JP2004525132A - オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防のための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。特に、本発明はオキシトシン受容体を調節、特に拮抗するための式(I)の使用に関する。本発明は更に、新規ピロリジンエステルにも関する。XはCR6R7, NOR6, NNR6R7から成る群から選択され；
Rは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルキル飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルを含んで成る群、あるいはそれらから成る群から選択される。R1は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アシル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリールを含んで成り、あるいはそれらから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリールは、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
Rは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルキル飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルを含んで成る群、あるいはそれらから成る群から選択される。R1は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アシル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリールを含んで成り、あるいはそれらから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリールは、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防のための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。特に、本発明はオキシトシン受容体を調節、特に拮抗するための式(I)の使用に関する。本発明は更に、新規ピロリジンエステルにも関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン(OT)はペプチドホルモンであり、そして分娩の間哺乳類の子宮の収縮を引き起こす。相当するオキシトシン受容体は、Gタンパク質共役受容体のファミリーに属し、そしてV1a及びV2バソプレッシン受容体に類似している。OT受容体は妊娠の間に劇的に増大する。OT受容体の濃度は自発性の子宮の活動性と相関することが示されている(M. Maggi et al. J. Clin. Endocriraol Metabol ; 70; 1142,1990)。早期分娩、そして早産も、出生時の罹患率及び死亡率の主要な原因を示すので不所望である。従って、早期分娩の管理は産科の分野における重大な問題を代表する。
【０００３】
近年、ホルモンであるオキシトシンが哺乳類、特にヒトの分娩を開始する主要や役割を果たすことを示唆する強力な証拠が蓄積されてきている。それによって、オキシトシンが子宮筋を収縮することにより、そして子宮内膜／脱落膜由来の収縮性のプロスタグランジンの合成及び放出を増強することにより、間接的にだけでなく直接的に前記作用を発揮することが予想される。これらのプロスタグランジンは更に、頚部の成熟過程において役割を果たすことがある。オキシトシン受容体のこの「アップレギュレーション」及び子宮の感受性の増大は、出産に向かってエストロゲンの血漿レベルを増大する栄養効果に起因すると考えられる。オキシトシンをダウンレギュレートすることによって、子宮に対する直接的（収縮性）且つ間接的（プロスタグランジン合成の増大）作用が阻止されうると予想される。オキシトシン調節因子、例えば遮断薬又は拮抗薬は、現在の療法よりも、早期分娩を処置するために更に効果的であると思われる。更に、出産時のオキシトシンが子宮にだけ効果を有するので、前記オキシトシン調節因子はほとんど又は全く副作用がないであろう。
【０００４】
オキシトシンに関連する更なる症状は、***周期の間月経と関連する周期性の痛みを特徴とする、月経困難症である。前記痛みは、子宮の収縮及び虚血に起因すると考えられており、これらは恐らく分泌性の子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの効果によって媒介されている。子宮に対する間接的且つ直接的効果の両方を遮断することによって、オキシトシン拮抗薬は、現在の療法よりも月経困難症を処置するのに更に効果的であると考えられる。
【０００５】
オキシトシン(OT)の作用に対抗する幾つかの薬剤が、臨床研究において現在使用されている。そのような子宮収縮抑制剤（すなわち子宮弛緩剤）には、ベータ−２−アドレナリン作動性拮抗薬、硫酸マグネシウム及びエタノールが含まれる。先行しているベータ−２−アドレナリン作動性拮抗薬はリトドリンであり、これは、乳児における頻脈、レニン分泌の増大、高血糖及び反応性の低血糖を含む、多くの心血管性及び代謝性の副作用を引き起こす。更に、ベータ−３２−アドレナリン作動性作用薬、例えばテルブタリン及びアルブテロールは、リトドリンに類似の副作用を有する。4〜8mg/dL(0.04〜0.08mg/ml)の治療範囲超の血漿濃度の硫酸マグネシウムは、心臓刺激伝動及び神経筋伝達の阻害、呼吸抑制及び心停止を引き起こすことがあり、その結果、腎機能が不全な場合にはこの薬剤を不適当なものにする。エタノールは、早期分娩の予防においてリトドリンと同程度有効であるが、リトドリン用量の投与は、胎児の呼吸困難の発生率の相当する低下を生み出さない。
【０００６】
アトシバンをも含むペプチド拮抗薬の使用に対する主要な欠点は、腸分解から生じる低い経口生体利用能の問題である。従って、それらは非経口的に投与される。
【０００７】
ペプチドホルモン受容体のための非ペプチドリガンドの開発は、この問題に打ち勝つことが予想される。最初に小分子の選択的オキシトシン拮抗薬を報告したのはMerckであった。環状ヘキサペプチドの他に、Merckは、経口送達可能なOT拮抗薬として、インダニルピペリジン及びトリルピペラジンを示した(Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992)。WO 96/22775及びUS-5,756,497において、Merckは、OT受容体拮抗薬として、ベンゾキサジニルピペリジン又はベンゾキサジノンを報告した。
【０００８】
本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトの病状におけるOTの機能を、拮抗に至るまで、更に有効にダウンレギュレートする物質を提供することにある。本発明の別の目的は、哺乳類の病状におけるオキシトシンの機能を拮抗する方法を提供することである。更に、本発明の別の目的は、オキシトシン受容体の調節、好ましくはダウンレギュレーション又は更には拮抗のための小分子化合物を提供することである。更に、本発明の目的は、前記小分子化合物を調製するための方法を提供することである。更に、本発明の目的は、早期分娩及び月経困難症、並びに／あるいはオキシトシン受容体によって媒介される疾患、の処置のための医薬製剤の新規カテゴリーを提供することである。最終的には、本発明の目的は、オキシトシン受容体によって媒介される障害、例えば早期分娩及び月経困難症を、オキシトシンのその受容体に対する結合を拮抗することによって処置し、そして／あるいは予防する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の要約
本発明は、早期分娩、早産及び月経困難症の処理及び／又は予防のための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。特に、本発明は、オキシトシン受容体を調節、特に拮抗するための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。本発明は更に、新規ピロリジンエステルに関する。
【００１０】
【化１】
【００１１】
本発明の詳細な説明
前述の目的は、特許請求の範囲に従い達成される。好ましい態様は、本発明に組み入れられる特許請求の範囲内に記載する。
【００１２】
以下の段落は、本発明に従う化合物を構成する種々の化学的部分の定義を提供し、そして、これらは、他の表現で記載した定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通じて均一に適用することが意図される。
【００１３】
「C1-C6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル等のような基によって例示される。
【００１４】
「アリール」は、１つの環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環の基を言及する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニル(phenantrenyl)等が含まれる。
【００１５】
「C1-C6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチル等を含む、アリールの置換基を有するC1-C6−アルキル基を言及する。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、単環のヘテロ芳香族、又は二環又は三環の縮合環のヘテロ芳香族基を言及する。ヘテロ芳香族基の特定の例には、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1, 3,4-オキサジアゾリル、1, 3,4-トリアジニル、1, 2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3ジヒドロ] ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1, 2-a] ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b] ピリジル、ピリド[3,2-b] ピリジル、ピリド[4,3-b] ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
【００１７】
「C1-C6−アルキルヘテロアリール」は、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2- (1H-インドール-3-イル)エチル等を含む、へテロアリール置換基を有するC1-C6−アルキル基を言及する。
【００１８】
「アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２つのアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を言及する。好ましいアルケニル基には、エテニル(- CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル,-CH2CH=CH2)等が含まれる。
【００１９】
「アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２つのアルキニル不飽和の部位を有するアルキニル基を言及し、好ましいアルキニル基にはエチニル(- C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)等が含まれる。
【００２０】
「アシル」は、基-C(O)R（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２１】
「アシルオキシ」は、基-OC(O)R（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２２】
「アルコキシ」は、基-O-R（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、基-C(O)OR（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２４】
「アミノカルボニル」は、基-C(O)NRR'（ここで、R、R'はそれぞれ、独立して水素、C1-C6-アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２５】
「アシルアミノ」は、基-NR(CO)R'（ここで、R、R'はそれぞれ、独立して水素又は「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言及する。
【００２７】
「スルホニル」は、基「-SO2-R」（ここで、R はH、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO2-CF3基、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」から選択される）を言及する。
【００２８】
「スルホキシ」は、基「-S (O)-R」（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO-CF3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」から選択される）を言及する。
【００２９】
「チオアルコキシ」は、基-S-R（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。好ましいチオアルコキシ基はチオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【００３０】
「置換された又は置換されていない」：本明細書で示した個々の置換基の定義によって特に拘束されない限り、上述の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基は、「C1-C6-アルキル」、「C1-C6-アルキルアリール」、「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、第一級、第二級又は第三級アミノ基あるいは第四級アンモニウムの部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されることがある。あるいは、前記置換基はまた、近隣の置換基が閉環を受けている状況を含んで成ることもあり、特に近接する官能性の置換機が包含される場合、その結果、例えばラクタム、ラクトン、環状の無水物、それ以外にも、例えば保護基を得るための閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成する。
【００３１】
「医薬として許容される塩又は錯体」は、所望の生物学的活性を保持する、下文で定義する式(I)の化合物の塩又は錯体を言及する。そのような塩の例は、限定しないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）によって形成した酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ酸によって形成した塩を含む。前記化合物は、当業者によって知られた医薬として許容される第四級の塩として投与されることもあり、これらは、具体的には式-NR,R',R"+Z-の第四級アンモニウム塩（ここで、R, R', R"は独立して水素、アルキル、又はベンジルであり、そしてZは対イオン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、-O-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）である）を含む。
【００３２】
「医薬として活性な誘導体」は、レシピエントに対する投与時に、本明細書で開示されている活性を直接的又は間接的に提供することができる任意な化合物を言及する。
【００３３】
「鏡像体過剰率」(ee)は、不斉合成、すなわち、ラセミ体でない出発材料及び／又は試薬を包含する合成、あるいは少なくとも１つのエナンチオ選択的な段階を含んで成る合成によって得られる結果を言及し、これによって少なくとも約５２％ee程度の過剰なある鏡像異性体が生成する。不斉合成を用いない場合でも、OR受容体拮抗薬としての進歩性のある前記活性を有するラセミ体産物が通常得られる。
【００３４】
今回、式(I)に従うピロリジンエステル誘導体が、哺乳類、特にヒトの早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に有用であることが明らかとなった。具体的には、式(I)に従うピロリジンエステル誘導体は、オキシトシン機能に関連する障害、すなわち、オキシトシン受容体によって媒介される障害の処置及び／又は予防に有用である。好ましくは、式(I)の化合物は、OT受容体機能を調節、特にダウンレギュレート、そして更に具体的には、オキシトシン受容体を拮抗するのに適している。オキシトシン受容体が式(I)に従う化合物と結合する場合、オキシトシンは、その受容体から遮断されることによって拮抗され、そしてそれ故に、その生物学的又は薬理学的効果を発揮することができない。
【００３５】
早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に適している化合物は、式(I)の化合物である。
【００３６】
【化２】
【００３７】
式(I)はまた、幾何異性体、光学活性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体、並びに医薬として許容されるそれらの塩、も含んで成る。
【００３８】
式(I)の好ましい医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は亜硫酸水素塩、リン酸塩又はリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩により形成される酸付加塩である。
【００３９】
前記式(I)において、XはCR6R7, NOR6, NNR6R7から成る群から選択される。
【００４０】
Rは、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、を含んで成る群、あるいはそれらから成る群から選択される。
【００４１】
R1は、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アシル、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリールを含んで成り、あるいはそれらから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリールは、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
【００４２】
R2, R3, R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルから成る群から互いに独立して選択される。好ましくは、それらは全て水素である。
【００４３】
R6及びR7は、水素、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアルコキシ、置換されていない又は置換されたチオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、を含んで成る群、あるいはそれらから成る群から独立して選択される。
【００４４】
あるいは、R6, R7は、それらが結合するN原子と一緒に、置換されていない又は置換された、飽和又は不飽和のヘテロ環であって、N, S及びOから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことがあり、且つアリール、ヘテロアリール又は３〜８員の飽和若しくは不飽和のシクロアルキル環と任意に縮合されるもの、を形成しうる。
【００４５】
式(I)（ここで、RはH又はアリールである）の化合物は、WO 99/52868において開示されている。その中の特許請求の範囲に係る化合物は、メタロプロテアーゼ阻害剤であると言われている。
【００４６】
好ましいピロリジン誘導体は、式(I)（ここで、Rは不飽和又は飽和C1-C6-アルキルである）に従う化合物である。
【００４７】
特に好ましいピロリジン誘導体は、式(I)（ここで、XはNOR6であり、そしてR6は、水素、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアシル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリールから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基は、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい）に従う化合物である。特に好ましいR6はH又はCH3である。
【００４８】
更に好ましい基R1は、置換された又は置換されていないC1-C6-アルキル、置換された又は置換されていないC2-C6-アルケニル、置換された又は置換されていないC2-C6-アルキニル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていない飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであり、そしてより更に好ましいR1は、置換された又は置換されていないC1-C6-アルキル、あるいは置換された又は置換されていないアリール、である。特に好ましい置換基R1は、置換された又は置換されていないビフェニルである。
【００４９】
最も好ましい態様に従い、式Iに従うピロリジン誘導体は、XがNOR6であり、R6がH、C1-C6-アルキル、例えばメチル基、又はアリール又はC1-C6-アルキルアリール基であり、そしてR1がC1-C6-アルキル又はアリール又はC1-C6-アルキルアリール基であるものである。より更に好ましいものは、XがNOR6であり、R6がメチルであり、RがC1-C6-アルキル基、例えばメチル基であり、そしてR1が置換されていない又は置換されたビフェニルであるピロリジン誘導体である。
【００５０】
式(I)の化合物は、１又は複数の不斉中心を含むことがあり、そしてそれ故に鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明が、式(I)の化合物の異性体又は鏡像異性体の混合物を含み、且つそれらを個別に含むと解されるべきである。特に好ましい態様において、式(I)に従うピロリジン誘導体は、少なくとも５２％ee、好ましくは少なくとも９２〜９８％eeの鏡像体過剰率で得られる。また、CR6R7（ここで、R6R7は互いに異なる）である残基Xを有するピロリジン誘導体に関する、そして／あるいはNOR6又はNNR6R7である残基Xを有するピロリジン誘導体に関するE/Z異性体は、本発明に含まれる。
【００５１】
本発明の追加の観点は、早期分娩、早産の処置及び／又は予防のため、帝王切開による出産前の分娩及び月経困難症を止めるための医薬組成物の調製のための、式(I)に従うピロリジン誘導体の使用に関する。好ましくは、式(I)に従う組成物は、OT機能の調節に適しており、その結果、具体的には、オキシトシン受容体によって媒介される障害の処置及び／又は予防が可能となる。前記処置は、オキシトシン受容体の調節、特にダウンレギュレーション又は拮抗を包含する。
【００５２】
また、本発明の追加の観点は、式(I)の実際に新規のピロリジン化合物に関する。前記化合物は式(I')を有する。
【００５３】
【化３】
【００５４】
式(I')において、RはC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、３〜８員のシクロアルキルから選択される。R1は、置換されていない又は置換された１，１’−ビフェニル、ピリジニル−フェニル又はピリミジニル−フェニル基から選択される。
【００５５】
更に好ましいものは、RがC1-C4-アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル又はブチル基、最も好ましくはメチル基であるものである。
【００５６】
更に好ましいR1は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、CNから成る群から選択される１又は２つの部分によって置換される１，１’−ビフェニル基である。最も好ましいものはメチル基である。
【００５７】
式(I')の具体的な化合物は以下のものである：
メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2'-シアノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-メトキシ [ 1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(2', 6'-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2', 3-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(3', 4'-ジクロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
エチル (2S, 4EZ)-1-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
sec-ブチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
シクロペンチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (4'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (5-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (3-メチル-2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
【００５８】
本発明で例示したピロリジン誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が示されている場合、他の実験条件も特に断らない限り使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用する溶媒によって変化しうるが、そのような条件は、慣習的な最適化手順により当業者によって決定することができる。
【００５９】
一般的に、式(I)に従うピロリジン誘導体は、液相及び固相両方の化学的プロトコールを用いて、複数の方法によって得ることができる。R-及びX-の部分の性質に依存して、ある合成アプローチが、幾つかの場合において、他のものより好ましいことがあり、そして、最も適当な方法の選択は当業者にとって自明であると見なされる。
【００６０】
ある方法に従い、一般式(I)に従うピロリジン誘導体（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）は、相当の、適当にNが保護され、４位が置換されたピロリジン誘導体II（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）から、液相の化学プロトコール、例えば以下の実施例に記載し、且つスキーム１で示したものによって調製される。適切な脱保護剤（例えば、TFA、ピペリジン、H2/Pd/C）を用いる、当業者に周知のN-脱保護のための標準的条件下でのIIのN-保護基の除去は、式(III)の誘導体を産生する。これらは、一般式(IV)（ここで、置換基R1は上文で定義した通りであるが、Yは任意の適切な脱離基であってもよい）のアシル化剤で処理されることがある。好ましいアシル化剤IVは、一般式(I)（ここで、X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）のピロリジンエステル産物を生成するために、第四級アミン塩基と一緒に使用される酸塩化物(IVa)、又は適切なペプチドのカップリング剤、例えばDIC, EDC, TBTU, DECP, 又は他のものと一緒に使用されるカルボン酸(IVb)である。
【００６１】
【化４】
【００６２】
式(II)（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）のピロリジンエステル化合物は、相当するピロリジンカルボン酸V、及びアルコールVIから、カルボン酸をエステルに転換するための当業者に周知の標準的方法のいずれか、例えば実施例に記載し、且つスキーム２に示したものに従い得られる。最良の試薬及び反応条件の選択は、当業者に自明のように、X-及びR-基、並びにN-保護基の性質に依存する。
【００６３】
【化５】
【００６４】
式V（ここで、置換基XはCR6R7であり、そしてR6及びR7は上文で定義した通りである）の中間化合物（すなわち、式Vaの化合物）は、一般式VIの化合物から、ホスホラン、例えばVIIa及び／又はホスホネート、例えばVIIbのアニオンを用いるウィッティッヒ型の反応、続く、実施例において後述し、且つスキーム３において示したような標準的な合成技術を用いてエステル官能性のけん化、によって調製されうる。
