JP2001002657A - Production of 2-alkyl-4-chloro-5-hydroymethylimidazole derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To produce a high-purity 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole in good yield according to an industrially simple method. SOLUTION: A 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative is reacted with N-chlorosuccinimide in an organic solvent to provide a reactional product containing the resultant 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative. The obtained reactional product is then mixed in a mixed solvent of a water- insoluble organic solvent with an acidic aqueous solution to extract the 2-alkyl-4- chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative into the acidic aqueous solution. The extracted solution is subsequently collected by separation and an organic solvent in an amount of 0.4-1.2 times based on water present in the system is further added to the extracted solution. The pH is then regulated to 4.5-9.0 with an alkali to deposit a crystal.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製
造法に関する。[0001] The present invention relates to 2-alkyl-4-alkyl-4-alkyl-4-alkyl-4-alkyl-4- [pi] yl.
The present invention relates to a method for producing a chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体は医薬中間体として重要
であり、その製造法についてはいくつかの報告がある。
例えば、置換イミダゾールとＮ−ハロスクシンイミド
とを、ジオキサン又は２−メトキシエタノールのような
極性溶媒中で反応させる方法（特開昭６３−２３８６８
号公報）、２−ブチルイミダゾール−４−メタノール
を酢酸エチル中でＮ−クロロスクシンイミドとを反応さ
せる方法（特開平５−２３９０５３号公報）、５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール誘導体をクロル化して、４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
得る方法（特開平７−１１８２３９号公報）が提案され
ている。この中でも品質面、収率面での方法が工業的
製法としては有利であると考えられている。2. Description of the Related Art 2-Alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivatives are important as pharmaceutical intermediates, and there are several reports on their production.
For example, a method of reacting a substituted imidazole with N-halosuccinimide in a polar solvent such as dioxane or 2-methoxyethanol (JP-A-63-23868).
JP-A-5-239053), a method of reacting 2-butylimidazole-4-methanol with N-chlorosuccinimide in ethyl acetate, and chlorinating a 5-hydroxymethylimidazole derivative to obtain 4
A method for obtaining a -chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-118239) has been proposed. Among them, methods in terms of quality and yield are considered to be advantageous as industrial production methods.

【０００３】しかし、該方法では副生物である２−アル
キル−４，５−ジクロロイミダゾール誘導体（以下ジク
ロル体と略記する）がかなり生成しており、該開示技術
でも反応混合物の水溶液のｐＨを調整して、ジクロル体
を析出させて取り除く精製法が開示されているが、この
方法では母液から目的物を収得する必要があるため２−
アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体がコスト高になってしまうという問題があっ
た。[0003] However, in this method, a by-product, 2-alkyl-4,5-dichloroimidazole derivative (hereinafter abbreviated as dichlor form) is considerably produced, and even in the disclosed technique, the pH of an aqueous solution of a reaction mixture is adjusted. Then, a purification method for precipitating and removing a dichloride is disclosed. However, in this method, it is necessary to obtain a target substance from a mother liquor.
There was a problem that the cost of the alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative was increased.

