JP2004515615A - N−あるいはアミノ−またはアンモニウム基含有の架橋したポリマーのアルキル化 - Google Patents
N−あるいはアミノ−またはアンモニウム基含有の架橋したポリマーのアルキル化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004515615A JP2004515615A JP2002549740A JP2002549740A JP2004515615A JP 2004515615 A JP2004515615 A JP 2004515615A JP 2002549740 A JP2002549740 A JP 2002549740A JP 2002549740 A JP2002549740 A JP 2002549740A JP 2004515615 A JP2004515615 A JP 2004515615A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- organic solvent
- group
- mixture
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- -1 amino- Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 claims description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPEWDCTZJFUITH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOC JPEWDCTZJFUITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFFANLXVTHIIBE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-pyridin-4-ylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 PFFANLXVTHIIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCBr KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011240 wet gel Substances 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N (3S)-octan-3-ol Natural products CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLANUHFGPZTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOCC LOLANUHFGPZTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJRYEFRYDLURE-UHFFFAOYSA-M 6-methoxyhexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].COCCCCCC[N+](C)(C)C FBJRYEFRYDLURE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUFKXYUBSWBHJ-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)C[N+](C)(C)CCC Chemical class C(C1CO1)C[N+](C)(C)CCC FGUFKXYUBSWBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
a)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で塩基の添加によって場合によ
っては脱プロトン化し、
b)ポリマーを場合によっては水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物で1度
以上洗浄し、次いで
c)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に1種
類以上のアルキル化剤を5〜160℃の温度で常圧または高圧のもとで添加
し、次いで短時間の混合時間の後に塩基の添加を行いそして
d)次いで再プロトン化を、場合によっては1度以上の洗浄段階の後に鉱酸によ
って実施する。
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えばガレン酸あるいはガレン酸塩の形成によってコレステリン濃度を低下されるために媒体中で使用される、N−あるいはアミノ−、アンモニウム基を有するポリマーを効果的にアルキル化する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
アルキル化という概念は非常に広範囲にわたり、定義としては分子にアルキル基を付加することを含む。アルキル化反応は化学工業、特に薬剤化学において重要な役割を果たしている。この反応は、一方においては非常に高価な製品価格であるために反応の効率が保証されなければならないし、もう一方においては反応の際に生じる副生成物がそれの精製に多大な費用が掛かるのでできるだけ少量に維持されなければならない。
【0003】
特に重要なのはゲルまたはポリマーをアルキル化することである。何故ならば、この場合にも、均一な溶液についてと同様に文献に記載された反応速度が適用されるだけでなく、アルキル化が相当な程度で拡散制御された条件に付されるからである。
【0004】
