JP2004508343A - 17f標識フルオロアルカンの合成 - Google Patents
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Abstract
17Fで標識されたフルオロメタンのようなフルオロアルカンは、17F標識フルオロアルカンを製造するために、17F標識F2を、酸化金属触媒、好ましくは酸化銀触媒の存在下で、アルカン、好ましくはメタン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させることにより製造される。好ましくは約11MeVのエネルギーを有し、かつサイクロトロンで製造された陽子で、20Neを照射することによって17Fを製造できる。17F標識フルオロメタン又はフルオロアルカンを連続的に製造できる。17F標識トレーサーの位置を測定する方法には、17F標識フルオロアルカンを生成する工程、17F標識フルオロアルカンを試験対象に投与する工程、及び試験対象をポジトロン放出断層撮影スキャナーのような放射線感受性検出器でスキャンする工程が含まれる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に、17Fの製造、及び17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンの合成及びポジトロン放出断層撮影におけるこれらの標識材料の使用に関する。
【0002】
【背景】
ポジトロン放出断層撮影(PET)は、診断方法として広く適用されている。PET及び他の画像診断方法に応用するために、様々なラジオアイソトープが研究されている。これらのラジオアイソトープの一つが、15Oである。15O標識水のような15O(t1/2=122秒)トレーサーは、現在、PETで最も一般的に使用されるトレーサーである。トレーサーとしての15O標識の利点は、簡単かつ確実に合成できることである。しかしながら、欠点は、高流動性においてシグナルが減少するような、相対的に低透過性の表面生成物を有していることである。Eichlingら、Circ.Res.35,358−364(1974);Herscovitchら、J.Cereb.Blood Flow Metab.7,537−542(1987);Renkin,E.M.Am J.Physiol.197,1205−1210(1259)を参照されたい。更に、15O標識水のようなトレーサーは、通常、注射によって投与され、試験対象を明瞭化するのが遅い。
使用されている別のラジオアイソトープは、トレーサー中の18F(t1/2=110分)であり、例えば領域のある脳血流(rBCF)を測定するのに使用される18F標識フルオロメタンである。Gatleyら、Int.J.Appl.Radiat.Isot.32,211−214(1981)を参照されたい。18Fは相対的に半減期が長いため、このアイソトープで標識されたトレーサーは、脳の活性化プロトコールに必要な速い繰り返しに適していない。
【0003】
17Fは半減期が短く(Eβ +(max)=1.74MeV;t1/2約64秒)、PETに使用する好適なラジオアイソトープであろうことを示唆する。しかしながら、短い半減期のため、このアイソトープで標識されるトレーサーは、標識化合物中の17Fの最大量を保つために迅速に調製されなければならないという問題がある。
17F標識フルオロメタンは、幾つかのルートによって調製される。例えば、17F標識フルオロメタンは、伝えられるところでは、17Fアセチル次亜フッ素酸塩の分解のようなフンスディーカー反応及び17F標識F2がCH3HgClを通過することによって製造される。Mulhollandら、J.Nuc.Med28,1082,(1987)を参照されたい。これらの方法では、実際の画像診断の使用に十分な収率で17F標識フルオロメタンを生産しない。
従って、17Fを生成する改善された方法並びにそれから標識されたフルオロメタン及び他のフルオロアルカンを製造することが要求されている。また、17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンを使用する改善された診断方法が要求されている。
【0004】
【発明の概要】
本発明は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカン、並びに17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造する方法を提供する。また、本発明は、17F標識トレーサーの位置を測定する方法を提供する。
17F標識フルオロアルカンの生成方法は、17F標識F2を、酸化金属触媒の存在下で、メタン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキン、好ましくはメタンと接触させる工程を含み、17F標識フルオロアルカンを製造する。より好ましい態様において、17F標識F2を、酸化金属触媒及びネオンの存在下で、アルカン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させる。
好ましい態様において、ネオン、好ましくは天然ネオンガスを含有するターゲットガス流中で20Neの陽子照射によって、17Fを生成する。また他の態様において、ターゲットガス流は、F2及び20Neを含むネオンガスを含むのに対して、更に他の好ましい態様において、ターゲットガス流は、ヘリウム、F2及び20Neを含むネオンガスを含む。
好ましい態様において、20Neを、8MeVよりも大きいエネルギー、より好ましくは約11MeVのエネルギーを有する陽子で照射する。別の好ましい態様において、陽子は、約16MeVのエネルギーを有する。20Neを照射するのに使用される陽子は、好ましくはサイクロトロンによって生成される。
【0005】
別の態様において、17Fを、O2を含むターゲットガス流中で16Oの重陽子照射によって生成する。
好ましい工程において、ターゲットガス流は、好ましくは約1.0%以下、より好ましくは約0.7%未満、最も好ましくは0.3%未満のF2を含有する。更に他の好ましい態様は、ターゲットガスの全圧が、約0.79〜5.86MPa(約8.06〜29.15kg/cm2、約7.80〜28.22atm又は約100〜400psig)、好ましくは約1.20〜1.76MPa(約12.28〜17.90g/cm2、約11.89〜17.33atm又は約160〜240psig)である。
17F標識フルオロメタンの製造の好ましい態様において、17F標識F2を、好ましくは約200〜600℃でメタンと接触させ、酸化金属触媒は酸化銀である。より好ましくは、酸化金属は約400〜500℃であり、最も好ましくは、酸化金属は約450℃である。
17F標識フルオロアルカンの製造のより好ましい態様において、17F標識F2を、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させ、酸化金属触媒は酸化銀であり、酸化銀は、好ましくは約10〜600℃、更に好ましくは、約20〜100℃である。最も好ましくは、酸化金属触媒は、17Fフルオロアルカンを製造する工程において、約20℃である。
更に他の好ましい態様において、17F標識F2と接触するアルケン又はアルキンは、ハロアルケン又はハロアルキン、より好ましくはフッ素化アルケン又はアルキンである。更に好ましくは、アルケンは、ジフルオロアルケンであり、より好ましくは、1,1−ジフルオロエチレンであり、例えば、製造された17F標識フルオロアルカンは、フッ素原子の1つが17Fフッ素原子である17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンである。
更に他の好ましい態様において、17F標識フルオロアルカンを、スクラバー、好ましくはソーダ石灰スクラバーに通す。
更に17F標識フルオロアルカンを生成する方法の他の好ましい態様において、17Fを、ターゲットガス流を陽子で連続的に照射することによって連続的に生成し、17F標識F2を、アルカン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキン、より好ましくはメタンに連続的に接触させることによって、連続的に17F標識フルオロアルカンを製造する。
【0006】
また、17F標識トレーサーの位置を測定する方法が提供される。本方法は、本発明による17F標識フルオロアルカンを生成する工程、試験対象に17F標識フルオロアルカンを投与する工程、及び放射線感受性検出器を使用して試験対象のスキャンを収集する工程を含む。好ましいこのような方法において、試験対象に17F標識フルオロアルカンを吸入させることによって、17F標識フルオロアルカンを試験対象に投与する。17F標識トレーサーの位置を測定する別の好ましい方法において、17F標識フルオロアルカンを食塩水に添加し、その食塩水を試験対象に投与する。
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンのような17F標識トレーサーの位置を測定するのに使用する好ましい放射線感受性測定器は、シンチレーション検出器、ガイガーカウンター、ポジトロン放出断層撮影スキャナー、単光子放出コンピューター断層撮影スキャナー又は半導体検出器から選択される。17F標識トレーサーの位置を測定する方法に使用するより好ましい放射線感受性検出器は、ポジトロン放出断層撮影スキャナー又はカメラである。
【0007】
また、本発明は、本発明の工程によって製造された17F標識フルオロメタン又はフルオロアルカンを提供する。
17F標識有機化合物が提供され、17F標識フルオロメタン及び2つより多い炭素原子を有する17F標識アルカンを含む。より好ましい17F標識有機化合物において、アルカンは、少なくとも2つのフッ素原子を含み、フッ素原子の少なくとも1つは17Fである。更に他の好ましい17F標識有機化合物において、17F標識アルカンは、1,1,1,2−テトラフルオロエタンであり、F原子の少なくとも1つが、17Fフッ素原子である。
更に、本発明は、約20mCi以上の平衡活性を有する17F標識フルオロメタンを含むガス状組成物を提供する。幾つかの好ましい態様において、平衡活性レベルは、約40mCi以上であり、より好ましい他の態様において、平衡活性レベルは、約70mCi以上である。