【０００４】そこで本出願人は、先に、上記問題を解決
するため特開平９−１７６１２９号公報にて、２−アル
キル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体とＮ−
クロロスクシンイミドとを有機溶媒中で反応させて得ら
れる２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール誘導体を含有する反応生成物を、水不溶性
有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒中で混合し、副生物を
有機溶媒層へ、一方２−アルキル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール誘導体は酸性水溶液中にそ
れぞれ抽出させ、更に分取した酸性水溶液を一旦中和
し、得られる結晶を瀘別後、有機溶剤や水を用いて再結
晶させることにより、高収率で高純度の２−アルキル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
が得られることも開示した。即ち、該技術では副生物の
精製手段として従来のｐＨ調整法を溶剤抽出法に変更す
ることによって所期の目的を達成したのである。In order to solve the above-mentioned problem, the applicant of the present invention disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 9-176129 a 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative and an N-
A reaction product containing a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative obtained by reacting chlorosuccinimide with an organic solvent is mixed in a mixed solvent of a water-insoluble organic solvent and an acidic aqueous solution, The by-product is extracted into the organic solvent layer, while the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is extracted into the acidic aqueous solution, and the separated acidic aqueous solution is neutralized once, and the obtained crystals are filtered. Then, by recrystallizing using an organic solvent or water, 2-alkyl-
It has also been disclosed that 4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivatives are obtained. That is, in this technique, the intended purpose was achieved by changing the conventional pH adjustment method to a solvent extraction method as a means for purifying by-products.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記特
開平９−１７６１２９号公報の方法においては、高純
度、高収率で２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体が得られるものの、抽出し
た２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体の酸性水溶液を一旦中和して結晶を析
出させ、これを濾過して分離することが必要であり、製
造工程上、煩雑な濾過操作を余儀なくされた。However, in the method disclosed in JP-A-9-176129, a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative can be obtained with high purity and high yield. It is necessary to once neutralize the acidic aqueous solution of the extracted 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative to precipitate crystals, and to separate the crystals by filtration. Operation was forced.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる濾
過操作を省略出来れば工業的に有利であるとの知見から
鋭意研究を重ねた結果、２−アルキル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミド
とを、水不溶性有機溶剤中で反応させて得られる２−ア
ルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体を含有する反応生成物を、水不溶性有機溶剤と
酸性水溶液の混合溶媒中で混合し、２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸
性水溶液中に抽出させた後、該抽出液を分取し、更に該
抽出液に有機溶剤を系に存在する水に対して０．４〜
１．２倍重量加えた後、アルカリでｐＨを４．５〜９．
０に調整して結晶を析出させることにより、高収率で高
純度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体が得られるという事実を見出し、
本発明を完成した。The present inventors have conducted intensive studies based on the finding that it would be industrially advantageous to omit such a filtration operation. As a result, the present inventors have found that 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivatives and A reaction product containing a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative obtained by reacting N-chlorosuccinimide with a water-insoluble organic solvent is mixed with a water-insoluble organic solvent and an acidic aqueous solution. In 2-alkyl-4-
After extracting the chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative into an acidic aqueous solution, the extract is separated, and an organic solvent is added to the extract in an amount of from 0.4 to 0.4% based on water present in the system.
After adding 1.2 times the weight, the pH was adjusted to 4.5 to 9.5 with alkali.
The fact that a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative having a high purity and a high purity can be obtained in a high yield by precipitating crystals by adjusting to 0,
The present invention has been completed.

【０００７】本発明では、前記公知の技術に比べて目的
物の純度、収率はほとんどかわらないが、精製時の瀘過
操作が省略しうるという大きなメリットが発揮される点
を考慮すれば、本発明は工業的規模での実施にあたって
総合的な見地からは一段と有利と言えるのが、大きな特
徴である。In the present invention, the purity and yield of the target compound are almost the same as those of the above-mentioned known technique, but in consideration of the fact that a great advantage that the filtration operation at the time of purification can be omitted is exerted, A major feature of the present invention is that it can be said that it is more advantageous from an overall point of view when implemented on an industrial scale.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体は次の如き反応式で得られるもの
であり、その生成反応工程について詳述する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail. The 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative of the present invention is obtained by the following reaction formula, and its production reaction step will be described in detail.

【化１】 Embedded image

【０００９】２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール誘導体のアルキル基はメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル
基及び他の官能基に置換した誘導体であっても良く、そ
れぞれに対応して目的とする２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造が可
能である。The alkyl group of the 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative is a derivative substituted with an alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, n-butyl group, t-butyl group and other functional groups. Alternatively, it is possible to produce the desired 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative correspondingly.

【００１０】Ｎ−クロロスクシンイミドの使用量は２−
アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体１
モルに対して０．９〜２．０モル、好ましくは０．９５
〜１．５モルが適している。０．９モル未満では反応が
十分進行せず、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体が残存し、又２．０モルを越えるとジ
クロル体が多く生成し、２−アルキル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低下す
る。The amount of N-chlorosuccinimide used is 2-
Alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative 1
0.9 to 2.0 moles, preferably 0.95 moles per mole
~ 1.5 mol is suitable. If the amount is less than 0.9 mol, the reaction does not proceed sufficiently, and the 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative remains. If the amount exceeds 2.0 mol, a large amount of dichloro form is formed and 2-alkyl-4-chloro- 5
The yield of the hydroxymethylimidazole derivative is reduced.

