JP2004519502A - CDK-inhibited indirubin derivatives with enhanced solubility - Google Patents

Abstract

本発明は、R¹に位置に第四中心を確立することによって、同時に生物学的活性を保持すると共に、激的に高められた溶解性を維持するインジルビン誘導体に関する。本発明はまた、インジルビン誘導体の生成、前記生成のためのそれらの中間体生成物、及び癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病の処理における薬剤としてのそれらの使用にも関する。The present invention, by establishing a fourth center position in R ^1, relates indirubin derivative to maintain holds the biological activity simultaneously, the super to enhanced solubility. The invention also relates to the production of indirubin derivatives, their intermediate products for said production, and cancers such as solid tumors and leukemias; autoimmune diseases such as psoriasis and multiple sclerosis; chemotherapeutic agents-induced hair loss. Diseases and mucositis; cardiovascular diseases, such as stenosis, atherosclerosis and restenosis; infectious diseases, such as those caused by unicellular parasites, such as trypanosoma, toxoplasma or plasmodium or those caused by fungi; kidney disease diseases Chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease; acute neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia and neurological trauma; viral infections For example, as a drug in the treatment of giant cell infection, herpes, hepatitis B and C and HIV disease Also it relates to the use of these.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、R¹位置において第四中心を確立することによって同時に生物学的活性を保存しながら、急速に高められた溶解性を得るインジルビン誘導体類、それらの生成方法、及び種々の疾病を処理するためへのCDKインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
インジルビン及びいくつかのインジルビン誘導体が一定形の癌に対して効果的であることは、従来の漢方薬から知られている。従って、抗腫瘍作用の他に、インジルビン−3’−オキシム−メチルエーテル及びインジルビン−3’−オキシム−エチルエーテルもまた、急性リンパ性、急性骨髄性及び慢性顆粒球性白血病を有する患者の種々の白血病細胞系に対してインビトロ阻害作用を示す（Liなど., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627及びTianなど., 1995, Chemical research in chinese Universities, 11, 75-7g）。
【０００３】
1913年ほどの初期において、アルキルエーテルからのインジルビンオキシムの生成に対する特許が、ドイツ帝国特許庁（第282278号）により許可されている。
選択されたインジルビン誘導体の合成、及び癌を処理するための活性成分としてのそれらの性質は、例えばChinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) において”Dang Gui lu Hui Wan” により天然のカクテルの調製として記載されている。
インジルビン及びインジルビン誘導体の合成についての基本的研究が、G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859に記載されている。
さらに、いくつかのインジルビン誘導体の薬理学的作用が、WO99/62503号に記載される。
【０００４】
化合物の種類の好都合な性質に基づいて、種々の疾病を処理するためのより選択的で且つ特により効果的なインジルビン誘導体いついての高い必要性が存在しつづけている。これは、例えば、癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病を包含する。
【０００５】
しかしながら、既知のインジルビン誘導体の有意な欠点は、その誘導体が非常に不良な溶解性を有し、そして従って、低い選択性であり、且つ特に低い活性であることである。従って、それらは、実際の問題として制限された程度でしか使用されない。
【０００６】
下記一般式I：
【化１】

[式中、R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC_1-6−アルキル又は−N−ジ−C_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキルもしくはC_1-6−アルコキシにより、又は基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキルもしくは−SCF₃により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
【０００７】
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルコキシ、C_1-10−アルキルチオ、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹もしくは−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹もしくは−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；そしてC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル中に含まれるCH₂基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR¹⁰基により任意に交換されていてもよく；
【０００８】
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹²COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；あるいは
【０００９】
R¹⁰及びR¹¹は、一緒になってC_3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOHもしくは−COOC_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により任意に中断されていてもよく、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
【００１０】
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはR¹²は、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００１１】
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており；あるいは
【００１２】
R¹³及びR¹⁴は、一緒になってC_3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキルもしくはフェニル、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい]
により表される化合物、並びにその異性体及び塩が、既知の欠点を克服することが、現在見出された。
【００１３】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル及びオクタデシルとして定義される。
シクロアルキルは、個々の場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペプチルとして定義される。
【００１４】
任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ得る環システムは、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への結合が行われ得る。
ハロゲンは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００１５】
アルケニル置換基は、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００１６】
個々の場合、アリール基は、６〜12個の炭素原子を有し、例えばナフチル、ビフェニル及び特にフェニルである。
個々の場合、ヘテロアリール基はベンゾ縮合され得る。例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール及びそれらのベンゾ誘導体は、５環の複素芳香族化合物として言及され得、そしてピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、及びそれらのベンゾ誘導体は、６環の複素芳香族化合物として言及され得る。
【００１７】
酸性基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ−土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、等の生理学的に適合できる塩が適切である。
【００１８】
R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC_1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキルもしくはC_1-6−アルコキシにより、又は基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキル又は−SCF₃により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
【００１９】
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルコキシ、C_1-10−アルキルチオ、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニルもしくはイソキノリニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そしてC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル中に含まれるCH₂基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR¹⁰基により任意に交換されていてもよく；
【００２０】
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹²COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；あるいは
【００２１】
R¹⁰及びR¹¹は、一緒になって下記式：
【化２】

【００２２】
で表される環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキルもしくはフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
【００２３】
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００２４】
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
【００２５】
R¹³及びR¹⁴は、一緒になって、下記式：
【化３】

【００２６】
により表される環を一緒に形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得る、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、特に良好な性質を有する。
【００２７】
特に、R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_3-7−シクロアルキル、C_2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲンもしくはフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキルもしくはC_1-6−アルコキシにより、又は基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキルもしくは−SCF₃により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
【００２８】
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されており；
【００２９】
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであって、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹²COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００３０】
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００３１】
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、良好な性質を有する。
【００３２】
R¹は、置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_2-10−アルキニルを表し；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−NR¹⁰COR¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−COOR¹²、−S(O)R¹²又は−CONR¹⁰R¹¹を表し；
【００３３】
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹²COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００３４】
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
【００３５】
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、さらに良好な性質を有する。
【００３６】
R¹は、C_1-10−アルキル、C_2-6−アルケニル、又はC_3-7−シクロアルキルを表し；
R²は、水素、ベンジルオキシ又はヒドロキシを表し；
R³は,水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ又は基−NHCO− C_1-6−アルキルを表し；
R⁴, R⁵, R⁶, R⁸及びR⁹は水素を表し；
R⁷は、ハロゲン、ニトロ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−NR¹⁰COR¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−COOR¹²、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²又は−CONR¹⁰R¹¹を表し；
【００３７】
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、又はC_1-6−アルキル、又はヒドロキシ又は−SO₂R¹²又は−NR¹³R¹⁴により１又は複数の位置で置換されるC_1-6−アルキルを表し；
R¹²は、水素、C_1-10−アルキル、又はヒドロキシにより置換されているC_1-6−アルキルを表し；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、又はC_1-6−アルキルを表す、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、卓越した性質を有する。
【００３８】
本発明の化合物は実質的に、サイクリン−依存性キナーゼを阻害し、それらの作用に基づいて、癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病を阻害する。
【００３９】
真核細胞***周期は、ゲノムの重複、及び調和され、そして調節された順序の現象を通過することによって娘細胞へのその分布を確かにする。細胞周期は、４種の連続的な期に分けられる：G1基は、細胞が増殖し、そして外部刺激に対して敏感であるDNA複製の前の時点を表す。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG２期においては、有糸***に入るための準備が行われる。有糸***（M期）においては、複製されたDNAが分離され、そして細胞***が完結する。
【００４０】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちそれらのメンバーがそれらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする種類のSer/Thrキナーゼが、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対は、細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能にとって重要であるCDK/Cyc対は、CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA及びCDK1/CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは、上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連していない。後者の１つであるCDK5は、それがサイクリンから逸脱する典型的でない調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて区別される。
【００４１】
細胞周期中への侵入、及び開始している細胞の***の完結のための追加の成長シグナルから細胞を無関係にす“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは、転写同時−リプレッサータンパク質である。他のまだ十分には理解されていない機構の他に、Rbは、E2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）と共に転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang, H. S. など, (2000). Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycle is Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hsWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００４２】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が開放され、そして遺伝子の転写活性化をもたらし、その生成物が、DNA合成、及びS−期を通しての進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化が、Rb−HDAC複合体の分解を引き起こし、それにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”と越えるよう処理されるべきである。S−期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCDK2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS−期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により止められる。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBと共に、複合体におけるCDK1は、G2及びM期への侵入及びそれらを通しての通過を制御する（図１）。
【００４３】
細胞***周期の高い重要性に従って、その周期を通しての通過は厳密に調節され、そして制御される。前記周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、その対応する期を通過するとすぐに、再び停止される。対応する制御点（“チェックポイント”）は、DNA損傷が検出される場合、細胞周期を通しての進行を停止するか、又はDNA複製、又は紡錘体の創造はまだ、完結されていない。
【００４４】
CDKの活性は、種々の機構、例えば、サイクリンの合成及び分解、CDKのその対応するサイクリンによる複合体化、調節Thr及びTyr基のリン酸化及び脱リン酸化、及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変化する。従って、例えば、初期G1期の間のCycDの発現は成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”をE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン−介在性タンパク質加水分解により分解される。
【００４５】
活性化及び不活性化リン酸化がCDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化し、ところが対照的に、Wee１/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。それらの不活性化リン酸化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。２種のファミリーの天然のCDKインヒビタータンパク質（CKI）、すなわちp21遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p5, p15, p18, p19) のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK 1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。p16ファミリーのメンバーは、CDK4及びCDK6の複合体の特異的インヒビターである。
【００４６】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体指図調節上に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による攻撃を可能にする。最も重要な制御点は、G1からS及びG2からMへの遷移に位置する。G1制御点は、細胞が、適切な栄養を有さず、他の細胞又は基質を正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、いずれのDNA合成も開始しないことを確かにする。G2/M制御点は、DNAの完全な複製、及び細胞が有糸***に入る前、有糸***紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子の遺伝子生成物により活性化される。p53は、細胞の代謝の変化又はゲノム統合の検出の後、活性化され、そして細胞周期の進行又はアポプトシスの停止を誘発する。
【００４７】
この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性が、決定的役割を演じる。第２ブランチのG1制御点は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及び最終的にcdc25Aホスファターゼのリン酸化及び続くタンパク質加水分解を含んで成る（Mailand, N. など., (2000), Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNA Dumage, Science 288, 1425-1429）。細胞周期の停止は、CDKの阻害リン酸化が除去されないので、これに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行の停止において類似する手段で包含される。
【００４８】
細胞周期の調節の損失及び制御点の機能の損失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK−Rbシグナル路は、90％以上のヒト腫瘍細胞において突然変異により影響される。最終的に、RBの不活性化リン酸化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクリンの過剰発現、p16型のCDKインヒビターの不活性化突然変異又は欠失、及び高められた（p24）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。
【００４９】
腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴なわないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それはしばしば、非常に高められたタンパク質分解のために、不活性化される。類似する手段においては、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（不活性化突然変異）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００５０】
次の納得のいく実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占めることを示す：（１）優性−陰性形のCDK2, 例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写抑制が細胞周期進行の停止を生ぜしめる。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死的である。（３）細胞−透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞選択性アポプトシスをもたらした（Chen, Y. N. P. など. (1999), Selective Killing of Transformed Cell by Cyclin/Cyclin-Dependent Kinase 2 Antagonists, Proc. Natl. Sci. USA 96, 4325-4329）。
【００５１】
細胞周期制御の変化は、癌腫症においてのみだけでなく役割を演じる。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの生殖を可能にするために、多くのウィルス、すなわち形質転換ウィルス又は非形質交換ウィルスの両者により活性化される。通常の後−有糸***細胞の細胞周期中への誤った侵入が、種々の神経変性疾患に関連する。細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、いくつかの文献における詳細な要約にすでに記載されている
【００５２】
（Sielecki, T.M. など. (2000), Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targers in Cell Cycle Rgulation, J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D.W. & Garrentt, M.D. (2000), Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania, G.R. & Chang, Y.T. (2000), Targeting Hyperproliferative Disorders With Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer, L. など., (1999), Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases, Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicyz, A. M. & Sausville, E.A. (2000), Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators, J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387）。
【００５３】
医薬剤として本発明の化合物を使用するためには、後者の医薬剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬剤の形にされる。医薬製剤は、固体形、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、カプセルとして、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、侵透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００５４】
それらの医薬製剤はまた、本発明の対象物でもある。
非経口投与に関しては、ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の注射用液体又は懸濁液、特に水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた、使用され得る。
【００５５】
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモスターチを含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形、例えば、任意には甘味剤が添加されるジューすの形で行われ得る。
腸内、非経口及び経口投与はまた、本発明の対象である。
活性成分の投与量は、患者の年齢及び体重、処理されるべき疫病の型及び重症度、及び類似する因子に依存して変化することができる。毎日の用量は、0.5−1000mg、好ましくは50−200mgであり、それにより用量は単一の用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
【００５６】
本発明の対象はまた、癌、自己免疫疾患、化学療剤−誘発された脱毛症及び粘膜炎、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用も包含し、それにより、癌は、固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患は狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患は単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病学的疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患はハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー症として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経性外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞感染、ヘルペス、B型及びC型肝炎、及びHIV感染として定義される。
【００５７】
本発明の対象はまた、少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤を包含する。
本発明の一般式Iの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9、並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）の卓越したインヒビターである。
【００５８】
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
本発明の化合物の生成は、次の変法に従って行われる：
【００５９】
【化４】