本発明の更なる目的、特徴及び利点は、付随する図と併せて以下の詳細な説明から明らかであろう。
【0008】
【発明の実施の態様】
一般的に、本発明は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカン、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造する方法、及び例えばポジトロン放出断層撮影スキャナーで17F標識トレーサーの位置を測定する方法を提供する。
ここで述べる全ての範囲には、範囲制限内に含まれる全ての組み合わせ及び副次的な組み合わせが含まれる。従って、約200〜600℃の範囲には、200〜600℃、300〜600℃、250〜500℃、225〜425℃等の範囲が含まれる。
ポジトロン放出17F(Eβ +(max)=1.74MeV;t1/2約64秒)は、例えば灰白質の大脳活性や産業規模での気相反応等の多様な工程を探索するための理想的な半減期を有する。17Fの半減期は非常に短いため、このアイソトープで標識されたトレーサー、例えば17F標識フルオロメタンは、発作及び他の一時的な脳の現象のPET研究に重要な用途を有する、非常に短い半減期の大脳血流薬剤を提供する。15Oに関しては、17Fの半減期がより短いので、前述したように、トレーサーとして現在広く使用される、水等の15O標識トレーサーと比較して、17F標識トレーサーで2倍の速さで繰り返し画像を得ることができる。17F標識トレーサーを使用して2倍早くスキャンする能力により、現在高需要の装置を使用して、同じ時間でより多くのデータを収集でき、より多くの試験対象を評価できるであろう。更に、17F標識トレーサーは、改善された感度を提供する15O標識トレーサーよりも、ノイズレベル比に対して改善されたシグナルを示す。15O標識水のような15Oトレーサーは、通常、17F標識フルオロメタンのようなトレーサーよりも侵入しやすい方法で投与される。例えば、15O標識トレーサーは、通常、注射によって投与され、次に、動脈測定を動脈カニューレ挿入から行う。一方、フルオロメタンのような17F標識トレーサーは、トレーサーを試験対象に吸入させることによって投与でき、動脈測定を吐出から行うことができる。更に、17F標識フルオロメタンのようなトレーサーは、吐出によって急速にクリアされ、生物学的半減期がかなり短い。
【0009】
2つの核反応を、本発明に使用する実用的な収率で17Fを生成するのに使用できる。第一に、好ましくは、20Ne(p,α)17Fと表示される、11MeVに等しいEpでターゲットを出るA(EOSB)14mCi/μの核反応で、20Neの照射によって17Fを製造できる(EOSBは飽和照射の終了の略である)。また、A(EOSB)が125mCi/μでEd値が11MeVの、16O(d,n)17Fと表示される工程で、天然又は他のO2の重陽子照射によって17Fを製造できる。少量のF2をどちらかのターゲットガスに添加することによって、アルミニウムターゲットの外に、定量的に17Fの活性をもたらすことが分かった。20Neの陽子照射による17Fの製造は、16Oの重陽子照射による製造と比べて幾つかの利点がある。第一に、17Fは、改善された高速の放射化学の不活性ガス中で製造される。第二に、20Neの陽子照射による17Fの製造は、低エネルギーの陽子サイクロトロンの使用で直ちに実行可能である。一般的に、20Neは、様々なアイソトープを持つネオンガスと呼ばれる天然ネオンの成分として供給され、一般に入手可能でかつガスシリンダーで販売されているタイプのネオンである。同様に、天然のO2は、直ちに入手可能で、標準ガスシリンダーで販売されており、地球の大気の成分と認識されている酸素に該当する。
【0010】
17Fの半減期が相対的に短いため、このラジオアイソトープで標識されたトレーサーを、トレーサー中の17Fの至適範囲を維持するために、速く調製するべきである。17F標識フルオロメタン、即ち[17F]CH3Fは、酸化金属触媒、好ましくは酸化銀触媒の存在下でメタン、臭化メチル、塩化メチル、又はヨウ化メチルを17F標識F2と接触させることによって簡便にかつ迅速に生成される。より好ましくは、17F標識フルオロアルカンは、酸化金属触媒の存在下で17F標識F2をメタン又は他のアルカンと接触させることによって生成され、酸化金属は約200〜600℃、より好ましくは約400〜500℃、更に好ましくは約450℃の温度である。17F標識フルオロアルカンを調製するのに使用され得るアルカンは、直鎖、分枝鎖及び環状アルカンを含む。メタン以外のアルカンの例として、エタン、プロパン、シクロプロパン、ブタン、シクロブタン、メチルシクロプロパン、2−メチルプロパン、2−メチルブタン、2,3,−ジメチルブタン、メチルシクロブタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、メチルシクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
他の17F標識フルオロアルカンは、17F標識F2を、酸化金属触媒、好ましくは酸化銀触媒を用いて置換又は非置換アルケン又はアルキンと接触させることによって生成され得る。このような工程において、酸化金属触媒は、好ましくは、約10〜600℃、又はより好ましくは、約20〜100℃である。アルケン又はアルキンを使用する工程において最も好ましくは、酸化金属触媒は、約25℃である。特に、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロアルカンの調製は、酸化金属触媒の存在下で、17F標識F2を1,1−ジフルオロエチレンと接触させることによって達成できる。17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンは、例えば、ポジトロン放出断層撮影及び1,1,1,2−テトラフルオロエタン−商業的に重要な冷媒等の産業用ガスの研究におけるトレーサー化合物として使用できる。17F標識F2、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを生成する工程は、図1を参照してより詳しく説明する。
【0011】
図1は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンの連続的製造に使用できる装置10の説明図である。図1に示すように、ターゲットガス、好ましくは天然ネオンガス中の20Neは、ターゲットガスシリンダー20からライン40を通して計量バルブ30によってシステムに供給され、一方、F2は、ガスシリンダー50からライン70を通して計量バルブ60により供給される。F2は、最も好ましくは、ガス混合物の成分として供給され、従って純粋な形というよりは希釈された形である。このように、ガスシリンダー50は、一般的に、ガス混合物をシステムに供給し、ガス混合物の約5%未満がF2である。1つの好ましい態様において、シリンダー50の残りのガスは、ヘリウムのような不活性ガスである。他の好ましい態様において、シリンダー50の残りのガスは、ネオンである。シリンダー20からのターゲットガスは、シリンダー50のガス混合物と混合され、ライン70を通って図2で詳細に示したターゲット80に流れるターゲットガス流を形成する。
当業者は、F2及びネオンが、分離した供給源からターゲット80に供給されることは必須ではないことを理解するであろう。例えば、非常に好ましい態様において、ネオン及びF2の混合物を使用して、シリンダー20中のターゲットガスが、F2及び照射される種、好ましくは天然ネオンガスの20Neを含むようにターゲットガスを供給する。従って、非常に好ましい工程において、シリンダー20は、F2とNeの構成アイソトープの1つとして20Neを含む天然ネオンとを含む。ヘリウムは、その工程に有害な影響を及ぼさなければ、ある程度存在させてもよいが、この工程には要求又は必須とされない。
【0012】
ターゲットガス流は、好ましくは20Ne及びF2を含み、1つの態様においてより好ましくは、20Ne、F2及びヘリウムを含む。最も好ましくは、前述したように、ターゲットガス流は、F2と、Neの数あるアイソトープのうち20Neを含む天然ネオンガスとを含む。一般的に、ターゲットガス流は約3.0%未満のF2である。しかしながら殆どの工程で、ターゲットガス流は、1.0%未満のF2であり、より好ましくは約0.7%未満のF2であり、更に好ましくは約0.3%未満のF2であるが、様々なF2レベルが本発明の工程に使用されることは当業者に理解されよう。ターゲットガス流中のネオン及びヘリウムの割合は、かなり変更できる。一般的に、ヘリウムがターゲットガス流に存在する場合、ターゲットガス流のネオンの割合は、70%を越える。しかしながら、より好ましくは、ヘリウム含有ガス流において、ターゲットガス流のネオンの割合は、約85%を越える。更に好ましくは、ヘリウム含有ターゲット流において、ターゲットガス流中のネオンの割合は約87%以上であり、ヘリウム及びF2がこのようなターゲットガス流の残りを埋めている。
ヘリウムを使用しないが、本質的にネオン及びF2から成る好ましい工程において、ターゲットガス流のネオンの割合は、97%を越える。より好ましいこのような工程において、ターゲットガス流のネオンの割合は、約98%を越える。更に、このような工程において好ましくは、ターゲットガス流のネオンの割合は、約99%を越え、更に好ましくは、約99.5%を越える。
【0013】
好ましくは、ターゲットガス流の圧力は、約0.79〜2.86MPa(約8.06〜29.15kg/cm2、約7.80〜28.22atm又は約100〜400psig)であり、当業者はターゲットガス流がこの範囲外の圧力でもよいことを理解するであろう。より好ましくは、ターゲットガス流の全圧は、約0.93〜2.17MPa(約9.47〜22.12kg/cm2、約9.17〜21.41atm又は約120〜300psig)の範囲であり、より好ましくは約1.20〜1.76MPa(約12.28〜17.90kg/cm2、約11.89〜17.33atm又は約160〜240psig)である。ターゲット80へのターゲットガス流の流速はかなり変更できるが、典型的には、約100〜300mL/分で維持される。より好ましくは、流速は、約130〜220mL/分で維持される。
