JP2004507518A - Process for producing N-aryl-anthranilic acid and its derivatives - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ−アリールアントラニル酸の製造法、並びにＮ−アリールアントラニル酸エステルアミド及びヒドロキサム酸エステルの製造法に関する。The present invention relates to a process for producing N-aryl anthranilic acid, and a process for producing N-aryl anthranilic acid ester amides and hydroxamic acid esters.

Description

【０００１】
【発明の背景】
本発明は有用な医薬剤であって、例えば知られている抗炎症薬であるＮ−アリールアントラニル酸の製造法に関する。さらに、Ｎ−アリールアントラニル酸は、Ｎ−アリールアントラニル酸アミド、Ｎ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸及びＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸エステルの製造における中間体として用いることができる。ある種のＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸及びＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸エステルは、増殖性疾患、例えば癌及び再狭窄に含まれる特定の二重特異性キナーゼ酵素（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）を阻害する。
【０００２】
増殖性疾患は、細胞内シグナル伝達系又は特定のタンパク質のシグナル伝達メカニズムにおける欠陥によって生じる。例えば、癌は、一般にこれらのシグナル伝達タンパク質に内在する活性又はそれらの細胞の濃度における変化から生じるシグナル伝達タンパク質の一連の欠陥によって生じる。例えば、細胞はそれ自体の受容体に結合する増殖因子を製造することができ、その結果、絶えず増殖を刺激する自己分泌ループが生じる。Ｒａｓのような細胞内シグナル伝達タンパク質の突然変異又は過剰発現は、細胞内で偽性の***促進性のシグナルになることがある。いくつかの最も一般的な突然変異は、ＧＴＰに結合した時、活性化状態となり、ＧＤＰに結合した時、非活性化状態となるＧ−タンパク質であるＲａｓについての遺伝子コード化において発生する。正常細胞では、Ｒａｓの活性化及び失活は調節されている。
【０００３】
上記の増殖因子受容体及び多くの他の***促進性受容体は、活性化された時に、ＲａｓがＧＤＰ−結合状態からＧＴＰ−結合状態に転化されるようになる。このシグナルは、ほとんどの細胞タイプにおける増殖に絶対必要条件であると考えられている。このシグナル伝達系、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌では一般的であり、慢性的に活性化されたＲａｓから下流のシグナル伝達カスケードに誘導される。
【０００４】
活性化されたＲａｓは、順にセリン／トレオニンキナーゼのカスケードを活性化する。それ自体の活性化のために活性Ｒａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知られている一群のキナーゼは、ラット系統群のキナーゼである。Ｒａｆキナーゼは、順に***促進因子−活性化プロテインキナーゼ（「ＭＡＰキナーゼ」又は「ＭＡＰＫ」）／細胞外のシグナル調節されたキナーゼ（「ＥＲＫ」）、別名「ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ」（「ＭＥＫ」）を活性化し、これは、次に少なくとも３つの知られているＭＡＰキナーゼの一つ、すなわちＥＲＫを活性化する。***促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に必須と考えられており、そしてこのキナーゼの構造的な活性化は、細胞形質転換を誘発するのに十分であると考えられる。例えば、優位な負のＲａｆ−１タンパク質を用いて、下流のＲａｓシグナル伝達を遮断すると、細胞表面受容体から又は発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発されたかどうかにかかわらず、完全に細胞***促進を阻害することができる。
【０００５】
従ってＲａｓはそれ自体プロテインキナーゼではないが、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に関与している。この関与は、たいがいリン酸化メカニズムを通して生じる。例えば、一度活性化されると、Ｒａｆ及び他のキナーゼは、２つの密接に隣接したセリン残基（すなわち、ＭＥＫ−１の場合、Ｓ^２１８及びＳ^２２２）上のＭＥＫをリン酸化することが知られており、これらはキナーゼとしてＭＥＫの活性化に不可欠である。リン酸化されたＭＥＫは、チロシン、Ｙ^１８５及びトレオニン、Ｔ^１８３上のＭＡＰキナーゼを順にリン酸化する。この二重リン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化して活性化ＭＡＰキナーゼを誘導し、いくつかの転写因子及び他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化に触媒作用を及ぼす。これらのＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、標的タンパク質が他のキナーゼ、転写因子又は他の細胞タンパク質であるかどうかにかかわらず、標的タンパク質を***促進的に活性化する。
【０００６】
また、ＭＥＫは、シグナルを組み込んでいるキナーゼ（ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ）であると考えられる、ＭＥＫそれ自体を含む、Ｒａｆ−１以外のいくつかのキナーゼによって活性化される。現在知られている限り、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化にとって非常に特異的である。実際、ＭＡＰキナーゼ以外のＭＥＫの基質は、現在まで示されておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化したり、あるいは変性されたＭＡＰキナーゼでさえリン酸化する。また、ＭＥＫは、リン酸化する前にＭＡＰキナーゼと強く結合すると考えられており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、２つのタンパク質間に予め強い相互作用が必要であると提案されている。従って、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断を通してよりもむしろアロステリックメカニズムを通して作動するＭＥＫの選択的な阻害剤が有益であると考えられる。
【０００７】
本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の非常に特異的な阻害剤である化合物の製造法を提供する。酵素アッセイ及び全細胞において本発明の方法により製造された化合物は、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化を阻害し、これによりＲａｓカスケードが活性化された細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を防止する。この酵素阻害の一つの結果は、いくつかの細胞タイプの形質転換表現型の反転であり、これは形質転換細胞が固着されない様式で成長する能力及びいくつかの形質転換細胞系が外部***促進因子中で独立して増殖する能力の両方によって測定される。
【０００８】
このため、より高い収率が得られ、そしてしばしば高価な、合成が困難である、又は出発物質（反応終了後の反応混合物からの未反応又は過剰のアニリン）の除去が困難である必要なアニリンの量が最小となるＮ−アリールアントラニル酸を合成する方法が望まれている。このような方法では、Ｎ−アリールアントラニル酸の商業的なスケールでの製造がうまくできるようになる。
【０００９】
本発明は、アニリン約１モル当量をオルト−ハロ安息香酸約１モル当量とカップリングさせることからなる、Ｎ−アリールアントラニル酸及びその誘導体を製造する予想外に高収率な方法を提供する。例えば、質量作用の法則に対して、本方法によって得られる生成物の収率は、２モル当量のアニリンを使用する方法によって得られる生成物の収率よりも予想外に高い。さらに、本発明の方法では、Ｎ−アリールアントラニル酸及びその誘導体の商業的なスケールの製造がうまくできるようになる。本発明のこれらの、そしてまた他の利点は以下の明細書にさらに十分に記載されている。
【００１０】
【発明の概要】
本発明の一実施態様は、場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化５８】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化５９】

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる、式Ｉ
【化６０】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、本明細書では製法実施態様１と称する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が水素化リチウムである製法実施態様１の方法である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムアミドである製法実施態様１の方法である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムジイソプロピルアミドである製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える製法実施態様１の方法である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える製法実施態様１の方法である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式（Ｂ）の化合物において、ＺがＣＯＯＨであり、そして最初に２モル当量の塩基を使用するか、又はＺがＣＯＯＭであり、そして最初に１モル当量の塩基を使用し、そして追加の前記０．５〜４モル当量の塩基を、約０．５モル当量、次に約０．２５モル当量、次に約０．１３モル当量、次に約０．０６モル当量、場合により次に約０．０３モル当量、次に約０．０１５モル当量といったように量を減らして異なる量で反応物に逐次的に加える製法実施態様１の方法である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が水素である製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｘがフルオロである製法実施態様１の方法である。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、さらに有機パラジウム触媒を含む製法実施態様１の方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである製法実施態様１の方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである製造実施態様１の方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる製法実施態様１の方法。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である製法実施態様１の方法である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６１】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法、又は上記製法実施態様１の別の実施態様のいずれか一つである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６２】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法、又はすぐ上のものを除く上記製法実施態様１の別の実施態様のいずれか一つである。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化６３】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化６４】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化６５】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化６６】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｄ
【化６７】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６８】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６９】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７０】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７１】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７２】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７３】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７４】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７５】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化７６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【００４１】
【化７７】

（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、Ｒ^２〜Ｒ^５及びＲ^１５〜Ｒ^１９は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ
【００４２】
【化７８】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、Ｍは、Ｉ族又はＩＩ亜族金属カチオンであり、Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そしてＲ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又はＲ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であって、以下では製法実施態様１Ａと称する。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである製法実施態様１Ａの方法である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える製法実施態様１Ａの方法である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が水素である製法実施態様１Ａの方法である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、Ｘがフルオロである製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である製法実施態様１Ａの方法である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、さらに有機パラジウム触媒を含む製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００５０】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる製法実施態様１Ａの方法である。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が
【化７９】

の化合物である、製法実施態様１Ａの方法、又は製法実施態様１Ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化８０】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化８１】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化８２】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化８３】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｄ１
【化８４】

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５８】
本発明の実施態様は、さらにＺがＣＯＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は複素環式基である）である式Ｉの化合物を加水分解して式Ｉｄ２
【化８５】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩を得ることからなる製法実施態様１Ａの方法である。以下において、これを製法実施態様１Ａ１と称する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８６】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａの方法、又は製法実施態様１Ａの方法の上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８７】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８８】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８９】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９０】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９１】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９２】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９３】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９４】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９５】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｆ
【化９６】

（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ^１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ^１６）Ｒ^１７　　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ^１６及びＲ^１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９　　　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ^１８及びＲ^１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｅ
【００７０】
【化９７】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれの独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であって、以下では製法実施態様２と称する。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロパ−１−イル、１，１−ジメチルエチル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、及びベンジルから選ばれる製法実施態様２の方法である。
本発明の別の態様は、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９がシクロプロピルメチルである製法実施態様２の方法である。
【００７２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９８】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様２の方法、又は製法実施態様２の上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ｒ^１６が水素であり、そしてＲ^１７が、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル又は２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチルである製法実施態様２の方法である。
【００７４】
本発明の別の態様は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、無機酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸から選ばれる酸を、式Ｉｊ
【化９９】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであり、Ｍ及びＭ^ａは、それぞれ独立して、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物と反応させ；
工程（ａ）の混合物にカルボン酸活性化試薬を加え、そして対応する活性化カルボン酸中間体を形成するために十分な時間と温度で反応させ；そして
場合により１０モル当量までの第三級有機アミンの存在下で式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ^１６）Ｒ^１７　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ^１６及びＲ^１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ^１８及びＲ^１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩から選ばれる反応体を加え、そして
それぞれ式Ｉｇ、Ｉｈ又はＩｉの化合物を得るために十分な時間と温度で反応させることからなる、式Ｉｇ
【００７５】
【化１００】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｈ
【００７６】
【化１０１】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｉ
【００７７】
【化１０２】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩
〔式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
を合成する製法実施態様２の方法であり、以下では製法実施態様２ａと称する。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、Ｍ^ａが、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン及びカリウムカチオンから選ばれる製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｍ^ａがリチウムカチオンである製法実施態様２ａの方法である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、工程（ａ）において、使用する酸が、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＨ_２ＳＯ_４から選ばれる無機酸、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ及びＣＦ_３ＳＯ_３Ｈから選ばれるアルキルスルホン酸、又はフェニル−ＳＯ_３Ｈ及びパラ−トルエンスルホン酸から選ばれるアリールスルホン酸である製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、工程（ａ）において、使用する酸がＣＨ_３ＳＯ_３Ｈである製法実施態様２ａの方法である。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、（ＣＯＣｌ）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ_２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ（ＥＤＣＩ）及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる製法実施態様２ａの方法である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２である製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌである製法実施態様２ａの方法である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、工程（ｃ）で加える反応体が、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン、又はその医薬上許容しうる酸付加塩である製法実施態様２ａ、又は製法実施態様２ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化１０３】

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様２ａ、又は製法実施態様２ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、場合により、酸触媒の存在下で、式Ｉｆ
【化１０４】

（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ^１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　　ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は場合により非求核性塩基の存在下で、式ＩＩａ
Ｌ−Ｒ^１５　　　　　　　　　ＩＩａ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りであり、そしてＬは、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、及びアリールスルホニルオキシ、アシルオキシから選ばれる脱離基である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｋ
【００８５】
【化１０５】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成するか、又は
Ｒ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基である）である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様３と称する。
【００８６】
本発明の実施態様は、
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式（Ａ）
【化１０６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１０７】

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる工程、
【００８７】
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化１０８】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
【００８８】
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様４と称する。
【００８９】
本発明の実施態様は、
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化１０９】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１１０】

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる工程、
【００９０】
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化１１１】

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又は
Ｒ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又は
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
【００９１】
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様５と称する。
【００９２】
本発明の別の態様は、場合により、溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化１１２】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１１３】