【００１１】上記反応は有機溶剤中で行われ、かかる有
機溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノ
ールなどの親水性溶剤、塩化メチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１−クロロエタン、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル等のエステル、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類、エチルエーテル、プロピルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル等が単独、
又は二種以上併用して使用されるが、好ましくは１，２
−ジクロロエタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル等
の水不溶性有機溶剤が単独、又は二種以上併用して使用
される。The above reaction is carried out in an organic solvent. Examples of such an organic solvent include hydrophilic solvents such as acetone, methanol and ethanol, methyl chloride, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1-chloroethane, −
Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; ketones such as methyl isobutyl ketone; Ethers such as ethyl ether, propyl ether and t-butyl methyl ether alone,
Or two or more kinds are used in combination,
-Dichloroethane, hexane, toluene, ethyl acetate,
Water-insoluble organic solvents such as methyl isobutyl ketone and t-butyl methyl ether are used alone or in combination of two or more.

【００１２】該溶剤の使用量は、反応系がスラリー系又
は溶液系となり撹拌が可能な量であれば特に限定されな
いが、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体に対して１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜
２７倍モルの範囲で使用される。１０倍モル未満以下で
は２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体の収率が低下する傾向があり、又３０
倍モルを越えても収率は向上せず、そのため製造効率が
悪くなるので好ましくない。The amount of the solvent used is not particularly limited as long as the reaction system is a slurry system or a solution system and can be stirred, but it is 10 to 30 times the molar amount of the 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative. , Preferably 13 to
It is used in a 27-fold molar range. If the molar ratio is less than 10 times, the yield of the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative tends to decrease.
If the molar ratio exceeds twice, the yield will not be improved, and the production efficiency will be reduced, which is not preferable.

【００１３】上記の反応ではアルカリを共存させると２
−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール誘導体の収率が向上する。その際用いられるアル
カリは、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の無機塩、トリエチルアミン、
ピリジン等のアミン類等が挙げられる。該アルカリの使
用量としては、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体に対して０．０５〜１．５倍モル、好
ましくは０．２〜１．０倍モルが適している。該アルカ
リが０．０５倍モル未満では２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低
下し、逆に１．５倍モルを越えてもそれほど効果は増大
しない。In the above reaction, when an alkali coexists, 2
-The yield of the alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is improved. The alkali used at that time, for example, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, inorganic salts such as potassium hydrogen carbonate, triethylamine,
Examples include amines such as pyridine. The amount of the alkali to be used is appropriately 0.05 to 1.5 times, preferably 0.2 to 1.0 times the mol of the 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative. When the amount of the alkali is less than 0.05 times, the yield of the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative decreases, and when the amount exceeds 1.5 times, the effect does not increase so much.

【００１４】上記で使用されるすべての薬剤の仕込み手
段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能である。通常はまず
溶剤中に２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体及びアルカリを仕込んでから、Ｎ−クロロス
クシンイミドを０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃で１
〜１０時間で仕込む。薬剤の形態は粉体のまま、もしく
は溶液やスラリーのいずれでもよい。反応温度は０〜３
０℃、好ましくは５〜２０℃で、１５分〜５．０時間、
好ましくは３０分〜３.０時間熟成させる。かかる反応
により２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体を含有する反応生成物が得られ
る。The means for charging all the drugs used above is optional, and any of batch charging, divided charging, continuous charging, dropping charging and the like can be performed. Usually, first, a 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative and an alkali are charged in a solvent, and then N-chlorosuccinimide is added at 0 to 30 ° C, preferably at 5 to 20 ° C.
Charge in 10 hours. The form of the drug may be a powder, or a solution or slurry. Reaction temperature is 0-3
0 ° C., preferably at 5-20 ° C., for 15 minutes to 5.0 hours,
It is preferably aged for 30 minutes to 3.0 hours. By such a reaction, a reaction product containing a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is obtained.