ターゲット80において、8MeVよりも大きなエネルギー、好ましくは約11MeVのエネルギーを有し、CTI−RDS−112サイクロトロン(示さず)で供給され、又は約16MeVのエネルギーを有し、かつゼネラルエレクトリックから入手可能なPETトレースサイクロトロンのようなサイクロトロンによって供給される、陽子90の流れでターゲットガス混合物を照射する。陽子による20Neの照射によって、17Fが製造され、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造するのに使用する17F標識F2が生じる。
ターゲット80を出た後、計量バルブ100を使用して、ライン110を通って酸化金属触媒を含むカラム120へ移動する17F標識F2含有ガス流の流れを調節する。この工程で使用する酸化金属触媒には、酸化銅、酸化ニッケル、及び酸化銀が挙げられるが、これらに限定されず、酸化銀は、特に好ましい酸化金属触媒である。カラム120に入る前に、シリンダー130から供給されてかつ計量バルブ140で調整された反応ガスが、ライン150を通って17F標識F2を含むガス流に添加される。このガス流はネオンを含むため、好ましくは、反応ガスは酸化金属触媒及びネオンの存在下で、17F標識F2に接触する。17F標識フルオロメタンを製造するには、シリンダー130の反応ガスは、好ましくはメタン、臭化メチル、塩化メチル又はヨウ化メチルであり、最も好ましくはメタンである。他の17F標識フルオロアルカンを製造するために、反応ガスは、好ましくは置換又は非置換アルケン若しくはアルキンであり、例えば、置換若しくは非置換エチレン、プロピレン、1−ブテン、2−ブテン、ペンテン、ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセン、アセチレン、1−プロピン、1−ブチン、2−ブチン、ペンチン又はヘキシンであるが、これらに限定されない。アルカン又はアルキンは、好ましくはハロアルケン又はハロアルキンであり、より好ましくは、ジフルオロアルケンのようなフルオロアルケン又はアルキンである。特に好ましい置換アルケンの例は1,1,−ジフルオロエチレンであり、17F標識F2と反応して、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンが製造される。
前述のように、フルオロメタンの製造において、酸化金属触媒は、好ましくは約200〜600℃であり、より好ましくは、約400〜500℃であり、最も好ましくは約450℃である。反応ガスが、置換若しくは非置換アルケン又はアルキンの場合、好ましくは、酸化金属は約10〜600℃であり、より好ましくは約20〜100℃である。最も好ましくは、反応ガスは、置換若しくは非置換アルケン又はアルキンであり、酸化金属触媒の温度は、約25℃又は室温である。酸化金属触媒を含むカラムは、所望であれば、例えばテープやコイルを加熱するような当業者に公知の簡便な方法を使用して加熱できる。
シリンダー130からの反応ガスを、当業者に理解されるであろう様々な流速で、17F標識F2を含むガス流に加えることができる。しかしながら、好ましい流速は一般的に、約1〜10mL/分である。反応ガスに特に好ましい流速は、約3mL/分である。反応ガスを、純粋な又は希釈された形でシステムに添加することができる。例えば、メタンを、純粋な形又はヘリウムやネオンのような不活性ガスとの混合物として添加することができる。
【0014】
前述のように、17F標識F2は、好ましくは、カラム120にある間に酸化金属触媒の存在下で反応ガスと接触する。カラム120を通過した後、17F標識フルオロメタン又は他のフルオロアルカンを含む生成物の流れが、ライン160を通過する。ライン160は、好ましくはソーダ石灰スクラバー又はトラップのようなスクラバー170を通り、17F標識フルオロメタン又は他の17F標識フルオロアルカンからF2及びHFが除去される。KIインジケーターストリップでのテストでは、ソーダ石灰スクラバー後の流れに残存するF2は検出されなかった。フィルター180のような他の分離装置は、大量な汚染物質を検出できないレベルまで除去するのに使用される。好ましいタイプのフィルターの1つに、Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターがある。
【0015】
10−15μAビームの約11MeVのエネルギーを有する陽子での、前述の手順および装置を使用する典型的な製造によって、100〜150mCiの17F標識F2が供給され、反応ガスとしてメタンを使用した場合、35〜50mCiの17Fフルオロメタンが供給された。この工程を使用して、17F標識フルオロメタンを含み、かつ約20mCi以上、約40mCi以上、又は約70mCi以上の平衡活性を有するガス状組成物を調製する。また、このようなガス状組成物は、一般的に、ネオン又はネオンとヘリウムの混合物を含むであろう。
前述の装置を使用して、おおよそ2%のメタンを、ネオン、ヘリウム及び0.5%F2を含むターゲット流に添加し、ターゲット流に陽子を照射した後、得られたメタンを含む生成混合物を450℃の粉末酸化銀のカラムに通すことによって、17F標識フルオロメタンを理論上の最高値50%に到達する収率で製造した。ガスクロマトグラフィー(Porpak Qカラム;Heキャリアガス;熱伝導度検出器、電気化学検出器及びポジドロン同時放射線検出器)では、[17F]CH3Fの放射化学純度が、90%を超え、放射性核種混入物が100×10−6%(100ppm)[18F]CH3F未満であったことを示した。ターゲットに対して11MeV陽子のおおよそ10μAを用いて、連続ガス流は、20メートル離れたところに位置するPETスキャナーで44mCiで、バラストリザーバーをいっぱいにした。この連続的に補給される17F標識フルオロメタンの供給を吸い込んだ、麻酔をかけられた霊長類は、100kcpのプラトーに迅速に達する脳の計数率を示した(7スライス、52mmの軸方向視野、2D、CTI933/04 PETカメラ)。これによって、一分間でのメガカウントのフロー画像が可能になった。CH3 17Fの最終呼気濃度が貫流ベータ検出器によってモニターされ、局部的な脳の血流の数量化に十分な動脈濃度が提供された。
【0016】
前述の装置を使用して、17F標識F2を、室温で酸化触媒上のガスジェット反応で1,1−ジフルオロエチレンと反応させることにより、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンを殆ど量的に製造した。放射化学的純度は、ガスクロマトグラフィーで測定され、80%を越えることがわかった。
前述の装置で使用されるネオンガスは、CPグレードでエアープロダクツから入手した。F2ガスは、エアープロダクツからヘリウム中に5%F2が入っているガス混合物として入手した。Monelブランド及びステンレススチールSwagelokブランドの取り付け部品を使用した。装置に使用したバルブは、NuproブランドM−又はSS BG又はBKバルブ、WhiteyブランドSS−41S1及び41XS1バルブ、及びSwagelokブランドSS−S1バルブを含んだ。様々なラインの配管は、典型的には、0.159cm(1/16インチ)のステンレススチール又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)であった。使用したターゲットを図2に示した。
【0017】
前述のように、図2は、ターゲットガス流中の20Neから17F標識F2を生成するのに使用できる、1個のターゲット80を示す。ターゲット80には、アルミニウムのハウジング190及びネジ210でハウジング190に固定されたアルミニウムの端部フランジ200が含まれる。アルミニウムの端部フランジ200は、ターゲット流をハウジング190の内部に導入するのに通過する注入口220を形成する。注入口の取り付け部品230は、ターゲット80を、ライン70を通して供給される供給ガスと接続するのに使用される。ターゲット80の他方の端には、ターゲット80を固定する、2重のホイル冷却−ターゲットマウントアセンブリ240がある。ターゲット80は、水冷却ライン250で冷却される。Viton(登録商標)ブランドOリング260を使用して、ターゲット80をシールする。操作においては、サイクロトロン(示さず)で生成された陽子は、厚さ約0.00305cm(0.0012インチ)のHavarホイル270を通してターゲット80のハウジング190の内部に入る。陽子は、ターゲット80の内部で20Neを照射し、20Neを、17Fに転化し、この17Fは、続いて17F標識F2を形成する。ガス状の生成物は、直径約0.102cm(0.040インチ)を有するガス出口255を通過してターゲット80を出る。次に、ガス状の生成物は、フランジ270とOリング280によりターゲット80の上に保持されているステンレスガススチール出口チューブ265に連続する。流出口取り付け部品290は、ガス出口チューブ265を、17F標識F2含有流をカラム120に向けるライン110に接続する。計量バルブを使用して、ライン110の中へターゲット80からのガスの流れをコントロールしてもよい。
当業者であれば、ターゲットの構造を通る他の流れを本発明の工程において17Fの生成に使用できることを理解するであろう。従って、図2に示したようなターゲットの選択は、17F標識F2、17F標識フルオロメタン、又は他のフルオロアルカンを調製する工程に対して重大なことではない。
更に、当業者は、前述の16Oの重陽子照射によって17F標識F2を製造できることを理解するであろう。このようなシステムにおいて、ネオンは必須ではなく、残りのシステムは、図1に説明したのと同様である。17F標識F2を製造するのに16O及び重陽子照射を使用するシステムにおいて、F2及びO2の混合物、好ましくは天然のO2ガスを、ターゲットに供給し、次に、1MeVよりも大きいエネルギーを有する重陽子で照射する。このようなシステムにおいて、ターゲットから出るガス流には、次に酸化金属触媒を含むカラム120に進む17F標識F2及びO2が含まれるであろう。
【0018】
図3は、17Fの減衰を時間の関数で示したグラフである。17F標識F2の減衰の分析を、5分後及び標準の流れ条件下で15μA照射後、行った。ガス流における計算された18F/17F数比は3×10−5であると測定され、これらの条件下で60分間の実験で、平衡状態150〜175mCi17Fと比較しておおよそ0.2mCi全18F増強になった。