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ
【００９３】
【化１１４】

〔式中、Ｒ^１は、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様６と称する。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、方法が、商業的なスケールで実施される製法実施態様１、１Ａ、２、３、４、５、又は６のいずれか一つである方法であり、以下で製法実施態様７と称する。
【００９５】
【発明の詳述】
本発明は、式Ｉ
【化１１５】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成法である。
【００９６】
本明細書で使用されているように、用語「アルキル」は、（ｉ） １〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基、（ｉｉ） ３〜２０個の炭素原子を有する環式炭化水素基（これは「シクロアルキル」基としても知られている）、（ｉｉｉ） 直鎖又は分枝鎖炭化水素基を通して結合された環式炭化水素基（これは「シクロアルキル−アルキレン」基としても知られており、その際、炭素原子の総数は、４〜２０個であり、そしてアルキレンは下記定義の通りである）又は（ｉｖ） 環式アルキレンを通して結合したアルキル基（これは「アルキル−シクロアルキレン」基としても知られており、炭素原子の総数は４〜２０であり、そしてシクロアルキレンは下記定義の通りである）のことである。アルキル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する。他の好ましいアルキル基は、４〜８個の炭素原子を有する。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式炭化水素基のことである。直鎖又は分枝鎖の非置換アルキル基の典型的な例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、４−ヘプチル、２−オクチル、２−メチル−ヘプタ−２−イル、１−ノニル、１−デシル、１−ウンデシル、１−ドデシル、２−ドデシル、２，４−ジメチル−２−デシル、２−（１−メチルエチル）−１−ノニル、２−ヘキサデシル及び１−テトラデシルが含まれる。非置換シクロアルキル基の具体的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロヘキサデシル及びシクロテトラデシルである。シクロアルキル−アルキレン基の具体的な例には、シクロプロピルメチル、３−シクロペンチル−ヘキシル及び２−シクロペンチル−デシルが含まれる。アルキル−シクロアルキレン基の具体的な例には、１−メチル−シクロプロピル、３−ヘキシル−シクロペンチル及び２−（デカ−３−イル）−シクロペンチルが含まれる。置換されたアルキルは、下記において説明する。
【００９７】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一又は二不飽和炭化水素基、又は３〜２０個の炭素原子を有する環式一不飽和炭化水素基（これは「シクロアルケニル」基としても知られている）のことである。アルケニル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルケニル基は、５〜８個の炭素原子を有する。直鎖又は分枝鎖の非置換アルケニル基の典型的な例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブタジエニル、２−ペンテン−２−イル、１−ヘキセン−６−イル、１−ヘプテン−３−イル、３−ヘプテン−１−イル、２−オクテン−６−イル、２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−イル、１−ノネン−８−イル、１−デセン−１−イル、１−ウンデセン−５−イル、ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_１０−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及び２，４−ジメチル−２−デセン−１−イルが含まれる。非置換シクロアルケニル基の具体的な例は、１−シクロプロペニル、２−シクロブテニル、２−シクロペンテニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、５−シクロオクテニル、５−シクロノネニル及び６−シクロテトラデセニルである。置換されたアルケニルは、下記において説明する。
【００９８】
用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一もしくは二不飽和炭化水素基、又は１２〜２０個の炭素原子を有する環式の一不飽和炭化水素基（これは「シクロアルキニル」基としても知られている）のことである。アルキニル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキニル基は、１２〜１４個の炭素原子を有する。直鎖又は分枝鎖の非置換アルキニル基の典型的な例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブタジイニル、２−ペンチン−５−イル、１−ヘキシン−６−イル、１−ヘプチン−３−イル、３−ヘプチン−１−イル、２−オクチン−６−イル、ヘプタ−２−イン−４−イル及び４，４−ジメチル−２−デシン−１−イルが含まれる。非置換シクロアルキニル基の具体的な例は、６−シクロテトラデシニルである。置換されたアルキニルは、下記において説明する。
【００９９】
二不飽和の直鎖又は分枝鎖アルケニル及びアルキニル基が、不飽和の第二部位としてそれぞれＣ≡Ｃ又はＣ＝Ｃ結合を有することができることは認識すべきである。
【０１００】
「アルコキシ」用語は、酸素原子を通して結合されたアルキル基のことであり、これはアルキル−Ｏ−であり、ここでのアルキルは、上記定義の通りである。非置換アルコキシの具体的な例には、メトキシ、イソプロポキシ、２−ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが含まれる。置換されたアルコキシの具体的な例は、下記において示す。
【０１０１】
用語「アシル」は、Ｒ_ｒ−Ｃ（Ｏ）のことであり、ここでのＲ_ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、上記定義のすべてのもの、又は下記定義のアリール（ヘテロアリールを含む）である。アシルの具体的な例には、アセチル、ベンゾイル、２−チエニルカルボニル及びシクロペンチルカルボニルが含まれる。置換されたアシルの具体的な例には、ヒドロキシアセチル、３，５−ジクロロ−４ニトロベンゾイル、（２−メチルフェニル）プロピルカルボニル及び３−ヒドロキシシクロペンチルカルボニルが含まれる。
【０１０２】
用語「アシロキシ」は、Ｒ_ｒＣ（Ｏ）−Ｏのことであり、ここでのＲ_ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、上記定義のすべてのもの、又は下記定義のアリール（ヘテロアリールを含む）である。アシロキシの具体的な例には、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、２−チエニルカルボニルオキシ及びシクロペンチルカルボニルオキシが含まれる。置換されたアシロキシの具体的な例には、ヒドロキシアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、３，５−ジクロロ−４ニトロベンゾイルオキシ、（２−メチルフェニル）プロピルカルボニルオキシ及び３−ヒドロキシシクロペンチルカルボニルオキシが含まれる。
【０１０３】
用語「ハロアルキル」は、アルキレンを通して結合されたハロのことであり、これはハロ−アルキレン基であり、ここでのハロ及びアルキレンは、下記定義の通りである。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０１０４】
成句「ヒドロキサムエステル」及び「ヒドロキサム酸エステル」は、同義であり、そして窒素原子に結合した酸素原子上で、基Ｒ^１９について上記した置換基により置換されたヒドロキサム酸のことである。
【０１０５】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、又は３〜２０個の炭素原子を有する二価の環式炭化水素基のことであり、それぞれ非置換であるか又は１〜４個の置換基で置換されている。非置換アルキレン基の具体的な例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_１２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、１，４−シクロブチレン、１，３−シクロヘキシレン及び１，２−シクロヘプタデシレンが含まれる。置換されたアルキレンの具体的な例は、下に記載する。
【０１０６】
用語「アルキルスルホン酸」は、ＳＯ_３Ｈ基に結合したアルキル基のことであり、これはアルキル−ＳＯ_３Ｈ基としても知られているおり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルであるか、又はフルオロ−置換されたアルキルである。非置換アルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、エタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルスルホン酸及びシクロヘキシルスルホン酸が含まれる。フルオロ−置換されたアルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ_２ＦＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_２ＨＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ及びＣＨ_３ＣＦ_２ＳＯ_３Ｈが含まれる。
【０１０７】
用語「アリールスルホン酸」は、ＳＯ_３Ｈ基に結合したアリール基のことであり、これはアリール−ＳＯ_３Ｈ基としても知られており、ここでのアリールは、非置換アリールであるか又はハロもしくは非置換アルキルで置換されたアリールであり、その際、ハロ及び非置換アルキルは、上記定義の通りである。
【０１０８】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、ＳＯ_３基に結合したアルキル基のことであり、これはアルキル−ＳＯ_３基としても知られており、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルであるか、又はフルオロ−置換されたアルキルである。非置換アルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ_３ＳＯ_３、エタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ及びシクロヘキシルスルホニルオキシが含まれる。フルオロ−置換されたアルキルスルホニルオキシの具体的な例には、ＣＨ_２ＦＳＯ_３、ＣＦ_２ＨＳＯ_３、ＣＦ_３ＳＯ_３及びＣＨ_３ＣＦ_２ＳＯ_３が含まれる。
【０１０９】
用語「アリールスルホニルオキシ」は、ＳＯ_３基に結合したアリール基のことであり、これはアリール−ＳＯ_３基としても知られており、ここでのアリールは、非置換アリールであるか又はハロもしくは非置換アルキルで置換されたアリールであり、その際、ハロ及び非置換アルキルは上記定義の通りである。
【０１１０】
上記のように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ及びアシルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は独立して
フェニル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ_２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３又はＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
ベンジル；
オキソ（メチレン炭素上のみ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ_２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３又はＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたベンジル；
【０１１１】
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、下記定義の通りである）；
複素環式基（ここで、複素環式基は、下記定義の通りである）；
オキソ；
Ｏ−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｓ−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
ＣＯ_２Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲ_ｚ）−Ｈ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲ_ｚ）−ＣＨ_３（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ；
ＣＦ_２−ＯＨ；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
【０１１２】
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒ_ｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｙ（式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
【０１１３】
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
ＮＯ_２；
Ｎ_３；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲ_ｘ）Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成し、そしてＲ_ｘ、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣＮである〕；
ＣＮ；
ハロ；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；及び
Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
但し、アルケニル又はアルキニルは、不飽和炭素原子においてオキソで置換されない：から選ばれる。
【０１１４】
置換された直鎖又は分枝鎖アルキル基の具体的な例には、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_４−Ｓ−ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２、（ＣＨ_２）_５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_９−（モルホリン−４−イル）、ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２及びＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が含まれる。
【０１１５】
置換されたシクロアルキル基の具体的な例には、１−ヒドロキシシクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イル、４−カルボキシ−シクロヘキシル及び９−トリフルオロメチル−シクロドデカニルが含まれる。置換されたシクロアルキル−アルキレン基の具体的な例には、シクロプロピル−ジフルオロメチル、２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチル、シクロプロピル（メチル）メチル、（３−シクロペンチル−２−オキソ−ヘキシル及び２−シクロペンチル−１，１，１−トリフルオロデシルが含まれる。置換されたアルキル−シクロアルキレン基の具体的な例には、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、３−ヘキシル−１−ヒドロキシシクロペンチル及び２−（２−シアノ−デカ−３−イル）−シクロペンチルが含まれる。置換されたアルキルは、下記において説明する。
【０１１６】
置換された直鎖又は分枝鎖アルケニル基の具体的な例には、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ_２）_２ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ_３）−Ｓ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＯ_２Ｍｅ、（ＣＨ_２）_１２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−フェニル、ＣＨ_３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及びＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が含まれる。
【０１１７】
置換されたシクロアルケニル基の具体的な例には、１−ヒドロキシシクロプロペニル、３−オキソ−シクロブテン−１−イル及び９−トリフルオロメチル−シクロドデセン−１−イルが含まれる。
【０１１８】
置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル基の具体的な例には、Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２ＣＦ_２ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_８−ＣＯ_２Ｍｅ、（ＣＨ_２）_１２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、ＣＨ_３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及びＣ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が含まれる。置換されたシクロアルキニル基の具体的な例には、４−トリフルオロメチル−シクロドデシン−４−イルが含まれる
【０１１９】
置換されたアルコキシの具体的な例には、トリフルオロメトキシ、２−カルボキシ−イソプロポキシ、３−オキソ−２−ヘキシルオキシ、（±）−２−メチル−シクロプロピルオキシ、（±）−３−アミノシクロペンチルオキシ及び１−シアノシクロヘキシルオキシが含まれる。置換されたアルキレンの具体的な例には、ヒドロキシメチレン、２−ジメチルアミノブチレン、２−フルオロ−２−ヘキシル−プロピレン及び２，４−シクロブタノン−ジイルが含まれる。
【０１２０】
用語「アリール」は、フェニル、置換されたフェニル、１−ナフチル、置換された１−ナフチル、２−ナフチル、置換された２−ナフチル又はヘテロアリールのことであり、ここでのヘテロアリールは、下記定義の通りである。置換されたフェニル、置換された１−ナフチル及び置換された２−ナフチル基は、下記のように１〜４個の置換基で置換されている。置換されたフェニル、置換された１−ナフチル及び置換された２−ナフチルの具体的な例は、以下に記載する。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、５員単環式ヘテロアリール、６員、単環式ヘテロアリール、又は９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールのことであり、これらは下記定義されており、それぞれ非置換であるか又は下記のように置換されている。
【０１２２】
成句「５員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換された５員単環式芳香族環基のことであり、但しＯ又はＳであるヘテロ原子は、１個を超えて存在しない。非置換の５員単環式ヘテロアリールの具体的な例には、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル及びピラゾール−３−イルが含まれる。置換された５員単環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２３】
成句「６員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子及び１又は２個の窒素原子を有する非置換の又は置換された６員単環式芳香族環基のことである。非置換の６員単環式ヘテロアリールの具体的な例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル及びピラジン−２−イルが含まれる。置換された６員単環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２４】
成句「９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換された９員又は１０員の縮合二環式芳香族環基のことであり、但し、酸素原子又は硫黄原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳである２個のヘテロ原子が存在する時は、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。非置換の９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールの具体的な例には、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル、ベンゾピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル及びベンゾフラン−３−イルが含まれる。置換された９又は１０員二環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２５】
成句「置換された５員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５員単環式芳香族環基のことであり、これは下記定義のように１又は２個の置換基で置換されているが、但し、Ｏ又はＳであるヘテロ原子は、１個を超えて存在せず、さらにそれぞれの置換基が酸素原子又は硫黄原子に結合することはない。置換された５員単環式ヘテロアリールの具体的な例は、以下に示す。
【０１２６】
成句「置換された６員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子及び１又は２個の窒素原子を有す６員単環式芳香族環基のことであり、これは、下記定義のように１又は２個の置換基で置換されているが、但し、それぞれの置換基が窒素原子に結合することはない。置換された６員単環式ヘテロアリールの具体的な例は、下に示す。
【０１２７】
成句「置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員縮合二環式芳香族環基のことであり、これは下記定義の１〜３個の置換基で置換されているが、但し、Ｏ及び／又はＳであるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子である２個のヘテロ原子が存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはなく、さらにそれぞれの置換基が酸素原子又は硫黄原子に結合することはない。置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールの具体的な例は、下に示す。
【０１２８】
成句「複素環式基」は、特記しない限りヘテロアリールのことであり、ここでのヘテロアリールは、上記定義の通りであるか、又は炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の３〜１４員の単環式、二環式又は三環式環であり、これらの環は、非置換であるか又は下記定義のように置換されていてもい。環窒素原子は、保護されていないか又は適切な窒素保護基で保護されてもよい。好ましいのは、５員単環式ヘテロシクロアルキル、６員単環式ヘテロシクロアルキル又は９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、これらは非置換であるか又は置換されていてもよく、下記に示される。有用な複素環式基の例には、非置換又は置換されたアクリジニル、アジリジニル、ベンザチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キナリニル、キノキサリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チオフェニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル等が含まれる。
【０１２９】
成句「５員単環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子、並びに場合により１個の二重結合を有し、場合により下記定義のように１又は２個の置換基で置換された５員単環式非芳香族環基のことであり、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい５員単環式ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を有しない。非置換の５員単環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル及びテトラヒドロイミダゾール−１−イルが含まれる。置換された５員単環式ヘテロシクロアルキルは、下記において説明する。
【０１３０】
成句「６員単環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子、並びに場合により１又は２個の二重結合を有し、場合により下記定義の１又は２個の置換基で置換された６員単環式非芳香族環基のことであり、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を有しない。非置換の６員単環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル及びチオモルホリン−２−イルが含まれる。
【０１３１】
成句「９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する９又は１０員縮合二環式環基のことであり、ここでの縮合二環式環は、第一の環及び第二の環を有し、その際、第一の環は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり、そして第二の環は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員非芳香族環であり、そして第一の環及び第二の環は１個の二重結合を共有することによって縮合しており（すなわち、第二の環は、ジヒドロ芳香族環である）、そして場合により下記定義の１〜３個の置換基で置換されており、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が３個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２又は３個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、５員環に縮合した６員環を有する。非置換９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル及び２，３−ジヒドロ−インドール−５−イルが含まれる。
【０１３２】
置換されたアリール（これは、上記のように置換されたフェニル、置換された１−ナフチル、置換された２−ナフチルのことである）、置換されたヘテロアリール（これは、上記のように、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールのことである）又は置換されたヘテロシクロアルキル（これは、上記のように、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルのことである）のための置換基は、独立して
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
フェニル；
【０１３３】
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ_２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３又はＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
ベンジル；
オキソ（メチレン炭素上のみ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ_２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３又はＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたベンジル；
（ＣＨ_２）_２−４−（フェニル）
（ＣＨ_２）_２−４−（置換されたフェニル）（ここで、置換されたフェニルは、すぐ上で定義の通りである）
Ｏ−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｓ−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジル、１，２―メチレンジオキシである）；
【０１３４】
Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＯ_２Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲ_ｚ）−Ｈ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲ_ｚ）−ＣＨ_３（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＨ_２ＯＲ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はそれらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ；
ＣＦ_２−ＯＨ；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒ_ｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｙ（式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
【０１３５】
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｚ（式中、Ｒ_ｚは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
ＮＯ_２；
Ｎ_３；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲ_ｘ）−Ｎ（Ｒ_ｚ）Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成し、そしてＲ_ｘ、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣＮである〕；
ＣＮ；
ハロ；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｚ）−Ｒ_ｙ〔式中、Ｒ_ｚ及びＲ_ｙは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲ_ｚ及びＲ_ｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；及び
Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３
から選ばれる。
【０１３６】
置換されたアリールについての好ましい置換基、並びに置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルについての炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ_２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３又はＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３である。
【０１３７】
さらに前述のように、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、場合により炭素原子の代わりに窒素原子のところで、前記１又は２個の置換基の特定の１個により置換されていてもよい。環−Ｎ（Ｈ）−が存在する場合、窒素原子での置換が可能である。置換基は、二価基−Ｎ（Ｈ）−の水素原子を置換し、そしてＣ_１〜Ｃ_６アルキル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣＮから選ばれる。
【０１３８】
さらに、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、飽和炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）で置換してＣ＝Ｏを形成することができる。
【０１３９】
上記のように、置換されたアリールは、置換されたフェニル、置換された１−ナフチル又は置換された２−ナフチルのことである。具体的な例は以下の通りである。
（ｉ） 置換されたフェニルには、４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシメチル−３，４−ジクロロ−フェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル及び２−メトキシ−４−ニトロフェニルが含まれる；
（ｉｉ） 置換された１−ナフチルには、５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナフタ−１−イル及び２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミド）−ナフタ−１−イルが含まれる；そして
（ｉｉｉ） 置換された２−ナフチルには、５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナフタ−２−イル及び１−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミド）−ナフタ−２−イルが含まれる。
【０１４０】
上記のように、置換されたヘテロアリールには、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、又は置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールが含まれる。具体的な例は、以下の通りである。
（ｉ） 置換された５員単環式ヘテロアリールには、３−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ヘキシル−フラン−２−イル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−カルボキシ−ピロール−１−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、５−（４−カルボエトキシ−７−フルオロ−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル、２−ヒドロキシチアゾール−４−イル、５−アセチルアミノ−テトラゾール−１−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−シアノ−１，２，４−トリアゾール−１−イル及び５−アセチル−ピラゾール−３−イルが含まれる；
【０１４１】
（ｉｉ） 置換された６員単環式ヘテロアリールには、４，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、４−アジド−ピリミジン−２−イル、６−ウレイド−ピリダジン−４−イル及び５−メチルチオ−ピラジン−２−イルが含まれる；そして
【０１４２】
（ｉｉｉ） ９又は１０員二環式ヘテロアリールには、６，７−ジメトキシ−インドール−２−イル、１−プロピル−インドール−６−イル、７−ニトロ−イソインドール−２−イル、１−ベンジル−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、７−（２−プロピル）−ベンゾトリアゾール−１−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−ヨード−キノリン−２−イル、１−ニトロ−イソキノリン−７−イル、４−シアノベンゾピリミジン−２−イル、４，５，６−トリフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、２−カルボキシ−ベンゾチオフェン−５−イル及び４−メチルスルフィニル−ベンゾフラン−３−イルが含まれる。
【０１４３】
上記のように、置換されたヘテロシクロアルキルは、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された単環式ヘテロシクロアルキル又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルのことである。具体的な例は、以下の通りである。
（ｉ） 置換された５員単環式ヘテロシクロアルキルには、５−クロロ−２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，４−ジイル（例えば、３，４位でベンゾ縮合された１−置換された２，５−ジヒドロ−ピロール）及び２−オキソ−テトラヒドロイミダゾール−１−イルが含まれる；
【０１４４】
（ｉｉ） 置換された６員単環式ヘテロシクロアルキルには、４−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イル、３−フルオロ−モルホリン−１−イル及び２−メチル−チオモルホリン−２−イルが含まれる；そして
【０１４５】
（ｉｉｉ） ９又は１０員二環式ヘテロシクロアルキルには、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イルが含まれる。
【０１４６】
特記しない限り、用語ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのことである。
用語「オキソ」は、＝Ｏのことである。オキソは、それが付いた炭素原子と共にカルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
用語「アミノ」は、ＮＨ_２のことである。
【０１４７】
成句「Ｉ族金属カチオン」は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋又はＦｒ^＋のことである。
成句「ＩＩ族金属カチオン」は、Ｂｅ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｓｒ^＋２、Ｂａ^＋２又はＲａ^＋２のことである。
【０１４８】
成句「Ｉ族金属カチオンアミド」は、ＮＨ_２ ⁻及びＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋又はＦｒ^＋であるカチオンからなる塩基のことである。
成句「ＩＩ族金属カチオンアミド」は、ＮＨ_２ ⁻及びＢｅ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｓｒ^＋２、Ｂａ^＋２又はＲａ^＋２であるカチオンからなる塩基のことである。
【０１４９】
成句「Ｉ族金属カチオンジアルキルアミド」は、それぞれＮ⁻基に結合した２個の独立したアルキル基（これは、アルキル−Ｎ（⁻）−アルキル基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋又はＦｒ^＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンジアルキルアミドの具体的な例には、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）が含まれる。
【０１５０】
成句「ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド」は、それぞれＮ⁻基に結合した２個の独立したアルキル基（これは、アルキル−Ｎ（⁻）−アルキル基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｓｒ^＋２、Ｂａ^＋２又はＲａ^＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミドの具体的な例には、マグネシウムビス（ジイソプロピルアミド）が含まれる。
【０１５１】
成句「Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したトリアルキルシリル基（これは、（アルキル）_３Ｓｉ−Ｎ（⁻）−Ｓｉ（アルキル）_３基であり、ここで、それぞれのアルキルは、独立して上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋又はＦｒ^＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの具体的な例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＬｉＨＤＭＳ」又はリチウムヘキサメチルジシラザン」）が含まれる。
【０１５２】
成句「ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したトリアルキルシリル基（これは、（アルキル）_３Ｓｉ−Ｎ（⁻）−Ｓｉ（アルキル）_３基であり、ここで、それぞれのアルキルは、独立して上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｓｒ^＋２、Ｂａ^＋２、又はＲａ^＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの具体的な例には、マグネシウムジ［ビス（トリメチルシリル）アミド］が含まれる。
【０１５３】
成句「Ｉ族金属カチオンアルコキシド」は、Ｏ−基に結合したアルキル（これは、アルキル−Ｏ−基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋又はＦｒ^＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンアルコキシドの具体的な例には、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
【０１５４】
成句「ＩＩ族金属カチオンアルコキシド」は、Ｏ−基に結合したアルキル（これは、アルキル−Ｏ−基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｓｒ^＋２、Ｂａ^＋２又はＲａ^＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンアルコキシドの具体的な例には、マグネシウムビスメトキシド及びカルシウムビスエトキシドが含まれる。
【０１５５】
上記塩基のうち、好ましいのは、Ｉ族金属カチオンの塩からなる塩基である。より好ましいのは、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋の塩からなる塩基である。さらにより好ましいのは、Ｌｉ＋の塩からなる塩基である。しかし、共役酸がｐＫａ≧１６を有する塩基は、いずれも本発明方法において作用する。
【０１５６】
用語「からなる」は、用語「含む」、「含有する」又は「特徴とする」と同義であり、包括的であり又は無制限であり、そして追加の、記載されてない元素又は用語に従って記載された本発明の範囲の方法の工程が排除されることはない。
【０１５７】
成句「から構成される」は、排他的であり、成句に従って本発明の説明において指定されてない何らかの元素、工程又は成分は排除される。
成句「から本質的に構成される」は、指定された元素、工程又は成分に従った本発明の範囲、及び本発明の基本的なそして新規な特性に物質的に影響を及ぼさないそれらのさらなる元素、工程又は成分を限定する。
【０１５８】
成句「カルボン酸活性化試薬」は、それぞれＯＨ又はＯ⁻の置換を含むカップリング反応に対して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、又は対応する共役塩基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ⁻）を活性化する試薬をことである。カルボン酸活性化試薬の具体的な例には、リパーゼ酵素、ＨＣｌ及び硫酸を含む無機酸、三フッ化ホウ素エーテラート、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、メシルクロリド、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ_２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、塩化オキサリル、（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ（「ＤＰＰＣｌ」）、１，１´−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ）、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ」）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジドを含む水溶性カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（「ＥＥＤＱ」）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＢＯＰ」）、及びブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＰｙＢｒＯＰ」）が含まれる。さらなるカルボン酸活性化試薬は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ， １９８９に見出すことができる。
【０１５９】
好ましいカルボン酸活性化試薬は、（ＣＯＣｌ）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ_２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる。
【０１６０】
成句「有機パラジウム触媒」は、パラジウム及び有機配位子をからなる触媒のことである。有機パラジウム触媒の具体的な例には、酢酸パラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及びパラジウムジクロリド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が含まれる。他の有機パラジウム触媒は、知られており、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｌ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９中に見出すことができる。
【０１６１】
成句「反応性官能基」は、使用る特定の反応条件下で、特定の溶媒、試薬、触媒、反応物出発物質、反応中間体又は反応生成物ろ反応すると予想される基のことである。反応性官能基の例には、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
成句「非求核性塩基」は、例えば求核芳香族置換反応のような置換反応において求核試薬として作用するには遅い塩基のことである。非求核性塩基の例には、第三級有機アミン（これは下記定義の通りである）、Ｉ族金属カチオン水素化物、ＩＩ族金属カチオン水素化物、Ｉ族金属カチオンアルキルアミド、ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、Ｉ族金属カチオン第三級アルコキシド、及びＩＩ族金属カチオンｔｅｒｔ−アルコキシドが含まれる。
成句「酸触媒」は、触媒量、化学量論量又は化学量論量より多い量で存在することができるブレンステッド酸又はルイス酸のことである。
【０１６３】
成句「非プロトン性溶媒」は、使用する特定の条件下でプロトン（すなわち、ブレンステッド酸として作用する）を生じない溶媒のことである。これは、非プロトン性溶媒のｐＫａ（水又は場合によりＤＭＳＯと比較して）が、使用する最も強い塩基の共役酸のｐＫａより大きいことを意味する。より高いｐＫａ（すなわち＞３０）を有する典型的な非プロトン性溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、トルエン及びベンゼンが含まれる。より低いｐＫａ（すなわち、１９＜ｐＫａ＜３０）を有する典型的な非プロトン性溶媒には、酢酸エチル、アセトン及びアセトニトリルが含まれる。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような１９未満のｐＫａを有する溶媒は、通常、非プロトン性ではないが、ニトロメタンは非プロトン性溶媒である。ＯＨ、ＮＨ及びＳＨから選ばれる官能基を含む溶媒は、典型的に非プロトン性である。
成句「プロトン性溶媒」又は「プロトン性不純物」は、使用する特定の条件下でプロトンを生じる溶媒又は不純物のことである。
【０１６４】
成句「第三級有機アミン」は、三置換された窒素基のことであり、その際、３個の置換基は、独立してＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル及びベンジルから選ばれるか、又は３個の置換基のうちの２個は、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び炭素原子を含む５員又は６員の単環式複素環を形成し、そして第三の置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル及びベンジルから選ばれるか、又は３個の置換基は、それらが付いた窒素原子と共に、１又は２個の窒素原子及び炭素原子を含み、場合により２個の窒素原子が存在する時、炭素−窒素二重結合（「Ｃ＝Ｎ」）を有する７員〜１２員の二環式複素環を形成する。第三級有機アミンの具体的な例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジシクロヘキシル−メチル−アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＴＥＤ」）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンが含まれる。
【０１６５】
用語「精製する」は、蒸留、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、順相クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、気相クロマトグラフィ、及びイオン交換クロマトグラフィを含めたクロマトグラフィ、沈殿、抽出、回転蒸発、ポリマー結合したクエンチング試薬によるクエンチングを含めた適合性のない官能基との反応による化学物質に基づく捕捉、濾過、遠心分離、物理的分離及び分別結晶を包含する方法によって所望の化合物と望ましくない成分の両方を含む混合物において望ましくない成分から所望の化合物を分離する。
【０１６６】
成句「商業的なスケールで実施する」は、式（Ａ）の化合物又は式（Ｂ）の化合物を１キログラムを超えて使用する方法のことであり、ここで、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物は、上記定義の通りである。
【０１６７】
本発明の方法に従って製造されるいくつかの化合物は、さらに医薬上許容しうる塩を形成することができ、酸付加及び／又は塩基性塩が含まれるがこれらに限定されない。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては、本発明の方法に従って製造される化合物の範囲内である。
【０１６８】
本発明の方法に従って製造される塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導される非毒性塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．等， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａ． Ｓｃｉ．， １９７７； ６６： １参照）。
【０１６９】
本発明の方法に従って製造される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を慣用の方法で非毒性塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造する。このように形成された酸付加塩を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基形態の化合物を単離することによって遊離塩基形態の化合物を再生することができる。本発明の方法に従って製造される化合物の遊離塩基形態は、それらの個々の酸性付加塩形態とは、特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等において幾分異なるが、しかし、他の点では、遊離塩基形態の化合物とそれらの個々の酸付加塩形態は、本発明の目的にとっては同等である。
【０１７０】
本発明の方法に従って製造される酸性化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン又はアミン、特に有機アミンのような非毒性金属カチオンと接触させることによって製造することができる。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ^＋）、カリウムカチオン（Ｋ^＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ^＋２）、カルシウムカチオン（Ｃａ^＋２）等が含まれる。適切なアミンの例には、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが含まれる（例えばＢｅｒｇｅ， ｓｕｐｒａ．， １９７７参照）。
【０１７１】
本発明の方法に従って製造される酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造することができる。このように形成された塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で化合物の遊離酸を単離させることによって遊離酸形態の化合物を再生することができる。本発明の方法に従って製造される遊離酸形態の化合物は、それらの個々の塩形態とは、特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性、等においていくぶん異なるが、その他の点で、塩は、本発明の目的においてそれらの個々の遊離酸と同等である。
【０１７２】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に、水和形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和された形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含するものとする。
【０１７３】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、一つ又はそれ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ又はＳ配置で存在することができる。本発明の方法では、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの混合物を製造する。
【０１７４】
さらに、本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、アルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）及びツザンメン（Ｚ）異性体のような幾何異性体として存在することができる。本発明の方法では、全てのシス、トランス、シン、アンチ及びエントゲーゲン（Ｅ）及びツザンメン（Ｚ）異性体並びにそれら混合物を製造する。
【０１７５】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、２つ又はそれ以上の互変異性体の形態として存在することができる。例えば、化合物の互変異性型は、エノール化／脱エノール化等を経て入れ替わることができる。本発明の方法では、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態が製造される。
【０１７６】
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩を合成するための中間体は、有機化学の当業者によって、有機化学の分野でよく知られている種々の合成法を適応させることによって製造することができる。これらの合成法は、文献、例えば、少し例を挙げればＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； 一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９８９） ｂｙ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ； テキストＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ， 第４版， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９２）； 又はｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８５に見出すことができる。別法として、当業者は、広く入手可能なデータベース、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， Ｏｈｉｏ又はＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ （以前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なものを調べることによって化学文献中に中間体を製造するのに有用な方法を見出すことができる。
【０１７７】
本発明の化合物の製造では、市販供給源から購入することができる出発物質、試薬、溶媒及び触媒を使用することができ、又は上記を引用した文献もしくは情報源の手法を適応させることによって容易に製造することができる。発明化合物を製造する際に有用な出発物質、試薬、溶媒及び触媒の市販供給源には、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＢＡＣＨＥＭ， ＢＡＣＨＥＭ Ａ．Ｇ．， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍの他の子会社が含まれる。
【０１７８】
本発明のいくつかの化合物の合成では、出発物質、中間体又は反応性官能基を含む反応生成物を利用することができる。化学反応の際に、反応性官能基は、使用する反応条件に対して反応性基を実質的に不活性にする保護基を用いて保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発物質上へ導入する。保護基がもはや必要でなくなると、保護基を除去することができる。式Ｉの化合物の合成の際に、保護基を導入し、次に後でそれらを除去することは、当業者の熟練範囲内である。保護基を導入し除去する方法は、知られており、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１（これは、参照により本明細書に組み込まれる）参照。したがって、アミノ、ヒドロキシル及び他の基を保護するには、例えば、以下のような保護基：カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）及びβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；及び他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル及びベンジルを利用することができる。保護基を除去する方法の例としては、例えば水素化触媒（例えば炭素上の１０％パラジウム）の存在下で５０ｐｓｉの水素ガスを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等中の塩化水素を用いるＢＯＣ基の酸加水分解、シリル基とフッ化物イオンとの反応、及び亜鉛金属を用いたＴＣＥＣ基の還元分解反応が含まれる。
【０１７９】
一般的な発明の方法は、下のスキームで説明する。
式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０、Ｘ及びＺは、上記定義の通りである）の化合物の塩基促進反応を経で式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を合成する本発明の方法を、スキーム１において下で説明する。
【０１８０】
【化１１６】

【０１８１】
スキーム１において、本発明で使用する式（Ａ）の化合物又は式（Ｂ）の化合物のより小さいモル数と比較した本発明の方法で使用する塩基のモル当量（「ｍｏｌ当量」）の数は、好ましくは約２より大きく、より好ましくは、約２．５より大きく、さらにより好ましくは、約２．７５より大きく、最も好ましくは３〜３．５の間である。３より低い当量数では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＭであり、ここでＭはＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を出発物質として使用する場合以外は、収率が低下する。これらの場合、加えた塩基の好ましい量は、２〜２．５当量の間である。試薬がプロトン性溶媒又はプロトン性不純物（下の表Ｉの項目１〜４参照）を含む場合、３．５当量を超える塩基を使用すると反応収率が改善される。
【０１８２】
一般に、本発明の反応は、好ましくは非プロトン性溶媒（この溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである）中で式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と混合することによって実施する。反応は、約−７８℃〜約１５０℃（好ましくは約−７０℃〜約１２０℃）温度で一般に実施され、通常約２時間から約４日以内で完了する。本発明の方法に従って製造される式Ｉの化合物は、例えば減圧下の回転蒸発によって溶媒を除去し、さらに所望により、標準的な方法（例えばクロマトグラフィ、結晶化又は蒸留）によって精製することによって単離することができる。他の標準的な精製法は、上に記載された通りである。
【０１８３】
本発明の方法で使用する塩基は、いくつかのやり方で反応物に加えることができる。４つ方法、すなわち方法Ａ〜Ｄを以下で説明する。
方法Ａ−「２ポット法」で塩基を加えることができ、その際、第一のフラスコでは、式（Ｂ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液に塩基を加え；第二のフラスコでは、式（Ａ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液に塩基を加える。内容物を合わせ、得られた混合物を、必要に応じて又は所望により加温して反応させることができる。
【０１８４】
方法Ｂ−式（Ａ）及び（Ｂ）の両化合物を溶媒中に溶解又は懸濁して冷やす「１ポット法」で塩基を加えることができる。塩基を加え、必要に応じて又は所望により混合物を加温して反応させる。
【０１８５】
方法Ｃ−別の「２ポット法」で塩基を加えることができ、その際、第一のフラスコ中には、式（Ｂ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液があり；第二のフラスコ中で、塩基及び式Ａの化合物（〜１当量）を混合する。第一のフラスコからの内容物を第二のフラスコに移すか、又は、場合により、第二のフラスコからの内容物を第一のフラスコに移し、得られた混合物を、必要に応じて又は所望により加温して反応させる。
【０１８６】
方法Ｄ−式（Ｂ）の化合物（〜１当量）及び式（Ａ）の化合物（〜１当量）の溶液又は懸濁液を作り；そして塩基を含むフラスコに内容物を移すか又は、場合により、塩基を含むフラスコの内容物を、式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物を含むフラスコに移す。得られた混合物を必要に応じて又は所望により加温して反応させる。
【０１８７】
ＺがＣＯＯＨ−である時、式Ｉの化合物を（場合によりカップリング剤の存在下で）アルコールと反応させてエステルを製造することができる。
ＺがＣＯＯＨ−又は−ＣＯＯＭである時、式Ｉの化合物を、ＮＨ_３、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシルアミン又はＯ−置換されたヒドロキシルアミンと反応させてアミド、ヒドロキサム酸又はヒドロキサム酸エステルを形成することができる。
【０１８８】
式Ｉの化合物を、さらにアルコール、アミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させて医薬エステル、アミド（例えば、ＷＯ ９９／０１４２１及びＷＯ ９９／０１４２６に記載されたもの）又はヒドロキサム酸もしくはヒドロキサム酸エステルを製造する時は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を、単離の必要がない方法で活性化することは都合がいい。これらの場合、以下スキーム２に示すような方法を使用することは都合がいい。
【０１８９】
【化１１７】