【００６５】
【化６】
【００６６】
式V（ここで、XはNOR6又はNNR6R7であり、そしてR6及びR7は上文で定義した通りである）の中間化合物（すなわち、式Vb及びVcの化合物）は、一般式(IX)の化合物から、
置換されたヒドロキシルアミンXb並びに／あるいは置換されたヒドラジン及び／又はヒドラジドXcを用いる反応によって、実施例で後述し、且つスキーム４に示したような標準的な合成技術を用いて調製されうる。式Xaの化合物は市販されており、又は実施例で後述するような標準的な合成技術によって調製される。
【００６７】
【化７】
【００６８】
一般式VI及び／又はIXの中間化合物は、市販の適当にN-保護された（例えば、Boc）4-ヒドロキシプロリンXIから、酸化、及び、適切な場合にはメチル化、から成る反応順序によって、実施例で後述し、且つスキーム５で例示するような標準的な合成技術を用いて調製されうる。
【００６９】
【化８】
【００７０】
本発明の化合物を調製する更に別のアプローチをスキーム６に示す。この方法に従い、ピロリジン誘導体（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）は、式XIIの化合物から、スキーム３及び４で概説したような合成技術を用いて調製される。スキーム６で更に示すように、式XIIの化合物は、式(Ia)から、メチルオキシムからケトン部分への変換を介して、例えば実施例で後述するような穏やかな加水分解条件のもとで得ることができる。本合成戦略は、XがNOH又はNNR6R7（ここで、置換基R6及びR7は上文で定義した通りである）である場合が最も好ましい。
【００７１】
【化９】
【００７２】
別の方法によると、一般式(I)Xのピロリジンエステル誘導体が、実施例に記載し、且つスキーム７で例示するような、当業者に周知の標準的条件を用いて、けん化、そしてアルコールVIYとの再エステル化を含んで成る反応順序によって、一般式(I)Yのピロリジンエステル誘導体へと転換（変換）されうる。
【００７３】
【化１０】
【００７４】
RX及びRYは、Rについて上文で定義した通りであるが、エステル交換のために互いに異なる。
【００７５】
更に別の方法によると、一般式(I)（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）に従うピロリジンエステル誘導体は、相当の、適当にN-保護され、４位が置換されたピロリジンカルボン酸誘導体V（ここで、置換基Xは上文で定義した通りである）から、下文の実施例に記載し、且つスキーム８に示すような固相のプロトコールによって調製される。N-Boc-保護４置換ピロリジン誘導体Vは、当業者に周知の標準的なカルボジイミド媒介カップリング条件を用いて、求核試薬によって開裂する傾向があるリンカーを担持する樹脂と、例えばKaiserオキシム樹脂と反応する。DCM中で希釈したTFAによる、又はDCM中で希釈したHOAc中のBF3・OEt2によるBoc-脱保護は、式XVIの化合物を与える。後者の化合物は、一般式(IV)（ここで、置換基R1は上文で定義した通りであり、そしてYは適切な脱離基であってもよい）のアシル化剤で処理されることがある。好ましいアシル化剤IVは、一般式XVIIの産物を生成するために、第四級アミン塩基と一緒に使用される酸塩化物(IVa)、又は適切なペプチドのカップリング剤、例えばDIC, EDC, TBTU, DECP, 又は他のものと一緒に使用されるカルボン酸(IVb)である。
【００７６】
一般式(I)の最終化合物を得るために、上記樹脂に対する結合は、アルコールVI、及び第四級の非求核性アミン塩基、例えばTEA, DIEA, DBU, 又は他のものにより長期間の処理によって開裂される。スキーム８中の丸は、相当する化合物が固相合成の間に結合する樹脂のビーズを表す。式(I)の他の誘導体は、スキーム８の反応順序に対する既知の変更、又はそれらを変形したものを用いて調製される。上文で言及したKaiserオキシム樹脂に加えて、他の適当な試薬、すなわち、当業者に知られた樹脂が、一般式(I)の化合物の固相合成に利用されうる。
【００７７】
【化１１】
【００７８】
上記スキームで概説した反応順序は、鏡像異性体的に純粋な出発材料が使用される場合、式(I)の鏡像異性体的に純粋な化合物をもたらす。(R)-及び(S)-の鏡像異性体は、式IV, V, X, 及び／又はVIの市販の化合物の(R)-又は(S)-型が出発材料として使用されたか否かに依存して得ることができる。
【００７９】
しかしながら、上記スキームで概説された反応順序は、ピロリジン環の環外二重結合上の置換基に関する(E)-及び(Z)-異性体の混合物を通常提供する。研究した全ての場合において、これらの(E)/(Z)-異性体は、当業者に周知の標準的なクロマトグラフィー技術によって、例えば逆層高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)又はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(FC)によって分離されうる。環外二重結合の絶対配置の指定は、当業者が知っているであろう文献においてしっかりと説明されているNMR技術を用いて実施された（例えば、オキシム官能基の配置の指定については、E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3rd Ed, VCH, 1987, p. 240を参照のこと）。
【００８０】
追加の一般的な方法によると、式(I)の化合物は、実施例で後述するような適当な転換技術を利用して、式(I)の代替化合物に変換されうる。
【００８１】
上述の一般適合成方法が、式(I)に従う化合物及び／又は式(I)の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者によって知られた適当な調製方法が使用されるはずである。通常、式(I)の任意な個々の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基及び必要な中間体が容易に利用できるか否か、に依存する；尚、そのような要因は当業者によって理解されるであろう。全ての保護、脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991を参照のこと。
【００８２】
本発明の化合物は、適当な溶媒の蒸発に由来する結晶化によって、溶媒分子と一緒に単離されうる。塩基性中心(basic center)を含むことがある、式(I)の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、常用の方法で調製されうる。例えば、遊離塩基の溶液は、純粋であるか、又は適当な溶液中にある適当な酸により処理されることがあり、そして生じた塩は、反応溶媒のろ過又は真空中での蒸発によって単離されうる。医薬として許容される酸付加塩は、適当な塩基で式(I)の化合物の溶液を処理することによる、類似の方法で得ることができる。両方の塩の型は、イオン交換樹脂技術を用いて形成されうるか、又は転換されうる。
【００８３】
上述の一般的合成方法が式(I)の化合物の獲得に適用できない場合、当業者によって知られた適当な調製方法が使用されるはずである。
【００８４】
医薬として利用される場合、本発明のピロリジン誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。従って、式(I)の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は補形薬を含んで成る医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を調製するのに適した、様々なそのような担体、希釈剤又は補形薬の化合物を知っている。また、本発明は、オキシトシン受容体の拮抗薬としての使用のための、哺乳類、特にヒトにおけるオキシトシン受容体によって媒介される障害の処置又は予防のための化合物を、単独で、又は他の薬物と一緒に、例えば追加のOT拮抗薬と組み合わせて提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、常用の補助剤、担体、希釈剤又は補形薬と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位剤形に置き換えられることがあり、そしてその様な形態では、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、若しくは液体、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリクシル、又は前記のものが充填されたカプセルとして、経口使用のために、あるいは非経口（皮下的な使用を含む）のための滅菌注射溶液の形態で、利用されることがある。そのような医薬組成物及びそれらの単位剤形は、追加の活性化合物と一緒に又はそれらを用いずに、常用の比率の成分を含んで成り、そしてそのような単位剤形は、利用されることが意図される一日量の範囲と釣り合った、任意で適当な有効量の活性成分を含むことがある。
【００８６】
医薬として利用される場合、本発明のピロリジン誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬業界で周知の方法で調製されることがあり、そして少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に、処置される症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症候の深刻度を含む、関連する環境を考慮して、医師によって決定されるであろう。
【００８７】
これらの発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内、を含む様々な経路によって投与されうる。送達の意図する経路に依存して、当該化合物は、好ましくは注射可能な組成物又は経口組成物のいずれかとして調製される。経口投与のための組成物は、バルクの溶液又は懸濁液、又はバルクの粉末、の形態をとることがある。しかしながら、更に一般的には、当該組成物は、迅速な服用を可能にするために、単位剤形で存在する。用語「単位剤形」は、ヒトの対象者及び他の哺乳類のために、単一の服用量として適した、物理的に別個の単位を言及し、各単位は、適当な医薬補形薬と一緒に、所望の治療効果を生むために計算された、所定の量の活性材料を含む。典型的な単位剤形は、あらかじめ充填され、あらかじめ測定された液体組成物アンプル又はシリンジあるいは固体の組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル等を含む。そのような組成物において、ピロリジン化合物は通常微量な成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは所望の投与形態を形成するのに有用な種々の賦形剤又は担体及び加工助剤である。
【００８８】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝液、懸濁剤又は分配剤、着色剤、香料等と一緒に、適当な水性又は非水性の賦形剤を含むことがある。固体の形態は、例えば以下の成分、又は同様の性質の化合物のいずれか：結合剤、例えばミクロクリスタリンセルロール、トラガカントゴム又はゼラチン；補形薬、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、又はコーンスターチ；湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；あるいは、香料添加剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ味の香料添加剤、を含むことがある。
【００８９】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な滅菌塩溶液又はリン酸緩衝液、あるいは当業界で既知の他の注射可能な担体に基づいている。上文で言及したように、その様な組成物中の式(I)のピロリジン誘導体は、典型的に微量な成分であり、しばしば重量当たり０．０５〜１０％に及び、残りのものは注射可能な担体等である。
【００９０】
経口投与される組成物又は注射可能な組成物のための上述の成分は、代表的なものにすぎない。追加の材料及び処理技術等は、Remington's Pharmaceutical Sciences, l7th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, PennsylvaniaのPart 8に記載されており、これは引用によって本明細書に組み入れられる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、徐放の形態で、又は徐放の薬物送達系で投与されることがある。代表的な徐放材料の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに組み入れられている材料において見ることができる。
【００９２】
下文において、本発明は、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない、幾つかの実施例によって例示されるであろう。後述する実施例において提供されるHPLC, NMR及びMSのデータは、以下のようにして得られた。以下の略語が、下文の、添付されている実施例において使用される：min (分), hr (時間), g (グラム), mmol (ミリモル), m. p. (融点), eq (等量), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), mL (ミリリットル), ACN (アセトニトリル), DBU (ジアビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7-エン), DIEA (ジイソプロピルメチルアミン), CDCl3 (重水素化クロロホルム), cHex (シクロ-ヘキサン), DCM (ジクロロメタン), DECP (ジエチルシアノホスフェート), DIC (ジイソプロピルカルボジイミド), DMAP (4-ジアミノメチルピリジン), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), DMSO-d6 (重水素化ジメチルスルホキシド), EDC (1(3-ジメチル-アミノ-プロピル-3-エチルカルボジイミド), EtOAc (酢酸エチル), Et2O (ジエチルエーテル), HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール), K2CO3 (炭酸カリウム), NaH (水素化ナトリウム), NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム), nBuLi (n ブチルリチウム), TBTU (O-ベンゾトリアゾリル-N, N, N', N'-テトラ-メチルウロニウム-テトラフルオロボレート), TEA (トリエチルアミン), TFA (トリフルオロ酢酸), THF (テトラヒドロフラン), MgSO4(硫酸マグネシウム), PetEther (石油エーテル), rt (室温)。
【実施例】
【００９３】
中間体１： (2S)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4- オキソ -2- ピロリジンカルボン酸
市販の(2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 (30g, 0.13mol) をアセトン(1500ml)中に溶解した。機械のスターラーをフラスコ中に据え、そして溶液を激しく攪拌した。新たに作成される8Nクロム酸溶液は、三酸化クロム(66.7g, 0.667mol)を水(40ml)に溶解し、濃硫酸(53. 3ml)を添加し、そして溶液量を115mlにするのに十分な水を添加することによって調製した。8Nのクロム酸溶液(115ml)は、続いて、連続的に激しく攪拌しながら３０分間一滴ずつ添加され、反応液の発熱は、氷浴によって２５℃の最適温度で維持される。クロム酸の添加完了後、反応混合物を、２５℃の最適温度を維持して更に１５分間攪拌した。反応混合物は、続いてメタノール(20ml)の添加によって停止させられた。反応熱は、氷浴の使用によって、そして、必要に応じ、反応混合物自体への少量のクラッシュアイスの直接的な添加によって制御された。反応混合物は、セライトパッドを介してろ過され、そして真空中で濃縮された。生じたい産生溶液は、続いて酢酸エチル(3x300ml)を用いて抽出され、そして一緒にした有機層を塩溶液(2x100ml)で洗浄した。続いて、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。粗製産物を酢酸エチルから再結晶化し、白い結晶性の産物、(2S)-1- (tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (22.55g, 76%)を与えた。対掌体の中間体、(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸は同一のプロトコールに従い、市販の(2R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸から出発して生成された。
1H NMR (360MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H)
【００９４】
中間体２： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S)-4- オキソ -1, 2- ピロリジンジカルボン酸塩
メタノールとトルエンの１：１混合物(60ml)中の(2S)-1- (tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (1g, 4.3mmol)を生成した。トリメチルシリルジアゾメタン(6.5mlの2Mヘキサン溶液、13mmol)を、室温で窒素雰囲気のもと、一滴ずつ攪拌溶液に添加した。窒素ガスの進入の完了後、生じた黄色の溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣は、酢酸エチルで溶出して、シリカゲルパッドを介してろ過した。ろ液からの溶媒の除去は、黄色の油を生成させた(1.05g, ほぼ定量的な収量)。
'H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.5 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H) 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H).
【００９５】
中間体３： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S,4EZ)-4-( クロロメチレン )-1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
ヨウ化クロロメチルトリフェニルホスホニウム(270mg, 0.62mmol)をカリウムtert-ブトキシド (67mg, 0.59mmol)の無水ジエチルエーテル溶液(5ml)中に窒素雰囲気のもと添加し、そして生じた鮮黄色の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、そして1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-オキソ-1, 2ピロリジンジカルボン酸塩(100mg, 2mlの無水ジエチルエーテル中0.41mmol)を一滴ずつ添加した。続いて、反応液を室温に暖め、そして飽和した塩化アンモニウム水溶液(0.5ml)を添加する前に、３０分間攪拌した。有機層を真空中で除去し、そして水層をジエチルエーテル(3x5ml)で洗浄した。一緒にした有機層を、溶媒のろ過及び除去の前に塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。所望の産物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して単離され、オフホワイトのロウとして105mg(93%の収率)で生成された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (9H, m), 2.6-2.75 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H) 5.9-6.0 (m, 1H).
【００９６】
中間体４： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S)-4- メチレン -1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
臭化ジエチルシアノメチルトリフェニルホスホニウム(22g, 61.6mmol)をカリウムtert-ブトキシド(6.5g, 57.6mmol)の無水ジエチルエーテル溶液(450ml)に０℃で窒素雰囲気のもと添加し、そして生じた鮮黄色の混合物を３０分間攪拌した。1-tertブチル2-メチル(2S)-オキソ-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩(150mlの無水ジエチルエーテル中10g, 41.1mmol)を反応混合物にゆっくりと添加し、これを続いて３５℃に３時間暖めた。飽和した塩化アンモニウム水溶液(0.5ml)を続いて添加した。一緒にした有機層を、溶媒のろ過及び除去の前に塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーは、オフホワイトのロウとして6.9g(70%の収率)の所望の産物を生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (9H, m), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.9 (m, 2H).
【００９７】
中間体５： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S, 4EZ)-4-( シアノメチレン ) -1, 2- ピロリジンジカルボン酸塩
ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(0.86 ml, 4.4mmol)を乾燥したTHF (50 ml)に溶解し、そして当該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（パラフィン油中205mgの６０％懸濁液、5.1mmol）を続いて慎重に添加し、そして反応液を３０分間攪拌した。続いて、反応混合物を−７８℃に冷却し、そして1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-オキソ-1, 2ピロリジンジカルボン酸塩(1.0g, 4.1mmol) の乾燥THF溶液(5ml)を一滴ずつ添加した。続いて、反応液を室温にした。飽和した塩化アンモニウム水溶液(15ml)、続いて酢酸エチル(100ml)を添加した。有機層を除去し、そして水層を酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。一緒にした有機層は、溶媒のろ過及び除去の前に、塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、オフホワイトのロウとして所望の化合物(860mg, 80%)を生成した。
1H NMR (360 MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H).
【００９８】
中間体６： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S,4EZ)-4- ベンジリデン -1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
カリウムtert-ブトキシド(6.1g, 54mmol)を塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム(22.45g, 58mmol)の無水ジクロロメタン溶液(400ml) に添加し、そして反応液を周囲温度で１時間攪拌した。当該溶液を続いて０℃に冷却し、そして1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-オキソ-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩 (9.36g, 38.5mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(30ml)を一滴ずつ添加した。更に１時間０℃で攪拌した後、反応液を周囲温度で更に３時間攪拌した。飽和した塩化アンモニウム水溶液(30ml)を続いて添加した。有機層を除去し、そして水層をジクロロメタン(3x20ml)で洗浄した。一緒にした有機層は、溶媒のろ過及び除去の前に、塩溶液及び硫酸マグネシウムを用いて脱水した。３０％エーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、浅黄色のロウとして8.65gの所望の産物(71%の収率)を生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.5 (m, 9H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H).
【００９９】
中間体７： (2S, 4EZ)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジン - カルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (5. 0g, 21mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g, 32. 8mmol)を、トリメチルアミン(5.5g, 55mmol)が含まれたクロロホルム(100ml)中に含む溶液を生成した。続いて、当該反応混合物を、溶媒の除去前に周囲温度で一晩攪拌した。生じた粗製反応混合物を酢酸エチル(150ml)中に溶解し、そして1N HCl(40ml)で素早く洗浄した。酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.3g, 94%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.45 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H).
【０１００】
中間体８： (2S, 4EZ)-1- (tert- ブトキシカルボニル )-4-( エトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (5. 0g, 22mmol)及びO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.4g, 65.5mmol)を、ピリジンとエタノールの１：１混合物 (100ml)中に含む溶液を生成した。当該反応液は、冷却し、そして溶媒を除去する前に、加熱して２．５時間還流した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして1.3N HCl(40ml)中で素早く洗浄した。続いて、酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.5g, 93%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.55 (m, 9H), 2.9-2.7 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 12-13.5 (br, 1H).
【０１０１】
中間体９： (2S, 4EZ)-4-[ ( アリルオキシ ) イミノ ]-1-(tert- ブトキシカルボニル )-2- ピロリジンカルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸(5.0g, 22mmol)及び O-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩一水和物(7.2g, 65.5mmol)をピリジンとエタノールの１：１混合物(100ml)中に含む溶液を生成した。当該反応液は、冷却し、そして溶媒を除去する前に、加熱して２．５時間還流した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして1.3N HCl(40ml)中で素早く洗浄した。続いて、酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.9 g, 94%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.5 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 11.1 (broad S, 1H).
