン酸塩から選択される。本明細書で開示する化合物の酸付加塩は、慣用的な手段によって容易に製造される。
【0024】
上記方法の実施態様において、スルホニウムメチリドは、ジメチルスルホニウムメチリドである。その好ましい実施態様において、ジメチルスルホニウムメチリドは、トリメチルスルホニウムハライドまたはスルホネートを強塩基と反応させることにより生成される。そのさらに好ましい実施態様において、トリスルホニウムハライドが使用され、好ましくは、トリメチルスルホニウムブロマイドが使用される。そのもう1つのさらに好ましい実施態様において、トリメチルスルホニウムハライドは、不活性有機溶剤またはその混合物中強塩基と反応させられる。その特に好ましい実施態様において、不活性有機溶剤は、エーテル溶剤であり、そのエーテル溶剤は、最も好ましくは、テトラヒドロフラン;または、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物である。
【0025】
1つの実施態様において、工程(c)は、触媒を使用する水素化工程を含み、R4は、ベンジルオキシカルボニルである。その好ましい実施態様において、水素化のための触媒は、パラジウム/カーボン触媒である。特に好ましい実施態様において、パラジウム/カーボン触媒は、10%Pd/C(Johnson−MattheyタイプA402028−10)である。工程(c)のさらなる実施態様において、工程(b)の生成物は、触媒移動水素化により、好ましくは、メタノール中アンモニウムホルメート、Pd/Cで脱保護される。さらなる実施態様において、工程(b)の生成物は、フラー土で処理してから水素化される。本水素化法に適した溶剤は、アセトン、酢酸エチル、THF、MTBE、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールである。好ましい溶剤は、アセトンである。
【0026】
本発明は、また、2’−ベンジルオキシカルボニル保護された化合物II:
【0027】
【化5】
に係り、この化合物は、上記方法の工程(c)を省略することにより得られる。
【0028】
本発明は、式3:
【0029】
【化6】
で表される化合物を製造するための方法であって、
式4:
【0030】
【化7】
で表される化合物のC−4’’ヒドロキシ基の酸化工程を含み;
これら式中、R4が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【0031】
1つの実施態様において、上記酸化は、式4で表される化合物と溶剤とを含む溶液にジメチルスルホキシド(“DMSO”)を加え、その混合物を約−70℃まで冷却し、ついで、無水トリフルオロ酢酸を加え、続いて、トリエチルアミンを加えることにより行われる。他の実施態様において、DMSOは、(トリメチルシリルアセトアミドの有り無しの)オキサリルクロライド、ポリリン酸、ピリジン−SO3または無水酢酸を使用して活性化される。そのさらなる実施態様において、温度は、無水トリフルオロ酢酸の添加の間、−70℃〜−60℃の間に維持される。そのもう1つの実施態様において、溶剤は、ジクロロメタンである。上記方法のとりわけ利点は、反応性アルコールの存在でのDMSOのin situ活性化であり、これは、活性化されたDMSO酸化にて典型的な不純物の形成を回避し、これには、通常、活性化されたDMSOを含有する溶液へのアルコールの導入を含む。
【0032】
1つの実施態様において、上記方法は、さらに、式3で表される化合物の酸付加塩を単離する工程を含む。好ましい実施態様において、酸付加塩は、ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはリン酸塩である。特に好ましい実施態様において、本発明は、式3で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造するための方法であって、式3で表される化合物をトリフルオロ酢酸で処理し;生ずる酸付加塩を結晶化する工程を含み;R4が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【0033】
上記方法の好ましい実施態様において、R4は、ベンジルオキシカルボニルである。
上記方法のもう1つの好ましい実施態様において、酸付加塩は、イソプロパノールから結晶化される。
【0034】
上記方法のなおもう1つの好ましい実施態様において、酸付加塩は、塩化メチレンとメチルt−ブチルエーテルとの混合物から結晶化される。
本発明の方法により製造されるトリフルオロ酢酸付加塩は、薬学的に許容可能ではないが、しかし、優れた純度および安定性を示し、式1で表される化合物の商業的生産における適当な出発物質の貯蔵および輸送を可能とする。
【0035】
上記方法の1つの実施態様において、式4で表される化合物は、式5:
【0036】
【化8】
で表される化合物の2’−ヒドロキシ基の保護により製造される。
【0037】