【００６０】
変法A：
例１．化合物１の生成
50mlのテトラヒドロフラン（THF）中、1.5g（4.4mlモル、１当量）の化合物1aを、＋４℃でアルゴン雰囲気下で懸濁する。次に、エーテル中、臭化メチルマグネシウムの３M溶液5.1ml（15.4mモル、3.5当量）を、暗紫色黄−褐色への色の変化が生じるまで、少しづつ添加する。さらに30分後、反応を、5mlの水の添加により休止、そして希塩化アンモニウム溶液に注ぐ、水性相を、酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物のグラジエント−フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/酢酸エチル４：１→２：１）により、黄色の固形物として1.4g（理論的に90％）の化合物１を得る。
DMSO−d₆：1.71（3H, S）, 6.62 (1H, s), 6.8 (1H, d, J=7.Hz), 7.03 (1H＜ tr, J=7.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 8.3 (1H, s), 10.65 (1H, s), 11.3 (1H, s)。
C1：357（M+, 100%）, 341 (92%), 263 (72%), 148 (47%)。
【００６１】
変法B：
例２．化合物２の生成
15mlのピリジン中、307mg（1mモル）の化合物2aを、＋４℃でアルゴン雰囲気下で懸濁する。エーテル中、臭化メチルマグネシウムの３M溶液1.68ml（5mモル）を少しづつ添加する。それを、暗赤色から黄みがかった褐色への色の変化が生じるまで、10−20℃でさらに１時間、撹拌する。反応を、1.5mlの水を添加することにより休止、そして希塩化アンモニウム溶液に注ぐ。水性相を、多くの酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。精製を、トルエンと共に煮沸することにより行う。120mg（理論的に37％）の化合物２を、褐色固形物として得る。
【００６２】
DMSO−d₆：1.72 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.1 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.28 (1H, tr, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 8.0 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 9.1 (1H, d, J=2Hz), 11.25 (1H, s), 11.42 (1H, s)。
EI：232 (M+, 52%), 308 (100%), 262 (48%)。
本発明の次の化合物がまた、変法A及びBを行う間、既知及び新規抽出物から同様にして生成される。
表においては、B＝例、V＝変法、A＝収率である。
【００６３】
【表１】

【００６４】
【表２】

【００６５】
【表３】

【００６６】
【表４】

【００６７】
【表５】

【００６８】
化合物 14 及び 15 の生成：
【化５】

【００６９】
例 14．
例４の化合物60mg（0.185mモル）を、5mlのジクロロメタンに懸濁する。次に、60mg（0.2mモル、約77％）のm−CPBAを添加し、そしてそれを室温で24時間、撹拌する。この場合、化合物12が結晶形で沈殿する。28mgの化合物14を吸引する。
【００７０】
例 15．
例14の母液を、カラムクロマトグラフィー精製（DCM/EE１：１）にゆだねる。5mgの化合物15を、黄色の固形物として抽出物から得る。
【表６】

【００７１】
化合物16及び17の生成：
【化６】

【００７２】
例 16．
85mg（0.263mモル）の化合物４を、2mlのエタノール/テトラヒドロフラン（１：１）に溶解し、そして水0.3mlに溶解された、30mgの塩化アンモニウムと共に混合する。次に、165mgの亜鉛末を30−35℃で添加し、そしてさらに３時間、撹拌する。反応混合物を、エタノールにより希釈し、そしてセライト上に吸引する。母液を蒸発により濃縮する。粗生成物の続くカラムクロマトグラフィー精製（H/EE１：１）により、淡黄褐色固形物として37mg（理論的に48％）の化合物16を得る。
【００７３】
【表７】

【００７４】
例 17．
例16の化合物30mg（0.102mモル）を、2mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして0.016ml（0.2mモル）のピリジンと共に混合する。13mg（0.11mモル）のメタンスルホン酸塩化物を添加し、そして室温で４時間以上、及び40℃で１時間、撹拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（H/EE１：１）により、14mg（37％の理論地）の化合物17を得る。
【００７５】
【表８】

【００７６】
化合物18, 19及び20の生成：
【化７】

【００７７】
例 18．
10mlのアセトニトリル中、例１の化合物500mg（1.399mモル）、0.7gのビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物、0.8mlのトリエチルアミン及び2.2mlのメタノールを、オートクレープにおいて、100℃で、一酸化炭素雰囲気下で（11バール）、振盪する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、アセトンに取り、濾過し、そして再び蒸発物により濃縮する。残留物を、ジクロロメタノールにより消化し、そして吸引する。309（理論的に66％）の化合物18を得る。
【００７８】
【表９】

【００７９】
例 19．
50mg（0.148mモル）の例18の化合物を、1.5mlのメタノールにおいて、12mg（0.19mモル）の水酸化カリウムと共に50℃で24時間、撹拌する。
反応混合物を、２Nの塩酸により酸性化し、蒸発により濃縮し、そしてExtrelutカラム上でフラッシュする。43mg（理論的に約89％）の化合物19を得る。
【００８０】
【表１０】

【００８１】
例 20．
50mg（0.15mモル）の例18の化合物を、0.08mlのヒドラジン水和物と共に2時間、還流する。冷却及び続く吸引により、15.5mg（理論的に31％）の化合物20を得る。
【表１１】

【００８２】
化合物21及び22の生成：
【化８】

【００８３】
例 21．
例21は、例22に類似する。
収率：理論的に40％。
【表１２】

【００８４】
例 22．
20mg（0.05mモル）の例11の化合物を、2mlのエタノール/テトラヒドロフランに溶解し、そして水素雰囲気下で10mgの10％のPd/Cと共に３時間、撹拌する。次に、それを濾過し、蒸発により濃縮する。収率は、16mg（理論的に約100％）の化合物22である。
【００８５】
【表１３】

【００８６】
化合物23, 24, 25, 26及び27の生成：
【化９】

【００８７】
例 23．
例23の化合物を、例１に類似して生成し、それにより、例８からの抽出物140mg（0.5mモル）を、エーテル中、臭化エチルマグネシウムの３M溶液0.6ml（1.8mモル）と反応せしめる。溶離剤としてのDCM/EE２：１の使用によるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、80mg（理論的に約52％）の褐色固形物の化合物23を得る。
【００８８】
【表１４】

【００８９】
例 24．
例24における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、例３からの抽出物140mg（0.5mモル）を、エーテル中、臭化アリルマグネシウムの２M溶液0.9ml（1.8mモル）と反応せしめる。収穫物は、117mg（理論的に73％）の黄色みがかった化合物24の発泡体である。
【００９０】
【表１５】

【００９１】
例 25．
例25における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化アリルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、108mg（理論的に52％）の化合物25である。
【００９２】
【表１６】

【００９３】
例 26．
例26における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化ヘキシルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、153mg（理論的に67％）の化合物26である。
【００９４】
【表１７】

【００９５】
例 27．
例27における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化シクロヘキシルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、50mg（理論的に22％）の化合物27である。
【００９６】
【表１８】

【００９７】
鏡像異性体の分離
本発明化合物の鏡像異性体を、分離用HPLCにより分離する。分離は、次の化合物に基づいての例により示されている。
【００９８】
【化１０】

【００９９】
例５の鏡像異性体分離
例５の鏡像異性体分離を、Chiralpack AD 10μmカラム上で行う。溶離剤として、ヘキサン：エタノール（１：１）から成る混合物を使用する。
【表１９】

例 13 の鏡像異性体分離
例13の鏡像異性体分離を、Chiralpack AD 10μmカラム上で行う。溶離剤として、ヘキサン：エタノール（７：３）から成る混合物を使用する。
【０１００】
【表２０】

本発明の化合物の鏡像異性体はまた、本発明の対象である。
【０１０１】
出発化合物の生成
好ましくは、本発明の化合物の生成のために使用され得る本発明の出発化合物の生成を、次の反応スキームに従って行う。
【０１０２】
本発明に従っての式V及びVIIIの出発化合物の生成：
【化１１】

合成は、特に、次の反応に従って行われる。
【０１０３】
出発生成物の生成
化合物 II：
一般式IIの化合物は市販されている。
化合物 III：
4.98g（37.7mモル）の５−アミノインドールを、125mlン無水酢酸に溶解する。12.2ml（150ml）のピリジン及び0.5gの４−ジメチルアミノピリジンを添加した後、それを４時間、環流する。反応溶液を、回転蒸発器において蒸発により濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理の後、7.64g（理論的に94％）の出発化合物IIIを生成する。
【０１０４】
【表２１】

【０１０５】
化合物 IV：
1.03g（4mモル）の化合物IIIを、8mlの氷酢酸に懸濁し、198g（4mモル）のモノペルオキシフタル酸−マグネシウム塩−六水和物（80％）と共に混合し、そして125℃で２時間、撹拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、そして約100mlのDCM/水（１：１）と共に混合する。それを炭酸水素ナトリウムにより中和し、有機層を分離し、そして水性相をDCMにより数度、抽出する。組合された有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（T/EE２：１）処理の後、163mg（理論的に15％）の化合物IVを生成する。
【０１０６】
【表２２】

【０１０７】
化合物 V：
121mg（0.52mモル）の化合物IV及び127mg（0.5mモル）の化合物VIを、3mlの氷酢酸に懸濁し、0.1mlの濃塩酸と共に混合し、そして次に、アルゴン雰囲気下で90℃で５時間、撹拌する。冷却の後、それをエタノールにより希釈する。次に、結晶を吸引し、そして真空下で乾燥する。
収量：196mg（理論的に92％）の化合物V。
【表２３】

【０１０８】
化合物 VI：
化合物VIの生成を、文献（Dissertation of Ralph Hossel, Universitat Kaiserslautern, 1999）において知られている方法に従って行う。
【０１０９】
化合物 VII：
５−メチルスルファニル−インドール−２，３−ジオン
５−メチルスルファニル−１H−インドール−２，３−ジオンの合成を、文献（例えば、K. Brand, E. Volker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268）に記載される指針に類似して行う。イサチンへの合成をまた、その対応する抽出物のリチウム化（lithiation）、及び続く縮合により（P. Hewawasam, N.A. Meanwell, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303-73-6）、又は一酸化炭素の存在下でのパラジウム−触媒された反応（K. Smith, G.A. El-Hiti, A.C. Hawes, Synlett. 1999, 945-947）により行うことができる。
【０１１０】
【化１２】

【０１１１】
1H−NMR（DMSO−D₆）：δ2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=3Hz), 7.54 (dd, 1H, J=9Hz, J-3Hz), 11.05 (s, 1H)。
MS (ES1): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80)。
融点：170℃（分解）
【０１１２】
化合物 VIII：
化合物VIIIの生成を、化合物V下に記載される生成法に類似して行う。
収率：理論的に53％。
【表２４】

出発化合物の生成はまた、次の反応に従って進行することができる：
【０１１３】
【化１３】

【０１１４】
本発明に従っての式 XII の中間体生成物の生成
化合物 IX：
化合物IXは市販されている。
化合物 X：
化合物Xを、化合物IIIに類似して生成する（上記参照のこと）。
収率：理論値に31％。
【０１１５】
【表２５】

【０１１６】
化合物 XI：
化合物XIを、化合物IVに類似して生成する（上記参照のこと）。
収率：理論値に50％。
【０１１７】
【表２６】

【０１１８】
化合物 XII：
化合物XIIを、化合物Vに類似して生成する。
収率：理論値に33％。
【０１１９】
【表２７】

【０１２０】
【化１４】

【０１２１】
本発明に従っての式 XVI 及び XX の中間体生成物の生成
化合物 XIII：
化合物XIIIは市販されている。
化合物 XIV：
化合物XIVの生成を、化合物IIIの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に93％。
【０１２２】
【表２８】

