JP2004507469A - Fasおよびfasl発現の調整 - Google Patents
Fasおよびfasl発現の調整 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004507469A JP2004507469A JP2002522500A JP2002522500A JP2004507469A JP 2004507469 A JP2004507469 A JP 2004507469A JP 2002522500 A JP2002522500 A JP 2002522500A JP 2002522500 A JP2002522500 A JP 2002522500A JP 2004507469 A JP2004507469 A JP 2004507469A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fas
- human
- animal
- composition
- fasl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/18—Type of nucleic acid acting by a non-sequence specific mechanism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Description
[発明の分野]
本発明は、細胞におけるFasおよびFasリガンド発現を調整するために有用な組成物、および治療剤の効力を調整するために有用な組成物に関する。
【0002】
[発明の背景]
Fas(Apo−1、CD95)およびFasリガンド(FasL、CD95L)系は、最もよく研究される細胞死系の1つである。Fasは、種々の組織中の細胞により、特に活性化T細胞、心細胞、腎細胞および肝細胞で豊富に発現されるI型細胞膜タンパク質である。FasLは、特に活性化T細胞およびナチュラルキラー細胞で発現されるII型細胞膜貫通タンパク質であり(Nagata, S. Ann. Rev. Genet. 33:29, 1999)、免疫特権部位、例えば眼および精巣において構成的に発現される(Griffith et al. Science 270:630, 1995)。
【0003】
FasおよびFasL相互作用(Fas/FasL)は、免疫細胞の調節において、および自己反応性細胞の排除において不可欠な役割を果たす(Sabelko−Downes et al. Curr. Opin. Immunol. 12:330, 2000)。さらに、Fas/FasLは、癌細胞およびウイルス感染細胞の細胞死を媒介する(Famularo et al. Med. Hypoth. 53:50, 1999; Owen−Schaub et al. Int. J. Oncol. 17:5, 2000)。対照的に、癌細胞で発現されるFasLは、免疫系の細胞を攻撃し得るか、(O’Connell, J. Exp. Med. 184:1075, 1996)、あるいは周囲組織を損傷することにより局所的腫瘍侵襲を促進しうる(Yoong et al. Am. J. Pathol. 154:693, 1999)。活性化T細胞で発現されるFasLは、劇症肝炎および移植片対宿主疾患における組織損傷にも関与し得る(Kondo et al. Nature Med. 3:409, 1997; Braun et al. J. Exp. Med. 183:657, 1996)。
【0004】
FasLがFasと結合すること、またはアゴニスト抗体によるFasの架橋は、アポトーシスを誘導し(Nagata, S. Ann. Rev. Genet. 33:29, 1999)、細胞死を生じさせる。アポトーシスは、核クロマチンの凝集、細胞萎縮、核断片化、原形質膜小気胞化および膜結合アポトーシス体の形成を含めた独特の形態学的変化により特徴付けられる能動的細胞死過程である(Wyllie et al. Int. Rev. Cytol. 68:251, 1980)。アポトーシスの分子的特質は、内因性エンドヌクレアーゼが活性化される結果、オリゴヌクレオソーム長断片への細胞核DNAの断片化である(Wyllie A. Nature 284:555, 1980)。カスパーゼ(システイン−アスパルチル特異的プロテアーゼ)は、アポトーシスの後期段階の実行における重要な酵素であるとされてきた。FasLがFasと結合すると、FADDアダプター(死亡ドメインを伴うFas関連タンパク質)によりカスパーゼのカスケードを活性化し、これにより種々の細胞性基質の切断およびDNA断片化がもたらされる(Nagata, S. Ann. Rev. Genet. 33:29, 1999)。
【0005】
合成オリゴヌクレオチドは、細胞によりインターナライズされ(Vlassov et al. Biochim. Biophys. Acta 1197:95, 1994)、核酸(Wagner, R. Nature:372:333, 1994)、特定の細胞タンパク質(Bates et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999)、および特定の核タンパク質(Scaggiante et al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998)と選択的に結合し、細胞増殖を抑制し得る多陰イオン性配列である。増殖は細胞周期を通しての細胞の進行のカルミネーション(culmination)であり、1個の細胞が2個の細胞に***する。細胞周期進行の変更はすべての癌において起こり、遺伝子の過剰発現、調節遺伝子の突然変異、またはDNA損傷チェックポイントの無効の原因になりうる(Hochhauser D. Anti−Cancer Chemotherapeutic Agents 8:903, 1997)。
【0006】
2つの5’プリンおよび2つの3’ピリミジンが隣接する非メチル化CpGジヌクレオチドを含有する合成ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド(CpGモチーフ)は、マクロファージおよびB細胞によりサイトカインの合成を誘導し、NK細胞および細胞傷害性Tリンパ球の活性を増大し、かつ、T−を強化することが報告されている(Natl. Acad. Sci. USA93:2879, 1996; Lipford et al. Eur. J. Immunol. 27:2340, 1997)。20塩基合成CpGモチーフは、活性化B細胞でのFas発現を遮断し、抗Fasモノクローナル抗体により誘導されるアポトーシスを遮断することが報告されている(Wang et al. Cell. Immunol. 180:162, 1997)。光照射すると、癌細胞におけるFasの発現をアップレギュレートすることが報告されている(Sheard et al. Int. J. Cancer 73:757, 1997; Nishioka et al. Int. J. Mol. Med. 3:275, 1999)。