従来技術(例えば国際特許出願公開第98/43653号明細書、同第99/33452号明細書、ヨーロッパ特許出願公開第0909768号明細書、国際特許出願公開第99/34786号明細書、同第98/29107号明細書、同第00/32656号明細書等)から公知の、N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基含有の架橋されたポリマーをアルキル化する方法の場合、例えばエピクロロヒドリンで架橋されたポリアリルアミン塩酸塩をアルキル化する場合には、反応の間に著しい量のハロゲン含有副生成物、例えばクロロデカンおよび/またはクロロクワットが生じ、そして溶剤としてメタノールを水性苛性ソーダと組合せて使用する場合には四当量割合の副生成物、例えばメトキシデカンおよび/またはメトキシクワット等が生じる。従来の通例のアルキル化法の別の欠点は不満足なアルキル化収率および非常に長い反応時間にある。更にポリマーあるいはゲルから揮発性の有機不純物の著しい量はポリマーあるいはゲルから次いで何度ものアルコール/NaCl−洗浄またはアルコール洗浄によって除かなければならない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、短い反応時間、高いアルキル化収率およびできるだけ少ない副生成物の生成を保証する、N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基含有の架橋されたゲルあるいはポリマーをアルキル化する方法を見出すことであった。
【0006】
【課題を解決するための手段】
予期できなかったことにこの課題は、反応の間の最適なアルキル化条件だけでなくアルキル化すべきゲルの製造も含めたアルキル化法によって解決される。
【0007】
それ故に本発明の対象は、N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋したポリマーのアルキル化法において、重合および架橋によって得られたゲル化したポリマーを
a)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で塩基の添加によって場合によ
っては脱プロトン化し、
b)ポリマーを場合によっては水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物で1度
以上洗浄し、次いで
c)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に1種
類以上のアルキル化剤を5〜160℃の温度で常圧または高圧のもとで添加
し、次いで短時間の混合時間の後に塩基の添加を行いそして
d)次いで再プロトン化を、場合によっては1度以上の洗浄段階の後に鉱酸によ
って実施し、
それによってN−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を有する相応するアルキル化され架橋ポリマーを得ることを特徴とする、上記方法に関する。
【0008】
本発明の方法の場合には、N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋されたポリマーがアルキル化される。
【0009】
このポリマーとは、例えば国際特許出願公開第00/32656号明細書、同第00/38664号明細書、同第99/33452号明細書、同第99/22721号明細書、同第98/43653号明細書、米国特許第5,624,963号明細書および同第5,496,545号明細書に記載されているポリマーが適する。
【0010】
本発明のアルキル化法にとっては特にカチオン性ポリマーが適する。カチオン性ポリマーには、中でもアミン−N−原子含有ポリマー、例えば第一−、第二−または第三アミン基またはそれらの塩および/または第四アンモニウム基および/またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーが属する。追加的なカチオン基はアミジノ基、グアニジノ基またはイミノ基等が含まれる。
【0011】
カチオン性ポリマーは、生理的pH値の場合にはプラスの荷電を有することを特徴とする。
【0012】
適するカチオン性ポリマーの例にはポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリジアリルアミン、ポリビニルイミダゾール、ポリジアリルアルキルアミン、ポリエチレンイミン等並びに例えば国際特許出願公開第00/32656号明細書、第7頁以降;同第98/43653号明細書、第4頁以降;米国特許第5,496,545号明細書、第2から4欄;同第5,624,963号明細書;国際特許第98/29107号明細書等から公知の繰り返し単位を含むポリマーが含まれる。
【0013】
使用されるポリマーは更に架橋されている。この場合、架橋は既に重合の間にまたは重合に続いて初めて実施してもよい。適する架橋剤には既に引用された文献から公知の架橋剤が含まれる。これらの例にはエピクロルヒドリン、スクシニルジクロライド、エチレンジアミン、トルエンジイソシアネート、ジアクリレート、ジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、ジクロロエタン、ジクロロプロパン等がある。
【0014】
本発明の方法で使用されるポリマーは更にマイナスに帯電した対イオンを有している。この対イオンは有機系または無機系イオンまたはそれらの組合せを有していてもよい。適する対イオンには既に引用された従来技術から公知の対イオンも同様に含有される。適する無機イオンの例にはハロゲン化物、特に塩化物、リン酸塩、ホスフィット、カルボナート、ビカルボナート、スルファート、ビスルファート、ヒドロキシド、ニトレート、過硫酸塩、スルフィットおよび硫化物がある。適する有機イオンの例には、アセテート、アルコルバート、ベンゾエート、ラクテート、フマレート、マレエート、ピルバート、シトレート、ジヒドロゲンシトレート、ヒドロゲンシトレート、プロピオナート、ブチラート、オキサレート、スクシナート、タートレート、コール酸塩等がある。
【0015】
ポリマーの製造は従来技術に従って、例えば国際特許第99/33452号明細書、同第99/22721号明細書、同第98/43653号明細書、米国特許第5,624,963号明細書および同第5,496,545号明細書に記載されている様に行う。
【0016】
重合、架橋およびゲル化時間に続いて、ゲル状で得られるポリマーの本発明のアルキル化を行う。アルキル化すべきゲルは場合によってはあらかじめに粉砕あるいは切り刻む。
【0017】