【０１２３】
化合物 XV：
化合物XVの生成を、化合物IVの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に19％。
【０１２４】
【表２９】

【０１２５】
化合物 XVI：
化合物XVIの生成を、化合物Vの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に63％。
【０１２６】
【表３０】

【０１２７】
化合物 XVII：
化合物XVIIは市販されている。
化合物 XVIII：
化合物XVIIIの生成を、化合物IIIの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に99％。
【０１２８】
【表３１】

【０１２９】
化合物 XIX：
化合物XIXの生成を、化合物IVの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に28％。
【０１３０】
【表３２】

【０１３１】
化合物 XX：
化合物XXの生成を、化合物Vの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に62％。
【０１３２】
【表３３】

【０１３３】
本発明の一般式Iの最終生成物の生成のために、好ましくは使用され得る、本発明の中間体生成物はまた、本発明の対象である。
【０１３４】
下記一般式Ia：
【化１５】

【０１３５】
[式中、R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸及びR⁹は、水素を表し；
R³はベンゾキシ又は基―NH−COR¹⁰を表し；
R⁷は、基−SR¹⁰又は−SO₂NR¹⁰R¹¹を表し；そして
R¹⁰及びR¹¹は、C_1-6−アルキルを表す] で表されるそれらのインジルビン中間体生成物が特に好ましい。
【０１３６】
出発化合物の生成が記載されない場合、そては知られているか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載される反応のすべてを、同時に又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。
異性体混合物を、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に従って、鏡像異性体又はZ/Z−異性体に分離され得る。
【０１３７】
塩の生成は、式Iの化合物の溶液を、任意には溶液で存在する、同等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合し、そして沈殿物を分離するか、又はその溶液も通常の手段で加工することにより、通常の手段で実施される。
次の例は、既知の化合物に比較しての、本発明の化合物の生物学的作用、及び本発明の化合物の溶解性の上昇性を記載する。
【実施例】
【０１３８】
例１．CDK2/CycE キナーゼ活性
バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST−融合タンパク質は、Dr. Dieter Marme, Clinic for Tumor Biology, Freiburgにより得られた。キナーゼ基質として使用されるヒストンIIISは、Sigma Companyにより購入された。
【０１３９】
CDK2/CycE（50ng/測定点）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl₂、0.1mモルのナトリウムオルトバナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIIIS、0.2μCi/測定点の³³P−γATP、0.05％のNP40，12.5％のジメチルスルホキシド）において、種々の濃度の試験物質（0μm、及び0.1〜100μm）の存在下で、22℃で15分間インキュベートした。反応を、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）の添加により停止した。
【０１４０】
個々の反応バッチから、その10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった³³P-ATPを、0.5％リン酸における、それぞれ10分間の３回の洗浄サイクルに前記フィルターストリップをゆだねることによって除去した。フィルターを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリプトを、シンチレーションストリップ（Meltilex^TMA, Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼き付けた。組込まれた³³P（基質リン酸化）の量を、γ―線測定装置（Wallac）におけるシンチレーション測定により決定した。
【０１４１】
例２．増殖アッセイ
培養されたヒトMCF7腫瘍細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおけるその対応する増殖培地に、5000個の細胞/測定点の密度で接種した。24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参考のこと）、そして他のプレートの培地を、新鮮な培養培地（200μl）により置換し、これに試験物質を、種々の濃度（０μm，及び0.01−30μm；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットにより細胞を着色することによって決定し；細胞を、20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、室温で15分間、固定した。水による前記固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。
【０１４２】
細胞を、100μl/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により、３で設定されている）を添加することによって着色した。水による前記着色された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。顔料を、100μl/測定点の10％酢酸溶液を添加することによって溶解した。吸光度を、595nmの波長での側光法により決定した。％での細胞増殖の変化率を、ゼロ点プレート（＝０％）の吸光値及び未処理（０μm）の細胞（＝100％）の測定された値の吸光値への標準化により計算した。
結果は、下記表に示される：
【０１４３】
【表３４】

【０１４４】
【表３５】

【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】図１は、脊椎動物における細胞周期調節の単純化された図を示す。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to R¹Indirubin derivatives that achieve rapidly increased solubility while simultaneously preserving biological activity by establishing a quaternary center in position, methods for their production, and CDK inhibitors for treating various diseases As for their use as.
[0002]
It is known from traditional Chinese medicine that indirubin and some indirubin derivatives are effective against certain forms of cancer. Thus, in addition to antitumor effects, indirubin-3'-oxime-methyl ether and indirubin-3'-oxime-ethyl ether are also useful in various patients with acute lymphoid, acute myeloid and chronic granulocytic leukemia. In vitro inhibitory effect on leukemia cell lines (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 and Tian et al., 1995, Chemical research in chinese Universities, 11, 75-7g) .
[0003]
As early as 1913, a patent for the production of indirubin oxime from alkyl ethers was granted by the German Imperial Patent Office (2822782).
The synthesis of selected indirubin derivatives and their properties as active ingredients for treating cancer are described, for example, by "Dang Gui lu Hui Wan" in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979). It is described as the preparation of a natural cocktail.
A basic study on the synthesis of indirubin and indirubin derivatives is described in G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859.
In addition, the pharmacological actions of some indirubin derivatives are described in WO 99/62503.
[0004]
Based on the favorable properties of the class of compounds, there is a continuing need for more selective and especially more effective indirubin derivatives to treat various diseases. This includes, for example, cancer, such as solid tumors and leukemia; autoimmune diseases, such as psoriasis and multiple sclerosis; chemotherapeutic agents-induced alopecia and mucositis; cardiovascular diseases, such as stenosis, atherosclerosis and restenosis. Infectious diseases, such as those caused by unicellular parasites, such as trypanosome, toxoplasma or plasmodilum, or those caused by fungi; kidney disease diseases, such as glomerulonephritis; chronic neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, muscle atrophy Chordosclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease; acute neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia and neurological trauma; viral infections such as giant cell infection, herpes, hepatitis B and C and HIV diseases. I do.
[0005]
However, a significant disadvantage of the known indirubin derivatives is that they have very poor solubility and are therefore of low selectivity and especially of low activity. Therefore, they are used only to a limited extent as a practical matter.
[0006]
The following general formula I:
Embedded image

[Where R¹Is C_1-10-Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which are unsubstituted or hydroxy, C_1-6An alkoxy, amino, halogen, phenyl, or group -NHC_1-6-Alkyl or -N-di-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkyl; and said phenyl itself is optionally halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl or C_1-6-By an alkoxy or group -CF_Three, -OCF_Three, -SC_1-6-Alkyl or -SCF_ThreeMay be substituted at one or more positions in the same manner or in different manners;
R⁶Represents hydrogen or fluorine;
[0007]
R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁷, R⁸And R⁹Are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Alkylthio, C_1-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, aryl, heteroaryl, or a group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²Or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3Represents an alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which includes hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Alkoxy, or group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH₇, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²Can be substituted at one or more positions in the same or different ways; and_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3CH contained in the alkyl_TwoThe group is one or more = C = O and / or = NR^TenOptionally replaced by groups;
[0008]
R^TenAnd R¹¹Are independently of each other hydrogen, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6An alkyl, phenyl, benzyloxy, or group -NR¹³R¹⁴, −SOR¹², -SO_TwoR¹², -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl or halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR¹³R¹⁴, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹²COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by; or
[0009]
R^TenAnd R¹¹Is, together, C_3-10Forming a cycloalkyl ring, which ring is hydroxy, halogen, amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6Alkyl or phenyl (as such, halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl, halo-C_1-6-Alkoxy or C_3-10-Cycloalkyl may be substituted at one or more positions), or a group -NHC_1-6-Alkyl, -N (C_1-6-Alkyl)_Two, -SOC_1-6-Alkyl, -SO_TwoC_1-6-Alkyl, -CONH_Two, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkyl, and said ring is optionally interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms And / or may be interrupted by one or more = C = O groups in the ring, and / or optionally one or more double bonds are included in said ring. Often;
[0010]
R¹²Is hydrogen, amino, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, phenyl or benzyloxy; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-May be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6Alkoxy, halo-C_1-6Alkyl or halo-C_1-6-May be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy;¹²Is C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0011]
R¹³And R¹⁴Are independently of each other hydrogen, amino, phenyl, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, or -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3Represents alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkoxy or amino; or
[0012]
R¹³And R¹⁴Is, together, C_3-10Forming a cycloalkyl ring, which ring is hydroxy, halogen, amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl or phenyl, or the group -NHC_1-6-Alkyl, -N (C_1-6-Alkyl)_Two, -SOC_1-6-Alkyl, -SO_TwoC_1-6-Alkyl, -CONH_Two, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6Alkyl or phenyl (as such, halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl, halo-C_1-6-Alkoxy or C_3-10-Optionally substituted in one or more positions in the same manner or in a different manner by cycloalkyl). It may be interrupted by more than one nitrogen, oxygen and / or sulfur atom and / or by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double A bond may be contained in the ring]
It has now been found that the compounds represented by and the isomers and salts thereof overcome known deficiencies.
[0013]
Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl , Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl and octadecyl.
Cycloalkyl is in each case defined as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
[0014]
Optionally, ring systems in which one or more possible double bonds can be included in the ring are defined, for example, as cycloalkenyl, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, whereby Bonding to both heavy and single bonds can occur.
Halogen is in each case defined as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
[0015]
Alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, thereby meaning the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl , But-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop -1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, but-2-yn-1-yl , But-3-en-1-yl and allyl.
[0016]
In each case, the aryl group has 6 to 12 carbon atoms and is, for example, naphthyl, biphenyl and especially phenyl.
In each case, the heteroaryl group can be benzo-fused. For example, thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole and their benzo derivatives can be referred to as 5-ring heteroaromatics, and pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline, and their benzo derivatives can be referred to as 6-ring May be referred to as heteroaromatics.
[0017]
Physiologically compatible salts of organic and inorganic bases, when acidic groups are included, include salts such as easily soluble alkali and alkaline-earth salts, and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl- Glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base and 1-amino-2,3,4-butane Suitable as a triol.
Where basic groups are involved, physiologically compatible salts of organic and inorganic acids, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, citric, tartaric, and the like are suitable.
[0018]
R¹Is C_1-10-Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which are unsubstituted or hydroxy, C_1-6An alkoxy, amino, halogen, phenyl, or group -NHC_1-6-Alkyl or -N-di-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkyl, and the phenyl itself is optionally halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl or C_1-6-By an alkoxy or group -CF_Three, -OCF_Three, -SC_1-6-Alkyl or -SCF_ThreeMay be substituted at one or more positions in the same manner or in different manners;
R⁶Represents hydrogen or fluorine;
[0019]
R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁷, R⁸And R⁹Are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Alkylthio, C_1-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, or the group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²Or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3Represents alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Alkoxy, or group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH₇, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²May be substituted in one or more positions in the same manner or in different manners; and_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3CH contained in the alkyl_TwoThe group is one or more = C = O and / or = NR^TenOptionally replaced by groups;
[0020]
R^TenAnd R¹¹Are independently of each other hydrogen, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6An alkyl, phenyl, benzyloxy, or group -NR¹³R¹⁴, −SOR¹², -SO_TwoR¹², -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-May be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl or halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR¹³R¹⁴, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹²COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by; or
[0021]
R^TenAnd R¹¹Are, together, the formula:
Embedded image

[0022]
Forming a ring represented by the formula: hydroxy, halogen, amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6Alkyl or phenyl (as such, halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl, halo-C_1-6-Alkoxy or C_3-10-Cycloalkyl may be substituted at one or more positions), or a group -NHC_1-6-Alkyl, -N (C_1-6-Alkyl)_Two, -SOC_1-6-Alkyl, -SO_TwoC_1-6-Alkyl, -CONH_Two, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkyl, and optionally one or more double bonds may be included in said ring;
[0023]
R¹²Is hydrogen, amino, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, phenyl or benzyloxy; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-May be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6Alkoxy, halo-C_1-6Alkyl or halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy;_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0024]
R¹³And R¹⁴Are independently of each other hydrogen, amino, phenyl, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, or -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Represents alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-May be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy or amino;
[0025]
R¹³And R¹⁴Are, together, the formula:
Embedded image