図4は、公表された全断面積データ(Gruhle W.,Kober B.,Nuclear Physics, A286,1,523−530(1997))から計算された20Ne(p,α)17Fにおける高いターゲット収率及びCTI−RDS−112サイクロトロン11Mev陽子ビームを使用して測定された収率を比較したグラフである。約20mCi/μAの測定された収率は、輸送減衰(12秒)、ターゲットガスのネオン画分(87%)及び天然の20Ne画分(90.5%)で補正される。
図5は、本発明によって製造された17F標識フルオロメタンの放射化学的純度を示すガスクロマトグラフ(Porpak Qカラム;Heキャリアガス;熱伝導度検出器、電気化学検出器及びポジドロン同時放射線検出器)である。17F標識フルオロメタンの放射化学純度は、放射化学不純物のターゲットからの17F標識CF4のみと一緒に、91%と測定された。特に、トレーサーとして使用する場合、CF4は吸入したときに血液に入らない。従って、CF4の存在は、単に、肺及び気管に影響を与えるだけである。
【0019】
図6は、固定されたNe圧力のキャリアF2(μmol/分)の流れの関数の17F標識F2の収率(mCi/μA)のグラフである。グラフに示すように、約15mCi/μAの最大収率は、F2の流れが約75μmol/分で生じる。より高い濃度のF2で収率が減少するのは、ヘリウム/F2ガス混合物中の添加されたヘリウムによる20Neの希釈に起因する。
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンのような17F標識トレーサーの位置は、単純な方法を使用して測定できる。典型的には、17F標識トレーサーを先ず本発明の工程で生成する。次に、トレーサーを、ヒト、動物、植物、プロセス植物又は化学反応のような試験対象に投与する。トレーサーを試験対象に投与した後、放射線感受性検出器を使用して試験対象をスキャンする。好適な放射線感受性検出器の例として、シンチレーション検出器、ガイガーカウンター、ポジトロン放出断層撮影スキャナー、単光子放出コンピューター断層撮影スキャナー及び半導体検出器が挙げられるが、これらに限定されず、半導体検出器には、PINダイオード、シリコンベースの検出器及びゲルマニウムベースの検出器が挙げられるが、これらに限定されない。17F標識トレーサーの位置を測定する方法に使用されるより好ましい放射線感受性検出器は、17F標識トレーサーの位置を測定する方法のタイプの例として後述するポジトロン放出断層撮影を行うのに使用できる、ポジトロン放出断層撮影スキャナー及びカメラである。
ポジトロン放出断層撮影は、トレーサーとして本発明の工程で製造された17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを使用して直ちに行うことができる。典型的には、17F標識化合物を試験対象に投与し、次に、スキャンを試験対象上でポジトロン放出断層撮影スキャナーで収集する。最も好ましくは、17F標識フルオロメタン又は他の17F標識フルオロアルカンを、17F標識材料を含むガス混合物を試験対象に吸入させることによって、ヒト及び動物の試験対象に投与する。それとは別に、17F標識化合物を、食塩水に添加し、次いで、静注等で動物又はヒト試験対象に投与する。Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターのような濃縮器を、フルオロメタンのようなフルオロアルカンを捕捉するのにエタノール/ドライアイスと共に使用できる。次に、Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターを投与用の食塩水を製造するための食塩水でリンスする。
図7は、トレーサーとして17F標識フルオロメタンを使用するECAT 933 PETスキャナーで得られた脳の流れの画像を示す。試験対象はアカゲザルであった。17F標識フルオロメタンを、40mCiの定常状態レベルでトレーサーをアカゲザルに吸入させて投与した。
本発明は、ここで説明した前述した態様に限定されることなく、前述のクレームの範囲内になる全てのそのような形態を包含することが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンの連続した製造に使用される装置の様々な部分を示す説明図である。図において、同じ数表示は、同じ構成要素を示す。
【図2】
17F標識F2を生成する製造ターゲットの図である。
【図3】
17Fの減衰と単なる放射性核種不純物として生成された少量の18Fの減衰とを、時間の関数で示したグラフである。
【図4】
公表された全断面積データ(Gruhle W.,Kober B.,Nucrear Physics, A286,1,523−530(1977)) から計算された20Ne(p,α)17Fの高い(thick)ターゲット収率と、CTI−RDS−112サイクロトロン11MeV陽子ビームを使用して測定された収率とを比較したグラフである。
【図5】
17F標識フルオロメタンの放射化学純度を示すクロマトグラフであり、大きなピークは17F標識フルオロメタンを示し、小さいピークはターゲットからの放射化学不純物の17F標識CF4である。
【図6】
17F標識F2の収率(mCi/μAで測定)対キャリアF2流速(μmol/分)を示すグラフである。
【図7】
試験対象による40mCiの17F標識フルオロメタンの定常状態吸入後、試験対象から得られた一連の脳血流の画像である。試験対象は、アカゲザルであり、装置はECAT 944 PETスキャナーである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に、17Fの製造、及び17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンの合成及びポジトロン放出断層撮影におけるこれらの標識材料の使用に関する。
【0002】
【背景】
ポジトロン放出断層撮影(PET)は、診断方法として広く適用されている。PET及び他の画像診断方法に応用するために、様々なラジオアイソトープが研究されている。これらのラジオアイソトープの一つが、15Oである。15O標識水のような15O(t1/2=122秒)トレーサーは、現在、PETで最も一般的に使用されるトレーサーである。トレーサーとしての15O標識の利点は、簡単かつ確実に合成できることである。しかしながら、欠点は、高流動性においてシグナルが減少するような、相対的に低透過性の表面生成物を有していることである。Eichlingら、Circ.Res.35,358−364(1974);Herscovitchら、J.Cereb.Blood Flow Metab.7,537−542(1987);Renkin,E.M.Am J.Physiol.197,1205−1210(1259)を参照されたい。更に、15O標識水のようなトレーサーは、通常、注射によって投与され、試験対象を明瞭化するのが遅い。
使用されている別のラジオアイソトープは、トレーサー中の18F(t1/2=110分)であり、例えば領域のある脳血流(rBCF)を測定するのに使用される18F標識フルオロメタンである。Gatleyら、Int.J.Appl.Radiat.Isot.32,211−214(1981)を参照されたい。18Fは相対的に半減期が長いため、このアイソトープで標識されたトレーサーは、脳の活性化プロトコールに必要な速い繰り返しに適していない。
【0003】
17Fは半減期が短く(Eβ +(max)=1.74MeV;t1/2約64秒)、PETに使用する好適なラジオアイソトープであろうことを示唆する。しかしながら、短い半減期のため、このアイソトープで標識されるトレーサーは、標識化合物中の17Fの最大量を保つために迅速に調製されなければならないという問題がある。
17F標識フルオロメタンは、幾つかのルートによって調製される。例えば、17F標識フルオロメタンは、伝えられるところでは、17Fアセチル次亜フッ素酸塩の分解のようなフンスディーカー反応及び17F標識F2がCH3HgClを通過することによって製造される。Mulhollandら、J.Nuc.Med28,1082,(1987)を参照されたい。これらの方法では、実際の画像診断の使用に十分な収率で17F標識フルオロメタンを生産しない。
従って、17Fを生成する改善された方法並びにそれから標識されたフルオロメタン及び他のフルオロアルカンを製造することが要求されている。また、17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンを使用する改善された診断方法が要求されている。
【0004】
【発明の概要】
本発明は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカン、並びに17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造する方法を提供する。また、本発明は、17F標識トレーサーの位置を測定する方法を提供する。
17F標識フルオロアルカンの生成方法は、17F標識F2を、酸化金属触媒の存在下で、メタン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキン、好ましくはメタンと接触させる工程を含み、17F標識フルオロアルカンを製造する。より好ましい態様において、17F標識F2を、酸化金属触媒及びネオンの存在下で、アルカン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させる。
好ましい態様において、ネオン、好ましくは天然ネオンガスを含有するターゲットガス流中で20Neの陽子照射によって、17Fを生成する。また他の態様において、ターゲットガス流は、F2及び20Neを含むネオンガスを含むのに対して、更に他の好ましい態様において、ターゲットガス流は、ヘリウム、F2及び20Neを含むネオンガスを含む。
好ましい態様において、20Neを、8MeVよりも大きいエネルギー、より好ましくは約11MeVのエネルギーを有する陽子で照射する。別の好ましい態様において、陽子は、約16MeVのエネルギーを有する。20Neを照射するのに使用される陽子は、好ましくはサイクロトロンによって生成される。
