JP2004517799A - ６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は式Ｉ：
【化７】

で示される化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
【化８】

で示される化合物と塩化オキサリルとを反応させ、得られる生成物を水相中、高温状態でヒドラジンおよび水酸化アルカリ金属で処理し、処理終了後にエーテルを加えて３相系とし、その中間層を酸性として式Ｉの化合物を得ることを特徴とする製造法に関わる。本発明はさらに式Ｉで示される化合物の多形相に関する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（ＭＬ３０００）の製造法および多形相Ａと命名されるＭＬ３０００の新規な多形相に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＭＬ３０００は有望なシクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼの阻害剤であり、従って、リウマチ型疾患の治療およびアレルギーにより誘発される疾患の予防的治療に適している（これに関しては、例えば、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９５， ２０ （１０）： １００７−１００９ 参照）。可能な製造ルートもこの刊行物で参照し得る。さらに、可能性のある調製法が以下に記載されている：ＥＰ−Ａ−３９７１７５、ＷＯ９５／３２９７０、ＷＯ９５／３２９７１、ＷＯ９５／３２９７２、Ａｒｃｉｖｅ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３１２， ８９６−９０７ （１９７９） ａｎｄ ３２１， １５９−１６２ （１９８８）、Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３０， ３０７−３１２ （１９９７）。これらの合成すべてにおいて、ピロリジン親構造の構築は以下に示す反応工程図による方法に従い実施する。
【化５】

【０００３】
反応は塩化メチレン、エタノールまたはジエチルエーテル中で実施する。反応に際し形成される臭化水素は重炭酸ナトリウム水溶液を添加してトラップする。
【０００４】
次いで、５位に酢酸基を導入するには、ジアゾ酢酸エチルまたは塩化エチルオキサリルとの反応と、引き続く加水分解または水解とヒドラジンによるケト基の還元により実施する。
【０００５】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． ３１２， ８９６−９０７ （１９７９） は以下の反応を記載している：
【化６】

【０００６】
反応は溶媒としてのベンゼン中で実施する。次いで、基ＣＯＣＯＣｌは酢酸基に変換せずに、ジエチルアミンと反応させる。
【０００７】
ＷＯ９５／３２９７０、ＷＯ９５／３２９７１およびＷＯ９５／３２９７２には、これらピロリジン化合物と塩化オキサリルまたは塩化エチルオキサリルとの反応と、引き続くヒドラジンおよび水酸化カリウムでの還元（ウォルフ−キシュナー還元のハン−ミンロン変法）により、構造的にＭＬ３０００に関連する化合物に酢酸基を導入することが記載されている。実験手法に関するより詳細な情報はＷＯ９５／３２９７１の実施例５Ｃにのみ見られる。次いで、ピロリジン化合物と塩化オキサリルとの反応はＴＨＦ中で実施する。水およびヒドラジン水和物を反応産物に加え、テトラヒドロフランを留去し、残渣をジエチレングリコールと水酸化カリウムで処理し、１４０℃に加熱、同時に水を除去する。次いで、反応混合物を水で処理し、酸性とし、沈殿するカルボン酸をジエチルエーテルに取り込む。生成物は、エーテル溶液を乾燥剤、例えば、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で一定時間撹拌し、次いで、静置し、水飽和硫酸塩を濾去し、最後に加熱してエーテルを蒸発させることにより精製する。母液から結晶する物質を収集し、乾燥する。
【０００８】
ＭＬ３０００を工場生産するためには、酢酸基の導入に塩化オキサリルを用いることが好ましい。しかし、上記反応後、粗生成物の単離と精製における以前の方法では、収率が著しく低下し、多くの分解産物が精製工程とさらなる乾燥工程において新たに形成され、その結果、医薬品質のものを得るためには、例えば、再結晶などのさらなる面倒なＭＬ３０００の精製が必要である。
【０００９】
すでに言及した製造工程において、ＭＬ３０００に構造的に類似した化合物は以下の方法で精製し、結晶化する。
【００１０】
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， １８９４−１８９７ では、エチルエステルの加水分解により得られるＭＬ３０００のナトリウム塩のエタノール性／アルカリ性溶液をリン酸で酸性とし、ジエチルエーテル３部と塩化メチレン１部との混合物で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒混合物を除去した後に残留する固形物をジイソプロピルエーテルにより再懸濁し、濾過、乾燥する。ＭＬ３０００の製造については、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３２１， １５９−１６２ （１９８８） を引用する（考察については下記参照）。
【００１１】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３０， ３０７−３１２ （１９９７） では、ハン−ミンロン法に従って２−オキソ酢酸前駆体から形成されるＭＬ３０００のヘテロ環状構造類似体が、短いシリカゲルカラムからジエチルエーテルを用いて得られる溶出液を濃縮することにより得られる。
【００１２】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３２１， １５９−１６２ （１９８８） では、ＭＬ３０００に構造的に関連するある種酸のエチルエステルをエタノールＫＯＨにより加水分解し、加水分解後に、カリウム塩の水性／エタノール性母液から、６％濃度のリン酸により当該酸が放出されるので、これをジエチルエーテルに取り込む。容量を減じた後、当該酸を中性アルミナ上に吸着させる。中性の不純物をエーテル溶出した後、該カルボン酸を無機質の支持体からリン酸二水素ナトリウムの作用により脱離させ、次いでジエチルエーテルに取り込む。この二番目のジエチルエーテル抽出液を結晶化するまで濃縮し、結晶を分取し、ペンタンを加えて２番結晶フラクションを沈殿させ、エーテル母液の容量を再度減少させる。
【００１３】
キーファー（Ｋｉｅｆｅｒ）（フランクフルト、１９９２）の学位論文では、類似のピロリジン−５−イル酢酸の調製のために、相当する２−オキソ酢酸をハン−ミンロン還元法に付している。カリウム塩として反応混合物に含まれているピロリジン−５−イル酢酸の放出前に、中性ないしアルカリ性の不純物と汚染物は、水性／アルカリ性生成物相を酢酸エチルにより予め抽出することにより除去する。次いで、カルボン酸のみを６Ｎ−ＨＣｌにより沈殿させ、ジエチルエーテルに取り込む。ジエチルエーテル抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を完全に除去して結晶性固体を析出させ、次いで、これを冷ジエチルエーテルで洗浄する。
【００１４】
既知方法に従い調製したＭＬ３０００の結晶性粉末サンプルを粉末屈折計にてＸ線により測定し、屈折図、粉末スペクトルを互いに比較した。物質サンプルはさらに示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により、または熱重量分析法（ＴＧＡ）により検討した。粉末屈折測定値とＤＳＣ値は、ジエチルエーテルからの結晶化後、当該物質が当初エーテル溶媒和物として棒状結晶形状に形成されていることを示している。酢酸エチルからの結晶化により、酢酸エチルとの溶媒和物は同様に斜方晶として形成される。これらは減圧下および／または高温状態にて、結合している溶媒が不完全に放出されて分解し、大部分無定形の物質を生じるが、これらはなお残余の溶媒を含み、乾燥後には分解物質が増大して検出され得る。溶媒和物については、特徴的な脱溶媒和温度変化がＤＳＣ技法により見出される。
【００１５】
粗製のＭＬ３０００はヒドラジン法によりカリウム塩として得られ、また、鉱酸で酸性とした反応混合物から沈殿させるが、このものは水溶性の劣るカリウム塩に加えて、汚染物としてのヒドラジン、副産物および分解産物（脱炭酸産物および二量体）をも含む。このことがさらに精製操作を必要とした。例えば、ヒドラジン成分を除去するために、粗製の結晶性酸を希鉱酸にて何度も洗浄しなければならないか、またはその溶液について純物質中のヒドラジン含量を無害な残留量の範囲に低下させるために抽出しなければならなかった。
【００１６】
これまでに公開された方法では、ヒトへの投与に無制限に適する物質を生成したものはなかった。
【００１７】
本発明は、従って、ＭＬ３０００の製造法であって、ＭＬ３０００が高純度で、かつ、純粋な特定の結晶形で得られる方法を利用し得るようにすることを目的とする。
【００１８】
驚くべきことに、この目的は、相当するピロリジン化合物を塩化オキサリルおよびヒドラジンと反応させ、その反応産物を特定の後処理に付すことで達成されることが判明した。さらにその後処理に際し、新規の多形相ＭＬ３０００（多形相Ａ）が形成されることも見出された。
【００１９】
（発明の開示）
従って、本発明は、式Ｉ：
【化７】

