JP2004506609A - 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンを活性成分として含む新たなる安定な医薬組成物を供する。
Description
【0001】
本発明の目的は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンを活性成分として含む新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法である。
【0002】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン及びそれらの医薬的に許容できる塩は、PCT刊行物WO97/41097に開示されているように、有用に2型の糖尿病の治療においてインスリンの増感剤として働く事がわかっている。
【0003】
活性成分は塩基として又は医薬的に許容できる塩として、好適にはカリウム塩として存在する。
【0004】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンに基づいた医薬品の調製を目的とする様々な溶液が提案されている。
【0005】
本発明の狙いは、向上した安定性を有する5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンの調製、特にこれの固体投与形態を対象とした、新たなる組成物を供することである。
【0006】
実際5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン及びその医薬的に許容できる塩は、水の存在又は水との接触において分解しうることが分かっている。更に分解は酸素の存在において起こりうることが観察されている。
【0007】
従って、最初の局面より、本発明の目的は、投与形態の調製、詳しくは、活性成分として有効な量の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩を含む固体投与形態の調製を目的とした医薬組成物である。
【0008】
本発明は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩の安定性は、もし生産物が水を含まない賦形剤により構成されているならば、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンもしくはその医薬的に許容できる塩及び抗酸化剤を含む製剤において有意に改善できうる、驚くべき事実の発見に基づいている。
【0009】
本発明の他の実施態様において、医薬組成物は抗酸化剤を含まない。
【0010】
本発明の一部を形成する医薬的に許容できる塩は、例えば、Li、Na、K塩のようなアルカリ金属塩、Ca及びMg塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等有機塩基の塩、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩は酸添加塩、適切な例は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、スクシニル酸塩、パルモエート(palmoates)、メタンスルプリオネート(methane−sulplionates)、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセルリン酸塩、ケトグルタル酸塩等が挙げられうる。
【0011】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンは、汎用のアジュバント、抗酸化物質担体、又は希釈剤、そしてもし望まれれば、それらの医薬的に許容できる酸添加塩と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位投与の形態に変えられて良く、そしてそのような形態は、錠剤もしくは封入カプセルのような固体、又はそれで満たされ、使う直前に希釈される経口粉末、(全ての経口粉末に関して、)直腸投与が目的の座薬形態;もしくは膣の用途が目的のペッサリーとして;もしくは非経口、経皮、鼻、肺及び眼の使用の為の無菌の注射可能な粉末の形態において用いられて良い。
【0012】
本説明および請求項の範囲内で、粉末とは、顆粒化された又はされていない、成分の任意の混合物であり、直接もしくは、例えば、食品との混合物中で任意の他の適切な方法により再度吸収される溶液及び/もしくは水中の懸濁に変化されたものである。
【0013】
本発明の特定の特徴に従い、錠剤の製造は直接圧縮として行う。
【0014】
本発明の特定の性徴に従い、この組成物は又医薬的に許容できる賦形剤も含んでいる。
【0015】
本発明の特定の性徴に従い、先に挙げた抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、L−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート(PG)、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)の中から選択されている。
【0016】
現在の好適な実施態様について、前記抗酸化剤はα−トコフェロールであろう。
【0017】
本発明の他の特定の特徴に従い、希釈剤はラクトース及び/又は微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
【0018】
しかし、任意の他の医薬的に許容できる希釈剤は、当該希釈剤がもし、より低い含水率を有するなら使用されて良い。
【0019】
希釈剤の量は当業者により簡単に決定されて良く、且つ当然要請された最終医薬形態に依存する。
【0020】
概して、組成物は本発明により実施されそして組成物は錠剤の調製を目的としており、100重量部の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
100〜400,000重量部の無水ラクトース
50〜500重量部のα化デンプン
1,000〜10,000重量部の微結晶性セルロース
10〜500重量部のクロスポビドン
10〜500重量部の二酸化ケイ素
10〜500重量部の水素化植物油
10〜500重量部のステアリン酸マグネシウム
10〜500重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
10〜500重量部のヒドロキシプロピルセルロース
1,000〜10,000重量部のマンニトール
10〜500重量部のステアリン酸、又は
10〜500重量部の二酸化チタン
を含んで良い。
【0021】
本発明の好適な実施態様に従い、賦形剤の含水率はとても低い。更に詳細に、医薬組成物の含水率を最小限にする為に、希釈剤中の含水率はとても低い。ラクトースは、その無水物の形態において用いられている。
【0022】
更に、全ての賦形剤は乾燥形態において適用されてよい。
【0023】
本発明に係る組成物を調製する簡便な方法は、低含水率の出発物質(賦形剤)を用いることのみである。本発明に係る組成物を調製する目的で用いた全ての出発物質は、含水率が約1%未満、好適には約0.5%未満、一層好適には約0.1%未満、そして尚一層好ましくは約0.05%未満(重量/重量)が好ましい。
【0024】
好適に、本発明に係る組成物は含水率が、約1%未満、好適には約0.5%未満、一層好適には約0.1%未満(重量/重量)であるべきだ。
【0025】
第二の局面に従い、本発明の目的事項は、錠剤もしくは粉末の形態である医薬組成物である。これは、もし要求されれば、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤から選択された汎用の添加剤を伴う、先に記載した組成物を含むことに特徴がある。
【0026】
当業者はこれら添加剤及びその量を容易に決定できる。
【0027】
本発明に係る医薬組成物の為の他の製造方法は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、1又は複数の抗酸化物質及び他の医薬賦形剤を混合し、しかる後に高せん断ミキサーにおいて顆粒を溶かすことである。水素化、植物油、蝋又は他の低温溶解結合剤が使われて良い。顆粒はカプセル中に封入、錠剤中に圧縮又は他の医薬投与形態において用いられて良い。
【0028】
一層好適に、起用した製造方法は錠剤の直接圧縮である。ここにおいて、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、1又は複数の抗酸化物質及び直接圧縮に適切な他の賦形剤が混合され、しかる後に錠剤化される。
【0029】
更に、製造方法の好適な実施態様は、湿った顆粒化であり、顆粒は、1又は複数の抗酸化物質及び他の賦形剤と一緒に、大量の湿った5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンによって得られる。
【0030】
水との接触時間はとても短くあるべきだと考えられる。
【0031】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンによる直接圧縮を含んで成る最も好適な方法は、低水蒸気圧の状態で維持される。
【0032】
甘味料は、ソルビトールのような天然の糖、又はサッカリンもしくはアスパルテームのような合成産物であって良い。
【0033】
選択した抗酸化物質がアスコルビルパーミテート、プロピルガレートの時、抗酸化物質は粉末であり、適切な賦形剤、例えばα―コハク酸トコフェロール、ラクトース又は微結晶性セルロース中で混合するのに有利でありうる。
【0034】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンは式:
【化1】
を有する。
【0035】
本発明は以下の非包括的な実施例により更に説明されるだろう。
【0036】
実施例1〜4において、錠剤は以下の手順に従って調製された。
【0037】
活性成分をドラムミキサー中で10分間微結晶性セルロースと混合した。ラクトースを添加し、そして更に2分間に渡り混合を続けた。潤滑剤を添加し、そして更に2分間に渡り混合を続けた。
【0038】
実施例1
25mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤807227
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩、003/97 9%
微結晶性セルロース 20%
ラクトース 66%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
【0039】
実施例2
50mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤807237
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩、003/97 18%
微結晶性セルロース 20%
マンニトール 57%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
【0040】
実施例3
50mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤731725
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 18%
ラクトース 81.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
【0041】
実施例4
0 . 25mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤728625
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
マンニトール 98%
ステアリン酸マグネシウム 2%
【0042】
実施例5
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
水素化植物油 6.25%
タルク 5%
α−トコフェロール 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩に対し50%
ラクトースDLC21/マンニトール 200g以内
【0043】
顆粒を70℃のウォーターバスを用いてBaker Perkinsの1L高せん断ミキサーを用いて製造した。混合を3000RPM、刻みを6000RPMで行いそして造粒を約70℃で行った。熱した顆粒を1.25μm、冷却した顆粒は1000μmの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により2分間に渡り加える。錠剤を9mm穴のDiaf 錠剤機を用いて製造する。
【0044】
光から保護する為及び錠剤の体裁を整える為、当該錠剤を膜で覆う。
【0045】
錠剤を以下の、錠剤の安定性に関して十分であるように選んだ5mg/cm2の量の材料を覆うフィルム−コーティング組成物で被膜した。
メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ph.Eur. 約4.34mg/錠剤
二酸化チタン、Ph.Eur. 約1.73mg/錠剤
純水、Ph.Eur. 必要量mg/錠剤
タルク、Ph.Eur.((錠剤の中心につき0.5%W/W)でフィルム−コーティング方法の最後に艶出し剤として添加した。)
吸収された量を定量してはいない。
【0046】
実施例6
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
ポビドン 7.5%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.5%
クロスカルメロース ナトリウム 1.56%
タルク 1.1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
ラクトース300メッシュ 200g以内
【0047】
顆粒をBaker Perkinsの1Lインテンシブミキサーをによって製造した。乾燥混合を500RPM、刻みを1500RPMで行いそして造粒を1000RPM及び2000RPMで行った。濡れた顆粒を1.25μmの篩により濾し、そして乾燥顆粒を1000μmの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により2分間に渡り加える。錠剤を9mm穴のDiaf 錠剤機を用いて製造する。
【0048】
実施例7
組成物:経口粉末、1mg/ml、100ml
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.1096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
使用前に92mLの水で希釈する。
【0049】
実施例8
組成物:経口粉末、10mg/ml、100ml
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 1.096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
無水炭酸ナトリウム、Na2CO3 15mg
使用前に92mLの水で希釈する。
本発明の目的は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンを活性成分として含む新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法である。
【0002】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン及びそれらの医薬的に許容できる塩は、PCT刊行物WO97/41097に開示されているように、有用に2型の糖尿病の治療においてインスリンの増感剤として働く事がわかっている。
【0003】
活性成分は塩基として又は医薬的に許容できる塩として、好適にはカリウム塩として存在する。
【0004】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンに基づいた医薬品の調製を目的とする様々な溶液が提案されている。
【0005】
本発明の狙いは、向上した安定性を有する5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンの調製、特にこれの固体投与形態を対象とした、新たなる組成物を供することである。
【0006】
実際5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン及びその医薬的に許容できる塩は、水の存在又は水との接触において分解しうることが分かっている。更に分解は酸素の存在において起こりうることが観察されている。
【0007】
従って、最初の局面より、本発明の目的は、投与形態の調製、詳しくは、活性成分として有効な量の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩を含む固体投与形態の調製を目的とした医薬組成物である。
【0008】
本発明は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩の安定性は、もし生産物が水を含まない賦形剤により構成されているならば、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンもしくはその医薬的に許容できる塩及び抗酸化剤を含む製剤において有意に改善できうる、驚くべき事実の発見に基づいている。
【0009】
本発明の他の実施態様において、医薬組成物は抗酸化剤を含まない。
【0010】
本発明の一部を形成する医薬的に許容できる塩は、例えば、Li、Na、K塩のようなアルカリ金属塩、Ca及びMg塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等有機塩基の塩、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。塩は酸添加塩、適切な例は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、スクシニル酸塩、パルモエート(palmoates)、メタンスルプリオネート(methane−sulplionates)、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセルリン酸塩、ケトグルタル酸塩等が挙げられうる。
【0011】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンは、汎用のアジュバント、抗酸化物質担体、又は希釈剤、そしてもし望まれれば、それらの医薬的に許容できる酸添加塩と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位投与の形態に変えられて良く、そしてそのような形態は、錠剤もしくは封入カプセルのような固体、又はそれで満たされ、使う直前に希釈される経口粉末、(全ての経口粉末に関して、)直腸投与が目的の座薬形態;もしくは膣の用途が目的のペッサリーとして;もしくは非経口、経皮、鼻、肺及び眼の使用の為の無菌の注射可能な粉末の形態において用いられて良い。
【0012】
本説明および請求項の範囲内で、粉末とは、顆粒化された又はされていない、成分の任意の混合物であり、直接もしくは、例えば、食品との混合物中で任意の他の適切な方法により再度吸収される溶液及び/もしくは水中の懸濁に変化されたものである。
【0013】
本発明の特定の特徴に従い、錠剤の製造は直接圧縮として行う。
【0014】
本発明の特定の性徴に従い、この組成物は又医薬的に許容できる賦形剤も含んでいる。
【0015】
本発明の特定の性徴に従い、先に挙げた抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、L−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート(PG)、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)の中から選択されている。
【0016】
現在の好適な実施態様について、前記抗酸化剤はα−トコフェロールであろう。
【0017】
本発明の他の特定の特徴に従い、希釈剤はラクトース及び/又は微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
【0018】
しかし、任意の他の医薬的に許容できる希釈剤は、当該希釈剤がもし、より低い含水率を有するなら使用されて良い。
【0019】
希釈剤の量は当業者により簡単に決定されて良く、且つ当然要請された最終医薬形態に依存する。
【0020】
概して、組成物は本発明により実施されそして組成物は錠剤の調製を目的としており、100重量部の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
100〜400,000重量部の無水ラクトース
50〜500重量部のα化デンプン
1,000〜10,000重量部の微結晶性セルロース
10〜500重量部のクロスポビドン
10〜500重量部の二酸化ケイ素
10〜500重量部の水素化植物油
10〜500重量部のステアリン酸マグネシウム
10〜500重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
10〜500重量部のヒドロキシプロピルセルロース
1,000〜10,000重量部のマンニトール
10〜500重量部のステアリン酸、又は
10〜500重量部の二酸化チタン
を含んで良い。
【0021】
本発明の好適な実施態様に従い、賦形剤の含水率はとても低い。更に詳細に、医薬組成物の含水率を最小限にする為に、希釈剤中の含水率はとても低い。ラクトースは、その無水物の形態において用いられている。
【0022】
更に、全ての賦形剤は乾燥形態において適用されてよい。
【0023】
本発明に係る組成物を調製する簡便な方法は、低含水率の出発物質(賦形剤)を用いることのみである。本発明に係る組成物を調製する目的で用いた全ての出発物質は、含水率が約1%未満、好適には約0.5%未満、一層好適には約0.1%未満、そして尚一層好ましくは約0.05%未満(重量/重量)が好ましい。
【0024】
好適に、本発明に係る組成物は含水率が、約1%未満、好適には約0.5%未満、一層好適には約0.1%未満(重量/重量)であるべきだ。
【0025】
第二の局面に従い、本発明の目的事項は、錠剤もしくは粉末の形態である医薬組成物である。これは、もし要求されれば、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤から選択された汎用の添加剤を伴う、先に記載した組成物を含むことに特徴がある。
【0026】
当業者はこれら添加剤及びその量を容易に決定できる。
【0027】
本発明に係る医薬組成物の為の他の製造方法は、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、1又は複数の抗酸化物質及び他の医薬賦形剤を混合し、しかる後に高せん断ミキサーにおいて顆粒を溶かすことである。水素化、植物油、蝋又は他の低温溶解結合剤が使われて良い。顆粒はカプセル中に封入、錠剤中に圧縮又は他の医薬投与形態において用いられて良い。
【0028】
一層好適に、起用した製造方法は錠剤の直接圧縮である。ここにおいて、5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、1又は複数の抗酸化物質及び直接圧縮に適切な他の賦形剤が混合され、しかる後に錠剤化される。
【0029】
更に、製造方法の好適な実施態様は、湿った顆粒化であり、顆粒は、1又は複数の抗酸化物質及び他の賦形剤と一緒に、大量の湿った5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンによって得られる。
【0030】
水との接触時間はとても短くあるべきだと考えられる。
【0031】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンによる直接圧縮を含んで成る最も好適な方法は、低水蒸気圧の状態で維持される。
【0032】
甘味料は、ソルビトールのような天然の糖、又はサッカリンもしくはアスパルテームのような合成産物であって良い。
【0033】
選択した抗酸化物質がアスコルビルパーミテート、プロピルガレートの時、抗酸化物質は粉末であり、適切な賦形剤、例えばα―コハク酸トコフェロール、ラクトース又は微結晶性セルロース中で混合するのに有利でありうる。
【0034】
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンは式:
【化1】
を有する。
【0035】
本発明は以下の非包括的な実施例により更に説明されるだろう。
【0036】
実施例1〜4において、錠剤は以下の手順に従って調製された。
【0037】
活性成分をドラムミキサー中で10分間微結晶性セルロースと混合した。ラクトースを添加し、そして更に2分間に渡り混合を続けた。潤滑剤を添加し、そして更に2分間に渡り混合を続けた。
【0038】
実施例1
25mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤807227
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩、003/97 9%
微結晶性セルロース 20%
ラクトース 66%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
【0039】
実施例2
50mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤807237
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩、003/97 18%
微結晶性セルロース 20%
マンニトール 57%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
【0040】
実施例3
50mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤731725
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 18%
ラクトース 81.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
【0041】
実施例4
0 . 25mgの5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3 , 4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2 , 4−ジオン、カリウム塩錠剤728625
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
マンニトール 98%
ステアリン酸マグネシウム 2%
【0042】
実施例5
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
水素化植物油 6.25%
タルク 5%
α−トコフェロール 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩に対し50%
ラクトースDLC21/マンニトール 200g以内
【0043】
顆粒を70℃のウォーターバスを用いてBaker Perkinsの1L高せん断ミキサーを用いて製造した。混合を3000RPM、刻みを6000RPMで行いそして造粒を約70℃で行った。熱した顆粒を1.25μm、冷却した顆粒は1000μmの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により2分間に渡り加える。錠剤を9mm穴のDiaf 錠剤機を用いて製造する。
【0044】
光から保護する為及び錠剤の体裁を整える為、当該錠剤を膜で覆う。
【0045】
錠剤を以下の、錠剤の安定性に関して十分であるように選んだ5mg/cm2の量の材料を覆うフィルム−コーティング組成物で被膜した。
メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ph.Eur. 約4.34mg/錠剤
二酸化チタン、Ph.Eur. 約1.73mg/錠剤
純水、Ph.Eur. 必要量mg/錠剤
タルク、Ph.Eur.((錠剤の中心につき0.5%W/W)でフィルム−コーティング方法の最後に艶出し剤として添加した。)
吸収された量を定量してはいない。
【0046】
実施例6
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
ポビドン 7.5%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.5%
クロスカルメロース ナトリウム 1.56%
タルク 1.1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
ラクトース300メッシュ 200g以内
【0047】
顆粒をBaker Perkinsの1Lインテンシブミキサーをによって製造した。乾燥混合を500RPM、刻みを1500RPMで行いそして造粒を1000RPM及び2000RPMで行った。濡れた顆粒を1.25μmの篩により濾し、そして乾燥顆粒を1000μmの篩により濾す。流動促進剤を毛羽立て機により2分間に渡り加える。錠剤を9mm穴のDiaf 錠剤機を用いて製造する。
【0048】
実施例7
組成物:経口粉末、1mg/ml、100ml
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.1096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
使用前に92mLの水で希釈する。
【0049】
実施例8
組成物:経口粉末、10mg/ml、100ml
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 1.096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
無水炭酸ナトリウム、Na2CO3 15mg
使用前に92mLの水で希釈する。
Claims (33)
- 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び任意的に医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
- 錠剤、粉末又はカプセルの形態にある請求項1記載の組成物。
- 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び1又は複数の医薬的に許容できる担体の混合物を形成する段階を含んで成る、請求項1又は2記載の組成物の調製の為の方法。
- 請求項1又は2記載の組成物の調製の為の方法であって、以下の段階:請求項3記載の混合物を形成する段階、及び低含水率の賦形剤を有する混合物との直接圧縮含んで成る方法。
- 前記段階が低い水蒸気圧及び低い酸素圧力により行われることを特徴とする請求項3又は4記載の方法。
- 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び低含水率を有する医薬的に許容できる賦形剤及び抗酸化物質を含んで成る医薬組成物。
- 錠剤、粉末又はカプセルの形態にある請求項6記載の医薬組成物。
- 100重量部の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたり、1〜100重量部の抗酸化物質及び以下の、
100〜400,000重量部の無水ラクトース
1〜100重量部の抗酸化物質
50〜500重量部のα化デンプン
1000〜10,000重量部の微結晶性セルロース
10〜500重量部のクロスポビドン
10〜500重量部の二酸化ケイ素
10〜500重量部の水素化植物油
10〜500重量部のステアリン酸マグネシウム
10〜500重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
10〜500重量部のヒドロキシプロピルセルロース
1,000〜10,000重量部のマンニトール
10〜500重量部のステアリン酸、又は
10〜500重量部の二酸化チタン
の中から選択された医薬的に許容できる賦形剤を含んでいる、請求項6又は7記載の医薬組成物。 - 医薬的に許容できる賦形剤が、100重量部の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された以下の、
100〜400,000重量部の無水ラクトース
50〜500重量部のα化デンプン
1,000〜10,000重量部の微結晶性セルロース
10〜500重量部のクロスポビドン
10〜500重量部の二酸化ケイ素
10〜500重量部の水素化植物油
10〜500重量部のステアリン酸マグネシウム
10〜500重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース
10〜500重量部のヒドロキシプロピルセルロース
1,000〜10,000重量部のマンニトール
10〜500重量部のステアリン酸、又は
10〜500重量部の二酸化チタン
の中から選択されている請求項6又は7記載の医薬組成物。 - 医薬的に許容できる賦形剤が、以下の、ラクトース及び/もしくは微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、もしくはタルクから選択されている請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤が低含水率を有する請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤がとても低い含水率を有する請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できる賦形剤が乾燥形態である請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 請求項6又は7記載の医薬組成物であって、前記抗酸化物質が以下の、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然の抽出物、L−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート(PG)、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)又はブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)から選択されている医薬組成物。
- 抗酸化物質がα−トコフェロールである請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 請求項1、2、6又は7記載の医薬組成物であって、甘味料、香味試薬、着色及び潤滑剤の中から選択された1以上の汎用の添加剤を伴にする医薬組成物。
- 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアジアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び無水ラクトース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを含んで成る低含水率を有する医薬的に許容できる賦形剤、を含んで成る医薬組成物。
- 前記医薬的に許容できる賦形剤が、100重量部の5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアジアゾリジン−2,4−ジオン、又はその医薬的に許容できる塩の一つあたりで表された、
100〜400,000重量部の無水ラクトース
1,000〜10,000重量部の微結晶性セルロース、及び
10〜500重量部のステアリン酸マグネシウム
である請求項1−17のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記直接圧縮により形成される錠剤が請求項1−18のいずれか一項記載の錠剤形態にある医薬組成物。
- 約1%未満、好適には約0.5%未満、更に好適には約0.1%未満(重量/重量) の含水率を有する請求項1−19のいずれか一項記載の医薬組成物。
- タルクの量が0−10%(重量/重量)である請求項1−20のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン又はその医薬的に許容できる塩、及び1又は複数の医薬的に許容できる賦形剤及び抗酸化物質の混合物を形成する段階を含んで成る、請求項6又は7記載の組成物の調製の為の方法。
- 以下の段階、請求項22記載の混合物を形成し、そして当該混合物の直接圧縮を含んで成る請求項6又は7記載の組成物の調製の為の方法。
- 前記段階が低い水蒸気圧及び低い酸素圧力により行われることを特徴とする請求項22又は23記載の方法。
- 用いた出発物質(賦形剤)が約1%未満、好適には約0.5%未満、更に好適には約0.1%未満、そして一層更に好適には0.05%未満(重量/重量) の含水率を有する請求項1−24のいずれか一項記載の方法。
- 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 9%
微結晶性セルロース 20%
ラクトース 66%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
を含んで成る請求項1−25のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 18%
微結晶性セルロース 20%
マンニトール 57%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
タルク 4.5%
を含んで成る請求項1−26のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 18%
ラクトース 81.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
を含んで成る請求項1−27のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
マンニトール 98%
ステアリン酸マグネシウム 2%
を含んで成る請求項1−28のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
水素化植物油 6.25%
タルク 5%
α−トコフェロール 5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩に対し50%。
ラクトースDLC21/マンニトール 200g以内
を含んで成る請求項1−29のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.09%
ポビドン 7.5%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.5%
クロスカルメロース ナトリウム 1.56%
タルク 1.1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
ラクトース300メッシュ 200g以内
を含んで成る請求項1−30のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 0.1096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
を含んで成り、そして使用前に92mLの水で希釈される請求項1−31のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 以下の:
5−〔〔4−〔3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニルメチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン、カリウム塩 1.096g
マンニトール 2.5g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g
無水炭酸ナトリウム、Na2CO3 15mg
を含んで成り、そして使用前に92mLの水で希釈される請求項1−32のいずれか一項記載の医薬組成物。
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