アルキル化反応の前も同様に切り刻まれた粗ゲルは、水/塩基−混合物、有機溶剤/塩基−混合物、または有機溶剤、水および塩基の混合物で洗浄され、ゲルは完全にまたは部分的に脱プロトン化されて存在する。場合によっては脱プロトン化を省略してもよいし、場合によって切り刻まれた粗ゲルを次いで水、有機溶剤または有機溶剤と水との混合物で洗浄される。しかしながらポリマーは脱プロトン化されているのが有利である。
【0018】
段階a)はその際に1〜100℃の温度、好ましくは5〜90℃、特に好ましくは10〜40℃の温度で水、好ましくは脱塩水または溶剤または混合物および脱プロトン化に適する塩基を用いて行う。
【0019】
適する溶剤は、C1 〜C10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)である。しかしこれらの混合物または水との混合物も使用することができる。しかしながらC1 〜C10−アルコールが特に有利に使用される。
【0020】
アルコールはこの場合、直鎖状でも分岐していてもよく、例えばメタノール、エタノール、i−プロパノール、ブタノールがある。
【0021】
特にC1 〜C6 −アルコール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールを溶剤として使用するのが有利である。
【0022】
適する塩基は水酸化物、例えばNaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2 、NH4 OH、炭酸塩、例えばNa2 CO3 およびK2 CO3 等である。特にNaOH、KOHまたはNH4 OHを使用するのが有利である。
【0023】
使用するべき塩基量はそれぞれのゲルによって著しく相違しそして対イオンの量に左右される。
【0024】
この場合、1モルの対イオン当たり0.1〜5モルの塩基、好ましくは0.5〜3モル、特に好ましくは0.7〜2モルの塩基が使用される。所望の場合には大過剰の塩基を使用することもできる。
【0025】
脱プロトン化されたゲル(段階b)を有機溶剤、溶剤混合物または水/有機溶剤−混合物で1〜100℃の温度で更に洗浄することによってゲル中の塩含有量は著しく減少され得る。更に洗浄するために段階a)で使用された溶剤を使用するのが特に有利である。段階b)は場合によっては省いてもよいが、さもなければ脱プロトン化したゲルを1〜8度洗浄してもよい。ゲルを1〜3度洗浄するのが有利である。場合によっては段階a)およびb)を全部省いてもよい。
【0026】
次いで水または溶剤または溶剤混合物中で攪拌されたゲル懸濁物にアルキル化剤を添加する(段階c)。
【0027】
アルキル化剤とは、架橋したポリマーと反応した時にアルキル基またはそれの誘導体、例えば置換されたアルキル基等がポリマー中のN−原子の1つまたは複数に共役結合することを実現する反応剤を意味する。
【0028】
適するアルキル化剤は、既に引用された従来技術から公知の通り、遊離基(X)に結合している炭素原子数1〜24(R)のアルキル基またはアルキル誘導体を有する式RXで表される化合物である。
【0029】
従ってRは炭素原子数1〜24の、好ましくは4〜20の直鎖状の、分岐したまたは環状のアルキル基、またはアルキル誘導体、例えばC1 〜C20−、特にC4 〜C20−ヒドロキシアルキル基、C7 〜C20−アルアルキル基、C1 〜C20−、特にC4 〜C20−アルキルアンモニウム基またはC1 〜C20−、特にC4 〜C20−アルキルアミド基を意味する。
【0030】
Xは求電子性脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、フッ化物、沃化物、またはエポキシ、トシレート、メシレートまたはトリフラートの様な脱離基である。アルキル化剤はこの場合に1種類以上の脱離基を有していてもよい。
【0031】
特に有利なアルキル化剤の離には、C1 〜C24−アルキルハロゲン化物、例えばn−ブチルハロゲニド、n−ヘキシルハロゲニド、n−デシルハロゲニド、n−ドデシルハロゲニド、n−テトラデシルハロゲニド、n−オクタデシルハロゲニド等、C1 〜C24−ジハロゲンアルカン類、例えば1,10−ジハロゲンデカン等、C1 〜C24−ヒドロキシアルキルハロゲニド、例えば11−ハロゲン−1−ウンデカノール等、C1 〜C24−アルアルキルハロゲニド、例えばベンジルハロゲニド、置換されたベンジルハロゲニド等、C1 〜C24−アルキルエポキシアンモニウム塩、例えばグリシジルプロピル−トリメチルアンモニウム塩等、C1 〜C24−エポキシアルキルアミド、例えばN−(2,3−エポキシプロパン)ブチルアミド、N−(2,3−エポキシプロパン)ヘキサンアミド等、C1 〜C24−アルキルハロゲニドアンモニウム塩、例えば(4−ハロゲンブチル)−トリメチルアンモニウム塩、(6−ハロゲンヘキシル)−トリメチルアンモニウム塩、(8−ハロゲンオクチル)−トリメチルアンモニウム塩、(10−ハロゲンデシル)−トリメチルアンモニウム塩、(12−ハロゲンドデシル)−トリメチルアンモニウム塩等がある。
【0032】
特に有利なアルキル化剤はブロモデカンおよび6−ブロモ−ヘキシル−トリメチルアンモニウム−ブロマイドがある。
【0033】
この場合、アルキル化反応の場合には1種類以上のアルキル化剤を添加できる。
【0034】
アルキル化剤は本発明の方法の場合、所望のアルキル化度次第で使用される。コレセヴェラム(Colesevelam)−塩酸塩の合成は例えば、ポリアリルアミン骨格のアミンの約12%が架橋され、ポリアリルアミン骨格のアミンの約40%がデシル基を有しそしてポリアリルアミン骨格のアミンの約34%がトリメチルアンモニウム−ヘキシル基を有し、並びにポリアリルアミン骨格のアミンの約14%が第一アミンとしてそのまま存在するポリマー構造を有しているそうである(Plymer Preprints 2000, (1)、 735−736) 。種々のアルキル化度の測定は、選択された対照物質と比較してC/N−比および遊離アミン(滴定可能アミン)の数の分析によって非常に簡単に測定できる。例えば従来技術に相応するコレセヴェラム−塩酸塩の合成には例えば0.16(±4%)モルのモノクワットおよび0.15(±4%)モルのブロムデカンが187.5gの湿った粗ゲルの標準バッチのために使用される。即ち、本発明の方法の場合には例えばアルキル化剤の量を最大で0.1536モルのモノクワットおよび0.1326モルのブロムデカンに減らすことができる。これは15%の臭素化デカンあるいは8%のモノクワットだけの削減に相当する。アルキル化剤の非対称変化は各アルキル化剤が異なるアルキル化収率に支配されているという事実に基づく。