で示される化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
【化８】

で示される化合物と塩化オキサリルとを反応させ、得られる生成物を水相中、高温状態でヒドラジンおよび水酸化アルカリ金属で処理し、処理終了後に、水と不混和性であるかまたは混和性の限られたエーテルを加えて３相系とし、その中間層を酸性として式Ｉの化合物を得ることを特徴とする製造法に関する。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明方法を用いての６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（ＭＬ３０００）の製造は、式ＩＶで示される化合物から出発して、以下の反応式により示すことができる。
【化９】

【００２１】
式ＩＶで示される化合物は既知である。例えば、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３２１， １５９−１６２ （１９８８） に記載されている。この化合物は Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７， １８９４−１９８７ （１９９４）に記載されているように、塩化ベンジルマグネシウムと３，３−ジメチル−４−クロロブチロニトリルとの反応により製造することができる。反応はエーテル、またはトルエンなどの炭化水素などの不活性溶媒中で実施する。式ＩＶの化合物は次いでω−ブロモ−４−クロロアセトフェノンＶと反応させる。ω−ブロモ−４−クロロアセトフェノン化合物とその調製については既知であり、例えば、Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， ２１， ６９ （１８９９） に記載されている。
【００２２】
反応は一般に極性有機溶媒中で実施する。適当な極性有機溶媒は特にＣ_１〜Ｃ_４−アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはエーテル（ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサン）などである。反応成分は等モル量で使用することができる。しかし、一般にω−ブロモ−４−クロロアセトフェノンは過剰量、例えば、４０モル％までの量で使用する。
【００２３】
反応に際し放出される臭化水素をトラップするために、反応は塩基の存在下に実施する。無機塩基が好ましく使用され、特にアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属炭酸塩、取分け相当するナトリウムおよびカリウム化合物が好ましい。無機塩基は水溶液の形状で使用し得る。しかし、特に好ましいことが判明しているのは、無機塩基を固形の形状で使用することである。これは無機反応産物の分離を容易にし、副産物のスペクトルを減少させる。無機塩基は一般に放出される臭化水素の量に基づき、等量で使用される。しかし、好適には、無機塩基を過剰量、例えば、１．８当量までの量で使用する。さらに、反応は遮光下に実施することが好適であると判明した。反応温度は広い範囲で変化し得る。しかし、好ましくは、０〜５０℃の範囲で実施する。
【００２４】
式ＩＩＩで示される化合物は形成される塩および溶媒を除去することにより常套の方法で得ることができる。式ＩＩＩで示される化合物はこの方法により少なくとも４０％の収率で、少なくとも９７％の純度で得られる。取分け、５位に４−クロロフェニル基をもつ異性体の含量が大よそ１．５％を超えず、一般には大よそ１％である。
【００２５】
式ＩＩＩで示される化合物は次いで塩化オキサリルと反応させる。一般に、不活性有機溶媒、エーテル、取分けジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、トルエンなどの炭化水素、または塩化メチレンなどのクロル化炭化水素などが使用される。テトラヒドロフランの使用が好ましい。
【００２６】
一般に、反応温度は−２０ないし＋３０℃の範囲である。これを実施するために、発熱反応は塩化オキサリルの添加速度により制御するか、および／または反応混合物を冷却することにより制御する。式ＩＩで示される化合物はこの方法で入手する。
【００２７】
次いで、反応混合物を水と接触させ過剰の塩化オキサリルを加水分解する。驚くべきことに、式ＩＩで示される化合物から対応するカルボン酸への加水分解はここでは起こらない。
【００２８】
次いで、反応混合物を５位ケトカルボニル基の還元に適した試薬で処理し、酢酸基を形成させる。この目的には、ヒドラジンの使用（ウォルフ−キシュナー還元）が好ましい。ハン−ミンロン変法では、ヒドラジンとの反応を水酸化アルカリ金属の存在下に高沸点アルコール中で実施するが、この変法が特に有益であると判明した。この手法は、塩化オキサリルとの反応に使用する溶媒を少なくとも一部、高沸点アルコールの添加前または後に除去するのに有利に使用される。次いで、ヒドラジン、特にヒドラジン水和物を添加し、反応温度を約７０〜８０℃に上昇させて、蒸留で残存する可能性のある溶媒を除去する。この処理の後に、反応温度を１２０ないし１８０℃、特に１３０ないし１６０℃に上昇させる。水酸化アルカリ金属を固形で加えるか、または濃厚水溶液として加えるが、固形が好ましい。添加時期は重要ではないが、有利には、塩化オキサリルとの反応に使用した残存溶媒の除去後に添加する。水酸化カリウムが好ましく使用される。
【００２９】