【００１５】次に、反応生成物を精製して目的物を収得
する。精製にあたっては該反応生成物に水不溶性有機溶
剤を添加するのであるが、反応で用いた有機溶剤が水不
溶性有機溶剤の場合は、それを留去せずにそのまま、場
合によっては水不溶性有機溶剤を適宜添加しても良い。
反応で用いた有機溶剤が水溶性有機溶剤の場合は反応系
から減圧留去等で水溶性有機溶剤を除き、その後水不溶
性有機溶剤を添加する。Next, the desired product is obtained by purifying the reaction product. In the purification, a water-insoluble organic solvent is added to the reaction product.If the organic solvent used in the reaction is a water-insoluble organic solvent, the water-insoluble organic solvent may not be distilled off, and in some cases, the water-insoluble organic solvent may not be distilled off. May be appropriately added.
When the organic solvent used in the reaction is a water-soluble organic solvent, the water-soluble organic solvent is removed from the reaction system by distillation under reduced pressure or the like, and then a water-insoluble organic solvent is added.

【００１６】水不溶性有機溶剤としては塩化メチル、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１−クロルエ
タン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、
メチルイソブチルケトン等のケトン類、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ−テル等の
エーテル等が単独、又は二種以上併用して使用される
が、好ましくは１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、酢
酸エチル、メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が単独、又は二種以上併用して使用される。Examples of the water-insoluble organic solvent include halogenated hydrocarbons such as methyl chloride, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1-chloroethane and 1,2-dichloroethane, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane; Benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, ethyl acetate, esters such as isopropyl acetate,
Ketones such as methyl isobutyl ketone, ethers such as ethyl ether, propyl ether, t-butyl methyl ether and the like are used alone or in combination of two or more. Preferably, 1,2-dichloroethane, hexane, ethyl acetate , Methyl isobutyl ketone, t-butyl methyl ether and the like are used alone or in combination of two or more.

【００１７】精製時の水不溶性有機溶剤の量としては２
−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
に対して１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜２７倍モ
ルである。上記に更に酸性水溶液を共存させ、２−アル
キル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
誘導体を該水溶液に抽出するのである。酸性水溶液を作
製するのに用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げ
られる。The amount of the water-insoluble organic solvent at the time of purification is 2
It is 10 to 30 moles, preferably 13 to 27 moles, based on the -alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative. Further, a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is extracted into the aqueous solution in the presence of an acidic aqueous solution. Acids used for preparing the acidic aqueous solution include hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.

【００１８】又酸の量としては２−アルキル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール誘導体に対して１．０〜２．
０倍モル、好ましくは１．１〜１．８倍モルが用いられ
る。酸の量が１．０倍モル未満では２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体が十
分抽出されず好ましくなく、２．０倍モルを越えるとジ
クロル体等の不純物までもが酸性水溶液中に抽出され好
ましくない。酸性水溶液の濃度は１〜３０重量％、好ま
しくは３〜２０重量％である。酸の濃度が１重量％未満
では抽出時に多量の酸性水溶液を必要として、抽出効率
が実用的でなく、逆に３０重量％を越えると種々の不純
物が生成し好ましくない。Further, the amount of the acid is 1.0 to 2.0 based on the 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative.
A 0-fold molar amount, preferably 1.1-1.8-fold molar amount is used. When the amount of the acid is less than 1.0 mole, 2-alkyl-4-
The chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is not sufficiently extracted, which is not preferable. If the chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is more than 2.0 moles, even impurities such as dichloro form are undesirably extracted into the acidic aqueous solution. The concentration of the acidic aqueous solution is 1 to 30% by weight, preferably 3 to 20% by weight. If the acid concentration is less than 1% by weight, a large amount of acidic aqueous solution is required at the time of extraction, and the extraction efficiency is not practical. Conversely, if it exceeds 30% by weight, various impurities are generated, which is not preferable.