【0035】
アルキル化剤の添加は5〜160℃の温度で行い、常圧でも高圧でも実施することができる。高圧で実施する場合には、0.1〜20bar、好ましくは0.1〜5bar、特に好ましくは0.1〜2barの過剰圧に調製する。
【0036】
添加前または後に例えば溶剤に懸濁されたゲルを溶剤次第で25〜160℃、好ましくは35〜125℃、特に好ましくはそれぞれの溶剤の沸騰温度に加熱することができる。アルキル化剤の添加後に反応混合物を良く攪拌する。その際に混合時間は1〜60分、好ましくは5〜50分、特に好ましくは10〜40分である。更に長い混合時間も所望の場合には可能であるが、それにより追加的な利益はもたらされない。
【0037】
次いで塩基の連続添加または半連続添加を開始する。
【0038】
塩基としては使用される溶剤に依存して、NaOH、KOH、NH4 OH、LiOH、Ca(OH)2 、Ba(OH)2 、NaHおよびNaNH2 が適する。特にNaOHを使用するのが有利である。
【0039】
塩基の添加は、全反応時間の間pH値が一定したままである様に行うのが最も有利である。pH−電極および電極の補正次第でこの値は異なっていてもよく、それゆえに最適なpH値は8〜13.5、特に好ましくは10.5〜11.5である。一度、最適な量の塩基を速度論に相応して決めた場合には、指数平衡関数による計算後に塩基の配量供給を多数の部分に分けて(少なくとも6回、好ましくは少なくとも16回、特に好ましくは16回より多く)で半連続的に行うが、異なる時間間隔で行ってもよい。平衡関数に相応して塩基の連続添加も多角的に実施することができる。
【0040】
高過ぎるpH値あるいは塩基割合は一方ではアルコキシ不純物、例えばメトキシデカン、エトキシデカン、(6−メトキシヘキシル)トリメチルアンモニウムブロマイド等を多量に生成し、溶剤としてアルコールを使用する場合には、即ち低過ぎるpH値あるいは塩基割合は反応速度を遅くしそして例えばCl−アルカン−不純物の生成を多くする。例えば、塩酸塩イオンを有する架橋したポリマー、例えばポリジアリルアミン塩酸塩またはポリアリルアミン塩酸塩をアルキル化する場合には、X=臭化物であるアルキル化剤の使用下に反応速度に相応するかあるいは臭化水素酸の生成に相応して例えばNaOHを定常的に計量供給することがだけが、未だ存在するアンモニウム塩酸塩またはゲル中に残留するNaCl塩によって、アルキル化剤と反応して不所望のCl−アルカン化合物をもたらす塩酸が生じないようにする。Cl−アルカン化合物およびアルコキシ−アルカン化合物は行われた反応の後でゲルから,例えばアルコールまたはアルコール/NaCl溶液での多数回の洗浄によって除かなければならない。
【0041】
本発明によれば従来技術と比較して70%まで程度少ない不純物プロフィールのために1度または複数回の洗浄段階を省くことができる。
【0042】
アルキル化反応は、アルキル化剤の少なくとも95〜99%が反応した時に完了する。これは本発明によれば従来技術に比較して30〜50%迅速に行われる。
【0043】
反応の終了後に段階d)ではゲルを水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中に酸の添加によって再プロトン化する。
【0044】
この場合、適する有機溶剤は1〜3個のOH−基を持つ直鎖状の、枝分かれしたまたは環状のC1 〜C10−アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、第二ブタノール、ヘキサノール、エチルヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロオクタノール、グリコール、グリセリン等並びにケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、シクロヘキサノン等、ニトリル類、例えばアセトニトリル等およびエーテル、例えばテトラヒドロフラン、メチル第三ブチルエーテル、ジメトキシエタン等がある。
【0045】
C1 〜C4 −アルコール類を使用するのが有利であり、特にメタノールを使用するのが有利である。この場合、有機溶剤とは上述の溶剤の混合物をも意味する。
【0046】
再プロトン化のための酸としては、上述の対イオンをもたらすあらゆる鉱酸および有機酸が適する。
【0047】
これらにはHCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO4 ,HNO3 等並びに蟻酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、ピルビン酸、マレイン酸、フマル酸、プロピオン酸、酒石酸等がある。
【0048】
この場合ゲルは最初に水、有機溶剤、種々の有機溶剤の混合物または溶剤/水−混合物中で攪拌する。攪拌時間はこの場合僅かな分数〜数時間、好ましくは1〜60分、特に好ましくは5〜30分である。更に長い攪拌時間も所望の場合には可能である。温度は1〜100℃、好ましくは5〜90℃、特に好ましくは10〜40℃である。
【0049】
次いであらゆる量の酸と混合し、完全にまたは部分的に再プロトン化されたポリマー中アミンをもたらす。
【0050】
所望の場合にはアルキル化されたゲルの再プロトン化を、1種類以上のアルコール−および/またはアルコール/塩−、例えばNaCl洗浄および/または水−および/または水/塩、例えばNaCl洗浄の最後にも行うことができる。
【0051】
第四アンモニウム基、例えば(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウム−ブロマイドを有するアルキル化剤を使用する場合には、種々の塩の全量がアルキル化反応の開始前に塩化物イオンの排除によって減少するので、従来技術に比較して相応する臭化物イオンの大部分を水/NaClで少なくともしばしば洗浄することによって塩化物イオンで行ってもよい。
【0052】
再プロトン化に続いておよび臭素化物/塩素化物−交換の場合には過剰のNaClが、水での数度の洗浄によって排除され得る。湿ったゲルは従来技術に相応して乾燥される。