【0007】
Fas/FasL系を調整する能力は、腫瘍性自己免疫疾患、変性疾患および心臓血管性疾患(これらに限定されない)を含めた疾患に用いるための多数の臨床的用途を有する。しかしながら、従来のFas/FasL調整剤のほとんどは、臨床用途にあまり適切でないことが立証されている。さらに、これらの薬剤の多くは、非能率的であり、有毒であり、あるいは有意の副作用を有する。
【0008】
したがって、細胞におけるFasおよびFasLの発現を調整する新規の組成物および方法が引き続き必要とされている。疾患においてFasおよびFasL調整剤の効力を調整する新規の組成物および方法も必要とされている。細胞におけるFasまたはFasLの発現変更に関連した、動物またはヒトにおける疾患を治療するための、細胞におけるFasおよびFasLの発現を調整する新規の組成物および方法も必要とされている。
【0009】
[発明の概要]
本発明は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後「配列」という)を含む新しい組成物であって、組成物中の塩基の総数が2〜10個、好ましくは4〜8個、より好ましくは5〜7個、最も好ましくは6個である組成物を用いる新規の方法を提供することにより、上記の要求を満たす。
【0010】
本発明は、これらの組成物に関する新規の使用を提供する。この組成物は薬学的に許容可能な担体と組合わされ、動物またはヒトにおけるFasおよびFasL発現を調整するための方法に用いられる。この組成物はまた、薬学的に許容可能な担体と組合せられ、動物またはヒトにおける疾患を治療するために、FasおよびFasL発現を調整するのに有効な量で、疾患を有する動物またはヒトに投与される。この組成物はまた、FasおよびFasL調整剤の効力を調整するために、動物またはヒトに投与され、該投与には、FasおよびFasLを調節するためのFasおよびFasL調節剤、または疾患を有する動物またはヒトを治療するためのFasおよびFasL調節剤の効力を調節するのに有効な量の上記組成物を投与することを含む。本発明に係る組成物に関する別の新規の使用は、疾患を治療するための治療剤の効力を調整し、好ましくは増強することであって、薬学的に許容可能な担体中で、任意の治療剤と組合せて、動物またはヒトに投与される治療剤の効力を調整するのに有効な量の組成物を投与することを含む。本発明の組成物は、治療剤の効力を調整するために、治療剤を投与する前、同時または後の任意の時点で投与することができる。本発明の組成物はさらに、in vitroで、例えば動物またはヒトの細胞または組織に投与することができる。
【0011】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される配列を含むが、ただし、組成物中の塩基の総数は6個である。別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体と組合せられたこの6塩基の配列を含む。さらに別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、治療剤および薬学的に許容可能な担体と組合せられたこの6塩基の配列を含む。これらの組成物は、前述の段落に記載されたいずれかの方法において、かつ本明細書を通して用いられ得る。
【0012】
本発明の配列の予期せぬ意外な能力は、医療業界における要求を、かつヒトを含めた動物に重要な利益を提供する。
【0013】
したがって、本発明の目的は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後、「配列」ともいう)を含む新しい組成物を提供することであるが、この場合、組成物中の塩基の総数は2〜10である。
【0014】
本発明の別の目的は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後、「配列」ともいう)を含む新組成物を提供することであるが、この場合、組成物中の塩基の総数は4〜8個である。
【0015】
本発明のさらに別の目的は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後、「配列」ともいう)を含む新組成物を提供することであるが、この場合、組成物中の塩基の総数は5〜7個である。
【0016】
本発明の別の目的は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後、「配列」ともいう)を含む新組成物を提供することであるが、この場合、組成物中の塩基の総数は6個である。
【0017】
本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容可能な担体と組合されている、本明細書中に記載された配列のいずれかを含む新規の組成物を提供することである。
【0018】
本発明の別の目的は、治療剤および薬学的に許容可能な担体と組合されている、本明細書中に記載された配列のいずれかを含む新規の組成物を提供することである。
【0019】
本発明のさらに別の目的は、薬剤を製造するための、本明細書中に記載された新規の組成物のいずれかの使用を提供することである。
【0020】
本発明のさらに別の目的は、本発明の組成物に関する新規の使用を提供することである。
【0021】
本発明のさらに別の目的は、細胞におけるFas発現を調整する方法を提供することである。
【0022】
本発明の別の目的は、細胞におけるFasL発現を調整する方法を提供することである。
【0023】
本発明のさらに別の目的は、免疫細胞におけるFas発現を調整する方法を提供することである。
【0024】
本発明の別の目的は、免疫細胞におけるFasL発現を調整する方法を提供することである。
【0025】
本発明のさらに別の目的は、癌細胞におけるFas発現を調整する方法を提供することである。
【0026】
本発明の別の目的は、癌細胞におけるFasL発現を調整する方法を提供することである。
【0027】
本発明の別の目的は、ヒトを含めた動物における疾患の治療方法を提供することである。
【0028】
本発明のさらに別の目的は、腫瘍性疾患の治療方法を提供することである。
【0029】
本発明のさらに別の目的は、自己免疫疾患の治療方法を提供することである。
【0030】
本発明の別の目的は、炎症性疾患の治療方法を提供することである。
【0031】
本発明のさらに別の目的は、増殖性疾患の治療方法を提供することである。
【0032】
本発明の別の目的は、リンパ増殖性疾患の治療方法を提供することである。