高沸点アルコールとして、少なくとも１４０℃の沸点を有する脂肪族モノ−またはジ−アルコールが特に使用される。適当なアルコールはエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどであり、取分けジエチレングリコールである。
反応時間は一般に３０分ないし３００分間の範囲である。
【００３０】
反応温度で揮発性の成分は、基本的には水、ヒドラジン、および可能性として塩化オキサリルとの反応に使用した残存溶媒であるが、これらは例えば、蒸留により有利に除去される。
【００３１】
反応終了後、反応混合物はエーテル（エーテル系溶媒）および水または電解質含有（例えば、ＮａＣｌ含有）水と混合する。水との混和性に限りのあるエーテルが好ましく使用される。利用し得るエーテルは、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、特にジエチルエーテルである。
【００３２】
エーテル添加の結果として、３相系が形成される。最上層はエーテル相であり、存在する有機不純物を含んでいる。最下層は強アルカリ性水相であり、無機成分を含んでいる。中間層が油相であって、基本的にＭＬ−３０００と反応に使用した水酸化アルカリ金属との塩からなるが、ジエチレングリコール含有アルカリ性水相には溶解性が乏しい。驚くべきことは、この中間層がＭＬ−３０００を高純度で含むことが示されたことである。
【００３３】
これらの相を分離し、中間層は水および水との混和性に限りのあるエーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物で処理し、無機または有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸またはクエン酸などにより約ｐＨ１ないし２の酸性とする。次いで、ＭＬ−３０００をエーテル相に溶解する。所望により、このエーテル相を次いで常用の方法による酸または水でのさらなる抽出工程に付すことができる。所望により、活性炭または他の吸着剤、例えば（例、ベントナイトなど）などでの処理によるさらなる精製工程を加えてもよい。
【００３４】
３相系形成のために加えるエーテルと水の量は決定的なものではない。一般には十分な量のエーテルと水を使用して層を形成させ、簡単な方法で分離することができる。一般に、原料化合物１重量部あたり水５〜１０重量部とエーテル３〜２０重量部を使用する。
【００３５】
エーテル相からＭＬ−３０００を回収するには、異なる方法で実施することができる。例えば、エーテルを蒸発させ、酢酸エチルまたはイソプロパノールからの結晶化によりＭＬ−３０００を回収する。エーテルの蒸発により、エーテルの溶媒和物が結晶化し、このものは、ジエチルエーテルの場合、１溶媒分子と２分子のＭＬ３０００を含む。酢酸エチルからは、１酢酸エチル分子と２分子のＭＬ３０００を有する対応する溶媒和物が得られる。
【００３６】
しかし、好適なのは、エーテル相に該エーテルよりも高沸点の少なくとも１種の炭化水素を加えることであり、所望によりエーテルを少なくとも一部留去し、固形の結晶形で沈殿したＭＬ−３０００を常套の方法により、例えば、母液から濾過または遠心分離により分離し、僅かに昇温してゆるやかな減圧下で乾燥し回収する。炭化水素はエーテルよりも高い温度、少なくとも３０℃、特に少なくとも４０℃で沸騰するものを使用するのが好ましい。炭化水素は大よそ２ないし１５倍過剰（容量）に存在するように十分な量を使用し、所望により、エーテルを留去した後に使用する。
【００３７】
該炭化水素は、好ましくは６〜１２個の炭素原子をもつ直鎖または分枝の脂肪族炭化水素がよい。その例はｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタンである。ｎ−ヘプタンまたは異性体ヘプタンの混合物が好ましく、またシクロヘキサンも好ましい。
【００３８】
驚くべきことに、ＭＬ３０００のエーテル溶液、例えば、上記エーテル相を該炭化水素で処理することに、新規の、基本的に溶媒不含のＭＬ３０００結晶変形体、すなわち、多形相Ａが得られることが示された。多形相ＡはＤＳＣ図（５０℃ないし２００℃）において単一吸熱性であり、その範囲は１５５〜１７０℃である。ＤＳＣ図は図１に示す。
【００３９】
多形相Ａは無定形ＭＬ３０００または他のその結晶変形体（多形相ＣおよびＥ；実施例４および５）から、高温状態、例えば、４０〜１１０℃の温度範囲で該炭化水素と処理することにより得ることができる。炭化水素との処理は、有利には、撹拌下（熟成）抽出することにより実施する。
【００４０】
多形相ＡはさらにＩＲスペクトルにおいて以下の顕著なピークを有する（ＫＢｒと１：３で磨砕；パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のスペクトラム２０００ＦＴ−ＩＲスペクトルメーター；プログラム・スペクトラム２．００による装置での制御；測定は拡散反射で実施した）：波数（ｃｍ^−１）：１７０６；１６０１；１５３６；１４８７；１４６３；１４５０；１４４１；１４１３；１３９５；１３８３；１３６９；１２９３；１２１９；１１７７；１０９９；１０１３；８３６；７６５；６９８。
ＩＲスペクトルは図２に示す。
【００４１】
多形相ＡのＸ線回折図（粉末屈折図）を図３に示す。多形相Ａは以下の特徴的なｄ値を示す：１１．９；４．２；４．０、（２Θ：７．５；２１．２；２２．４）。
【００４２】