【0005】
別の態様において、17Fを、O2を含むターゲットガス流中で16Oの重陽子照射によって生成する。
好ましい工程において、ターゲットガス流は、好ましくは約1.0%以下、より好ましくは約0.7%未満、最も好ましくは0.3%未満のF2を含有する。更に他の好ましい態様は、ターゲットガスの全圧が、約0.79〜5.86MPa(約8.06〜29.15kg/cm2、約7.80〜28.22atm又は約100〜400psig)、好ましくは約1.20〜1.76MPa(約12.28〜17.90g/cm2、約11.89〜17.33atm又は約160〜240psig)である。
17F標識フルオロメタンの製造の好ましい態様において、17F標識F2を、好ましくは約200〜600℃でメタンと接触させ、酸化金属触媒は酸化銀である。より好ましくは、酸化金属は約400〜500℃であり、最も好ましくは、酸化金属は約450℃である。
17F標識フルオロアルカンの製造のより好ましい態様において、17F標識F2を、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させ、酸化金属触媒は酸化銀であり、酸化銀は、好ましくは約10〜600℃、更に好ましくは、約20〜100℃である。最も好ましくは、酸化金属触媒は、17Fフルオロアルカンを製造する工程において、約20℃である。
更に他の好ましい態様において、17F標識F2と接触するアルケン又はアルキンは、ハロアルケン又はハロアルキン、より好ましくはフッ素化アルケン又はアルキンである。更に好ましくは、アルケンは、ジフルオロアルケンであり、より好ましくは、1,1−ジフルオロエチレンであり、例えば、製造された17F標識フルオロアルカンは、フッ素原子の1つが17Fフッ素原子である17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンである。
更に他の好ましい態様において、17F標識フルオロアルカンを、スクラバー、好ましくはソーダ石灰スクラバーに通す。
更に17F標識フルオロアルカンを生成する方法の他の好ましい態様において、17Fを、ターゲットガス流を陽子で連続的に照射することによって連続的に生成し、17F標識F2を、アルカン、置換若しくは非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキン、より好ましくはメタンに連続的に接触させることによって、連続的に17F標識フルオロアルカンを製造する。
【0006】
また、17F標識トレーサーの位置を測定する方法が提供される。本方法は、本発明による17F標識フルオロアルカンを生成する工程、試験対象に17F標識フルオロアルカンを投与する工程、及び放射線感受性検出器を使用して試験対象のスキャンを収集する工程を含む。好ましいこのような方法において、試験対象に17F標識フルオロアルカンを吸入させることによって、17F標識フルオロアルカンを試験対象に投与する。17F標識トレーサーの位置を測定する別の好ましい方法において、17F標識フルオロアルカンを食塩水に添加し、その食塩水を試験対象に投与する。
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンのような17F標識トレーサーの位置を測定するのに使用する好ましい放射線感受性測定器は、シンチレーション検出器、ガイガーカウンター、ポジトロン放出断層撮影スキャナー、単光子放出コンピューター断層撮影スキャナー又は半導体検出器から選択される。17F標識トレーサーの位置を測定する方法に使用するより好ましい放射線感受性検出器は、ポジトロン放出断層撮影スキャナー又はカメラである。
【0007】
また、本発明は、本発明の工程によって製造された17F標識フルオロメタン又はフルオロアルカンを提供する。
17F標識有機化合物が提供され、17F標識フルオロメタン及び2つより多い炭素原子を有する17F標識アルカンを含む。より好ましい17F標識有機化合物において、アルカンは、少なくとも2つのフッ素原子を含み、フッ素原子の少なくとも1つは17Fである。更に他の好ましい17F標識有機化合物において、17F標識アルカンは、1,1,1,2−テトラフルオロエタンであり、F原子の少なくとも1つが、17Fフッ素原子である。
更に、本発明は、約20mCi以上の平衡活性を有する17F標識フルオロメタンを含むガス状組成物を提供する。幾つかの好ましい態様において、平衡活性レベルは、約40mCi以上であり、より好ましい他の態様において、平衡活性レベルは、約70mCi以上である。
本発明の更なる目的、特徴及び利点は、付随する図と併せて以下の詳細な説明から明らかであろう。
【0008】
【発明の実施の態様】
一般的に、本発明は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカン、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造する方法、及び例えばポジトロン放出断層撮影スキャナーで17F標識トレーサーの位置を測定する方法を提供する。
ここで述べる全ての範囲には、範囲制限内に含まれる全ての組み合わせ及び副次的な組み合わせが含まれる。従って、約200〜600℃の範囲には、200〜600℃、300〜600℃、250〜500℃、225〜425℃等の範囲が含まれる。
ポジトロン放出17F(Eβ +(max)=1.74MeV;t1/2約64秒)は、例えば灰白質の大脳活性や産業規模での気相反応等の多様な工程を探索するための理想的な半減期を有する。17Fの半減期は非常に短いため、このアイソトープで標識されたトレーサー、例えば17F標識フルオロメタンは、発作及び他の一時的な脳の現象のPET研究に重要な用途を有する、非常に短い半減期の大脳血流薬剤を提供する。15Oに関しては、17Fの半減期がより短いので、前述したように、トレーサーとして現在広く使用される、水等の15O標識トレーサーと比較して、17F標識トレーサーで2倍の速さで繰り返し画像を得ることができる。17F標識トレーサーを使用して2倍早くスキャンする能力により、現在高需要の装置を使用して、同じ時間でより多くのデータを収集でき、より多くの試験対象を評価できるであろう。更に、17F標識トレーサーは、改善された感度を提供する15O標識トレーサーよりも、ノイズレベル比に対して改善されたシグナルを示す。15O標識水のような15Oトレーサーは、通常、17F標識フルオロメタンのようなトレーサーよりも侵入しやすい方法で投与される。例えば、15O標識トレーサーは、通常、注射によって投与され、次に、動脈測定を動脈カニューレ挿入から行う。一方、フルオロメタンのような17F標識トレーサーは、トレーサーを試験対象に吸入させることによって投与でき、動脈測定を吐出から行うことができる。更に、17F標識フルオロメタンのようなトレーサーは、吐出によって急速にクリアされ、生物学的半減期がかなり短い。
【0009】
2つの核反応を、本発明に使用する実用的な収率で17Fを生成するのに使用できる。第一に、好ましくは、20Ne(p,α)17Fと表示される、11MeVに等しいEpでターゲットを出るA(EOSB)14mCi/μの核反応で、20Neの照射によって17Fを製造できる(EOSBは飽和照射の終了の略である)。また、A(EOSB)が125mCi/μでEd値が11MeVの、16O(d,n)17Fと表示される工程で、天然又は他のO2の重陽子照射によって17Fを製造できる。少量のF2をどちらかのターゲットガスに添加することによって、アルミニウムターゲットの外に、定量的に17Fの活性をもたらすことが分かった。20Neの陽子照射による17Fの製造は、16Oの重陽子照射による製造と比べて幾つかの利点がある。第一に、17Fは、改善された高速の放射化学の不活性ガス中で製造される。第二に、20Neの陽子照射による17Fの製造は、低エネルギーの陽子サイクロトロンの使用で直ちに実行可能である。一般的に、20Neは、様々なアイソトープを持つネオンガスと呼ばれる天然ネオンの成分として供給され、一般に入手可能でかつガスシリンダーで販売されているタイプのネオンである。同様に、天然のO2は、直ちに入手可能で、標準ガスシリンダーで販売されており、地球の大気の成分と認識されている酸素に該当する。
【0010】
17Fの半減期が相対的に短いため、このラジオアイソトープで標識されたトレーサーを、トレーサー中の17Fの至適範囲を維持するために、速く調製するべきである。17F標識フルオロメタン、即ち[17F]CH3Fは、酸化金属触媒、好ましくは酸化銀触媒の存在下でメタン、臭化メチル、塩化メチル、又はヨウ化メチルを17F標識F2と接触させることによって簡便にかつ迅速に生成される。より好ましくは、17F標識フルオロアルカンは、酸化金属触媒の存在下で17F標識F2をメタン又は他のアルカンと接触させることによって生成され、酸化金属は約200〜600℃、より好ましくは約400〜500℃、更に好ましくは約450℃の温度である。17F標識フルオロアルカンを調製するのに使用され得るアルカンは、直鎖、分枝鎖及び環状アルカンを含む。メタン以外のアルカンの例として、エタン、プロパン、シクロプロパン、ブタン、シクロブタン、メチルシクロプロパン、2−メチルプロパン、2−メチルブタン、2,3,−ジメチルブタン、メチルシクロブタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、メチルシクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
他の17F標識フルオロアルカンは、17F標識F2を、酸化金属触媒、好ましくは酸化銀触媒を用いて置換又は非置換アルケン又はアルキンと接触させることによって生成され得る。このような工程において、酸化金属触媒は、好ましくは、約10〜600℃、又はより好ましくは、約20〜100℃である。アルケン又はアルキンを使用する工程において最も好ましくは、酸化金属触媒は、約25℃である。特に、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロアルカンの調製は、酸化金属触媒の存在下で、17F標識F2を1,1−ジフルオロエチレンと接触させることによって達成できる。17F標識フルオロメタン及び他のフルオロアルカンは、例えば、ポジトロン放出断層撮影及び1,1,1,2−テトラフルオロエタン−商業的に重要な冷媒等の産業用ガスの研究におけるトレーサー化合物として使用できる。17F標識F2、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを生成する工程は、図1を参照してより詳しく説明する。