【００１９】酸性水溶液を共存させた後、通常は室温
（２０℃）で１５分程度撹拌する。その後放置して２層
分離させ分液し水層部を取り出す。本発明ではこの水の
抽出液に有機溶剤を混合する。そして撹拌しながらｐＨ
調節をするのである。該有機溶剤は特に制限はないが、
アセトン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、メチル
イソブチルケトン、二塩化エチレン、ｔ−ブチルメチル
エ−テル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチル、メチル
イソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル等であ
る。After coexisting with the acidic aqueous solution, the mixture is usually stirred at room temperature (20 ° C.) for about 15 minutes. Thereafter, the mixture is allowed to stand to separate into two layers, and liquid separation is performed to take out an aqueous layer portion. In the present invention, an organic solvent is mixed with the water extract. And pH while stirring
Make adjustments. The organic solvent is not particularly limited,
Acetone, methanol, ethyl acetate, toluene, methyl isobutyl ketone, ethylene dichloride, t-butyl methyl ether and the like are preferable, and ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, t-butyl methyl ether and the like are preferable.

【００２０】有機溶剤の量としては、系の水（抽出時に
使用した酸性水溶液中の水）に対して０．４〜１．２倍
重量、好ましくは０．６〜１．０倍重量の有機溶剤を添
加することが必要である。有機溶剤の量が０．４倍重量
未満では、純度の向上効果が見られない。又１．２倍重
量を越えると、収率が低下し好ましくない。該水層部の
ｐＨは０．１〜１．５なので、アルカリ添加によりｐＨ
を４．５〜９．０、好ましくは、５．５〜７．５にす
る。ｐＨが４．５未満では２−アルキル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低下
し、ｐＨが９．０を越えると得られる２−アルキル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の
純度が低下し好ましくない。The amount of the organic solvent is 0.4 to 1.2 times, preferably 0.6 to 1.0 times the weight of the system water (water in the acidic aqueous solution used at the time of extraction). It is necessary to add a solvent. If the amount of the organic solvent is less than 0.4 times the weight, the effect of improving the purity is not obtained. If the weight exceeds 1.2 times, the yield is undesirably reduced. The pH of the aqueous layer is 0.1 to 1.5,
To 4.5 to 9.0, preferably 5.5 to 7.5. When the pH is less than 4.5, 2-alkyl-4-chloro-
2-alkyl-4 obtained when the yield of the 5-hydroxymethylimidazole derivative decreases and the pH exceeds 9.0
The purity of the -chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is undesirably reduced.

【００２１】上記で用いられるアルカリとしては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙
げられるが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。Examples of the alkali used in the above include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate Is preferred.

【００２２】有機溶剤に対する溶解性は、２−アルキル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導
体のほうが、ジクロル体等の副生物よりも低いので高純
度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール誘導体が効率良く得られるのである。The solubility of the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative in an organic solvent is lower than that of a by-product such as a dichloro compound. The hydroxymethylimidazole derivative can be obtained efficiently.

【００２３】得られた結晶は濾過、遠心分離等の任意の
手段で濾別し、得られるウエットケーキを有機溶剤や水
で洗浄し、純度９９〜１００％の２−アルキル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を収率
６５〜８７％で得る。かくして得られた２−アルキル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
は、医薬、例えばアンギオテンシンII拮抗薬、心臓病薬
等の中間体として大変有用である。The obtained crystals are separated by any means such as filtration and centrifugation, and the obtained wet cake is washed with an organic solvent or water, and the 2-alkyl-4-chloro-5 having a purity of 99 to 100% is obtained. -Hydroxymethylimidazole derivative is obtained with a yield of 65-87%. The 2-alkyl- thus obtained
4-Chloro-5-hydroxymethylimidazole derivatives are very useful as intermediates for pharmaceuticals such as angiotensin II antagonists and cardiovascular drugs.