多形相Ａは粒径分布が狭く、平均粒径（ヘリオス−シンパテック（Ｈｅｌｉｏｓ−Ｓｙｍｐａｔｅｃ）のシステム上、レーザー回折スペクトルにより測定；乾燥分散装置ＲＯＤＯＳ；焦点距離５０ｍｍ）は３０〜５０μｍの範囲である。しかし、溶媒和物は広範な粒径を有し、約１０μｍの微粒子物質の比が高く、かつ約１ｍｍの粗い粒子含量も高い；平均粒径は大よそ１００〜１５０μｍの範囲である。
【００４３】
ＭＬ３０００の既知の溶媒和物および無定形体と比較して、多形相Ａは顕著な利点をもつ。結晶性構造で見ると、多形相Ａは乾燥状態および貯蔵に安定である。相転移および二次的凝集は無定形の場合同様に観察されない。さらに、多形相Ａの純度は、回収に際し、不純物が結晶構造に取り込まれないので、高い。
【００４４】
多形相Ａは比較的小さな表面積の密集した結晶系をもつ。表面の現象、例えば、静電荷、付着、吸着などは、無定形ＭＬ３０００と比べて小さな範囲でのみ起こる。さらに、結晶構造は高い化学的安定性を必要とするが、一方、無定形ＭＬ３０００は高い表面積をもち、従って比較的過酷な酸化分解に付される。
【００４５】
溶媒和物は自らが室温で溶媒を放出するため貯蔵に安定ではない。この過程で無溶媒の無定形形状に至る相転移は、明瞭には進行しない。溶媒和物の経時的変化により、空洞が結晶系に残る。それによってその物質は比較的過酷な酸化分解を受ける。さらに、経時的変化により広い粒径分布をもつ製品が得られ、それがその流動性とさらなる加工性に好ましくない影響を与える。
【００４６】
本発明による方法において、ＭＬ−３０００は式ＩＩＩで示される化合物から出発して、少なくとも７０％の卓越した収率で得られる。このことは先行技術と比べて著しく改善されていることを意味する。Ｗ９５／３２９７１の実施例５Ｃによると、ＭＬ−３０００に類似の化合物は２９％で得られるのみである。驚くべきことに、ＭＬ−３０００は無溶媒の結晶形状にて高純度で得られる。水酸化テトラブチルアンモニウム滴定により測定した濃度は１００％である。重金属濃度は＜１０ｐｐｍ、灰分量は０％である。ＭＬ−３０００の異性体と誘導体の総計は＜０．２％であり（ＨＰＬＣにより測定）、残余溶媒の濃度は０．２％以下である（ヘッドスペースガスクロマトグラフィー法により測定）。
【００４７】
本発明による化合物（多形相Ａ）は強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明した。このものは、強力な鎮痛作用により、また、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）に対する均一な阻害作用（ＩＣ_５０ＬＯ／ＩＣ_５０ＣＯ〜１）により識別される。従って、このものはアラキドン酸代謝の変化を伴う疾患の治療に利用し得る。特に言及し得るのは、リウマチ型疾患の治療およびアレルギーにより誘発される疾患の予防である。本発明による化合物は有効な抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および抗アレルギー剤であり、抗気管支収縮作用を有し、さらに、血栓予防に、またアナフィラキシーと敗血症ショックの予防に、さらには、皮膚疾患、例えば、乾癬、麻疹、アレルギーおよび非アレルギー起源の急性および慢性の発疹などの治療に利用し得る。さらにこのものは高コレステロール血症の治療に利用し得る。
【００４８】
本発明による化合物は個々の治療活性化合物として、または他の治療活性化合物との混合物として投与し得る。本化合物はそのままでも投与し得るが、一般的には医薬組成物の形状で、すなわち、該活性化合物と医薬的に許容し得る添加剤との混合物として、特に媒体または希釈剤および／または添加剤との混合物として投与する。該化合物または組成物は経腸、例えば、経口または直腸経由、または非経口的に、例えば、皮下、静脈内または筋肉内に投与可能であるが、好ましくは経口投与形状で投与する。
【００４９】
医薬組成物および医薬担体または希釈剤の種類は所望の投与様式による。経口組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤として提供し、慣用の添加剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプン）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを含有していてもよい。経口液剤は水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルまたはスプレーなどの形態で提供するか、または水もしくは他の適切な担体で再構成し得る乾燥粉末として提供し得る。この種の液状製剤は慣用の添加剤、例えば、懸濁剤、矯味剤、希釈剤または乳化剤を含んでもよい。非経口投与では、慣用の医薬担体による溶液または懸濁液を採用し得る。
【００５０】
本発明による化合物での治療は、医薬の慣習に応じて定められたルールに従って、有効量の化合物を治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することで実施する。かかる治療が指示されたものか、またどの形態でそれを実施すべきかは、個々の場合に左右され、現在の兆候、症状および／または機能不全、特定の兆候、症状および／または機能不全発生の危険性、およびさらなる因子などの医療評価（診断）に付す。
【００５１】