〔式中、Ｍ及びＲ^２〜Ｒ^１０は、上記の通りであり；そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）Ｒ^１９（式中、Ｒ^１５〜Ｒ^１９は、上記定義の通りである）である〕。
【０１９０】
スキーム２の工程（ａ）において、式Ｉの化合物をモノプロトン化するのに十分な温度と時間でＭｅＳＯ_３Ｈのような酸１モル当量を加えてカルボキシレート塩中間体を得る。典型的に、温度は約−７８℃〜約０℃（好ましくは約−２０℃）であり、反応は約３０分以内に終了する。
【０１９１】
その後、工程（ｂ）において、カルボキシレート塩中間体を、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）のような試薬を用いて、対応する酸塩化物中間体に転化する。続いて、酸塩化物中間体を、アルコール、アミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させてエステル、アミド又はヒドロキサム酸又はヒドロキサム酸エステル（式中、Ｚは、すぐ上で定義の通りである）を得る。
【０１９２】
本発明の別の実施態様において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応により得られる式Ｉの化合物の、より高い収率は、前記塩基を逐次的に添加することによって実施することができる。そのような逐次的な添加法において、手順は、
（ａ） 溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物を溶解又は懸濁し；
（ｂ） 工程（ａ）の混合物に塩基を加え、そしてこの混合物を好ましくは約−７０℃〜約３０℃の温度で、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させ；
【０１９３】
（ｃ） 場合により、式Ｉの化合物の量を高める又は式Ｉの化合物の量を製造するのに必要な時間を減らすのに十分な時間、工程（ｂ）の反応混合物を加熱し；
（ｄ） 工程（ｂ）の混合物に塩基を加え、そしてこの混合物を好ましくは約−７０℃〜約３０℃の温度で式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間反応させるか；
又は工程（ｃ）の混合物を約−７０℃〜約３０℃の温度に冷やし、冷やした混合物に塩基を加え、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間反応させ；
【０１９４】
（ｅ） 場合により、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間、工程（ｄ）の反応混合物を加熱し；そして
（ｆ） 場合により工程（ｄ）及び（ｅ）を繰り返す
ことからなる。
【０１９５】
工程（ｆ）に従って工程（ｄ）又は工程（ｄ）及び（ｅ）を繰り返す回数は、好ましくは１０回未満であって、最も好ましくは０〜７回である。
工程（ｂ）で加える塩基の量は、ＺがＣＯＯＭ（式中、Ｍは、上記定義の通りである）である式（Ｂ）の化合物を使用する場合を除いて、好ましくは約２モル当量である。その時、塩基の量は、好ましくは約１モル当量である。
【０１９６】
工程（ｄ）で加える塩基の量は、好ましくは約０．５モル当量である。工程（ｄ）を繰り返す度、塩基のモル当量数は、前に使用したモル当量数と比較して、約５０％減少しなければならない。
【０１９７】
上記工程（ｂ）及び（ｄ）で使用する塩基は、同じか又は異なることができる。適切な塩基には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが含まれる。
【０１９８】
ＬＤＡは、商業的な（すなわち、大スケール）の設定での本発明の方法で使用するのが好ましいが、より好ましい塩基はＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＨ又はＬｉＮＨ_２である。
本発明の方法がすべてのサイズの容器又は反応器中で実施するることができることは、認識すべきである。
【０１９９】
以下の実施例は、単に本発明をさらに説明するためのみ提供する。本発明の範囲は、単に以下の実施例からなるものとして解釈されない。
【０２００】
実施例１
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸塩基としてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いた逐次的添加法
方法Ｂ
機械式攪拌機を備えた３Ｌフラスコに、２，３，４−トリフルオロ安息香酸５８ｇ（０．３３ｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン７６ｇ（０．３０ｍｏｌ）、及びＴＨＦ ５００ｍＬを加えた。混合物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）４００ｍＬの溶液を加えた。次に、反応物を室温に加温し、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液１００ｍＬを加えた。次いで、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。それから、反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５のＭＬＤＡ溶液５０ｍＬを加えた。次に、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液２５ｍＬを加えた。次いで、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。それから、反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液１２ｍＬを加えた。次に反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液６ｍＬを加えた。それから、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。次いで、反応物を約−４０℃に冷やし、４Ｍ水性ＨＣｌ ６００ｍＬを加えた。そして反応物を室温に加温させ、少なくとも１０分間撹拌し、相を少なくとも１時間分離させた。次に下層を捨て、上層を減圧蒸留により濃縮してスラリーを得た。スラリーを熱アセトン中に溶解し、溶液を水で希釈し、冷やして結晶化させた。生成物を濾過により単離して真空オーブン中で乾燥し、オフホワイトの固体として２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸９６ｇ（７８％）を得た。
【０２０１】
以下の表１は、実施例１に記載された製造の際に得られた、製造過程の高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）の結果を示す。２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸の面積パーセント量は、紫外（「ＵＶ」）検出器を使用して示した。
【０２０２】
【表１】

【０２０３】
さらなる実施例２〜１０は、表２において「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄の式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄に示した。特に明記しない限り、塩基三（３）モル当量を使用した。
【０２０４】
【表２】

【０２０５】
【表３】

【０２０６】
実施例１１
塩基としてリチウムアミドを使用する逐次的添加法（固体添加）
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するためのリチウムアミド法
撹拌棒を備えた不活性化フラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン８ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸６ｇ（３４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５０ｍＬを加えた。リチウムアミド２．７ｇ（１１７ｍｍｏｌ）を室温で２日かけて少しずつ添加した。反応物を６０℃に約１時間加熱し、次いで室温に冷まし、水性塩酸を添加して急冷した。０℃〜−１５℃に冷やした後、反応物を濾過し、ケークをアセトニトリル／水の混合物で洗浄した。湿ったケークを真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（ＣＩＰＦＡ）１２．８ｇ（９８％）を得た。
【０２０７】
実施例１２
２，３，４−トリフルオロ安息香酸のナトリウム塩を用いた２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するためのリチウムアミド法
撹拌棒を備えた不活性化フラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸ナトリウム塩４．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）、リチウムアミド粉末２．０ｇ及びアセトニトリル５０ｍＬを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水性塩酸３５ｍＬを加え、スラリーを−５℃に冷やした。生成物を濾過により単離して真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（ＣＩＰＦＡ）７．５ｇ（９３％）を得た。
【０２０８】
水素化リチウム及び／又はリチウムアミドを使用する代替添加法
実施例１３
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するための水素化リチウムカップリング法
冷却器、機械式撹拌機、熱電対及び滴下漏斗を備えた不活性化された２２Ｌの３つ口フラスコに、水素化リチウム８５ｇ（１０．６ｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン８２３ｇ（３．２５ｍｏｌ）及びアセトニトリル６Ｌを加えた。アセトニトリル７Ｌ中２，３，４−トリフルオロ安息香酸６３０ｇ（３．５８ｍｏｌ）の溶液を加えると、約６０℃まで温度上昇が生じた。スラリーを６０℃〜７０℃で４４時間撹拌し、この後、溶液が形成された。これに、３７％の水性塩酸１．７５Ｌ（２１ｍｏｌ）及び水４．５Ｌの混合物を加えた。得られた生成物スラリーを０℃〜−１５℃に冷やし、約１時間撹拌した後、生成物を濾過して集め、濾過ケークをアセトニトリル／水（１：１）１８Ｌで洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸１．２ｋｇ（９０％）を得た。
【０２０９】
実施例１４
２，３，４−トリフルオロ安息香酸のナトリウム塩を用いた２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するための水素化リチウムカップリング法
機械式攪拌を備えた不活性化された１２Ｌフラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン（５００ｇ、２．５３ｍｏｌ）５８０ｇ（２３ｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸ナトリウム塩、水素化リチウム粉末（３０メッシュ）５０ｇ及び無水アセトニトリル６Ｌを加えた。反応物を５７℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで約４０℃に冷まし、１２％水性塩酸３．５Ｌを加えた（５５℃に発熱）。スラリーを０℃に冷やし、生成物を濾過して集めた。濾過ケークを水性アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸８６０ｇ（９１％）を得た。
【０２１０】
実施例１５
酸塩化物及びアミンのＨＣｌ塩と共に水性水酸化ナトリウムを使用する化合物（１）の製造
【化１１８】

２Ｌの圧力容器に、ＣＩＰＦＡ（７０ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（０．６６ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５６０ｍＬ）を加えた。反応フラスコを密閉し、〜２０ｉｎｃｈＨｇの真空をかけた。塩化チオニル（１５．０ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）を真空添加により加え、続いてトルエン系リンス（１０ｍＬ）を加えた。濃厚な反応混合物を撹拌し、６０℃まで徐々に加熱した。約４時間かけて、反応混合物は、オフホワイトのスラリーから黄色溶液に変化し、内圧は約〜２０ｉｎｃｈＨｇから約１２ｐｓｉまで上昇した。トルエン溶液を冷水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を次の工程に直接使用した。
【０２１１】
１０００ｍｌの３つ口丸底フラスコに、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩ＣＰＭＯＮ・ＨＣｌ（２５．４ｇ，２０５ｍｍｏｌ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１６４ｍＬ，８２０ｍｍｏｌ）を加えた。全てのＣＰＭＯＮ・ＨＣｌが溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。この激しく撹拌された溶液に、温度を３５℃未満に保持しながら、上で製造したＣＩＰＦＡ酸塩化物（１７１ｍｍｏｌ，トルエン中０．３Ｍ）の溶液を滴加した。添加中に白色スラリーが形成された。これを室温で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ溶液（３５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で急冷した。この混合物を４５℃に加熱して固形物を溶解し、下方の水性層を除去した。有機層を４０℃〜４５℃で水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。約４００ｍＬの溶媒を留去した後、有機層を一夜結晶化させた。スラリーを氷／アセトン浴中で約２時間冷やし、次いで真空濾過した。ケークをトルエン（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。白色固体７１．３ｇ（収率８７％、ＨＰＬＣ面積％により９９．８％純粋）が残った。
【０２１２】
実施例１６
二価アニオンのモノプロトン化、続いて塩化チオニル及びアミン遊離塩基との反応を用いた化合物（１）の製造
ＴＨＦ ５０ｍＬ中の２−クロロ−４−ヨードアニリン８ｇ及び２，３，４−トリフルオロ安息香酸６ｇの溶液に、リチウムアミド２．３ｇを２日かけて少しずつ加えた。反応物をさらに１６時間２０℃〜４０℃で撹拌し、次いで、還流に加熱してから室温に冷ました。
【０２１３】
二価アニオン（３１ｍｍｏｌ）の上記溶液を０℃に冷やし、メタンスルホン酸（３．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分撹拌した。塩化チオニル（７．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温させ、一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（５．９ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（９．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、一夜撹拌した。５０ｍＬの水を加えた後、混合物をｐＨ約１に酸性化して酢酸エチルで抽出した。水で３回洗浄した後、有機層をストリッピングして乾燥状態にし、そしてトルエンから再結晶して化合物（１）１２．０ｇ（８１％）を得た。
【０２１４】
実施例１７
酸塩化物を経た化合物（１）の製造
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（６．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコをＮ_２でパージした。トルエン（７０ｍＬ）、続いてＤＭＦ（３滴）を加え、ゆるやかなＮ_２流れ下で濃いスラリーを６０℃に加熱し、塩化チオニル（１．６ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を６０℃で４時間保持した。この時点で、反応混合物は均質な溶液になった。約３０℃に冷ました後、フラスコの内容物を約５０ｍＬの体積まで真空蒸留した。フラスコの温度を確実に５５℃未満に保つように注意した。反応混合物を−５℃に冷やし、次いでこの橙色溶液に、１０℃未満の温度に保ちながらｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（１．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したら、フラスコの内容物を−５℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温させ、一夜撹拌した。反応物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及び濃ＨＣ１溶液（７ｍＬ）の添加により急冷した。混合物を４０℃〜４５℃に１５分間加熱してから撹拌を止めた。下方の水性層を除き、有機層を４０℃〜４５℃で水（２５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、有機層を約５０ｍＬの体積まで蒸留し、ゆっくりと室温に冷ました。氷／アセトン浴中で２時間冷やした後、沈澱を真空濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で２回及び水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。真空オーブン中で乾燥した後、オフホワイトの固体として化合物（１）を得た（６．２ｇ，８８％）。
【０２１５】
実施例１８
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いた化合物（１）の製造
５０Ｌガラス反応器に、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸２．７５Ｋｇ及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．２５ｋｇ、続いて無水アセトニトリル１８Ｌを加えた。室温で９０分間撹拌した後、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン０．７ｋｇを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。スラリーを６５℃に加熱して再溶解し、次いで焼結ガラス漏斗で濾過し、３Ｌの温水で希釈した。得られたスラリーを−１５℃に冷やし、そして生成物を濾過して集め、アセトニトリル及び水の混合物１４Ｌで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥して化合物（１）２．７２Ｋｇ（８６％）を得た。
【０２１６】
実施例１９
ＢＯＰを用いた化合物（１）の製造
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（２５．１ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−シクロプロピルメチル塩酸ヒドロキシルアミン（９．１ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を氷浴中で冷やした。ジイソプロピルエチルアミン（３７．４ｍＬ，０．２１４ｍｏｌ）を加え、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ，３２．５ｇ，７３．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を周囲温度で一夜（２０時間）撹拌した。混合物を濃縮し、ｔＢｕＯＭｅと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、それぞれ１Ｎ ＨＣｌ、食塩水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。粗生成物をヘプタン−アセトンから再結晶して、白色固体として化合物（１）２６．４ｇ（９０．２％）融点１７７．５〜１７８．５℃を得た。
【０２１７】
実施例２０
リチウムアミド、続いてＣＤＩを用いた化合物（２）の製造
【化１１９】

アセトニトリル１５０ｍＬ中２−クロロ−４−ヨードアニリン２４ｇ（９５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロ安息香酸１５ｇ（９５ｍｍｏｌ）の溶液を含む不活性化フラスコに、リチウムアミド７．６ｇ（３３０ｍｍｏｌ）を４日かけて少しずつ加えた。反応物をさらに１日室温で撹拌し、次いで水性ＨＣｌ １００ｍＬの添加により急冷する。得られたスラリーを５℃に冷やし、生成物を濾過して集め、アセトニトリル／水の混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、酸性生成物２９ｇ（７８％）を得た。
【０２１８】
ガラスフラスコに、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸２１．２ｇ、及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１０ｇ、続いて無水アセトニトリル１７０ｍＬを加えた。室温で６０分間撹拌した後、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン８ｇを加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶液を、水１５ｍＬで希釈し、得られたスラリーを−５℃に冷やし、生成物を濾過して集め、アセトニトリル及び水の混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、化合物（２）１３．５ｇ（５５％）を得た。
【０２１９】
実施例２１
ＴＨＦ中のリチウムアミドを用いた化合物（２）の製造
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ安息香酸（０．６９ｇ，４．３４ｍｍｏｌ，１．１当量）及び２−クロロ−４−ヨード−アニリン（１．０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＬｉＮＨ_２（０．３２ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ，３．５当量）を加えた。混合物を周囲温度（１８時間）で一夜撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発させた。残留物をｔＢｕＯＭｅに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で洗浄した。蒸発により褐色の固体を得、それをヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４：１）中で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４０℃で一夜乾燥して２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸１．４６ｇ、８５．９％、融点２３８〜２３９℃を得た。
【０２２０】
氷浴中で冷やした乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホニッククロリド（０．７８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（０．３１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、混合物を周囲温度で一夜（１８時間）撹拌した。混合物を濃縮し、ｔＢｕＯＭｅを加えた。有機溶液をそれぞれＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗固形物をヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４：１）で磨砕し、オフホワイトの固形物として化合物（２）１．１４ｇ（９７％）融点１４１〜１４２℃を得た。
【０２２１】
実施例２２
リチウムアミドを用いた化合物（３）の製造
【化１２０】

工程（ａ）
温度計及び粉末添加漏斗を備えた不活性化３つ口丸底フラスコ中で、２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸（３０．００ｇ，１５４．６ｍｍｏｌ，１当量）及び４−ヨード−２−メチルアニリン（３６．１５ｇ，１５４．６ｍｍｏｌ，１当量）を、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２２０ｍＬ）の混合物中に溶解した。フラスコを水浴中に置き、この溶液にＬｉＮＨ_２（１１．１ｇ，４７９．２ｍｍｏｌ、３．１当量）を２０分かけて加えた。添加中、溶液の温度を３０℃未満に保持した。３０分後、ＬｉＮＨ_２ １．７９ｇ（０．５当量）を、一度に加え、さらに１０分後、反応を完了させるために同様の操作を繰り返した。ｐＨが酸性になるまで、深緑色の混合物を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、このようにして得た粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕し、明るい緑色固形物として２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸３４．３３ｇ（収率５４％、融点２０６〜２１０℃）を得た。
【０２２２】
工程（ｂ）
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（３０．００ｇ，７３．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を含む不活性化された三つ口丸底フラスコ中に、４−メチルモルホリン（２０．３ｍＬ，１８４．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を加えた。この混合物を−２０℃に冷やした後、−２０℃に冷やした乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ジフェニルホスフィン酸クロリド（１８．３ｍＬ，９５．８ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液をカニューレを通して加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷やした乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（８．９９ｇ，１０３．２ｍｍｏｌ，１．４当量）の溶液を、カニューレを通して加えた。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、次いで周囲温度で一夜（２０時間）かけて加温させた。反応混合物を減圧で濃縮してペーストにし、ペーストを酢酸エチル中に溶解した。有機層を、食塩水、１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、泡沫状生成物を得、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカゲルプラグを通過させてオフホワイトの固形物として化合物（３）３１．６８ｇ（収率９０％、融点１３７〜１３９℃）を得た。
【０２２３】
実施例２３
水素化リチウムを用いた化合物（４）の製造
【化１２１】

１００ｍＬフラスコに、２−フルオロ安息香酸３ｇ、２，６−ジクロロ−３−メチルアニリン４ｇ、水素化リチウム０．５ｇ及びジエトキシエタン３５ｍＬを加えた。混合物を８０℃に１３０時間加熱し、４５℃に冷まし、２０％水性ＨＣｌ ２０ｍＬで希釈した。−１０℃に冷やした後、生成物を濾過により集め、水性アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥し、オフホワイト生成物２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、化合物（４）４ｇを得た。
【０２２４】
実施例２４
２−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−フェニルアミノ｝−安息香酸−化合物（５）の製造
【化１２２】

不活性化フラスコに、リチウムアミド粉末（９．４ｇｍ）及びテトラヒドロフラン２５ｍＬを入れた。このスラリーに、４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンゼンアミン（２２ｇ）、２−フルオロ安息香酸（１１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）含む溶液を加えた。次に、混合物を数時間、加熱（５０〜６５℃）し、物質をモニター（ＨＰＬＣ）した。終了したら、水性ＨＣｌを添加して反応物を急冷し、水性層を捨て、有機層をさらなる水で洗浄した。有機層を炭素で処理し、濾過し、そして生成物をメタノール１５０ｍＬ、続いて水２０ｍＬを添加して沈殿させた。濃厚なスラリーを０℃で一夜冷やし、濾過により生成物を集め、メタノール／水の８０：２０混合物１００ｍＬで洗浄し、次いで真空オーブン中で乾燥し、淡黄色固形物として化合物（５）２２．７ｇ（７１．４％）を得た。
【０２２５】
実施例２５
２−（インドリン−１−イル）安息香酸の製造
【化１２３】

２５０ｍＬのフラスコに、インドリン（５ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（６．２ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（２．０ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）を２つに分けて５分かけて加えた。この混合物を窒素下５０℃に約４時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応物を水（２５ｍＬ）濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びｔＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）で急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、得られた黄色固形物を、６５℃でイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（４０ｍＬ）中に溶解し、水（４８ｍＬ）をゆっくりと加えた。３℃までゆっくりと冷やした後、生成物を濾過し、水（２×１０ｍＬ）中４０％ＩＰＡで洗浄した。オフホワイトの固形物は、真空オーブン中約５０℃で乾燥し、２−（インドリン−１−イル）安息香酸７．９ｇ（収率７９％）を得た。
【０２２６】
実施例２６
２−（ジフェニルアミノ）安息香酸の製造
【化１２４】

２５０ｍＬのフラスコに、ジフェニルアミン（５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（１．４ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）を２つに分けて５分かけて加えた。この混合物を窒素下６０℃に約７２時間加熱してから、室温に冷ました。反応物を、水（２５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及びｔＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）で急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、残った水性層を除去した。溶媒を真空下で除去し、湿った固形物を７０℃でＩＰＡ（７０ｍＬ）中に溶解し、ゆっくりと−１０℃に冷やした後、生成物を濾過してＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。明るい黄色固形物を真空オーブン中約５０℃で乾燥し、２−（ジフェニルアミノ）安息香酸５．８ｇ（収率６８％）を得た。
【０２２７】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピルメンチルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの製造
【化１２５】

撹拌棒及び低温温度計を備えた三つ口丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に２−（４−ヨード−２−メチルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（２．００ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」、１．１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの内容物を−２０℃に冷やした。攪拌棒及び低温温度計を備えた第二の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジフェニルホスフィン酸クロリド（「ＤＰＰＣｌ」、１．０３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、−２０℃に冷やし、第一のフラスコにカニューレを挿入した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＯ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（０．４７ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、周囲温度まで一夜加温させた。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取った。有機相を食塩水（２０ｍＬ）、１Ｍ ＫＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２）し、黄色固形物としてＮ−シクロプロピルメンチルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド２．１５ｇ（９２％）を得た。
【０２２８】
実施例２８
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸
機械式撹拌機及び還流冷却器を備えた不活性化された三つ口丸底フラスコ中で、２，３，４−トリフルオロ安息香酸（３７．５７ｇ，２１３．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５０．５７ｇ，２１３．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７４０ｍＬ）中に溶解した。次に、リチウムアミド（１９．５９ｇ，８５３．４６ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、得られた懸濁液を１時間還流させると、その間に色がグレイ−ピンク色から黒ずんだ緑色になった。フラスコを氷水浴中に置き、反応物をｐＨ１の濃ＨＣｌで急冷した。次に水（２Ｌ）を加え、得られた固形物を濾過し、水で洗浄（２×５００ｍＬ）し、真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥させた。このようにして得た固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させて淡褐色固形物として２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸５５．８ｇ（６６％）；融点１９９〜２０１℃を得た。
【０２２９】
実施例１１〜２８についての結果は、パーセント収率として示し、実施例中に見出される。
実施例２５〜３９及び製造３〜８の製造では、方法Ａ、方法Ｂ又は方法Ｃの３つのさらなる実施態様、すなわちそれぞれ、方法Ａ１、方法Ｂ１及びＢ２、並びに方法Ｃ１を用いた。方法Ａ１、「２ポット法」では、第一のフラスコ中、約−７８℃で、塩基（１モル当量）を、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）のような非プロトン性溶媒中の式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第二のフラスコ中、約−７８℃で塩基（２モル当量）を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中 の式（Ａ）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第一のフラスコの内容物を第二のフラスコに移し、得られた混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３０】
方法Ｂ１、「１ポット法」では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）及び式（Ａ）の化合物（１モル当量）の両方を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に溶解し、混合物を約−７８℃に冷やし、塩基を加えた。混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３１】
方法Ｂ２では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）及び式（Ａ）の化合物（１モル当量）の両方を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に溶解し、混合物を約−２０℃〜約０℃に冷やし、塩基（３モル当量）を加えた。混合物を、例えば４０℃〜５０℃の温度に一夜加温させて、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３２】
方法Ｃ１（これも２ポット方法である）では、第一のフラスコ中、約−７８℃で、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中の式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）の溶液を調製した。第二のフラスコ中では、約−７８℃で塩基（３モル当量）を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中の式（Ａ）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第一のフラスコの内容物を第二のフラスコに移し、得られた混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３３】
さらなる実施例２９及び３０は、下の表３中に「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄中に式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄中に示した。特に明記しない限り、三（３）モル当量の塩基を使用した。
【０２３４】
【表４】

【０２３５】
実施例３１
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−安息香酸
【化１２６】

２５０ｍＬフラスコに、Ｎ−メチルアニリン（３．７５ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（５．１ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１５ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（１．７ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を二つにわけて５分かけて加えた。この混合物を窒素下で５０℃に約３．５時間加熱してから室温に冷ました。反応物を水（２５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を用いて急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、生成物を７０℃でイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（２５ｍＬ）中に溶解した。水（１０ｍＬ）を加え、ゆっくりと−１０℃に冷やした後、得られた生成物を濾過し、ＩＰＡ：水（４：６）１０ｍＬを用いて洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中、約５０℃で乾燥し、２−（Ｎ−メチルＮ−フェニルアミノ）−安息香酸６．９ｇ（収率８７％）；融点１０５〜１０６℃を得た。
【０２３６】
実施例３２
２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸
【化１２７】