[0026]
Form together a ring represented by the formula hydroxy, halogen, amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, or group -NHC_1-6-Alkyl, -N (C_1-6-Alkyl)_Two, -SOC_1-6-Alkyl, -SO_TwoC_1-6-Alkyl, -CONH_Two, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6Alkyl or phenyl (as such, halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl, halo-C_1-6-Alkoxy or C_3-10-Optionally substituted at one or more positions by cycloalkyl), and optionally one or more possible double bonds may be included in said ring, Those compounds of the general formula I, and their isomers and salts, have particularly good properties.
[0027]
In particular, R¹Is C_1-10-Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-10-Alkynyl, which are unsubstituted or hydroxy, C_1-6-Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkoxy, amino, halogen or phenyl; and said phenyl itself is optionally halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl or C_1-6-By an alkoxy or group -CF_Three, -OCF_Three, -SC_1-6-Alkyl or -SCF_ThreeMay be substituted at one or more positions in the same manner or in different manners;
R⁶Represents hydrogen or fluorine;
[0028]
R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁷, R⁸And R⁹Are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, phenyl or pyridinyl, or a group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²Or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3Represents alkyl, benzyloxy, phenyl or pyridinyl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Alkoxy, or group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH₇, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR^TenSO_TwoR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNR^TenR¹¹, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR^TenCOR¹¹, -NR^TenCOOR¹¹, -NR^TenCONHR¹¹, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR^Ten) (OR¹¹), -POR^Ten(OR¹¹), -CONH_Two, -CONR^TenR¹¹Or -COOR¹²Is substituted in one or more positions in the same manner or in a different manner;
[0029]
R^TenAnd R¹¹Are independently of each other hydrogen, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6An alkyl, phenyl, benzyloxy, or group -NR¹³R¹⁴, −SOR¹², -SO_TwoR¹², -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl or halo-C_1-6-Can be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR¹³R¹⁴, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹²COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0030]
R¹²Is hydrogen, amino, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, phenyl or benzyloxy; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6Alkoxy, halo-C_1-6Alkyl or halo-C_1-6-Can be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0031]
R¹³And R¹⁴Are independently of each other hydrogen, amino, phenyl, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, or -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Represents alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy or amino,
Those compounds of general formula I, and their isomers and salts, have good properties.
[0032]
R¹Is unsubstituted or hydroxy, C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or halogen, C_1-10-Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_2-10Represents alkynyl;
R⁶Represents hydrogen or fluorine;
R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁷, R⁸And R⁹Are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, benzyloxy, phenyl, or the group -NR^TenR¹¹, -NR^TenCOR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -COOR¹², −S (O) R¹²Or -CONR^TenR¹¹Represents;
[0033]
R^TenAnd R¹¹Are independently of each other hydrogen, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6An alkyl, phenyl, benzyloxy, or group -NR¹³R¹⁴, −SOR¹², -SO_TwoR¹², -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halo-C_1-6-Alkyl or halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR¹³R¹⁴, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, −S (O) R¹², -SO_TwoR¹², -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹²COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0034]
R¹²Is hydrogen, amino, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, phenyl or benzyloxy; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy, amino or phenyl, and said phenyl itself is halogen, hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6Alkoxy, halo-C_1-6Alkyl or halo-C_1-6-Optionally substituted in one or more positions in the same or different manner by alkoxy; or_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, which represent the group -NR^TenR¹¹, -SO_ThreeH, -PO_ThreeH_Two, -NR¹³SO_TwoR¹⁴, -SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNR¹³R¹⁴, -NR¹²SO_TwoNH_Two, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³COOR¹⁴, -NR¹³CONHR¹⁴, -NR¹²CONH_Two, −PO (OR¹³) (OR¹⁴), -POR¹³(OR¹⁴), -CONH_Two, -CONR¹³R¹⁴Or -COOR¹²May be substituted by
[0035]
R¹³And R¹⁴Are independently of each other hydrogen, amino, phenyl, C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-Alkyl, or -CONH_Two, -CONHC_1-6-Alkyl, -CON (C_1-6-Alkyl)_Two, -COOH or -COOC_1-6-Alkyl; or C_1-10-Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_3-7-Cycloalkyl or C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-Represents alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, which are hydroxy, halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, halo-C_1-6-Those compounds of general formula I, and their isomers and salts, which may be substituted in one or more positions in the same or different ways by alkoxy or amino, have even better properties Have.
[0036]
R¹Is C_1-10-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, or C_3-7-Represents cycloalkyl;
R^TwoRepresents hydrogen, benzyloxy or hydroxy;
R^ThreeIs hydrogen, hydroxy, halogen, benzyloxy or the group -NHCO-C_1-6Represents alkyl;
R^Four, R^Five, R⁶, R⁸And R⁹Represents hydrogen;
R⁷Is halogen, nitro, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, or a group -NR^TenR¹¹, -NR^TenCOR¹¹, -SO_TwoNR^TenR¹¹, -COOR¹², −S (O) R¹², -SO_TwoR¹²Or -CONR^TenR¹¹Represents;
[0037]
R^TenAnd R¹¹Are, independently of one another, hydrogen or C_1-6-Alkyl, or hydroxy or -SO_TwoR¹²Or -NR¹³R¹⁴Substituted at one or more positions by_1-6Represents alkyl;
R¹²Is hydrogen, C_1-10-C substituted by alkyl or hydroxy_1-6Represents alkyl;
R¹³And R¹⁴Are, independently of one another, hydrogen or C_1-6Those compounds of the general formula I, which represent alkyl, and their isomers and salts, have outstanding properties.
[0038]
The compounds of the invention substantially inhibit cyclin-dependent kinases and, based on their actions, cancer, such as solid tumors and leukemias; autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia and multiple sclerosis; Agent-induced alopecia and mucositis; cardiovascular diseases such as stenosis, atherosclerosis and restenosis; infectious diseases such as those caused by unicellular parasites such as trypanosoma, toxoplasma or plasmodium or fungi. Kidney disease diseases such as glomerulonephritis; chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease; acute neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia and nerves Sexual trauma; inhibits viral infections, such as giant cell infection, herpes, hepatitis B and C, and HIV disease.
[0039]
The eukaryotic cell division cycle ensures its distribution to daughter cells by passing through a phenomenon of genomic duplication and coordinated and regulated order. The cell cycle is divided into four successive phases: the G1 group represents a point in time before DNA replication in which cells proliferate and are sensitive to external stimuli. In the S phase, cells replicate their DNA, and in the G2 phase, preparations are made to enter mitosis. In mitosis (M phase), the replicated DNA is separated and cell division is completed.
[0040]
Cyclin-dependent kinases (CDKs), a class of Ser / Thr kinases whose members require the binding of cyclin (Cyc) as a regulatory subunit in order to activate them, drive cells through the cell cycle . Different CDK / Cyc pairs are active at different stages of the cell cycle. CDK / Cyc pairs that are important for the basic function of the cell cycle are CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CDK1 / CycB. Some members of the CDK enzyme family have regulatory functions by affecting the activity of the cell cycle CDKs, although specific functions are not related to other members of the CDK enzyme family. One of the latter, CDK5, is distinguished in that it has an atypical regulatory subunit (p35) that deviates from cyclins and that its activity is highest in the brain.
[0041]
Entry into the cell cycle and passage through "restriction points" that make the cell irrelevant from additional growth signals for the completion of the initiating cell division is the CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complex Regulated by body activity. An essential substrate for these CDK complexes is the product of the retinoblastoma protein (Rb), the retinoblastoma suppressor gene. Rb is a transcriptional co-repressor protein. In addition to other yet poorly understood mechanisms, Rb binds and inactivates transcription factors of the E2F type and forms a transcription repressor complex with histone-deacetylase (HDAC) (Zhang , HS et al., (2000). Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycle is Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI / SNF and Rb-hsWI / SNF. Cell 101, 79-89).
[0042]
Phosphorylation of Rb by the CDK releases the bound E2F transcription factor and results in transcriptional activation of the gene, the products of which are required for DNA synthesis and progression through the S-phase. In addition, Rb-phosphorylation causes degradation of the Rb-HDAC complex, thereby activating additional genes. Phosphorylation of Rb by the CDK should be processed beyond the "restriction point". For progression through the S-phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is required, e.g. the activity of the transcription factor of the E2F type is such that as soon as the cell enters the S-phase, CDK2 Stopped by phosphorylation by / CycA. After DNA replication is complete, CDK1 in the complex, along with CycA or CycB, controls entry into and passage through G2 and M phases (FIG. 1).
[0043]
According to the high importance of the cell division cycle, passage through that cycle is tightly regulated and controlled. Enzymes that are necessary for progression through the cycle should be activated at the correct time and also be stopped again as soon as they pass their corresponding phase. The corresponding control points ("checkpoints") stop progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or DNA replication, or spindle creation, has not yet been completed.
[0044]
The activity of the CDK is directly through a variety of mechanisms, such as cyclin synthesis and degradation, complexation of the CDK by its corresponding cyclin, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory Thr and Tyr groups, and binding of natural inhibitory proteins Is controlled. Although the amount of CDK protein in proliferating cells is relatively constant, the amount of individual cyclins changes with passage through the cycle. Thus, for example, expression of CycD during the early G1 phase is stimulated by growth factors, and expression of CycE is induced after the "restriction point" has been exceeded by activation of transcription factors of the E2F type. Cyclin itself is degraded by ubiquitin-mediated proteolysis.
[0045]
Activation and inactivation phosphorylation regulates the activity of CDKs, for example, phosphorylates the CDK-activated kinase (CAK) Thr160 / 161 of CDK1, whereas in contrast the Wee1 / Myt1 family has Thr14 and Tyr15. Inactivates kinase CDK1 by phosphorylation. Their inactivated phosphorylation can be disrupted by cdc25 phosphatase. Activity of CDK / Cyc complex by protein products of two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), p21 gene family (p21, p27, p57) and p16 gene family (p5, p15, p18, p19) Regulation is very significant. Members of the p21 family bind to the cyclin complex of CDK 1,2,4,6, but only inhibit complexes containing CDK1 or CDK2. Members of the p16 family are specific inhibitors of the complex of CDK4 and CDK6.
[0046]
An aspect of control point regulation lies on this complex-directed regulation of CDK activity. Control points allow for attack by cells in a regular sequence of individual phases during the cell cycle. The most important control points are located at the transition from G1 to S and G2 to M. The G1 control point ensures that cells do not have proper nutrition, do not interact properly with other cells or substrates, and do not initiate any DNA synthesis if their DNA is compromised . The G2 / M control point ensures complete replication of DNA and the creation of the mitotic spindle before the cell enters mitosis. The G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene. p53 is activated following detection of alterations in cell metabolism or genomic integration and triggers cell cycle progression or apoptosis arrest.
[0047]
In this case, the transcriptional activity of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 plays a crucial role. The G1 control point of the second branch comprises, after DNA damage by UV light or ionizing radiation, activation of ATM and Chk1 kinase, and finally phosphorylation of cdc25A phosphatase and subsequent proteolysis (Mailand, N. , (2000), Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNA Dumage, Science 288, 1425-1429). Cell cycle arrest is due to this because the inhibitory phosphorylation of the CDK is not eliminated. After the G2 / M control point is activated by DNA damage, both mechanisms are involved in similar ways in arresting progression through the cell cycle.
[0048]
Loss of cell cycle regulation and loss of control point function are characteristics of tumor cells. The CDK-Rb signaling pathway is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. Ultimately, those mutations that result in inactivating phosphorylation of RB include overexpression of D- and E-cyclins by gene amplification or chromosomal translocation, inactivating mutations or deletion of CDK inhibitors of the p16 type. And enhanced (p24) or reduced (CycD) proteolysis.
[0049]
A second group of genes affected by mutations in tumor cells encodes control point components. Thus, p53, which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutagenized gene in human tumors (about 50%). In tumor cells that express p53 without mutation, it is often inactivated due to greatly enhanced proteolysis. In a similar manner, the genes of other proteins required for control point function are affected by mutations, such as ATM (inactivating mutations) or cdc25 phosphatase (overexpression).
[0050]
The following convincing experimental data indicate that the CDK2 / Cyc complex occupies a critical position during cell cycle progression: (1) Dominant-negative forms of CDK2, eg, CDK2 expression by antisense oligonucleotides. Transcriptional repression causes cessation of cell cycle progression. (2) CycA gene inactivation in mice is lethal. (3) Disruption of the function of the CDK2 / CycA complex in cells by cell-penetrating peptides resulted in tumor cell-selective apoptosis (Chen, YNP et al. (1999), Selective Killing of Transformed Cells by Cyclin / Cyclin-Dependent). Kinase 2 Antagonists, Proc. Natl. Sci. USA 96, 4325-4329).
[0051]
Changes in cell cycle control play a role not only in carcinomatosis. The cell cycle is activated by a number of viruses, both transforming or non-transfecting, to enable the reproduction of the virus in host cells. Incorrect entry of normal post-mitotic cells into the cell cycle is associated with various neurodegenerative diseases. The mechanisms of cell cycle regulation, their alterations in disease, and many approaches for developing inhibitors of cell cycle progression and especially the CDK have already been described in a detailed summary in several publications
[0052]
(2000), Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targers in Cell Cycle Rgulation, J. Med.Chem. 43, 1-18; Fry, DW & Garrentt, MD (2000), Inhibitors of Cyclin- Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Curr.Opin.Oncol.Endo.Metab.Invest.Drugs 2, 40-59; Rosiania, GR & Chang, YT (2000), Targeting Hyperproliferative Disorders With Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors Patents 10, 215-230; Meijer, L. et al., (1999), Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases, Pharmacol.Ther. 82, 279-284; Senderowicyz, AM & Sausville, EA (2000), Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators, J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
[0053]
For use of the compounds of the present invention as a pharmaceutical agent, the latter agent, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, may contain a suitable organic or inorganic inert supporting medium such as water, gelatin, It is in the form of a pharmaceutical preparation containing gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, polyalkylene glycol, and the like. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example, tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, for example, solutions, suspensions or emulsions. In addition, they optionally contain adjuvants, such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure, or buffers.
[0054]
Those pharmaceutical preparations are also an object of the present invention.
For parenteral administration, injectable liquids or suspensions, especially aqueous solutions, of the active compound in polyhydroxyethoxylated castor oil are suitable.
Surfactant adjuvants, such as salts of bile acids, or animal or plant phospholipids, or mixtures thereof, and liposomes or components thereof may also be used as carrier systems.
[0055]
For oral administration, especially tablets, coated tablets, or capsules containing talc and / or a hydrocarbon vehicle or a binder such as lactose, corn or potato starch are suitable. Administration can also be in liquid form, for example, in a soy sauce, optionally with a sweetening agent.
Enteral, parenteral and oral administration are also an object of the present invention.
The dosage of the active ingredient may vary depending on the age and weight of the patient, the type and severity of the plague to be treated, and similar factors. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose or divided into multiple daily doses.
[0056]
The subject of the present invention also treats cancer, autoimmune diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections Also includes the use of a compound of general formula I for the production of a pharmaceutical agent for treating cancer, whereby cancer is defined as solid tumors and leukemias; autoimmune diseases are defined as stenosis, atherosclerosis and restenosis. Infectious disease is defined as a disease caused by a unicellular parasite; nephrological disease is defined as glomerulonephritis; chronic neurodegenerative disease is Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia Acute neurodegenerative disease is defined as ischemia of brain and neurological trauma; and viral infection is giant cell infection, herpes, type B and C liver It is defined as flame and HIV infection.
[0057]
The subject of the present invention also includes medicaments for treating the above-cited diseases, comprising at least one compound of the general formula I, and medicaments comprising suitable compounding substances and vehicles.
The compounds of the general formula I according to the invention are distinguished inhibitors of cyclin-dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and glycogen-synthase-kinase (GSK-3β). It is.
[0058]
Production of compounds of the invention:
The following examples illustrate the formation of the compounds of the present invention, but do not limit the scope of the present invention.
The production of the compounds according to the invention takes place according to the following variants:
[0059]
Embedded image