【0033】
本発明のさらに別の目的は、変性疾患の治療方法を提供することである。
【0034】
本発明のさらに別の目的は、神経変性疾患の治療方法を提供することである。
【0035】
本発明の別の目的は、心臓血管疾性患の治療方法を提供することである。
【0036】
本発明のさらに別の目的は、移植片拒絶の治療方法を提供することである。
【0037】
本発明の別の目的は、感染を治療するのに有効な方法を提供することである。
【0038】
本発明のさらに別の目的は、疾患を治療するための治療剤の効果を調整する方法を提供することである。
【0039】
本発明のさらに別の目的は、疾患を治療するための治療剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0040】
本発明のさらに別の目的は、Fas調整剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0041】
本発明の別の目的は、FasL調整剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0042】
本発明のさらに別の目的は、抗腫瘍剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0043】
本発明の別の目的は、免疫賦活剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0044】
本発明のさらに別の目的は、免疫抑制剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0045】
本発明の別の目的は、抗炎症剤の効果を増強する方法を提供することである。
【0046】
容易に調製することができる組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
【0047】
本発明の別の目的は、レシピエントに対する毒性が最小限である組成物を提供することである。
【0048】
本発明のこれらのおよびその他の目的、特徴および利点は、開示された実施形態の以下の詳細な説明および特許請求の範囲の検討後に明らかになるであろう。
【0049】
[詳細な説明]
本発明は、新しい組成物およびこれらの組成物を用いる新しい方法を提供することにより、上記の必要性を満たす。本発明の組成物は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチド(以後「配列」ともいう)を含むが、この場合、組成物中の塩基の総数は2〜10、好ましくは4〜8、さらに好ましくは5〜7、最も好ましくは6である。本発明の組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体と組み合わされた本明細書中に記載された配列のいずれかを含む。本発明の組成物はさらに、治療剤および薬学的に許容可能な担体と組合わされた本明細書中に記載された配列のいずれかを含む。
【0050】
本発明は、これらの新規の組成物に関する新しい使用を提供する。この組成物は、薬学的に許容可能な担体と組合わされ、動物またはヒトにおけるFasおよびFasL発現を調整するのに有効な量が、動物またはヒトに投与される。この組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体と組合わせられ、動物またはヒトにおける疾患を治療するために、FasおよびFasL発現を調整するのに有効な量が、疾患を有する動物またはヒトに投与される。この組成物はまた、FasおよびFasL調整剤の効力を調整するために、動物またはヒトに投与され、該投与は、FasおよびFasLを調節するためのFasおよびFasL調節剤、または疾患を有する動物またはヒトを治療するためのFasおよびFasL調節剤の効力を調節するのに有効な量の上記組成物を投与することを含む。本発明の組成物に関する別の新規の使用は、疾患を治療するための治療剤の効力を調整し、かつ好ましくは増強するために、薬学的に許容可能な担体中で、任意に治療剤と組合わせて、動物またはヒトに投与される治療剤の効力を調整するのに有効な量の組成物を投与することを含む。本発明の組成物は、治療剤の効力を調整するために、治療剤を投与する前、投与中または投与した後の任意の時点で投与することができる。
【0051】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、(GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nb、およびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される配列を含むが、ただし、組成物中の塩基の総数は6である。別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体と組合わせられたこの6塩基の配列を含む。さらに別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、治療剤および薬学的に許容可能な担体と組合わせられたこの6塩基の配列を含む。これらの組成物は、本特許出願に記載された方法のいずれかにおいて用いられ得る。
【0052】
本明細書中で用いる場合、「配列」という語は、塩基総数が2〜10、好ましくは4〜8、さらに好ましくは5〜7、最も好ましくは6である、アデニン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)およびチミン(T)からなる合成ホスホジエステルオリゴデオキシヌクレオチドを意味する。
【0053】
本明細書中で用いる場合、「発現」という語は、FasまたはFasLの細胞表面濃度を意味する。
【0054】
本明細書中で用いる場合、「応答」という語は、FasまたはFasL発現のアップレギュレート(増大)またはダウンレギュレート(低減)を意味する。
【0055】
本明細書中で用いる場合、「調整する」という語は、FasまたはFasLの発現における変化を意味する。このような変化は、FasまたはFasL発現のアップレギュレートおよびダウンレギュレートを含む。調整するという語は、疾患を治療するためのFasおよびFasL調整剤、またはFasまたはFasL発現を調整するためのFasおよびFasL調整剤を含む治療剤の効力を調整する本発明の新規の配列の能力を説明するためにも使用される。
【0056】
本明細書中で用いる場合、「治療的に有効な」、「有効量」および「に有効な量」という語句は、FasまたはFasLの発現を調整するのに有効な配列の量を意味する。
【0057】
本明細書中で用いる場合、「疾患」という語は、身体的健康が損なわれている状態を意味する。
【0058】