原則として、治療は一日一回または繰り返しの投与により実施し、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と共に、または交互に投与し、一日の投与量として体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし１０００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし約１００ｍｇ、治療すべき個体に投与する。
【００５２】
以下の実施例は本発明を制限せずに説明するものである。
本発明に関連して示されるＤＳＣ図およびＸ線回折スペクトル（粉末屈折図）は以下のようにして得た：
ＤＳＣ分析はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＴＡ４０００システム（測定セルＤＳＣ−２０；プロセッサーＴ１１；プログラムＴＡ−７２による分析）により実施した。加熱速度５℃／分、融解範囲２℃／分とした。
粉末屈折図は単色ＣｕＫα１放射線により、スツー（Ｓｔｏｅ）（ダルムシュタット）製ＳＴＯＥ粉末回折システム粉末回折計を用いて測定した。
【００５３】
実施例１
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン
２５０Ｌ反応容器に、排気しながらＮ２を３回通した後、マグネシウム４．６４ｋｇ（１９０．０ｍｏｌ）およびジエチルエーテル１８．８ｋｇを連続して導入する。エーテルを還流させる。スターラーのスイッチを切り、ヨウ素０．０３ｋｇおよび塩化ベンジル０．５ｋｇ（４ｍｏｌ）を添加し、それによりマグネシウムとハロゲン化物との反応が直ちに開始する（脱色と濁り）。スターラーのスイッチを入れ、塩化ベンジル２３．５ｋｇ（１８５．６ｍｏｌ）とジエチルエーテル３７．８ｋｇの溶液を供給容器から２時間で添加する。黒灰色の混合物が激しく還流する。添加終了後、グリニヤール溶液をさらに２時間還流維持する。次いで、蒸留した４−クロロ−３，３−ジメチルブチロニトリル１７．７ｇ（１３４．６ｍｏｌ）とジエチルエーテル４８．５ｋｇの溶液を供給容器から１．５時間で還流温度にて添加する。反応混合物をさらに２時間加熱還流する。次いで、ジエチルエーテルを常圧にて淡灰色の懸濁液より留去する。蒸留物５４〜５９ｋｇを除去するが（２時間を要する）、反応混合物がなお撹拌可能なままとする。
【００５４】
トルエン１０６．３ｋｇを残渣に加える。内部温度は４３℃である。エーテル／トルエン混合物を次いで留去し、内部温度を８５〜９０℃に達しせしめる（蒸留物約３６〜４０ｋｇ）。
【００５５】
残渣は濃厚となるが、固くはならずになお撹拌可能な懸濁液である。この懸濁液を、予め７６．７ｋｇの氷と３２％濃度の塩酸３８．５ｋｇを容れた反応容器に移す。導入により相の内部温度が０℃から２３℃に上昇する。水相のｐＨは０．５ないし１．５とすべきである（ｐＨ＝１．０）。反応容器を内温４０〜４５℃となるまで加温した後、相同士を１．７５〜２時間、激しく撹拌する。次いで、この温度で１０〜１５分間撹拌のスイッチを止めて放置し、相分離させる。生成物を含む水相を分離する（１４７ｋｇ）。
【００５６】
水相を抽出装置中で−８〜０℃に冷却し、２４％濃度アンモニア３３．２ｋｇにより塩基性とするが、アンモニアの供給速度は内部温度が最高５℃を超えないように制御する。ｐＨは１０．５〜１１である。
【００５７】
塩基性とした水相はジエチルエーテル１０６．３ｋｇと共に１０〜２５℃にて３０〜４０分間十分に撹拌し、次いで２５〜３０分間放置して相分離させる。澄明な僅かに黄色の水相（１７０ｋｇ）が分離し、これを廃棄する。澄明な黄緑色のエーテル相を完全に減圧濃縮し（０．７〜０．８ミリバール）、エーテル揮発物９５ｋｇを得る（１．４０時間）。蒸留残渣として、淡緑色油２０．６ｋｇを得るが、このものは８６．７％の２−ベンジル−４，４−ジメチル−１−ピロリンを含む。２−ベンジル−４，４−ジメチル−１−ピロリン１７．９ｋｇ（９５．５ｍｏｌ）に相当する残渣２０．６ｋｇ（８６．７％濃度）、ω−ブロモ−４−クロロアセトフェノン２９．７ｋｇ（１２７．２ｍｏｌ；１．３３当量）およびメタノール２２６．６ｋｇを反応容器（５００Ｌ）に導入する。炭酸水素ナトリウム１２．７ｋｇ（１５１．２ｍｏｌ；１．５８当量）を添加した後、混合物を遮光下に１７〜２４℃で撹拌し、ベージュ色の懸濁液を形成させる。反応は混合物中のピロリン化合物残留含量が＜５％となるまで続ける。１７時間後、サンプルを採り、ガスクロマトグラフィーによりピロリン化合物含量について試験する。分析は２％の濃度を示した。次いで、懸濁液を１８〜２２℃の内部温度で遠心分離し、遠心により得られる固形物をメタノール１４．４ｋｇにより２度に分けて洗浄する。なお湿った淡黄色生成物２５．８ｋｇを得る。
【００５８】
なお湿っている粗製の産物（２５．８ｋｇ）を水１５０ｋｇに懸濁し、次いで１５分間で内温５０〜６０℃に加温し、この温度で４０分間撹拌する。４０℃に冷却した（４０分）懸濁液を遠心分離し、遠心により得られた淡黄色結晶性固形物を引き続き２分割した水２７ｋｇで洗浄する。生成物を５０〜６０℃で１２〜２４時間減圧乾燥する。６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン１８．６ｋｇを得る。灰分含量０．３３％、異性体５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンの含量１．０％である。
【００５９】
実施例２
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（ＭＬ−３０００）