４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−アニリン７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ ７０ｍＬを含む不活性化フラスコに、リチウムアミド粉末２．０ｇ（８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で６時間加熱し、次いで室温に冷まし、水及び水性塩酸の添加により急冷した。層を分離し、上層を真空下で濃縮し、そして固形物をアセトン及び水から結晶させた。固形物を濾過し、濾過ケークをアセトン／水混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて淡黄色固形物として２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸７ｇ（収率７０％）；融点１３３℃を得た。
【０２３７】
さらなる実施例３３〜３５は、下記の表４中に「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄中に式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄中に示した。特に明記しない限り、三（３）モル当量の塩基を使用した。
【０２３８】
【表５】

【０２３９】
表１〜４中のデータは、最適化されてない実験から集めた。反応条件を最適化する場合、生成物の量は増加すると予想される。「ＮＤ」の項目は、生成物が検出されなかったことを示す。これは、本発明の方法を用いて生成物を得ることができなかったというわけではない。むしろ、この項目は、使用した特定の反応条件下で生成物の量が検出限界より下であるか又は単に測定されなかったことを示している。
【０２４０】
上記実施例によって、実施例１の逐次的な添加法及び上の実施例１１及び１２のリチウムアミドの使用は、驚くべきことに本発明方法の収率を改善することがわかった。
【０２４１】
本発明の方法では、典型的には、パラ置換よりもオルト置換について高い選択性が得られるが、ＴＨＦ中の４−ヨード−２−メチルアニリン及び２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸からの２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−２，３，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造では、典型的には、所望の化合物及びパラ置換された位置異性体、すなわち４−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸の混合物が得られた。これらの混合物は、精製するのが困難であった。実施例２２、工程（ａ）に示すように、ＴＨＦ約１部及びアセトニトリル約１部の混合物を使用すると対応するパラ置換された位置異性体が混入することなく所望のオルト置換された生成物が得られる。
【０２４２】
本発明の方法では、式Ｉ〔ここで、式Ｉの化合物は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であることを除いて上記定義の通りである〕の化合物を製造するには、Ｉ族金属カチオン及びＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドよりもＩ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基が好ましい。塩基は時間が経つとゆっくりと減成し、そして商業的に入手可能な物質は、通常、純粋ではないため、最良の結果を得るには、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を予め形成しなければならない。より重要なことに、反応性ベンザイン中間体の形成を回避するには、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を逐次的に加えなければならない。例えば３モル当量のＬｉＨＭＤＳを一度に全部、本発明方法の反応物に加えると前記ベンザイン中間体が観察された。
【０２４３】
Ｉ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基は、固形物であり、これらは一度にすべて反応物に加えることができ、それでも最良の結果が得られる。塩基は固形物であるため、反応体と接触している塩基の量は、塩基の溶解する速度及び／又は反応体と塩基の固体粒子と接触する制限された表面積によって制御される。さらに、Ｉ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミドは、使用前に予め形成する必要がない。式Ｉ〔式中、式Ｉの化合物は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であるのことを除いて上記定義の通りである〕の化合物の製造におけるＩ族金属カチオン及びＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドを超えるＩ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基の長所は、満足のいく商業的なスケールでの製造にとって重要である。
【０２４４】
本発明の方法の別の長所は、上記定義の式Ｉ〔式中、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、ＭはＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であることを除く〕の化合物を、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ（それぞれ上記定義の通りである）の化合物とカップリングさせて式Ｉ（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、上記定義の通りである）の化合物である生成物を得るための優れたカルボン酸活性化試薬の発見にある。ＰｙＢＯＰを用いたカップリングでは、典型的に低い収率で生成物が得られ、得られた生成物の精製が困難であった。本発明方法は、カルボン酸活性化試薬、特に、例えば塩化チオニル、ＤＰＰＣ１又はＥＤＣを使用する。これらの試薬では、より高い収率で生成物が得られる。さらに、典型的には、生成物を精製するのがより容易である。またさらに、本発明で用いるカルボン酸活性化試薬のコストは、通常、ＰｙＢＯＰのコストよりも低い。これらの長所は、商業的なスケールの製造にとって重要である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing N-arylanthranilic acid, which is a useful pharmaceutical agent, for example, a known anti-inflammatory drug. Furthermore, N-aryl anthranilic acid can be used as an intermediate in the preparation of N-aryl anthranilic acid amides, N-aryl anthranilic acid hydroxamic acids and N-aryl anthranilic acid hydroxamic acid esters. Certain N-aryl anthranilic acid hydroxamic acids and N-aryl anthranilic acid hydroxamic acid esters inhibit certain dual specificity kinase enzymes involved in proliferative diseases such as cancer and restenosis .
[0002]
Proliferative diseases are caused by defects in the intracellular signaling system or the signaling mechanism of certain proteins. For example, cancer is caused by a series of defects in signaling proteins that generally result from activities inherent in these signaling proteins or changes in their cellular concentrations. For example, cells can produce growth factors that bind to their own receptors, resulting in an autocrine loop that constantly stimulates growth. Mutations or overexpression of intracellular signaling proteins such as Ras can result in pseudomitogenic signals in the cell. Some of the most common mutations occur in the gene coding for Ras, a G-protein that becomes activated when bound to GTP and deactivated when bound to GDP. In normal cells, Ras activation and deactivation are regulated.
[0003]
The above growth factor receptors and many other mitogenic receptors, when activated, cause Ras to be converted from a GDP-bound state to a GTP-bound state. This signal is believed to be an absolute requirement for growth in most cell types. Defects in the inactivation of this signaling system, particularly the Ras-GTP complex, are common in cancer and are induced in the downstream signaling cascade from chronically activated Ras.
[0004]
Activated Ras in turn activates the serine / threonine kinase cascade. One group of kinases known to require active Ras-GTP for its own activation is a rat family of kinases. Raf kinase, in turn, is a mitogen-activated protein kinase (“MAP kinase” or “MAPK”) / extracellular signal-regulated kinase (“ERK”), also known as “MAP / ERK kinase” (“MEK”). Which in turn activates one of at least three known MAP kinases, namely ERK. Activation of MAP kinase by mitogens is thought to be essential for proliferation, and structural activation of this kinase is thought to be sufficient to induce cell transformation. For example, using a dominant negative Raf-1 protein to block downstream Ras signaling, completely mitogenic, whether induced from a cell surface receptor or from an oncogenic Ras mutant Can be inhibited.
[0005]
Thus, Ras is not itself a protein kinase, but is involved in the activation of Raf and other kinases. This involvement most likely occurs through phosphorylation mechanisms. For example, once activated, Raf and other kinases have two closely adjacent serine residues (ie, in the case of MEK-1, S²¹⁸And S²²²) Are known to phosphorylate MEK above and are essential for activation of MEK as kinases. Phosphorylated MEK is tyrosine, Y¹⁸⁵And threonine, T¹⁸³The above MAP kinase is phosphorylated in turn. This double phosphorylation activates MAP kinase at least 100-fold to induce activated MAP kinase and catalyzes the phosphorylation of a number of proteins including several transcription factors and other kinases. Many of these MAP kinase phosphorylations activate the target protein mitogenically, regardless of whether the target protein is another kinase, transcription factor or other cellular protein.
[0006]
MEK is also activated by several kinases other than Raf-1, including MEK itself, which is thought to be a kinase incorporating a signal (signal integrating kinase). To date, MEK is very specific for MAP kinase phosphorylation. In fact, MEK substrates other than MAP kinase have not been shown to date, and MEK phosphorylates peptides based on MAP kinase phosphorylation sequences or even phosphorylates denatured MAP kinase. In addition, MEK is considered to bind strongly to MAP kinase before phosphorylation, and it has been proposed that phosphorylation of MAP kinase by MEK requires a strong interaction in advance between two proteins. Thus, selective inhibitors of MEK that operate through an allosteric mechanism rather than through normal blockade of the ATP binding site would be beneficial.
[0007]
The present invention provides a process for the preparation of compounds that are highly specific inhibitors of MEK kinase activity. Enzymatic assays and compounds produced by the methods of the invention in whole cells inhibit phosphorylation of MAP kinase by MEK, thereby preventing activation of MAP kinase in cells in which the Ras cascade has been activated. One consequence of this enzyme inhibition is the reversal of the transformation phenotype of some cell types, which is the ability of the transformed cells to grow in an unfixed manner and some transformed cell lines are external mitogens Measured by both the ability to grow independently within.
[0008]
This gives higher yields and is often expensive, difficult to synthesize or difficult to remove starting material (unreacted or excess aniline from the reaction mixture after completion of the reaction) A method of synthesizing N-arylanthranilic acid that minimizes the amount of is desired. Such a process allows for successful commercial scale production of N-aryl anthranilic acid.
[0009]
The present invention provides an unexpectedly high yield method for producing N-arylanthranilic acid and derivatives thereof, comprising coupling about 1 molar equivalent of aniline with about 1 molar equivalent of ortho-halobenzoic acid. For example, for the law of mass action, the yield of the product obtained by this method is unexpectedly higher than the yield of the product obtained by the method using 2 molar equivalents of aniline. Furthermore, the process of the present invention allows for successful commercial scale production of N-arylanthranilic acid and its derivatives. These and other advantages of the present invention are more fully described in the following specification.
[0010]
SUMMARY OF THE INVENTION
One embodiment of the present invention is a compound of formula (A), at a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of a base.
Embedded image

(Wherein R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below) with the formula (B)
Embedded image

(Where Z, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO₂R²⁰Or P (= O) (OR²⁰)₂And R²⁰Are alkyl or aryl), wherein the base is
Group I metal cation hydrides or Group II metal cation hydrides including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride,
A Group I metal cation dialkylamide or a Group II metal cation dialkylamide including lithium diisopropylamide;
Group I metal cation amides or Group II metal cation amides including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and
Group I metal cation alkoxide or Group II metal cation alkoxide including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and magnesium ethoxide
Selected from the formula I
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or
Or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself,
Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, referred to herein as Process Embodiment 1.
[0011]
In another embodiment of the present invention, the base is from lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. It is the method of the manufacturing method embodiment 1 chosen.
[0012]
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1 wherein the base is selected from lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride.
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1 wherein the base is lithium hydride.
[0013]
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1 wherein the base is selected from lithium amide, sodium amide and potassium amide.
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1 wherein the base is lithium amide.
[0014]
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1 wherein the base is lithium diisopropylamide.
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1 wherein the base is selected from sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
[0015]
Another embodiment of the present invention initially uses 1 to 5 molar equivalents of base, and optionally after some time an additional 0.5 to 4 molar equivalents of base is added to the reaction, Process of embodiment 1 wherein said additional 0.5-4 molar equivalents of base are added at once or sequentially in different or equal amounts at equal or irregular intervals.
[0016]
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1, wherein the additional 0.5-4 molar equivalents of base are added to the reactants sequentially in different amounts in decreasing amounts.
[0017]
Another embodiment of the present invention is the compound of formula (B) wherein Z is COOH and initially uses 2 molar equivalents of base or Z is COOM and initially 1 molar equivalent of A base is used and an additional 0.5-4 molar equivalents of the base is added at about 0.5 molar equivalents, then about 0.25 molar equivalents, then about 0.13 molar equivalents, then about 0.1. The process of Process Embodiment 1, wherein the amount is added to the reactants sequentially in different amounts, such as 06 molar equivalents, optionally next about 0.03 molar equivalents, then about 0.015 molar equivalents.
[0018]
Another embodiment of the present invention is R¹Process of embodiment 1 wherein is hydrogen.
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1, wherein X is fluoro.
[0019]
Another embodiment of the present invention is that X is O-LG, wherein LG is SO₂CF₃Or P (= O) (OCH₂CH₃)₂It is the method of manufacturing method Embodiment 1 which is.
Another embodiment of the present invention is that X is O-LG, wherein LG is SO₂CF₃Or P (= O) (OCH₂CH₃)₂In addition, the method of production embodiment 1 further comprising an organic palladium catalyst.
[0020]
Another embodiment of the present invention is R², R³, R⁴And R⁵Are processes according to process embodiment 1 each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
[0021]
Another embodiment of the present invention is R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Are the processes of Process Embodiment 1, each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo.
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1 wherein Z is COOH or COOM.
[0022]
Another embodiment of the present invention is R¹Is hydrogen, X is fluoro, R², R³, R⁴And R⁵Are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo;⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is the process of Preparation Embodiment 1, wherein each is independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo, and Z is COOH or COOM.
[0023]
In another embodiment of the present invention, a solvent is present and the solvent is acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert -The process of embodiment 1 consisting of butyl ether.
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1, wherein a solvent is present and the solvent consists of tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0024]
Another embodiment of the present invention is that of Process Embodiment 1 wherein a solvent is present and the solvent comprises a mixture of about 1 volume part acetonitrile and about 1 volume part tetrahydrofuran to about 5 volume parts acetonitrile and about 1 volume part tetrahydrofuran. Is the method.
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1 wherein the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C when the base is added.
[0025]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of the methods of Process Embodiment 1 or another embodiment of Process Process Embodiment 1 above.
[0026]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of Process Embodiment 1 above except the process Embodiment 1 above.
[0027]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein formula Ia
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0028]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ib
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0029]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ic1
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
A method of Process Embodiment 1 which is a compound of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0030]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ic2
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0031]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Id
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0032]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0033]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0034]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0035]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0036]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0037]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0038]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0039]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0040]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula (A), at a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of a base.
Embedded image

(Wherein R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below) with the formula (B)
[0041]
Embedded image

(Where Z is COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN and R²~ R⁵And R¹⁵~ R¹⁹Is as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO₂R²⁰Or P (= O) (OR²⁰)₂And R²⁰Is a group I metal cation bis, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide. Selected from (trialkylsilyl) amide or group II metal cation bis (trialkylsilyl) amide
[0042]
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or
Or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself,
Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN where M is a Group I or Group II metal cation and R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 1A.
[0043]
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1A wherein the base is selected from lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
Another embodiment of the present invention is the method of Preparation Embodiment 1A, wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide.
[0044]
Another embodiment of the present invention initially uses 1 to 5 molar equivalents of base, and optionally after an additional 0.5 to 4 molar equivalents of base is added to the reaction, The method of Process Embodiment 1A wherein said additional 0.5-4 molar equivalents of base are added at once or sequentially in different or equal amounts at equal or irregular intervals.
[0045]
Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 1A, wherein the additional 0.5-4 molar equivalents of base are added to the reactants sequentially in different amounts in decreasing amounts.
Another embodiment of the present invention is R¹Is the method of Preparation Embodiment 1A, wherein is hydrogen.
[0046]
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1A, wherein X is fluoro.
Another embodiment of the present invention is that X is O-LG, wherein LG is SO₂CF₃Or P (= O) (OCH₂CH₃)₂It is the method of manufacturing method embodiment 1A which is.
[0047]
Another embodiment of the present invention is that X is O-LG, wherein LG is SO₂CF₃Or P (= O) (OCH₂CH₃)₂In addition, the method of the embodiment 1A, which further contains an organic palladium catalyst.
Another embodiment of the present invention is R², R³, R⁴And R⁵Are the methods of Process Embodiment 1A, each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo.
[0048]
Another embodiment of the present invention is R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Are processes of process embodiment 1A, each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo.
In another embodiment of the present invention, Z is —C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹Where R¹⁸And R¹⁹Are the processes of Process Embodiment 1A, each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.
[0049]
Another embodiment of the present invention is R¹Is hydrogen, X is fluoro, R², R³, R⁴And R⁵Are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo;⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo, and Z is —C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹Where R¹⁸And R¹⁹Are the processes of Process Embodiment 1A, each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.
[0050]
A process according to embodiment 1A wherein a solvent is present and the solvent comprises acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butyl ether; Is the method.
[0051]
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1A wherein a solvent is present and the solvent consists of tetrahydrofuran or acetonitrile.
Another embodiment of the present invention is that of Process Embodiment 1A wherein a solvent is present and the solvent comprises a mixture of from about 1 volume part acetonitrile and about 1 volume part tetrahydrofuran to about 5 volume parts acetonitrile and about 1 volume part tetrahydrofuran. Is the method.
Another embodiment of the present invention is the method of Process Embodiment 1A wherein the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C when the base is added.
[0052]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

It is any one of the method of manufacturing embodiment 1A which is the compound of the above, or another said embodiment of manufacturing method 1A.
[0053]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein formula Ia
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0054]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ib
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0055]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ic1
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0056]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Ic2
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0057]
Another embodiment of the invention is a compound of formula I wherein formula Id1
Embedded image

[In the formula, R⁶Is halo or methyl and R⁸Is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0058]
An embodiment of the present invention further provides that Z is COOR¹⁵(Wherein R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group) to hydrolyze the compound of formula Id2
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or
Or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself,
Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1; and
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hereinafter, this is referred to as Process Embodiment 1A1.
[0059]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
[Chemical Formula 86]

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Any one of the methods of Process Embodiment 1A or any of the above alternative embodiments of the process of Process Embodiment 1A.
[0060]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0061]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0062]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0063]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0064]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0065]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0066]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0067]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0068]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method of Preparation Embodiment 1A1.
[0069]
Another embodiment of the invention is a compound of formula If
Embedded image

Wherein Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation and R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below or when Z is COOM, R¹Is optionally a Group I metal cation or a Group II metal cation).
HOR¹⁵II
(Wherein R¹⁵Is as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula III
HN (R¹⁶) R¹⁷III
(Wherein R¹⁶And R¹⁷Is as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula IV
HN (R¹⁸) OR¹⁹IV
(Wherein R¹⁸And R¹⁹Is as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0070]
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself, Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
Z is COOR¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷Or -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹And where
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 2.
[0071]
Another embodiment of the present invention is R¹⁸Is hydrogen and R¹⁹Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-1-yl, 1,1-dimethylethyl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl 2-methylcyclobutyl, 3-methylcyclobutyl, 1-methylcyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl, 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclopropyl Methyl, cyclopropyl-difluoromethyl, cyclopropyl-difluoromethyl, cyclobutylmethyl A method of preparation embodiment 2 selected from cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, and benzyl.
Another aspect of the present invention is to provide R¹⁸Is hydrogen and R¹⁹Process of embodiment 2 wherein is a cyclopropylmethyl.
[0072]
Another aspect of the invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of Process Embodiment 2 above or another embodiment of Process Embodiment 2 above.
[0073]
Another aspect of the present invention is to provide R¹⁶Is hydrogen and R¹⁷Is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclopropyl-difluoromethyl or 2-cyclopropyl-1 , 1-difluoroethyl.
[0074]
Another aspect of the present invention provides an acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, inorganic acid, alkyl sulfonic acid, and aryl sulfonic acid, of formula Ij
Embedded image

(Wherein R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below, and M and M^aAre each independently a Group I metal cation or a Group II metal cation);
Adding a carboxylic acid activating reagent to the mixture of step (a) and reacting for a time and at a temperature sufficient to form a corresponding activated carboxylic acid intermediate; and
Optionally in the presence of up to 10 molar equivalents of a tertiary organic amine
HOR¹⁵II
(Wherein R¹⁵Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula III
HN (R¹⁶) R¹⁷III
(Wherein R¹⁶And R¹⁷Is as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula IV
HN (R¹⁸) OR¹⁹IV
(Wherein R¹⁸And R¹⁹Is as defined below) or a reactant selected from pharmaceutically acceptable salts thereof, and
Each of which is reacted for a time and at a temperature sufficient to obtain a compound of formula Ig, Ih or Ii, respectively.
[0075]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula Ih
[0076]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula Ii
[0077]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[Where,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4 to 7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
The method of the production method embodiment 2 for synthesizing is referred to as the production method embodiment 2a below.
[0078]
Another embodiment of the present invention provides M^aIs the process of production embodiment 2a selected from lithium cation, sodium cation and potassium cation.
Another embodiment of the present invention provides M^aIs the method of Preparation Embodiment 2a, wherein is a lithium cation.
[0079]
In another embodiment of the present invention, in step (a), the acid used is trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, HCl, HBr, or H₂SO₄Inorganic acid selected from CH₃SO₃H and CF₃SO₃Alkylsulfonic acid selected from H, or phenyl-SO₃It is the process of Preparation Embodiment 2a which is an aryl sulfonic acid selected from H and para-toluenesulfonic acid.
In another embodiment of the present invention, in step (a), the acid used is CH.₃SO₃It is the method of the manufacturing method embodiment 2a which is H.
[0080]
Another embodiment of the present invention provides that the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is (COCl)₂, S (O) Cl₂, S (O)₂Cl₂, P (O) Cl₃, (Phenyl)₂It is the process of production embodiment 2a selected from P (= O) Cl, 1,1'-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC (EDCI) and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
[0081]
Another embodiment of the present invention is that the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is S (O) Cl₂It is the method of the manufacturing method embodiment 2a which is.
Another embodiment of the present invention provides that the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is (phenyl)₂Process of embodiment 2a wherein P (= O) Cl.
[0082]
Another embodiment of the present invention is directed to Process Embodiment 2a, or Process Embodiment 2a, wherein the reactant added in step (c) is O-cyclopropylmethylhydroxylamine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. It is one of the other embodiments described above.
[0083]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula I wherein
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of the above described other embodiments of Process Embodiment 2a.
[0084]
Another embodiment of the present invention is a compound of formula If, optionally in the presence of an acid catalyst.
Embedded image

Wherein Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation and R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below or when Z is COOM, R¹Is optionally a Group I metal cation or a Group II metal cation).
HOR¹⁵II
(Wherein R¹⁵Is as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or optionally in the presence of a non-nucleophilic base.
LR¹⁵IIa
(Wherein R¹⁵And L is a leaving group selected from bromo, chloro, iodo, alkylsulfonyloxy, and arylsulfonyloxy, acyloxy) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a cup The formula Ik consisting of ringing
[0085]
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from together with the adjacent ring carbon atom itself form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms, or
R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
Z is COOR¹⁵(Wherein R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 3.
[0086]
Embodiments of the present invention include:
(A) in the presence of about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of a base (A)
Embedded image

(Wherein R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below) with the formula (B)
Embedded image

(Where Z, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO₂R²⁰Or P (= O) (OR²⁰)₂And R²⁰Are alkyl or aryl), wherein the base is
Group I metal cation hydrides or Group II metal cation hydrides including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride,
A Group I metal cation dialkylamide or a Group II metal cation dialkylamide including lithium diisopropylamide;
Group I metal cation amides or Group II metal cation amides including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and
Group I metal cation alkoxide or Group II metal cation alkoxide including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and magnesium ethoxide
A process selected from
[0087]
(B) purifying the compound of formula I produced in step (a)
The formula I consisting of
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or
Or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself,
Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
[0088]
Z is COOH, COOM, COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 4.
[0089]
Embodiments of the present invention include:
(A) in the presence of about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of base for a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I
Embedded image

(Wherein R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below) with the formula (B)
Embedded image

(Where Z, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO₂R²⁰Or P (= O) (OR²⁰)₂And R²⁰Wherein the base is a Group I metal cation bis, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide. A process selected from (trimethylsilyl) amide or Group II metal cation bis (trimethylsilyl) amide;
[0090]
(B) purifying the compound of formula I produced in step (a)
The formula I consisting of
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[In the formula, R¹Is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself, Or
R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or
R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
[0091]
Z is COOR¹⁵, -C (O) R¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷, -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹, NO₂Or CN, where
R¹⁵Is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or
R¹⁶And R¹⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Are hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 5.
[0092]
Another aspect of the present invention is a compound of formula (A), optionally in the presence of a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of base and at a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I.
Embedded image

(Wherein R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Is as defined below) with the formula (B)
Embedded image

(Where Z, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO₂R²⁰Or P (= O) (OR²⁰)₂And R²⁰Wherein the base is a Group I metal cation bis, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide. Selected from (trimethylsilyl) amide or group II metal cation bis (trimethylsilyl) amide
[0093]
Embedded image

[In the formula, R¹Is alkyl, alkoxy or aryl;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Each independently represents hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN,-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹Or-[N (H)]_m-(CH₂)_n-R¹¹(Where m, n and R¹¹Is as defined below) or R bonded to an adjacent ring carbon atom², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Any two substituents selected from can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4-7 total ring atoms, together with the adjacent ring carbon atom itself,
Or R¹And R⁶Is R¹Nitrogen atom with R⁶Carbon atoms with R, and R¹The nitrogen atom with R and R⁶Together with carbon atoms adjacent to said carbon atom with can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;
R¹¹Is hydrogen, hydroxy, -CO₂H or N (R¹²) R¹³And
R¹²And R¹³Are each independently hydrogen or alkyl, or R¹²And R¹³Together with the nitrogen atom to which they are attached, carbon atoms, and O, S and NR¹⁴(Where R¹⁴Is a hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and
Z is COOH or COOM]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hereinafter referred to as Process Embodiment 6.
[0094]
Another embodiment of the present invention is a method wherein the method is any one of Process Embodiments 1, 1A, 2, 3, 4, 5, or 6 performed on a commercial scale, wherein: This will be referred to as Process Embodiment 7.
[0095]
Detailed Description of the Invention
The present invention provides compounds of formula I
Embedded image

(Wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰And Z are as defined above).
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0096]
As used herein, the term “alkyl” refers to (i) a linear or branched hydrocarbon group having 1-20 carbon atoms, (ii) 3-20 carbon atoms. Having a cyclic hydrocarbon group (also known as a “cycloalkyl” group), (iii) a cyclic hydrocarbon group bonded through a straight or branched chain hydrocarbon group (which is a “cycloalkyl- Also known as an “alkylene” group, where the total number of carbon atoms is 4-20, and alkylene is as defined below) or (iv) an alkyl group attached through a cyclic alkylene (this Is also known as an “alkyl-cycloalkylene” group, wherein the total number of carbon atoms is 4-20, and cycloalkylene is as defined below. The alkyl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight or branched chain alkyl groups have 1 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkyl groups have 3 to 8 carbon atoms. Other preferred alkyl groups have 4 to 8 carbon atoms. C₁~ C₆Alkyl is a straight or branched chain hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. C₃~ C₆Cycloalkyl refers to a cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. Typical examples of linear or branched unsubstituted alkyl groups include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimethylethyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-octyl, 2-methyl-hept-2-yl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1 -Dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimethyl-2-decyl, 2- (1-methylethyl) -1-nonyl, 2-hexadecyl and 1-tetradecyl are included. Specific examples of unsubstituted cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclohexadecyl and cyclotetradecyl. Specific examples of cycloalkyl-alkylene groups include cyclopropylmethyl, 3-cyclopentyl-hexyl and 2-cyclopentyl-decyl. Specific examples of alkyl-cycloalkylene groups include 1-methyl-cyclopropyl, 3-hexyl-cyclopentyl and 2- (dec-3-yl) -cyclopentyl. Substituted alkyl is described below.
[0097]
The term “alkenyl” refers to a straight or branched mono- or diunsaturated hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms, or a cyclic monounsaturated hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms ( This is also known as a “cycloalkenyl” group). An alkenyl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight chain or branched alkenyl groups have 2 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkenyl groups have 5 to 8 carbon atoms. Typical examples of linear or branched unsubstituted alkenyl groups include ethenyl, 1-propen-1-yl, 1-propen-2-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-3 -Yl, 1-butadienyl, 2-penten-2-yl, 1-hexen-6-yl, 1-hepten-3-yl, 3-hepten-1-yl, 2-octen-6-yl, 2-methyl -Hept-2-en-4-yl, 1-nonen-8-yl, 1-decene-1-yl, 1-undecen-5-yl, CH₃-(CH₂)₁₀-C (H) = C (H) -C (H) = C (H)-and 2,4-dimethyl-2-decen-1-yl are included. Specific examples of unsubstituted cycloalkenyl groups are 1-cyclopropenyl, 2-cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 4-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 5-cyclooctenyl, 5-cyclononenyl and 6-cyclotetradecenyl. It is. Substituted alkenyl is described below.
[0098]
The term “alkynyl” means a straight or branched mono- or di-unsaturated hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms, or a cyclic mono-unsaturated hydrocarbon group having 12 to 20 carbon atoms. (This is also known as a “cycloalkynyl” group). An alkynyl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight chain or branched alkynyl groups have 2 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkynyl groups have 12 to 14 carbon atoms. Typical examples of linear or branched unsubstituted alkynyl groups include ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyne-3 -Yl, 1-butadiynyl, 2-pentyn-5-yl, 1-hexyn-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-1-yl, 2-octin-6-yl, hepta-2 -In-4-yl and 4,4-dimethyl-2-decyn-1-yl are included. A specific example of an unsubstituted cycloalkynyl group is 6-cyclotetradecynyl. Substituted alkynyl is described below.
[0099]
It should be appreciated that diunsaturated straight or branched alkenyl and alkynyl groups can have C≡C or C═C bonds, respectively, as the second site of unsaturation.
[0100]
The term “alkoxy” refers to an alkyl group attached through an oxygen atom, which is alkyl-O—, wherein alkyl is as defined above. Specific examples of unsubstituted alkoxy include methoxy, isopropoxy, 2-hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy. Specific examples of substituted alkoxy are shown below.
[0101]
The term “acyl” refers to R_r-C (O), where R_rIs hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, all as defined above, or aryl as defined below (including heteroaryl). Specific examples of acyl include acetyl, benzoyl, 2-thienylcarbonyl and cyclopentylcarbonyl. Specific examples of substituted acyl include hydroxyacetyl, 3,5-dichloro-4nitrobenzoyl, (2-methylphenyl) propylcarbonyl and 3-hydroxycyclopentylcarbonyl.
[0102]
The term “acyloxy” refers to R_rC (O) -O, where R_rIs hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, all as defined above, or aryl as defined below (including heteroaryl). Specific examples of acyloxy include acetyloxy, benzoyloxy, 2-thienylcarbonyloxy and cyclopentylcarbonyloxy. Specific examples of substituted acyloxy include hydroxyacetyloxy, trifluoroacetyloxy, 3,5-dichloro-4nitrobenzoyloxy, (2-methylphenyl) propylcarbonyloxy and 3-hydroxycyclopentylcarbonyloxy It is.
[0103]
The term “haloalkyl” refers to a halo attached through an alkylene, which is a halo-alkylene group, where halo and alkylene are as defined below.
The terms “halo” and “halogen” can be used interchangeably and refer to fluoro, chloro, bromo or iodo.
[0104]
The phrases “hydroxamic ester” and “hydroxamic acid ester” are synonymous and on the oxygen atom bonded to the nitrogen atom, the group R¹⁹Is a hydroxamic acid substituted by the above-described substituent.
[0105]
The term “alkylene” refers to a divalent linear or branched hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, or a divalent cyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms. Yes, each unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents. Specific examples of unsubstituted alkylene groups include —CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -C (CH₃)₂-CH₂-C (H) CH₃-(CH₂)₁₂-, -CH (CH₃) CH₂CH₂-, 1,4-cyclobutylene, 1,3-cyclohexylene and 1,2-cycloheptadecylene are included. Specific examples of substituted alkylene are described below.
[0106]
The term “alkylsulfonic acid” refers to SO₃An alkyl group bonded to an H group, which is alkyl-SO₃Also known as H group, alkyl here is unsubstituted alkyl as defined above or is fluoro-substituted alkyl. Specific examples of unsubstituted alkyl sulfonic acids include CH₃SO₃H, ethane sulfonic acid, tert-butyl sulfonic acid and cyclohexyl sulfonic acid are included. Specific examples of fluoro-substituted alkyl sulfonic acids include CH₂FSO₃H, CF₂HSO₃H, CF₃SO₃H and CH₃CF₂SO₃H is included.
[0107]
The term “arylsulfonic acid” refers to SO₃An aryl group attached to an H group, which is aryl-SO₃Also known as an H group, aryl here is unsubstituted aryl or aryl substituted with halo or unsubstituted alkyl, where halo and unsubstituted alkyl are as defined above. is there.
[0108]
The term “alkylsulfonyloxy” refers to SO₃An alkyl group attached to a group, which is alkyl-SO₃Also known as a group, alkyl here is unsubstituted alkyl as defined above or is fluoro-substituted alkyl. Specific examples of unsubstituted alkyl sulfonic acids include CH₃SO₃, Ethanesulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy and cyclohexylsulfonyloxy. Specific examples of fluoro-substituted alkylsulfonyloxy include CH₂FSO₃, CF₂HSO₃, CF₃SO₃And CH₃CF₂SO₃Is included.
[0109]
The term “arylsulfonyloxy” refers to SO₃An aryl group attached to a group, which is aryl-SO₃Also known as a group, aryl here is unsubstituted aryl or aryl substituted with halo or unsubstituted alkyl, where halo and unsubstituted alkyl are as defined above.
[0110]
As noted above, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkoxy and acyl may be substituted with 1 to 4 substituents. Substituents are independently
Phenyl;
C₁~ C₆Alkyl, halo, OH, O-C₁~ C₆Alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N (H) CH₃, N (CH₃)₂, C (O) CH₃, OC (O) -C₁~ C₆Alkyl, C (O) -H, CO₂H, CO₂-(C₁~ C₆Alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH₂, C (O) NHMe, C (O) N (Me)₂, NHC (O) CH₃, N (H) C (O) NH₂, SH, S-C₁~ C₆Alkyl, C≡CH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N (H) CH₃, CH₂N (CH₃)₂, C (H) F-OH, CF₂-OH, S (O)₂NH₂, S (O)₂N (H) CH₃, S (O)₂N (CH₃)₂, S (O) -CH₃, S (O)₂CH₃, S (O)₂CF₃Or NHS (O)₂CH₃Phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Benzyl;
Oxo (on methylene carbon only), C₁~ C₆Alkyl, halo, OH, O-C₁~ C₆Alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N (H) CH₃, N (CH₃)₂, C (O) CH₃, OC (O) -C₁~ C₆Alkyl, C (O) -H, CO₂H, CO₂-(C₁~ C₆Alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH₂, C (O) NHMe, C (O) N (Me)₂, NHC (O) CH₃, N (H) C (O) NH₂, SH, S-C₁~ C₆Alkyl, C≡CH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N (H) CH₃, CH₂N (CH₃)₂, C (H) F-OH, CF₂-OH, S (O)₂NH₂, S (O)₂N (H) CH₃, S (O)₂N (CH₃)₂, S (O) -CH₃, S (O)₂CH₃, S (O)₂CF₃Or NHS (O)₂CH₃Benzyl substituted with 1 to 3 substituents selected from:
[0111]
Heteroaryl (wherein heteroaryl is as defined below);
A heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is as defined below);
Oxo;
O-R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents as described below);
S-R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
C (O) -R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
CO₂R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
C (O) -N (H) OR_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (= NOR_z) -H (wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (= NOR_z) -CH₃(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (H) F-OH;
CF₂-OH;
OC (O) -R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
[0112]
C (O) -N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (R_z) -C (O) R_y(Wherein R_zAnd R_yAre independently hydrogen-C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
N (H) -C (O) N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (H) -C (O) -OR_z(Wherein R_zIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below);
[0113]
OC (O) -N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
NO₂;
N₃;
N (H) -C (NR_x) N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring and R_xHydrogen, hydroxy, methoxy or CN];
CN;
Halo;
S (O)-(C₁~ C₆Alkyl);
S (O)₂-(C₁~ C₆Alkyl);
S (O)₂-N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₆Cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (H) -S (O)₂-(C₁~ C₆Alkyl);
However, alkenyl or alkynyl is selected from: not substituted with oxo at an unsaturated carbon atom.
[0114]
Specific examples of substituted linear or branched alkyl groups include CH₂OH, CF₂OH, CH₂C (CH₃)₂CO₂CH₃, CF₃, C (O) CF₃, C (O) -CH₃, (CH₂)₄-S-CH₃, CH (CO₂H) CH₂CH₂C (O) NMe₂, (CH₂)₅NH-C (O) -NH₂, CH₂-CH₂-C (H)-(4-fluorophenyl), CH (OCH₃) CH₂CH₃, (CH₂)₉-(Morpholin-4-yl), CH₂SO₂NH₂And CH (CH₃) CH₂CH₂OC (O) CH₃Is included.
[0115]
Specific examples of substituted cycloalkyl groups include 1-hydroxycyclopropyl, cyclobutanone-3-yl, 3- (3-phenyl-ureido) -cyclopent-1-yl, 4-carboxy-cyclohexyl and 9- Trifluoromethyl-cyclododecanyl is included. Specific examples of substituted cycloalkyl-alkylene groups include cyclopropyl-difluoromethyl, 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl, cyclopropyl (methyl) methyl, (3-cyclopentyl-2-oxo- Hexyl and 2-cyclopentyl-1,1,1-trifluorodecyl are included Specific examples of substituted alkyl-cycloalkylene groups include 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 3-hexyl-1- Hydroxycyclopentyl and 2- (2-cyano-dec-3-yl) -cyclopentyl are included, substituted alkyls are described below.
[0116]
Specific examples of substituted linear or branched alkenyl groups include C (H) = C (H) CH₂OH, CH = CF₂, CH₂C (H) = C (H)-(CH₂)₂CF₂OH, CH₂C (= CH₂CO₂CH₃, C (H) = C (H) -CF₃, CH₂-CH₂-C (H) = C (H) -C (O) -CH₃, C (H) = C (CH₃) -S-CH₃, C (H) = C (H) -C (H) = C (CH₃-CO₂Me, (CH₂)₁₂-C (H) = C (H) -C (H) = C (H) -phenyl, CH₃-C≡C-CH₂-CH₂-C (H) = C (H)-and C (H) = C = C (H) OC (O) CH₃Is included.
[0117]
Specific examples of substituted cycloalkenyl groups include 1-hydroxycyclopropenyl, 3-oxo-cyclobuten-1-yl and 9-trifluoromethyl-cyclododecen-1-yl.
[0118]
Specific examples of substituted linear or branched alkynyl groups include C≡CCH₂OH, C≡CF, CH₂C≡C- (CH₂)₂CF₂OH, C≡C-CF₃, CH₂-CH₂-C≡C-C (O) -CH₃, C≡C-CH₂-S-CH₃, C≡C (CH₂)₈-CO₂Me, (CH₂)₁₂-C≡C-phenyl, CH₃-C≡C-CH₂-CH₂-C (H) = C (H)-and C≡C-CH₂OC (O) CH₃Is included. Specific examples of substituted cycloalkynyl groups include 4-trifluoromethyl-cyclododecin-4-yl
[0119]
Specific examples of substituted alkoxy include trifluoromethoxy, 2-carboxy-isopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, (±) -2-methyl-cyclopropyloxy, (±) -3- Aminocyclopentyloxy and 1-cyanocyclohexyloxy are included. Specific examples of substituted alkylene include hydroxymethylene, 2-dimethylaminobutylene, 2-fluoro-2-hexyl-propylene and 2,4-cyclobutanone-diyl.
[0120]
The term “aryl” refers to phenyl, substituted phenyl, 1-naphthyl, substituted 1-naphthyl, 2-naphthyl, substituted 2-naphthyl or heteroaryl, where heteroaryl refers to As defined. The substituted phenyl, substituted 1-naphthyl and substituted 2-naphthyl groups are substituted with 1 to 4 substituents as described below. Specific examples of substituted phenyl, substituted 1-naphthyl and substituted 2-naphthyl are described below.
[0121]
The term “heteroaryl” refers to a 5-membered monocyclic heteroaryl, 6-membered, monocyclic heteroaryl, or 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl, each of which is Or is substituted as described below.
[0122]
The phrase “5-membered monocyclic heteroaryl” refers to an unsubstituted or substituted 5-membered monocyclic aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S. Yes, but no more than one heteroatom is O or S. Specific examples of unsubstituted 5-membered monocyclic heteroaryl include thiophen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-1-yl, imidazol-4-yl, isoxazole -3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, tetrazol-1-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-triazol-1-yl and pyrazole -3-yl is included. Substituted 5-membered monocyclic heteroaryls are described below.
[0123]
The phrase “6-membered monocyclic heteroaryl” refers to an unsubstituted or substituted 6-membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms. Specific examples of unsubstituted 6-membered monocyclic heteroaryl include pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl and pyrazin-2-yl . Substituted 6-membered monocyclic heteroaryls are described below.
[0124]
The phrase “9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl” refers to an unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused bicycle having 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S. An aromatic ring group, provided that there are no more than two heteroatoms that are oxygen or sulfur atoms, and there are two heteroatoms that are O and / or S. Does not bond O and / or S atoms together. Specific examples of unsubstituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl include indol-2-yl, indol-6-yl, iso-indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazole -1-yl, benzotriazol-1-yl, benzotriazol-5-yl, quinolin-2-yl, isoquinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiophen-5 Yl and benzofuran-3-yl are included. Substituted 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl is described below.
[0125]
The phrase “substituted 5-membered monocyclic heteroaryl” refers to a 5-membered monocyclic aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S. Is substituted with 1 or 2 substituents as defined below, provided that there is no more than one heteroatom that is O or S, and that each substituent is an oxygen atom or sulfur. There is no bonding to atoms. Specific examples of substituted 5-membered monocyclic heteroaryl are shown below.
[0126]
The phrase “substituted 6-membered monocyclic heteroaryl” refers to a 6-membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms, as defined below. Substituted with 1 or 2 substituents provided that each substituent is not bonded to a nitrogen atom. Specific examples of substituted 6-membered monocyclic heteroaryl are shown below.
[0127]
The phrase “substituted 9 or 10 membered fused bicyclic heteroaryl” refers to a 9 or 10 membered fused bicyclic aromatic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S. Which is substituted with 1 to 3 substituents as defined below, provided that there are no more than 2 heteroatoms which are O and / or S, and further O When there are two heteroatoms that are and / or S atoms, the O and / or S atoms are not bonded to each other and the respective substituents are not bonded to oxygen or sulfur atoms. Specific examples of substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl are shown below.
[0128]
The phrase “heterocyclic group” refers to heteroaryl unless otherwise specified, where heteroaryl is as defined above, or 1-5 selected from carbon atoms and N, O and S. Saturated or partially unsaturated 3-14 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic rings having the following heteroatoms, these rings being unsubstituted or substituted as defined below It can be done. The ring nitrogen atom may be unprotected or protected with a suitable nitrogen protecting group. Preferred are 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl or 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted. Is shown below. Examples of useful heterocyclic groups include unsubstituted or substituted acridinyl, aziridinyl, benzthiazolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, 1H-indolyl, 1H-indazolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, N-methyl Piperazinyl, morpholinyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, quinazolinyl, quinazolinyl Quinoxalinyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiophenyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl, etc. Murrell.
[0129]
The phrase “5-membered monocyclic heterocycloalkyl” has a carbon atom and 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally one double bond. Is a 5-membered monocyclic non-aromatic ring group substituted with 1 or 2 substituents, provided that there are no more than two heteroatoms which are O and / or S atoms. In addition, when two heteroatoms which are O and / or S atoms are present, the O and / or S atoms are not bonded to each other. Preferred 5-membered monocyclic heterocycloalkyl groups do not have a double bond. Specific examples of unsubstituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl include 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl and tetrahydroimidazol-1-yl. Substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl is described below.
[0130]
The phrase “6-membered monocyclic heterocycloalkyl” has carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally 1 or 2 double bonds. 6-membered monocyclic non-aromatic ring group substituted by 1 or 2 substituents as defined, provided that there are no more than 2 heteroatoms which are O and / or S atoms In addition, when two heteroatoms which are O and / or S atoms are present, the O and / or S atoms are not bonded to each other. Preferred 6-membered monocyclic heterocycloalkyl groups do not have a double bond. Specific examples of unsubstituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl include 1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, morpholine-1- Yl and thiomorpholin-2-yl.
[0131]
The phrase “9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl” refers to a 9- or 10-membered fused bicyclic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and nitrogen, oxygen and sulfur. The fused bicyclic ring here has a first ring and a second ring, wherein the first ring is 0 to 2 heterocycles selected from carbon atoms and nitrogen, oxygen and sulfur. A 5- or 6-membered aromatic ring having an atom, and the second ring is a 5- or 6-membered non-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur And the first and second rings are fused by sharing one double bond (ie, the second ring is a dihydroaromatic ring), and optionally as defined below Substituted with 1 to 3 substituents, provided that O and / or S atoms That never heteroatoms are present beyond three, when further O and / or heteroatom is S atom are 2 or 3 are present, does not O and / or S atoms are bonded to each other. Preferred 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl groups have a 6-membered ring fused to a 5-membered ring. Specific examples of unsubstituted 9 or 10 membered fused bicyclic heterocycloalkyl include 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl and 2,3-dihydro-indol-5-yl.
[0132]
Substituted aryl (which is phenyl substituted as described above, substituted 1-naphthyl, substituted 2-naphthyl), substituted heteroaryl (which is as described above, Substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, substituted 6-membered monocyclic heteroaryl, or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl) or substituted heterocycloalkyl (this Is a substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, a substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, or a substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, as described above. The substituents for
C₁~ C₆Alkyl;
C₂~ C₆Alkenyl;
C₂~ C₆Alkynyl;
C₃~ C₆Cycloalkyl;
Phenyl;
[0133]
C₁~ C₆Alkyl, halo, OH, O-C₁~ C₆Alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N (H) CH₃, N (CH₃)₂, C (O) CH₃, OC (O) -C₁~ C₆Alkyl, C (O) -H, CO₂H, CO₂-(C₁~ C₆Alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH₂, C (O) NHMe, C (O) N (Me)₂, NHC (O) CH₃, N (H) C (O) NH₂, SH, S-C₁~ C₆Alkyl, C≡CH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N (H) CH₃, CH₂N (CH₃)₂, C (H) F-OH, CF₂-OH, S (O)₂NH₂, S (O)₂N (H) CH₃, S (O)₂N (CH₃)₂, S (O) -CH₃, S (O)₂CH₃, S (O)₂CF₃Or NHS (O)₂CH₃Phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Benzyl;
Oxo (on methylene carbon only), C₁~ C₆Alkyl, halo, OH, O-C₁~ C₆Alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N (H) CH₃, N (CH₃)₂, C (O) CH₃, OC (O) -C₁~ C₆Alkyl, C (O) -H, CO₂H, CO₂-(C₁~ C₆Alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH₂, C (O) NHMe, C (O) N (Me)₂, NHC (O) CH₃, N (H) C (O) NH₂, SH, S-C₁~ C₆Alkyl, C≡CH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N (H) CH₃, CH₂N (CH₃)₂, C (H) F-OH, CF₂-OH, S (O)₂NH₂, S (O)₂N (H) CH₃, S (O)₂N (CH₃)₂, S (O) -CH₃, S (O)₂CH₃, S (O)₂CF₃Or NHS (O)₂CH₃Benzyl substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(CH₂)_2-4-(Phenyl)
(CH₂)_2-4-(Substituted phenyl) (wherein substituted phenyl is as defined immediately above)
O-R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
S-R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, 1,2-methylenedioxy);
[0134]
C (O) -R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
CO₂R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl;
C (O) -N (H) OR_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (= NOR_z) -H (wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (= NOR_z) -CH₃(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
CH₂OR_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
CH₂N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆A five-membered saturated heterocyclic ring or alkyl (Z), which is alkyl, phenyl or benzyl or has one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached (where (Z) is A 6-membered saturated heterocyclic ring as defined above];
C (H) F-OH;
CF₂-OH;
OC (O) -R_z(Wherein R_zIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
C (O) -N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (R_z) -C (O) R_y(Wherein R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
[0135]
N (H) -C (O) N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
N (H) -C (O) -OR_z(Wherein R_zIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl);
N (H) -S (O)₂-(C₁~ C₆Alkyl);
OC (O) N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
NO₂;
N₃;
N (H) -C (NR_x) -N (R_z) R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring and R_xHydrogen, hydroxy, methoxy or CN];
CN;
Halo;
S (O)-(C₁~ C₆Alkyl);
S (O)₂-(C₁~ C₆Alkyl);
S (O)₂-N (R_z-R_y[In the formula, R_zAnd R_yIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, phenyl or benzyl, or R_zAnd R_yIs a 5-membered saturated heterocyclic ring having one nitrogen atom and four carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached or the formula (Z) (where (Z) is as defined above) A 6-membered saturated heterocyclic ring of
S (O)₂CF₃
Chosen from.
[0136]
Preferred substituents for substituted aryl, as well as substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, substituted 6-membered monocyclic heteroaryl, substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl, substituted Preferred substituents at carbon atoms for 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, and substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are C₁~ C₆Alkyl, halo, OH, O-C₁~ C₆Alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N (H) CH₃, N (CH₃)₂, C (O) CH₃, OC (O) -C₁~ C₆Alkyl, C (O) -H, CO₂H, CO₂-(C₁~ C₆Alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH₂, C (O) NHMe, C (O) N (Me)₂, NHC (O) CH₃, N (H) C (O) NH₂, SH, S-C₁~ C₆Alkyl, C≡CH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N (H) CH₃, CH₂N (CH₃)₂, C (H) F-OH, CF₂-OH, S (O)₂NH₂, S (O)₂N (H) CH₃, S (O)₂N (CH₃)₂, S (O) -CH₃, S (O)₂CH₃, S (O)₂CF₃Or NHS (O)₂CH₃It is.
[0137]
Further, as described above, substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl, substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered monocyclic The formula heterocycloalkyl and substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted at a nitrogen atom instead of a carbon atom by a particular one of said 1 or 2 substituents. May be. When the ring -N (H)-is present, substitution with a nitrogen atom is possible. The substituent replaces the hydrogen atom of the divalent group -N (H)-and C₁~ C₆Alkyl (which can be linear or branched), C₂~ C₆Alkenyl (which can be linear or branched), C₂~ C₆Alkynyl (which can be linear or branched), C₃~ C₆Selected from cycloalkyl and CN.
[0138]
In addition, substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, and substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are oxo (= O) can be substituted to form C = O.
[0139]
As noted above, substituted aryl refers to substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphthyl. A specific example is as follows.
(I) Substituted phenyl includes 4-methoxyphenyl, 2,6-difluorophenyl, 3-hydroxy-4-methylphenyl, 2-hydroxymethyl-3,4-dichloro-phenyl, 1,3-benzoxazole -5-yl and 2-methoxy-4-nitrophenyl are included;
(Ii) substituted 1-naphthyl includes 5-trifluoromethanesulfonylaminonaphth-1-yl and 2- (N-hydroxy-carboxamido) -naphth-1-yl; and
(Iii) Substituted 2-naphthyl includes 5-trifluoromethanesulfonylaminonaphth-2-yl and 1- (N-hydroxy-carboxamido) -naphth-2-yl.
[0140]
As noted above, substituted heteroaryl includes substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, substituted 6-membered monocyclic heteroaryl, or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl. included. A specific example is as follows.
(I) Substituted 5-membered monocyclic heteroaryl includes 3-chloro-thiophen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, 1-methyl-pyrrol-3-yl, 2-carboxy- Pyrrol-1-yl, 1,2-dimethyl-imidazol-4-yl, 5- (4-carboethoxy-7-fluoro-heptyl) -isoxazol-3-yl, 4-trifluoromethyl-oxazole-2- Yl, 2-hydroxythiazol-4-yl, 5-acetylamino-tetrazol-1-yl, 5- (tert-butyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-cyano-1, 2,4-triazol-1-yl and 5-acetyl-pyrazol-3-yl are included;
[0141]
(Ii) Substituted 6-membered monocyclic heteroaryl includes 4,6-difluoro-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 4-azido-pyrimidin-2-yl, 6- Ureido-pyridazin-4-yl and 5-methylthio-pyrazin-2-yl; and
[0142]
(Iii) 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl includes 6,7-dimethoxy-indol-2-yl, 1-propyl-indol-6-yl, 7-nitro-isoindol-2-yl, 1- Benzyl-benzimidazol-2-yl, 4-chloro-benzimidazol-1-yl, 7- (2-propyl) -benzotriazol-1-yl, 1- (2-hydroxyethyl) -benzotriazol-5-yl 4-iodo-quinolin-2-yl, 1-nitro-isoquinolin-7-yl, 4-cyanobenzopyrimidin-2-yl, 4,5,6-trifluoro-benzoxazol-2-yl, 2-carboxy -Benzothiophen-5-yl and 4-methylsulfinyl-benzofuran-3-yl are included.
[0143]
As noted above, a substituted heterocycloalkyl is a substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted monocyclic heterocycloalkyl, or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl. That is. A specific example is as follows.
(I) Substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl includes 5-chloro-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-tetrahydrofuran-3-yl, 1- (3,4 -Dichloro-phenyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-3,4-diyl (e.g. 1-substituted 2,5-dihydro-pyrrole benzofused at the 3,4-position) and 2-oxo -Tetrahydroimidazol-1-yl is included;
[0144]
(Ii) Substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl includes 4-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 4-benzyl- Piperazin-1-yl, 3-fluoro-morpholin-1-yl and 2-methyl-thiomorpholin-2-yl; and
[0145]
(Iii) 9- or 10-membered bicyclic heterocycloalkyl includes 4-nitro-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl, 1,3-benzoxazol-5-yl and 2-oxo-2,3 -Dihydro-indol-5-yl is included.
[0146]
Unless otherwise specified, the term heteroatom refers to N, O, or S.
The term “oxo” refers to ═O. Oxo forms a carbonyl group (ie, C═O) with the carbon atom to which it is attached.
The term “amino” refers to NH₂That is.
[0147]
The phrase “Group I metal cation” is Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺Or Fr⁺That is.
The phrase “Group II metal cation” is Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺²Or Ra⁺²That is.
[0148]
The phrase “Group I metal cation amide” is NH₂ ⁻And Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺Or Fr⁺It is a base composed of a cation.
The phrase “Group II metal cation amide” is NH₂ ⁻And Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺²Or Ra⁺²It is a base composed of a cation.
[0149]
The phrase “Group I metal cation dialkylamide” is N⁻Two independent alkyl groups attached to the group (which are alkyl-N (⁻) -Alkyl group, wherein alkyl is unsubstituted alkyl as defined above) and Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺Or Fr⁺It is a base composed of a cation. Specific examples of Group I metal cation dialkylamides include lithium diisopropylamide (“LDA”).
[0150]
The phrase “Group II metal cation dialkylamide” is N⁻Two independent alkyl groups attached to the group (which are alkyl-N (⁻) -Alkyl groups, wherein alkyl is unsubstituted alkyl as defined above) and Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺²Or Ra⁺²It is a base composed of a cation. Specific examples of Group II metal cation dialkylamides include magnesium bis (diisopropylamide).
[0151]
The phrase “Group I metal cation bis (trialkylsilyl) amide” refers to two independent trialkylsilyl groups each bonded to an N-group (this is (alkyl)₃Si-N (⁻) -Si (alkyl)₃Wherein each alkyl is independently an unsubstituted alkyl as defined above) and Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺Or Fr⁺It is a base composed of a cation. Specific examples of Group I metal cation bis (trialkylsilyl) amides include lithium bis (trimethylsilyl) amide (“LiHDMS” or lithium hexamethyldisilazane).
[0152]
The phrase “Group II metal cation bis (trialkylsilyl) amide” refers to two independent trialkylsilyl groups each bonded to an N-group (this is (alkyl)₃Si-N (⁻) -Si (alkyl)₃Wherein each alkyl is independently an unsubstituted alkyl as defined above) and Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺²Or Ra⁺²It is a base composed of a cation. Specific examples of Group II metal cation bis (trialkylsilyl) amides include magnesium di [bis (trimethylsilyl) amide].
[0153]
The phrase “Group I metal cation alkoxide” refers to an alkyl attached to an O— group (which is an alkyl-O— group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above) and Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺Or Fr⁺It is a base composed of a cation. Specific examples of Group I metal cation alkoxides include lithium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
[0154]
The phrase “Group II metal cation alkoxide” refers to an alkyl attached to an O— group (which is an alkyl-O— group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above) and Be.⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺²Or Ra⁺²It is a base composed of a cation. Specific examples of Group II metal cation alkoxides include magnesium bismethoxide and calcium bisethoxide.
[0155]
Among the above bases, preferred is a base composed of a salt of a Group I metal cation. More preferred is Li⁺, Na⁺, K⁺It is a base consisting of a salt of Even more preferred is a base comprising a salt of Li +. However, any base whose conjugate acid has a pKa ≧ 16 will work in the method of the present invention.
[0156]
The term `` consisting of '' is synonymous with the terms `` includes '', `` contains '' or `` characterizes '', is inclusive or unlimited, and is described according to additional, undescribed elements or terms The process steps within the scope of the invention are not excluded.
[0157]
The phrase “consisting of” is exclusive and excludes any element, step, or ingredient not specified in the description of the invention according to the phrase.
The phrase “consisting essentially of” refers to the scope of the invention in accordance with the specified elements, steps or ingredients, and those further that do not materially affect the basic and novel characteristics of the invention. Limit elements, processes or components.
[0158]
The phrase “carboxylic acid activating reagent” is OH or O, respectively.⁻-C (= O) OH group, or the corresponding conjugate base (ie, -C (= O) O) for coupling reactions involving the substitution of⁻) Is a reagent that activates. Specific examples of carboxylic acid activating reagents include lipase enzymes, inorganic acids including HCl and sulfuric acid, boron trifluoride etherate, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, 3-nitro- 2-pyridinesulfenyl chloride, trifluoroacetic anhydride, mesyl chloride, S (O) Cl₂, S (O)₂Cl₂, P (O) Cl₃, Oxalyl chloride, (phenyl)₂P (═O) Cl (“DPPCl”), 1,1′-carbonyldiimidazole (“CDI”), triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (“DCC”), 1- Water-soluble carbodiimide comprising (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (“EDC”) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide methiodide, 2-ethoxy-1-ethoxy Carbonyl-1,2-dihydroquinoline (“EEDQ”), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (“BOP”), and bromo-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphate ("PyBrOP") included It is. Additional carboxylic acid activating reagents are described in Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York;
[0159]
Preferred carboxylic acid activating reagents are (COCl)₂, S (O) Cl₂, S (O)₂Cl₂, P (O) Cl₃, (Phenyl)₂Selected from P (= O) Cl, 1,1'-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
[0160]
The phrase “organic palladium catalyst” refers to a catalyst comprising palladium and an organic ligand. Specific examples of organopalladium catalysts include palladium acetate, palladium tetrakis (triphenylphosphine) and palladium dichloride [bis (diphenylphosphino) ferrocene]. Other organopalladium catalysts are known and are described in Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. et al. Can be found in Larocl VCH Publishers, Inc, New York 1989.
[0161]
The phrase “reactive functional group” refers to a group that is expected to react with a particular solvent, reagent, catalyst, reactant starting material, reaction intermediate or reaction product under the particular reaction conditions used. Examples of reactive functional groups include NH₂, OH, SH, CO₂H, N = C = O, C (O) Cl, and the like are included, but are not limited thereto.
[0162]
The phrase “non-nucleophilic base” is a base that is slow to act as a nucleophile in a substitution reaction, such as a nucleophilic aromatic substitution reaction. Examples of non-nucleophilic bases include tertiary organic amines (as defined below), Group I metal cation hydrides, Group II metal cation hydrides, Group I metal cation alkylamides, Group II metals Included are cationic dialkylamides, Group I metal cation bis (trialkylsilyl) amides, Group II metal cation bis (trialkylsilyl) amides, Group I metal cation tertiary alkoxides, and Group II metal cation tert-alkoxides.
The phrase “acid catalyst” refers to a Bronsted or Lewis acid that can be present in a catalytic amount, a stoichiometric amount or greater than a stoichiometric amount.
[0163]
The phrase “aprotic solvent” refers to a solvent that does not produce a proton (ie, acts as a Bronsted acid) under the particular conditions used. This means that the pKa of the aprotic solvent (compared to water or optionally DMSO) is greater than the pKa of the strongest base conjugate acid used. Typical aprotic solvents with higher pKa (ie> 30) include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, hexane, heptane, dimethylformamide, toluene and benzene. Typical aprotic solvents with lower pKa (ie 19 <pKa <30) include ethyl acetate, acetone and acetonitrile. Solvents with a pKa of less than 19 such as tert-butyl alcohol are usually not aprotic, but nitromethane is an aprotic solvent. The solvent containing a functional group selected from OH, NH and SH is typically aprotic.
The phrase “protic solvent” or “protic impurity” refers to a solvent or impurity that produces protons under the particular conditions used.
[0164]
The phrase “tertiary organic amine” refers to a trisubstituted nitrogen group, wherein the three substituents are independently C₁~ C₁₂Alkyl, C₃~ C₁₂A 5- or 6-membered monocyclic heterocycle selected from cycloalkyl and benzyl, or two of the three substituents containing one nitrogen atom and carbon atom together with the nitrogen atom to which they are attached And the third substituent is C₁~ C₁₂Alkyl C₃~ C₁₂Selected from cycloalkyl and benzyl, or 3 substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, contain 1 or 2 nitrogen atoms and carbon atoms, optionally when 2 nitrogen atoms are present, A 7- to 12-membered bicyclic heterocycle having a carbon-nitrogen double bond (“C═N”) is formed. Specific examples of tertiary organic amines include triethylamine, diisopropylethylamine, benzyldiethylamine, dicyclohexyl-methyl-amine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ("DBU"), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (“TED”) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene are included.
[0165]
The term “purify” refers to chromatography, precipitation, extraction, rotary evaporation, polymer bound quenching reagents including distillation, column chromatography, thin layer chromatography, normal phase chromatography, reverse phase chromatography, gas phase chromatography, and ion exchange chromatography. Mixture containing both desired and undesired components by methods including chemical based capture by reaction with incompatible functional groups including quenching by, filtration, centrifugation, physical separation and fractional crystallization Separating the desired compound from undesired components.
[0166]
The phrase “implemented on a commercial scale” refers to a process using more than 1 kilogram of a compound of formula (A) or a compound of formula (B), wherein the compound of formula (A) and the formula The compound (B) is as defined above.
[0167]
Some compounds prepared according to the methods of the present invention can further form pharmaceutically acceptable salts, including but not limited to acid addition and / or basic salts. Acid addition salts are formed from basic compounds, while base addition salts are formed from acidic compounds. All of these forms are within the scope of the compounds prepared according to the method of the present invention.
[0168]
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of basic compounds produced according to the method of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid. , Non-toxic salts derived from phosphorous acid and the like, and organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic Non-toxic salts derived from sulfonic acids and the like are included. Therefore, such salts include sulfate, pyrosulfate, hydrogen sulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrolin Acid salt, chloride, bromide, iodide, acetate, trifluoroacetic acid, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, Fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenyl acetate, citrate , Lactate, malate, tartrate, methanesulfonate and the like. Also included are amino acid salts such as alginate and the like, and gluconate and galacturonate (eg, Berge SM et al., “Pharmaceutical Salts,” J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1 reference).
[0169]
The acid addition salts of basic compounds prepared according to the method of the present invention are prepared by contacting the free base form of the compound with a sufficient amount of the desired acid to produce a non-toxic salt in the conventional manner. The free base form of the compound can be regenerated by contacting the acid addition salt so formed with a base and isolating the free base form of the compound in a conventional manner. The free base forms of the compounds prepared according to the method of the invention differ somewhat from their individual acid addition salt forms in certain physical properties, such as solubility, crystal structure, hygroscopicity, but other In terms, the free base form of the compounds and their individual acid addition salt forms are equivalent for the purposes of the present invention.
[0170]
A pharmaceutically acceptable base addition salt of an acidic compound prepared according to the method of the present invention contacts the free acid form of the compound with an alkali or alkaline earth metal cation or amine, particularly a non-toxic metal cation such as an organic amine. Can be manufactured. Examples of suitable metal cations include sodium cation (Na⁺), Potassium cation (K⁺), Magnesium cation (Mg⁺²), Calcium cation (Ca⁺²) Etc. are included. Examples of suitable amines include N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine (see, for example, Berge, supra., 1977).
[0171]
Base addition salts of acidic compounds prepared according to the methods of the present invention can be prepared by contacting the free acid form of the compound with a sufficient amount of the desired base to produce the salt in the conventional manner. The free acid form of the compound can be regenerated by contacting the salt form so formed with an acid and isolating the free acid of the compound in a conventional manner. The compounds in the free acid form produced according to the method of the present invention differ somewhat from their individual salt forms in certain physical properties such as solubility, crystal structure, hygroscopicity, etc., but otherwise Are equivalent to their individual free acids for the purposes of the present invention.
[0172]
Certain compounds prepared according to the methods of the present invention can exist in solvated forms, including hydrated forms, as well as unsolvated forms. In general, the solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are intended to be encompassed within the scope of the present invention.
[0173]
Certain compounds prepared according to the methods of the present invention have one or more chiral centers, each center can exist in the R or S configuration. The process of the present invention produces all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms and mixtures thereof.
[0174]
In addition, certain compounds prepared according to the methods of the present invention can exist as geometric isomers, such as the entgegen (E) and tzanmen (Z) isomers of alkenyl groups. In the process of the present invention, all cis, trans, syn, anti and entgegen (E) and tuzanmen (Z) isomers and mixtures thereof are prepared.
[0175]
Certain compounds made according to the methods of the present invention can exist in two or more tautomeric forms. For example, tautomeric forms of the compounds can be exchanged via enolization / deenolization and the like. In the process of the invention, all tautomeric forms of the compounds of formula I are prepared.
[0176]
Intermediates for the synthesis of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are prepared by those skilled in the art of organic chemistry by adapting various synthetic methods well known in the field of organic chemistry. Can do. These synthesis methods are described in the literature, for example, Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000. Comprehensive Organic. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; A series of Compendium of Organic Cycles in the United States, Wy. Or the Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. It can be found in Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985. Alternatively, one of ordinary skill in the art may consult widely available databases such as those available from Chemical Industries Services, Columbia, Ohio or MDL Information Systems GmbH, formerly available from Beilstein Information Systems GmbH, ur. Useful methods can be found in the literature for preparing intermediates.
[0177]
In the preparation of the compounds of the present invention, starting materials, reagents, solvents and catalysts that can be purchased from commercial sources can be used, or can be easily achieved by adapting literature or information source techniques cited above. Can be manufactured. Commercial sources of starting materials, reagents, solvents and catalysts useful in preparing inventive compounds include, for example, Aldrich Chemical Company and Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM G. , Switzerland, or other subsidiaries of Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.
[0178]
In the synthesis of some compounds of the present invention, reaction products containing starting materials, intermediates or reactive functional groups can be utilized. During the chemical reaction, the reactive functional group can be protected with a protecting group that renders the reactive group substantially inert to the reaction conditions used. The protecting group is introduced onto the starting material before carrying out the reaction step requiring the protecting group. When the protecting group is no longer needed, the protecting group can be removed. It is within the skill of the artisan to introduce protecting groups and then later remove them during the synthesis of compounds of formula I. Methods for introducing and removing protecting groups are known, see, eg, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, Greene T. et al. W. and Wuts P.M. G. , John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, which is incorporated herein by reference. Thus, to protect amino, hydroxyl and other groups, for example, protecting groups such as: acyl carboxylate groups such as formyl, acetyl and trifluoroacetyl; alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), β, β, β-trichloroethoxycarbonyl (TCEC) and β-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (CBZ), para-methoxybenzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxy Carbonyl (FMOC); trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TM) and tert-butyldimethylsilyl (TBDMS); and other groups such as triphenylmethyl (trityl), tetrahydropyrani , Vinyloxycarbonyl, ortho - can be utilized toluenesulfonyl (Ts), mesyl, trifluoromethanesulfonyl, and benzyl - nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, para. Examples of methods for removing protecting groups include hydrogenolysis of CBZ groups using, for example, 50 psi hydrogen gas in the presence of a hydrogenation catalyst (eg 10% palladium on carbon), eg dichloromethane, trifluoroacetic acid in dichloromethane. Acid hydrolysis of the BOC group using hydrogen chloride in (TFA) etc., reaction of silyl group with fluoride ion, and reductive decomposition reaction of TCEC group using zinc metal are included.
[0179]
The general inventive method is illustrated in the scheme below.
A compound of formula (A) and formula (B) (wherein R¹~ R¹⁰The method of the present invention for synthesizing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof via a base-promoting reaction of the compound of formula I, X and Z are as defined above is illustrated below in Scheme 1. .
[0180]
Embedded image

