JP2004506609A - 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンを活性成分として含む新たなる安定な医薬組成物を供する。
Description
【０００１】
本発明の目的は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンを活性成分として含む新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法である。
【０００２】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン及びそれらの医薬的に許容できる塩は、ＰＣＴ刊行物ＷＯ９７／４１０９７に開示されているように、有用に２型の糖尿病の治療においてインスリンの増感剤として働く事がわかっている。
【０００３】
活性成分は塩基として又は医薬的に許容できる塩として、好適にはカリウム塩として存在する。
【０００４】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンに基づいた医薬品の調製を目的とする様々な溶液が提案されている。
【０００５】
本発明の狙いは、向上した安定性を有する５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの調製、特にこれの固体投与形態を対象とした、新たなる組成物を供することである。
【０００６】
実際５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン及びその医薬的に許容できる塩は、水の存在又は水との接触において分解しうることが分かっている。更に分解は酸素の存在において起こりうることが観察されている。
【０００７】
従って、最初の局面より、本発明の目的は、投与形態の調製、詳しくは、活性成分として有効な量の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩を含む固体投与形態の調製を目的とした医薬組成物である。
【０００８】
本発明は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩の安定性は、もし生産物が水を含まない賦形剤により構成されているならば、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその医薬的に許容できる塩及び抗酸化剤を含む製剤において有意に改善できうる、驚くべき事実の発見に基づいている。
【０００９】
本発明の他の実施態様において、医薬組成物は抗酸化剤を含まない。
【００１０】
本発明の一部を形成する医薬的に許容できる塩は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ塩のようなアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等有機塩基の塩、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩は酸添加塩、適切な例は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、スクシニル酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅｓ）、メタンスルプリオネート（ｍｅｔｈａｎｅ−ｓｕｌｐｌｉｏｎａｔｅｓ）、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセルリン酸塩、ケトグルタル酸塩等が挙げられうる。
【００１１】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンは、汎用のアジュバント、抗酸化物質担体、又は希釈剤、そしてもし望まれれば、それらの医薬的に許容できる酸添加塩と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位投与の形態に変えられて良く、そしてそのような形態は、錠剤もしくは封入カプセルのような固体、又はそれで満たされ、使う直前に希釈される経口粉末、（全ての経口粉末に関して、）直腸投与が目的の座薬形態；もしくは膣の用途が目的のペッサリーとして；もしくは非経口、経皮、鼻、肺及び眼の使用の為の無菌の注射可能な粉末の形態において用いられて良い。
【００１２】
本説明および請求項の範囲内で、粉末とは、顆粒化された又はされていない、成分の任意の混合物であり、直接もしくは、例えば、食品との混合物中で任意の他の適切な方法により再度吸収される溶液及び／もしくは水中の懸濁に変化されたものである。
【００１３】
本発明の特定の特徴に従い、錠剤の製造は直接圧縮として行う。
【００１４】
本発明の特定の性徴に従い、この組成物は又医薬的に許容できる賦形剤も含んでいる。
【００１５】
本発明の特定の性徴に従い、先に挙げた抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の中から選択されている。
【００１６】
現在の好適な実施態様について、前記抗酸化剤はα−トコフェロールであろう。
【００１７】
本発明の他の特定の特徴に従い、希釈剤はラクトース及び／又は微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
【００１８】
しかし、任意の他の医薬的に許容できる希釈剤は、当該希釈剤がもし、より低い含水率を有するなら使用されて良い。
【００１９】
希釈剤の量は当業者により簡単に決定されて良く、且つ当然要請された最終医薬形態に依存する。
【００２０】
概して、組成物は本発明により実施されそして組成物は錠剤の調製を目的としており、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
１００〜４００，０００重量部の無水ラクトース
５０〜５００重量部のα化デンプン
１，０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース
１０〜５００重量部のクロスポビドン
１０〜５００重量部の二酸化ケイ素
１０〜５００重量部の水素化植物油
１０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース
１，０００〜１０，０００重量部のマンニトール
１０〜５００重量部のステアリン酸、又は
１０〜５００重量部の二酸化チタン
を含んで良い。
【００２１】
本発明の好適な実施態様に従い、賦形剤の含水率はとても低い。更に詳細に、医薬組成物の含水率を最小限にする為に、希釈剤中の含水率はとても低い。ラクトースは、その無水物の形態において用いられている。
【００２２】
更に、全ての賦形剤は乾燥形態において適用されてよい。
【００２３】