２５０Ｌ反応容器に、排気しながらＮ２を３回通した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｋｇ中の６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン１１．５ｋｇ（３５．７ｍｏｌ）を導入する。０．５バールの窒素（Ｎ２）供給下に黄色溶液を１０〜１５℃に冷却する。次いで、塩化オキサリル６．８ｋｇ（５４．７ｍｏｌ）を次いでＮ２下に、内部温度が２０℃を超えないように供給容器から３５分で計量添加する。
【００６０】
添加終了後、濃緑色となった希薄懸濁液を１８〜２５℃の温度で２０〜３０分間撹拌する。
氷１８ｋｇを薄片として５００Ｌ容量反応器に導入する。加温懸濁液（２５℃）を混合物の内部温度が２０℃を超えないように５分間でこの氷に加える。
【００６１】
反応混合物を内部温度２５〜３５℃でさらに１０〜２０分間撹拌する。なお緑色の溶液を２５〜３５℃にてジエチレングリコール６２．２ｋｇで希釈する。ヒドラジン水和物１４．９ｋｇ（２９８ｍｏｌ）を次いで供給容器から１０〜１５分で添加する。内部温度が最高４０〜４５℃に上昇する。温度を１．５時間で段階的に上昇させることにより、ベージュ色となった懸濁液を内温７０〜７５℃まで加熱し、ＴＨＦを留去する。内部温度が７５℃に達するまでＴＨＦ蒸留物４５．４ｋｇを収集する。
【００６２】
反応混合物を５０〜５５℃に冷却し、薄片状の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を８〜１０分割して４５分間で加える。内部温度は最初の５ｋｇのＫＯＨ添加ですでに６５〜７０℃に上昇し、当初の希薄懸濁液が黄色に変わり、高度の液体となって、ゆるやかな還流が短時間起こる。
【００６３】
この懸濁液を１５℃／時間で昇温させ９０℃まで加熱する。僅かな泡立ちが８５℃から始まり、懸濁液は濃厚化する。２℃／時間の温度上昇により、内部温度をさらに１０２℃まで上昇させ、同時に液内チューブから窒素を反応混合物内に吹き込み、撹拌速度も上昇させる。強い泡立ちとさらなるガス発生の結果として、反応器内容量が二倍に増加する。要すれば、反応温度を冷却により下げる。内部温度１００〜１０５℃で、泡立ちが衰退し始め、赤褐色希薄懸濁液が形成される。これを次いでさらに内温１４０〜１４５℃まで１５℃／時間の加熱速度で加熱する。泡立ちが激しすぎる場合には、反応温度を冷却により一時下げる。同時に、多数の水性蒸留物（総計４４ｋｇ）を収集する。
【００６４】
バッチを１２０〜１４５℃に２時間〜２．５時間維持する。次いで、反応器の温度を３０〜４０℃に冷却し、水７４．７ｋｇおよびジエチルエーテル５６．７ｋｇを加える。反応混合物の内部温度を３０〜３３℃に１０〜１５分間維持し、次いで、各相を形成させる。得られる３相系を分離する。１５４．９ｋｇ重量の最下層の強アルカリ性水相は無色であり、僅かに濁りがあるだけである。これは廃水として廃棄する。油状粘性の黄色懸濁中間層は２９．６ｋｇの重量であり、カリウム塩として主たる量の生成物を含む。最上層の澄明な黄色エーテル相は抽出装置内、３０℃の内部温度で１０分間、１０ｋｇの水と共に激しく撹拌する。撹拌スイッチを止めて１０分間水相を分離させる。中間層（２９．６ｋｇ）とエーテル相（１０．９ｋｇ）の水性抽出相をジエチルエーテル１２６．２ｋｇおよび水５９．７ｋｇと抽出装置中で混合し、その混合物を内部温度０〜５℃に冷却する。
【００６５】
供給容器により、３２．５％濃度の塩酸６．０ｋｇと水６．０ｇの混合物を１５分間で秤量添加し、その間、内部温度が最高１０℃を超えないように、またｐＨ１〜２となるようにする。このｐＨに達しない場合には、さらに３２．５濃度塩酸０．２ｋｇを水０．２ｋｇとの混合物として添加する。このｐＨに達した後、この相をさらに５〜１０分間十分に撹拌し、次いで、撹拌を止めて１０〜２０分放置し、相分離させる。
【００６６】
ＨＣｌ酸性水相を引き抜く。エーテル相は供給容器を介して塩酸９．５ｋｇと水１９ｋｇの混合物で処理し、１０℃を超えない内部温度で５〜１０分間十分に撹拌する。各相を分離し、要すれば、ＨＣｌ処理を３回まで繰り返す。
【００６７】
エーテル相は次いで３０ｋｇの脱無機質水にて処理し、１０〜２０分間十分に撹拌し、１５〜２０℃に加温する。各相を分離し、抽出を繰り返す。
微量の酸を洗浄除去したエーテル相を、ジエチルエーテル１ｋｇに懸濁した無水硫酸マグネシウムと活性炭（アクチカーボン２Ｓ）０．４ｋｇで処理し、１８℃で３０〜４５分間撹拌する。懸濁液は蒸留装置中で、濾過助剤０．５ｋｇで被った加圧フィター（セルフロック；Ｃｅｌｌ Ｆｌｏｃｋ）による清澄濾過に付す。次いで、フィルターと装置をジエチルエーテル８ｋｇですすぐ。
【００６８】
ｎ−ヘプタン９５．６ｋｇをエーテル相に加え、減圧下内部温度１５〜２０℃でエーテルを留去する。エーテル留去後に得られる結晶懸濁液を内温１３〜１８℃に冷却し、その温度で０．５〜１．５時間撹拌し、遠心分離により結晶を取り出す。得られる湿潤生成物を、２分割したｎ−ヘプタン２３．０ｋｇで洗浄する。湿潤生成物を５０〜６０℃の減圧乾燥オーブン中で一夜乾燥し、要すれば、磨砕して１０．５ｋｇ（７７．２％）のＭＬ−３０００を得る。
【００６９】
生成物の記載：
生成物は淡黄色ないし象牙色の色調を有する。テトラヒドロフラン溶液は無色（Ｙ７）で澄明である。ＤＳＣ法により測定した融点（上記以外の条件下）は１５７℃である。上記条件下での第二の融点測定では図１に示すＤＳＣ図を生ずる。
【００７０】
ＩＲスペクトルと粉末屈折図を図２および図３に示す。格子面間隔（ｄ値）は以下のとおりである（ピークはすべて２Θ＝３４までのものを考慮した）：
【００７１】
【表１】