【0011】
図1は、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンの連続的製造に使用できる装置10の説明図である。図1に示すように、ターゲットガス、好ましくは天然ネオンガス中の20Neは、ターゲットガスシリンダー20からライン40を通して計量バルブ30によってシステムに供給され、一方、F2は、ガスシリンダー50からライン70を通して計量バルブ60により供給される。F2は、最も好ましくは、ガス混合物の成分として供給され、従って純粋な形というよりは希釈された形である。このように、ガスシリンダー50は、一般的に、ガス混合物をシステムに供給し、ガス混合物の約5%未満がF2である。1つの好ましい態様において、シリンダー50の残りのガスは、ヘリウムのような不活性ガスである。他の好ましい態様において、シリンダー50の残りのガスは、ネオンである。シリンダー20からのターゲットガスは、シリンダー50のガス混合物と混合され、ライン70を通って図2で詳細に示したターゲット80に流れるターゲットガス流を形成する。
当業者は、F2及びネオンが、分離した供給源からターゲット80に供給されることは必須ではないことを理解するであろう。例えば、非常に好ましい態様において、ネオン及びF2の混合物を使用して、シリンダー20中のターゲットガスが、F2及び照射される種、好ましくは天然ネオンガスの20Neを含むようにターゲットガスを供給する。従って、非常に好ましい工程において、シリンダー20は、F2とNeの構成アイソトープの1つとして20Neを含む天然ネオンとを含む。ヘリウムは、その工程に有害な影響を及ぼさなければ、ある程度存在させてもよいが、この工程には要求又は必須とされない。
【0012】
ターゲットガス流は、好ましくは20Ne及びF2を含み、1つの態様においてより好ましくは、20Ne、F2及びヘリウムを含む。最も好ましくは、前述したように、ターゲットガス流は、F2と、Neの数あるアイソトープのうち20Neを含む天然ネオンガスとを含む。一般的に、ターゲットガス流は約3.0%未満のF2である。しかしながら殆どの工程で、ターゲットガス流は、1.0%未満のF2であり、より好ましくは約0.7%未満のF2であり、更に好ましくは約0.3%未満のF2であるが、様々なF2レベルが本発明の工程に使用されることは当業者に理解されよう。ターゲットガス流中のネオン及びヘリウムの割合は、かなり変更できる。一般的に、ヘリウムがターゲットガス流に存在する場合、ターゲットガス流のネオンの割合は、70%を越える。しかしながら、より好ましくは、ヘリウム含有ガス流において、ターゲットガス流のネオンの割合は、約85%を越える。更に好ましくは、ヘリウム含有ターゲット流において、ターゲットガス流中のネオンの割合は約87%以上であり、ヘリウム及びF2がこのようなターゲットガス流の残りを埋めている。
ヘリウムを使用しないが、本質的にネオン及びF2から成る好ましい工程において、ターゲットガス流のネオンの割合は、97%を越える。より好ましいこのような工程において、ターゲットガス流のネオンの割合は、約98%を越える。更に、このような工程において好ましくは、ターゲットガス流のネオンの割合は、約99%を越え、更に好ましくは、約99.5%を越える。
【0013】
好ましくは、ターゲットガス流の圧力は、約0.79〜2.86MPa(約8.06〜29.15kg/cm2、約7.80〜28.22atm又は約100〜400psig)であり、当業者はターゲットガス流がこの範囲外の圧力でもよいことを理解するであろう。より好ましくは、ターゲットガス流の全圧は、約0.93〜2.17MPa(約9.47〜22.12kg/cm2、約9.17〜21.41atm又は約120〜300psig)の範囲であり、より好ましくは約1.20〜1.76MPa(約12.28〜17.90kg/cm2、約11.89〜17.33atm又は約160〜240psig)である。ターゲット80へのターゲットガス流の流速はかなり変更できるが、典型的には、約100〜300mL/分で維持される。より好ましくは、流速は、約130〜220mL/分で維持される。
ターゲット80において、8MeVよりも大きなエネルギー、好ましくは約11MeVのエネルギーを有し、CTI−RDS−112サイクロトロン(示さず)で供給され、又は約16MeVのエネルギーを有し、かつゼネラルエレクトリックから入手可能なPETトレースサイクロトロンのようなサイクロトロンによって供給される、陽子90の流れでターゲットガス混合物を照射する。陽子による20Neの照射によって、17Fが製造され、17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを製造するのに使用する17F標識F2が生じる。
ターゲット80を出た後、計量バルブ100を使用して、ライン110を通って酸化金属触媒を含むカラム120へ移動する17F標識F2含有ガス流の流れを調節する。この工程で使用する酸化金属触媒には、酸化銅、酸化ニッケル、及び酸化銀が挙げられるが、これらに限定されず、酸化銀は、特に好ましい酸化金属触媒である。カラム120に入る前に、シリンダー130から供給されてかつ計量バルブ140で調整された反応ガスが、ライン150を通って17F標識F2を含むガス流に添加される。このガス流はネオンを含むため、好ましくは、反応ガスは酸化金属触媒及びネオンの存在下で、17F標識F2に接触する。17F標識フルオロメタンを製造するには、シリンダー130の反応ガスは、好ましくはメタン、臭化メチル、塩化メチル又はヨウ化メチルであり、最も好ましくはメタンである。他の17F標識フルオロアルカンを製造するために、反応ガスは、好ましくは置換又は非置換アルケン若しくはアルキンであり、例えば、置換若しくは非置換エチレン、プロピレン、1−ブテン、2−ブテン、ペンテン、ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセン、アセチレン、1−プロピン、1−ブチン、2−ブチン、ペンチン又はヘキシンであるが、これらに限定されない。アルカン又はアルキンは、好ましくはハロアルケン又はハロアルキンであり、より好ましくは、ジフルオロアルケンのようなフルオロアルケン又はアルキンである。特に好ましい置換アルケンの例は1,1,−ジフルオロエチレンであり、17F標識F2と反応して、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンが製造される。
前述のように、フルオロメタンの製造において、酸化金属触媒は、好ましくは約200〜600℃であり、より好ましくは、約400〜500℃であり、最も好ましくは約450℃である。反応ガスが、置換若しくは非置換アルケン又はアルキンの場合、好ましくは、酸化金属は約10〜600℃であり、より好ましくは約20〜100℃である。最も好ましくは、反応ガスは、置換若しくは非置換アルケン又はアルキンであり、酸化金属触媒の温度は、約25℃又は室温である。酸化金属触媒を含むカラムは、所望であれば、例えばテープやコイルを加熱するような当業者に公知の簡便な方法を使用して加熱できる。
シリンダー130からの反応ガスを、当業者に理解されるであろう様々な流速で、17F標識F2を含むガス流に加えることができる。しかしながら、好ましい流速は一般的に、約1〜10mL/分である。反応ガスに特に好ましい流速は、約3mL/分である。反応ガスを、純粋な又は希釈された形でシステムに添加することができる。例えば、メタンを、純粋な形又はヘリウムやネオンのような不活性ガスとの混合物として添加することができる。
【0014】
前述のように、17F標識F2は、好ましくは、カラム120にある間に酸化金属触媒の存在下で反応ガスと接触する。カラム120を通過した後、17F標識フルオロメタン又は他のフルオロアルカンを含む生成物の流れが、ライン160を通過する。ライン160は、好ましくはソーダ石灰スクラバー又はトラップのようなスクラバー170を通り、17F標識フルオロメタン又は他の17F標識フルオロアルカンからF2及びHFが除去される。KIインジケーターストリップでのテストでは、ソーダ石灰スクラバー後の流れに残存するF2は検出されなかった。フィルター180のような他の分離装置は、大量な汚染物質を検出できないレベルまで除去するのに使用される。好ましいタイプのフィルターの1つに、Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターがある。
【0015】
10−15μAビームの約11MeVのエネルギーを有する陽子での、前述の手順および装置を使用する典型的な製造によって、100〜150mCiの17F標識F2が供給され、反応ガスとしてメタンを使用した場合、35〜50mCiの17Fフルオロメタンが供給された。この工程を使用して、17F標識フルオロメタンを含み、かつ約20mCi以上、約40mCi以上、又は約70mCi以上の平衡活性を有するガス状組成物を調製する。また、このようなガス状組成物は、一般的に、ネオン又はネオンとヘリウムの混合物を含むであろう。
前述の装置を使用して、おおよそ2%のメタンを、ネオン、ヘリウム及び0.5%F2を含むターゲット流に添加し、ターゲット流に陽子を照射した後、得られたメタンを含む生成混合物を450℃の粉末酸化銀のカラムに通すことによって、17F標識フルオロメタンを理論上の最高値50%に到達する収率で製造した。ガスクロマトグラフィー(Porpak Qカラム;Heキャリアガス;熱伝導度検出器、電気化学検出器及びポジドロン同時放射線検出器)では、[17F]CH3Fの放射化学純度が、90%を超え、放射性核種混入物が100×10−6%(100ppm)[18F]CH3F未満であったことを示した。ターゲットに対して11MeV陽子のおおよそ10μAを用いて、連続ガス流は、20メートル離れたところに位置するPETスキャナーで44mCiで、バラストリザーバーをいっぱいにした。この連続的に補給される17F標識フルオロメタンの供給を吸い込んだ、麻酔をかけられた霊長類は、100kcpのプラトーに迅速に達する脳の計数率を示した(7スライス、52mmの軸方向視野、2D、CTI933/04 PETカメラ)。これによって、一分間でのメガカウントのフロー画像が可能になった。CH3 17Fの最終呼気濃度が貫流ベータ検出器によってモニターされ、局部的な脳の血流の数量化に十分な動脈濃度が提供された。