【0053】
本発明の方法によって、N−あるいはアミノ−、アンモニア−またはスピロ二環式アンモニウム基を有する架橋したゲルあるいはポリマーを極めて効果的にアルキル化することが可能であり、その際に短い反応時間、高いアルキル化収率およびできるだけ少ない副生成物の生成が保証される。
【0054】
N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を有する架橋したポリアリールーおよびポリジアリルアミン塩酸塩をアルキル化するために、本発明の方法を特に有利に使用することができる。
【0055】
本発明の方法の長所は、この場合、特に不純物、例えばクロロデカン、メトキシデカン、クロロクワットおよびメトキシクワットを実質的に僅かに生成しないことおよび使用されるアルキル化剤必要量が著しく減少した量(15%までの少ない消費量)であることにある。更に不純物の生成が少ないことによって従来技術に比較して僅かな洗浄段階しか必要としない。
【0056】
別の長所は約30〜50%ほど反応時間を減らす(従来技術によると約20時間あるいは26時間が10〜13時間)ことによってより多い生産量である。
【0057】
【実施例】
実施例1:
エピクロロヒドリンを用いて架橋されたポリアリルアミン塩酸塩の製造、アルキル化および洗浄:
架橋:
4.5LのSchmizo 中で1500g(8.02mol)の50%濃度のポリアリルアミン塩酸塩水溶液を最初に導入しそして2037gの脱塩水で攪拌および窒素ガス洗浄下に希釈する。次いで10℃で393g(4.92モル)の苛性ソーダ溶液(50%濃度)で10.0〜10.4のpH値に調整する。得られる溶液を60分攪拌しそしてその間に5℃の内部温度に冷却する。反応混合物を44.53g(0.48モル)のエピクロロヒドリンと混合し、5℃で30分攪拌しそして次にプラスチック容器中でゲル化させる。収量は理論値の100%である。24時間のゲル化時間の後にゲルを1.5mmのメッシュ幅の篩に2度プレスして通す。
【0058】
切り刻んだ原料ゲルの脱プロトン化および洗浄(段階aおよびb):
ガラス焼結ヌッチェ(ガラス製フリットG2;14cmφ)中で187.5gの切り刻んだゲル(約2×2×2mmの辺長さの平行六面体)を最初に導入し、337.5gのメタノールおよび15gのNaOH(50%濃度)と混合し、20分間、攪拌下に懸濁させ、次いで沈殿させた後に(約15 分) 、表面まで濾別する。ゲルケーキ状物を次いで各310gのメタノールでと更に3度混合し、20分攪拌しそしてそれぞれ表面まで炉別する。
【0059】
アルキル化(段階C):
メタノールで湿った粗原料(375g)を500mLのSchmizo に最初に導入し、窒素雰囲気で約125gのメタノールを600mLの総容積量まで充填しそして50℃に加熱する。次いで46.9g(0.155モル)の(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロマイドを25gのメタノールおよび31.0g(0.14モル)の1−ブロモデカン中に加熱されたゲル懸濁物に添加する。アルキル化剤の添加を行った後に、反応溶液を還流下に8時間攪拌する。還流開始時点から、下記表に相応して23gの苛性ソーダ溶液(50%濃度)を色々な時間間隔であるが同じ割合で不連続的に(A)、または同じ時間間隔であるが異なる割合で連続的に(B) 、または色々な時間間隔であるがしかし同じ割合で連続的に(C)添加する。
苛性ソーダの添加後攪拌機のスイッチを入れ、ゲル懸濁物を更に2時間還流する。
【0060】
再プロトン化(段階d):
次いで20℃に冷却し、ゲル懸濁物を攪拌下(20分)に34.2gの濃塩酸と混合する。
【0061】
アルキル化ゲルの洗浄:
得られるゲル懸濁物を攪拌下に各225gのメタノールおよび34.2gの2モル濃度NaCl溶液と混合しそして20分の攪拌時間の後に表面積が濾別されるまで濾別する。次いでゲルケーキ状物を各525g の2モル濃度NaCl溶液で6度および各490mLの脱イオン水で6度洗浄する。
【0062】
得られるゲルケーキ状物を60℃で20mbarの減圧下に最高3%の乾燥損失量まで乾燥する。1.4%の乾燥物質含有量の75.4gの生成物が得られる。
【0063】
従来技術に比較してアルキル化反応の終了後に反応溶液中の有機系不純物を減らすことができる:
湿ったゲル中のクロロデカンの含有量は従来技術に比較すると5度のメタノール/NaCl−洗浄の後に2500〜3000ppmの代わりに600〜800ppmだけである。
【0064】
アルキル化の比較例は従来技術によると文献 Polymer Rreprints 2000、41(1) 、第 735−736頁にある。
Claims (10)
- N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋したポリマーのアルキル化法において、重合および架橋によって得られたゲル化したポリマーを
a)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で塩基の添加によって場合によ
っては脱プロトン化し、
b)ポリマーを場合によっては水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物で1度
以上洗浄し、次いで
c)水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に1種
類以上のアルキル化剤を5〜160℃の温度で常圧または高圧のもとで添加
し、次いで短時間の混合時間の後に塩基の添加を行いそして
d)次いで再プロトン化を、場合によっては1度以上の洗浄段階の後に鉱酸によ
って実施し、
それによってN−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する相応するアルキル化され架橋したポリマーを得ることを特徴とする、上記方法。 - N−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーとして、第一−、第二−または第三アミン基またはそれらの塩および/または第四アンモニウム基および/またはスピロ二環式アンモニウム基、アミジノ基、グアニジノ基またはイミノ基、並びにハロゲン化物、リン酸塩、ホスフィット、カルボナート、ビカルボナート、スルファート、ビスルファート、ヒドロキシド、ニトレート、過硫酸塩、スルフィットおよび硫化物、アセテート、アルコルバート、ベンゾエート、ラクテート、フマレート、マレエート、ピルバート、シトレート、ジヒドロゲンシトレート、ヒドロゲンシトレート、プロピオナート、ブチラート、オキサレート、スクシナート、タートレートおよびコール酸塩よりなる群から選択されるマイナスに負荷した無機系および/または有機系対イオンを含有する架橋したカチオン性ポリマーを使用する、請求項1に記載の方法。