水酸化テトラブチルアンモニウム滴定により測定した含量は１００．９％である。
重金属含量： ＜１０ｐｐｍ
灰分含量： ０％
残留溶媒含量
（ＧＣ定量）： ジエチルエーテル０．１１％；ヘプタン０．０４％
ヒドラジン含量： ＜０．３ｐｐｍ
【００７２】
実施例３
ジエチルエーテル／シクロヘキサンからの結晶化による６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の多形相Ａの調製
含水粗製６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（５００ｇ）を撹拌下、高温状態（４０〜５０℃）でジエチルエーテル（１３Ｌ）に完全溶解し、アルミナＡｌ２Ｏ３を通して濾過し、濾液から溶媒を除去する。残渣として得られる粗製の結晶フラクションをシクロヘキサン（３．６Ｌ）に再懸濁し、加熱熟成させる。室温に冷却した後、結晶を濾取し、冷シクロヘキサンと、次いで冷メタノールで洗浄し、数時間５０〜６０℃で乾燥する。６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の多形相Ａ４７０ｇ（使用した前駆体に関して７３％）を９９．６９％の純度で得る。
【００７３】
実施例４
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸・１／２酢酸エチル（多形相Ｃ）の調製
昇温下（４０〜５０℃）で酢酸エチル（１１５Ｌ）に懸濁した粗製の６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（３３ｋｇ）を還流下に溶液とする。澄明となった溶液を加熱濾過漏斗により濾過し、次いで撹拌下にゆっくりと２〜２．５時間をかけ、０．５℃／分の冷却速度で冷却する。撹拌スイッチを切り、この温度で２０分間析出させ、遠心分離し、冷酢酸エチル（３３Ｌ）で洗浄する。
【００７４】
酢酸エチル含量は、圧搾と空気乾燥により新たに得た結晶フラクションから１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により決定した。２：１溶媒和物（半溶媒和物）について予測される理論値１０．３８重量％が略達成された。ＭＬ３０００のメチレン基のｄ（ｐｐｍ）＝２．８５（２Ｈ）における共鳴線上の積分に対する酢酸エチルのアセチルメチル基の共鳴線上の積分から（ｄ＝２．０４、３Ｈ）、予測される数値比３：４は半溶媒和物に由来するものである。
ＤＳＣ図、ＩＲスペクトルおよび粉末屈折図は図４、５および６に示す。
【００７５】
実施例５
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸・１／２ジエチルエーテル（多形相Ｅ）の調製
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（２ｇ）を還流下ジエチルエーテル（３６ｍｌ）に完全に溶解する。遮光下に溶液をゆっくりと７時間掛けて室温まで冷却する。さらに温度を０℃まで下げるが、１５℃から結晶の形成が始まる。結晶を成長させるために、該溶液を０℃に２日間貯蔵し、次いで母液を結晶から傾斜した。
【００７６】
ジエチルエーテル含量は、傾斜と空気乾燥により新たに得た結晶から１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）により決定した。２：１溶媒和物（半溶媒和物）について予測される理論値８．８７重量％が略達成された。ＭＬ３０００のジェミナル・ジメチル基の共鳴線上の積分（δ＝１．２９、６Ｈ）に対するジエチルエーテルのエチルメチル基の三重線上の積分から（δ＝１．２１、６Ｈ）、予測される数値比１：２は半溶媒和物に由来するものである。
ＤＳＣ図、ＩＲスペクトルおよび粉末屈折図は図７、８および９に示す。
【００７７】
実施例６
多形相Ｅの単一結晶の調製
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（２５０ｍｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶かし、１，４−ジクロロベンゼン（０．５ｍｌ）を添加する。遮光下に溶液を４℃で１時間、次いで−２５℃に冷却した。物質は１日で大型の良好な形状の無色棒状結晶を形成する。
【００７８】
実施例７
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）／ｎ−ヘプタンからの結晶化による６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の多形相Ａの調製
還流冷却器と磁気撹拌バーを備え、光入射に対する防御のためにアルミニウムホイルで包んだ１００ｍｌ容量の二頚フラスコ中、ＭＬ３０００（１ｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４ｍｌ）に懸濁し、アルゴン気流下（１．２ａｔｍ）に沸騰温度まで加熱して完全に溶解する。還流下に１５分間撹拌（２００ｒｐｍ）した後に、澄明な溶液に濁り始めるまでｎ−ヘプタンを加え（３０ｍｌ）、さらにｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を加熱下にゆっくりと加えて懸濁液を形成させ（６５℃）、これを撹拌下に室温まで放冷する。３時間後に、懸濁液を４℃の冷蔵庫に１５時間保存する。結晶を緩やかな減圧（５００ミリバール）下にＧ４ガラス半融フィルターで母液から吸引濾過する。結晶塊を繰り返し（５回）ｎ−ヘプタンに懸濁し、吸引乾燥し（１分）、さらに乾燥することなく密封ジャー中に保存する。結晶収率は８１％であり、結晶は純白の結晶である。該結晶は純粋な多形相Ａの粉末屈折図を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＭＬ３０００の結晶性多形相（多形相Ａ）のＤＳＣ図を示す。
【図２】
多形相ＡのＩＲスペクトルを示す。
【図３】
多形相ＡのＸ線回折スペクトルを示す。
【図４】
ＭＬ３０００の酢酸エチル溶媒和物（多形相Ｃ）のＤＳＣ図を示す。
【図５】
多形相ＣのＩＲスペクトルを示す。
【図６】
多形相ＣのＸ線回折図を示す。
【図７】
ＭＬ３０００のジエチルエーテル付加体（多形相Ｅ）のＤＳＣ図を示す。
【図８】
多形相ＥのＩＲスペクトルを示す。
【図９】
多形相ＥのＸ線回折図を示す。

Claims (22)

1. 式Ｉ：
   

   

   で示される化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
   

   

   で示される化合物と塩化オキサリルとを反応させ、得られる生成物を水相中、高温状態でヒドラジンおよび水酸化アルカリ金属で処理し、処理終了後にエーテルを加えて３相系とし、その中間層を酸性として式Ｉの化合物を得ることを特徴とする製造法。
2. 使用するエーテルがジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランである請求項１記載の製造法。
3. ヒドラジンおよび水酸化アルカリ金属での処理を、脂肪族モノ−またはジ−アルコールの存在下に実施する請求項１または２記載の製造法。
4. ヒドラジンおよび水酸化アルカリ金属での処理をジエチレングリコールの存在下に実施する請求項３記載の製造法。
5. 塩化オキサリルとの反応により得られる生成物を先ずヒドラジンと処理し、次いで水酸化アルカリ金属と処理する前記請求項のいずれか１つに記載の製造法。
6. 水酸化アルカリ金属との処理を１２０ないし１８０℃の範囲の温度で実施する請求項５記載の製造法。
7. 処理温度で揮発性である成分を処理に際し少なくとも一部を除去する請求項６記載の製造法。
8. 酸性化の前に中間層を水と水不混和性エーテルとの混合物で処理する前記請求項のいずれか１つに記載の製造法。
9. 該エーテルよりも高い沸点を有する脂肪族または環状脂肪族炭化水素を該エーテル相に添加することにより、該エーテル相から所望の生成物を得る請求項８記載の製造法。
10. 該エーテルを少なくとも一部留去して所望の生成物を得る請求項８または９記載の製造法。
11. 式ＩＩＩの化合物の製造のために、固形のアルカリ金属炭酸水素塩および／またはアルカリ金属炭酸塩の存在下に極性有機溶媒中、２−ベンジル−４，４−ジメチル−１−ピロリンとω−ハロ−４−クロロアセトフェノンとを反応させる前記請求項のいずれか１つに記載の製造法。
12. 使用する極性有機溶媒がメタノールである請求項１１記載の製造法。
13. 固形の炭酸水素ナトリウムの存在下に反応を実施する請求項１１または１２記載の製造法。
14. 式ＩＩ：
    

    

    で示される化合物。
15. 式Ｉ：
    

    

    で示される化合物であって、ＤＳＣ図において単一の吸熱を示す結晶性形状であり、その吸熱範囲が１５５ないし１７０℃である化合物。
16. ＩＲスペクトル（波数、ｃｍ−１）において以下の顕著なピークを有する請求項１５記載の化合物：
    １７０６；１６０１；１５３６；１４８７；１４６３；１４５０；１４４１；１４１３；１３９５；１３８３；１３６９；１２９３；１２１９；１１７７；１０９９；１０１３；８３６；７６５；６９８。
17. 基本的に図２に示すＩＲスペクトルを有する請求項１５または１６記載の化合物。
18. Ｘ線回折図において以下の特徴的なｄ値（格子面間隔）を有する請求項１５ないし１７に記載の化合物：
    １１．９；４．２；４．０。
19. 以下のｄ値を有する請求項１８記載の化合物：１１．９；８．２；７．９；６．４；５．９；５．８；５．６；５．３；５．０；４．９；４．７；４．５；４．４；４．３；４．２；４．０５；４．０；３．９；３．７；３．６；３．５５；３．５；３．４；３．３；３．２５；３．２；３．１；２．９５；２．９；２．８５；２．８；２．７５；２．７；２．６５；２．６。
20. 請求項１５ないし１９のいずれか１つに記載の化合物を、適切な場合には常套の添加剤と共に含有してなる医薬組成物。
21. リウマチ型疾患治療用医薬組成物製造のための請求項１５ないし１９のいずれか１つに記載の化合物の用途。
22. 請求項１５ないし１９に記載の化合物の製造法であって、式Ｉで示される化合物のエーテル溶液に、該エーテルよりも高い沸点を有する脂肪族または環状脂肪族炭化水素を添加し、該エーテルを任意に少なくとも一部留去し、式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする製造法。

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