【0016】
前述の装置を使用して、17F標識F2を、室温で酸化触媒上のガスジェット反応で1,1−ジフルオロエチレンと反応させることにより、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンを殆ど量的に製造した。放射化学的純度は、ガスクロマトグラフィーで測定され、80%を越えることがわかった。
前述の装置で使用されるネオンガスは、CPグレードでエアープロダクツから入手した。F2ガスは、エアープロダクツからヘリウム中に5%F2が入っているガス混合物として入手した。Monelブランド及びステンレススチールSwagelokブランドの取り付け部品を使用した。装置に使用したバルブは、NuproブランドM−又はSS BG又はBKバルブ、WhiteyブランドSS−41S1及び41XS1バルブ、及びSwagelokブランドSS−S1バルブを含んだ。様々なラインの配管は、典型的には、0.159cm(1/16インチ)のステンレススチール又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)であった。使用したターゲットを図2に示した。
【0017】
前述のように、図2は、ターゲットガス流中の20Neから17F標識F2を生成するのに使用できる、1個のターゲット80を示す。ターゲット80には、アルミニウムのハウジング190及びネジ210でハウジング190に固定されたアルミニウムの端部フランジ200が含まれる。アルミニウムの端部フランジ200は、ターゲット流をハウジング190の内部に導入するのに通過する注入口220を形成する。注入口の取り付け部品230は、ターゲット80を、ライン70を通して供給される供給ガスと接続するのに使用される。ターゲット80の他方の端には、ターゲット80を固定する、2重のホイル冷却−ターゲットマウントアセンブリ240がある。ターゲット80は、水冷却ライン250で冷却される。Viton(登録商標)ブランドOリング260を使用して、ターゲット80をシールする。操作においては、サイクロトロン(示さず)で生成された陽子は、厚さ約0.00305cm(0.0012インチ)のHavarホイル270を通してターゲット80のハウジング190の内部に入る。陽子は、ターゲット80の内部で20Neを照射し、20Neを、17Fに転化し、この17Fは、続いて17F標識F2を形成する。ガス状の生成物は、直径約0.102cm(0.040インチ)を有するガス出口255を通過してターゲット80を出る。次に、ガス状の生成物は、フランジ270とOリング280によりターゲット80の上に保持されているステンレスガススチール出口チューブ265に連続する。流出口取り付け部品290は、ガス出口チューブ265を、17F標識F2含有流をカラム120に向けるライン110に接続する。計量バルブを使用して、ライン110の中へターゲット80からのガスの流れをコントロールしてもよい。
当業者であれば、ターゲットの構造を通る他の流れを本発明の工程において17Fの生成に使用できることを理解するであろう。従って、図2に示したようなターゲットの選択は、17F標識F2、17F標識フルオロメタン、又は他のフルオロアルカンを調製する工程に対して重大なことではない。
更に、当業者は、前述の16Oの重陽子照射によって17F標識F2を製造できることを理解するであろう。このようなシステムにおいて、ネオンは必須ではなく、残りのシステムは、図1に説明したのと同様である。17F標識F2を製造するのに16O及び重陽子照射を使用するシステムにおいて、F2及びO2の混合物、好ましくは天然のO2ガスを、ターゲットに供給し、次に、1MeVよりも大きいエネルギーを有する重陽子で照射する。このようなシステムにおいて、ターゲットから出るガス流には、次に酸化金属触媒を含むカラム120に進む17F標識F2及びO2が含まれるであろう。
【0018】
図3は、17Fの減衰を時間の関数で示したグラフである。17F標識F2の減衰の分析を、5分後及び標準の流れ条件下で15μA照射後、行った。ガス流における計算された18F/17F数比は3×10−5であると測定され、これらの条件下で60分間の実験で、平衡状態150〜175mCi17Fと比較しておおよそ0.2mCi全18F増強になった。
図4は、公表された全断面積データ(Gruhle W.,Kober B.,Nuclear Physics, A286,1,523−530(1997))から計算された20Ne(p,α)17Fにおける高いターゲット収率及びCTI−RDS−112サイクロトロン11Mev陽子ビームを使用して測定された収率を比較したグラフである。約20mCi/μAの測定された収率は、輸送減衰(12秒)、ターゲットガスのネオン画分(87%)及び天然の20Ne画分(90.5%)で補正される。
図5は、本発明によって製造された17F標識フルオロメタンの放射化学的純度を示すガスクロマトグラフ(Porpak Qカラム;Heキャリアガス;熱伝導度検出器、電気化学検出器及びポジドロン同時放射線検出器)である。17F標識フルオロメタンの放射化学純度は、放射化学不純物のターゲットからの17F標識CF4のみと一緒に、91%と測定された。特に、トレーサーとして使用する場合、CF4は吸入したときに血液に入らない。従って、CF4の存在は、単に、肺及び気管に影響を与えるだけである。
【0019】
図6は、固定されたNe圧力のキャリアF2(μmol/分)の流れの関数の17F標識F2の収率(mCi/μA)のグラフである。グラフに示すように、約15mCi/μAの最大収率は、F2の流れが約75μmol/分で生じる。より高い濃度のF2で収率が減少するのは、ヘリウム/F2ガス混合物中の添加されたヘリウムによる20Neの希釈に起因する。
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンのような17F標識トレーサーの位置は、単純な方法を使用して測定できる。典型的には、17F標識トレーサーを先ず本発明の工程で生成する。次に、トレーサーを、ヒト、動物、植物、プロセス植物又は化学反応のような試験対象に投与する。トレーサーを試験対象に投与した後、放射線感受性検出器を使用して試験対象をスキャンする。好適な放射線感受性検出器の例として、シンチレーション検出器、ガイガーカウンター、ポジトロン放出断層撮影スキャナー、単光子放出コンピューター断層撮影スキャナー及び半導体検出器が挙げられるが、これらに限定されず、半導体検出器には、PINダイオード、シリコンベースの検出器及びゲルマニウムベースの検出器が挙げられるが、これらに限定されない。17F標識トレーサーの位置を測定する方法に使用されるより好ましい放射線感受性検出器は、17F標識トレーサーの位置を測定する方法のタイプの例として後述するポジトロン放出断層撮影を行うのに使用できる、ポジトロン放出断層撮影スキャナー及びカメラである。
ポジトロン放出断層撮影は、トレーサーとして本発明の工程で製造された17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンを使用して直ちに行うことができる。典型的には、17F標識化合物を試験対象に投与し、次に、スキャンを試験対象上でポジトロン放出断層撮影スキャナーで収集する。最も好ましくは、17F標識フルオロメタン又は他の17F標識フルオロアルカンを、17F標識材料を含むガス混合物を試験対象に吸入させることによって、ヒト及び動物の試験対象に投与する。それとは別に、17F標識化合物を、食塩水に添加し、次いで、静注等で動物又はヒト試験対象に投与する。Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターのような濃縮器を、フルオロメタンのようなフルオロアルカンを捕捉するのにエタノール/ドライアイスと共に使用できる。次に、Waters Sep−Pak Plus C18カートリッジフィルターを投与用の食塩水を製造するための食塩水でリンスする。
図7は、トレーサーとして17F標識フルオロメタンを使用するECAT 933 PETスキャナーで得られた脳の流れの画像を示す。試験対象はアカゲザルであった。17F標識フルオロメタンを、40mCiの定常状態レベルでトレーサーをアカゲザルに吸入させて投与した。
本発明は、ここで説明した前述した態様に限定されることなく、前述のクレームの範囲内になる全てのそのような形態を包含することが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
17F標識フルオロメタン及び他の17F標識フルオロアルカンの連続した製造に使用される装置の様々な部分を示す説明図である。図において、同じ数表示は、同じ構成要素を示す。
【図2】
17F標識F2を生成する製造ターゲットの図である。
【図3】
17Fの減衰と単なる放射性核種不純物として生成された少量の18Fの減衰とを、時間の関数で示したグラフである。
【図4】
公表された全断面積データ(Gruhle W.,Kober B.,Nucrear Physics, A286,1,523−530(1977)) から計算された20Ne(p,α)17Fの高い(thick)ターゲット収率と、CTI−RDS−112サイクロトロン11MeV陽子ビームを使用して測定された収率とを比較したグラフである。
【図5】
17F標識フルオロメタンの放射化学純度を示すクロマトグラフであり、大きなピークは17F標識フルオロメタンを示し、小さいピークはターゲットからの放射化学不純物の17F標識CF4である。
【図6】
17F標識F2の収率(mCi/μAで測定)対キャリアF2流速(μmol/分)を示すグラフである。
【図7】
試験対象による40mCiの17F標識フルオロメタンの定常状態吸入後、試験対象から得られた一連の脳血流の画像である。試験対象は、アカゲザルであり、装置はECAT 944 PETスキャナーである。