【０１０２】
中間体１０： 1-[( アミノオキシ ) メチル ]-4- メトキシベンゼン
溶液がBocヒドロキシルアミン (2. 0g, 17.1mmol)／乾燥THF (60ml)から生成された。水素化ナトリウム(1.1gの60%懸濁液／パラフィン油, 25.7mmol)が続いて添加され、そして当該懸濁液を攪拌した。触媒量のKIを反応液に添加し、その後4-メトキシベンジルクロリド(3.2g, 20.4mmol)を注意深く添加した。続いて、当該反応液を一晩攪拌させ、その後溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル(100ml)で溶解し、そしてHClガスで２０分間泡立て、生成物の沈殿の開始を引き起こした。フラスコに栓をし、そして一晩放置した。当該生成物は、オフホワイトのロウとしてろ過された(39-52%の収率。これはバッチの変化によるものである)。
1H NMR (400 MHz, D2O): 3.8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
【０１０３】
中間体１１： (2S, 4EZ)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4-{[(4- メトキシベンジル ) オキシ ] イミノ }-2- ピロリジン - カルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸(中間体１)及び1[(アミノオキシ)メチル]-4-メトキシベンゼン(中間体１０)から出発することを除き、中間体７の調製で利用されたものと同一の方法は、85%の収率でガムとして表題の化合物を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.5 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 1H) 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
【０１０４】
中間体１２： 2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- カルボン酸
トルエン(500mL)及び水(500mL)の、4-ブロモ安息香酸 (30g, 0.15mol), 2-メチルフェニルボロン酸 (24g, 0.15 mol), 炭酸ナトリウム(250g)混合物に対し、窒素雰囲気のもと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(9g, 0.0074mol)を添加した。反応混合物を１０時間還流した。この時間の後、100mlの10% NaOHを当該反応混合物に添加し、水層を分離し、そしてトルエン(2x200mL)で洗浄した。3N HCl溶液による当該水層の酸性化により固体の産物が生成し、これをろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。当該粗製産物を続いてトルエンから結晶化し、2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(20g, 62.5%)が生成した。
【０１０５】
反対に、当該産物は1-ブロモ-2-メチルベンゼン及び4-カルボキシベンゼンボロン酸から、類似の条件を用いても得ることができる。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 2.2 (s, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9Hz, 2H), 13 (b, 1H).
【０１０６】
同様に、適切な市販のボロン酸及びアリルブロミドを用いて、以下の関連する中間体1,1'-ビフェニル誘導体(12)が得られた：4'-メチル[1,1'-ビフェニル]4-カルボン酸; 2',3-ジメチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2',6'-ジメチル[1, 1'ビフェニル]-4-カルボン酸; 2-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3-メチル[1, 1'- ビフェニル]-4-カルボン酸; 2,2'-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'-メトキシ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4'メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3', 4'ジクロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'- (トリフルオロメチル) [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'- (トリフルオロメチル) [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-シアノ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2', 4'-ジフルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4- (2-ピリジニル)安息香酸; 4-(3-ピリジニル)安息香酸; 4- (4-ピリジニル)安息香酸; 4-(5-ピリミジニル)安息香酸等。
【０１０７】
中間体１３： 4-(3- メチル -2- ピリジニル ) 安息香酸
トルエン(750 ml)中の、2-ブロモ-3-メチルピリジン(22.5g, 0.1312mol), 4- (ヒドロキシメチル) フェニルボロン酸(25g, 0.164mol), Pd (PPh3)4(9.5g, 0.0082mol), 及び炭酸ナトリウム(500 mlの水中に200mg)の混合物を窒素雰囲気のもとで１５時間還流した。トルエン層を分離し、そして減圧下で蒸留して残渣を生成した。当該残渣は、続いてカラムクロマトグラフィーによって生成され、[4-(3-メチル-2-ピリジニル)フェニル]メタノール(12g, 47%)を生成した。
【０１０８】
[4-(3-メチル-2-ピリジニル) フェニル]メタノール(12g, 0.06mol)／乾燥DMF (150mL)の溶液に対し、二クロム酸ピリジニウム(91g, 0.24mol)を添加し、そして室温で３日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を水、塩溶液で洗浄し、脱水し、そして濃縮した。粗製産物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製され、4- (3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸 (3g, 25%)を白色固体として生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 2.3 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.5Hz, 5Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5Hz, 1H), 13 (b, 1H).
【０１０９】
中間体１４： 4-(1- オキシド -3- ピリジニル ) 安息香酸
4-トリルボロン酸 (38g, 0.28mol), 3-ブロモピリジン (44g, 0.28mol), Na2C03(200g)のトルエン(500ml)と水(500ml)の混合物に対し、Pd (PPh3)4(16g, 0.014mol)を添加し、そして１６時間還流した。反応混合物を冷却し、そして分離した有機層を水及び塩溶液で洗浄し、そして脱水した。溶媒を除去し、4-(3-ピリジル)トルエン(42g, 90%)が生成した。
【０１１０】
4-(3-ピリジル)トルエン(35g, 0.207mol)のピリジン(400ml)と水(40ml)の混合物に対し、 KMnO4(163g, 1.03mol)を少しずつ添加し、そして１２時間還流した。当該反応混合物をセライトを通過させてろ過し、そして濃塩酸で酸性化した。産物を水で洗浄し。そして乾燥して4-(3-ピリジル) 安息香酸 (32g, 76%)を白色固体として生成した。4-(3-ピリジル)安息香酸(22g, 0.11mol) のTHF (2.5L)の混合物に対し、mCPBA (152g, 0.44mol, 50%)を添加し、そして室温で１２時間攪拌した。固体をろ過し、そしてTHFで洗浄して4-(1-オキシド-3-ピリジニル)安息香酸(20g, 86%)を生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 7.5-7.8 (m, SH), 7.9 (d, J = 8Hz, 2H), 8. 33 (d, J = 5Hz, 2H).
【０１１１】
同様に、4-トリルボロン酸(45g, 0.33mol)及び2-ブロモピリジン(52g, 0.33mol)から出発して、関連する中間体4-(1-オキシド-2-ピリジニル)安息香酸が得られた。
【０１１２】
実施例１：オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の 2- ピロリジンカルボン酸中間体のメチルエステルのけん化のための一般的手順（スキーム３，７）
水酸化ナトリウム(73 mg, 1.81 mmol)水溶液(1.2 ml)を、３：１ジオキサン：水(12ml)中のプロリンオキシムエーテルメチルエステル誘導体、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩(391 mg, 1. 1 mmol)に添加し、そして反応液を３時間攪拌した。反応混合物を続いてジエチルエーテル(2 x 10ml)で洗浄し、そして水層をpH2に酸性化し (0.1N HCl)、そして酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を続いて硫酸マグネシウム上で脱水し、そしてろ過し、そして溶媒を真空中で除去して所望の産物、例えば、(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸を91 %の収率で油として生成し、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.25 (m, 3H, ArCH3), 2.96-3.35 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 4.37 (br s, 2H), 5.17 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.34-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.53-7.63 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 353: M- (APCI-) : 351.1.
【０１１３】
実施例２：オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の 2- ピロリジンカルボン酸中間体のエステル化のための一般的手順（スキーム２，５，７）
a)メチルエステル（例えば、1-tert-ブチル2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩）：
オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の2-ピロリジンカルボン酸中間体、例えば(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸(0.648g, 2.5 mmol)の、メタノールとトルエン(35ml)の１：１混合溶液を生成した。トリメチルシリルジアゾメタン(3.8 mlの2M ヘキサン溶液 7.5 mmol)を、続いて一滴ずつ攪拌した溶液に室温で窒素雰囲気のもと添加した。窒素ガスの進入の完了後、生じた黄色の溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣は、酢酸エチルで溶出してシリカゲルパッドを介してろ過した。ろ液からの溶媒の除去は、メチルエステル産物、例えば1-tert-ブチル2メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩を、黄色の油として生成した(0.646 g, 95%の収率).。
【０１１４】
b)他のエステル（例えば、sec-ブチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩）：
オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の2-ピロリジンカルボン酸中間体、例えば(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸(50 mg, 0.14 mmol)、アルコール、例えばイソブタノール(0.012 ml, 0.128 mmol)及びDMAP (6 mg, 0.05 mmol)を無水DCM(5 ml)中に含む溶液を生成した。０℃で、EDC (27 mg, 0.14 mmol) /DCM (2.5 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間、続いて室温で４時間攪拌した。当該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中で溶解した。生じた溶液を0.1N HCl、水、NaHCO3及び塩溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。知りかパッドを介してのろ過及び溶媒の蒸発の後、所望の産物、例えば(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸を２つの異性体の混合物として、油として６９％の収率で単離した (HPLCでは96.2 %の純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 0.7-1.0 (m, 3H), 1.02-1.34 (m, 3H), 1.38-1.72 (m, 2H), 2.24 (m, 3H, ArCH3), 2.75-3.18 (m, 2H), 3.84 (m, 3H, NOCH3), 4.12-4.48 (m, 2H), 4.54-5.18 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 4H), 7.31-7.62 (m, 4H). M+ (APCI+) : 409.
【０１１５】
実施例３：シクロペンチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニ ル ]-4 イル ) カルボニル -2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例２で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[ (2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸及びシクロペンタノールから出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー後に２つの異性体の混合物として、油として57%の収率で単離された(HPLCでは95.6 %の純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.47-1.98 (m, 8H), 2.24 (m, 3H, ArCH3), 2.73-3.14 (m, 2H), 3.84 (m, 3H, NOCH3), 4.11-4.46 (m, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.99- 5.32 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H). M+ (APCI+) : 421.
【０１１６】
実施例４：一般式 (I) のオキシムエーテルピロリジン誘導体（スキーム１）：例えば、メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S, 4E)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S,4Z)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩の液相合成のための一般的プロトコール
a)N-脱保護段階のためのプロトコール
方法 A：例えば、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩(0.892 g, 3.28 mmol)を無水DCM(28 ml)中に含む溶液を生成した。.TFA (20%, 7 mL)を一滴ずつ添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして所望の産物、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(0.564 g, 定量) を黄色い油として単離し、そして更に精製することなく使用した。
【０１１７】
方法 B：例えば、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩 (60 mg, 0.22 mmol)を無水DCM (6 ml)中に含む溶液を生成した。０℃で、HClガスでゆっくりと反応液をあわ立て、脱保護はTLCに従った。約３０分後、DCMを蒸発させた。産物を真空中でDCM(2〜3分)から濃縮し、HClを除去した。所望の産物、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(38 mg, 定量)を黄色い油として単離し、そして更に精製することなく使用した。
【０１１８】
b)N-キャッピングのためのプロトコール
方法 A （例えば、メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩）：メチル-(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩 (0.564 g, 3.28 mmol), 2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (0.765 g, 3.60 mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン (0.880 g, 7.21 mmol)の、DCMとDMFの７：３混合溶液(30 ml)を生成した。EDC (0.691 mg, 3.60 mmol)が０℃でゆっくりと添加された。反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを水で洗浄し（２回、20ml）、MgSO4上で脱水し、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた粗製産物の混合物、メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/EtOAc ８：２を溶出液として用いて生成した。複数回の追加のクロマトグラフィーの後、(E)-及び(Z)-異性体が分離されうる：メチル (2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩(261 mg, 22%)を無色の粉末として、HPCLにより98.3 %の純度で単離され、そしてメチル(2S, 4Z)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩 (237 mg, 20%)が無色の粉末として、 HPLCにより98.3 %の純度で単離された。
【０１１９】
メチル(2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：融点３８℃；IR (neat) v 2952,1743,1640,1405,1206,1177,1045, 851 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.35-7.42 (m, 2H, H arom.), 7.55-7.67 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 367.3. C28H29N3O40. 1 H2Oの理論値：C, 68.50; H, 6.08; N, 7.61. 実測値: C, 68.23; H, 6.16; N, 7.45.
【０１２０】
メチル(2S, 4Z)-4- (メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：融点４０℃；IR (neat) v 2937,1742,1640,1405,1207,1177,1045,754 cm-l ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.35-7.42 (m, 2H, H arom.), 7.55-7.67 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 367.3. C28H29N3O4の理論値：C, 68.84; H, 6.05; N, 7.65. 実測値: C, 68.46; H, 6.26; N, 7.35.
【０１２１】
方法 B （例えば、メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩）：2'-フルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (69 mg, 0.32 mmol)の、9mlのTHF溶液に対し、塩化オキサリル(0.09 mL, 0.99 mmol)及びDMF(三滴)を氷冷しながら添加した。当該混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を除去して相当する塩化アシル、2'-フルオロ [1,1'- ビフェニル]-4-カルボニルクロリドを生成した。後者を直ちにTHF(7ml)中に溶解し、そして前段階に由来する遊離NH-化合物を含む０℃の溶液、例えば、メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(38 mg, 0.22 mmol), 及びトリエチルアミン(2等量, 0.44 mmol, 0.06 ml)のTHF/DCM １：１混合液(12 ml)上にゆっくりと添加した。当該反応混合物を室温で一晩攪拌した。Pol-トリスアミン(trisamine) (69 mg, 3.45 mmol/g)を、過剰な塩化アシルを除去するために添加した。当該混合物を５時間振とうし、ろ過し、そして生じた溶液を20% NH4Cl, 塩溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で脱水した。ろ過及び溶媒の蒸発後に生じた暗色の油(3.26g)は、溶出液として純粋なDCMを用いるSPE(SAX吸着剤)によって精製した。所望の産物、例えばメチル (2S, 4EZ)4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-フルオロ [1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩が２つの異性体の混合物として、白色の泡として３５％の収率(HPLCで97.3%の純度)で得られた。
【０１２２】
メチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-フルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.80-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.07-4.40 (m, 2H), 3.55-3.82 (m, 1H), 3.90-4.44 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 2H), 7.61 (m, 4H). M+ (APCI+) : 371.2
【０１２３】
c) E/Z異性化
純粋なE-異性体を、以下の手順によってE/Z異性体混合物に異性化した：E-異性体は、ジオキサン／水の３：１混合物中に溶解した。NaOH(1.7等量；0.52mLのNaOH 1.6N)が添加され、そして生じた溶液が室温で２時間攪拌された。当該混合物を0.1N HClで中和し、そして凍結乾燥した。生じたE/Z-混合物の成分を分離し、そして上述のものと同一の条件を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２４】
実施例５：メチル (2S, 4EZ)-1-[(4'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として39%の収率(HPLCで97.6%の純度)で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.72-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 4.10-4.42 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 6H). M+(APCl+) : 371.2
【０１２５】
実施例６：メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(5- ピリミジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル 2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(5-ピリミジニル)安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として68%の収率(HPLCで93.0%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.64-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 4.16-4.64 (m, 2H
), 5.18 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 4H), 8.97 (d, 2H), 9.26 (s, 1H). M+ (APCI+) : 355.3.
【０１２６】
実施例７：メチル (2S,4EZ)-1-([1,1'- ビフェニル ]-4- イルカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル 2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び[1, 1'-ビフェニル]-4カルボニルクロリドから出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として31%の収率(HPLCで99%の純度)で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 2.88 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.80 (m, 6H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.65 (brs, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.54-7.69 (m, 5H). M+(APCI+) : 353.2.
【０１２７】
実施例８：メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(2- ピリジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い（方法B）、1-tert-ブチル2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(2-ピリジニル) 安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）の後、２つの異性体の混合物として、45%の収率(HPLCで95%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.90-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.26-4.35 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.30-7.76 (m, 4H), 8. 10 (m, 2H), 8.73 (m, 1H). M+(ESI+) : 354.
【０１２８】
実施例９：メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(3- メチル -2- ピリジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い（方法B）、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4E-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）の後、２つの異性体の混合物として、50%の収率(HPLCで100%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ; 2.38 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.21-4.41 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.64 (m, 6H), 8. 55 (m, 1H). M+ (APCI+) : 368.2.
【０１２９】
実施例１０：一般式 (I) のオキシム又はヒドラゾンピロリジン誘導体の液相合成のための一般的プロトコール（スキーム６）
出発材料のオキシムエーテル化合物(0.14mmol)、パラホルムアルデヒド粉末(95%, 1.41mmol)及びAmberlyst 15(30 mg)が10%の水を含むアセトン(2mL)中で混合された。当該反応液を６０℃で４時間攪拌した。不溶性の材料をろ過し、そして少量のアセトンで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残渣をDCM(15ml)で希釈した。有機性の溶液を塩溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、そして濃縮した。所望の4-ケトピロリジン産物が黄色の油として単離され、そして更に精製することなく使用された(92%)。
【０１３０】
d) オキシム及び／又はヒドラゾン化合物の形成のためのプロトコール
前段階由来のケトピロリジン誘導体(0.11mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(0.17mmol)を、トリエチルアミン(0.29mmol)、又はヒドラジン水和物(エタノール中4%）を含むクロロホルム(1ml)中に含む溶液が生成された。続いて、当該反応が周囲温度で一日攪拌され、その後溶媒が除去された。生じた粗製反応混合物が、所望のオキシム、又はヒドラゾン産物をそれぞれ回収するために、DCM/メタノール(25:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。
【０１３１】
実施例１１：一般式 (I) のピロリジンエステル誘導体の固相合成のための一般的なプロトコール ( スキーム８）
a) 充填段階
Kaiserオキシム樹脂(16.5g, 1.5mmol/gを充填)が関連するピロリジンカルボン酸の構築単位(51.8mmol)及びジイソプロピルカルボジイミド(8.1ml, 51.8mmol)の乾燥ジクロロメタン(150ml)溶液に加えられた。生じた懸濁液を一晩振とうしその後ポンプでろ過し、そしてDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３２】
b) N-脱保護段階
充填段階で得られた樹脂を20%トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液(200ml)と一緒に３０分間振とうし、その後ポンプでろ過し、そしてDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３３】
c) N-キャッピング段階
前段階由来の樹脂を９６穴フィルタープレート中に移し（約50mgの乾燥樹脂／穴）、そして各穴はN-反応性誘導化剤、例えば以下の溶液のいずれかを用いて処理した：
a) 乾燥ジクロロメタン(1ml)中の酸塩化物(0.165mmol)及びジイソプロピルアミン(0.165mmol)、一晩。
b) カルボン酸の溶解度に依存して、乾燥ジクロロメタン又はNMP(1ml)のいずれかの中の、酸(0.165mmol)及びDIC(0.165mmol)、一晩。
【０１３４】
管を栓でとめ、そして周囲温度で一晩振とうした。続いて、樹脂をろ過し、当該樹脂をDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルのアリコートで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３５】
d) 開裂段階
メタノール(20等量、50μl)及びTEA(1等量、8μl)のDCM(1.45ml)溶液を、前段階由来の樹脂を含む各管に加えた。それらを室温で２日間振とうした。続いて、それらを個々の容器の中にろ過し、そして溶媒を真空遠心で除去して相当する産物(40〜50%の収率)で生成させた。当該産物をLC(230〜400nm間でのMaxPlot検出)及び質量分析(ES+)によって特徴付けた。以下の実施例の全てが、質量スペクトル中の正確な分子イオンに基づいて同定され、そしてLCでは少なくとも40%純粋（通常60〜95%純粋）であることが証明された。
【０１３６】
実施例１２：エチル (2S,4EZ)-1-([1,1'- ビフェニル ]-4- イルカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボニクロリド、及びエタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより87.2%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.43 (m, 3H), 2.76-3.18 (m, 2H), 3.74-3.94 (m, 5H), 4.09-4.48 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 4H), 7.52-7.70 (m, 5H). M+ (APCI+) : 367.