好ましい実施態様において、2’−ヒドロキシ基は、ベンジルオキシカルボニル基で保護される。もう1つの好ましい実施態様において、式5で表される化合物は、少なくとも2モル当量のベンジルクロロホルメートと反応させられる。さらに好ましい実施態様において、反応は、ジクロロメタン中で行われる。なおさらに好ましい実施態様において、ジクロロメタンは、出発物質の体積の少なくとも15倍過剰体積で存在する。本発明は、また、式3:
【0038】
【化9】
で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩に係り、R4は、ベンジルオキシカルボニルである。
【0039】
その好ましい実施態様において、その塩は、式3a:
【0040】
【化10】
で示される構造を有し、R4は、ベンジルオキシカルボニルである。
【0041】
本発明は、また、R4がベンジルオキシカルボニルである式3で表される化合物のジベンゾイル−D−酒石酸塩に係り、R4が、ベンジルオキシカルボニルである。
本明細書で使用する“ヒドロキシ−保護基”という用語は、特に断らない限り、アセチル;ベンジルオキシカルボニル;および、当業者になじみの種々のヒドロキシ−保護基を含み、例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”(J.Wiley & Sons,1991)参照の基が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ−保護基R4は、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)である。
【0042】
本明細書で使用する“ハロ”という用語は、特に断わらない限り、フルオロ、クロロまたはブロモを含み、“ハライド”という用語は、それぞれ、その対応するモノアニオンF−、Cl−またはBr−を称す。
【0043】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特に断わらない限り、直鎖、環式または分岐された部分を有する1価の炭化水素基;または、その混合物を含む。
本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という語句は、特に断わらない限り、例えば、本発明の化合物に存在してもよい酸性または塩基性基の塩を含む。性質において塩基性であるの本発明の方法によって製造される化合物、特に、例えば、式1で表される化合物の遊離塩基形は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテンサン塩、酒石酸水素塩(bitartrate)、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパーモエート〔すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)〕塩等を形成する化合物である。アミノ部分を含む本発明の方法によって製造される化合物は、上記酸以外に、種々のアミノ酸類と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。
【0044】
本明細書で使用する“処置”という用語は、特に断わらない限り、本発明の方法において提供されるように、細菌感染症または原生動物感染症の治療または予防を含む。
本発明は、1つ以上の水素、炭素、窒素またはその他の原子がその同位体により置換されている本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類を包含する。このような化合物は、代謝薬物動力学の研究におけるおよび結合検定における研究および診断用具として有用でありうる。
【0045】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、以下のスキーム1〜スキーム4および以下の記載に従い行うことがことができる。以下のスキームにおいて、特に断わらない限り、置換基R3、R4、R8およびR15は、上記定義した通りである。
【0046】
【化11】
【0047】
【化12】
【0048】
【化13】
化合物5は、、本発明の方法のために使用され、すなわち、R4が水素である化合物から容易に製造される。WO98/56802および米国特許4,328,334;4,517,359;および、4,517,359参照。これらの特許出願および特許は、全て、それらの全体を参考とすることにより本明細書に組込む。
【0049】
上記示したスキームは、単なる例であり、以下に詳細に説明し、さらに、以降の実施例において説明する。スキーム1において、式2のエポキシドは、式1のアミンに変換され、ここで、R3は、−CH2NR15R8〔式中、R15およびR8は、上記定義した通りである。〕である。本発明の最も好ましい実施態様において、アミンは、n−プロピルアミンであり、すなわち、R8が、n−プロピルであり、R15が、Hである。
【0050】