Claims (49)
- 17F標識フルオロアルカンを生成する方法であって、17F標識F2を、酸化金属触媒の存在下で、アルカン、置換又は非置換アルケン、又は置換若しくは非置換アルキンと接触させて、前記17F標識フルオロアルカンを生成する工程を含むことを特徴とする、方法。
- 前記17F標識F2が、メタンと接触され、前記酸化金属触媒が、室温より上の温度であり、かつ前記17F標識フルオロアルカンが、17F標識フルオロメタンである、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2が、メタンと接触されて、17F標識フルオロメタンが製造される、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- ネオンを含むターゲットガス流中の20Neを陽子で照射して、前記17Fを生成する工程を更に含む、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流中のネオンが、天然のネオンガスを含む、請求項4記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- O2を含むターゲットガス流中で16Oを重陽子で照射して、前記17Fを生成する工程を更に含む、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2が、酸化金属触媒及びネオンの存在下で、前記アルカン、前記置換又は非置換アルケン、又は前記置換若しくは非置換アルキンと接触される、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記酸化金属触媒が、酸化銀である、請求項1〜7のいずれか1項記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2がメタンと接触される、請求項8記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法であって、更に、前記酸化金属触媒を約200〜600℃に維持する工程を含む、方法。
- 前記酸化金属触媒を、約400〜500℃の温度に維持する、請求項9記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記酸化金属触媒を、約450℃に維持する、請求項10記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2を、前記置換若しくは非置換アルケン又は前記置換若しくは非置換アルキンと接触する、請求項8記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法であって、更に、前記酸化金属触媒を約10〜600℃に維持する工程を含む、方法。
- 前記酸化金属触媒が、約20〜100℃に維持される、請求項12記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記酸化金属触媒が、約25℃に維持される、請求項13記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2が、前記置換若しくは非置換アルケン又は前記置換若しくは非置換アルキンと接触する、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2が、ハロアルケン又はハロアルキンと接触される、請求項15記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ハロアルケン又はハロアルキンが、フッ素化アルケン又はアルキンである、請求項16記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記フッ素化アルケンが、ジフルオロアルケンである、請求項17記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記フッ素化アルケンが、1,1−ジフルオロエチレンであり、かつ前記17F標識フルオロアルカンが、17F標識1,1,1,2−テトラフルオロエタンである、請求項18記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、F2及び20Ne含有ネオンを含む、請求項4記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記20Neが、8MeVを超えるエネルギーを有する陽子で照射される、請求項21記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記20Neが、約11MeVのエネルギーを有する陽子で照射される、請求項21記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記20Neが、約16MeVのエネルギーを有する陽子で照射される、請求項21記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 更に、前記陽子をサイクロトロンで製造する工程を含む、請求項21記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、更にヘリウムを含む、請求項20記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、約1.0%未満のF2を含む、請求項20記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、約0.7%未満のF2を含む、請求項26記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、約0.3%未満のF2を含む、請求項27記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガス流が、全圧約0.79〜2.86MPaである、請求項4記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記ターゲットガスが、全圧約1.20〜1.76MPaである、請求項29記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 更に、前記17F標識フルオロアルカンを、スクラバーに通す工程を含む、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記スクラバーが、ソーダ石灰スクラバーである、請求項31記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17Fが、ターゲットガス流を陽子で連続的に照射することによって連続的に生成され、かつ前記17F標識F2を、前記アルカン、前記置換若しくは非置換アルケン又は前記置換若しくは非置換アルキンに連続的に接触させることによって、17F標識F2フルオロアルカンが連続的に生成される、請求項4記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 前記17F標識F2が、前記アルカンと接触し、前記アルカンが、エタン、プロパン、シクロプロパン、ブタン、シクロブタン、メチルシクロプロパン、2−メチルプロパン、2−メチルブタン、2,3−ジメチルブタン、メチルシクロブタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、メチルシクロペンタン及びシクロヘキサンから成る群から選択される、直鎖、分枝鎖又は環状アルカンである、請求項1記載の17F標識フルオロアルカンを生成する方法。
- 17F標識トレーサーの位置を測定する方法であって、以下の工程、
(a) 請求項1〜34のいずれか1項記載の17F標識フルオロアルカンを生成する工程、
(b) 前記17F標識フルオロアルカンを試験対象に投与する工程、及び
(c) 放射線感受性検出器を使用して前記試験対象のスキャンを収集する工程、を含むことを特徴とする、方法。 - 前記17F標識フルオロアルカンを前記試験対象に吸入させることによって、前記17F標識フルオロアルカンが前記試験対象に投与される、請求項35記載の17F標識トレーサーの位置を測定する方法。
- 更に、前記17F標識フルオロアルカンを、食塩水に添加する工程、及び前記試験対象に前記食塩水を投与する工程を含む、請求項35記載の17F標識トレーサーの位置を測定する方法。
- 前記放射線感受性検出器が、シンチレーション検出器、ガイガーカウンター、ポジトロン放出断層撮影スキャナー、単光子放出コンピューター断層撮影スキャナー及び半導体検出器から成る群から選択される、請求項35記載の17F標識トレーサーの位置を測定する方法。
- 前記放射線感受性検出器が、ポジトロン放出断層撮影スキャナーである、請求項38記載の17F標識トレーサーの位置を測定する方法。
- 前記17F標識フルオロアルカンが、17F標識フルオロメタンである、請求項35記載の17F標識トレーサーの位置を測定する方法。
- 請求項2又は3記載の方法で製造された、17F標識フルオロアルカン。
- 請求項15〜19のいずれか1項記載の方法で製造された、17F標識フルオロアルカン。
- 2つ以上の炭素原子を有する17F標識アルカンを含む、17F標識有機化合物。
- 前記アルカンが、少なくとも2つのフッ素原子を含み、かつ前記フッ素原子の少なくとも1つが17Fである、請求項43記載の17F標識有機化合物。
- 前記17F標識アルカンが、1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含み、前記1,1,1,2−テトラフルオロエタンのFの少なくとも1つが、17Fである、請求項43記載の17F標識有機化合物。
- 17F標識フルオロメタンを含み、かつ約20mCi以上の平衡活性を有する、ガス状組成物。
- 前記平衡活性が、約40mCi以上である、請求項46記載のガス状組成物。
- 前記平衡活性が、約70mCi以上である、請求項46記載のガス状組成物。
- 更に、ネオンを含有する、請求項46記載のガス状組成物。
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