- ポリマーとして適当な対イオンを有した架橋したポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリジアリルアミン、ポリビニルイミダゾール、ポリジアリルアルキルアミンまたはポリエチレンイミンを使用する、請求項1に記載の方法。
- 段階a)において、場合によってはあらかじめ粉砕されあるいは切断されたゲルを1〜100℃の温度で水、C1 〜C10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドよりなる群の内の有機溶剤とまたはそれらの混合物とまたは水、とNaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2 、NH4 OH、Na2 CO3 およびK2 CO3 よりなる群から選ばれる、脱プロトン化に適する塩基と混合し、その際に1モルの対イオン当たり0.1〜5モルの塩基を添加する、請求項1に記載の方法。
- 段階b)において、懸濁したゲルを1〜100℃の温度で水でまたはC1 〜C10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドの群から選択される有機溶剤でまたはそれらの混合物でまたは水との混合物で洗浄する、請求項1に記載の方法。
- 段階c)で水中で、C1 〜C10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドの群から選択される有機溶剤中でまたはそれらの混合物中でまたは水との混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に5〜160℃の温度で式RXの1種類以上のアルキル化剤を添加し、その際に式RXにおいてRが炭素原子数1〜24の直鎖状の、分岐したまたは環状のアルキル基、C1 〜C20−ヒドロキシアルキル基、C7 〜C20−アルアルキル基、C1 〜C20−アルキルアンモニウム基またはC1 〜C20−アルキルアミド基を意味し、そしてXはフッ化物、塩化物、臭化物、沃化物、エポキシ、トシレート、メシレートまたはトリフラートよりなる群から選択される求電子性脱離基を意味し、その際にアルキル化剤がこの場合に1種類以上の脱離基を含有していてもよい請求項1に記載の方法。
- 懸濁したゲルがアルキル化剤の添加前または後に使用する溶剤次第で35〜120℃に加温する、請求項6に記載の方法。
- 段階c)にアルキル化剤の添加後におよび1〜60分の混合時間の後に塩基の連続添加または回分的な塩基の添加を、pH値が8〜13.5である様に行い、その際に塩基として使用される溶剤に依存して、NaOH、KOH、NH4 OH、LiOH、Ca(OH)2 、Ba(OH)2 、NaHおよびNaNH2 を使用する、請求項1に記載の方法。
- 段階d)においてゲルを水、有機溶剤または有機溶剤/水−混合物中に最初に数分から数時間にわたって1〜100℃で攪拌し、次いでポリマー中に最初に存在する対イオンにまたは部分的にまたは完全に再プロトン化する鉱酸または有機酸のそれぞれの量と混合する、請求項1に記載の方法。
- 段階d)に従う再プロトン化を1種類以上のアルコール−および/またはアルコール/塩−洗浄および/または水−および/または水/塩−洗浄の後に行う、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0207100A AT409630B (de) | 2000-12-13 | 2000-12-13 | Alkylierung von n-bzw. amino- oder ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
PCT/EP2001/013383 WO2002048209A1 (de) | 2000-12-13 | 2001-11-20 | Alkylierung von n-bzw. amino- oder ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004515615A true JP2004515615A (ja) | 2004-05-27 |
JP2004515615A5 JP2004515615A5 (ja) | 2008-03-27 |
JP4330339B2 JP4330339B2 (ja) | 2009-09-16 |
Family
ID=3689766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549740A Expired - Lifetime JP4330339B2 (ja) | 2000-12-13 | 2001-11-20 | N−あるいはアミノ−またはアンモニウム基含有の架橋したポリマーのアルキル化 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7148319B2 (ja) |
EP (1) | EP1353963B1 (ja) |
JP (1) | JP4330339B2 (ja) |
CN (1) | CN1271096C (ja) |
AT (1) | AT409630B (ja) |
AU (2) | AU1912302A (ja) |
CZ (1) | CZ297744B6 (ja) |
DE (1) | DE50106554D1 (ja) |
ES (1) | ES2243398T3 (ja) |
HU (1) | HUP0302545A3 (ja) |