式1で表される化合物を製造するために、式2で表される化合物は、好ましくは、適当な溶剤、例えば、イソプロパノール;または、イソプロパノールを含む有機溶剤混合物の存在で、好ましくは、約40℃〜約95℃の温度で、式HNR15R8〔ここで、R15およびR8は、上記定義した通りである。〕で表される化合物で処理される。反応を実施するための最も好ましい温度は、約50℃〜約55℃であるが、さらに高い温度、例えば、76℃もまた使用することができる。反応を実施するための最も好ましい圧力は、約大気圧であるが;反応は、また、高圧で実施してもよい。
【0051】
式2のエポキシドを開環する1つの従来法(WO98/56802,実施例48、50、51および70参照)において、2’−ヒドロキシ基は、保護され、式1(または、式1a、それぞれ)で表される化合物の製造は、エポキシドのアミノ化と保護基の同時加水分解を必要とした。この方法は、エポキシド開環工程の間の加水分解実施が不十分であり、未加水分解保護基およびその他の不純物の存在により、式1で表される化合物の単離をさらに困難とするので、好ましくなかった。もう1つの従来法において、(2’−ヒドロキシが保護されていない)式2で表される化合物は、有機溶剤の存在なしで、純粋なアルキルアミンと反応させられていた。この場合、反応は、n−プロピルアミンの通常の沸騰温度(約48℃)で進行が遅かった。したがって、高温で製造するために、反応は、高圧で実施されていて、これは、商業的な規模でさらに好ましくない特性であった(収率11%を有する、WO98/56802,実施例8(製造例2)参照)。また、反応において、触媒が使用されていた。本出願人は、n−プロピルアミンとイソプロパノールとの混合物が、周囲大気圧で、沸点約76℃を有し、この温度が、加圧反応容器または触媒を使用することなく、反応を(85%を上回る)高収率で進行させることを発見した。本出願人の方法は、従来法よりも高収率(85%)およびより良好な純度特性を示し、式1で表される化合物の遊離塩基形および酸塩の両方に対して多様な結晶化処理を可能とし、非経口配合物に使用するのが望ましいような高純度形で式1で表される化合物を与える。
【0052】
スキーム2において、式2で表される化合物は、約−80℃〜約−45℃の温度で、式3で表される化合物を硫黄メチリド(sulfur methylide)で処理し、続いて、慣用的な方法により2’−保護基を除去して式2で表される化合物を生じさせることにより製造することができる。スキーム2の方法用の出発物質は、好ましくは、式3で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩であり、この化合物は、最初に、遊離塩基形に変換され、低温、約−70℃まで冷却され、ついで、硫黄メチリドの低温溶液と反応させられる。硫黄メチリドは、好ましくは、ジメチルスルホニウムメチリド、例えば、(CH3)2S+CH2 −であり、慣用的な手段、例えば、トリメチルスルホニウム塩、例えば、(CH3)3SX〔式中、Xは、ハロ、好ましくは、ブロモ;または、スルホネートである。〕を、さらに好ましくは、トリメチルスルホニウムブロマイドを、エーテル溶剤、例えば、THF中、または、CH2Cl2、DMFまたはDMSO中、あるいは、前述の溶剤の2つ以上の混合物中、活性剤、例えば、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)またはナトリウムメトキシド、好ましくは、カリウムt−ブトキシドで処理することにより製造される。保護基は、慣用的な手段、例えば、R4がCBZである時には、触媒を使用する水素化により除去される。
【0053】
スキーム3において、4’’ケトンは、式5で表される化合物から単一容器連続法で製造される。本方法の第1工程において、2’ヒドロキシ基は、慣用的な手段により、好ましくは、式5〔式中、R4は、水素である。〕の2’−ヒドロキシをジクロロメタン中ベンジルクロロホルメートで処理して式4〔式中、R4は、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)である。〕で表される化合物を生成させることにより選択的に保護される。2’−ヒドロキシをその保護形に確実に変換するためには、好ましくは、少なくとも2モル当量のベンジルクロロホルメートが使用される。ジクロロメタンは、溶剤として好ましく、反応は、出発物質の体積の少なくとも15体積を使用して行われ、かくして、ビス−CBZ不純物の形成を最小とする。式4〔式中、R4は、CBZである。〕で表される化合物は、そのジベンゾイル−D−酒石酸塩として単離することができ、このことは、強力なビス−CBZ不純をパージ可能とする。しかし、単離される生成物は、(ベンジルクロロホルメートの分解によって形成される)ベンジルクロライドによる式4で表される化合物のアミンアルキル化によって形成されるベンジルアミンの存在により生成物が不安定であるので、式4で表される化合物の水溶液抽出ワークアップは好ましくない。したがって、保護工程の後、反応混合物は、好ましくは、式4で表される化合物を単離しないで直接第2工程まで進行させられる。第2工程は、第1工程と同じ溶液で行うことができ、4’’−ヒドロキシ基を酸化して式3の4’’−ケトンを生成させる工程を含む。酸化は、好ましくは、上記したような活性化されたDMSO酸化であり、すなわち、低温、例えば、−60〜−70℃で行われ、DMSO中の化合物の冷却溶液に無水トリフルオロ酢酸を添加し、続いて、トリエチルアミンを添加することによるin situでのDMSOの活性化工程を含む。反応混合物は、ついで、水に添加され、周囲温度まで徐々に温められる。混合物は、好ましくは、水中で洗浄されて式3で表される化合物の溶液を生成させる。