[0060]
Variant A:
Example 1.Formation of Compound 1
1.5 g (4.4 ml mol, 1 equivalent) of compound 1a are suspended in 50 ml of tetrahydrofuran (THF) at + 4 ° C. under an argon atmosphere. Next, 5.1 ml (15.4 mmol, 3.5 eq) of a 3M solution of methylmagnesium bromide in ether is added in portions until a color change to dark purple yellow-brown occurs. After a further 30 minutes, the reaction is quenched by the addition of 5 ml of water and poured into dilute ammonium chloride solution, the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. Gradient-flash chromatography of the crude product (toluene / ethyl acetate 4: 1 → 2: 1) gives 1.4 g (90% of theory) of compound 1 as a yellow solid.
DMSO-d₆: 1.71 (3H, S), 6.62 (1H, s), 6.8 (1H, d, J = 7.Hz), 7.03 (1H <tr, J = 7.5Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.3 (1H, s), 10.65 (1H, s), 11.3 (1H, s).
C1: 357 (M +, 100%), 341 (92%), 263 (72%), 148 (47%).
[0061]
Variant B:
Example 2.Formation of Compound 2
307 mg (1 mmol) of compound 2a are suspended in 15 ml of pyridine at + 4 ° C. under an argon atmosphere. 1.68 ml (5 mmol) of a 3M solution of methylmagnesium bromide in ether are added in portions. It is stirred for a further hour at 10-20 ° C. until a color change from dark red to yellowish brown takes place. The reaction is quenched by adding 1.5 ml of water and poured into dilute ammonium chloride solution. The aqueous phase is extracted with more ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulphate and concentrated by evaporation. Purification is performed by boiling with toluene. 120 mg (37% of theory) of compound 2 are obtained as a brown solid.
[0062]
DMSO-d₆: 1.72 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 9Hz), 7.1 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 7.28 (1H, tr, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (1H, d, J = 8Hz), 8.0 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 9.1 (1H, d, J = 2Hz), 11.25 (1H, s), 11.42 (1H, s).
EI: 232 (M +, 52%), 308 (100%), 262 (48%).
The following compounds of the invention are likewise produced from known and novel extracts during the variants A and B.
In the table, B = example, V = modified, A = yield.
[0063]
[Table 1]

[0064]
[Table 2]

[0065]
[Table 3]

[0066]
[Table 4]

[0067]
[Table 5]

[0068]
Compound 14 as well as 15 Generate:
Embedded image

[0069]
An example 14.
60 mg (0.185 mmol) of the compound of Example 4 are suspended in 5 ml of dichloromethane. Next, 60 mg (0.2 mmol, about 77%) of m-CPBA is added and it is stirred at room temperature for 24 hours. In this case, compound 12 precipitates in crystalline form. Aspirate 28 mg of compound 14.
[0070]
An example 15.
The mother liquor of Example 14 is subjected to column chromatography purification (DCM / EE 1: 1). 5 mg of compound 15 are obtained from the extract as a yellow solid.
[Table 6]

[0071]
Formation of compounds 16 and 17:
Embedded image

[0072]
An example 16.
85 mg (0.263 mmol) of compound 4 are dissolved in 2 ml of ethanol / tetrahydrofuran (1: 1) and mixed with 30 mg of ammonium chloride, dissolved in 0.3 ml of water. Then 165 mg of zinc dust are added at 30-35 ° C and stirred for a further 3 hours. The reaction mixture is diluted with ethanol and aspirated over Celite. The mother liquor is concentrated by evaporation. Subsequent column chromatography purification (H / EE 1: 1) of the crude product gives 37 mg (48% of theory) of compound 16 as a light tan solid.
[0073]
[Table 7]

[0074]
An example 17.
30 mg (0.102 mmol) of the compound of Example 16 are dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0.016 ml (0.2 mmol) of pyridine. 13 mg (0.11 mmol) of methanesulphonic acid chloride are added and stirred at room temperature for more than 4 hours and at 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. Flash chromatography of the crude product (H / EE 1: 1) gives 14 mg (37% of theory) of compound 17.
[0075]
[Table 8]

[0076]
Formation of Compounds 18, 19 and 20:
Embedded image

[0077]
An example 18.
500 mg (1.399 mmol) of the compound of Example 1, 0.7 g of bis- (triphenylphosphine) palladium dichloride, 0.8 ml of triethylamine and 2.2 ml of methanol in 10 ml of acetonitrile in an autoclave at 100 ° C. Shake under an atmosphere of carbon monoxide (11 bar). The reaction mixture is concentrated by evaporation, taken up in acetone, filtered and concentrated again by evaporation. The residue is digested with dichloromethanol and aspirated. 309 (66% of theory) of compound 18 are obtained.
[0078]
[Table 9]

[0079]
An example 19.
50 mg (0.148 mmol) of the compound of Example 18 are stirred with 1.5 mg (0.19 mmol) of potassium hydroxide in 1.5 ml of methanol at 50 ° C. for 24 hours.
The reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, concentrated by evaporation and flushed on an Extrelut column. 43 mg (about 89% of theory) of compound 19 are obtained.
[0080]
[Table 10]

[0081]
An example 20.
50 mg (0.15 mmol) of the compound of Example 18 are refluxed with 0.08 ml of hydrazine hydrate for 2 hours. Cooling and subsequent suction gives 15.5 mg (31% of theory) of compound 20.
[Table 11]

[0082]
Formation of compounds 21 and 22:
Embedded image

[0083]
An example twenty one.
Example 21 is similar to Example 22.
Yield: 40% of theory.
[Table 12]

[0084]
An example twenty two.
20 mg (0.05 mmol) of the compound of Example 11 are dissolved in 2 ml of ethanol / tetrahydrofuran and stirred under a hydrogen atmosphere with 10 mg of 10% Pd / C for 3 hours. Then it is filtered and concentrated by evaporation. The yield is 16 mg (theoretically about 100%) of compound 22.
[0085]
[Table 13]

[0086]
Formation of compounds 23, 24, 25, 26 and 27:
Embedded image

[0087]
An example twenty three.
The compound of Example 23 is prepared analogously to Example 1, whereby 140 mg (0.5 mmol) of the extract from Example 8 are combined with 0.6 ml (1.8 mmol) of a 3M solution of ethylmagnesium bromide in ether. Let it react. After flash chromatography using DCM / EE 2: 1 as eluent, 80 mg (theoretically about 52%) of compound 23 is obtained as a brown solid.
[0088]
[Table 14]

[0089]
An example twenty four.
The compound in Example 24 was prepared analogously to Example 1, whereby 140 mg (0.5 mmol) of the extract from Example 3 was combined with 0.9 ml (1.8 mmol) of a 2 M solution of allylmagnesium bromide in ether. Let it react. The crop is 117 mg (73% of theory) of a yellowish compound 24 foam.
[0090]
[Table 15]

[0091]
An example twenty five.
The compound in Example 25 was prepared analogously to Example 1, whereby 185 mg (0.5 mmol) of indirubin-5-sulfonic acid-dimethylamide were combined with 1.5 ml of a 2M solution of allylmagnesium bromide in ether. Let it react. The crop is 108 mg (52% of theory) of compound 25.
[0092]
[Table 16]

[0093]
An example 26.
The compound in Example 26 was prepared analogously to Example 1, whereby 185 mg (0.5 mmol) of indirubin-5-sulfonic acid-dimethylamide were combined with 1.5 ml of a 2M solution of hexylmagnesium bromide in ether. Let it react. The crop is 153 mg (67% of theory) of compound 26.
[0094]
[Table 17]

[0095]
An example 27.
The compound in Example 27 was prepared analogously to Example 1, whereby 185 mg (0.5 mmol) of indirubin-5-sulfonic acid-dimethylamide were combined with 1.5 ml of a 2M solution of cyclohexylmagnesium bromide in ether. Let it react. The crop is 50 mg (22% of theory) of compound 27.
[0096]
[Table 18]

[0097]
Separation of enantiomers
The enantiomers of the compound of the invention are separated by preparative HPLC. Separation is illustrated by examples based on the following compounds.
[0098]
Embedded image

[0099]
Enantiomeric separation of Example 5
The enantiomeric separation of Example 5 is performed on a Chiralpack AD 10 μm column. A mixture of hexane: ethanol (1: 1) is used as eluent.
[Table 19]

An example 13 Enantiomer separation of
The enantiomeric separation of Example 13 is performed on a Chiralpack AD 10 μm column. A mixture of hexane: ethanol (7: 3) is used as eluent.
[0100]
[Table 20]

Enantiomers of the compounds of the present invention are also an object of the present invention.
[0101]
Formation of starting compound
Preferably, the formation of the starting compound of the invention, which can be used for the formation of the compound of the invention, is performed according to the following reaction scheme.
[0102]
Formation of starting compounds of formulas V and VIII according to the invention:
Embedded image