本発明に係る組成物を調製する簡便な方法は、低含水率の出発物質（賦形剤）を用いることのみである。本発明に係る組成物を調製する目的で用いた全ての出発物質は、含水率が約１％未満、好適には約０．５％未満、一層好適には約０．１％未満、そして尚一層好ましくは約０．０５％未満（重量／重量）が好ましい。
【００２４】
好適に、本発明に係る組成物は含水率が、約１％未満、好適には約０．５％未満、一層好適には約０．１％未満（重量／重量）であるべきだ。
【００２５】
第二の局面に従い、本発明の目的事項は、錠剤もしくは粉末の形態である医薬組成物である。これは、もし要求されれば、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤から選択された汎用の添加剤を伴う、先に記載した組成物を含むことに特徴がある。
【００２６】
当業者はこれら添加剤及びその量を容易に決定できる。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物の為の他の製造方法は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の抗酸化物質及び他の医薬賦形剤を混合し、しかる後に高せん断ミキサーにおいて顆粒を溶かすことである。水素化、植物油、蝋又は他の低温溶解結合剤が使われて良い。顆粒はカプセル中に封入、錠剤中に圧縮又は他の医薬投与形態において用いられて良い。
【００２８】
一層好適に、起用した製造方法は錠剤の直接圧縮である。ここにおいて、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の抗酸化物質及び直接圧縮に適切な他の賦形剤が混合され、しかる後に錠剤化される。
【００２９】
更に、製造方法の好適な実施態様は、湿った顆粒化であり、顆粒は、１又は複数の抗酸化物質及び他の賦形剤と一緒に、大量の湿った５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンによって得られる。
【００３０】
水との接触時間はとても短くあるべきだと考えられる。
【００３１】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンによる直接圧縮を含んで成る最も好適な方法は、低水蒸気圧の状態で維持される。
【００３２】
甘味料は、ソルビトールのような天然の糖、又はサッカリンもしくはアスパルテームのような合成産物であって良い。
【００３３】
選択した抗酸化物質がアスコルビルパーミテート、プロピルガレートの時、抗酸化物質は粉末であり、適切な賦形剤、例えばα―コハク酸トコフェロール、ラクトース又は微結晶性セルロース中で混合するのに有利でありうる。
【００３４】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンは式：
【化１】
を有する。
【００３５】
本発明は以下の非包括的な実施例により更に説明されるだろう。
【００３６】
実施例１〜４において、錠剤は以下の手順に従って調製された。
【００３７】
活性成分をドラムミキサー中で１０分間微結晶性セルロースと混合した。ラクトースを添加し、そして更に２分間に渡り混合を続けた。潤滑剤を添加し、そして更に２分間に渡り混合を続けた。
【００３８】
実施例１
２５ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤８０７２２７
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩、００３／９７ ９％
微結晶性セルロース ２０％
ラクトース ６６％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
【００３９】
実施例２
５０ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤８０７２３７
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩、００３／９７ １８％
微結晶性セルロース ２０％
マンニトール ５７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
【００４０】
実施例３
５０ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤７３１７２５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １８％
ラクトース ８１．５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【００４１】
実施例４
０ ． ２５ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤７２８６２５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
マンニトール ９８％
ステアリン酸マグネシウム ２％
【００４２】
実施例５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
水素化植物油 ６．２５％
タルク ５％
α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩に対し５０％
ラクトースＤＬＣ２１／マンニトール ２００ｇ以内
【００４３】
顆粒を７０℃のウォーターバスを用いてＢａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓの１Ｌ高せん断ミキサーを用いて製造した。混合を３０００ＲＰＭ、刻みを６０００ＲＰＭで行いそして造粒を約７０℃で行った。熱した顆粒を１．２５μｍ、冷却した顆粒は１０００μｍの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により２分間に渡り加える。錠剤を９ｍｍ穴のＤｉａｆ 錠剤機を用いて製造する。
【００４４】
光から保護する為及び錠剤の体裁を整える為、当該錠剤を膜で覆う。
【００４５】
錠剤を以下の、錠剤の安定性に関して十分であるように選んだ５ｍｇ／ｃｍ２の量の材料を覆うフィルム−コーティング組成物で被膜した。
メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 約４．３４ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 約１．７３ｍｇ／錠剤
純水、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 必要量ｍｇ／錠剤
タルク、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（（錠剤の中心につき０．５％Ｗ／Ｗ）でフィルム−コーティング方法の最後に艶出し剤として添加した。）
吸収された量を定量してはいない。
【００４６】
実施例６
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
ポビドン ７．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％
クロスカルメロース ナトリウム １．５６％
タルク １．１％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
ラクトース３００メッシュ ２００ｇ以内
【００４７】
顆粒をＢａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓの１Ｌインテンシブミキサーをによって製造した。乾燥混合を５００ＲＰＭ、刻みを１５００ＲＰＭで行いそして造粒を１０００ＲＰＭ及び２０００ＲＰＭで行った。濡れた顆粒を１．２５μｍの篩により濾し、そして乾燥顆粒を１０００μｍの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により２分間に渡り加える。錠剤を９ｍｍ穴のＤｉａｆ 錠剤機を用いて製造する。
【００４８】
実施例７
組成物：経口粉末、１ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｌ
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．１０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
使用前に９２ｍＬの水で希釈する。
【００４９】
実施例８
組成物：経口粉末、１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｌ
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １．０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
無水炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３ １５ｍｇ
使用前に９２ｍＬの水で希釈する。
本発明の目的は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンを活性成分として含む新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法である。
【０００２】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン及びそれらの医薬的に許容できる塩は、ＰＣＴ刊行物ＷＯ９７／４１０９７に開示されているように、有用に２型の糖尿病の治療においてインスリンの増感剤として働く事がわかっている。
【０００３】
活性成分は塩基として又は医薬的に許容できる塩として、好適にはカリウム塩として存在する。
【０００４】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンに基づいた医薬品の調製を目的とする様々な溶液が提案されている。
【０００５】
本発明の狙いは、向上した安定性を有する５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの調製、特にこれの固体投与形態を対象とした、新たなる組成物を供することである。
【０００６】
実際５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン及びその医薬的に許容できる塩は、水の存在又は水との接触において分解しうることが分かっている。更に分解は酸素の存在において起こりうることが観察されている。
【０００７】
従って、最初の局面より、本発明の目的は、投与形態の調製、詳しくは、活性成分として有効な量の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩を含む固体投与形態の調製を目的とした医薬組成物である。
【０００８】
本発明は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩の安定性は、もし生産物が水を含まない賦形剤により構成されているならば、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその医薬的に許容できる塩及び抗酸化剤を含む製剤において有意に改善できうる、驚くべき事実の発見に基づいている。
【０００９】
本発明の他の実施態様において、医薬組成物は抗酸化剤を含まない。
【００１０】
本発明の一部を形成する医薬的に許容できる塩は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ塩のようなアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等有機塩基の塩、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩は酸添加塩、適切な例は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、スクシニル酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅｓ）、メタンスルプリオネート（ｍｅｔｈａｎｅ−ｓｕｌｐｌｉｏｎａｔｅｓ）、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセルリン酸塩、ケトグルタル酸塩等が挙げられうる。
【００１１】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンは、汎用のアジュバント、抗酸化物質担体、又は希釈剤、そしてもし望まれれば、それらの医薬的に許容できる酸添加塩と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位投与の形態に変えられて良く、そしてそのような形態は、錠剤もしくは封入カプセルのような固体、又はそれで満たされ、使う直前に希釈される経口粉末、（全ての経口粉末に関して、）直腸投与が目的の座薬形態；もしくは膣の用途が目的のペッサリーとして；もしくは非経口、経皮、鼻、肺及び眼の使用の為の無菌の注射可能な粉末の形態において用いられて良い。
【００１２】
本説明および請求項の範囲内で、粉末とは、顆粒化された又はされていない、成分の任意の混合物であり、直接もしくは、例えば、食品との混合物中で任意の他の適切な方法により再度吸収される溶液及び／もしくは水中の懸濁に変化されたものである。
【００１３】
本発明の特定の特徴に従い、錠剤の製造は直接圧縮として行う。
【００１４】
本発明の特定の性徴に従い、この組成物は又医薬的に許容できる賦形剤も含んでいる。
【００１５】
本発明の特定の性徴に従い、先に挙げた抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の中から選択されている。
【００１６】
現在の好適な実施態様について、前記抗酸化剤はα−トコフェロールであろう。
【００１７】
本発明の他の特定の特徴に従い、希釈剤はラクトース及び／又は微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
【００１８】
しかし、任意の他の医薬的に許容できる希釈剤は、当該希釈剤がもし、より低い含水率を有するなら使用されて良い。
【００１９】
希釈剤の量は当業者により簡単に決定されて良く、且つ当然要請された最終医薬形態に依存する。
【００２０】
概して、組成物は本発明により実施されそして組成物は錠剤の調製を目的としており、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
１００〜４００，０００重量部の無水ラクトース
５０〜５００重量部のα化デンプン
１，０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース
１０〜５００重量部のクロスポビドン
１０〜５００重量部の二酸化ケイ素
１０〜５００重量部の水素化植物油
１０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース
１，０００〜１０，０００重量部のマンニトール
１０〜５００重量部のステアリン酸、又は
１０〜５００重量部の二酸化チタン
を含んで良い。
【００２１】
本発明の好適な実施態様に従い、賦形剤の含水率はとても低い。更に詳細に、医薬組成物の含水率を最小限にする為に、希釈剤中の含水率はとても低い。ラクトースは、その無水物の形態において用いられている。
【００２２】
更に、全ての賦形剤は乾燥形態において適用されてよい。
【００２３】
本発明に係る組成物を調製する簡便な方法は、低含水率の出発物質（賦形剤）を用いることのみである。本発明に係る組成物を調製する目的で用いた全ての出発物質は、含水率が約１％未満、好適には約０．５％未満、一層好適には約０．１％未満、そして尚一層好ましくは約０．０５％未満（重量／重量）が好ましい。
【００２４】
好適に、本発明に係る組成物は含水率が、約１％未満、好適には約０．５％未満、一層好適には約０．１％未満（重量／重量）であるべきだ。
【００２５】
第二の局面に従い、本発明の目的事項は、錠剤もしくは粉末の形態である医薬組成物である。これは、もし要求されれば、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤から選択された汎用の添加剤を伴う、先に記載した組成物を含むことに特徴がある。
【００２６】
当業者はこれら添加剤及びその量を容易に決定できる。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物の為の他の製造方法は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の抗酸化物質及び他の医薬賦形剤を混合し、しかる後に高せん断ミキサーにおいて顆粒を溶かすことである。水素化、植物油、蝋又は他の低温溶解結合剤が使われて良い。顆粒はカプセル中に封入、錠剤中に圧縮又は他の医薬投与形態において用いられて良い。
【００２８】
一層好適に、起用した製造方法は錠剤の直接圧縮である。ここにおいて、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の抗酸化物質及び直接圧縮に適切な他の賦形剤が混合され、しかる後に錠剤化される。
【００２９】
更に、製造方法の好適な実施態様は、湿った顆粒化であり、顆粒は、１又は複数の抗酸化物質及び他の賦形剤と一緒に、大量の湿った５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンによって得られる。
【００３０】
水との接触時間はとても短くあるべきだと考えられる。
【００３１】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンによる直接圧縮を含んで成る最も好適な方法は、低水蒸気圧の状態で維持される。
【００３２】
甘味料は、ソルビトールのような天然の糖、又はサッカリンもしくはアスパルテームのような合成産物であって良い。
【００３３】
選択した抗酸化物質がアスコルビルパーミテート、プロピルガレートの時、抗酸化物質は粉末であり、適切な賦形剤、例えばα―コハク酸トコフェロール、ラクトース又は微結晶性セルロース中で混合するのに有利でありうる。
【００３４】
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオンは式：
【化１】
【００３５】
本発明は以下の非包括的な実施例により更に説明されるだろう。
【００３６】
実施例１〜４において、錠剤は以下の手順に従って調製された。
【００３７】
活性成分をドラムミキサー中で１０分間微結晶性セルロースと混合した。ラクトースを添加し、そして更に２分間に渡り混合を続けた。潤滑剤を添加し、そして更に２分間に渡り混合を続けた。
【００３８】
実施例１
２５ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤８０７２２７
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩、００３／９７ ９％
微結晶性セルロース ２０％
ラクトース ６６％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
【００３９】
実施例２
５０ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤８０７２３７
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩、００３／９７ １８％
微結晶性セルロース ２０％
マンニトール ５７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
【００４０】
実施例３
５０ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤７３１７２５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １８％
ラクトース ８１．５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【００４１】
実施例４
０ ． ２５ｍｇの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３ ， ４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２ ， ４−ジオン、カリウム塩錠剤７２８６２５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
マンニトール ９８％
ステアリン酸マグネシウム ２％
【００４２】
実施例５
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
水素化植物油 ６．２５％
タルク ５％
α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩に対し５０％
ラクトースＤＬＣ２１／マンニトール ２００ｇ以内
【００４３】
顆粒を７０℃のウォーターバスを用いてＢａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓの１Ｌ高せん断ミキサーを用いて製造した。混合を３０００ＲＰＭ、刻みを６０００ＲＰＭで行いそして造粒を約７０℃で行った。熱した顆粒を１．２５μｍ、冷却した顆粒は１０００μｍの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により２分間に渡り加える。錠剤を９ｍｍ穴のＤｉａｆ 錠剤機を用いて製造する。
【００４４】
光から保護する為及び錠剤の体裁を整える為、当該錠剤を膜で覆う。
【００４５】
錠剤を以下の、錠剤の安定性に関して十分であるように選んだ５ｍｇ／ｃｍ２の量の材料を覆うフィルム−コーティング組成物で被膜した。
メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 約４．３４ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 約１．７３ｍｇ／錠剤
純水、Ｐｈ．Ｅｕｒ． 必要量ｍｇ／錠剤
タルク、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（（錠剤の中心につき０．５％Ｗ／Ｗ）でフィルム−コーティング方法の最後に艶出し剤として添加した。）
吸収された量を定量してはいない。
【００４６】
実施例６
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
ポビドン ７．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％
クロスカルメロース ナトリウム １．５６％
タルク １．１％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
ラクトース３００メッシュ ２００ｇ以内
【００４７】
顆粒をＢａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓの１Ｌインテンシブミキサーをによって製造した。乾燥混合を５００ＲＰＭ、刻みを１５００ＲＰＭで行いそして造粒を１０００ＲＰＭ及び２０００ＲＰＭで行った。濡れた顆粒を１．２５μｍの篩により濾し、そして乾燥顆粒を１０００μｍの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により２分間に渡り加える。錠剤を９ｍｍ穴のＤｉａｆ 錠剤機を用いて製造する。
【００４８】
実施例７
組成物：経口粉末、１ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｌ
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．１０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
使用前に９２ｍＬの水で希釈する。
【００４９】
実施例８
組成物：経口粉末、１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｌ
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １．０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
無水炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３ １５ｍｇ
使用前に９２ｍＬの水で希釈する。
Claims (33)
- ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び任意的に医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
- 錠剤、粉末又はカプセルの形態にある請求項１記載の組成物。
- ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び１又は複数の医薬的に許容できる担体の混合物を形成する段階を含んで成る、請求項１又は２記載の組成物の調製の為の方法。
- 請求項１又は２記載の組成物の調製の為の方法であって、以下の段階：請求項３記載の混合物を形成する段階、及び低含水率の賦形剤を有する混合物との直接圧縮含んで成る方法。
- 前記段階が低い水蒸気圧及び低い酸素圧力により行われることを特徴とする請求項３又は４記載の方法。
- ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び低含水率を有する医薬的に許容できる賦形剤及び抗酸化物質を含んで成る医薬組成物。
- 錠剤、粉末又はカプセルの形態にある請求項６記載の医薬組成物。
- １００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたり、１〜１００重量部の抗酸化物質及び以下の、
１００〜４００，０００重量部の無水ラクトース
１〜１００重量部の抗酸化物質
５０〜５００重量部のα化デンプン
１０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース
１０〜５００重量部のクロスポビドン
１０〜５００重量部の二酸化ケイ素
１０〜５００重量部の水素化植物油
１０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース
１，０００〜１０，０００重量部のマンニトール
１０〜５００重量部のステアリン酸、又は
１０〜５００重量部の二酸化チタン
の中から選択された医薬的に許容できる賦形剤を含んでいる、請求項６又は７記載の医薬組成物。 - 医薬的に許容できる賦形剤が、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された以下の、
１００〜４００，０００重量部の無水ラクトース
５０〜５００重量部のα化デンプン
１，０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース
１０〜５００重量部のクロスポビドン
１０〜５００重量部の二酸化ケイ素
１０〜５００重量部の水素化植物油
１０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース
１，０００〜１０，０００重量部のマンニトール
１０〜５００重量部のステアリン酸、又は
１０〜５００重量部の二酸化チタン
の中から選択されている請求項６又は７記載の医薬組成物。 - 医薬的に許容できる賦形剤が、以下の、ラクトース及び／もしくは微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、もしくはタルクから選択されている請求項６又は７記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤が低含水率を有する請求項６又は７記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤がとても低い含水率を有する請求項６又は７記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤が乾燥形態である請求項６又は７記載の医薬組成物。
- 請求項６又は７記載の医薬組成物であって、前記抗酸化物質が以下の、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）から選択されている医薬組成物。
- 抗酸化物質がα−トコフェロールである請求項６又は７記載の医薬組成物。
- 請求項１、２、６又は７記載の医薬組成物であって、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤の中から選択された１以上の汎用の添加剤を伴にする医薬組成物。
- ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び無水ラクトース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを含んで成る低含水率を有する医薬的に許容できる賦形剤、を含んで成る医薬組成物。
- 前記医薬的に許容できる賦形剤が、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
１００〜４００，０００重量部の無水ラクトース
１，０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース、及び
１０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム
である請求項１−１７のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記直接圧縮により形成される錠剤が請求項１−１８のいずれか一項記載の錠剤形態にある医薬組成物。
- 約１％未満、好適には約０．５％未満、更に好適には約０．１％未満（重量／重量） の含水率を有する請求項１−１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
- タルクの量が０−１０％（重量／重量）である請求項１−２０のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤及び抗酸化物質の混合物を形成する段階を含んで成る、請求項６又は７記載の組成物の調製の為の方法。
- 以下の段階、請求項２２記載の混合物を形成し、そして当該混合物の直接圧縮を含んで成る請求項６又は７記載の組成物の調製の為の方法。
- 前記段階が低い水蒸気圧及び低い酸素圧力により行われることを特徴とする請求項２２又は２３記載の方法。
- 用いた出発物質（賦形剤）が約１％未満、好適には約０．５％未満、更に好適には約０．１％未満、そして一層更に好適には０．０５％未満（重量／重量） の含水率を有する請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
- 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ９％
微結晶性セルロース ２０％
ラクトース ６６％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
を含んで成る請求項１−２５のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １８％
微結晶性セルロース ２０％
マンニトール ５７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
タルク ４．５％
を含んで成る請求項１−２６のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １８％
ラクトース ８１．５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
を含んで成る請求項１−２７のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
マンニトール ９８％
ステアリン酸マグネシウム ２％
を含んで成る請求項１−２８のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
水素化植物油 ６．２５％
タルク ５％
α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩に対し５０％。
ラクトースＤＬＣ２１／マンニトール ２００ｇ以内
を含んで成る請求項１−２９のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．０９％
ポビドン ７．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％
クロスカルメロース ナトリウム １．５６％
タルク １．１％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
ラクトース３００メッシュ ２００ｇ以内
を含んで成る請求項１−３０のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 ０．１０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
を含んで成り、そして使用前に９２ｍＬの水で希釈される請求項１−３１のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の：
５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩 １．０９６ｇ
マンニトール ２．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ
無水炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３ １５ｍｇ
を含んで成り、そして使用前に９２ｍＬの水で希釈される請求項１−３２のいずれか一項記載の医薬組成物。
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