【０１３７】
実施例１３：メチル (2S, 4EZ)-1-[(2'- クロロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-クロロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより92.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.55-7.64 (m, 2H). M+ (APCI+) : 387.
【０１３８】
実施例１４：メチル (2S,4EZ)-1-[(2'- シアノ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-シアノ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより91.6%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.75-3.18 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.77 (m, 1H). M+ (APCI+) : 378.
【０１３９】
実施例１５：メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-{[2'-( トリフルオロメチル )[1,1'- ビフェニル ]-4- イル ] カルボニル }-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert- ブトキシカルボニル)-4- (メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸, 2'- (トリフルオロメチル) [1, 1'- ビフェニル]-4-カルボン酸,、及びメタノールから出発して、表題の化合物が、２つの異性体の混合物として、HPLCにより86.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.85 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7. 37 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.74 (m, 1H). M+ (APCI+) : 421.
【０１４０】
実施例１６：メチル (2S,4EZ)-1-[(2'- メトキシ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより92.1%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.85 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.67-3.94 (m, 9H), 4.23-4.49 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.26-7.67 (m, 6H). M+ (APCI+) : 383.
【０１４１】
実施例１７：メチル (2S,4EZ)-1-[(2',6'- ジメチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2', 6'-ジメチル[1, 1'ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより88.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H), 4.12-4.75 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 7.05-7.27 (m, 5H), 7.35-7.67 (m, 2H). M+ (APCI+) : 381.
【０１４２】
実施例１８：メチル (2S,4EZ)-1-[(2',3- ジメチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2', 3-ジメチル[1,1'ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより81.4%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.20-2.45 (m, 6H), 2.72-3.20 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H),3.96-4.24 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.10-7.29 (m, 7H). M+ (APCI+) : 381.
【０１４３】
実施例１９：メチル (2S,4EZ)-1-[(3- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより82.3%の純度で単離された。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) : 2.40 (m, 3H, ArCH3), 2.65-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 3.92-4.20 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.16-7.48 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). M+ (APCI+) : 367.
【０１４４】
実施例２０：メチル (2S,4EZ)-1-[(3',4'- ジクロロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキイミノ )- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、3', 4'-ジクロロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体として、HPLCにより91.9%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.72-3.18 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H), 4.21 (m, 1H), 4.37 (m,1H), 5.15 (m, 1H), 7.35-7.69 (m, 7H). M+ (APCI+) : 421.
【０１４５】
実施例２１：医薬製剤の調製
以下の製剤の例は、本発明に従う代表的な医薬組成物を例示し、これらは本発明を限定するものではない。
【０１４６】
製剤１−錠剤
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と一緒に、１：２の重量比で投与される。微量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤機において240〜270mgの錠剤（錠剤当たり80〜90mgの活性ピロリジン化合物）へと成型される。
【０１４７】
製剤２−カプセル
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と一緒に、１：１の重量比で投与される。当該混合物は、250mgのカプセル内に充填される（カプセル当たり125mgの活性ピロリジン化合物）。
【０１４８】
製剤３−液体
式(I)のピロリジン化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、No.10のメッシュのU.S.シーブに通過させ、そしてあらかじめ調製した微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89, 50mg）の水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、そしてそれらを攪拌しながら添加した。5mlの全量を生成するのに十分な水を添加した。
【０１４９】
製剤４−錠剤
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として。乾燥ゼラチン結合剤と一緒に、１：２の重量比で投与される。微量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤機において450〜900mgの錠剤（錠剤当たり150〜300mgの活性ピロリジン化合物）へと成型される。
【０１５０】
製剤５−注射液
式(I)のピロリジン化合物は、生理緩衝液の注射可能な水性媒体中に、約5mg/mlの濃度になるよう溶解された。
【０１５１】
実施例２２：生物学的アッセイ
式(I)に従う化合物は、以下のアッセイにかけることができる：
【０１５２】
a)シンチレーション近接アッセイによるhOT受容体上でのin vitro競合的結合アッセイ（Cook, N. D. et al. Pharmaceutical Manufacturing International 1992 ; p. 49-53を参照のこと）
このアッセイは、ヒトオキシトシン(hOT)受容体についての試験化合物の親和性を決定することを可能にする。HEK293EBNA（hOT受容体を発現している細胞）由来の膜を、50 mM Tris-HCl, pH 7.4,5 mM MgCl2及び0.1% BSA (w/v)を含む緩衝液中で懸濁した。当該膜(2〜4μg)を、コムギ胚芽凝集素でコーティングした0.1mgのSPAビーズ(AmershamのWGA-PVT-ポリエチレンビーズ)及び0.2nMの放射性標識した[125I]-OVTA(オルニチン血管作動性のOVTA、競合的結合実験のためのOTの類似体)と混合された。非特異的結合は、1μMのオキシトシンの存在下で決定された。合計のアッセイの液量は100μmであった。プレート(Corning（商標）NBSプレート)が室温で３０分間インキュベートされ、そしてMibrobeta（商標）プレートシンチレーションカウンター上で数えられた。競合的結合は、30μM, 10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pMの式(I)の化合物の存在下で実施された。競合的結合のデータは、繰り返しの、非線形の曲線フィットプログラム「Prism」(GraphPad Software, Inc)を用いて解析された。
【０１５３】
125I-OVTAがOT受容体に結合するのを阻害する、式(I)のピロリジン誘導体の能力は、上述のin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価された。幾つかの例の化合物にとって代表的な値を表１に示す（ここで、当該化合物の結合親和性は、OT-Rの50%の阻害が達成される濃度であるIC50(μM)によって表す）。これらの値から、式(I)に従う前記試験化合物がオキシトシン受容体に対して有意な結合を示すことを導くことが出来る。
【０１５４】
好ましい態様に従う本発明の化合物は、0.40μM未満、更に好ましくは0.1μM未満の結合親和性(Ki(μM))を示す。
【０１５５】
表１
【表１】
【０１５６】
b)第一の機能アッセイ：FLIPR(商標)（蛍光定量的イメージプレートリーダー）によるオキシトシン媒介Ca2+動員の阻害
OT受容体上でのOTの作用は、細胞における複雑な事象のカスケードを引き起こし、細胞質内のCa2+濃度の増大を招く。このCa2+濃度の増大は、筋小胞体（カルシウムを貯蔵している）から細胞質内へのカルシウムの放出及びCa2+チャネルを介する細胞外空間からのカルシウム流入、の両方に起因する。細胞質内へのこのCa2+動員は、子宮平滑筋細胞の収縮機構を引き起こす(Gimpl G. and Fahrenholz, F. Playsiological Reviews 2001,81,629-683, 同様にMitchell, B. F. and Schmid, B. J. Soc. Gynecol. Invest. 2001, 8, 122-33を参照のこと)。
【０１５７】
このアッセイは、式(I)の試験化合物によるOT/OT-R媒介型のカルシウム動員の阻害の測定を可能にする。
【０１５８】
FLIPR(商標)は、９６穴プレートの各穴の同時イルミネーション及び読取（冷却CCDカメラ）のためのレーザー（アルゴンイオンレーザー）を用い、その結果として多数の試料上での迅速な測定を可能にする、蛍光定量的画像装置である。
【０１５９】
プレートの調製：FLIPRプレートは、HEK293EBNA細胞（hOT受容体を発現するヒト胚性腎細胞）に付着するために、PLL（ポリL-リジン）10μg/ml+0.1%ゼラチンであらかじめコーティングし、そして３０分から最大２日間、３７℃でインキュベートした。細胞を９６穴プレート内にプレーティングした（６００００細胞／穴）。
【０１６０】
fluo-4 による標識：50μgのfluo-4（Ca2+感受性蛍光色素）が20μlのプルロン酸(DMSO中20%)中に溶解された。溶解したfluo-4を続いて10mlのDMEM（ダルベッコ最少必須培地）F-12培地中で希釈した。プレートをDMEM-F12培地で１回洗浄した。100μlのfluo-4含有DMEM-F12培地を、この蛍光培地中で１．５〜２時間インキュベートしたHEK-細胞に添加された。fluo-4は細胞の細胞質に取り込まれる。
【０１６１】
緩衝液：145mM NaCl, 5mM KCI, 1mM MgCl2, 10mM Hepes, 10mM グルコース, EGTA (エチレン-ビスオキシエチレンニトロ四酢酸)。pHは7.4に調整された。
【０１６２】
アッセイの実施：上記緩衝液（１倍）中の、80μl/穴の最少の式(I)の化合物が調製された（９６穴プレート）。式(I)の化合物が異なる濃度(30 μM, 10μM, 1μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM)で添加された。OTは40 nMの濃度で添加された。
【０１６３】
fluo-4の相対蛍光(λex=488nm, λem=590nm)は、続いて、FLIPRにより、式(I)の化合物の存在下又は不在下で測定される。Ca2+の量に対して感受性があるマーカーの蛍光、Ca2+の移動が検出されうる。続いて、オキシトシン受容体によって媒介される、オキシトシン誘導型細胞内Ca2+動員が決定されうる。
【０１６４】
式(I)に従うピロリジン誘導体の活性が、上述したin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価された。幾つかの実施例の化合物についての代表的な値を表２に示す。当該値は、50%までOT/OTR細胞内Ca2+動員を拮抗するのに必要な式(I)の試験化合物の濃度を言及する。当該値から、式(I)に従う前記実施例の化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストとして有意な活性を示すことを導くことができる。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】
C) 第二の機能的アッセイ：HEK/EBNA-OTR細胞におけるIP3（イノシトール三リン酸）合成の阻害
OT受容体上のOTの相互作用は、子宮収縮を引き起こす過程に関与する、筋小胞体からのCa2+の放出のための第二メッセンジャーであるIP3の合成を導く(Mitchell, B. F. and Schmid, B. J. Soc. Gynecols Invest. 2001,8,122-33を参照のこと)。.
【０１６７】
このアッセイは、式(I)の試験化合物を用いることによる、OT/OT-R受容体媒介型のIP3合成の阻害を示すために使用されうる。
【０１６８】
細胞の刺激：HEK/EBNA OTR（ラット又はヒト）細胞をcostarの１２穴プレートにプレーティングし、そして1% FCS(0.5ml/穴)を含み、且つイノシトール添加物を含まない4μCi/mlの放射標識[3H]-イノシトールで１５〜２４時間平衡化する。当該標識を含まない培地を吸引する。DMEM培地（FCS, イノシトールを含まない）、20mM Hepes (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタン-スルホン酸), 1mg/ml BSA含有10mM LiCI （新たに調製したもの）を添加し、そして３７℃で１０〜１５分インキュベートする。アゴニスト（すなわち、10mMの濃度で使用したオキシトシン）及びアンタゴニスト（すなわち、式(I)の試験化合物が10 μM, 1μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 3 pM)は、必要な時間（１５〜４５分）に添加することができ、続いて培地が吸引される。OTの存在下、放射標識イノシトールは、放射標識IP3に変換される。OT受容体におけるOTの拮抗はIP3の形成を阻害する。
【０１６９】
放射標識IP3の量は、続いて、次のワークアップを介して決定されうる。当該反応は、1mlの停止溶液（すなわち、0.4Mの過塩素酸）で停止させ、そして室温で５〜１０分間放置する。続いて、0.8mlを、0.4mlの中和溶液(0.72M KOH/0.6M KHCO3)を含むチューブ内に移し、そして当該チューブをボルテックスにかけ、そして少なくとも２時間低温で維持した。
【０１７０】
IP の分離：当該試料を卓上遠心機内で、3000〜4000rpmで１５分間遠心する。1mlの上清を、2.5mlのH2Oを含む新規チューブに移す。充填した樹脂(Dowex AG1X8)を20mlのH2Oで平衡化し、そして善試料をクロマトグラフィーカラム上に注ぎ、それにより当該混合物を分離する。遊離イノシトールを除去するために、10mlのH2Oによる２回の洗浄が実施される。
【０１７１】
全 IP の溶出；溶出は3mlの1M ギ酸アンモニウム／0.1M ギ酸を用いて達成される。溶出液は、7mlのシンチレーション液の添加後に、シンチレーションカウントチューブ中で回収される。[3H]-IP3の量はシンチレーションカウンターによって決定される。オキシトシン受容体によって媒介されるオキシトシン誘導型IP3-合成を有効に拮抗する、式(I)の化合物の能力は、上述のin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価されうる。
【０１７２】
【表３】
【０１７３】
d) 子宮収縮の阻害のためのin vivoモデル
当該アッセイは、早期分娩、早産のin vivoモデルにおいて試験された化合物の生物学的効果を評価する。
【０１７４】
妊娠していないCharles River CD (SD) BRの雌性のラット(9-10週齢, 200-250g)が、250 μg/kgの腹腔内を介するジエチルスチルベストロールl(DES)を用いる実験の前に、１８及び２４時間目に処置された。当該アッセイのために、動物はウレタン(1.75g/kg, 腹腔内)で麻酔され、そして定温の手術台上に載せられた。気管が取り除かれ、そして抵当なポリエチレン(PE)チューブをカニューレ挿管された。下腹部の位置の真中で切開され、そして１つの子宮角が現れ、その頭部の末端がPE240チューブを挿管され、そして0.2mlの滅菌生理食塩水で内側の腔を満たした後、P23ID Gould Statham圧力変換機を介して「Gemini」増幅／記録システムと繋げた。
【０１７５】
１つの頚静脈を摘出し、PE60チューブを挿管し、十二指腸を摘出することができ、そして同様にその壁の中の小さい切り口を介して挿管されうる。
【０１７６】
１つの頚動脈が更に摘出され、そしてPE60カテーテルを挿管され、そして血液試料の回収に適したシリンジにつながれた。
【０１７７】
安定期間の後、及び当該実験を通じて、同量のオキシトシンが静脈内から３０分間隔で繰り返し注入された。同一のOT（選択される量のオキシトシン）の刺激に対する再現性のある子宮の収縮応答が得られた場合、その量の試験化合物又は参照（担体）が投与された。同量のオキシトシンの更なる注射サイクル（３０分間隔でのOT注射）が、阻害効果及びこれらの効果の科学性を評価するための処置の後、適当な時間続けられた。
【０１７８】
オキシトシンに対する子宮の収縮応答が、子宮内圧及び収縮回数を測定することによって定量された。参照及び試験化合物の効果は、処置前と処置後の圧力の値を比較することによって評価された。尚、試験化合物の投与から２，３０，９０及び１２０分後、0.5mlの血液試料が各実験動物の挿管された頚動脈から引き抜かれた。血漿は標準的な研究手順によって得られ、そして生じた試料は−２０℃で保存された。
【０１７９】
式(I)のピロリジン誘導体の活性は、上述のin vivoでの生物学的アッセイを用いて評価されうる。１つの実施例の化合物についての代表的な値を表４に示す。当該値は、オキシトシン誘導型子宮収縮をラットにおいて効果的に拮抗する、式(I)に従う実施例の化合物の能力を言及する。表４に示した値から、試験(I)に従う前記実施例の化合物が、子宮収縮抑制性、すなわち、子宮弛緩剤として有意な活性を示す。
【０１８０】
【表４】
【０００１】
本発明は、早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防のための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。特に、本発明はオキシトシン受容体を調節、特に拮抗するための式(I)の使用に関する。本発明は更に、新規ピロリジンエステルにも関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン(OT)はペプチドホルモンであり、そして分娩の間哺乳類の子宮の収縮を引き起こす。相当するオキシトシン受容体は、Gタンパク質共役受容体のファミリーに属し、そしてV1a及びV2バソプレッシン受容体に類似している。OT受容体は妊娠の間に劇的に増大する。OT受容体の濃度は自発性の子宮の活動性と相関することが示されている(M. Maggi et al. J. Clin. Endocriraol Metabol ; 70; 1142,1990)。早期分娩、そして早産も、出生時の罹患率及び死亡率の主要な原因を示すので不所望である。従って、早期分娩の管理は産科の分野における重大な問題を代表する。
【０００３】
近年、ホルモンであるオキシトシンが哺乳類、特にヒトの分娩を開始する主要や役割を果たすことを示唆する強力な証拠が蓄積されてきている。それによって、オキシトシンが子宮筋を収縮することにより、そして子宮内膜／脱落膜由来の収縮性のプロスタグランジンの合成及び放出を増強することにより、間接的にだけでなく直接的に前記作用を発揮することが予想される。これらのプロスタグランジンは更に、頚部の成熟過程において役割を果たすことがある。オキシトシン受容体のこの「アップレギュレーション」及び子宮の感受性の増大は、出産に向かってエストロゲンの血漿レベルを増大する栄養効果に起因すると考えられる。オキシトシンをダウンレギュレートすることによって、子宮に対する直接的（収縮性）且つ間接的（プロスタグランジン合成の増大）作用が阻止されうると予想される。オキシトシン調節因子、例えば遮断薬又は拮抗薬は、現在の療法よりも、早期分娩を処置するために更に効果的であると思われる。更に、出産時のオキシトシンが子宮にだけ効果を有するので、前記オキシトシン調節因子はほとんど又は全く副作用がないであろう。
【０００４】
オキシトシンに関連する更なる症状は、***周期の間月経と関連する周期性の痛みを特徴とする、月経困難症である。前記痛みは、子宮の収縮及び虚血に起因すると考えられており、これらは恐らく分泌性の子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの効果によって媒介されている。子宮に対する間接的且つ直接的効果の両方を遮断することによって、オキシトシン拮抗薬は、現在の療法よりも月経困難症を処置するのに更に効果的であると考えられる。
【０００５】
オキシトシン(OT)の作用に対抗する幾つかの薬剤が、臨床研究において現在使用されている。そのような子宮収縮抑制剤（すなわち子宮弛緩剤）には、ベータ−２−アドレナリン作動性拮抗薬、硫酸マグネシウム及びエタノールが含まれる。先行しているベータ−２−アドレナリン作動性拮抗薬はリトドリンであり、これは、乳児における頻脈、レニン分泌の増大、高血糖及び反応性の低血糖を含む、多くの心血管性及び代謝性の副作用を引き起こす。更に、ベータ−３２−アドレナリン作動性作用薬、例えばテルブタリン及びアルブテロールは、リトドリンに類似の副作用を有する。4〜8mg/dL(0.04〜0.08mg/ml)の治療範囲超の血漿濃度の硫酸マグネシウムは、心臓刺激伝動及び神経筋伝達の阻害、呼吸抑制及び心停止を引き起こすことがあり、その結果、腎機能が不全な場合にはこの薬剤を不適当なものにする。エタノールは、早期分娩の予防においてリトドリンと同程度有効であるが、リトドリン用量の投与は、胎児の呼吸困難の発生率の相当する低下を生み出さない。
【０００６】
アトシバンをも含むペプチド拮抗薬の使用に対する主要な欠点は、腸分解から生じる低い経口生体利用能の問題である。従って、それらは非経口的に投与される。
【０００７】
ペプチドホルモン受容体のための非ペプチドリガンドの開発は、この問題に打ち勝つことが予想される。最初に小分子の選択的オキシトシン拮抗薬を報告したのはMerckであった。環状ヘキサペプチドの他に、Merckは、経口送達可能なOT拮抗薬として、インダニルピペリジン及びトリルピペラジンを示した(Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992)。WO 96/22775及びUS-5,756,497において、Merckは、OT受容体拮抗薬として、ベンゾキサジニルピペリジン又はベンゾキサジノンを報告した。
【０００８】
本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトの病状におけるOTの機能を、拮抗に至るまで、更に有効にダウンレギュレートする物質を提供することにある。本発明の別の目的は、哺乳類の病状におけるオキシトシンの機能を拮抗する方法を提供することである。更に、本発明の別の目的は、オキシトシン受容体の調節、好ましくはダウンレギュレーション又は更には拮抗のための小分子化合物を提供することである。更に、本発明の目的は、前記小分子化合物を調製するための方法を提供することである。更に、本発明の目的は、早期分娩及び月経困難症、並びに／あるいはオキシトシン受容体によって媒介される疾患、の処置のための医薬製剤の新規カテゴリーを提供することである。最終的には、本発明の目的は、オキシトシン受容体によって媒介される障害、例えば早期分娩及び月経困難症を、オキシトシンのその受容体に対する結合を拮抗することによって処置し、そして／あるいは予防する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の要約
本発明は、早期分娩、早産及び月経困難症の処理及び／又は予防のための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。特に、本発明は、オキシトシン受容体を調節、特に拮抗するための式(I)のピロリジンエステルの使用に関する。本発明は更に、新規ピロリジンエステルに関する。
【００１０】
【化１】
本発明の詳細な説明
前述の目的は、特許請求の範囲に従い達成される。好ましい態様は、本発明に組み入れられる特許請求の範囲内に記載する。
【００１２】