本明細書中で用いる場合、「治療剤」という語句は、ヒトを含めた動物における疾患を治療するのに用いるための、郡または州政府の管理機関により認可された、あるいは米国薬局方またはその他の一般的に認められた薬局方に列挙された任意の薬剤である。
【0059】
本明細書中で用いる場合、「抗腫瘍性の」という語は、癌細胞の発生、成熟、増殖または蔓延を防止することを意味する。
【0060】
本明細書中で用いる場合、「増強する」という語は、添加分以上のより大きい相乗作用の程度を意味する。
【0061】
本明細書中で用いる場合、「相乗作用」という語は、2つまたはそれ以上の薬剤の協調作用を意味する。
【0062】
ヒトを含めた動物に有効量の本発明の配列を投与することは、例えば腫瘍性、自己免疫、増殖性、リンパ増殖性、変性、および心臓血管性疾患(これらに限定されない)などの疾患、感染、炎症、ならびに移植片、組織および細胞拒絶を防止、治療、または排除する治療的処置である。
【0063】
1つまたはそれ以上の配列および薬学的に許容可能な担体を含む組成物は、配列および薬学的に許容可能な担体を均一にかつ密接に会合させることにより調製される。1つまたはそれ以上の配列、治療剤および薬学的に許容可能な担体を含む組成物は、配列、治療剤および薬学的に許容可能な担体を均一にかつ密接に会合させることにより調製される。薬学的に許容可能な担体としては、液体担体、固体担体またはその両方が挙げられる。液体担体は、水性担体、非水性担体またはその両方であり、例としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。乳濁液としては、油乳濁液、油中水型乳濁液、油中水型乳濁液、部位特異的乳濁液が挙げられるがこれらに限定されない。担体は、生物学的担体、化学的担体またはその両方であり、その例としては、配列を持続的に放出することを可能にするウイルスベクター系、プラスミド、粒子、微小粒子、ナノ粒子、微小球、ナノ球、細菌細胞壁、ミニポンプ、および生分解性または非生分解性天然または合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
好ましい水性担体としては、水、生理食塩水および薬学的に許容可能な緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい非水性担体としては、鉱油または中性油、例えばジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、脂質、油およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、この場合、油は、多不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸の適切な混合物を含む。任意に、細胞に配列を提供するために用いられる薬学的に許容可能な担体と関係なく、安定剤および賦形剤が含まれていてもよい。
【0065】
配列の治療的有効性は、例えば塩基、糖またはホスフェート主鎖の化学的修飾、適切な配列を含む細菌プラスミドを用いた配列の化学的補充またはバイオテクノロジー的増幅、配列の生物学的担体または化学的担体との複合、あるいは配列および組織型もしくは細胞型特異的リガンドまたは抗体とのカップリングといった方法(これらに限定されない)により増大され得る。
【0066】
本発明の組成物はさらに、配列および治療剤を含む組成物を含むが、この場合、配列および治療剤が薬学的に許容可能な担体と組合わされ、疾患を有する動物またはヒトに投与される。配列は、疾患に及ぼす治療剤の効果を調整し、好ましくは増強する。
【0067】
治療剤としては、抗腫瘍剤、抗炎症薬、抗自己免疫薬、抗変性薬、Fas調整およびFasL調整剤あるいはそれらの任意の組合わせ、ならびに放射線療法、または放射線療法と治療剤の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療剤としては、生物学的物質、薬剤、化学療法薬、免疫賦活剤、免疫調整剤、免疫療法剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗生物質、サイトカイン、抗原、抗体、核酸、ワクチン、アプタベース、核酸、アンチセンス核酸、テロメラーゼ阻害剤、カスパーゼ、生物学的操作および化学的合成薬剤、ならびに活性化または不活性化のために細胞死分子を標的にする薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0068】
化学療法薬としては、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNA架橋剤、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プリン阻害剤、ピリミジン阻害剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、抗代謝剤、ホルモンアンタゴニスト、プロテインキナーゼ阻害剤、HMG−CoA阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、CDK阻害剤、サイクリン阻害剤、血管新生阻害剤、分化強化剤、ならびに分子生物学的修飾化ウイルス、細菌および外毒素剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0069】
投与経路としては、経口、局所、皮下、経皮、真皮下、筋内、腹腔内、膀胱内、関節内、前立腺内、動脈内、静脈内、皮内、頭蓋内、病変内、腫瘍内、眼内、肺内、脊椎内、体腔内配置、鼻吸入および皮膚への塗布(impression)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、in vivo、ex vivoまたはin vitroで投与することができると理解されるべきである。例えば本発明の組成物は、in vitroで動物またはヒトの細胞または組織に投与され得る。in vitro投与のための適切な用量は、約1nM〜1mM、好ましくは約10nM〜100μM、さらに好ましくは約100nM〜10μMである。
【0070】
投与経路に応じて、1用量あたりの容積は、好ましくは約0.001〜100ml、さらに好ましくは約0.01〜50ml、もっとも好ましくは約0.1〜30mlである。薬学的に許容可能な担体中の配列、または薬学的に許容可能な担体中の配列および治療剤の組合わせは、および治療される疾患、レシピエントの状態および投与経路に適した期間にわたって、計画に従って単一用量処置もしくは多数回用量処置で投与されるか、または連続的注入される。さらに治療剤は、配列を投与する前に、同時に、または後に投与してもよい。
【0071】
