JP2004520446A

JP2004520446A - Crystallization method of losartan potassium

Info

Publication number: JP2004520446A
Application number: JP2002591489A
Authority: JP
Inventors: ラマシャンカル; レディ、ラヴィンダー、ヴェンナプ; シヴァクマラン、メーナクシスンデラム; ハンダ、ヴィジャイ、クマール
Original assignee: オーロビンドファーマリミテッド
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2004-07-08
Also published as: SK722003A3; WO2002094816A1; BG107478A; EP1294712A1; SI21236A

Abstract

本発明は、ロサルタンカリウムの結晶フォーム（Ｉ）の製造方法に関し、この方法は、ｉ）式（Ｉ）（式中、Ｒは水素またはトリフェニルメチル（トリチル）保護基を表わす）で表わされる化合物をアルコール中で水酸化カリウムと反応させ、次いでｉｉ）減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いでｉｉｉ）貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを単離することを包含する方法である。The present invention relates to a process for the preparation of crystalline form (I) of potassium losartan, comprising i) a compound of formula (I), wherein R represents hydrogen or a triphenylmethyl (trityl) protecting group. With potassium hydroxide in alcohol, then ii) concentrating under reduced pressure to remove the alcohol, and then iii) adding a poor solvent and isolating losartan potassium.

Description

【０００１】
本発明は、ロサルタンカリウム多形、

フォームＩを製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンは、高血圧症の治療に用いられる。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、ロサルタンカリウムフォームＩ（ＬｏｓａｒｔａｎＰｏｔａｓｓｉｕｍＦｏｒｍＩ）を製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンカリウムはまた、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾールカリウム塩としても知られており、高血圧症の処置に有用である。
【０００３】
ロサルタンは、オクタペプチドホルモンアンギオテンシンＩＩの作用を抑制することが知られており、従ってアンギオテンシン誘発高血圧症の軽減に有用である。さらにまた、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）またはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤とともに投与された場合、ロサルタンは増強された抗高血圧効果を示すことが報告されている。ロサルタンを非ステロイド系抗炎症性医薬とともに投与すると、腎不全を防止することができる。
【０００４】
ロサルタンは、多形を示すことが知られている（米国特許第５，６０８，０７５号参照）。ロサルタンカリウムの２種の多形、フォームＩおよびフォームＩＩは、米国特許第５，６０８，０７５号に、それらの製造方法とともに記載されている。これら２種の多形形態の特徴は、Ｘ線粉末回析パターン、ＤＳＣサーモグラム、ＦＴＩＲスペクトル、ラマン（Ｒａｍａｎ）スペクトルおよび固体状態^１３ＣＮＭＲの適用によって開示されている。
【０００５】
米国特許第５，６０８，０７５号において、多形フォームＩは、ロサルタンカリウムの水溶液をイソプロパノール／シクロヘキセンの還流されている混合物に添加し、次いでシクロヘキセン／イソプロパノール／水を６４℃において三元共沸蒸留することによって水を分離することにより製造されている。ロサルタンカリウムフォームＩは、６９℃で晶出する。
【０００６】
ＷＯ９８／１８７８７に記載されている多形フォームＩの製造方法は、水性イソプロパノール中のカリウム塩の溶液を加熱し、イソプロパノール／水混合物の分離によって、その水含有量を約２．６％に低下させ、種結晶が未溶解のまま残るまで、シクロヘキセン中のロサルタンカリウムスラリイを用いて多量の種結晶を入れ、次いでシクロヘキセンを同時的に添加しながら三元共沸による蒸留によって水を０．０２〜０．１１％まで除去する方法である。結晶化した物質は濾過により採取する。
【０００７】
これらの開示されている方法は両方ともに、結晶ロサルタンカリウムをイソプロパノールとシクロヘキセンとの混合物から得ており、この結晶物質を多形フォームＩとして特定している。ＷＯ９８／１８７８７に開示されている結晶化方法は、多形フォームＩを一貫して得るために、適度の正確性を要し、また溶剤混合物、シクロヘキセンおよびイソプロパノールの分離は困難である。本発明者等は、驚くべきことに、ロサルタンカリウム多形フォームＩを、遊離ロサルタン酸の単離を行わず、また種結晶を入れることなく、トリフェニルメチルで保護されているロサルタンをメタノール／アセトン中で水酸化カリウムと反応させることによってワンポットで製造することができることを見出した。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、イソプロパノール／シクロヘキセン溶媒混合物を使用することなくロサルタンカリウムフォームＩを製造する方法に関する。代表的に、ロサルタン遊離酸を溶媒中に懸濁し、次いで水酸化カリウムを添加し、清明な溶液を得る。この溶液を次いで、減圧下に濃縮し、溶媒の大部分を分離する。貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを結晶化させる。ロサルタンカリウム製造用溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノールを包含するが、この塩生成はメタノール中で行うと好ましい。貧溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびアセトンなどの慣用の溶剤から選択されるが、好適貧溶媒はアセトンである。
ロサルタン遊離酸またはトリフェニルメチル保護ロサルタンは、米国特許第５，１３８，０６９号およびＷＯ９３／１０１０６に記載の反応および技術を用いて製造することができる。
【０００９】
別法として、ロサルタン製造における鍵となる中間体、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−［（２−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（トリチルロサルタン（ＴｒｉｔｙｌＬｏｓａｒｔａｎ）と称する）：