[0181]
In Scheme 1, the number of molar equivalents ("mol equivalents") of the base used in the method of the invention compared to the smaller number of moles of the compound of formula (A) or the compound of formula (B) used in the invention is Preferably greater than about 2, more preferably greater than about 2.5, even more preferably greater than about 2.75 and most preferably between 3 and 3.5. For an equivalent number lower than 3, unless a compound of formula (B) (wherein Z is COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation) is used as a starting material Yield decreases. In these cases, the preferred amount of base added is between 2 and 2.5 equivalents. When the reagent contains a protic solvent or protic impurity (see items 1 to 4 in Table I below), using more than 3.5 equivalents of base improves the reaction yield.
[0182]
In general, the reaction according to the invention is carried out by mixing the compound of formula (A) with the compound of formula (B), preferably in an aprotic solvent, which is preferably tetrahydrofuran or acetonitrile. The reaction is generally carried out at a temperature of about -78 ° C to about 150 ° C (preferably about -70 ° C to about 120 ° C) and is usually completed within about 2 hours to about 4 days. Compounds of formula I prepared according to the process of the invention are isolated by removing the solvent, for example by rotary evaporation under reduced pressure, and if desired further purification by standard methods (eg chromatography, crystallization or distillation). can do. Other standard purification methods are as described above.
[0183]
The base used in the process of the present invention can be added to the reaction in several ways. Four methods, namely methods A to D, are described below.
Method A—A base can be added in a “two-pot method” wherein a base is added to a solution or suspension of a compound of formula (B) (˜1 molar equivalent) in a first flask; In the flask, the base is added to a solution or suspension of the compound of formula (A) (˜1 molar equivalent). The contents can be combined and the resulting mixture can be allowed to react as necessary or desired.
[0184]
Method B—A base can be added by a “one pot method” in which both compounds of formula (A) and (B) are dissolved or suspended in a solvent and cooled. The base is added and the mixture is allowed to react as necessary or desired.
[0185]
Method C—Another “two-pot method” can be used to add the base, in which there is a solution or suspension of the compound of formula (B) (˜1 molar equivalent) in the first flask; In a second flask, mix the base and the compound of Formula A (˜1 equivalent). Transfer the contents from the first flask to the second flask or, optionally, transfer the contents from the second flask to the first flask and add the resulting mixture as needed or desired React with warming.
[0186]
Method D-Make a solution or suspension of a compound of formula (B) (~ 1 eq) and a compound of formula (A) (~ 1 eq); and transfer the contents to a flask containing a base or optionally Transfer the contents of the flask containing the base to the flask containing the compounds of formula (A) and (B). The resulting mixture is reacted by heating as necessary or desired.
[0187]
When Z is COOH—, the compound of formula I can be reacted with an alcohol (optionally in the presence of a coupling agent) to produce an ester.
When Z is COOH- or -COOM, the compound of formula I is₃Can be reacted with primary or secondary amines, hydroxylamines or O-substituted hydroxylamines to form amides, hydroxamic acids or hydroxamic acid esters.
[0188]
Compounds of formula I are further reacted with alcohols, amines or hydroxylamine derivatives to produce pharmaceutical esters, amides (eg those described in WO 99/01421 and WO 99/01426) or hydroxamic acids or hydroxamic acid esters. Sometimes it is convenient to activate a compound of formula I wherein Z is COOH or COOM where M is as defined above in a manner that does not require isolation. In these cases, it is convenient to use a method as shown in Scheme 2 below.
[0189]
Embedded image

[Wherein M and R²~ R¹⁰Is as above; and Z is COOR¹⁵, C (O) N (R¹⁶) R¹⁷Or C (O) N (R¹⁸) R¹⁹(Wherein R¹⁵~ R¹⁹Is as defined above].
[0190]
In step (a) of Scheme 2, MeSO at a temperature and for a time sufficient to monoprotonate the compound of formula I.₃One molar equivalent of an acid such as H is added to give the carboxylate salt intermediate. Typically, the temperature is from about −78 ° C. to about 0 ° C. (preferably about −20 ° C.) and the reaction is complete within about 30 minutes.
[0191]
Thereafter, in step (b), the carboxylate salt intermediate is converted to thionyl chloride (SOCl₂) To the corresponding acid chloride intermediate. Subsequently, the acid chloride intermediate is reacted with an alcohol, amine or hydroxylamine derivative to give an ester, amide or hydroxamic acid or hydroxamic acid ester, where Z is as defined immediately above.
[0192]
In another embodiment of the invention, the higher yield of the compound of formula I obtained by reaction of the compound of formula (A) with the compound of formula (B) is achieved by adding the base sequentially. Can be implemented. In such a sequential addition method, the procedure is:
(A) dissolving or suspending the compound of formula (A) and the compound of formula (B) in a solvent, preferably an aprotic solvent;
(B) A base is added to the mixture of step (a), and the mixture is preferably at a temperature of about -70 ° C to about 30 ° C for a time sufficient to increase the amount of the compound of formula I. Reacting a compound of formula (B) with:
[0193]
(C) optionally heating the reaction mixture of step (b) for a time sufficient to increase the amount of compound of formula I or reduce the time required to produce the amount of compound of formula I;
(D) adding a base to the mixture of step (b) and reacting the mixture preferably at a temperature of about -70 ° C to about 30 ° C for a time sufficient to increase the amount of compound of formula I;
Or the mixture of step (c) is cooled to a temperature of about −70 ° C. to about 30 ° C., a base is added to the cooled mixture and allowed to react for a time sufficient to increase the amount of compound of formula I;
[0194]
(E) optionally heating the reaction mixture of step (d) for a time sufficient to increase the amount of compound of formula I; and
(F) Repeat steps (d) and (e) if necessary
Consists of.
[0195]
The number of times of repeating step (d) or steps (d) and (e) according to step (f) is preferably less than 10 times, most preferably 0 to 7 times.
The amount of base added in step (b) is preferably about 2 molar equivalents, except when using a compound of formula (B) where Z is COOM, where M is as defined above. It is. At that time, the amount of base is preferably about 1 molar equivalent.
[0196]
The amount of base added in step (d) is preferably about 0.5 molar equivalent. Each time step (d) is repeated, the number of molar equivalents of the base must be reduced by about 50% compared to the number of molar equivalents used previously.
[0197]
The base used in the above steps (b) and (d) can be the same or different. Suitable bases include lithium diisopropylamide (LDA), lithium hydride, lithium amide, lithium diethylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide.
[0198]
LDA is preferably used in the process of the invention in a commercial (ie large scale) setting, but more preferred bases are LiHMDS, LiH or LiNH.₂It is.
It should be appreciated that the process of the present invention can be carried out in any size vessel or reactor.
[0199]
The following examples are provided merely to further illustrate the present invention. The scope of the present invention should not be construed as merely consisting of the following examples.
[0200]
Example 1
Sequential addition method using lithium diisopropylamide (LDA) as 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoate group
Method B
To a 3 L flask equipped with a mechanical stirrer, 58 g (0.33 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid, 76 g (0.30 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline, and 500 mL of THF were added. The mixture was cooled to about −20 ° C. and a solution of 400 mL of 1.5 M lithium diisopropylamide (“LDA”) in hexane / THF was added. The reaction was then warmed to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −20 ° C. and 100 mL of a 1.5 M LDA solution in hexane / THF was added. The reaction was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −20 ° C. and 50 mL of a 1.5 MLDA solution in hexane / THF was added. The reaction was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −20 ° C. and 25 mL of a 1.5 M LDA solution in hexane / THF was added. The reaction was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −20 ° C. and 12 mL of a 1.5 M LDA solution in hexane / THF was added. The reaction was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −20 ° C. and 6 mL of a 1.5 M LDA solution in hexane / THF was added. The reaction was then warmed to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction was then cooled to about −40 ° C. and 600 mL of 4M aqueous HCl was added. The reaction was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 10 minutes, allowing the phases to separate for at least 1 hour. Next, the lower layer was discarded, and the upper layer was concentrated by distillation under reduced pressure to obtain a slurry. The slurry was dissolved in hot acetone and the solution was diluted with water and allowed to cool and crystallize. The product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven to give 96 g (78%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid as an off-white solid.
[0201]
Table 1 below shows the high performance liquid chromatography (“HPLC”) results of the manufacturing process obtained during the manufacturing described in Example 1. The area percent amount of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid was indicated using an ultraviolet ("UV") detector.
[0202]
[Table 1]