【００２４】[0024]

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。尚、実施例中、「％」とあるのは、特に断りのな
い限り重量基準である。 実施例１ ２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７７．
１ｇ（０．５モル）、炭酸水素ナトリウム２１．０ｇ
（０．２５モル）を酢酸エチル８４０ｇ（９．５モル）
に仕込んでスラリー液とした。そのスラリー液の内温を
２０℃以下に保ちながらＮ−クロロスクシンイミド７
３．４ｇ（０．５５モル）を３時間で分割仕込みした
（内温１０〜１５℃）。Ｎ−クロロスクシンイミドを添
加終了後２時間熟成した（内温１０〜１５℃）。The present invention will be specifically described below with reference to examples. In Examples, “%” is based on weight unless otherwise specified. Example 1 2-butyl-5-hydroxymethylimidazole77.
1 g (0.5 mol), sodium bicarbonate 21.0 g
(0.25 mol) to 840 g (9.5 mol) of ethyl acetate
To prepare a slurry liquid. While maintaining the internal temperature of the slurry at 20 ° C. or lower, N-chlorosuccinimide 7
3.4 g (0.55 mol) were separately charged in 3 hours (internal temperature 10 to 15 ° C.). After completion of the addition of N-chlorosuccinimide, the mixture was aged for 2 hours (internal temperature: 10 to 15 ° C).

【００２５】次に２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールに対して１．１倍モルの１０％塩酸２００．
８ｇ（０．５５モル）を添加し、該イミダゾールを水層
部に抽出した。水層を分取し、一方酢酸エチル層に１０
％塩酸５４．８ｇ（０．１５モル）を加え、再度抽出し
水層を回収した。回収層を前記の水層と併せて混合し
た。上記水層よりなる抽出液３９７ｇに酢酸エチル２０
０ｇを加え撹拌しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨを６．５に調整して、２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾールの結晶を析出させ
た。得られた結晶を濾過し５０℃で４時間真空乾燥し、
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール７６．１ｇ（純度９９．９％、収率８０．３％）
を得た。Next, 1.1% mol of 10% hydrochloric acid with respect to 2-butyl-5-hydroxymethylimidazole 200.
8 g (0.55 mol) was added, and the imidazole was extracted into the aqueous layer. Separate the aqueous layer while adding 10 mL to the ethyl acetate layer.
% Hydrochloric acid (54.8 g, 0.15 mol) was added, and the mixture was extracted again to collect an aqueous layer. The recovery layer was mixed with the aqueous layer. Ethyl acetate 20 was added to 397 g of the extract comprising the aqueous layer.
Then, the pH was adjusted to 6.5 with a 25% aqueous sodium hydroxide solution while stirring, and 2-butyl-4-chloro-
Crystals of 5-hydroxymethylimidazole were precipitated. The obtained crystals were filtered and dried in vacuo at 50 ° C. for 4 hours.
76.1 g of 2-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole (purity 99.9%, yield 80.3%)
I got

【００２６】実施例２ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−エチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．５
モル）を用いる以外は同様に実験を行い、純度９９．９
％の２−ヘキシル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを収率７０．０％で得た。EXAMPLE 2 Instead of 77.1 g (0.5 mol) of 2-butyl-5-hydroxymethylimidazole of Example 1, 2-ethyl-
63.1 g of 5-hydroxymethylimidazole (0.5
Mol)), and the purity was 99.9.
% 2-hexyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole was obtained in a yield of 70.0%.

【００２７】実施例３ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−ヘキシル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．
５モル）を用いる以外は同様に実験を行い、純度１００
％の２−エチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを収率６９．０％で得た。Example 3 In place of 77.1 g (0.5 mol) of 2-butyl-5-hydroxymethylimidazole in Example 1, 63.1 g of 2-hexyl-5-hydroxymethylimidazole (0.5 mol) was used.
5 mol) was used, and the same experiment was performed.
% 2-ethyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole was obtained in a yield of 69.0%.

【００２８】実施例４ 実施例１でｐＨ６．５へ調整する際に加える酢酸エチル
２００ｇの替わりにメチルイソブチルケトン１５０ｇ
（使用した酸性水溶液中の水に対して０．６５倍重量に
相当）に変更する以外は同様に実験を行ったところ、純
度１００％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールが収率７７．６％で得られた。Example 4 In Example 1, 150 g of methyl isobutyl ketone was used in place of 200 g of ethyl acetate added when adjusting the pH to 6.5.
(Equivalent to 0.65 times the weight of the water in the acidic aqueous solution used). The same experiment was conducted except that 2-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole having a purity of 100% was obtained. Obtained in a yield of 77.6%.