を、アルコール、好ましくはメタノール中で水酸化カリウムとともに還流させ、脱保護化を行い、ロサルタンカリウムをその場で生成し、次いでメタノールの蒸留およびアセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、および好ましくはアセトンなどの貧溶媒の添加により所望の多形フォームＩを単離する。この反応および結晶化は両方ともに、同一反応容器で行うことができ、またロサルタン遊離酸の抽出または単離などの高価な分離技術は不必要である。このようなトリチルロサルタンからのロサルタンカリウム多形フォームＩの直接的生成方法は、刊行物に従来、開示されたことは無く、従って本発明の目的を構成する。
【００１０】
さらに、ここに開示する方法は基本的に、無水条件下に行われ、従って水分離のための労力を要する共沸蒸留を回避することができる。ロサルタンカリウムの所望の多形フォームＩを、直接に、すなわち遊離ロサルタン酸の単離を行うことなく、得ることができ、これにより効率は増大され、また製造費用は低下される。
代表的には、トリチルロサルタンを６〜８倍容量のメタノール中に溶解し、次いで当モル量の水酸化カリウムを添加する。生成する混合物を、トリチルロサルタンの消失が見出されるまで、数時間にわたり還流させる。トリタノール（ｔｒｉｔａｎｏｌ、トリフェニルメタノール）を濾過により採取し、次いでメタノールを減圧下に留去する。この残留物にアセトンを添加し、次いで蒸留を継続し、最後の痕跡量のメタノールを除去する。アセトン中に自由流動性スラリイとして得られるロサルタンカリウムを濾別し、次いで乾燥させる。示差走査熱量測定分析法およびＸ線粉末回析パターンは、この生成物が多形形態Ｉであることを確定する。
【００１１】
下記例は、ロサルタンカリウムフォームＩの製造を例示するものであり、如何なる点でも、これを制限しようとするものではない。
例１
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−［（２−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（トリチルロサルタン）１００ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を、メタノール６５０ｍｌ中に懸濁した。８５％水酸化カリウム１０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に６時間近く還流させた。この反応混合物を８〜１０℃に冷却させ、次いで副生成物であるトリタノールを濾過により除去し、次いで冷たいメタノール５０ｍｌで洗浄した。この濾液を木炭１ｇで処理し、次いでセライトに通して濾過した。このメタノール溶液を次いで、４５〜５０℃において濃縮し、メタノールの大部分を除去した。アセトン２００ｍｌを添加し、次いで蒸留を減圧下に継続し、容積を約１２０ｍｌにまで減少させた。この白色結晶スラリイを室温まで冷却させ、濾過し、次いで生成物をアセトン５０ｍｌで洗浄し、次いで減圧オーブンにおいて乾燥させ、ロサルタンカリウムを得た。収量：６０ｇ（理論量の８６．５８％）。ＤＳＣ分析（図１）およびＸ線粉末回析パターン（図２）は、多形フォームＩについて報告されているものと一致する。
【００１２】
例２
メタノール２５ｍｌ中の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（ロサルタン酸）５ｇ（１１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末状水酸化カリウム０．７５ｇ（８６％）（１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を次いで、室温で撹拌し、ほぼ清明な溶液を得た。この溶液をセライトに通して濾過し、次いでこの清明な溶液を４５〜５０℃において減圧下に濃縮し、メタノールの大部分を除去した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで蒸留を継続し、メタノール／アセトン混合物の大部分を留去した。この残留物をアセトン２５ｍｌにより稀釈し、次いでこの内容物を１０分間かけて２０〜２５℃に冷却させ、次いで生成物を窒素雰囲気下に濾別し、次いでアセトン５ｍｌにより洗浄した。この生成物を５５〜６０℃において減圧下に乾燥させ、ロサルタンカリウムフォームＩ４．８８ｇ（理論量の８９．５％）を得た（ＤＳＣ、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ））。
【００１３】
例３
乾燥エタノール２５ｍｌ中のロサルタン酸５ｇ（１１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末状水酸化カリウム０．７５ｇ（８６％）（１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温において２５分間にわたり撹拌し、清明な溶液を得た。エタノールを４５〜５０℃において減圧下に除去した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで蒸留を継続し、エタノール／アセトン混合物を減圧下に留去した。この残留物を、２０〜２５℃においてアセトン２５ｍｌとともに撹拌し、生成物を窒素雰囲気下に濾別し、次いでアセトン１０ｍｌで洗浄した。この生成物を減圧下に５５〜６０℃において乾燥させ、ロサルタンカリウムフォームＩ４．８５ｇ（理論量の８９％）を生成させた（ＤＳＣ）。
【００１４】
例４
例２の記載のとおりであるが、アセトンの代わりに酢酸エチルを使用し、メタノール中のロサルタン酸からロサルタンカリウムフォームＩを製造した。収量：４．９５ｇ（理論量の９１％）。
【００１５】
例５
例２に記載の方法に従うが、生成物を単離するための貧溶媒としてアセトニトリルを添加し、ロサルタン酸からロサルタンカリウムフォームＩを製造した。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【００１６】
例６
ｎ−ブタノール２５ｍｌ中のロサルタン酸５ｇの懸濁液に、８６％粉末状水酸化カリウム０．７５ｇを添加し、この混合物を２０〜２５℃において撹拌し、清明な溶液を得た。ｎ−ブタノールを、７０℃以下の温度において減圧下に蒸留した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで減圧下に蒸留した。最後に、この内容物をアセトン２５ｍｌ中で２０〜２５℃において撹拌し、次いで濾過し、ロサルタンカリウムフォームＩを得た。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【００１７】
例７
例６の記載に従うが、貧溶媒としてアセトンの代わりに酢酸エチルを添加し、ｎ−ブタノール中のロサルタン酸を水酸化カリウムと反応させ、生成物を多形フォームＩとして単離することによって、ロサルタンカリウムを製造した。収量：４．８５ｇ（理論量の８９％）。
【００１８】
例８
例６に記載のとおりに、ｎ−ブタノール中でロサルタンカリウムを製造し、ロサルタンカリウムのフォームＩを、トルエンを用いて単離した。収量：４．９ｇ（理論量の９０％）。
【００１９】
例９
例６に記載のとおりに、ｎ−ブタノール中でロサルタンカリウムを生成し、ロサルタンカリウムフォームＩをアセトニトリルの添加により得た。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の方法によって得られたロサルタンカリウムのＤＳＣ熱重量変化の図である。
【図２】
本発明の方法によって得られたロサルタンカリウムのＸ線回析図である。[0001]
The present invention provides a losartan potassium polymorph,

A crystallization method for producing Form I. Losartan is used to treat hypertension.
[0002]
(Background of the Invention)
The present invention relates to a crystallization method for producing Losartan Potassium Form I. Losartan potassium is also known as 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-{[2 '-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} imidazole potassium salt. And is useful in the treatment of hypertension.
[0003]
Losartan is known to suppress the action of the octapeptide hormone angiotensin II and is therefore useful for reducing angiotensin-induced hypertension. Furthermore, it has been reported that losartan exhibits an enhanced anti-hypertensive effect when administered with a diuretic such as furosemide or hydrochlorothiazide. Administration of losartan with a nonsteroidal anti-inflammatory drug can prevent renal failure.
[0004]
Losartan is known to exhibit polymorphism (see US Pat. No. 5,608,075). Two polymorphs of losartan potassium, Form I and Form II, are described in US Pat. No. 5,608,075, along with methods for their preparation. The characteristics of these two polymorphic forms have been disclosed by the application of X-ray powder diffraction patterns, DSC thermograms, FTIR spectra, Raman spectra and solid state ¹³ C NMR.
[0005]
In US Pat. No. 5,608,075, polymorph Form I is prepared by adding an aqueous solution of potassium losartan to a refluxing mixture of isopropanol / cyclohexene, followed by ternary azeotropic distillation of cyclohexene / isopropanol / water at 64 ° C. It is manufactured by separating water by doing. Losartan potassium Form I crystallizes at 69 ° C.
[0006]
The process for the preparation of polymorph Form I described in WO 98/18787 involves heating a solution of the potassium salt in aqueous isopropanol and lowering its water content to about 2.6% by separation of the isopropanol / water mixture. A large amount of seed crystals were placed using losartan potassium slurry in cyclohexene until the seed crystals remained undissolved, and then water was removed by ternary azeotropic distillation while simultaneously adding cyclohexene. This is a method of removing up to 0.11%. The crystallized material is collected by filtration.
[0007]
Both of these disclosed methods obtain crystalline losartan potassium from a mixture of isopropanol and cyclohexene, and identify this crystalline material as polymorph Form I. The crystallization process disclosed in WO 98/18787 requires a reasonable degree of accuracy in order to obtain polymorph Form I consistently, and the separation of the solvent mixture, cyclohexene and isopropanol is difficult. We have surprisingly found that losartan potassium polymorph Form I can be obtained by isolating losartan protected with triphenylmethyl in methanol / acetone without isolation of free losartanic acid and without seeding. It has been found that it can be produced in one pot by reacting it with potassium hydroxide in the flask.
[0008]
(Detailed description of the invention)
The present invention relates to a method for preparing Losartan potassium Form I without using an isopropanol / cyclohexene solvent mixture. Typically, the losartan free acid is suspended in a solvent, and then potassium hydroxide is added to obtain a clear solution. The solution is then concentrated under reduced pressure and most of the solvent is separated. A poor solvent is added to crystallize losartan potassium. Solvents for producing losartan potassium include methanol, ethanol, and butanol, and the salt formation is preferably performed in methanol. The poor solvent is selected from conventional solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, toluene and acetone, the preferred poor solvent being acetone.
Losartan free acid or triphenylmethyl protected losartan can be prepared using the reactions and techniques described in US Pat. No. 5,138,069 and WO 93/10106.
[0009]
Alternatively, a key intermediate in the production of losartan, 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-{[2 '-[(2-triphenylmethyl) tetrazol-5-yl] biphenyl -4-yl] methyldiimidazole (referred to as Trityl Losartan):

Is refluxed with potassium hydroxide in an alcohol, preferably methanol, to perform deprotection to produce losartan potassium in situ, followed by distillation of methanol and poor distillation of acetonitrile, toluene, ethyl acetate, and preferably acetone. The desired polymorph Form I is isolated by the addition of a solvent. Both the reaction and the crystallization can be performed in the same reaction vessel, and expensive separation techniques such as extraction or isolation of losartan free acid are unnecessary. Such a process for the direct production of losartan potassium polymorph Form I from trityl losartan has not heretofore been disclosed in the literature and therefore constitutes an object of the present invention.
[0010]
Furthermore, the process disclosed here is basically carried out under anhydrous conditions, thus avoiding the laborious azeotropic distillation for water separation. The desired polymorph Form I of losartan potassium can be obtained directly, i.e. without isolation of the free losartanic acid, thereby increasing efficiency and reducing production costs.
Typically, trityl losartan is dissolved in 6 to 8 volumes of methanol and then an equimolar amount of potassium hydroxide is added. The resulting mixture is refluxed for several hours until disappearance of trityl losartan is found. Tritanol (triphenylmethanol) is collected by filtration, and the methanol is distilled off under reduced pressure. Acetone is added to the residue and distillation is continued to remove the last traces of methanol. The losartan potassium obtained as a free-flowing slurry in acetone is filtered off and then dried. Differential scanning calorimetry analysis and X-ray powder diffraction pattern confirm that the product is polymorph Form I.
[0011]
The following example illustrates the preparation of Losartan potassium Form I and is not intended to limit it in any way.
Example 1
100 g of 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-{[2 '-[(2-triphenylmethyl) tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl} imidazole (trityllosartan) (0.152 mol) was suspended in 650 ml of methanol. 10 g (0.152 mol) of 85% potassium hydroxide was added, and the mixture was refluxed for about 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool to 8-10 ° C., then the by-product tritanol was removed by filtration and then washed with 50 ml of cold methanol. The filtrate was treated with 1 g of charcoal and then filtered through celite. The methanol solution was then concentrated at 45-50 ° C to remove most of the methanol. 200 ml of acetone was added, then distillation was continued under reduced pressure, reducing the volume to about 120 ml. The white crystal slurry was allowed to cool to room temperature, filtered, and the product was washed with 50 ml of acetone and then dried in a vacuum oven to give potassium losartan. Yield: 60 g (86.58% of theory). DSC analysis (FIG. 1) and X-ray powder diffraction pattern (FIG. 2) are consistent with those reported for Polymorph Form I.
[0012]
Example 2
5 g of 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-{[2 '-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} imidazole (losartanic acid) in 25 ml of methanol ( To a suspension of 11.82 mmol) was added 0.75 g (86%) of powdered potassium hydroxide (11.52 mmol) and the mixture was then stirred at room temperature to give a nearly clear solution. The solution was filtered through celite, and the clear solution was concentrated under reduced pressure at 45-50 ° C to remove most of the methanol. 25 ml of acetone were added, and the distillation was continued, and most of the methanol / acetone mixture was distilled off. The residue was diluted with 25 ml of acetone, the contents were allowed to cool to 20-25 ° C. over 10 minutes, then the product was filtered off under a nitrogen atmosphere and then washed with 5 ml of acetone. The product was dried at 55-60 ° C under reduced pressure to give 4.88 g (89.5% of theory) of losartan potassium Form I (DSC, X-ray powder diffraction (XRPD)).
[0013]
Example 3
To a suspension of 5 g (11.82 mmol) of losartanic acid in 25 ml of dry ethanol was added 0.75 g (86%) of powdered potassium hydroxide (11.52 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. And a clear solution was obtained. The ethanol was removed under reduced pressure at 45-50 ° C. 25 ml of acetone were added, then the distillation was continued and the ethanol / acetone mixture was distilled off under reduced pressure. The residue was stirred at 25 ° C. with 25 ml of acetone, the product was filtered off under a nitrogen atmosphere and then washed with 10 ml of acetone. The product was dried at 55-60 ° C. under reduced pressure to yield 4.85 g (89% of theory) of losartan potassium Form I (DSC).
[0014]
Example 4
Losartan potassium Form I was prepared from losartan acid in methanol as described in Example 2, but using ethyl acetate instead of acetone. Yield: 4.95 g (91% of theory).
[0015]
Example 5
Following the procedure described in Example 2, but adding acetonitrile as a poor solvent to isolate the product, losartan potassium Form I was prepared from losartanic acid. Yield: 4.8 g (88% of theory).
[0016]
Example 6
To a suspension of 5 g of losartanic acid in 25 ml of n-butanol was added 0.75 g of 86% powdered potassium hydroxide and the mixture was stirred at 20-25 ° C. to give a clear solution. n-Butanol was distilled under reduced pressure at a temperature below 70 ° C. 25 ml of acetone were added and then distilled under reduced pressure. Finally, the contents were stirred in 25 ml of acetone at 20-25 ° C. and then filtered to give losartan potassium Form I. Yield: 4.8 g (88% of theory).
[0017]
Example 7
Following the description of Example 6, but adding ethyl acetate instead of acetone as a poor solvent, reacting losartanic acid in n-butanol with potassium hydroxide and isolating the product as polymorph Form I, Potassium was produced. Yield: 4.85 g (89% of theory).
[0018]
Example 8
Losartan potassium was prepared in n-butanol as described in Example 6, and losartan potassium Form I was isolated using toluene. Yield: 4.9 g (90% of theory).
[0019]
Example 9
Losartan potassium was produced in n-butanol as described in Example 6, and losartan potassium Form I was obtained by the addition of acetonitrile. Yield: 4.8 g (88% of theory).
[Brief description of the drawings]
FIG.
FIG. 3 is a diagram showing a DSC thermogravimetric change of losartan potassium obtained by the method of the present invention.
FIG. 2
1 is an X-ray diffraction diagram of losartan potassium obtained by the method of the present invention.

Claims

ロサルタンカリウムの結晶フォームＩの製造方法であって、
ｉ）式

（式中、Ｒは、水素またはトリフェニルメチル（トリチル）保護基を表わす）
で表わされる化合物を、アルコール中で水酸化カリウムと反応させ、
ｉｉ）減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いで
ｉｉｉ）貧溶媒を添加して、ロサルタンカリウムを単離する、
ことを包含する、上記製造方法。A process for the preparation of crystalline form I of losartan potassium, comprising:
i) Equation

Wherein R represents hydrogen or a triphenylmethyl (trityl) protecting group
Reacting the compound represented by with potassium hydroxide in alcohol,
ii) concentrating under reduced pressure to remove the alcohol, then iii) adding a poor solvent to isolate losartan potassium.
The above production method, comprising:

出発化合物に対して正確に１モル当量の水酸化カリウムを使用する、請求項１に記載の方法。2. The process according to claim 1, wherein exactly one molar equivalent of potassium hydroxide is used relative to the starting compound.

アルコール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of alcohol, methanol, ethanol, propanol, butanol and mixtures thereof.

貧溶媒が、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。The method of claim 1, wherein the poor solvent is selected from the group consisting of acetone, ethyl acetate, acetonitrile, toluene and mixtures thereof.

その場での脱保護化を行い、ロサルタンカリウムを生成する、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein in situ deprotection is performed to produce losartan potassium.