[0203]
Further examples 2 to 10 are indicated by the example number in the column labeled “Example number” in Table 2. The results are given as percent yield of the compound of formula I in the column labeled “Yield (%)”. The reactants are the compound of formula (A) and the compound of formula (B), and are shown in the columns labeled “(A)” and “(B)”, respectively. The bases and methods used are shown in the columns labeled “Base” and “Method”, respectively. Unless otherwise stated, the base tri (3) molar equivalent was used.
[0204]
[Table 2]

[0205]
[Table 3]

[0206]
Example 11
Sequential addition method using lithium amide as base (solid addition)
Lithium amide method for producing 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid
To an inert flask equipped with a stir bar, 8 g (31.6 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 6 g (34 mmol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid and 50 mL of acetonitrile were added. 2.7 g (117 mmol) of lithium amide was added little by little at room temperature over 2 days. The reaction was heated to 60 ° C. for about 1 hour, then cooled to room temperature and quenched with the addition of aqueous hydrochloric acid. After cooling to 0 ° C. to −15 ° C., the reaction was filtered and the cake was washed with a mixture of acetonitrile / water. The wet cake was dried in a vacuum oven to give 12.8 g (98%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA).
[0207]
Example 12
Lithium amide method for producing 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid using sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid
In an inert flask equipped with a stir bar, 5 g (20 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 4.3 g (22 mmol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid sodium salt, 2.0 g of lithium amide powder and 50 mL of acetonitrile was added. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours, then 35 mL of aqueous hydrochloric acid was added and the slurry was cooled to -5 ° C. The product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven to give 7.5 g (93%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA).
[0208]
Alternative addition method using lithium hydride and / or lithium amide
Example 13
Lithium hydride coupling method for producing 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid
To an inactivated 22 L three-necked flask equipped with a condenser, mechanical stirrer, thermocouple and dropping funnel was added 85 g (10.6 mol) lithium hydride, 823 g 2-chloro-4-iodoaniline (3 .25 mol) and 6 L of acetonitrile were added. When a solution of 630 g (3.58 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 7 L of acetonitrile was added, a temperature increase occurred to about 60 ° C. The slurry was stirred at 60 ° C. to 70 ° C. for 44 hours, after which time a solution formed. To this was added a mixture of 1.75 L (21 mol) 37% aqueous hydrochloric acid and 4.5 L water. The resulting product slurry was cooled to 0 ° C. to −15 ° C. and stirred for about 1 hour, after which the product was collected by filtration and the filter cake was washed with 18 L of acetonitrile / water (1: 1). The wet cake was dried in vacuo to give 1.2 kg (90%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid.
[0209]
Example 14
Lithium hydride coupling method for producing 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid using sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid
Inactivated 12 L flask with mechanical stirring was charged with 580 g (23 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline (500 g, 2.53 mol), 2,3,4-trifluorobenzoic acid sodium salt, hydrogenated 50 g of lithium powder (30 mesh) and 6 L of anhydrous acetonitrile were added. The reaction was heated to 57 ° C., stirred for 16 hours, then cooled to about 40 ° C. and 3.5 L of 12% aqueous hydrochloric acid was added (exotherm to 55 ° C.). The slurry was cooled to 0 ° C. and the product was collected by filtration. The filter cake was washed with aqueous acetonitrile and dried in a vacuum oven to give 860 g (91%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid.
[0210]
Example 15
Preparation of compound (1) using aqueous sodium hydroxide with acid chloride and HCl salt of amine
Embedded image

To a 2 L pressure vessel, CIPFA (70 g, 171 mmol), dimethylformamide (“DMF”) (0.66 mL, 8.6 mmol), and toluene (560 mL) were added. The reaction flask was sealed and a vacuum of ˜20 inch Hg was applied. Thionyl chloride (15.0 mL, 205 mmol) was added by vacuum addition followed by toluene based rinse (10 mL). The thick reaction mixture was stirred and gradually heated to 60 ° C. Over about 4 hours, the reaction mixture changed from an off-white slurry to a yellow solution and the internal pressure increased from about ˜20 inch Hg to about 12 psi. The toluene solution was washed with cold water (250 mL) and the organic layer was used directly in the next step.
[0211]
To a 1000 ml three-necked round bottom flask was added o-cyclopropylmethylhydroxylamine hydrochloride CPMON.HCl (25.4 g, 205 mmol) and 5M NaOH (164 mL, 820 mmol). The mixture was stirred at room temperature until all CPMON · HCl was dissolved. To this vigorously stirred solution, the solution of CIPFA acid chloride prepared above (171 mmol, 0.3 M in toluene) was added dropwise, keeping the temperature below 35 ° C. A white slurry formed during the addition. This was stirred at room temperature for 1 hour and quenched with concentrated HCl solution (35 mL), EtOAc (400 mL) and water (150 mL). The mixture was heated to 45 ° C. to dissolve the solids and the lower aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water (2 × 250 mL) at 40 ° C. to 45 ° C. After distilling off about 400 mL of solvent, the organic layer was crystallized overnight. The slurry was cooled in an ice / acetone bath for about 2 hours and then vacuum filtered. The cake was washed with toluene (2 × 100 mL) and water (100 mL) and dried in a vacuum oven. There remained 71.3 g of white solid (yield 87%, 99.8% pure by HPLC area%).
[0212]
Example 16
Preparation of compound (1) using monoprotonation of divalent anion followed by reaction with thionyl chloride and amine free base
To a solution of 8 g 2-chloro-4-iodoaniline and 6 g 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 50 mL THF was added 2.3 g lithium amide in portions over 2 days. The reaction was stirred for an additional 16 hours at 20 ° C. to 40 ° C., then heated to reflux and then cooled to room temperature.
[0213]
The above solution of divalent anion (31 mmol) was cooled to 0 ° C. and methanesulfonic acid (3.0 g, 31 mmol) was added. The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Thionyl chloride (7.3 g, 62 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., o-cyclopropylmethylhydroxylamine (5.9 g, 68 mmol) was added, and triethylamine (9.4 g, 93 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. After adding 50 mL of water, the mixture was acidified to pH˜1 and extracted with ethyl acetate. After washing with water three times, the organic layer was stripped to dryness and recrystallized from toluene to give 12.0 g (81%) of compound (1).
[0214]
Example 17
Production of compound (1) via acid chloride
To a 250 mL 3-neck round bottom flask was added 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (6.0 g, 14.6 mmol) and the flask was charged with N₂Purged with. Add toluene (70 mL) followed by DMF (3 drops) and add mild N₂The thick slurry was heated to 60 ° C. under flow, thionyl chloride (1.6 mL, 22.1 mmol) was added slowly and the temperature was held at 60 ° C. for 4 hours. At this point, the reaction mixture became a homogeneous solution. After cooling to about 30 ° C., the contents of the flask were vacuum distilled to a volume of about 50 mL. Care was taken to ensure that the temperature of the flask was below 55 ° C. The reaction mixture was cooled to −5 ° C., then o-cyclopropylmethylhydroxylamine (1.5 g, 16.9 mmol) and triethylamine (4.5 g, 44.1 mmol) were maintained in the orange solution while maintaining the temperature below 10 ° C. Was added. When the addition was complete, the contents of the flask were stirred at −5 ° C. for 30 minutes, then allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched by the addition of ethyl acetate (40 mL), water (25 mL) and concentrated HCl solution (7 mL). The mixture was heated to 40 ° C. to 45 ° C. for 15 minutes before stirring was stopped. The lower aqueous layer was removed and the organic layer was washed twice with water (25 mL) at 40-45 ° C. The organic layer was then distilled to a volume of about 50 mL and slowly cooled to room temperature. After cooling in an ice / acetone bath for 2 hours, the precipitate was vacuum filtered and washed twice with toluene (10 mL) and once with water (10 mL). After drying in a vacuum oven, compound (1) was obtained as an off-white solid (6.2 g, 88%).
[0215]
Example 18
Production of compound (1) using N, N-carbonyldiimidazole
To a 50 L glass reactor was added 2.75 Kg of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid and 1.25 kg of N, N-carbonyldiimidazole, followed by 18 L of anhydrous acetonitrile. . After stirring at room temperature for 90 minutes, 0.7 kg of o-cyclopropylmethylhydroxylamine was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The slurry was heated to 65 ° C. to redissolve, then filtered through a sintered glass funnel and diluted with 3 L of warm water. The resulting slurry was cooled to −15 ° C. and the product was collected by filtration, washed with 14 L of a mixture of acetonitrile and water, and dried in a vacuum oven to give 2.72 Kg (86%) of compound (1). Obtained.
[0216]
Example 19
Production of compound (1) using BOP
THF (300 mL) and CH₂Cl₂To a suspension of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (25.1 g, 61.3 mmol) in (300 mL) was added hydroxylamine (O-cyclopropylmethyl hydrochloride). (9.1 g, 73.5 mmol) was added and then the mixture was cooled in an ice bath. Diisopropylethylamine (37.4 mL, 0.214 mol) was added followed by the slow addition of benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP, 32.5 g, 73.54 mmol). The solution was stirred overnight (20 hours) at ambient temperature. The mixture was concentrated and partitioned between tBuOMe and 1N HCl. The organic layers were washed with 1N HCl, brine, NaHCO 3 respectively.₃Washed with a saturated solution of₄). The crude product was recrystallized from heptane-acetone to obtain 26.4 g (90.2%) of melting point 177.5 to 178.5 ° C. as a white solid.
[0217]
Example 20
Preparation of compound (2) using lithium amide followed by CDI
Embedded image

Into an inert flask containing a solution of 24 g (95 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline and 15 g (95 mmol) of 2,4-difluorobenzoic acid in 150 mL of acetonitrile was added 7.6 g (330 mmol) of lithium amide over 4 days. I added it little by little. The reaction is stirred for an additional day at room temperature and then quenched by the addition of 100 mL of aqueous HCl. The resulting slurry was cooled to 5 ° C. and the product was collected by filtration, washed with a mixture of acetonitrile / water and dried in a vacuum oven to give 29 g (78%) of acidic product.
[0218]
To a glass flask was added 21.2 g of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4-fluorobenzoic acid and 10 g of N, N-carbonyldiimidazole, followed by 170 mL of anhydrous acetonitrile. After stirring at room temperature for 60 minutes, 8 g of O-cyclopropylmethylhydroxylamine was added and the reaction was stirred at room temperature for 20 hours. The solution is diluted with 15 mL of water, the resulting slurry is cooled to −5 ° C., the product is collected by filtration, washed with a mixture of acetonitrile and water, dried in a vacuum oven, compound (2) 13. 5 g (55%) were obtained.
[0219]
Example 21
Preparation of compound (2) using lithium amide in THF
To a solution of 2,4-difluorobenzoic acid (0.69 g, 4.34 mmol, 1.1 eq) and 2-chloro-4-iodo-aniline (1.0 g, 3.95 mmol) in dry THF (60 mL). At ambient temperature, LiNH₂(0.32 g, 13.81 mmol, 3.5 eq) was added. The mixture was stirred overnight at ambient temperature (18 hours). THF was rotoevaporated. Dissolve the residue in tBuOMe, 2N HCl, H₂O (2 ×), washed with brine, MgSO₄Washed with. Evaporation gave a brown solid that was converted to hexane-CH.₂Cl₂(4: 1) and stirred for 30 minutes. The solid was filtered, washed with hexane, dried under vacuum at 40 ° C. overnight and 1.46 g of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4-fluorobenzoic acid, 85.9%, mp 238 ˜239 ° C. was obtained.
[0220]
To a solution of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4-fluorobenzoic acid (1.0 g, 2.55 mmol) in dry THF (40 mL) cooled in an ice bath was added N-methylmorpholine ( 0.7 mL, 6.38 mmol) was added followed by diphenylphosphonic chloride (0.78 g, 3.32 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and O-cyclopropylmethylhydroxylamine (0.31 g, 3.58 mmol) was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred at ambient temperature overnight (18 hours). The mixture was concentrated and tBuOMe was added. Each of the organic solutions is NaHCO 3₃A saturated solution of, washed with water and MgSO₄Dried. The crude solid is hexane-CH₂Cl₂(4: 1) to give 1.14 g (97%) melting point 141-142 ° C. as an off-white solid.
[0221]
Example 22
Production of compound (3) using lithium amide
Embedded image

Step (a)
2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid (30.00 g, 154.6 mmol, 1 equivalent) and 4-iodo-in an inert three-neck round bottom flask equipped with a thermometer and powder addition funnel 2-Methylaniline (36.15 g, 154.6 mmol, 1 eq) was dissolved in a mixture of THF (220 mL) and acetonitrile (220 mL). Place the flask in a water bath and add LiNH to this solution.₂(11.1 g, 479.2 mmol, 3.1 eq) was added over 20 minutes. During the addition, the temperature of the solution was kept below 30 ° C. After 30 minutes, LiNH₂ 1.79 g (0.5 eq) was added in one portion and after a further 10 minutes the same operation was repeated to complete the reaction. The dark green mixture was quenched with 1N HCl until the pH was acidic and the mixture was extracted with diethyl ether (3 ×). The combined organic extracts are washed with brine, MgSO₄Dried. The solvent was removed in vacuo and the crude solid thus obtained was washed with CH.₂Cl₂And 34.33 g of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4,5-trifluorobenzoic acid (54% yield, mp 206-210 ° C.) as a bright green solid. Obtained.
[0222]
Step (b)
Inactivated with a solution of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4,5-trifluorobenzoic acid (30.00 g, 73.7 mmol, 1 eq) in dry THF (150 mL). 4-Methylmorpholine (20.3 mL, 184.2 mmol, 2.5 eq) was added into a three-necked round bottom flask. After cooling the mixture to -20 ° C, a solution of diphenylphosphinic chloride (18.3 mL, 95.8 mmol, 1.3 eq) in dry THF (30 mL) cooled to -20 ° C was added via cannula. The resulting mixture was stirred at this temperature for 30 minutes, then a solution of O-cyclopropylmethylhydroxylamine (8.99 g, 103.2 mmol, 1.4 eq) in dry THF (30 mL) cooled to -20 ° C. Added through the cannula. The mixture was stirred at −20 ° C. for 1.5 hours and then allowed to warm to ambient temperature overnight (20 hours). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a paste and the paste was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, 1M KHSO.₄(2 ×), saturated aqueous NaHCO 3₃(2x), washed with brine, MgSO₄Dried. The solvent is removed under vacuum to give a foamy product with CH as eluent₂Cl₂Was passed through a silica gel plug to give 31.68 g (90% yield, mp 137-139 ° C.) of compound (3) as an off-white solid.
[0223]
Example 23
Production of compound (4) using lithium hydride
Embedded image

To a 100 mL flask, 3 g of 2-fluorobenzoic acid, 4 g of 2,6-dichloro-3-methylaniline, 0.5 g of lithium hydride and 35 mL of diethoxyethane were added. The mixture was heated to 80 ° C. for 130 hours, cooled to 45 ° C. and diluted with 20 mL of 20% aqueous HCl. After cooling to −10 ° C., the product was collected by filtration, washed with aqueous acetonitrile and dried in a vacuum oven to give off-white product 2- (2,6-dichloro-3-methyl-phenylamino)- Benzoic acid, 4 g of compound (4), was obtained.
[0224]
Example 24
Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid-compound (5)
Embedded image

A lithium amide powder (9.4 gm) and 25 mL of tetrahydrofuran were placed in an inactivation flask. To this slurry was added a solution containing 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -benzenamine (22 g), 2-fluorobenzoic acid (11.5 g) and tetrahydrofuran (75 mL). The mixture was then heated (50-65 ° C.) for several hours and the material was monitored (HPLC). When complete, aqueous HCl was added to quench the reaction, the aqueous layer was discarded and the organic layer was washed with more water. The organic layer was treated with carbon, filtered, and the product was precipitated by adding 150 mL of methanol followed by 20 mL of water. Cool the thick slurry at 0 ° C. overnight, collect the product by filtration, wash with 100 mL of a 80:20 mixture of methanol / water, then dry in a vacuum oven to obtain 22.7 g of compound (5) as a pale yellow solid. (71.4%) was obtained.
[0225]
Example 25
Production of 2- (indoline-1-yl) benzoic acid
Embedded image

To a 250 mL flask was added indoline (5 g, 42.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (6.2 g, 44.1 mmol) and THF (140 mL). To this solution, lithium amide (2.0 g, 88.2 mmol) was added in two portions over 5 minutes. The mixture was heated to 50 ° C. under nitrogen for about 4 hours and then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL) concentrated HCl (10 mL) and tBuOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removing the solvent under vacuum, the resulting yellow solid was dissolved in isopropyl alcohol (“IPA”) (40 mL) at 65 ° C. and water (48 mL) was added slowly. After cooling slowly to 3 ° C., the product was filtered and washed with 40% IPA in water (2 × 10 mL). The off-white solid was dried in a vacuum oven at about 50 ° C. to give 7.9 g of 2- (indoline-1-yl) benzoic acid (79% yield).
[0226]
Example 26
Production of 2- (diphenylamino) benzoic acid
Embedded image

To a 250 mL flask was added diphenylamine (5 g, 29.5 mmol), 2-fluorobenzoic acid (4.3 g, 30.7 mmol) and THF (100 mL). To this solution, lithium amide (1.4 g, 61.0 mmol) was added in two portions over 5 minutes. The mixture was heated to 60 ° C. under nitrogen for about 72 hours and then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (5 mL) and tBuOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removing the solvent under vacuum, the product was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and the remaining aqueous layer was removed. The solvent was removed under vacuum and the wet solid was dissolved in IPA (70 mL) at 70 ° C. and slowly cooled to −10 ° C., then the product was filtered and washed with IPA (10 mL). The bright yellow solid was dried in a vacuum oven at about 50 ° C. to give 5.8 g of 2- (diphenylamino) benzoic acid (68% yield).
[0227]
Example 27
Production of N-cyclopropylmenthyloxy-2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4,5-trifluorobenzamide
Embedded image

2- (4-iodo-2-methylamino) -3,4,5-trifluoromethane in dry THF (10 mL) under a nitrogen atmosphere in a three-necked round bottom flask equipped with a stir bar and cryogenic thermometer Benzoic acid (2.00 g, 4.91 mmol) was dissolved. N-methylmorpholine (“NMM”, 1.1 mL, 9.82 mmol) was added and the contents of the flask were cooled to −20 ° C. A solution of diphenylphosphinic chloride (“DPPCl”, 1.03 mL, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) is prepared in a second round bottom flask equipped with a stir bar and cryogenic thermometer under a nitrogen atmosphere; Cool to −20 ° C. and cannulate the first flask. The mixture was stirred at this temperature for 15 minutes, then a solution of O-cyclopropylmethylhydroxylamine (0.47 g, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) was added. The mixture was stirred at −20 ° C. for 1.5 hours and allowed to warm to ambient temperature overnight. The solvent was removed under vacuum and the residue was taken up in ethyl acetate (50 mL). The organic phase was brine (20 mL), 1M KHSO₄Aqueous solution (20 mL), saturated NaHCO₃Wash with aqueous solution (2 × 20 mL), brine (20 mL), MgSO 4₄Dried. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: CH₂Cl₂To obtain 2.15 g (92%) of N-cyclopropylmenthyloxy-2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4,5-trifluorobenzamide as a yellow solid.
[0228]
Example 28
2- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid
2,3,4-trifluorobenzoic acid (37.57 g, 213.4 mmol) and 2-fluoro-4 in an inactivated three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser -Iodoaniline (50.57 g, 213.4 mmol) was dissolved in dry acetonitrile (740 mL). Next, lithium amide (19.59 g, 853.46 mmol) was added in portions over 15 minutes and the resulting suspension was refluxed for 1 hour, during which time the color changed from gray-pink to dark green. It was. The flask was placed in an ice water bath and the reaction was quenched with concentrated HCl at pH 1. Water (2 L) was then added and the resulting solid was filtered, washed with water (2 × 500 mL) and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 18 hours. The solid obtained in this way₂Cl₂(500 mL), filtered and fresh CH₂Cl₂(2 × 100 mL) and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours to give 55.8 g of 2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid as a light brown solid ( 66%); a melting point of 199-201 ° C. was obtained.
[0229]
The results for Examples 11-28 are given as percent yield and are found in the examples.
In the preparation of Examples 25-39 and Preparations 3-8, three further embodiments of Method A, Method B or Method C were used, namely Method A1, Method B1 and B2, and Method C1, respectively. In Method A1, “2-pot method,” the base (1 molar equivalent) is added to a formula (B) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran (“THF”) in a first flask at about −78 ° C. (Wherein Z is COOH) was added to a solution of the compound (1 molar equivalent). In a second flask at about −78 ° C., the base (2 molar equivalent) was added to a solution of the compound of formula (A) (1 molar equivalent) in an aprotic solvent such as THF. Transfer the contents of the first flask to the second flask and allow the resulting mixture to warm or warm to a temperature such as ambient temperature overnight to allow sufficient reaction before processing the reaction. Made progress.
[0230]
In Method B1, “one pot method”, both a compound of formula (B) (wherein Z is COOH) (1 molar equivalent) and a compound of formula (A) (1 molar equivalent) are treated, for example with THF. In an aprotic solvent, the mixture was cooled to about −78 ° C., and a base was added. The mixture was warmed or warmed to a temperature such as ambient temperature overnight to allow the reaction to proceed well before processing the reaction.
[0231]
In Method B2, both the compound of formula (B) (wherein Z is COOH) (1 molar equivalent) and the compound of formula (A) (1 molar equivalent) are converted to aprotic, for example THF. Dissolved in the solvent, the mixture was cooled to about −20 ° C. to about 0 ° C., and base (3 molar equivalents) was added. The mixture was allowed to warm to, for example, a temperature of 40 ° C. to 50 ° C. overnight to allow the reaction to proceed sufficiently before processing the reaction.
[0232]
In Method C1 (also a two-pot method), Formula (B) (where Z is COOH) in an aprotic solvent such as THF in a first flask at about −78 ° C. ) Of the compound (1 molar equivalent). In the second flask, base (3 molar equivalents) was added to a solution of the compound of formula (A) (1 molar equivalent) in an aprotic solvent such as THF at about −78 ° C. Transfer the contents of the first flask to the second flask and allow the resulting mixture to warm or warm to a temperature such as ambient temperature overnight to allow sufficient reaction before processing the reactants. Made progress.
[0233]
Further examples 29 and 30 are indicated by the example number in the column labeled “Example number” in Table 3 below. The results are given as percent yield of the compound of formula I in the column labeled “Yield (%)”. The reactants are the compound of formula (A) and the compound of formula (B), and are shown in the columns labeled “(A)” and “(B)”, respectively. The bases and methods used are indicated in the columns labeled “Base” and “Method”, respectively. Unless otherwise stated, three (3) molar equivalents of base were used.
[0234]
[Table 4]

[0235]
Example 31
2- (N-methyl-N-phenylamino) -benzoic acid
Embedded image

To a 250 mL flask was added N-methylaniline (3.75 g, 35.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (5.1 g, 36.8 mmol) and THF (115 mL). To this solution, lithium amide (1.7 g, 73.5 mmol) was added in two portions over 5 minutes. The mixture was heated to 50 ° C. under nitrogen for about 3.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (10 mL) and MTBE (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removing the solvent under vacuum, the product was dissolved in isopropyl alcohol (“IPA”) (25 mL) at 70 ° C. After adding water (10 mL) and slowly cooling to −10 ° C., the resulting product was filtered and washed with 10 mL of IPA: water (4: 6). The resulting yellow solid was dried in a vacuum oven at about 50 ° C. to give 6.9 g of 2- (N-methyl N-phenylamino) -benzoic acid (yield 87%); mp 105-106 ° C. .
[0236]
Example 32
2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid
Embedded image