以下の段落は、本発明に従う化合物を構成する種々の化学的部分の定義を提供し、そして、これらは、他の表現で記載した定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通じて均一に適用することが意図される。
【００１３】
「C1-C6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル等のような基によって例示される。
【００１４】
「アリール」は、１つの環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環の基を言及する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニル(phenantrenyl)等が含まれる。
【００１５】
「C1-C6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチル等を含む、アリールの置換基を有するC1-C6−アルキル基を言及する。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、単環のヘテロ芳香族、又は二環又は三環の縮合環のヘテロ芳香族基を言及する。ヘテロ芳香族基の特定の例には、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1, 3,4-オキサジアゾリル、1, 3,4-トリアジニル、1, 2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3ジヒドロ] ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1, 2-a] ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b] ピリジル、ピリド[3,2-b] ピリジル、ピリド[4,3-b] ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
【００１７】
「C1-C6−アルキルヘテロアリール」は、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2- (1H-インドール-3-イル)エチル等を含む、へテロアリール置換基を有するC1-C6−アルキル基を言及する。
【００１８】
「アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２つのアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を言及する。好ましいアルケニル基には、エテニル(- CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル,-CH2CH=CH2)等が含まれる。
【００１９】
「アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２つのアルキニル不飽和の部位を有するアルキニル基を言及し、好ましいアルキニル基にはエチニル(- C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)等が含まれる。
【００２０】
「アシル」は、基-C(O)R（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２１】
「アシルオキシ」は、基-OC(O)R（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２２】
「アルコキシ」は、基-O-R（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、基-C(O)OR（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２４】
「アミノカルボニル」は、基-C(O)NRR'（ここで、R、R'はそれぞれ、独立して水素、C1-C6-アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２５】
「アシルアミノ」は、基-NR(CO)R'（ここで、R、R'はそれぞれ、独立して水素又は「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。
【００２６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言及する。
【００２７】
「スルホニル」は、基「-SO2-R」（ここで、R はH、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO2-CF3基、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」から選択される）を言及する。
【００２８】
「スルホキシ」は、基「-S (O)-R」（ここで、RはH、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO-CF3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」から選択される）を言及する。
【００２９】
「チオアルコキシ」は、基-S-R（ここで、Rは「C1-C6-アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」を含む)を言及する。好ましいチオアルコキシ基はチオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【００３０】
「置換された又は置換されていない」：本明細書で示した個々の置換基の定義によって特に拘束されない限り、上述の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基は、「C1-C6-アルキル」、「C1-C6-アルキルアリール」、「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、第一級、第二級又は第三級アミノ基あるいは第四級アンモニウムの部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されることがある。あるいは、前記置換基はまた、近隣の置換基が閉環を受けている状況を含んで成ることもあり、特に近接する官能性の置換機が包含される場合、その結果、例えばラクタム、ラクトン、環状の無水物、それ以外にも、例えば保護基を得るための閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成する。
【００３１】
「医薬として許容される塩又は錯体」は、所望の生物学的活性を保持する、下文で定義する式(I)の化合物の塩又は錯体を言及する。そのような塩の例は、限定しないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）によって形成した酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ酸によって形成した塩を含む。前記化合物は、当業者によって知られた医薬として許容される第四級の塩として投与されることもあり、これらは、具体的には式-NR,R',R"+Z-の第四級アンモニウム塩（ここで、R, R', R"は独立して水素、アルキル、又はベンジルであり、そしてZは対イオン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、-O-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）である）を含む。
【００３２】
「医薬として活性な誘導体」は、レシピエントに対する投与時に、本明細書で開示されている活性を直接的又は間接的に提供することができる任意な化合物を言及する。
【００３３】
「鏡像体過剰率」(ee)は、不斉合成、すなわち、ラセミ体でない出発材料及び／又は試薬を包含する合成、あるいは少なくとも１つのエナンチオ選択的な段階を含んで成る合成によって得られる結果を言及し、これによって少なくとも約５２％ee程度の過剰なある鏡像異性体が生成する。不斉合成を用いない場合でも、OR受容体拮抗薬としての進歩性のある前記活性を有するラセミ体産物が通常得られる。
【００３４】
今回、式(I)に従うピロリジンエステル誘導体が、哺乳類、特にヒトの早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に有用であることが明らかとなった。具体的には、式(I)に従うピロリジンエステル誘導体は、オキシトシン機能に関連する障害、すなわち、オキシトシン受容体によって媒介される障害の処置及び／又は予防に有用である。好ましくは、式(I)の化合物は、OT受容体機能を調節、特にダウンレギュレート、そして更に具体的には、オキシトシン受容体を拮抗するのに適している。オキシトシン受容体が式(I)に従う化合物と結合する場合、オキシトシンは、その受容体から遮断されることによって拮抗され、そしてそれ故に、その生物学的又は薬理学的効果を発揮することができない。
【００３５】
早期分娩、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に適している化合物は、式(I)の化合物である。
【００３６】
【化２】
式(I)はまた、幾何異性体、光学活性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体、並びに医薬として許容されるそれらの塩、も含んで成る。
【００３８】
式(I)の好ましい医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は亜硫酸水素塩、リン酸塩又はリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩により形成される酸付加塩である。
【００３９】
前記式(I)において、XはCR6R7, NOR6, NNR6R7から成る群から選択される。
【００４０】
Rは、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、を含んで成る群、あるいはそれらから成る群から選択される。
【００４１】
R1は、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アシル、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリールを含んで成り、あるいはそれらから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリールは、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
【００４２】
R2, R3, R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルから成る群から互いに独立して選択される。好ましくは、それらは全て水素である。
【００４３】
R6及びR7は、水素、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアルコキシ、置換されていない又は置換されたチオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、を含んで成る群、あるいはそれらから成る群から独立して選択される。
【００４４】
あるいは、R6, R7は、それらが結合するN原子と一緒に、置換されていない又は置換された、飽和又は不飽和のヘテロ環であって、N, S及びOから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことがあり、且つアリール、ヘテロアリール又は３〜８員の飽和若しくは不飽和のシクロアルキル環と任意に縮合されるもの、を形成しうる。
【００４５】
式(I)（ここで、RはH又はアリールである）の化合物は、WO 99/52868において開示されている。その中の特許請求の範囲に係る化合物は、メタロプロテアーゼ阻害剤であると言われている。
【００４６】
好ましいピロリジン誘導体は、式(I)（ここで、Rは不飽和又は飽和C1-C6-アルキルである）に従う化合物である。
【００４７】
特に好ましいピロリジン誘導体は、式(I)（ここで、XはNOR6であり、そしてR6は、水素、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルケニル、置換されていない又は置換されたC2-C6-アルキニル、置換されていない又は置換されたアシル、置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換されたヘテロアリール、置換されていない又は置換された飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、置換されていない又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリールから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基は、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい）に従う化合物である。特に好ましいR6はH又はCH3である。
【００４８】
更に好ましい基R1は、置換された又は置換されていないC1-C6-アルキル、置換された又は置換されていないC2-C6-アルケニル、置換された又は置換されていないC2-C6-アルキニル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていない飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであり、そしてより更に好ましいR1は、置換された又は置換されていないC1-C6-アルキル、あるいは置換された又は置換されていないアリール、である。特に好ましい置換基R1は、置換された又は置換されていないビフェニルである。
【００４９】
最も好ましい態様に従い、式Iに従うピロリジン誘導体は、XがNOR6であり、R6がH、C1-C6-アルキル、例えばメチル基、又はアリール又はC1-C6-アルキルアリール基であり、そしてR1がC1-C6-アルキル又はアリール又はC1-C6-アルキルアリール基であるものである。より更に好ましいものは、XがNOR6であり、R6がメチルであり、RがC1-C6-アルキル基、例えばメチル基であり、そしてR1が置換されていない又は置換されたビフェニルであるピロリジン誘導体である。
【００５０】
式(I)の化合物は、１又は複数の不斉中心を含むことがあり、そしてそれ故に鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明が、式(I)の化合物の異性体又は鏡像異性体の混合物を含み、且つそれらを個別に含むと解されるべきである。特に好ましい態様において、式(I)に従うピロリジン誘導体は、少なくとも５２％ee、好ましくは少なくとも９２〜９８％eeの鏡像体過剰率で得られる。また、CR6R7（ここで、R6R7は互いに異なる）である残基Xを有するピロリジン誘導体に関する、そして／あるいはNOR6又はNNR6R7である残基Xを有するピロリジン誘導体に関するE/Z異性体は、本発明に含まれる。
【００５１】
本発明の追加の観点は、早期分娩、早産の処置及び／又は予防のため、帝王切開による出産前の分娩及び月経困難症を止めるための医薬組成物の調製のための、式(I)に従うピロリジン誘導体の使用に関する。好ましくは、式(I)に従う組成物は、OT機能の調節に適しており、その結果、具体的には、オキシトシン受容体によって媒介される障害の処置及び／又は予防が可能となる。前記処置は、オキシトシン受容体の調節、特にダウンレギュレーション又は拮抗を包含する。
【００５２】
また、本発明の追加の観点は、式(I)の実際に新規のピロリジン化合物に関する。前記化合物は式(I')を有する。
【００５３】
【化３】
式(I')において、RはC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、３〜８員のシクロアルキルから選択される。R1は、置換されていない又は置換された１，１’−ビフェニル、ピリジニル−フェニル又はピリミジニル−フェニル基から選択される。
【００５５】
更に好ましいものは、RがC1-C4-アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル又はブチル基、最も好ましくはメチル基であるものである。
【００５６】
更に好ましいR1は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、CNから成る群から選択される１又は２つの部分によって置換される１，１’−ビフェニル基である。最も好ましいものはメチル基である。
【００５７】
式(I')の具体的な化合物は以下のものである：
メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2'-シアノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-メトキシ [ 1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(2', 6'-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2', 3-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(3', 4'-ジクロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
エチル (2S, 4EZ)-1-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
sec-ブチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
シクロペンチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (4'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (5-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (3-メチル-2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
【００５８】
本発明で例示したピロリジン誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が示されている場合、他の実験条件も特に断らない限り使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用する溶媒によって変化しうるが、そのような条件は、慣習的な最適化手順により当業者によって決定することができる。
【００５９】
一般的に、式(I)に従うピロリジン誘導体は、液相及び固相両方の化学的プロトコールを用いて、複数の方法によって得ることができる。R-及びX-の部分の性質に依存して、ある合成アプローチが、幾つかの場合において、他のものより好ましいことがあり、そして、最も適当な方法の選択は当業者にとって自明であると見なされる。
【００６０】
ある方法に従い、一般式(I)に従うピロリジン誘導体（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）は、相当の、適当にNが保護され、４位が置換されたピロリジン誘導体II（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）から、液相の化学プロトコール、例えば以下の実施例に記載し、且つスキーム１で示したものによって調製される。適切な脱保護剤（例えば、TFA、ピペリジン、H2/Pd/C）を用いる、当業者に周知のN-脱保護のための標準的条件下でのIIのN-保護基の除去は、式(III)の誘導体を産生する。これらは、一般式(IV)（ここで、置換基R1は上文で定義した通りであるが、Yは任意の適切な脱離基であってもよい）のアシル化剤で処理されることがある。好ましいアシル化剤IVは、一般式(I)（ここで、X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）のピロリジンエステル産物を生成するために、第四級アミン塩基と一緒に使用される酸塩化物(IVa)、又は適切なペプチドのカップリング剤、例えばDIC, EDC, TBTU, DECP, 又は他のものと一緒に使用されるカルボン酸(IVb)である。
【００６１】
【化４】
式(II)（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）のピロリジンエステル化合物は、相当するピロリジンカルボン酸V、及びアルコールVIから、カルボン酸をエステルに転換するための当業者に周知の標準的方法のいずれか、例えば実施例に記載し、且つスキーム２に示したものに従い得られる。最良の試薬及び反応条件の選択は、当業者に自明のように、X-及びR-基、並びにN-保護基の性質に依存する。
【００６３】
【化５】
式V（ここで、置換基XはCR6R7であり、そしてR6及びR7は上文で定義した通りである）の中間化合物（すなわち、式Vaの化合物）は、一般式VIの化合物から、ホスホラン、例えばVIIa及び／又はホスホネート、例えばVIIbのアニオンを用いるウィッティッヒ型の反応、続く、実施例において後述し、且つスキーム３において示したような標準的な合成技術を用いてエステル官能性のけん化、によって調製されうる。
【００６５】
【化６】
式V（ここで、XはNOR6又はNNR6R7であり、そしてR6及びR7は上文で定義した通りである）の中間化合物（すなわち、式Vb及びVcの化合物）は、一般式(IX)の化合物から、
置換されたヒドロキシルアミンXb並びに／あるいは置換されたヒドラジン及び／又はヒドラジドXcを用いる反応によって、実施例で後述し、且つスキーム４に示したような標準的な合成技術を用いて調製されうる。式Xaの化合物は市販されており、又は実施例で後述するような標準的な合成技術によって調製される。
【００６７】
【化７】
一般式VI及び／又はIXの中間化合物は、市販の適当にN-保護された（例えば、Boc）4-ヒドロキシプロリンXIから、酸化、及び、適切な場合にはメチル化、から成る反応順序によって、実施例で後述し、且つスキーム５で例示するような標準的な合成技術を用いて調製されうる。
【００６９】
【化８】
本発明の化合物を調製する更に別のアプローチをスキーム６に示す。この方法に従い、ピロリジン誘導体（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）は、式XIIの化合物から、スキーム３及び４で概説したような合成技術を用いて調製される。スキーム６で更に示すように、式XIIの化合物は、式(Ia)から、メチルオキシムからケトン部分への変換を介して、例えば実施例で後述するような穏やかな加水分解条件のもとで得ることができる。本合成戦略は、XがNOH又はNNR6R7（ここで、置換基R6及びR7は上文で定義した通りである）である場合が最も好ましい。
【００７１】
【化９】
別の方法によると、一般式(I)Xのピロリジンエステル誘導体が、実施例に記載し、且つスキーム７で例示するような、当業者に周知の標準的条件を用いて、けん化、そしてアルコールVIYとの再エステル化を含んで成る反応順序によって、一般式(I)Yのピロリジンエステル誘導体へと転換（変換）されうる。
【００７３】
【化１０】
RX及びRYは、Rについて上文で定義した通りであるが、エステル交換のために互いに異なる。
【００７５】
更に別の方法によると、一般式(I)（ここで、置換基X, R及びR1-5は上文で定義した通りである）に従うピロリジンエステル誘導体は、相当の、適当にN-保護され、４位が置換されたピロリジンカルボン酸誘導体V（ここで、置換基Xは上文で定義した通りである）から、下文の実施例に記載し、且つスキーム８に示すような固相のプロトコールによって調製される。N-Boc-保護４置換ピロリジン誘導体Vは、当業者に周知の標準的なカルボジイミド媒介カップリング条件を用いて、求核試薬によって開裂する傾向があるリンカーを担持する樹脂と、例えばKaiserオキシム樹脂と反応する。DCM中で希釈したTFAによる、又はDCM中で希釈したHOAc中のBF3・OEt2によるBoc-脱保護は、式XVIの化合物を与える。後者の化合物は、一般式(IV)（ここで、置換基R1は上文で定義した通りであり、そしてYは適切な脱離基であってもよい）のアシル化剤で処理されることがある。好ましいアシル化剤IVは、一般式XVIIの産物を生成するために、第四級アミン塩基と一緒に使用される酸塩化物(IVa)、又は適切なペプチドのカップリング剤、例えばDIC, EDC, TBTU, DECP, 又は他のものと一緒に使用されるカルボン酸(IVb)である。
【００７６】
一般式(I)の最終化合物を得るために、上記樹脂に対する結合は、アルコールVI、及び第四級の非求核性アミン塩基、例えばTEA, DIEA, DBU, 又は他のものにより長期間の処理によって開裂される。スキーム８中の丸は、相当する化合物が固相合成の間に結合する樹脂のビーズを表す。式(I)の他の誘導体は、スキーム８の反応順序に対する既知の変更、又はそれらを変形したものを用いて調製される。上文で言及したKaiserオキシム樹脂に加えて、他の適当な試薬、すなわち、当業者に知られた樹脂が、一般式(I)の化合物の固相合成に利用されうる。
【００７７】
【化１１】
上記スキームで概説した反応順序は、鏡像異性体的に純粋な出発材料が使用される場合、式(I)の鏡像異性体的に純粋な化合物をもたらす。(R)-及び(S)-の鏡像異性体は、式IV, V, X, 及び／又はVIの市販の化合物の(R)-又は(S)-型が出発材料として使用されたか否かに依存して得ることができる。
【００７９】
しかしながら、上記スキームで概説された反応順序は、ピロリジン環の環外二重結合上の置換基に関する(E)-及び(Z)-異性体の混合物を通常提供する。研究した全ての場合において、これらの(E)/(Z)-異性体は、当業者に周知の標準的なクロマトグラフィー技術によって、例えば逆層高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)又はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(FC)によって分離されうる。環外二重結合の絶対配置の指定は、当業者が知っているであろう文献においてしっかりと説明されているNMR技術を用いて実施された（例えば、オキシム官能基の配置の指定については、E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3rd Ed, VCH, 1987, p. 240を参照のこと）。
【００８０】
追加の一般的な方法によると、式(I)の化合物は、実施例で後述するような適当な転換技術を利用して、式(I)の代替化合物に変換されうる。
【００８１】