好ましくは投与される配列の1用量あたりの量は、約0.001〜100mg/kg、さらに好ましくは約0.01〜10mg/ml、もっとも好ましくは約0.1〜5mg/kgである。配列および化学療法剤の組合わせは、治療剤の作用を好ましくは増強する。好ましくは投与される治療剤の1用量あたりの量は、約0.001〜1000mg/m2または約0.01〜1000mg/kg、さらに好ましくは0.01〜500mg/m2または約0.01〜500mg/kg、もっとも好ましくは約0.1〜100mg/m2または約0.1〜100mg/kgである。治療剤の一実施形態では、抗Fas抗体が使用され、約0.003〜約0.3mg/kg、好ましくは0.01〜約0.1mg/kgの用量で投与される。
【0072】
投与される特定の配列および特定の治療剤、1用量あたりの量、投与計画ならびに投与経路は、当業者に既知の方法を用いる専門医師により決定されるべきであり、疾患の種類、疾患の重篤度、疾患の位置、ならびにその他の臨床的因子、例えばレシピエントのサイズ、体重および身体症状により異なる。さらに、in vitroアッセイを任意に用いることにより、配列に関する最適範囲、および配列+治療剤投与に関する最適範囲を同定するのに役立ち得る。
【0073】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するのに役立つが、しかしながら、同時に本発明を限定するものではない。これに反して、種々のその他の実施形態、修正物およびそれらの等価物に対して、本発明の精神を逸脱することなく当業者に示唆し得る方策が、本明細書中の記載内容を読了後に示され得ると明白に理解されるべきである。
【0074】
実施例1
配列の調製
Abacusセグメント合成技術(Abacus Segmented Synthesis Technology)を用いてSigma−Genosys(Woodlands, TX)により、ホスホジエステル配列を調製した。別記しない限り、オートクレーブ処理脱イオン水中に、または生理食塩水(これに限定されない)を含む薬学的に許容可能な緩衝液中に、使用する直前に配列を分散させた。
【0075】
実施例2
細胞
細胞株はすべて、American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD)から入手し、ATCC推奨の培地中で培養した。表1は、細胞株、それらの起源およびそれらの特性を示す。
【0076】
【表1】
【0077】
Ficoll−Hypaque(Amersham Pharmacia Biotech, Baie d’Urfee, Quebec, Canada)密度勾配遠心分離により、ヒト血液から末梢血単核細胞(以後、「PBMC」という)を単離した。
【0078】
癌細胞およびPBMCを6ウエル平底微小プレート中に播種し、5%CO2雰囲気下で37℃で保持した。別記しない限り、1mlあたり2×105の細胞を、0μg/ml(対照)または100μg/ml(5.5μM)(処理)の配列とともに、48時間インキュベートした。
【0079】
実施例3
細胞表面でのFasおよびFasLの測定
CELLQuestプログラム(Becton Dickinson)を用いて、FACScaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)で、抗FasFITC−接合モノクローナル抗体および抗FasL PE−接合モノクローナル抗体を用いてフローサイトメトリーにより、FasおよびFasL発現を測定した。
【0080】
結果は、Fasの発現における増大パーセンテージ(%)として表される。
【0081】
実施例4
ジャーカット白血病T細胞におけるFasおよびFasLの調整
ジャーカットヒト白血病T細胞は、非定型多剤耐性ヒト浮遊腫瘍細胞モデルである。表2に示した6塩基配列とともに、ジャーカットT細胞をインキュベートした。
【0082】
【表2】
【0083】
実施例5
PBMCにおけるFasおよびFasLの調整
表3に示した6塩基配列とともに、PBMCをインキュベートした。
【0084】
【表3】
【0085】
実施例6
T−24膀胱癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
T−24膀胱癌細胞は、p53突然変異ヒト細胞株である。表4に示した6塩基配列とともに、T−24細胞(1.0×105細胞/ml)をインキュベートした。
【0086】
【表4】
【0087】
実施例7
UMUC−3膀胱癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
UMUC−3膀胱癌細胞は、P−糖タンパク質過剰発現性ヒト細胞株である。表5に示した6塩基配列とともに、UMUC−3細胞(1.0×105細胞/ml)をインキュベートした。
【0088】
【表5】
【0089】
実施例8
OVCAR−3卵巣癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
OVCAR−3卵巣癌細胞は、p53突然変異、p21/waf−1/Cip欠失転移性ヒト固形腫瘍モデルである。表6に示した6塩基配列とともに、OVCAR−3細胞をインキュベートした。
【0090】
【表6】
【0091】
実施例9
SK−OV3卵巣癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
SK−OV−3卵巣癌細胞は、p53突然変異,p21/waf−1/Cip欠失p15ink4B,p16ink4欠失転移性ヒト固形腫瘍モデルである。表7に示した6塩基配列とともに、SK−OV3細胞(1.0×105細胞/ml)をインキュベートした。
【0092】
【表7】
【0093】
実施例10
LNCaP前立腺癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
LNCaP前立腺癌細胞は、TGF−β1受容体陰性、アンドロゲン非依存性、転移性ヒト固形腫瘍モデルである。表8に示した6塩基配列とともに、LNCaP細胞をインキュベートした。
【0094】
【表8】
【0095】
実施例11
MCF−7乳癌細胞におけるFasおよびFasLの調整
MCF−7ヒト乳癌細胞は、カスパーゼ−3陰性、エストロゲン依存性ヒト固形腫瘍モデルである。表9に示した6塩基配列とともに、MCF−7細胞(1×105細胞/ml)をインキュベートした。
【0096】
【表9】
【0097】
実施例12
シクロヘキシミドによるジャーカットヒト白血病T細胞におけるFas発現の抑制
ジャーカットヒト白血病T細胞を、0.0μg/ml(−CHX)のシクロヘキシミドまたは0.1μg/mlのシクロヘキシミド(+CHX)とともに1時間、プレインキュベートした。10μg/mlまたは100μg/mlの配列番号5の6塩基配列(GGGTGG)を、−CHXおよび+CHX細胞の両方に添加し、24時間および48時間継続してインキュベートした(表10)。