【0054】
式3で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩は、酸化工程の反応混合物を水で洗浄し、続いて、トリフルオロ酢酸を添加し、その後、塩の結晶化に適した溶剤、例えば、イソプロパノール;または、塩化メチレンとメチルt−ブチルエーテル(“MTBE”)との混合物を添加することによって製造することができる。他の酸付加塩、例えば、ジベンゾイル−D−酒石酸塩およびリン酸塩は、また、慣用的な方法においても製造することができる。ジベンゾイル−D−酒石酸塩およびリン酸塩は、本発明の方法において有用であるが、トリフルオロ酢酸ほど好ましくない。
【0055】
スキーム4に示すように、本発明は、2段階で、式1で表される化合物を製造するための方法に係り;その第1段階において、式3で表される化合物は、単一容器プロセスで、例えば、式5で表される化合物の2’−ヒドロキシ基をベンジルオキシカルボニル保護して式4で表される化合物を生成させ、続いて、4の4’’−ヒドロキシ基を直接酸化することにより式3のケトンを生成させ、このケトンを、好ましくは、そのトリフルオロ酢酸付加塩として単離する工程を含む。第2段階において、(好ましくは、そのトリフルオロ酢酸塩から製造される)式3で表される化合物の遊離塩基形は、式2の4’’−エポキシドへと変換され、2’−保護基を除去して2’−ヒドロキシに戻し、そのエポキシドは、イソプロパノールを含有する混合物中で加熱することによりアミンで開環されて式1で表される化合物を生成する。
【0056】
【化14】
性質において塩基性である本発明の方法によって製造される化合物は、種々の無機および有機酸により多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、哺乳動物に投与するために薬学的に許容可能である必要がある。実際には、薬学的に許容不能な塩として反応混合物から本発明の方法によって製造される化合物を最初に単離することが望ましいことが多く、逐次反応において使用するかまたは薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために、アルカリ性の試薬による処理により、前記後者は、遊離塩基化合物へと簡単に変換される。本発明の方法により製造される塩基化合物の酸付加塩は、水性溶剤媒体または適当な有機溶剤中選択した無機または有機酸の実質的に当量で塩基化合物を処理することによって容易に製造される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固形塩が容易に得られる。所望される塩は、また、溶液に適当な無機または有機酸を添加することにより遊離塩基の有機溶剤溶液から沈殿させることもできる。本発明の方法により製造される式1で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩(以降、“活性化合物”と称す)は、細菌感染症および原生動物感染症の処置において、経口、非経口、局所または直腸ルートを介して投与することができる。
【0057】
概して、本活性化合物は、最も望ましくは、単一または分割投与(すなわち、1日当たり1〜4回の投与)で、約0.2mg/kg体重(mg/kg/日)〜約200mg/kg/日の範囲の投薬量で投与されるが、種;処置される対象の体重および状態;および、選択される個々のルートに応じて必ず変更が生ずるであろう。しかし、約4mg/kg/日〜約50mg/kg/日の範囲内の投薬レベルを使用するのが最も望ましい。それにもかかわらず、処置される哺乳動物、魚または鳥の種および前記薬剤に対するその個々の応答;ならびに、選択される医薬配合物のタイプおよびそのような投与が行われる周期および間隔に応じて変更が生ずるかもしれない。場合によっては、前述の範囲の下限より低い投薬がより適当であるかもしれず、また、場合によっては、有害な副作用に注意することなく、なお多量の投与を使用してもよいが、ただし、このような多量の投与は、最初に、1日を通しての投与について幾つかの小さな用量に分割される。
【0058】
本活性化合物は、単独;または、先に示したルートにより薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と組合せて投与するのがよく、このような投与は、1回または多数回投与で行われる。さらに詳しくは、本活性化合物は、多種多様な異なる剤形で投与してもよく、すなわち、これらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏(salves)、坐剤、ジェリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性キャリヤーと合される。このようなキャリヤーとしては、固形物の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適当に甘味および/または芳香をつけることができる。概して、本活性化合物は、約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃縮レベルでこのような剤形中に存在する。
【0059】
経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンが種々の崩壊剤、例えば、澱粉(好ましくは、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉またはトピオカ澱粉)、アルギン酸およびある種の複合シリケートとともに、ポリピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含有する錠剤を使用することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウムおよびタルクが、錠剤化目的のために非常に有用であることが多い。同タイプの固形組成物も、また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ;これに関する好ましい物質としては、また、ラクトースまたは乳糖が高分子量ポリエチレングリコールとともに挙げられる。経口投与について、水性懸濁液および/またはエリキシルが所望される時、活性化合物は、種々の甘味または芳香剤;着色物質または染料と合せることができ、望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれら種々の同様のような種々の希釈剤とともに、乳化剤および/または懸濁剤が同様に使用されうる。
【0060】
非経口投与については、ゴマ油中もしくはピーナッツ油中または水性ポリプロピレングリコール中の活性化合物溶液を使用することができる。必要とあらば、水性溶液は、適度に緩衝され、液体希釈剤がまず等張とされる。これら水性溶液は、静注目的のために適している。油状溶液は、関節内注射、筋肉内注射および皮下注射目的のために適している。滅菌状態下におけるこれら溶液の調製は、全て、当業者公知であろう標準薬学技術により容易に達成される。
【0061】
また、本発明の活性化合物を局所的に投与することができ、これは、標準薬学実施に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等により達成することができる。
ヒト以外の動物、例えば、ウシまたは家畜動物に対する投与については、活性化合物は、投薬組成物として動物に摂取または経口投与することができる。
【0062】
活性化合物は、また、リポソーム供給システムの形、例えば、小さな単層液胞(unilamellar vesicles)、大きな単層液胞および多層液胞の形で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【0063】
活性化合物は、また、標的薬剤キャリヤーとしての溶解性ポリマーとカップリングすることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン;ピランコポリマー;ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル;ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール;または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。さらに、活性化合物は、薬剤、例えば、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、ポリ乳酸とポリグルコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート;および、ヒドロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーの放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの類とカップリングさせることができる。
【0064】
以下の実施例は、さらに、本発明の方法および中間体を例示する。本発明は、いうまでもなく、以下に示す実施例の個々の詳細に限定されるものではない。
実施例 1
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン25kgの0〜5℃に冷却した塩化メチレン425L溶液に、ベンジルクロロホルメート13.7kgの塩化メチレン25L溶液を5℃下の温度を維持する速度で添加した。生ずる混合物をこの温度で3時間攪拌し、ついで、148Lまで濃縮して生成物ほぼ26.6kg(90%)を含有する乾燥溶液を得た(HPLCにより−Waters Symmetry C8,15cm×3.9mm I.D.カラム,25mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.5):アセトニトリル:メタノール(35:50:15)移動相,2ml/分流速,電気化学的に検出,保持時間=8.2分)。この混合物は、実施例2で直接使用した。
【0065】
実施例 2
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例1の溶液に、ジメチルスルホキシド(“DMSO”)58.6kgを添加し、続いて、−70℃まで冷却した。−70〜−60℃の温度を維持しつつ、無水トリフルオロ酢酸16kgを加え、混合物を30分間攪拌し、ついで、トリエチルアミン17.2kgを加え、生ずる混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物を水175Lに加え、周囲温度まで徐々に温めると、層が分離した。有機層を水170Lで2回洗浄し、ほぼ100Lまで濃縮した。次に、トリフルオロ酢酸7.8kgを加え、続いて、イソプロパノール236Lを加え、混合物を濃縮すると、HPLCにより98%純度の生成物29.5kg(87.9%)が結晶化した。
分析データ:mp=187−192℃.元素分析(C49H76F6N2O18についての計算値:C,53.74;H,6.99;F,10.41;N,2.56;測定値:C,53.87;H,6.99;F,10.12;N,2.59.HPLCシステム:実施例1と同じ;保持時間=9.5分.X線粉末回折(d−スペース):6.3,8.3,8.8,9.4,10.8,11.8,12.6,13.0,14.3,15.4,15.9,16.4,17.1,17.4,17.8,18.1,19.1,19.8,20.4,21.1,21.5,21.7,22.8,23.4,24.0.
実施例 3
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−〔(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ〔2.5〕オクト−6−イル〕オキシ〕3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
(a) 実施例2の生成物109kgの塩化メチレン327L溶液を炭酸カルシウム27.5kgの水327L溶液で処理した。層が分離し、水層を塩化メチレン327Lで洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、約327Lまで蒸発させ、−70℃まで冷却した。
【0066】
(b) 別個の容器にて、トリメチルスルホニウムブロマイド29.7kgのテトラヒドロフラン(“THF”)436L懸濁液をほぼ170Lまで蒸発させ、−12℃まで冷却し、−10〜−15℃で、カリウムt−ブトキシド36.8kgにより75分間処理した。ついで、温度を−70〜−80℃に維持しつつ、この混合物を約30分間かけて工程(a)の塩化メチレン溶液に加え、生ずる混合物を−65℃まで温め、少なくとも1時間攪拌した。ついで、混合物を塩化アンモニウム55.4kgの水469L溶液に加えた。混合物を15〜25℃で15分間攪拌した後、層が分離し、水層を塩化メチレン360Lで洗浄し、合わせた有機層をほぼ227Lまで蒸発させた。生ずる混合物に、アセトン750Lを加えた。最後に、(HPLC−HPLCシステム:MetaSil AQカラム(MetaChemより,部品番号0520−250X046)50mMリン酸カリウム緩衝液(pH8.0):アセトニトリル:メタノール(30:60:10)移動相,1.0ml/分流速、電気化学的に検出.保持時間=31.1分の)標題生成物のほぼ70.1kg(80%)を含有する溶液227Lまで蒸発させた。この混合物は、実施例2で直接使用した。
【0067】
実施例 4
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−〔〔(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ〔2.5〕オクト−6−イル〕オキシ〕−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
実施例3の生成物を含有する溶液を活性炭11kg、10%パラジウム担持カーボン(Johnson−Matthey type A402028−10)17.5kgおよびアセトン637Lと合せた。反応が完了するまで、20〜25℃にて、50psiで、生じた混合物を水素で処理し、ついで、濾過した。濾液をほぼ350Lまで濃縮し、ついで、水1055Lを90分間かけて加えた。結晶化された生成物は濾過により収集され、水132Lとアセトン45Lとの混合物で洗浄し、乾燥すると、(カール−フィッシャーによる含水率)1水和物として標題エポキシド57.5kg(94.4%)を生成した。
【0068】
分析データ:HPLCシステム:実施例3と同様.保持時間=13.3分.X線粉末回折(dスペース):6.0,8.5,9.4,11.9,12.7,13.4,15.2,16.9,17.5,18.0,18.9,19.4,19.9,20.7,21.2,21.6,22.8.