Lithium amide powder 2 was added to an inert flask containing 7.1 g (25 mmol) of 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] -aniline, 3.6 g (26 mmol) of 2-fluorobenzoic acid and 70 mL of THF. 0.0 g (87 mmol) was added. The reaction was heated at 55 ° C. for 6 hours, then cooled to room temperature and quenched by the addition of water and aqueous hydrochloric acid. The layers were separated, the upper layer was concentrated in vacuo, and the solid was crystallized from acetone and water. The solid is filtered and the filter cake is washed with an acetone / water mixture and dried in a vacuum oven to give 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] -phenylamino as a pale yellow solid. } -Benzoic acid 7g (yield 70%); melting | fusing point 133 degreeC was obtained.
[0237]
Further Examples 33-35 are indicated by the Example number in the column labeled “Example Number” in Table 4 below. The results are given as percent yield of the compound of formula I in the column labeled “Yield (%)”. The reactants are the compound of formula (A) and the compound of formula (B), and are shown in the columns labeled “(A)” and “(B)”, respectively. The bases and methods used are indicated in the columns labeled “Base” and “Method”, respectively. Unless otherwise stated, three (3) molar equivalents of base were used.
[0238]
[Table 5]

[0239]
The data in Tables 1-4 were collected from non-optimized experiments. When optimizing the reaction conditions, the amount of product is expected to increase. The item “ND” indicates that no product was detected. This does not mean that the product could not be obtained using the method of the present invention. Rather, this item indicates that under the particular reaction conditions used, the amount of product was below the limit of detection or simply was not measured.
[0240]
By the above examples, it has been found that the sequential addition method of Example 1 and the use of the lithium amides of Examples 11 and 12 above surprisingly improve the yield of the process of the present invention.
[0241]
The process of the present invention typically provides higher selectivity for ortho substitution than para substitution, but 4-iodo-2-methylaniline and 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid in THF. In the preparation of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -2,3,4,5-trifluorobenzoic acid from aliquots, typically the desired compound and the para-substituted regioisomer, ie, A mixture of 4- (4-iodo-2-methylphenylamino) -2,3,5-trifluorobenzoic acid was obtained. These mixtures were difficult to purify. As shown in Example 22, step (a), the use of a mixture of about 1 part THF and about 1 part acetonitrile yields the desired ortho-substituted product without contamination of the corresponding para-substituted regioisomer. can get.
[0242]
In the process of the present invention, the compound of formula I wherein the compound of formula I is the above except that Z is COOH or COOM, wherein M is a Group I metal cation or a Group II metal cation. In order to produce a compound of the following definition, a Group I metal cation hydride and a Group I metal cation amide base are preferred over a Group I metal cation and a Group II metal cation bis (trialkylsilyl) amide. Bases degrade slowly over time, and commercially available materials are usually not pure, so for best results, a base such as lithium hexamethyldisilazide is preformed. Must. More importantly, a base such as lithium hexamethyldisilazide must be added sequentially to avoid the formation of reactive benzyne intermediates. For example, the benzyne intermediate was observed when 3 molar equivalents of LiHMDS were added all at once to the reaction of the process of the present invention.
[0243]
Group I metal cation hydrides and Group I metal cation amide bases are solids, which can be added to the reactants all at once and still give the best results. Since the base is a solid, the amount of base in contact with the reactant is controlled by the rate at which the base dissolves and / or the limited surface area in contact with the solid particles of reactant and base. Furthermore, the Group I metal cation hydride and the Group I metal cation amide need not be preformed prior to use. Formula I wherein the compound of Formula I is as defined above except that Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation. The advantages of Group I metal cation hydrides and Group I metal cation amide bases over Group I metal cations and Group II metal cations bis (trialkylsilyl) amides in the preparation of the compounds of Is important to.
[0244]
Another advantage of the method of the present invention is that of formula I as defined above, except that Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation. A compound is coupled with a compound of formula II, III or IV (each as defined above) to give a compound of formula I wherein Z is COOR¹⁵, -C (O) N (R¹⁶) R¹⁷Or -C (O) N (R¹⁸) OR¹⁹Where R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Is the discovery of an excellent carboxylic acid activating reagent for obtaining a product which is a compound of the above definition. Coupling with PyBOP typically yielded the product in low yield, and purification of the resulting product was difficult. The method of the invention uses a carboxylic acid activating reagent, in particular, for example thionyl chloride, DPPC1 or EDC. With these reagents, products are obtained in higher yields. Furthermore, it is typically easier to purify the product. Furthermore, the cost of the carboxylic acid activating reagent used in the present invention is usually lower than the cost of PyBOP. These advantages are important for commercial scale manufacturing.

Claims (90)

場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる、式Ｉ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（ここで、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。Formula (A), optionally in a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of base, for a time and temperature sufficient to obtain a compound of Formula I.

Wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, a compound of formula (B)

Wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P ( = O) (OR ²⁰ ) ₂ and R ²⁰ is alkyl or aryl), wherein the base is
Group I metal cation hydrides or Group II metal cation hydrides including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride,
A Group I metal cation dialkylamide or a Group II metal cation dialkylamide including lithium diisopropylamide;
Group I metal cation amide or group II metal cation amide including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and Group I metal cation alkoxide or group II metal cation including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and magnesium ethoxide I selected from alkoxides

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (where m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or is selected from
Or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to adjacent ring carbon atoms are adjacent ring carbons. Together with the atoms themselves can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or a cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms,
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ^17. , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる請求項１記載の方法。The process according to claim 1, wherein the base is selected from lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. 塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選ばれる請求項１記載の方法。The process according to claim 1, wherein the base is selected from lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride. 塩基が水素化リチウムである請求項１記載の方法。The process of claim 1 wherein the base is lithium hydride. 塩基がリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドから選ばれる請求項１記載の方法。The process of claim 1, wherein the base is selected from lithium amide, sodium amide and potassium amide. 塩基がリチウムアミドである請求項１記載の方法。The method of claim 1 wherein the base is lithium amide. 塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項１記載の方法。The process of claim 1 wherein the base is lithium diisopropylamide. 塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる請求項１記載の方法。The process according to claim 1, wherein the base is selected from sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. 最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える請求項１記載の方法。First, 1-5 molar equivalents of base are used, and optionally after some time an additional 0.5-4 molar equivalents of base is added to the reaction, with the additional 0.5-4 molar equivalents being added. The method of claim 1, wherein the equivalent amount of base is added all at once or sequentially in different or equal amounts at equal or irregular intervals. 量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える請求項９記載の方法。10. The method of claim 9, wherein the additional 0.5-4 molar equivalents of base are added to the reaction sequentially in different amounts in decreasing amounts. 式（Ｂ）の化合物において、ＺがＣＯＯＨであり、そして最初に２モル当量の塩基を使用するか、又はＺがＣＯＯＭであり、そして最初に１モル当量の塩基を使用し、そして約０．５モル当量、次に約０．２５モル当量、次に約０．１３モル当量、次に約０．０６モル当量、場合により次に約０．０３モル当量、次に約０．０１５モル当量といったように量を減らして異なる量で追加の前記０．５〜４モル当量の塩基を反応物に逐次的に加える請求項１０記載の方法。In the compound of formula (B), Z is COOH and initially uses 2 molar equivalents of base, or Z is COOM and initially uses 1 molar equivalent of base, and about 0. 5 molar equivalents, then about 0.25 molar equivalents, then about 0.13 molar equivalents, then about 0.06 molar equivalents, optionally then about 0.03 molar equivalents, then about 0.015 molar equivalents 11. The process of claim 10, wherein the additional amount of 0.5-4 molar equivalents of base is added sequentially to the reaction in different amounts, such as decreasing amounts. Ｒ^１が水素である請求項１記載の方法。The method of claim ¹ , wherein R ¹ is hydrogen. Ｘがフルオロである請求項１記載の方法。The method of claim 1 wherein X is fluoro. ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である請求項１記載の方法。X is O-LG, wherein LG is _SO 2 CF ₃ or _{P (= O) (OCH 2} CH 3) The method of claim 1 wherein the _2. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項１記載の方法。The method of claim 1, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項１記載の方法。The method of claim 1, wherein R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo. ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである請求項１記載の方法。The method of claim 1, wherein Z is COOH or COOM. Ｒ^１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである請求項１記載の方法。R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo, and R ⁶ , R 7. The method of claim 1, wherein R ^{< 7} >, R <^8> , R < ⁹ > and R < ¹⁰ > are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo and iodo, and Z is COOH or COOM. 溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる請求項１記載の方法。A solvent is present and the solvent comprises acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butyl ether. Method. 溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる請求項１記載の方法。The process of claim 1 wherein a solvent is present and the solvent comprises tetrahydrofuran or acetonitrile. 溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる請求項１記載の方法。The process of claim 1 wherein a solvent is present and the solvent comprises a mixture of from about 1 part by volume acetonitrile and about 1 part by volume tetrahydrofuran to about 5 parts by volume acetonitrile and about 1 part by volume tetrahydrofuran. 塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である請求項１記載の方法。The process of claim 1 wherein the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C when the base is added. 式Ｉの化合物が、式Ｉａ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I is of formula Ia

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N ( R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｂ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I is of formula Ib

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N ( R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I is of formula Ic1

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N ( R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I is of formula Ic2

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N ( R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｄ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I is of formula Id

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N ( R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１〜２２のいずれか一項記載の方法。The compound of formula I has the formula

The method according to any one of claims 1 to 22, which is a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１〜２２記載の方法。The compound of formula I has the formula

23. The method according to claim 1, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。The compound of formula I has the formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^６〜Ｒ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）

（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、Ｒ^２〜Ｒ^５及びＲ^１５〜Ｒ^１９は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^{２ ０}又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、Ｍは、Ｉ族又はＩＩ亜族金属カチオンであり、Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そしてＲ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又はＲ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。Formula (A), optionally in a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of base, for a time and temperature sufficient to obtain a compound of Formula I.

In the formula, R ¹ and R ^{6 to} R ¹⁰ are as defined below, and the compound of formula (B)

(Wherein, Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN R ^{2 to} R ⁵ and R ^{15 to} R ¹⁹ are as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R ^{2 0} or P (═O). (OR ²⁰ ) ₂ and R ²⁰ is alkyl or aryl), wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis ( Selected from group I metal cation bis (trialkylsilyl) amides, including trimethylsilyl) amide, or group II metal cation bis (trialkylsilyl) amides,

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or is selected from
Or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to adjacent ring carbon atoms are adjacent ring carbons. Together with the atoms themselves can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or a cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms,
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ^17. , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, wherein M is a Group I or Group II metal cation, and R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl. Or a heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or R ¹⁶ and R ¹⁷ are Together with a nitrogen atom with a carbon atom, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl. 10-membered heterocycle To form a group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein the base is selected from lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide. 塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide. 最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える請求項３８記載の方法。First, 1-5 molar equivalents of base are used, and optionally after some time an additional 0.5-4 molar equivalents of base is added to the reaction, with the additional 0.5-4 molar equivalents being added. 39. The method of claim 38, wherein the equivalent amount of base is added at once or sequentially in different or equal amounts at equal or irregular intervals. 量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える請求項４１記載の方法。42. The method of claim 41, wherein the additional 0.5-4 molar equivalents of base are added to the reaction sequentially in different amounts in decreasing amounts. Ｒ^１が水素である請求項３８記載の方法。The method of claim 38 wherein R ¹ is hydrogen. Ｘがフルオロである請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein X is fluoro. ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ_２ＣＦ_３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である請求項３８記載の方法。X is O-LG, wherein LG is _SO 2 CF ₃ or _{P (= O) (OCH 2} CH 3) The method of claim 38 wherein the _2. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項３８記載の方法。R ^{2, R} 3, ^{R 4} and ^{R 5} are each independently hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and method of claim 38 which is selected from iodo. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項３８記載の方法。 ^{R 6, R 7, R 8} , R 9 and ^{R 10} are each independently hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo, and method of claim 38 which is selected from iodo. Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる請求項３８記載の方法。Z is ^{-C (O) N (R 18} ) is ^{OR 19,} wherein ^{R 18} and ^{R 19} are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl 39. The method of claim 38, wherein is selected from phenyl and benzyl. Ｒ^１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる請求項３８記載の方法。R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo, and iodo, and R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo, and iodo, and Z is —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ ; wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl 39. the method of claim 38, wherein is selected from phenyl and benzyl. 溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる請求項３８記載の方法。A solvent is present and the solvent comprises acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butyl ether. Method. 溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる請求項３８記載の方法。39. The method of claim 38, wherein a solvent is present and the solvent consists of tetrahydrofuran or acetonitrile. 溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる請求項３８記載の方法。39. The method of claim 38, wherein a solvent is present and the solvent comprises a mixture of from about 1 volume part acetonitrile and about 1 volume part tetrahydrofuran to about 5 volume parts acetonitrile and about 1 volume tetrahydrofuran. 塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である請求項３８記載の方法。39. The method of claim 38, wherein the reaction mixture is at a temperature of -78 [deg.] C to 150 [deg.] C when the base is added. 式Ｉの化合物が、式Ｉａ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。The compound of formula I is of formula Ia

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
40. The method of claim 38, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｂ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。The compound of formula I is of formula Ib

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
40. The method of claim 38, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。The compound of formula I is of formula Ic1

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
40. The method of claim 38, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。The compound of formula I is of formula Ic2

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
40. The method of claim 38, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式Ｉｄ

〔式中、Ｒ^６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ^８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。The compound of formula I is of formula Id

[Wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
40. The method of claim 38, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８〜５３のいずれか一項記載の方法。The compound of formula I has the formula

54. The method according to any one of claims 38 to 53, which is a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ＺがＣＯＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は複素環式基である）である式Ｉの化合物を加水分解して式Ｉｄ２

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩を得ることをさらに含む請求項３８記載の方法。Hydrolysis of a compound of formula I wherein Z is COOR ¹⁵ (wherein R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group) provides a compound of formula Id2

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or is selected from
Or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to adjacent ring carbon atoms are adjacent ring carbons. Together with the atoms themselves can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or a cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms,
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4
40. The method of claim 38, further comprising obtaining a compound of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｄ２の化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。The compound of formula Id2 is of formula

61. The method of claim 60, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ｉｆ

（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ^１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ^１６）Ｒ^１７　　　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ^１６及びＲ^１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９　　　　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ^１８及びＲ^１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｅ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９であり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。Formula If

Wherein Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, or when Z is COOM, R ¹ is optionally a Group I metal cation or a Group II metal cation). The compound is of formula II
HOR ¹⁵ II
Wherein R ¹⁵ is as defined below or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula III
HN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ III
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula IV, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined below
HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV
A compound of formula Ie, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to an adjacent ring carbon atom. The two substituents can be taken together with the adjacent ring carbon atom itself to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of 4-7 total ring atoms;
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , or —C (O) N (R ¹⁸ ). OR ¹⁹ , where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロパ−１−イル、１，１−ジメチルエチル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、及びベンジルから選ばれる請求項７１記載の方法。R ¹⁸ is hydrogen and R ¹⁹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-1-yl, 1,1-dimethylethyl, 1-butene-1 -Yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 1-methylcyclopropyl, 2 -Methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-methylcyclobutyl, 1-methylcyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl, 2-methylcyclohexyl, 3- Methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl-difluoromethyl, cyclopropyl- Fluoromethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, and method of claim 71 selected from benzyl. Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９がシクロプロピルメチルである請求項７２記載の方法。R ¹⁸ is hydrogen and method of claim 72, wherein ^{R 19} is cyclopropylmethyl. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項７１〜７３のいずれか一項記載の方法。The compound of formula I has the formula

74. The method according to any one of claims 71 to 73, which is a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１６が水素であり、そしてＲ^１７が、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル又は２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチルである請求項７１記載の方法。R ¹⁶ is hydrogen and R ¹⁷ is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclopropyl 72. The method of claim 71, wherein the compound is -difluoromethyl or 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl. （ａ）　トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、無機酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸から選ばれる酸を、式Ｉｊ

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであり、Ｍ及びＭ^ａは、それぞれ独立して、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物と反応させ；
（ｂ）　工程（ａ）の混合物にカルボン酸活性化試薬を加え、そして対応する活性化カルボン酸中間体を形成するために十分な時間と温度で反応させ；そして
（ｃ）　場合により１０モル当量までの第三級有機アミンの存在下で式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ^１６）Ｒ^１７　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ^１６及びＲ^１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ^１８及びＲ^１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩から選ばれる反応体を加え、そして
それぞれ式Ｉｇ、Ｉｈ又はＩｉの化合物を得るために十分な時間と温度で反応させることからなる、式Ｉｇ

の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｈ

の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｉ

の化合物又はその医薬上許容しうる塩
〔式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
を合成する請求項７１記載の方法。(A) an acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, inorganic acid, alkylsulfonic acid, and arylsulfonic acid is represented by the formula Ij

(Wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, and M and M ^a are each independently Reacting with a compound of Group I metal cations or Group II metal cations);
(B) adding a carboxylic acid activating reagent to the mixture of step (a) and reacting for a time and temperature sufficient to form the corresponding activated carboxylic acid intermediate; and (c) optionally 10 molar equivalents In the presence of tertiary organic amines up to
HOR ¹⁵ II
Wherein R ¹⁵ is as defined below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula III
HN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ III
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula IV, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined below
HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV
To add a reactant selected from a compound of formula (wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and to obtain a compound of formula Ig, Ih or Ii, respectively Formula Ig consisting of reacting for sufficient time and temperature

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula Ih

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula Ii

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to an adjacent ring carbon atom. The two substituents can be taken together with the adjacent ring carbon atom itself to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ is each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms]
72. The method of claim 71, wherein: Ｍ^ａが、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、及びカリウムカチオンから選ばれる請求項７６記載の方法。M ^a The method of claim 76, wherein is selected from lithium cation, sodium cation, and potassium cation. Ｍ^ａがリチウムカチオンである請求項７６記載の方法。77. The method of claim 76, wherein Ma is ^a lithium cation. 工程（ａ）において、使用する酸が、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＨ_２ＳＯ_４から選ばれる無機酸、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ及びＣＦ_３ＳＯ_３Ｈから選ばれるアルキルスルホン酸、又はフェニル−ＳＯ_３Ｈ及びパラ−トルエンスルホン酸から選ばれるアリールスルホン酸である請求項７６記載の方法。In step (a), the acid used is an inorganic acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, HCl, HBr, or H ₂ SO ₄ , an alkylsulfonic acid selected from CH ₃ SO ₃ H and CF ₃ SO ₃ H , or phenyl -SO 3 _H and para - the method of claim 76 wherein the arylsulfonic acid selected from toluenesulfonic acid. 工程（ａ）において、使用する酸がＣＨ_３ＳＯ_３Ｈである請求項７６記載の方法。In step (a), the method of claim 76 wherein the acid used is _{CH 3} SO 3 H. 工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、（ＣＯＣｌ）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ_２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる請求項７６記載の方法。The carboxylic acid activating reagent used in step (b) is (COCl) ₂ , S (O) Cl ₂ , S (O) ₂ Cl ₂ , P (O) Cl ₃ , (phenyl) ₂ P (═O). 77. A method according to claim 76, selected from Cl, 1,1'-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. 工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２である請求項７６記載の方法。Carboxylic acid activating reagents used in step (b), S (O) The process of claim 76 wherein the Cl _2. 工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が（フェニル）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌである請求項７６記載の方法。Step (b) a carboxylic acid activating reagents used in the _(phenyl) 2 P (= _O) The method according to claim 76, wherein is Cl. 工程（ｃ）で加える反応体が、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン、又はその医薬上許容しうる酸付加塩である請求項７６記載の方法。77. The method of claim 76, wherein the reactant added in step (c) is O-cyclopropylmethyl-hydroxylamine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 式Ｉの化合物が、式

の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項７６〜８４のいずれか一項記載の方法。The compound of formula I has the formula

The method according to any one of claims 76 to 84, which is a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 場合により、酸触媒の存在下で、式Ｉｆ

（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ^１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ^１５　　　　　　　　　ＩＩ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は非求核性塩基の存在下で、式ＩＩｉ
Ｌ−Ｒ^１５　　　　　　　　　ＩＩｉ
（式中、Ｒ^１５は、下記定義の通りであり、そしてＬは、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、及びアリールスルホニルオキシ、アシルオキシから選ばれる脱離基である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｋ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基である）である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。Optionally, in the presence of an acid catalyst, the formula If

Wherein Z is COOH or COOM, where M is a Group I metal cation or a Group II metal cation and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, or when Z is COOM, R ¹ is optionally a Group I metal cation or a Group II metal cation). The compound is of formula II
HOR ¹⁵ II
Wherein R ¹⁵ is as defined below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a non-nucleophilic base;
LR ¹⁵ IIi
Wherein R ¹⁵ is as defined below, and L is a leaving group selected from bromo, chloro, iodo, alkylsulfonyloxy, and arylsulfonyloxy, acyloxy) or a pharmaceutical thereof Formula Ik consisting of coupling with an acceptable salt

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to an adjacent ring carbon atom. Two substituents can be taken together with adjacent ring carbon atoms themselves to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl with 4 to 7 total ring atoms, or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom ^{to which R 1} is attached, the carbon atom ^{to which R 6} is attached, and ¹ together with the nitrogen atom and the carbon atom adjacent to the carbon atom to which R ⁶ is attached marked with a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms - Can form an aromatic ring;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOR ¹⁵ (wherein R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group). is there〕
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. （ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式（Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシドから選ばれる工程、および
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。(A) in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of a base (A)

Wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, a compound of formula (B)

Wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P ( = O) (OR ²⁰ ) ₂ and R ²⁰ is alkyl or aryl), wherein the base is
Group I metal cation hydrides or Group II metal cation hydrides including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride,
A Group I metal cation dialkylamide or a Group II metal cation dialkylamide including lithium diisopropylamide;
Group I metal cation amide or group II metal cation amide including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and Group I metal cation alkoxide or group II metal cation including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and magnesium ethoxide A compound of formula I comprising a step selected from alkoxides and (b) purifying the compound of formula I produced in step (a)

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or is selected from
Or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to adjacent ring carbon atoms are adjacent ring carbons. Together with the atoms themselves can form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or a cycloalkyl of 4 to 7 total ring atoms,
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ^17. , —C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
M is a Group I metal cation or a Group II metal cation,
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. （ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドである工程、
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ

〔式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）ＯＲ^１９、ＮＯ_２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ^１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。(A) in the presence of about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of a base for a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I

Wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, a compound of formula (B)

Wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P ( ═O) (OR ²⁰ ) ₂ and R ²⁰ is alkyl or aryl), wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or A group I metal cation bis (trimethylsilyl) amide or a group II metal cation bis (trimethylsilyl) amide, including potassium bis (trimethylsilyl) amide;
(B) Formula I comprising the step of purifying the compound of Formula I produced in Step (a)

[Wherein R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to an adjacent ring carbon atom. The two substituents can be taken together with the adjacent ring carbon atom itself to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of 4-7 total ring atoms;
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOR ¹⁵ , —C (O) R ¹⁵ , —C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , —C ( O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where
R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic group, and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl Or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached are selected from carbon atoms, and O, S and NR ^14, where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, Forming a 3-10 membered heterocyclic group having 2 or 3 heteroatoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 場合により、溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）

（式中、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ_２Ｒ^２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^２０）_２であり、Ｒ^２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドである、式Ｉ

〔式中、Ｒ^１は、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ^１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ^１及びＲ^６は、Ｒ^１が付いた窒素原子、Ｒ^６が付いた炭素原子、並びにＲ^１が付いた前記窒素原子及びＲ^６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、又はＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。Optionally in the presence of about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of base in a solvent and at a time and temperature sufficient to obtain a compound of formula I

Wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined below, a compound of formula (B)

Wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined below, and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P ( ═O) (OR ²⁰ ) ₂ and R ²⁰ is alkyl or aryl), wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or A group I metal cation bis (trimethylsilyl) amide or a group II metal cation bis (trimethylsilyl) amide, including potassium bis (trimethylsilyl) amide,

Wherein R ¹ is alkyl, alkoxy or aryl;
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro , CN, — (O) _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ , or — [N (H)] _m — (CH ₂ ) _n —R ¹¹ (wherein m, n and R ¹¹ are defined as follows: Or selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ bonded to an adjacent ring carbon atom. The two substituents can be taken together with the adjacent ring carbon atom itself to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of 4-7 total ring atoms;
Or R ¹ and R ^6, the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and together with the carbon atom adjacent to the carbon atom marked with the nitrogen atom and R ⁶ in which R ¹ with Can form a 5- or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring having a carbon atom and 1 or 2 nitrogen atoms;
R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, —CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ;
R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached are carbon atoms, and O, S and NR ¹⁴ (where , R ¹⁴ is hydrogen or alkyl) to form a 3-10 membered heterocyclic group having 1, 2, or 3 heteroatoms;
m is an integer of 0 or 1;
n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and Z is COOH or COOM]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 方法を商業的なスケールで実施する請求項１、３８、７１、８６、８７、８８又は８９のいずれか一項記載の方法。90. A method according to any one of claims 1, 38, 71, 86, 87, 88 or 89, wherein the method is carried out on a commercial scale.