【0098】
【表10】
【0099】
表10に示すように、配列番号5は、ジャーカットT細胞におけるFas発現をアップレギュレートした。10μg/mlの配列番号5を用いた場合、シクロヘキシミドは、Fas発現を、24時間後には92%、48時間後には44%低減した。100μg/mlの配列番号5を用いた場合、シクロヘキシミドは、Fas発現を、24時間後には65%、48時間後には23%低減した。これらのデータは、配列番号5の6塩基配列がFasのde novo合成を刺激することを示唆する。
【0100】
実施例13
UMUC−3膀胱癌細胞増殖の抑制に及ぼす配列番号5(GGGTGG)およびアゴニスト性抗Fas抗体の相乗効果
0.00、0.02および0.20μg/mlのアゴニスト性抗Fasモノクローナル抗体(クローンCH−11:Coulter−Immunotech, Marseille, France)それぞれに加えて、0または10μg/mlの配列番号5とともに、UMUC−3膀胱癌細胞を48時間インキュベートした。ジメチルチアゾール−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)還元を用いて、細胞増殖を測定した(Mosman et al. J. Immunol. Methods 65:55, 1983)。マルチプレート分光光度計読取器(ELX800、Bio−TEK Instruments Inc., Winooski, VT)を用いて、570nmの波長でMTTを測定した。
【0101】
【表11】
【0102】
表11に示すように、配列番号5の6塩基配列は、UMUC−3細胞増殖に及ぼす0.02および0.2μg/mlのアゴニスト性抗Fas抗体の抑制活性を増強した。
【0103】
実施例14
ジャーカット白血病T細胞増殖の抑制に及ぼす配列番号5(GGGTGG)およびアゴニスト性抗Fas抗体の付加的効果
ジャーカット白血病T細胞を、0.00、0.02及び0.20μg/mlのアゴニスト性抗Fasモノクローナル抗体(クローンCH−11)それぞれに加えて、0および10μg/mlの配列番号5とともに、48時間インキュベートした。実施例13の場合と同様に、細胞増殖を測定した。
【0104】
【表12】
【0105】
表12に示すように、ジャーカットT細胞増殖に及ぼす配列番号5の6塩基配列ならびに0.02および0.2μg/mlのアゴニスト性抗Fas抗体の作用は、付加的であった。
【0106】
実施例15
EL−4ネズミTに及ぼす6塩基配列およびアゴニスト性抗Fas抗体の効果
EL−4ネズミTリンパ腫細胞を、C57/BL6lpr/lpr(Fas陰性マウス)中に移植する。マウスを各10匹づつの30グループに分ける。0日目に、第1群マウスに生理食塩水を、第2群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号5を、第3群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号16を、第4群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号17を、第5群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号18を、第6群マウスには抗Fas抗体を、第7群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号5および抗Fas抗体を、第8群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号16および抗Fas抗体を、第9群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号17および抗Fas抗体を、第10群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号18+抗Fas抗体を投与する。これらの種々の群において、約0.003〜約0.3mg/kgの範囲の任意の用量で、抗Fas抗体を投与する。第1群マウスは最大量腫瘍質量を有し、第2、3、4、5および6群マウスは第1群マウスより腫瘍質量が少なく、第7、8、9および10群マウスは最小の腫瘍質量を有する。配列番号5、配列番号16および配列番号17の効力は、用量依存性である。
【0107】
実施例16
完全フロイントアジュバントと混合した0.5mgのミエリン塩基性タンパク質(MBP)を含有する乳濁液を、雌(SJL/JxPL/J)F1マウスの両方の大腿領域に皮下注射する。24時間後、400ngの百日咳菌(Bordetella pertussis)毒素を腹腔内投与する。開始日(0日目)に、第1群マウスに生理食塩水を、第2群マウスに1、10または100mg/kgの配列番号5を、第3群マウスに1、10または100mg/kgの配列番号16を、第4群マウスに1、10または100mg/kgの配列番号17を、第5群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号18を、第6群マウスには抗Fas抗体を、第7群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号5および抗Fas抗体を、第8群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号16および抗Fas抗体を、第9群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号17および抗Fas抗体を、第10群マウスには1、10または100mg/kgの配列番号18および抗Fas抗体を、3日間、槽内投与により与える(20μg/日)。これらの種々の群では、約0.003〜の範囲の任意の用量で、抗Fas抗体を投与する。第1、2、3、4および5群マウス。群7、8、9および10マウスはEAEの最小進行を示す。配列番号5、配列番号16および配列番号17の効力は、用量依存性である。
Claims (17)
- (GG)n、(GT)n、a(GT)nb、a(GA)nbおよびa(GC)nb(ここで、nは1と3の間の整数であり、aおよびbは別々に0個、1個またはそれ以上のA、C、GもしくはTまたはそれらの組合わせである)からなる群から選択される2〜10塩基の合成オリゴヌクレオチド配列を含む組成物。
- 前記配列は、4〜8塩基である請求項1に記載の組成物。
- 前記配列は、5〜7塩基である請求項1に記載の組成物。
- 前記配列は、6塩基である請求項1に記載の組成物。