【００２９】実施例５ 実施例１でｐＨ６．５へ調整する際に加える酢酸エチル
２００ｇの替わりにｔ−ブチルメチルエーテル２２０ｇ
（使用した酸性水溶液中の水に対して０．９６倍重量に
相当）に変更する以外は同様に実験を行ったところ、純
度１００％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールが収率７７．５％で得られた。Example 5 In Example 1, 220 g of t-butyl methyl ether was used instead of 200 g of ethyl acetate added when adjusting the pH to 6.5.
(Equivalent to 0.96 times the weight of the water in the acidic aqueous solution used). The same experiment was conducted except that 100% pure 2-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole was obtained. Obtained in a yield of 77.5%.

【００３０】比較例１ 実施例１で水層抽出液に加える酢酸エチルの量を３２２
ｇ（反応系の水に対して１．４倍重量に相当）に変更す
る以外は同様に実験を行ったところ、純度１００％の２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールが収率６０．０％で得られた。Comparative Example 1 In Example 1, the amount of ethyl acetate added to the aqueous layer extract was 322
g (corresponding to 1.4 times the weight of the water in the reaction system).
-Butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole was obtained in a yield of 60.0%.

【００３１】比較例２ 実施例１で水層抽出液に加える酢酸エチルの量を４６ｇ
（反応系の水に対して０．２倍重量に相当）に変更する
以外は同様に実験を行ったところ、２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールが純度８５．
０％、収率８１．０％で得られた。Comparative Example 2 The amount of ethyl acetate added to the aqueous layer extract in Example 1 was 46 g.
(Equivalent to 0.2 times the weight of water in the reaction system). The same experiment was conducted except that the purity was 85.2-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole.
0% and a yield of 81.0% were obtained.

【００３２】[0032]

【発明の効果】本発明では、２−アルキル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイ
ミドとを、有機溶剤中で反応させて得られる２−アルキ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘
導体を含有する反応生成物を、水不溶性有機溶剤と酸性
水溶液の混合溶媒中で混合し、２−アルキル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸性水
溶液中に抽出させた後、該抽出液を分取し、これに有機
溶剤を系に存在する水に対して、０．４〜１．２倍重量
加えた後、ｐＨを調節して結晶を析出させる方法を実施
することにより、副生物のジクロル体の混入のほとんど
ない高純度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体が収率良く得られる。According to the present invention, there is provided a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative obtained by reacting a 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative with N-chlorosuccinimide in an organic solvent. Is mixed in a mixed solvent of a water-insoluble organic solvent and an acidic aqueous solution, and the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative is extracted into the acidic aqueous solution. And then adding an organic solvent to the water present in the system in an amount of 0.4 to 1.2 times by weight, and then adjusting the pH to precipitate crystals. A high-purity 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative substantially free of dichloro compound is obtained in good yield.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミドを、有機
溶剤中で反応させて得られる２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を含有する
反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒
中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に抽出させ
た後、抽出液を分取し、更に該抽出液に有機溶剤を系に
存在する水に対して、０．４〜１．２倍重量加えた後、
アルカリでｐＨを４．５〜９．０に調整して結晶を析出
させることを特徴とする２−アルキル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法。1. A reaction product containing a 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative obtained by reacting a 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazole derivative with N-chlorosuccinimide in an organic solvent. The product was mixed in a mixed solvent of a water-insoluble organic solvent and an acidic aqueous solution, and the 2-alkyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole derivative was extracted into the acidic aqueous solution. After adding an organic solvent to the extract in an amount of 0.4 to 1.2 times the weight of water present in the system,
2-alkyl-4-chloro-5, wherein the pH is adjusted to 4.5 to 9.0 with an alkali to precipitate crystals.
-Method for producing hydroxymethylimidazole derivatives.