上述の一般適合成方法が、式(I)に従う化合物及び／又は式(I)の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者によって知られた適当な調製方法が使用されるはずである。通常、式(I)の任意な個々の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基及び必要な中間体が容易に利用できるか否か、に依存する；尚、そのような要因は当業者によって理解されるであろう。全ての保護、脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991を参照のこと。
【００８２】
本発明の化合物は、適当な溶媒の蒸発に由来する結晶化によって、溶媒分子と一緒に単離されうる。塩基性中心(basic center)を含むことがある、式(I)の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、常用の方法で調製されうる。例えば、遊離塩基の溶液は、純粋であるか、又は適当な溶液中にある適当な酸により処理されることがあり、そして生じた塩は、反応溶媒のろ過又は真空中での蒸発によって単離されうる。医薬として許容される酸付加塩は、適当な塩基で式(I)の化合物の溶液を処理することによる、類似の方法で得ることができる。両方の塩の型は、イオン交換樹脂技術を用いて形成されうるか、又は転換されうる。
【００８３】
上述の一般的合成方法が式(I)の化合物の獲得に適用できない場合、当業者によって知られた適当な調製方法が使用されるはずである。
【００８４】
医薬として利用される場合、本発明のピロリジン誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。従って、式(I)の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は補形薬を含んで成る医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を調製するのに適した、様々なそのような担体、希釈剤又は補形薬の化合物を知っている。また、本発明は、オキシトシン受容体の拮抗薬としての使用のための、哺乳類、特にヒトにおけるオキシトシン受容体によって媒介される障害の処置又は予防のための化合物を、単独で、又は他の薬物と一緒に、例えば追加のOT拮抗薬と組み合わせて提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、常用の補助剤、担体、希釈剤又は補形薬と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位剤形に置き換えられることがあり、そしてその様な形態では、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、若しくは液体、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリクシル、又は前記のものが充填されたカプセルとして、経口使用のために、あるいは非経口（皮下的な使用を含む）のための滅菌注射溶液の形態で、利用されることがある。そのような医薬組成物及びそれらの単位剤形は、追加の活性化合物と一緒に又はそれらを用いずに、常用の比率の成分を含んで成り、そしてそのような単位剤形は、利用されることが意図される一日量の範囲と釣り合った、任意で適当な有効量の活性成分を含むことがある。
【００８６】
医薬として利用される場合、本発明のピロリジン誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬業界で周知の方法で調製されることがあり、そして少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に、処置される症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症候の深刻度を含む、関連する環境を考慮して、医師によって決定されるであろう。
【００８７】
これらの発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内、を含む様々な経路によって投与されうる。送達の意図する経路に依存して、当該化合物は、好ましくは注射可能な組成物又は経口組成物のいずれかとして調製される。経口投与のための組成物は、バルクの溶液又は懸濁液、又はバルクの粉末、の形態をとることがある。しかしながら、更に一般的には、当該組成物は、迅速な服用を可能にするために、単位剤形で存在する。用語「単位剤形」は、ヒトの対象者及び他の哺乳類のために、単一の服用量として適した、物理的に別個の単位を言及し、各単位は、適当な医薬補形薬と一緒に、所望の治療効果を生むために計算された、所定の量の活性材料を含む。典型的な単位剤形は、あらかじめ充填され、あらかじめ測定された液体組成物アンプル又はシリンジあるいは固体の組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル等を含む。そのような組成物において、ピロリジン化合物は通常微量な成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは所望の投与形態を形成するのに有用な種々の賦形剤又は担体及び加工助剤である。
【００８８】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝液、懸濁剤又は分配剤、着色剤、香料等と一緒に、適当な水性又は非水性の賦形剤を含むことがある。固体の形態は、例えば以下の成分、又は同様の性質の化合物のいずれか：結合剤、例えばミクロクリスタリンセルロール、トラガカントゴム又はゼラチン；補形薬、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、又はコーンスターチ；湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；あるいは、香料添加剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ味の香料添加剤、を含むことがある。
【００８９】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な滅菌塩溶液又はリン酸緩衝液、あるいは当業界で既知の他の注射可能な担体に基づいている。上文で言及したように、その様な組成物中の式(I)のピロリジン誘導体は、典型的に微量な成分であり、しばしば重量当たり０．０５〜１０％に及び、残りのものは注射可能な担体等である。
【００９０】
経口投与される組成物又は注射可能な組成物のための上述の成分は、代表的なものにすぎない。追加の材料及び処理技術等は、Remington's Pharmaceutical Sciences, l7th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, PennsylvaniaのPart 8に記載されており、これは引用によって本明細書に組み入れられる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、徐放の形態で、又は徐放の薬物送達系で投与されることがある。代表的な徐放材料の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに組み入れられている材料において見ることができる。
【００９２】
下文において、本発明は、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない、幾つかの実施例によって例示されるであろう。後述する実施例において提供されるHPLC, NMR及びMSのデータは、以下のようにして得られた。以下の略語が、下文の、添付されている実施例において使用される：min (分), hr (時間), g (グラム), mmol (ミリモル), m. p. (融点), eq (等量), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), mL (ミリリットル), ACN (アセトニトリル), DBU (ジアビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7-エン), DIEA (ジイソプロピルメチルアミン), CDCl3 (重水素化クロロホルム), cHex (シクロ-ヘキサン), DCM (ジクロロメタン), DECP (ジエチルシアノホスフェート), DIC (ジイソプロピルカルボジイミド), DMAP (4-ジアミノメチルピリジン), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), DMSO-d6 (重水素化ジメチルスルホキシド), EDC (1(3-ジメチル-アミノ-プロピル-3-エチルカルボジイミド), EtOAc (酢酸エチル), Et2O (ジエチルエーテル), HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール), K2CO3 (炭酸カリウム), NaH (水素化ナトリウム), NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム), nBuLi (n ブチルリチウム), TBTU (O-ベンゾトリアゾリル-N, N, N', N'-テトラ-メチルウロニウム-テトラフルオロボレート), TEA (トリエチルアミン), TFA (トリフルオロ酢酸), THF (テトラヒドロフラン), MgSO4(硫酸マグネシウム), PetEther (石油エーテル), rt (室温)。
【実施例】
【００９３】
中間体１： (2S)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4- オキソ -2- ピロリジンカルボン酸
市販の(2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 (30g, 0.13mol) をアセトン(1500ml)中に溶解した。機械のスターラーをフラスコ中に据え、そして溶液を激しく攪拌した。新たに作成される8Nクロム酸溶液は、三酸化クロム(66.7g, 0.667mol)を水(40ml)に溶解し、濃硫酸(53. 3ml)を添加し、そして溶液量を115mlにするのに十分な水を添加することによって調製した。8Nのクロム酸溶液(115ml)は、続いて、連続的に激しく攪拌しながら３０分間一滴ずつ添加され、反応液の発熱は、氷浴によって２５℃の最適温度で維持される。クロム酸の添加完了後、反応混合物を、２５℃の最適温度を維持して更に１５分間攪拌した。反応混合物は、続いてメタノール(20ml)の添加によって停止させられた。反応熱は、氷浴の使用によって、そして、必要に応じ、反応混合物自体への少量のクラッシュアイスの直接的な添加によって制御された。反応混合物は、セライトパッドを介してろ過され、そして真空中で濃縮された。生じたい産生溶液は、続いて酢酸エチル(3x300ml)を用いて抽出され、そして一緒にした有機層を塩溶液(2x100ml)で洗浄した。続いて、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。粗製産物を酢酸エチルから再結晶化し、白い結晶性の産物、(2S)-1- (tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (22.55g, 76%)を与えた。対掌体の中間体、(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸は同一のプロトコールに従い、市販の(2R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸から出発して生成された。
1H NMR (360MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H)
【００９４】
中間体２： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S)-4- オキソ -1, 2- ピロリジンジカルボン酸塩
メタノールとトルエンの１：１混合物(60ml)中の(2S)-1- (tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (1g, 4.3mmol)を生成した。トリメチルシリルジアゾメタン(6.5mlの2Mヘキサン溶液、13mmol)を、室温で窒素雰囲気のもと、一滴ずつ攪拌溶液に添加した。窒素ガスの進入の完了後、生じた黄色の溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣は、酢酸エチルで溶出して、シリカゲルパッドを介してろ過した。ろ液からの溶媒の除去は、黄色の油を生成させた(1.05g, ほぼ定量的な収量)。
'H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.5 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H) 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H).
【００９５】
中間体３： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S,4EZ)-4-( クロロメチレン )-1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
ヨウ化クロロメチルトリフェニルホスホニウム(270mg, 0.62mmol)をカリウムtert-ブトキシド (67mg, 0.59mmol)の無水ジエチルエーテル溶液(5ml)中に窒素雰囲気のもと添加し、そして生じた鮮黄色の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、そして1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-オキソ-1, 2ピロリジンジカルボン酸塩(100mg, 2mlの無水ジエチルエーテル中0.41mmol)を一滴ずつ添加した。続いて、反応液を室温に暖め、そして飽和した塩化アンモニウム水溶液(0.5ml)を添加する前に、３０分間攪拌した。有機層を真空中で除去し、そして水層をジエチルエーテル(3x5ml)で洗浄した。一緒にした有機層を、溶媒のろ過及び除去の前に塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。所望の産物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して単離され、オフホワイトのロウとして105mg(93%の収率)で生成された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (9H, m), 2.6-2.75 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H) 5.9-6.0 (m, 1H).
【００９６】
中間体４： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S)-4- メチレン -1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
臭化ジエチルシアノメチルトリフェニルホスホニウム(22g, 61.6mmol)をカリウムtert-ブトキシド(6.5g, 57.6mmol)の無水ジエチルエーテル溶液(450ml)に０℃で窒素雰囲気のもと添加し、そして生じた鮮黄色の混合物を３０分間攪拌した。1-tertブチル2-メチル(2S)-オキソ-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩(150mlの無水ジエチルエーテル中10g, 41.1mmol)を反応混合物にゆっくりと添加し、これを続いて３５℃に３時間暖めた。飽和した塩化アンモニウム水溶液(0.5ml)を続いて添加した。一緒にした有機層を、溶媒のろ過及び除去の前に塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーは、オフホワイトのロウとして6.9g(70%の収率)の所望の産物を生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.4 (9H, m), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.9 (m, 2H).
【００９７】
中間体５： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S, 4EZ)-4-( シアノメチレン ) -1, 2- ピロリジンジカルボン酸塩
ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(0.86 ml, 4.4mmol)を乾燥したTHF (50 ml)に溶解し、そして当該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（パラフィン油中205mgの６０％懸濁液、5.1mmol）を続いて慎重に添加し、そして反応液を３０分間攪拌した。続いて、反応混合物を−７８℃に冷却し、そして1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-オキソ-1, 2ピロリジンジカルボン酸塩(1.0g, 4.1mmol) の乾燥THF溶液(5ml)を一滴ずつ添加した。続いて、反応液を室温にした。飽和した塩化アンモニウム水溶液(15ml)、続いて酢酸エチル(100ml)を添加した。有機層を除去し、そして水層を酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。一緒にした有機層は、溶媒のろ過及び除去の前に、塩溶液及び硫酸マグネシウムで脱水した。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、オフホワイトのロウとして所望の化合物(860mg, 80%)を生成した。
1H NMR (360 MHz, CDCl3) : 1.4 (m, 9H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H).
【００９８】
中間体６： 1-tert- ブチル 2- メチル (2S,4EZ)-4- ベンジリデン -1,2- ピロリジンジカルボン酸塩
カリウムtert-ブトキシド(6.1g, 54mmol)を塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム(22.45g, 58mmol)の無水ジクロロメタン溶液(400ml) に添加し、そして反応液を周囲温度で１時間攪拌した。当該溶液を続いて０℃に冷却し、そして1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-オキソ-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩 (9.36g, 38.5mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(30ml)を一滴ずつ添加した。更に１時間０℃で攪拌した後、反応液を周囲温度で更に３時間攪拌した。飽和した塩化アンモニウム水溶液(30ml)を続いて添加した。有機層を除去し、そして水層をジクロロメタン(3x20ml)で洗浄した。一緒にした有機層は、溶媒のろ過及び除去の前に、塩溶液及び硫酸マグネシウムを用いて脱水した。３０％エーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、浅黄色のロウとして8.65gの所望の産物(71%の収率)を生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.5 (m, 9H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H).
【００９９】
中間体７： (2S, 4EZ)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジン - カルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (5. 0g, 21mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g, 32. 8mmol)を、トリメチルアミン(5.5g, 55mmol)が含まれたクロロホルム(100ml)中に含む溶液を生成した。続いて、当該反応混合物を、溶媒の除去前に周囲温度で一晩攪拌した。生じた粗製反応混合物を酢酸エチル(150ml)中に溶解し、そして1N HCl(40ml)で素早く洗浄した。酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.3g, 94%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.45 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H).
【０１００】
中間体８： (2S, 4EZ)-1- (tert- ブトキシカルボニル )-4-( エトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸 (5. 0g, 22mmol)及びO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.4g, 65.5mmol)を、ピリジンとエタノールの１：１混合物 (100ml)中に含む溶液を生成した。当該反応液は、冷却し、そして溶媒を除去する前に、加熱して２．５時間還流した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして1.3N HCl(40ml)中で素早く洗浄した。続いて、酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.5g, 93%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.55 (m, 9H), 2.9-2.7 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 12-13.5 (br, 1H).
【０１０１】
中間体９： (2S, 4EZ)-4-[ ( アリルオキシ ) イミノ ]-1-(tert- ブトキシカルボニル )-2- ピロリジンカルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸(5.0g, 22mmol)及び O-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩一水和物(7.2g, 65.5mmol)をピリジンとエタノールの１：１混合物(100ml)中に含む溶液を生成した。当該反応液は、冷却し、そして溶媒を除去する前に、加熱して２．５時間還流した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして1.3N HCl(40ml)中で素早く洗浄した。続いて、酸性の層を続いて酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、そして一緒にした有機層は、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、そして真空中で溶媒を除去する前に洗浄した。所望の産物 (5.9 g, 94%)を淡黄色の油として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.5 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 11.1 (broad S, 1H).
【０１０２】
中間体１０： 1-[( アミノオキシ ) メチル ]-4- メトキシベンゼン
溶液がBocヒドロキシルアミン (2. 0g, 17.1mmol)／乾燥THF (60ml)から生成された。水素化ナトリウム(1.1gの60%懸濁液／パラフィン油, 25.7mmol)が続いて添加され、そして当該懸濁液を攪拌した。触媒量のKIを反応液に添加し、その後4-メトキシベンジルクロリド(3.2g, 20.4mmol)を注意深く添加した。続いて、当該反応液を一晩攪拌させ、その後溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル(100ml)で溶解し、そしてHClガスで２０分間泡立て、生成物の沈殿の開始を引き起こした。フラスコに栓をし、そして一晩放置した。当該生成物は、オフホワイトのロウとしてろ過された(39-52%の収率。これはバッチの変化によるものである)。
1H NMR (400 MHz, D2O): 3.8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
【０１０３】
中間体１１： (2S, 4EZ)-1-(tert- ブトキシカルボニル )-4-{[(4- メトキシベンジル ) オキシ ] イミノ }-2- ピロリジン - カルボン酸
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジンカルボン酸(中間体１)及び1[(アミノオキシ)メチル]-4-メトキシベンゼン(中間体１０)から出発することを除き、中間体７の調製で利用されたものと同一の方法は、85%の収率でガムとして表題の化合物を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.5 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 1H) 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
【０１０４】
中間体１２： 2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- カルボン酸
トルエン(500mL)及び水(500mL)の、4-ブロモ安息香酸 (30g, 0.15mol), 2-メチルフェニルボロン酸 (24g, 0.15 mol), 炭酸ナトリウム(250g)混合物に対し、窒素雰囲気のもと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(9g, 0.0074mol)を添加した。反応混合物を１０時間還流した。この時間の後、100mlの10% NaOHを当該反応混合物に添加し、水層を分離し、そしてトルエン(2x200mL)で洗浄した。3N HCl溶液による当該水層の酸性化により固体の産物が生成し、これをろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。当該粗製産物を続いてトルエンから結晶化し、2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(20g, 62.5%)が生成した。
【０１０５】
反対に、当該産物は1-ブロモ-2-メチルベンゼン及び4-カルボキシベンゼンボロン酸から、類似の条件を用いても得ることができる。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 2.2 (s, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9Hz, 2H), 13 (b, 1H).
【０１０６】
同様に、適切な市販のボロン酸及びアリルブロミドを用いて、以下の関連する中間体1,1'-ビフェニル誘導体(12)が得られた：4'-メチル[1,1'-ビフェニル]4-カルボン酸; 2',3-ジメチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2',6'-ジメチル[1, 1'ビフェニル]-4-カルボン酸; 2-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3-メチル[1, 1'- ビフェニル]-4-カルボン酸; 2,2'-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'-メトキシ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4'メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3', 4'ジクロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'- (トリフルオロメチル) [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 3'- (トリフルオロメチル) [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2'-シアノ [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 2', 4'-ジフルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸; 4- (2-ピリジニル)安息香酸; 4-(3-ピリジニル)安息香酸; 4- (4-ピリジニル)安息香酸; 4-(5-ピリミジニル)安息香酸等。
【０１０７】
中間体１３： 4-(3- メチル -2- ピリジニル ) 安息香酸
トルエン(750 ml)中の、2-ブロモ-3-メチルピリジン(22.5g, 0.1312mol), 4- (ヒドロキシメチル) フェニルボロン酸(25g, 0.164mol), Pd (PPh3)4(9.5g, 0.0082mol), 及び炭酸ナトリウム(500 mlの水中に200mg)の混合物を窒素雰囲気のもとで１５時間還流した。トルエン層を分離し、そして減圧下で蒸留して残渣を生成した。当該残渣は、続いてカラムクロマトグラフィーによって生成され、[4-(3-メチル-2-ピリジニル)フェニル]メタノール(12g, 47%)を生成した。
【０１０８】
[4-(3-メチル-2-ピリジニル) フェニル]メタノール(12g, 0.06mol)／乾燥DMF (150mL)の溶液に対し、二クロム酸ピリジニウム(91g, 0.24mol)を添加し、そして室温で３日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を水、塩溶液で洗浄し、脱水し、そして濃縮した。粗製産物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製され、4- (3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸 (3g, 25%)を白色固体として生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 2.3 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.5Hz, 5Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5Hz, 1H), 13 (b, 1H).
【０１０９】
中間体１４： 4-(1- オキシド -3- ピリジニル ) 安息香酸
4-トリルボロン酸 (38g, 0.28mol), 3-ブロモピリジン (44g, 0.28mol), Na2C03(200g)のトルエン(500ml)と水(500ml)の混合物に対し、Pd (PPh3)4(16g, 0.014mol)を添加し、そして１６時間還流した。反応混合物を冷却し、そして分離した有機層を水及び塩溶液で洗浄し、そして脱水した。溶媒を除去し、4-(3-ピリジル)トルエン(42g, 90%)が生成した。
【０１１０】
4-(3-ピリジル)トルエン(35g, 0.207mol)のピリジン(400ml)と水(40ml)の混合物に対し、 KMnO4(163g, 1.03mol)を少しずつ添加し、そして１２時間還流した。当該反応混合物をセライトを通過させてろ過し、そして濃塩酸で酸性化した。産物を水で洗浄し。そして乾燥して4-(3-ピリジル) 安息香酸 (32g, 76%)を白色固体として生成した。4-(3-ピリジル)安息香酸(22g, 0.11mol) のTHF (2.5L)の混合物に対し、mCPBA (152g, 0.44mol, 50%)を添加し、そして室温で１２時間攪拌した。固体をろ過し、そしてTHFで洗浄して4-(1-オキシド-3-ピリジニル)安息香酸(20g, 86%)を生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): 7.5-7.8 (m, SH), 7.9 (d, J = 8Hz, 2H), 8. 33 (d, J = 5Hz, 2H).
【０１１１】
同様に、4-トリルボロン酸(45g, 0.33mol)及び2-ブロモピリジン(52g, 0.33mol)から出発して、関連する中間体4-(1-オキシド-2-ピリジニル)安息香酸が得られた。
【０１１２】
実施例１：オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の 2- ピロリジンカルボン酸中間体のメチルエステルのけん化のための一般的手順（スキーム３，７）
水酸化ナトリウム(73 mg, 1.81 mmol)水溶液(1.2 ml)を、３：１ジオキサン：水(12ml)中のプロリンオキシムエーテルメチルエステル誘導体、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩(391 mg, 1. 1 mmol)に添加し、そして反応液を３時間攪拌した。反応混合物を続いてジエチルエーテル(2 x 10ml)で洗浄し、そして水層をpH2に酸性化し (0.1N HCl)、そして酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を続いて硫酸マグネシウム上で脱水し、そしてろ過し、そして溶媒を真空中で除去して所望の産物、例えば、(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸を91 %の収率で油として生成し、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.25 (m, 3H, ArCH3), 2.96-3.35 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 4.37 (br s, 2H), 5.17 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.34-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.53-7.63 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 353: M- (APCI-) : 351.1.
【０１１３】
実施例２：オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の 2- ピロリジンカルボン酸中間体のエステル化のための一般的手順（スキーム２，５，７）
a)メチルエステル（例えば、1-tert-ブチル2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩）：
オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の2-ピロリジンカルボン酸中間体、例えば(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸(0.648g, 2.5 mmol)の、メタノールとトルエン(35ml)の１：１混合溶液を生成した。トリメチルシリルジアゾメタン(3.8 mlの2M ヘキサン溶液 7.5 mmol)を、続いて一滴ずつ攪拌した溶液に室温で窒素雰囲気のもと添加した。窒素ガスの進入の完了後、生じた黄色の溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣は、酢酸エチルで溶出してシリカゲルパッドを介してろ過した。ろ液からの溶媒の除去は、メチルエステル産物、例えば1-tert-ブチル2メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩を、黄色の油として生成した(0.646 g, 95%の収率).。
【０１１４】
b)他のエステル（例えば、sec-ブチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩）：
オキシムエーテル−及び／又はオレフィン型の2-ピロリジンカルボン酸中間体、例えば(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸(50 mg, 0.14 mmol)、アルコール、例えばイソブタノール(0.012 ml, 0.128 mmol)及びDMAP (6 mg, 0.05 mmol)を無水DCM(5 ml)中に含む溶液を生成した。０℃で、EDC (27 mg, 0.14 mmol) /DCM (2.5 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間、続いて室温で４時間攪拌した。当該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中で溶解した。生じた溶液を0.1N HCl、水、NaHCO3及び塩溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。知りかパッドを介してのろ過及び溶媒の蒸発の後、所望の産物、例えば(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸を２つの異性体の混合物として、油として６９％の収率で単離した (HPLCでは96.2 %の純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 0.7-1.0 (m, 3H), 1.02-1.34 (m, 3H), 1.38-1.72 (m, 2H), 2.24 (m, 3H, ArCH3), 2.75-3.18 (m, 2H), 3.84 (m, 3H, NOCH3), 4.12-4.48 (m, 2H), 4.54-5.18 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 4H), 7.31-7.62 (m, 4H). M+ (APCI+) : 409.
【０１１５】
実施例３：シクロペンチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニ ル ]-4 イル ) カルボニル -2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例２で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[ (2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸及びシクロペンタノールから出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー後に２つの異性体の混合物として、油として57%の収率で単離された(HPLCでは95.6 %の純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.47-1.98 (m, 8H), 2.24 (m, 3H, ArCH3), 2.73-3.14 (m, 2H), 3.84 (m, 3H, NOCH3), 4.11-4.46 (m, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.99- 5.32 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H). M+ (APCI+) : 421.
【０１１６】
実施例４：一般式 (I) のオキシムエーテルピロリジン誘導体（スキーム１）：例えば、メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S, 4E)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S,4Z)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩 ; メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩の液相合成のための一般的プロトコール
a)N-脱保護段階のためのプロトコール
方法 A：例えば、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩(0.892 g, 3.28 mmol)を無水DCM(28 ml)中に含む溶液を生成した。.TFA (20%, 7 mL)を一滴ずつ添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして所望の産物、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(0.564 g, 定量) を黄色い油として単離し、そして更に精製することなく使用した。
【０１１７】
方法 B：例えば、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩 (60 mg, 0.22 mmol)を無水DCM (6 ml)中に含む溶液を生成した。０℃で、HClガスでゆっくりと反応液をあわ立て、脱保護はTLCに従った。約３０分後、DCMを蒸発させた。産物を真空中でDCM(2〜3分)から濃縮し、HClを除去した。所望の産物、例えばメチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(38 mg, 定量)を黄色い油として単離し、そして更に精製することなく使用した。
【０１１８】
b)N-キャッピングのためのプロトコール
方法 A （例えば、メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩）：メチル-(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩 (0.564 g, 3.28 mmol), 2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (0.765 g, 3.60 mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン (0.880 g, 7.21 mmol)の、DCMとDMFの７：３混合溶液(30 ml)を生成した。EDC (0.691 mg, 3.60 mmol)が０℃でゆっくりと添加された。反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを水で洗浄し（２回、20ml）、MgSO4上で脱水し、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた粗製産物の混合物、メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/EtOAc ８：２を溶出液として用いて生成した。複数回の追加のクロマトグラフィーの後、(E)-及び(Z)-異性体が分離されうる：メチル (2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩(261 mg, 22%)を無色の粉末として、HPCLにより98.3 %の純度で単離され、そしてメチル(2S, 4Z)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩 (237 mg, 20%)が無色の粉末として、 HPLCにより98.3 %の純度で単離された。
【０１１９】
メチル(2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：融点３８℃；IR (neat) v 2952,1743,1640,1405,1206,1177,1045, 851 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.35-7.42 (m, 2H, H arom.), 7.55-7.67 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 367.3. C28H29N3O40. 1 H2Oの理論値：C, 68.50; H, 6.08; N, 7.61. 実測値: C, 68.23; H, 6.16; N, 7.45.
【０１２０】
メチル(2S, 4Z)-4- (メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：融点４０℃；IR (neat) v 2937,1742,1640,1405,1207,1177,1045,754 cm-l ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H, H arom.), 7.35-7.42 (m, 2H, H arom.), 7.55-7.67 (m, 2H, H arom.). M+ (APCI+) : 367.3. C28H29N3O4の理論値：C, 68.84; H, 6.05; N, 7.65. 実測値: C, 68.46; H, 6.26; N, 7.35.
【０１２１】
方法 B （例えば、メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[(2'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩）：2'-フルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (69 mg, 0.32 mmol)の、9mlのTHF溶液に対し、塩化オキサリル(0.09 mL, 0.99 mmol)及びDMF(三滴)を氷冷しながら添加した。当該混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を除去して相当する塩化アシル、2'-フルオロ [1,1'- ビフェニル]-4-カルボニルクロリドを生成した。後者を直ちにTHF(7ml)中に溶解し、そして前段階に由来する遊離NH-化合物を含む０℃の溶液、例えば、メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸塩(38 mg, 0.22 mmol), 及びトリエチルアミン(2等量, 0.44 mmol, 0.06 ml)のTHF/DCM １：１混合液(12 ml)上にゆっくりと添加した。当該反応混合物を室温で一晩攪拌した。Pol-トリスアミン(trisamine) (69 mg, 3.45 mmol/g)を、過剰な塩化アシルを除去するために添加した。当該混合物を５時間振とうし、ろ過し、そして生じた溶液を20% NH4Cl, 塩溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で脱水した。ろ過及び溶媒の蒸発後に生じた暗色の油(3.26g)は、溶出液として純粋なDCMを用いるSPE(SAX吸着剤)によって精製した。所望の産物、例えばメチル (2S, 4EZ)4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-フルオロ [1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩が２つの異性体の混合物として、白色の泡として３５％の収率(HPLCで97.3%の純度)で得られた。
【０１２２】
メチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-フルオロ[1, 1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-2-ピロリジンカルボン酸塩：1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.80-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.07-4.40 (m, 2H), 3.55-3.82 (m, 1H), 3.90-4.44 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 2H), 7.61 (m, 4H). M+ (APCI+) : 371.2
【０１２３】
c) E/Z異性化
純粋なE-異性体を、以下の手順によってE/Z異性体混合物に異性化した：E-異性体は、ジオキサン／水の３：１混合物中に溶解した。NaOH(1.7等量；0.52mLのNaOH 1.6N)が添加され、そして生じた溶液が室温で２時間攪拌された。当該混合物を0.1N HClで中和し、そして凍結乾燥した。生じたE/Z-混合物の成分を分離し、そして上述のものと同一の条件を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２４】
実施例５：メチル (2S, 4EZ)-1-[(4'- フルオロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として39%の収率(HPLCで97.6%の純度)で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.72-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 4.10-4.42 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 6H). M+(APCl+) : 371.2
【０１２５】
実施例６：メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(5- ピリミジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル 2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(5-ピリミジニル)安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として68%の収率(HPLCで93.0%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.64-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 4.16-4.64 (m, 2H
), 5.18 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 4H), 8.97 (d, 2H), 9.26 (s, 1H). M+ (APCI+) : 355.3.
【０１２６】
実施例７：メチル (2S,4EZ)-1-([1,1'- ビフェニル ]-4- イルカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い、1-tert-ブチル 2-メチル(2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び[1, 1'-ビフェニル]-4カルボニルクロリドから出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィーの後、２つの異性体の混合物として、油として31%の収率(HPLCで99%の純度)で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 2.88 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.80 (m, 6H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.65 (brs, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.54-7.69 (m, 5H). M+(APCI+) : 353.2.
【０１２７】
実施例８：メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(2- ピリジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い（方法B）、1-tert-ブチル2-メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(2-ピリジニル) 安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）の後、２つの異性体の混合物として、45%の収率(HPLCで95%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.90-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.26-4.35 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.30-7.76 (m, 4H), 8. 10 (m, 2H), 8.73 (m, 1H). M+(ESI+) : 354.
【０１２８】
実施例９：メチル (2S,4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-[4-(3- メチル -2- ピリジニル ) ベンゾイル ]-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例４で概説した一般的方法に従い（方法B）、1-tert-ブチル2-メチル(2S, 4E-4-(メトキシイミノ)-1, 2-ピロリジンジカルボン酸塩及び4-(3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸から出発して、表題の化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）の後、２つの異性体の混合物として、50%の収率(HPLCで100%の純度)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ; 2.38 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 4.21-4.41 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.64 (m, 6H), 8. 55 (m, 1H). M+ (APCI+) : 368.2.
【０１２９】
実施例１０：一般式 (I) のオキシム又はヒドラゾンピロリジン誘導体の液相合成のための一般的プロトコール（スキーム６）
出発材料のオキシムエーテル化合物(0.14mmol)、パラホルムアルデヒド粉末(95%, 1.41mmol)及びAmberlyst 15(30 mg)が10%の水を含むアセトン(2mL)中で混合された。当該反応液を６０℃で４時間攪拌した。不溶性の材料をろ過し、そして少量のアセトンで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残渣をDCM(15ml)で希釈した。有機性の溶液を塩溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、そして濃縮した。所望の4-ケトピロリジン産物が黄色の油として単離され、そして更に精製することなく使用された(92%)。
【０１３０】
d) オキシム及び／又はヒドラゾン化合物の形成のためのプロトコール
前段階由来のケトピロリジン誘導体(0.11mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(0.17mmol)を、トリエチルアミン(0.29mmol)、又はヒドラジン水和物(エタノール中4%）を含むクロロホルム(1ml)中に含む溶液が生成された。続いて、当該反応が周囲温度で一日攪拌され、その後溶媒が除去された。生じた粗製反応混合物が、所望のオキシム、又はヒドラゾン産物をそれぞれ回収するために、DCM/メタノール(25:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。
【０１３１】
実施例１１：一般式 (I) のピロリジンエステル誘導体の固相合成のための一般的なプロトコール ( スキーム８）
a) 充填段階
Kaiserオキシム樹脂(16.5g, 1.5mmol/gを充填)が関連するピロリジンカルボン酸の構築単位(51.8mmol)及びジイソプロピルカルボジイミド(8.1ml, 51.8mmol)の乾燥ジクロロメタン(150ml)溶液に加えられた。生じた懸濁液を一晩振とうしその後ポンプでろ過し、そしてDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３２】
b) N-脱保護段階
充填段階で得られた樹脂を20%トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液(200ml)と一緒に３０分間振とうし、その後ポンプでろ過し、そしてDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３３】
c) N-キャッピング段階
前段階由来の樹脂を９６穴フィルタープレート中に移し（約50mgの乾燥樹脂／穴）、そして各穴はN-反応性誘導化剤、例えば以下の溶液のいずれかを用いて処理した：
a) 乾燥ジクロロメタン(1ml)中の酸塩化物(0.165mmol)及びジイソプロピルアミン(0.165mmol)、一晩。
b) カルボン酸の溶解度に依存して、乾燥ジクロロメタン又はNMP(1ml)のいずれかの中の、酸(0.165mmol)及びDIC(0.165mmol)、一晩。
【０１３４】
管を栓でとめ、そして周囲温度で一晩振とうした。続いて、樹脂をろ過し、当該樹脂をDMF, DCM及び最後にジエチルエーテルのアリコートで繰り返し洗浄し、その後室温で、真空中で乾燥させた。
【０１３５】
d) 開裂段階
メタノール(20等量、50μl)及びTEA(1等量、8μl)のDCM(1.45ml)溶液を、前段階由来の樹脂を含む各管に加えた。それらを室温で２日間振とうした。続いて、それらを個々の容器の中にろ過し、そして溶媒を真空遠心で除去して相当する産物(40〜50%の収率)で生成させた。当該産物をLC(230〜400nm間でのMaxPlot検出)及び質量分析(ES+)によって特徴付けた。以下の実施例の全てが、質量スペクトル中の正確な分子イオンに基づいて同定され、そしてLCでは少なくとも40%純粋（通常60〜95%純粋）であることが証明された。
【０１３６】
実施例１２：エチル (2S,4EZ)-1-([1,1'- ビフェニル ]-4- イルカルボニル )-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボニクロリド、及びエタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより87.2%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.43 (m, 3H), 2.76-3.18 (m, 2H), 3.74-3.94 (m, 5H), 4.09-4.48 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 4H), 7.52-7.70 (m, 5H). M+ (APCI+) : 367.
【０１３７】
実施例１３：メチル (2S, 4EZ)-1-[(2'- クロロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-クロロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより92.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.55-7.64 (m, 2H). M+ (APCI+) : 387.
【０１３８】
実施例１４：メチル (2S,4EZ)-1-[(2'- シアノ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-シアノ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより91.6%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.75-3.18 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.77 (m, 1H). M+ (APCI+) : 378.