- 前記配列は、配列番号1〜配列番号18のいずれかである請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤をさらに含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 動物またはヒトにおけるFasまたはFasL発現を調整する方法であって、動物またはヒトにおけるFasまたはFasL発現を調整するのに有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容可能な担体を動物またはヒトへ投与することを含む方法。
- 動物またはヒトにおける治療剤の効力を調整する方法であって、前記治療剤の投与の前、同時または後において、有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記量は、前記治療剤の効力を調整するのに有効である方法。
- 前記動物またはヒトは、疾患を有する請求項8または9に記載の方法。
- 前記疾患は、癌である請求項10に記載の方法。
- 前記癌は、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌および白血病からなる群から選択される請求項11に記載の方法。
- 前記疾患は、自己免疫性である請求項10に記載の方法。
- 前記動物またはヒトは、炎症、感染、移植片拒絶、組織拒絶または細胞拒絶を有する請求項8または9に記載の方法。
- 薬剤の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 動物またはヒトの細胞中においてFasまたはFasL発現を調整するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、前記動物またはヒトの細胞中でのFasまたはFasL発現を調整するのに有効な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物を前記動物またはヒトへ投与することを含む使用。
- 治療剤の効力を調整するための請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、前記治療剤の効力を調整するのに有効な量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物を前記動物またはヒトへ投与することを含む使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22892500P | 2000-08-29 | 2000-08-29 | |
PCT/CA2000/001467 WO2001044465A2 (en) | 1999-12-13 | 2000-12-12 | Therapeutically useful synthetic oligonucleotides |
US09/735,363 US7157436B2 (en) | 1999-12-13 | 2000-12-12 | Therapeutically useful synthetic oligonucleotides |
US26622901P | 2001-02-02 | 2001-02-02 | |
PCT/CA2001/000845 WO2002018593A2 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-12 | Modulation of fas and fasl expression |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004507469A true JP2004507469A (ja) | 2004-03-11 |
JP2004507469A5 JP2004507469A5 (ja) | 2008-07-31 |
Family
ID=27426776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002522500A Pending JP2004507469A (ja) | 2000-08-29 | 2001-06-12 | Fasおよびfasl発現の調整 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1313853B1 (ja) |
JP (1) | JP2004507469A (ja) |
AU (1) | AU6886301A (ja) |
CA (1) | CA2420103A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001812A (ja) |
WO (1) | WO2002018593A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7087586B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-08-08 | Bioniche Life Sciences, Inc. | Oligonucleotide compositions and their use to induce differentiation of cells |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5523389A (en) * | 1992-09-29 | 1996-06-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus |
US5643890A (en) * | 1995-01-31 | 1997-07-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Synthetic oligonucleotides which mimic telomeric sequences for use in treatment of cancer and other diseases |
IT1277025B1 (it) * | 1995-12-04 | 1997-11-04 | Cooperativa Centro Ricerche Po | Classe di oligonucleotidi fosfodiesterici ad attivita' citotossica composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso |
WO1999003999A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for inhibiting the proinflammatory response |
CN100445380C (zh) * | 1999-12-13 | 2008-12-24 | 拜昂尼科生命科学有限公司 | 治疗用合成寡核苷酸 |
-
2001