The synthesis is carried out, inter alia, according to the following reaction.
[0103]
Generation of starting products
Compound II:
Compounds of general formula II are commercially available.
Compound III:
4.98 g (37.7 mmol) of 5-aminoindole are dissolved in 125 ml of acetic anhydride. After addition of 12.2 ml (150 ml) pyridine and 0.5 g of 4-dimethylaminopyridine, it is refluxed for 4 hours. The reaction solution is concentrated by evaporation on a rotary evaporator and, after flash chromatography, yields 7.64 g (94% of theory) of the starting compound III.
[0104]
[Table 21]

[0105]
Compound IV:
1.03 g (4 mmol) of compound III are suspended in 8 ml of glacial acetic acid, mixed with 198 g (4 mmol) of monoperoxyphthalic acid-magnesium salt hexahydrate (80%) and added at 125 ° C. Stir for hours. The reaction mixture is concentrated by evaporation and mixed with about 100 ml of DCM / water (1: 1). It is neutralized with sodium bicarbonate, the organic layer is separated off and the aqueous phase is extracted several times with DCM. The combined organic phases are washed with sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation and, after flash chromatography (T / EE 2: 1), 163 mg (15% of theory) ) To produce compound IV.
[0106]
[Table 22]

[0107]
Compound V:
121 mg (0.52 mmol) of compound IV and 127 mg (0.5 mmol) of compound VI are suspended in 3 ml of glacial acetic acid, mixed with 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid and then 5 g at 90 ° C. under an atmosphere of argon. Stir for hours. After cooling, it is diluted with ethanol. Next, the crystals are aspirated and dried under vacuum.
Yield: 196 mg (92% of theory) of compound V.
[Table 23]

[0108]
Compound VI:
The formation of compound VI is performed according to methods known in the literature (Dissertation of Ralph Hossel, Universitat Kaiserslautern, 1999).
[0109]
Compound VII:
5-methylsulfanyl-indole-2,3-dione
The synthesis of 5-methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione was similar to the guidelines described in the literature (eg, K. Brand, E. Volker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268). Do it. Synthesis to isatin may also be accomplished by lithiation of the corresponding extract and subsequent condensation (P. Hewawasam, NA Meanwell, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303-73-6), or carbon monoxide. It can be carried out by a palladium-catalyzed reaction in the presence (K. Smith, GA El-Hiti, AC Hawes, Synlett. 1999, 945-947).
[0110]
Embedded image

[0111]
1H-NMR (DMSO-D₆): Δ 2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 9Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 3Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9Hz, J-3Hz), 11.05 ( s, 1H).
MS (ES1): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80).
Melting point: 170 ° C (decomposition)
[0112]
Compound VIII:
The production of compound VIII is carried out analogously to the production method described under compound V.
Yield: 53% of theory.
[Table 24]

The formation of the starting compound can also proceed according to the following reaction:
[0113]
Embedded image

[0114]
Formula according to the invention XII Of intermediate products of
Compound IX:
Compound IX is commercially available.
Compound X:
Compound X is produced analogously to compound III (see above).
Yield: 31% of theory.
[0115]
[Table 25]

[0116]
Compound XI:
Compound XI is produced analogously to compound IV (see above).
Yield: 50% of theory.
[0117]
[Table 26]

[0118]
Compound XII:
Compound XII is produced analogously to compound V.
Yield: 33% of theory.
[0119]
[Table 27]

[0120]
Embedded image

[0121]
Formula according to the invention XVI as well as XX Of intermediate products of
Compound XIII:
Compound XIII is commercially available.
Compound XIV:
The formation of compound XIV is performed analogously to the formation of compound III (see above).
Yield: 93% of theory.
[0122]
[Table 28]

[0123]
Compound XV:
The production of compound XV is performed analogously to the production of compound IV (see above).
Yield: 19% of theory.
[0124]
[Table 29]

[0125]
Compound XVI:
The formation of compound XVI is performed analogously to the formation of compound V (see above).
Yield: 63% of theory.
[0126]
[Table 30]

[0127]
Compound XVII:
Compound XVII is commercially available.
Compound XVIII:
The formation of compound XVIII is performed analogously to the formation of compound III (see above).
Yield: 99% of theory.
[0128]
[Table 31]

[0129]
Compound XIX:
The formation of compound XIX is performed analogously to the formation of compound IV (see above).
Yield: 28% of theory.
[0130]
[Table 32]

[0131]
Compound XX:
The production of compound XX is performed analogously to the production of compound V (see above).
Yield: 62% of theory.
[0132]
[Table 33]

[0133]
The intermediate products of the invention, which can preferably be used for the production of the end products of the general formula I according to the invention, are also an object of the invention.
[0134]
The following general formula Ia:
Embedded image

[0135]
[Where R^Two, R^Four, R^Five, R⁶, R⁸And R⁹Represents hydrogen;
R^ThreeIs benzoxy or the group -NH-COR^TenRepresents;
R⁷Is the group -SR^TenOr -SO_TwoNR^TenR¹¹Represents; and
R^TenAnd R¹¹Is C_1-6-Representing an alkyl] are particularly preferred.
[0136]
If the formation of a starting compound is not described, it can be produced analogously to known or known compounds or methods described herein. It is also possible to carry out all of the reactions described herein simultaneously or by a combined operating method.
The isomer mixture can be separated into enantiomers or Z / Z-isomers according to commonly used methods such as crystallization, chromatography or salt formation.
[0137]
Formation of the salt may be accomplished by mixing a solution of the compound of formula I, optionally with an equal or excess amount of a base or acid, present in solution, and separating off the precipitate, or by dissolving the solution by conventional means. Processing is performed by ordinary means.
The following examples describe the biological effects of the compounds of the invention and the increasing solubility of the compounds of the invention compared to known compounds.
【Example】
[0138]
Example 1.CDK2 / CycE Kinase activity
Recombinant CDK2- and CycE-GST-fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells (Sf9) were obtained by Dr. Dieter Marme, Clinic for Tumor Biology, Freiburg. Histone IIIS used as a kinase substrate was purchased by the Sigma Company.
[0139]
CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was added to assay buffer (50 mM Tris / HCl, pH 8.0, 10 mM MgCl 2)._Two0.1 mmol sodium orthovanadate, 1.0 mmol dithiothreitol, 0.5 μm adenosine triphosphate (ATP), 10 μg / point Histone IIIS, 0.2 μCi / point³³(P-γATP, 0.05% NP40, 12.5% dimethyl sulfoxide) and incubated at 22 ° C. for 15 minutes in the presence of various concentrations of test substances (0 μm and 0.1-100 μm). The reaction was stopped by the addition of an EDTA solution (250 mmol, pH 8.0, 14 μl / measuring point).
[0140]
From each reaction batch, 10 μl was applied to a P30 filter strip (Wallac Company) and not incorporated³³P-ATP was removed by subjecting the filter strip to three washing cycles in 0.5% phosphoric acid, each for 10 minutes. After drying the filters at 70 ° C. for 1 hour, filter strips were removed from scintillation strips (Meltilex^TMA, Wallac Company) and baked at 90 ° C. for 1 hour. Embedded³³The amount of P (substrate phosphorylation) was determined by scintillation measurement in a γ-ray measuring device (Wallac).
[0141]
Example 2.Proliferation assay
Cultured human MCF7 tumor cells were seeded at a density of 5000 cells / measurement point in their corresponding growth media in 96-well multititer plates. After 24 hours, cells in one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below) and the medium in the other plate was replaced with fresh culture medium (200 μl) and tested. Substances were added at various concentrations (0 μm, and 0.01-30 μm; final concentration of solvent dimethylsulfoxide was 0.5%). Cells were incubated for 4 days in the presence of test substance. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet; cells were fixed for 15 minutes at room temperature by adding 20 μl / measuring point of a 11% glutaraldehyde solution. After three washing cycles of the fixed cells with water, the plates were dried at room temperature.
[0142]
The cells were stained by adding 100 μl / measuring point of a 0.1% crystal violet solution (pH is set at 3 by addition of acetic acid). After three washing cycles of the colored cells with water, the plates were dried at room temperature. The pigment was dissolved by adding 100 μl / measuring point of a 10% acetic acid solution. Absorbance was determined by the side-light method at a wavelength of 595 nm. The percent change in cell growth in% was calculated by normalizing the absorbance value of the zero point plate (= 0%) and the measured value of untreated (0 μm) cells (= 100%) to the absorbance value.
The results are shown in the table below:
[0143]
[Table 34]

[0144]
[Table 35]

[Brief description of the drawings]
[0145]
FIG. 1 shows a simplified diagram of cell cycle regulation in vertebrates.

Claims (17)

下記一般式I：

[式中、R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは、置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、−NHC_1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C_1-6−アルキル基により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキル又は−SCF₃基により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルコキシ、C_1-10−アルキルチオ、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹もしくは−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており；そしてC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル中に含まれるCH₂基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR¹⁰基により任意に交換されていてもよく；
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、もしくは基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキルもしくはハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは、基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹²COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；あるいは
R¹⁰及びR¹¹は、一緒になってC_3-10−シクロアルキル環を形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により任意に中断されていてもよく、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはR¹²は、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOHもしくは−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは
R¹³及びR¹⁴は、一緒になってC_3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい]
により表される化合物、並びにその異性体及び塩。The following general formula I:

[In the formula, R ^1, C _1-10 - alkyl, C _1-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - Represents alkyl, which are unsubstituted or substituted by a hydroxy, C _1-6 -alkoxy, amino, halogen, phenyl, -NHC _1-6 -alkyl or -N-di-C _1-6 -alkyl group. May be optionally substituted in one or more positions, in the same or different embodiments, and said phenyl itself is optionally halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, group _{-CF 3, -OCF 3, -SC 1-6} - by alkyl or -SCF ₃ group, in the same manner or different manners, may be substituted with 1 or more positions;
R ⁶ represents hydrogen or fluorine;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C _1-10 -alkyl, C _1-10 -alkoxy, C _1-10 - alkylthio, C _1-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, aryl, heteroaryl, or a group _{^{-NR 10 R 11, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 10 SO 2 R 11, -SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO ₂ NR ¹⁰ R ¹¹ , −NR ¹² SO ₂ NH ₂ , −NR ¹⁰ COR ¹¹ , −NR ¹⁰ COOR ¹¹ , −NR ¹⁰ CONHR ¹¹ , −NR ¹² CONH ₂ , −PO (OR ¹⁰ ) (OR ¹¹ ), -POR ¹⁰ (OR ¹¹ ), -CONH ₂ , -CONR ¹⁰ R ¹¹ or -COOR ¹² ; or C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 alkyl Represents benzyloxy, aryl or heteroaryl, which, hydroxy, halogen, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 - alkoxy, or the group -NR ¹⁰ R ^11, - _{SO 3 H 7, -PO 3 H} 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 10 SO 2 R 11, -SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NR 10 R 11 _{^{, -NR 12 SO 2 NH 2,}} -NR 10 COR 11, -NR 10 COOR 11, -NR 10 CONHR 11, -NR 12 CONH 2, -PO (OR 10) (OR 11), - POR 10 (OR 11 ), - CONH _2, by -CONR ¹⁰ R ¹¹ or -COOR ^12, in the same manner or a different manner, is substituted with one or more positions; and C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl , C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - CH ₂ groups contained in alkyl is 1 or more = C = O and / or = Optionally replaced by ¹⁰ NR groups;
R ¹⁰ and R ^11, independently of one another, hydrogen, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl, benzyloxy or the group -NR ¹³ R ¹⁴ ,- _{^{SOR 12, -SO 2 R 12,}} -CONH 2, -CONHC 1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _{1- 10} - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _{1 -3} - alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 - alkoxy, an amino or phenyl, in the same manner or a different manner, it is substituted with one or more positions, and the phenyl itself, halogen, hydroxy, C _1-6 - alkyl, C _{1- 6} -Alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy, which may be substituted in one or more positions in the same manner or in a different manner; or C _1-10- Alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 - alkyl, which is a group _{^{-NR 13 R 14, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 13 SO 2 R 14, -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹² COR ¹⁴ , -NR ¹³ COOR ¹⁴ , -NR ¹³ CONHR ¹⁴ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO (OR ¹³ ) ^{(OR 14), - POR 13} (OR 14), - CONH 2, may be substituted by -CONR ¹³ R ¹⁴ or -COOR ^12; or
R ¹⁰ and R ¹¹ together form a C _3-10 -cycloalkyl ring, wherein the ring is hydroxy, halogen, amino, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C ₁ -alkyl. ₆ -alkoxy-C _1-6 -alkyl or phenyl (per se, halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl, halo-C _1-6- Optionally substituted at one or more positions by alkoxy or C _3-10 -cycloalkyl), or by the groups —NHC _1-6 -alkyl, —N (C _1-6 -alkyl) ₂ , —SOC _{1 -6} - alkyl, -SO ₂ C _1-6 - _{alkyl, -CONH 2, -CONH-C 1-6} - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - The ring may be optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, and the ring may comprise one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur. It may be optionally interrupted by a yellow atom and / or may be interrupted by one or more = C = O groups in the ring, and / or optionally one or more double bonds May be included in the ring;
R ¹² is hydrogen, amino, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - Alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl or benzyloxy; or C _1-10 -alkyl, C _2-10- alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, aryl Or heteroaryl, which, in the same or different manner, are represented by hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, amino or phenyl. Or substituted at multiple positions, and said phenyl As such, one or more, in the same or different manner, by halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy. R ¹² is C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C 1 _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, these groups _{^{-NR 10 R 11, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -NR 13 SO 2 R _{^{14, -SO 2 NR 13 R 14}} , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14, -NR 12 SO 2 NH 2, -NR 13 COR 14, -NR 13 COOR 14, -NR 13 CONHR 14, -NR 12 CONH ^{_{2, -PO (oR 13) (}} oR 14), - POR 13 (oR 14), - CONH 2, may be substituted by -CONR ¹³ R ¹⁴ or -COOR ^12;
R ¹³ and R ¹⁴ independently of one another are hydrogen, amino, phenyl, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _3-7 -cycloalkyl, C _{3- 7} -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, or -CONH ₂ , -CONHC _1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, these are hydroxy , Halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, or amino, May be substituted at one or more positions in a different or different manner; or
R ¹³ and R ¹⁴ together form a C _3-10 -cycloalkyl ring, which ring is hydroxy, halogen, amino, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 - alkoxy -C _1-6 - alkyl, or a group -NHC _1-6 - alkyl, -N (C _1-6 - alkyl) _2, -SOC _1-6 - alkyl, -SO ₂ C _1-6 - alkyl, -CONH ₂ , -CONH-C _1-6 -alkyl, -CON (C _1-6 -alkyl) ₂ , -COOH or -COOC _1-6 -alkyl, or phenyl (per se, halogen, hydroxy, C _{1- 6} - alkyl, C _1-6 - alkoxy, halo -C _1-6 - alkyl, halo -C _1-6 - alkoxy or C _3-10 - by cycloalkyl, optionally substituted with one or more positions ) May be optionally substituted in one or more positions in the same or different manners; and the ring may comprise one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur It may be interrupted by a yellow atom and / or by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds are included in said ring. May be]
And isomers and salts thereof. R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは、置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC_1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキルもしくはC_1-6−アルコキシにより、又は基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキル又は−SCF₃により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹はお互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルコキシ、C_1-10−アルキルチオ、C_1-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニルもしくはイソキノリニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹もしくは−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そしてC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルに含まれるCH₂基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR¹⁰基により任意に交換されていてもよく；
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは、基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；あるいは、
R¹⁰及びR¹¹は、一緒になって下記式：

で表される環を形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、あるいは
R¹³及びR¹⁴は、一緒になって、下記式：

により表される環を一緒に形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル又はフェニル、又は基−NHC_1-6−アルキル、−N(C_1-6−アルキル)₂、−SOC_1-6−アルキル、−SO₂C_1-6−アルキル、−CONH₂、−CONH−C_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOHもしくは−COOC_1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル、ハロ−C_1-6−アルコキシ又はC_3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい、請求項１記載の化合物、並びにその異性体及び塩。R ¹ represents C _1-10 -alkyl, C _1-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, These are unsubstituted or in the same embodiment by hydroxy, C _1-6 -alkoxy, amino, halogen, phenyl, or the group -NHC _1-6 -alkyl or -N-di-C _1-6 -alkyl. Or in a different manner, is optionally substituted at one or more positions; and said phenyl itself is optionally substituted by halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl or C _1-6 -alkoxy, or group _{-CF 3, -OCF 3, -SC 1-6} - by alkyl or -SCF _3, in the same manner or different manners, may be substituted with 1 or more positions;
R ⁶ represents hydrogen or fluorine;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C _1-10 -alkyl, C _1-10 -alkoxy, C _{1 -10} - alkylthio, C _1-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl , thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, or a group _{^{-NR 10 R 11, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO ^{_{2 R 12, -NR 10 SO 2}} R 11, -SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NH 2, -NR 10 COR 11, -NR 10 COOR 11, ^{-NR 10 CONHR 11, -NR 12 CONH} 2, -PO (oR 10) (oR 11), - POR 10 (oR 11), - CONH 2, be a -CONR ¹⁰ R ¹¹ or -COOR ^12; Oh There is C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - Cycloalkyl-C _1-3 alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or isoquinolinyl, which are hydroxy, halogen, C _{1- 6} - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 - alkoxy, or the group _{^{-NR 10 R 11, -SO 3 H}} 7, -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO ^{_{2 R 12, -NR 10 SO 2}} R 11, -SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NH 2, -NR 10 COR 11, -NR 10 COOR 11, −NR ¹⁰ CONHR ¹¹ , −NR ¹² CONH ₂ , −PO (OR ¹⁰ ) (OR ¹¹ ), −POR ¹⁰ (OR ¹¹ ), −CONH ₂ , −CONR ¹⁰ R ¹¹ or In the -COOR ^12, the same manner or different manners, may be substituted with one or more positions; and C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _The CH ₂ group contained in the _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl may be optionally replaced by one or more ＝ C ＝ O and / or 基 NR ¹⁰ groups. Well;
R ¹⁰ and R ^11, independently of one another, hydrogen, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl, benzyloxy, or the group -NR ¹³ R ¹⁴ ,- ^{_{SOR 12, -SO 2 R 12,}} -CONH 2, -CONHC 1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _{1- 10} - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _{1 -3} - alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which, hydroxy, halogen, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 - alkoxy, an amino or phenyl, in the same manner or different manners, 1 or it may be substituted at multiple positions; and said phenyl itself, halogen, hydroxy, C _1-6 - alkyl, C _1-6 -Alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy, which may be substituted in one or more positions in the same or different manner; or C _1-10 -alkyl , C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, these are groups _{^{-NR 13 R 14, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 13 SO 2 R 14, -SO 2 NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹³ COR ¹⁴ , -NR ¹³ COOR ¹⁴ , -NR ¹³ CONHR ¹⁴ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO ( OR ¹³ ) ^{(OR 14), - POR 13} (OR 14), - CONH 2, may be substituted by -CONR ¹³ R ¹⁴ or -COOR ^12; alternatively,
R ¹⁰ and R ¹¹ together form the formula:

Forming a ring represented by the formula: hydroxy, halogen, amino, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl or phenyl (which By itself, one or more by halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl, halo-C _1-6 -alkoxy or C _3-10 -cycloalkyl Or a group -NHC _1-6 -alkyl, -N (C _1-6 -alkyl) ₂ , -SOC _1-6 -alkyl, -SO ₂ C _1-6 -alkyl _{, -CONH 2, -CONH-C 1-6} - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - by alkyl, in the same manner or a different manner, one or more May be optionally substituted and optionally one or more double bonds may be included in said ring;
R ¹² is hydrogen, amino, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - Alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl or benzyloxy; or C _1-10 -alkyl, C _2-10- alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, aryl Or heteroaryl, which may be in the same or different manner, depending on the hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, amino or phenyl, May be substituted at multiple positions, and The body can be one or more in the same or different manner, with halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy. Or C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7-. Represents cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, which are groups -NR ¹⁰ R ¹¹ , -SO ₃ H, -PO ₃ H ₂ , -NR ¹³ SO ₂ R ¹⁴ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹³ COR ¹⁴ , -NR ¹³ COOR ¹⁴ , -NR ¹³ CONHR ¹⁴ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO (OR ¹³ ) (OR ¹⁴ ), -POR ¹³ (OR ¹⁴ ), -CONH ₂ , -CONR ¹³ R ¹⁴ or optionally substituted by -COOR ¹² ;
R ¹³ and R ¹⁴ independently of one another are hydrogen, amino, phenyl, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _3-7 -cycloalkyl, C _{3- 7} -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, or -CONH ₂ , -CONHC _1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or iso Represents quinolinyl, which may be in the same or different manner in one or more positions by hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy or amino May be substituted, or
R ¹³ and R ¹⁴ together form the formula:

Form together a ring represented by the formula: hydroxy, halogen, amino, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl or phenyl Or a group -NHC _1-6 -alkyl, -N (C _1-6 -alkyl) ₂ , -SOC _1-6 -alkyl, -SO ₂ C _1-6 -alkyl, -CONH ₂ , -CONH-C _{1 -6} - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl, or phenyl (itself halogen, hydroxy, C _1-6 - alkyl, C _1-6 - Alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl, halo-C _1-6 -alkoxy or C _3-10 -cycloalkyl, which may be substituted at one or more positions). 2. The compound of claim 1, and optionally, wherein one or more possible double bonds may be included in the ring, and the compounds thereof. Sex body and salt. R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_3-7−シクロアルキル、C_2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル又はC_1-6−アルコキシにより、又は基−CF₃、-OCF₃、−SC_1-6−アルキル又は−SCF₃により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルもしくはピリジニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²であり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H₇、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹⁰SO₂R¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹⁰COR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−NR¹⁰CONHR¹¹、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹⁰)(OR¹¹)、−POR¹⁰(OR¹¹)、−CONH₂、−CONR¹⁰R¹¹又は−COOR¹²により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOHもしくは−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい；
請求項１又は２記載の化合物、並びにその異性体及び塩。R ¹ represents C _1-10 -alkyl, C _1-10 -alkenyl, C _3-7 -cycloalkyl, C _2-10 -alkynyl, which are unsubstituted or hydroxy, C _1-6 -Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkoxy, amino, halogen or phenyl, and said phenyl itself optionally being halogen, hydroxy, C _{1- 6} - the alkoxy, or a group _{-CF 3, -OCF 3, -SC 1-6} - - alkyl or C _1-6 an alkyl or -SCF _3, in the same manner or different manners, in one or more places substitutions May have been;
R ⁶ represents hydrogen or fluorine;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are, independently of one another, hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, phenyl or pyridinyl, or the group _{^{-NR 10 R 11, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 10 SO 2 R 11, -SO 2 NR 10 R 11, - NR ¹² SO ₂ NR ¹⁰ R ¹¹ , −NR ¹² SO ₂ NH ₂ , −NR ¹⁰ COR ¹¹ , −NR ¹⁰ COOR ¹¹ , −NR ¹⁰ CONHR ¹¹ , −NR ¹² CONH ₂ , −PO (OR ¹⁰ ) (OR ^{11 ), - POR 10 (oR 11} ), - CONH 2, be a -CONR ¹⁰ R ¹¹ or -COOR ^12; or C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _{1 -6} - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 alkyl, benzyloxy, phenyl or pyridinyl, which are hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, or the group -NR ^{10 _{R 11, -SO 3 H 7,}} -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 10 SO 2 R 11, -SO 2 NR 10 R 11, -NR 12 SO 2 NR ¹⁰ R ¹¹ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹⁰ COR ¹¹ , -NR ¹⁰ COOR ¹¹ , -NR ¹⁰ CONHR ¹¹ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO (OR ¹⁰ ) (OR ¹¹ ), -POR ¹⁰ (OR ¹¹ ), -CONH ₂ , -CONR ¹⁰ R ¹¹ or -COOR ¹² , which may be substituted in one or more positions in the same manner or in a different manner;
R ¹⁰ and R ^11, independently of one another, hydrogen, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl, benzyloxy, or the group -NR ¹³ R ¹⁴ ,- ^{_{SOR 12, -SO 2 R 12,}} -CONH 2, -CONHC 1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _{1- 10} - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _{1 -3} - alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 - alkoxy, an amino or phenyl, in the same manner or different manners, may be substituted with one or more positions, and the phenyl itself, halogen, hydroxy, C _1-6 - alkyl, C _1-6 - alkoxy, halo -C _1-6 - alkyl or halo -C _1-6 - by alkoxy, in the same manner or different manners, it may be substituted with one or more positions; or, C _{1 -10} - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, these groups _{^{-NR 13 R 14, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 13 SO 2 R 14, −SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , −NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , −NR ¹² SO ₂ NH ₂ , −NR ¹³ COR ¹⁴ , −NR ¹³ COOR ¹⁴ , −NR ¹³ CONHR ¹⁴ , −NR ¹² CONH ₂ , −PO (OR ^{1 3) (OR 14), -} POR 13 (OR 14), - CONH 2, may be substituted by -CONR ¹³ R ¹⁴ or -COOR ^12;
R ¹² is hydrogen, amino, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - Alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl or benzyloxy; or C _1-10 -alkyl, C _2-10- alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, aryl Or heteroaryl, which may be in the same or different manner, depending on the hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, amino or phenyl, May be substituted at multiple positions, and the phenyl itself is , Halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy, in one or more positions, in the same or different manners Optionally substituted; or C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl Or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, which are groups -NR ¹⁰ R ¹¹ , -SO ₃ H, -PO ₃ H ₂ , -NR ¹³ SO ₂ R ¹⁴ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹³ COR ¹⁴ , -NR ¹³ COOR ¹⁴ , -NR ¹³ CONHR ¹⁴ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO (OR ¹³ ) (OR ¹⁴ ), -POR ¹³ (OR ¹⁴ ), -CONH ₂ , -CONR ¹³ R ¹⁴ or optionally substituted by -COOR ¹² ;
R ¹³ and R ¹⁴ independently of one another are hydrogen, amino, phenyl, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _3-7 -cycloalkyl, C _{3- 7} -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, or -CONH ₂ , -CONHC _1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or iso Represents quinolinyl, which may be in one or more positions, in the same or different manner, by hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy or amino. May be substituted;
3. The compound according to claim 1 or 2, and isomers and salts thereof. R¹は、C_1-10−アルキル、C_1-10−アルケニル、C_3-7−シクロアルキル又はC_2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C_1-6−アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；
R⁶は、水素又は弗素を表し；
R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸及びR⁹はお互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェニル、又は基−NR¹⁰R¹¹、−NR¹⁰COR¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−COOR¹²、−S(O)R¹²又は−CONR¹⁰R¹¹を表し；
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR¹³R¹⁴、−SOR¹²、−SO₂R¹²、−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルコキシ、ハロ−C_1-6−アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹³R¹⁴、−SO₃H、−PO₃H₂、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹²は、水素、アミノ、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルキル又はハロ−C_1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキル又はC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキルを表し、これらは基−NR¹⁰R¹¹、−SO₃H、−PO₃H₂、−NR¹³SO₂R¹⁴、−SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴、−NR¹²SO₂NH₂、−NR¹³COR¹⁴、−NR¹³COOR¹⁴、−NR¹³CONHR¹⁴、−NR¹²CONH₂、−PO(OR¹³)(OR¹⁴)、−POR¹³(OR¹⁴)、−CONH₂、−CONR¹³R¹⁴又は−COOR¹²により置換されていてもよく；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_3-7−シクロアルキル、C_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、C_1-6−アルコキシ−C_1-6−アルキル、又は−CONH₂、−CONHC_1-6−アルキル、−CON(C_1-6−アルキル)₂、−COOH又は−COOC_1-6−アルキルであり；あるいはC_1-10−アルキル、C_2-10−アルケニル、C_2-10−アルキニル、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−チオアルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、ハロ−C_1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、並びにその異性体及び塩。R ¹ represents C _1-10 -alkyl, C _1-10 -alkenyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _2-10 -alkynyl, which are unsubstituted or hydroxy, C _1-6 -Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkoxy, amino or halogen;
R ⁶ represents hydrogen or fluorine;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _{2 -10} - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, benzyloxy, phenyl, or a group - NR ¹⁰ R ¹¹ , —NR ¹⁰ COR ¹¹ , —SO ₂ NR ¹⁰ R ¹¹ , —COOR ¹² , —S (O) R ¹² or —CONR ¹⁰ R ¹¹ ;
R ¹⁰ and R ^11, independently of one another, hydrogen, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl, benzyloxy, or the group -NR ¹³ R ¹⁴ ,- ^{_{SOR 12, -SO 2 R 12,}} -CONH 2, -CONHC 1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _{1- 10} - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _{1 -3} - alkyl, benzyloxy, aryl or heteroaryl, which are hydroxy, halogen, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, halo -C _1-6 Alkoxy, an amino, or phenyl, and or different odd same manner, may be substituted with one or more positions, and the phenyl itself, halogen, hydroxy, C _1-6 - alkyl, C _1-6 - Optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, by alkoxy, halo-C _1-6 -alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy; or C _1-10 -alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl the stands, these groups _{^{-NR 13 R 14, -SO 3 H}} , -PO 3 H 2, -S (O) R 12, -SO 2 R 12, -NR 13 SO 2 R 14, -SO 2 NR 13 _{^{R 14, -NR 12 SO 2 NR}} 13 R 14, -NR 12 SO 2 NH 2, -NR 13 COR 14, -NR 13 COOR 14, -NR 13 CONHR 14, -NR 12 CONH 2, -PO (OR 13 ) (OR ^{14 ), - POR 13 (OR 14} ), - CONH 2, may be substituted by -CONR ¹³ R ¹⁴ or -COOR ^12;
R ¹² is hydrogen, amino, C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _3-7 - cycloalkyl, C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - Alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, phenyl or benzyloxy; or C _1-10 -alkyl, C _2-10- alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - thioalkyl, C _3-7 - cycloalkyl or C _3-7 - cycloalkyl -C _1-3 - alkyl, benzyloxy, aryl Or heteroaryl, which in hydroxy or halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy, amino or phenyl, in the same manner or in a different manner, May be substituted at multiple positions, and the phenyl itself is , Halogen, hydroxy, C _1-6 -alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl or halo-C _1-6 -alkoxy, in one or more positions, in the same or different manners Optionally substituted; or C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl Or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, which are groups -NR ¹⁰ R ¹¹ , -SO ₃ H, -PO ₃ H ₂ , -NR ¹³ SO ₂ R ¹⁴ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹² SO ₂ NH ₂ , -NR ¹³ COR ¹⁴ , -NR ¹³ COOR ¹⁴ , -NR ¹³ CONHR ¹⁴ , -NR ¹² CONH ₂ , -PO (OR ¹³ ) (OR ¹⁴ ), -POR ¹³ (OR ¹⁴ ), -CONH ₂ , -CONR ¹³ R ¹⁴ or optionally substituted by -COOR ¹² ;
R ¹³ and R ¹⁴ independently of one another are hydrogen, amino, phenyl, C _1-10 -alkyl, C _2-10 -alkenyl, C _2-10 -alkynyl, C _3-7 -cycloalkyl, C _{3- 7} -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, C _1-6 -alkoxy-C _1-6 -alkyl, or -CONH ₂ , -CONHC _1-6 - alkyl, -CON (C _1-6 - alkyl) _2, -COOH or -COOC _1-6 - alkyl; or C _1-10 - alkyl, C _2-10 - alkenyl, C _2-10 - alkynyl, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -thioalkyl, C _3-7 -cycloalkyl or C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl, benzyloxy, naphthyl, biphenyl, phenyl, thiophenyl, furanyl, Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl or iso Represents quinolinyl, which may be in the same or different manner in one or more positions by hydroxy, halogen, C _1-6 -alkoxy, C _1-6 -alkylthio, halo-C _1-6 -alkoxy or amino The compound according to any one of claims 1 to 3, which may be substituted, and isomers and salts thereof. R¹は、C_1-10−アルキル、C_2-6−アルケニル、又はC_3-7−シクロアルキルを表し；
R²は、水素、ベンジルオキシ又はヒドロキシを表し；
R³は,水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ又は基−NHCO− C_1-6−アルキルを表し；
R⁴, R⁵, R⁶, R⁸及びR⁹は水素を表し；
R⁷は、ハロゲン、ニトロ、C_1-6−アルコキシ、C_1-6−アルキルチオ、又は基−NR¹⁰R¹¹、−NR¹⁰COR¹¹、−SO₂NR¹⁰R¹¹、−COOR¹²、−S(O)R¹²、−SO₂R¹²もしくは−CONR¹⁰R¹¹を表し；
R¹⁰及びR¹¹は、お互い独立して、水素もしくはC_1-6−アルキル、又はヒドロキシにより１又は複数の位置で置換されるC_1-6−アルキル、又は−SO₂R¹²もしくは−NR¹³R¹⁴を表し；
R¹²は、水素、C_1-10−アルキル、又はヒドロキシにより置換されるC_1-6−アルキルを表し；
R¹³及びR¹⁴は、お互い独立して、水素、又はC_1-6−アルキルを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、並びにその異性体及び塩。R ¹ represents C _1-10 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, or C _3-7 -cycloalkyl;
R ² represents hydrogen, benzyloxy or hydroxy;
R ³ represents hydrogen, hydroxy, halogen, benzyloxy or the group —NHCO—C _1-6 -alkyl;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ represent hydrogen;
R ⁷ is halogen, nitro, C _1-6 - alkoxy, C _1-6 - alkylthio, or a group ^{-NR 10 R 11, -NR 10 COR} 11, -SO 2 NR 10 R 11, -COOR 12, -S (O) represents R ¹² , -SO ₂ R ¹² or -CONR ¹⁰ R ¹¹ ;
R ¹⁰ and R ^11, independently of one another, hydrogen or C _1-6 - alkyl, or -SO ₂ R ¹² or -NR ¹³ - C _1-6 substituted with one or more positions alkyl, or hydroxy Represents R ¹⁴ ;
R ¹² represents hydrogen, C _1-10 -alkyl, or C _1-6 -alkyl substituted by hydroxy;
The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹³ and R ¹⁴ independently represent hydrogen or C _1-6 -alkyl, and isomers and salts thereof. 癌、自己免疫疾患、化学療剤−誘発された脱毛症及び粘膜炎、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染の処理のための医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。Generation of pharmaceutical agents for the treatment of cancer, autoimmune diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections Use of a compound of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 for the treatment of 前記癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患が単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病学的疾患が糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー症として定義され；急性神経変性疾患が脳及び神経性外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、B型及びC型肝炎、及びHIV感染として定義される請求項６記載の使用。The cancer is defined as solid tumor and leukemia; the autoimmune disease is defined as stenosis, atherosclerosis and restenosis; the infectious disease is defined as a disease caused by a single cell parasite; Defined as nephritis; chronic neurodegenerative disease defined as Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease; acute neurodegenerative disease defined as ischemia of brain and neurological trauma; 7. Use according to claim 6, wherein the viral infection is defined as giant cell infection, herpes, hepatitis B and C, and HIV infection. 少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬剤。A pharmaceutical agent comprising at least one compound according to any one of claims 1 to 5. 癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項８記載の医薬剤。9. The pharmaceutical agent according to claim 8, for treating cancer, autoimmune disease, cardiovascular disease, infectious disease, nephrological disease, neurodegenerative disease and viral infection. 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物及び適切な配合物質及びビークルを含んで成る請求項８又は９記載の医薬剤。The pharmaceutical agent according to claim 8 or 9, comprising the compound according to any one of claims 1 to 5, and a suitable compounding substance and a vehicle. サイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。Use of a compound of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 as an inhibitor of a cyclin-dependent kinase. 前記キナーゼが、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8又はCDK9である請求項１１記載の使用。The use according to claim 11, wherein the kinase is CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 or CDK9. グリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）のインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。Use of a compound of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 as an inhibitor of glycogen-synthase-kinase (GSK-3β). 腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。Use of a compound of general formula I according to any one of claims 1 to 5 in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral administration. 下記一般式Ia：

[式中、R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸及びR⁹は、水素を表し；
R³はベンゾキシ又は基―NH−COR¹⁰を表し；
R⁷は、基−SR¹⁰又は−SO₂NR¹⁰R¹¹を表し；そして
R¹⁰及びR¹¹は、C_1-6−アルキルを表す]
で表されるインジルビン中間体生成物。The following general formula Ia:

Wherein R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ represent hydrogen;
R ³ represents benzoxy or the group —NH—COR ¹⁰ ;
R ⁷ represents a group —SR ¹⁰ or —SO ₂ NR ¹⁰ R ¹¹ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ represent C _1-6 -alkyl]
An indirubin intermediate product represented by the formula: 一般式IのR¹−位置に第四中心を有するインジルビン誘導体の生成のためへの請求項15記載のインジルビン中間体生成物の使用。16. Use of an indirubin intermediate product according to claim 15 for the formation of an indirubin derivative having a quaternary center at the R < ¹ > -position of general formula I. 医薬剤の生成のための第四中心を有するインジルビン誘導体の使用。Use of an indirubin derivative having a quaternary center for the production of a pharmaceutical agent.

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