【０１３９】
実施例１５：メチル (2S, 4EZ)-4-( メトキシイミノ )-1-{[2'-( トリフルオロメチル )[1,1'- ビフェニル ]-4- イル ] カルボニル }-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説した一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert- ブトキシカルボニル)-4- (メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸, 2'- (トリフルオロメチル) [1, 1'- ビフェニル]-4-カルボン酸,、及びメタノールから出発して、表題の化合物が、２つの異性体の混合物として、HPLCにより86.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.85 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7. 37 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.74 (m, 1H). M+ (APCI+) : 421.
【０１４０】
実施例１６：メチル (2S,4EZ)-1-[(2'- メトキシ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2'-メトキシ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより92.1%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.85 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.67-3.94 (m, 9H), 4.23-4.49 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.26-7.67 (m, 6H). M+ (APCI+) : 383.
【０１４１】
実施例１７：メチル (2S,4EZ)-1-[(2',6'- ジメチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2', 6'-ジメチル[1, 1'ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより88.3%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H), 4.12-4.75 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 7.05-7.27 (m, 5H), 7.35-7.67 (m, 2H). M+ (APCI+) : 381.
【０１４２】
実施例１８：メチル (2S,4EZ)-1-[(2',3- ジメチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、2', 3-ジメチル[1,1'ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより81.4%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.20-2.45 (m, 6H), 2.72-3.20 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H),3.96-4.24 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.10-7.29 (m, 7H). M+ (APCI+) : 381.
【０１４３】
実施例１９：メチル (2S,4EZ)-1-[(3- メチル [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキシイミノ )-2- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体の混合物として、HPLCにより82.3%の純度で単離された。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) : 2.40 (m, 3H, ArCH3), 2.65-3.20 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 6H), 3.92-4.20 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.16-7.48 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). M+ (APCI+) : 367.
【０１４４】
実施例２０：メチル (2S,4EZ)-1-[(3',4'- ジクロロ [1,1'- ビフェニル ]-4- イル ) カルボニル ]-4-( メトキイミノ )- ピロリジンカルボン酸塩
実施例１１で概説したような一般的方法に従い、(2S, 4EZ)-l-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸、3', 4'-ジクロロ[1, 1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、及びメタノールから出発して、表題の化合物が２つの異性体として、HPLCにより91.9%の純度で単離された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.72-3.18 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 6H), 4.21 (m, 1H), 4.37 (m,1H), 5.15 (m, 1H), 7.35-7.69 (m, 7H). M+ (APCI+) : 421.
【０１４５】
実施例２１：医薬製剤の調製
以下の製剤の例は、本発明に従う代表的な医薬組成物を例示し、これらは本発明を限定するものではない。
【０１４６】
製剤１−錠剤
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と一緒に、１：２の重量比で投与される。微量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤機において240〜270mgの錠剤（錠剤当たり80〜90mgの活性ピロリジン化合物）へと成型される。
【０１４７】
製剤２−カプセル
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と一緒に、１：１の重量比で投与される。当該混合物は、250mgのカプセル内に充填される（カプセル当たり125mgの活性ピロリジン化合物）。
【０１４８】
製剤３−液体
式(I)のピロリジン化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、No.10のメッシュのU.S.シーブに通過させ、そしてあらかじめ調製した微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89, 50mg）の水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、そしてそれらを攪拌しながら添加した。5mlの全量を生成するのに十分な水を添加した。
【０１４９】
製剤４−錠剤
式(I)のピロリジン化合物は、乾燥粉末として。乾燥ゼラチン結合剤と一緒に、１：２の重量比で投与される。微量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤機において450〜900mgの錠剤（錠剤当たり150〜300mgの活性ピロリジン化合物）へと成型される。
【０１５０】
製剤５−注射液
式(I)のピロリジン化合物は、生理緩衝液の注射可能な水性媒体中に、約5mg/mlの濃度になるよう溶解された。
【０１５１】
実施例２２：生物学的アッセイ
式(I)に従う化合物は、以下のアッセイにかけることができる：
【０１５２】
a)シンチレーション近接アッセイによるhOT受容体上でのin vitro競合的結合アッセイ（Cook, N. D. et al. Pharmaceutical Manufacturing International 1992 ; p. 49-53を参照のこと）
このアッセイは、ヒトオキシトシン(hOT)受容体についての試験化合物の親和性を決定することを可能にする。HEK293EBNA（hOT受容体を発現している細胞）由来の膜を、50 mM Tris-HCl, pH 7.4,5 mM MgCl2及び0.1% BSA (w/v)を含む緩衝液中で懸濁した。当該膜(2〜4μg)を、コムギ胚芽凝集素でコーティングした0.1mgのSPAビーズ(AmershamのWGA-PVT-ポリエチレンビーズ)及び0.2nMの放射性標識した[125I]-OVTA(オルニチン血管作動性のOVTA、競合的結合実験のためのOTの類似体)と混合された。非特異的結合は、1μMのオキシトシンの存在下で決定された。合計のアッセイの液量は100μmであった。プレート(Corning（商標）NBSプレート)が室温で３０分間インキュベートされ、そしてMibrobeta（商標）プレートシンチレーションカウンター上で数えられた。競合的結合は、30μM, 10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pMの式(I)の化合物の存在下で実施された。競合的結合のデータは、繰り返しの、非線形の曲線フィットプログラム「Prism」(GraphPad Software, Inc)を用いて解析された。
【０１５３】
125I-OVTAがOT受容体に結合するのを阻害する、式(I)のピロリジン誘導体の能力は、上述のin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価された。幾つかの例の化合物にとって代表的な値を表１に示す（ここで、当該化合物の結合親和性は、OT-Rの50%の阻害が達成される濃度であるIC50(μM)によって表す）。これらの値から、式(I)に従う前記試験化合物がオキシトシン受容体に対して有意な結合を示すことを導くことが出来る。
【０１５４】
好ましい態様に従う本発明の化合物は、0.40μM未満、更に好ましくは0.1μM未満の結合親和性(Ki(μM))を示す。
【０１５５】
表１
【表１】
b)第一の機能アッセイ：FLIPR(商標)（蛍光定量的イメージプレートリーダー）によるオキシトシン媒介Ca2+動員の阻害
OT受容体上でのOTの作用は、細胞における複雑な事象のカスケードを引き起こし、細胞質内のCa2+濃度の増大を招く。このCa2+濃度の増大は、筋小胞体（カルシウムを貯蔵している）から細胞質内へのカルシウムの放出及びCa2+チャネルを介する細胞外空間からのカルシウム流入、の両方に起因する。細胞質内へのこのCa2+動員は、子宮平滑筋細胞の収縮機構を引き起こす(Gimpl G. and Fahrenholz, F. Playsiological Reviews 2001,81,629-683, 同様にMitchell, B. F. and Schmid, B. J. Soc. Gynecol. Invest. 2001, 8, 122-33を参照のこと)。
【０１５７】
このアッセイは、式(I)の試験化合物によるOT/OT-R媒介型のカルシウム動員の阻害の測定を可能にする。
【０１５８】
FLIPR(商標)は、９６穴プレートの各穴の同時イルミネーション及び読取（冷却CCDカメラ）のためのレーザー（アルゴンイオンレーザー）を用い、その結果として多数の試料上での迅速な測定を可能にする、蛍光定量的画像装置である。
【０１５９】
プレートの調製：FLIPRプレートは、HEK293EBNA細胞（hOT受容体を発現するヒト胚性腎細胞）に付着するために、PLL（ポリL-リジン）10μg/ml+0.1%ゼラチンであらかじめコーティングし、そして３０分から最大２日間、３７℃でインキュベートした。細胞を９６穴プレート内にプレーティングした（６００００細胞／穴）。
【０１６０】
fluo-4 による標識：50μgのfluo-4（Ca2+感受性蛍光色素）が20μlのプルロン酸(DMSO中20%)中に溶解された。溶解したfluo-4を続いて10mlのDMEM（ダルベッコ最少必須培地）F-12培地中で希釈した。プレートをDMEM-F12培地で１回洗浄した。100μlのfluo-4含有DMEM-F12培地を、この蛍光培地中で１．５〜２時間インキュベートしたHEK-細胞に添加された。fluo-4は細胞の細胞質に取り込まれる。
【０１６１】
緩衝液：145mM NaCl, 5mM KCI, 1mM MgCl2, 10mM Hepes, 10mM グルコース, EGTA (エチレン-ビスオキシエチレンニトロ四酢酸)。pHは7.4に調整された。
【０１６２】
アッセイの実施：上記緩衝液（１倍）中の、80μl/穴の最少の式(I)の化合物が調製された（９６穴プレート）。式(I)の化合物が異なる濃度(30 μM, 10μM, 1μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM)で添加された。OTは40 nMの濃度で添加された。
【０１６３】
fluo-4の相対蛍光(λex=488nm, λem=590nm)は、続いて、FLIPRにより、式(I)の化合物の存在下又は不在下で測定される。Ca2+の量に対して感受性があるマーカーの蛍光、Ca2+の移動が検出されうる。続いて、オキシトシン受容体によって媒介される、オキシトシン誘導型細胞内Ca2+動員が決定されうる。
【０１６４】
式(I)に従うピロリジン誘導体の活性が、上述したin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価された。幾つかの実施例の化合物についての代表的な値を表２に示す。当該値は、50%までOT/OTR細胞内Ca2+動員を拮抗するのに必要な式(I)の試験化合物の濃度を言及する。当該値から、式(I)に従う前記実施例の化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストとして有意な活性を示すことを導くことができる。
【０１６５】
【表２】
C) 第二の機能的アッセイ：HEK/EBNA-OTR細胞におけるIP3（イノシトール三リン酸）合成の阻害
OT受容体上のOTの相互作用は、子宮収縮を引き起こす過程に関与する、筋小胞体からのCa2+の放出のための第二メッセンジャーであるIP3の合成を導く(Mitchell, B. F. and Schmid, B. J. Soc. Gynecols Invest. 2001,8,122-33を参照のこと)。.
【０１６７】
このアッセイは、式(I)の試験化合物を用いることによる、OT/OT-R受容体媒介型のIP3合成の阻害を示すために使用されうる。
【０１６８】
細胞の刺激：HEK/EBNA OTR（ラット又はヒト）細胞をcostarの１２穴プレートにプレーティングし、そして1% FCS(0.5ml/穴)を含み、且つイノシトール添加物を含まない4μCi/mlの放射標識[3H]-イノシトールで１５〜２４時間平衡化する。当該標識を含まない培地を吸引する。DMEM培地（FCS, イノシトールを含まない）、20mM Hepes (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタン-スルホン酸), 1mg/ml BSA含有10mM LiCI （新たに調製したもの）を添加し、そして３７℃で１０〜１５分インキュベートする。アゴニスト（すなわち、10mMの濃度で使用したオキシトシン）及びアンタゴニスト（すなわち、式(I)の試験化合物が10 μM, 1μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 3 pM)は、必要な時間（１５〜４５分）に添加することができ、続いて培地が吸引される。OTの存在下、放射標識イノシトールは、放射標識IP3に変換される。OT受容体におけるOTの拮抗はIP3の形成を阻害する。
【０１６９】
放射標識IP3の量は、続いて、次のワークアップを介して決定されうる。当該反応は、1mlの停止溶液（すなわち、0.4Mの過塩素酸）で停止させ、そして室温で５〜１０分間放置する。続いて、0.8mlを、0.4mlの中和溶液(0.72M KOH/0.6M KHCO3)を含むチューブ内に移し、そして当該チューブをボルテックスにかけ、そして少なくとも２時間低温で維持した。
【０１７０】
IP の分離：当該試料を卓上遠心機内で、3000〜4000rpmで１５分間遠心する。1mlの上清を、2.5mlのH2Oを含む新規チューブに移す。充填した樹脂(Dowex AG1X8)を20mlのH2Oで平衡化し、そして善試料をクロマトグラフィーカラム上に注ぎ、それにより当該混合物を分離する。遊離イノシトールを除去するために、10mlのH2Oによる２回の洗浄が実施される。
【０１７１】
全 IP の溶出；溶出は3mlの1M ギ酸アンモニウム／0.1M ギ酸を用いて達成される。溶出液は、7mlのシンチレーション液の添加後に、シンチレーションカウントチューブ中で回収される。[3H]-IP3の量はシンチレーションカウンターによって決定される。オキシトシン受容体によって媒介されるオキシトシン誘導型IP3-合成を有効に拮抗する、式(I)の化合物の能力は、上述のin vitroでの生物学的アッセイを用いて評価されうる。
【０１７２】
【表３】
d) 子宮収縮の阻害のためのin vivoモデル
当該アッセイは、早期分娩、早産のin vivoモデルにおいて試験された化合物の生物学的効果を評価する。
【０１７４】
妊娠していないCharles River CD (SD) BRの雌性のラット(9-10週齢, 200-250g)が、250 μg/kgの腹腔内を介するジエチルスチルベストロールl(DES)を用いる実験の前に、１８及び２４時間目に処置された。当該アッセイのために、動物はウレタン(1.75g/kg, 腹腔内)で麻酔され、そして定温の手術台上に載せられた。気管が取り除かれ、そして抵当なポリエチレン(PE)チューブをカニューレ挿管された。下腹部の位置の真中で切開され、そして１つの子宮角が現れ、その頭部の末端がPE240チューブを挿管され、そして0.2mlの滅菌生理食塩水で内側の腔を満たした後、P23ID Gould Statham圧力変換機を介して「Gemini」増幅／記録システムと繋げた。
【０１７５】
１つの頚静脈を摘出し、PE60チューブを挿管し、十二指腸を摘出することができ、そして同様にその壁の中の小さい切り口を介して挿管されうる。
【０１７６】
１つの頚動脈が更に摘出され、そしてPE60カテーテルを挿管され、そして血液試料の回収に適したシリンジにつながれた。
【０１７７】
安定期間の後、及び当該実験を通じて、同量のオキシトシンが静脈内から３０分間隔で繰り返し注入された。同一のOT（選択される量のオキシトシン）の刺激に対する再現性のある子宮の収縮応答が得られた場合、その量の試験化合物又は参照（担体）が投与された。同量のオキシトシンの更なる注射サイクル（３０分間隔でのOT注射）が、阻害効果及びこれらの効果の科学性を評価するための処置の後、適当な時間続けられた。
【０１７８】
オキシトシンに対する子宮の収縮応答が、子宮内圧及び収縮回数を測定することによって定量された。参照及び試験化合物の効果は、処置前と処置後の圧力の値を比較することによって評価された。尚、試験化合物の投与から２，３０，９０及び１２０分後、0.5mlの血液試料が各実験動物の挿管された頚動脈から引き抜かれた。血漿は標準的な研究手順によって得られ、そして生じた試料は−２０℃で保存された。
【０１７９】
式(I)のピロリジン誘導体の活性は、上述のin vivoでの生物学的アッセイを用いて評価されうる。１つの実施例の化合物についての代表的な値を表４に示す。当該値は、オキシトシン誘導型子宮収縮をラットにおいて効果的に拮抗する、式(I)に従う実施例の化合物の能力を言及する。表４に示した値から、試験(I)に従う前記実施例の化合物が、子宮収縮抑制性、すなわち、子宮弛緩剤として有意な活性を示す。
【０１８０】
【表４】
Claims (18)
- 式(I)
Rは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルキル飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルを含んで成る群、あるいはそれらから成る群から選択される。
R1は、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、アシル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリールを含んで成り、あるいはそれらから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリールは、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよく；
R2, R3, R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルから成る群から互いに独立して選択され；
R6及びR7は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルであって、N, O, Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことがあるもの、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルキル飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルを含んで成る群、あるいはそれらから成る群から独立して選択され；
あるいは、R6, R7は、それらが結合するN原子と一緒に、３〜８員の飽和又は不飽和のヘテロ環であって、N, S及びOから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことがあり、且つアリール、ヘテロアリール又は３〜８員の飽和若しくは不飽和のシクロアルキル環と任意に縮合されるもの、を形成しうる）
の化合物、並びにその幾何異性体、その鏡像異性体としての光学活性体、ジアステレオマー及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容される塩の使用であって、早期分娩、早産及び月経困難症の予防及び／又は処置のための医薬組成物の調製のための使用。 - XがNOR6であり、そしてR6が、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリールから成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基が、１〜２個の追加のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい、請求項１に記載の使用。
- R6がH又はCH3である、請求項２に記載の使用。
- R1がC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員のシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
- R1がビフェニルである、請求項４に記載の使用。
- XがNOR6であり、そしてR6が、H、C1-C6-アルキル又はアリール又はC1-C6-アルキルアリール基であり、そしてR1がC1-C6-アルキル、アリール又はC1-C6-アルキルアリールから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
- R6がメチルであり、RがC1-C6-アルキル基、特にメチル基であり、そしてR1がビフェニルである、請求項６に記載の使用。
- オキシトシン受容体の調節のための医薬組成物の調製のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピロリジン誘導体の使用。
- 前記調節が、オキシトシン受容体の遮断又はその受容体に対するオキシトシンの結合の拮抗のことである、請求項８に記載の使用。
- オキシトシン受容体によって媒介される障害の処置又は予防のための医薬組成物の調製のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピロリジン誘導体の使用。
- 式(I')
のピロリジンエステル化合物。 - Rがメチル基である、請求項１１に記載のピロリジンエステル化合物。
- R1が１，１’−ビフェニル基である、請求項１１又は１2に記載のピロリジンエステル化合物。
- R1が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、CNから成る群から選択される１又は２つの部分によって置換される１，１’−ビフェニル基である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のピロリジンエステル化合物。
- メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4E)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4Z)-1- [ (2'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-クロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2'-シアノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1- [ (2'-メトキシ [ 1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(2', 6'-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(2', 3-ジメチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-4-(メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S,4EZ)-1-[(3', 4'-ジクロロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2ピロリジンカルボキシラート
エチル (2S, 4EZ)-1-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2- ピロリジンカルボキシラート
sec-ブチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2ピロリジンカルボキシラート
シクロペンチル (2S, 4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1-[(2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-1-[(4'-フルオロ [1, 1'-ビフェニル]-4-イル) カルボニル]-4- (メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (5-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート
メチル (2S, 4EZ)-4- (メトキシイミノ)-1- [4- (3-メチル-2-ピリミジニル) ベンゾイル]-2-ピロリジンカルボキシラート、
から成る群から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のピロリジン誘導体。 - 薬物としての使用のための、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載のピロリジン誘導体。
- 請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つのピロリジン誘導体及び医薬として許容されるそれらの担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 式(III)
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