- 2001-06-12 AU AU6886301A patent/AU6886301A/xx active Pending
- 2001-06-12 MX MXPA03001812A patent/MXPA03001812A/es active IP Right Grant
- 2001-06-12 WO PCT/CA2001/000845 patent/WO2002018593A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-12 CA CA002420103A patent/CA2420103A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-12 JP JP2002522500A patent/JP2004507469A/ja active Pending
- 2001-06-12 EP EP01947067A patent/EP1313853B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA03001812A (es) | 2004-05-21 |
EP1313853B1 (en) | 2012-03-21 |
AU6886301A (en) | 2002-03-13 |
WO2002018593A3 (en) | 2002-12-12 |
EP1313853A2 (en) | 2003-05-28 |
CA2420103A1 (en) | 2002-03-07 |
WO2002018593A2 (en) | 2002-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6885867B2 (ja) | 組合せ腫瘍免疫療法 | |
KR20190039969A (ko) | 암 치료법을 위한 rna | |
US20070213291A1 (en) | Therapeutically useful synthetic oligonucleotides | |
Chang et al. | Combined GM‐CSF and IL‐12 gene therapy synergistically suppresses the growth of orthotopic liver tumors | |
MXPA03001575A (es) | Metodos de tratamiento de un trastorno relacionado con bcl-2 utilizando oligomeros antisentido bcl-2. | |
US7662792B2 (en) | Modulation of Fas and FasL expression | |
BR112021005401A2 (pt) | conjugados de interleucina 10 e usos dos mesmos | |
Mizuno et al. | Simultaneous delivery of doxorubicin and immunostimulatory CpG motif to tumors using a plasmid DNA/doxorubicin complex in mice | |
JP5844779B2 (ja) | 腫瘍増殖阻害化合物及びそれらの使用方法 | |
KR20140129376A (ko) | Hat 아세틸화 촉진제 및 면역원성의 촉진에서 그의 조성물의 용도 | |
JP2024507283A (ja) | 抗腫瘍薬を調製するための免疫療法薬と併用でのppar-デルタ阻害剤の使用 | |
Brignole et al. | Neuroblastoma targeting by c-myb-selective antisense oligonucleotides entrapped in anti-GD2 immunoliposome: immune cell-mediated anti-tumor activities | |
US20070071717A1 (en) | Treatment of B cells with IL-21 and B cell activators induces Granzyme B production | |
Le et al. | Tumor chemo-immunotherapy using gemcitabine and a synthetic dsRNA | |
Park et al. | Doxorubicin enhances CD4+ T-cell immune responses by inducing expression of CD40 ligand and 4-1BB | |
JP2004507469A (ja) | Fasおよびfasl発現の調整 | |
JP4460220B2 (ja) | オリゴヌクレオチド組成物、および細胞の分化を誘導するためのオリゴヌクレオチド組成物の使用 | |
AU2001268863B2 (en) | Modulation of FAS and FASL expression | |
ES2383671T3 (es) | Modulación de la expresión de Fas y FasL por un oligonucleótido-fosfodiéster sintético y un anticuerpo anti-Fas | |
AU2001268863A1 (en) | Modulation of FAS and FASL expression | |
AU2001268863A2 (en) | Modulation of FAS and FASL expression | |
Levitsky et al. | Allogeneic anti-PTK7 CAR-T cells for the treatment of solid tumors | |
CN112957475B (zh) | 一种预防和或***的组合物及应用 | |
CN116585315A (zh) | 用于调节pd-1信号转导的组合物 | |
KR101113390B1 (ko) | PTEN 단백질 특이적인 siRNA |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080611 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080611 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110308 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110607 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120131 |