実施例 5
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−〔(プロピルアミノ)メチル〕−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン・ビスリン酸塩の製造
実施例4のエポキシド・1水和物56kgをイソプロパノール280Lおよびn−プロピルアミン108.2kgと合せた。この混合物を50〜55℃に30時間加熱し、ついで、減圧下、ほぼ112Lまで濃縮した。濃縮物に、エタノール560Lと水44.8Lとを加えた。生ずる混合物に、約2時間かけて、エタノール252L中リン酸16.8kgを加えて生成物を結晶化する。生ずる懸濁液を18時間攪拌後、混合物を濾過し、固形物をエタノール28Lで洗浄し、生成物を乾燥すると、(HPLC−HPLCシステムによる:YMC−Pack Pro C18(YMC INc.Part #AS−12S03−1546WT),50mM リン酸カリウム二塩基性緩衝液(pH8.0):アセトニトリル:メタノール61:21:18移動相,1.0ml/分流速、電気化学的に検出.保持時間=26.4分の)標題化合物64.6kg(88%)を生成した。
【0069】
実施例 6
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−〔(プロピルアミノ)メチル〕−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン遊離塩基の製造
実施例5の生成物64.6kgを塩化メチレン433L、水433Lおよび炭酸カリウム27.6kgと合せた。混合物を30分間攪拌後、層を分離し、水層を塩化メチレン32Lで洗浄した。合せた有機層は、濾過により清澄となり、ほぼ155Lまで蒸発させた。濃縮物に、ヘプタン386Lを加え、溶液を約155Lまで蒸発させ、20〜25℃まで冷却して結晶化を行った。混合物を6時間攪拌後、濾過により固形物を収集し、ヘプタン110Lで洗浄し、乾燥すると、(HPLCにより;実施例5と同様のシステム;保持時間26.4分の)標題化合物40.3kg(77%)を生成した。
Claims (15)
- 前記酸化が、式4で表される化合物および溶剤を含む溶液にジメチルスルホキシドを添加し、その混合物を約−70℃まで冷却し、ついで、その場でジメチルスルホキシドを活性化し、最後に、反応を停止することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 温度が、反応が停止されるまでの間、−70℃〜−60℃の間に維持される、請求項2に記載の方法。
- ジメチルスルホキシドが、無水トリフルオロ酢酸;オキサリルクロライド;オキサリルクロライドとトリメチルアセトアミド;ポリリン酸;ピリジン−SO3;または、無水酢酸を使用して活性化される、請求項2に記載の方法。
- R4が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項5に記載の方法。
- 前記酸付加塩が、イソプロパノールから結晶化される、請求項5に記載の方法。
- 前記酸付加塩が、塩化メチレンとメチルt−ブチルエーテルとの混合物から結晶化される、請求項5に記載の方法。
- 式4で表される化合物が、単離されることなく、直接、酸化工程に送られる、請求項9に記載の方法。
- 前記2’−ヒドロキシ基が、ベンジルオキシカルボニルで保護される、請求項9に記載の方法。
- 前記ベンジルオキシカルボニル保護基が、少なくとも2モル当量のベンジルクロロホルメートと式5で表される化合物とを反応させることによって製造される、請求項11に記載の方法。
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