WO (1) | WO2002048209A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT411463B (de) * | 2002-09-03 | 2004-01-26 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von alkylierten n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclischen ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
AT412473B (de) | 2003-01-15 | 2005-03-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen trocknung von n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclische ammoniumgruppen haltigen polymeren |
EP1778740A1 (en) * | 2004-08-12 | 2007-05-02 | VersaMatrix A/S | Beaded and cross-linked poly(aminoalkylene) matrix and uses thereof |
EP1794209B1 (en) * | 2004-08-27 | 2008-10-08 | Novo Nordisk A/S | Polyether polymer matrix |
DE602005026819D1 (de) * | 2004-08-27 | 2011-04-21 | Novo Nordisk As | Funktionelles harz mit hoher beladung |
JP2008533272A (ja) * | 2005-03-16 | 2008-08-21 | ユーエスヴィー リミテッド | 架橋ポリアリルアミンポリマーの調製のための改良された方法 |
WO2010041268A2 (en) | 2008-09-02 | 2010-04-15 | Usv Limited | Crosslinked polymers |
US9475891B2 (en) | 2013-09-19 | 2016-10-25 | Navinta, Llc | Process for the preparation of colesevelam hydrochloride |
ITMI20132132A1 (it) * | 2013-12-19 | 2015-06-20 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di colesevelam |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4759923A (en) * | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
IE914179A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
DE4123478A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Goldschmidt Ag Th | Polyacrylsaeureester mit quaternaeren ammonium- und langkettigen kohlenwasserstoffoxy-gruppen |
DK0580079T3 (da) * | 1992-07-22 | 1997-06-30 | Hoechst Ag | Tværbundne, nitrogenholdige vinylcopolymerer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt anvendelse af disse forbindelser |
US5496545A (en) * | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
US6271264B1 (en) * | 1998-12-01 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing spirobicyclic ammonium moieties as bile acid sequestrants |
JP4634618B2 (ja) | 1999-04-16 | 2011-02-16 | アボット・ラボラトリーズ | 架橋ポリアリルアミン塩酸塩の製造方法 |
DE19929758A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Basf Ag | Verwendung von vernetzten kationischen Polymeren in hautkosmetischen und dermatologischen Zubereitungen |
-
2000
- 2000-12-13 AT AT0207100A patent/AT409630B/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 JP JP2002549740A patent/JP4330339B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-20 AU AU1912302A patent/AU1912302A/xx active Pending
- 2001-11-20 US US10/432,218 patent/US7148319B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-20 AU AU2002219123A patent/AU2002219123B2/en not_active Expired
- 2001-11-20 WO PCT/EP2001/013383 patent/WO2002048209A1/de active IP Right Grant
- 2001-11-20 CN CNB018205747A patent/CN1271096C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-20 HU HU0302545A patent/HUP0302545A3/hu unknown
- 2001-11-20 ES ES01270559T patent/ES2243398T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-20 EP EP01270559A patent/EP1353963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-20 CZ CZ20031644A patent/CZ297744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 DE DE50106554T patent/DE50106554D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20031644A3 (cs) | 2003-10-15 |
ES2243398T3 (es) | 2005-12-01 |
CZ297744B6 (cs) | 2007-03-21 |
DE50106554D1 (de) | 2005-07-21 |
EP1353963B1 (de) | 2005-06-15 |
HUP0302545A2 (hu) | 2003-10-28 |
JP4330339B2 (ja) | 2009-09-16 |
US7148319B2 (en) | 2006-12-12 |
CN1481396A (zh) | 2004-03-10 |
ATA20712000A (de) | 2002-02-15 |
HUP0302545A3 (en) | 2005-11-28 |
US20040028803A1 (en) | 2004-02-12 |
AT409630B (de) | 2002-09-25 |
CN1271096C (zh) | 2006-08-23 |
WO2002048209A1 (de) | 2002-06-20 |
AU2002219123B2 (en) | 2006-06-08 |
EP1353963A1 (de) | 2003-10-22 |
AU1912302A (en) | 2002-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0617054B1 (en) | Poly(vinylammonium formate) and process for making amidine-containing polymers | |
JP2004515615A (ja) | N−あるいはアミノ−またはアンモニウム基含有の架橋したポリマーのアルキル化 | |
EP2361171A2 (en) | Non-aqueous solution process for the preparation of cross-linked polymers | |
JP4792197B2 (ja) | アルキル化された、アミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋されたポリマーの製法 | |
US6806350B2 (en) | Washing process for the purification of polymers containing N or amino, ammonium or spirobicyclic ammonium groups | |
JP2000011753A (ja) | イミダゾリウム系溶融塩型電解質 | |
CN101815743B (zh) | 含有乙烯亚胺单元的氨基烷基乙烯基醚、其制备方法及其用途 | |
US4788223A (en) | Low-rinse, high-capacity, weakly basic acrylic ion exchange resin | |
JPH09278721A (ja) | ジアリルジアルキルアンモニウム化合物の処理方法 | |
JPS621944B2 (ja) | ||
JP3011734B2 (ja) | 新規ジメチルアミノメチル―ジエチルアミノメチルポリ(メタ)アクリルアミド | |
JPH03135945A (ja) | 第四級アンモニウム塩の製造方法 | |
JPH0465059B2 (ja) | ||
JPS6270352A (ja) | N−置換アクリルアミドまたはメタクリルアミド類の製法 | |
JP2003252842A (ja) | N−ヒドロキシアルキル化合物の製造方法及びトリス(2−ヒドロキシエチル)イソシアヌレート組成物 | |
JPH05214019A (ja) | 末端にアミノ基を有するポリビニルアルコール系重合体 | |
JPS6048955A (ja) | ジアルキルアミノエチル(メタ)アクリレ−トの中和塩あるいはその4級塩の精製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040916 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071127 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071227 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080125 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20080125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080806 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080813 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080905 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090519 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4330339 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |