JP2004504078A - 脈管の病気の治療のための配給装置 - Google Patents
脈管の病気の治療のための配給装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004504078A JP2004504078A JP2001583839A JP2001583839A JP2004504078A JP 2004504078 A JP2004504078 A JP 2004504078A JP 2001583839 A JP2001583839 A JP 2001583839A JP 2001583839 A JP2001583839 A JP 2001583839A JP 2004504078 A JP2004504078 A JP 2004504078A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- intraluminal medical
- heparin
- medical device
- stent
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/064—Surgical staples, i.e. penetrating the tissue
- A61B17/0644—Surgical staples, i.e. penetrating the tissue penetrating the tissue, deformable to closed position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
- A61B17/115—Staplers for performing anastomosis in a single operation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/54—Chiropodists' instruments, e.g. pedicure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
- A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00491—Surgical glue applicators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/0469—Suturing instruments for use in minimally invasive surgery, e.g. endoscopic surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06004—Means for attaching suture to needle
- A61B2017/06028—Means for attaching suture to needle by means of a cylindrical longitudinal blind bore machined at the suture-receiving end of the needle, e.g. opposite to needle tip
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/04—Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
- A61F2/06—Blood vessels
- A61F2/064—Blood vessels with special features to facilitate anastomotic coupling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
- A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
- A61F2002/91533—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other characterised by the phase between adjacent bands
- A61F2002/91541—Adjacent bands are arranged out of phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
- A61F2250/0068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body the pharmaceutical product being in a reservoir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00389—The prosthesis being coated or covered with a particular material
- A61F2310/0097—Coating or prosthesis-covering structure made of pharmaceutical products, e.g. antibiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本特許出願は2000年5月12日に出願されている米国仮特許出願第60/204,417号の恩典を主張している2000年5月19日に出願されている米国特許出願第09/575,480号の一部継続出願であり、1998年4月16日に出願されている米国特許出願第09/061,568号の一部継続出願である。
【0001】
発明の背景
1.発明の分野
本発明は脈管の病気の予防および治療のための薬物の組み合わせ物の投与に関し、特に、損傷により生じる脈管の病気の予防および治療のための薬物の組み合わせ物の局所的配給のための内腔内医療装置に関する。
【0002】
2.関連技術の説明
多くの個人が心臓およびその他の主要な器官に栄養素を灌流する血管の進行的な封鎖により生じる循環系の病気に罹っている。このような各個人におけるさらに深刻な血管の封鎖は高血圧症、虚血性外傷、発作、または心筋梗塞を引き起こす場合が多い。冠動脈の血流を制限または遮断するアテローム性の外傷は虚血性の心臓病の主因である。経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術は動脈内の血流の増加を目的としている医療方法である。この経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術は冠動脈血管の狭窄症のための有力な治療方法である。この方法の使用の増加は冠動脈バイパス手術に比較した場合におけるその比較的に高い成功率およびその最少の侵襲性に起因している。このような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術に付随する制限は処置の直後に生じる可能性のある血管の突然の閉鎖および処置の後に漸進的に生じる再狭窄である。加えて、伏在静脈のバイパス移植処置を受けている患者における慢性の問題である。このような急性の閉塞の機構は幾つかの要因を含むと考えられ、結果的に動脈の閉鎖を伴う脈管の反動および/または新しく切開した血管における損傷した長さの部分に沿う血小板およびフィブリンの滞積により生じる可能性がある。
【0003】
上記のような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成の後の再狭窄は脈管の損傷により開始されるさらに漸進的な進行過程である。血栓症、炎症、成長因子およびサイトカインの放出、細胞増殖、細胞移動および細胞外基質合成を含む多数の進行過程はそれぞれ再狭窄の過程に起因する。
【0004】
再狭窄の正確な機構は完全に理解されていないが、この再狭窄の一般的な様相は既に認識されている。正常な動脈壁内において、平滑筋細胞は、1日当たりに0.1%よりも概ね低い、低速度で増殖する。このような血管壁部内の平滑筋細胞はその収縮性の構造により占有される細胞質容積の80%乃至90%により特徴付けられる一定の収縮性表現型において存在している。小胞体、ゴルジ装置、および遊離リボゾームはわずかであり、その核周囲領域内に存在している。細胞外基質は上記平滑筋細胞を囲っており、これら平滑筋細胞を収縮性表現型の状態に維持するための要因と考えられているヘパリン類似のグリコシルアミノグリカンに富んでいる(キャンプベル(Campbell)およびキャンプベル(Campbell),1985年)。
【0005】
血管形成中の冠動脈内バルーン・カテーテルの圧力拡張時に、その血管壁部内の平滑筋細胞が傷ついて、血栓性および炎症性の応答が開始する。血小板から放出される血小板由来増殖因子、線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等、侵襲性マクロファージおよび/または白血球、または平滑筋細胞から直接的に放出される、細胞由来型の増殖因子は内側平滑筋細胞内において増殖性および遊走性の応答を引き起こす。これらの細胞はその収縮性の表現型から数種の収縮性微細線維の束、進展性で非平滑性の小胞体、ゴルジ装置およびリボゾームのみにより特徴付けられる合成の表現型に変化する。増殖/移動は通常において損傷を受けてから1日乃至2日以内に始まり、それから数日後に最高状態に到達する(キャンプベル(Campbell)およびキャンプベル(Campbell),1987年、クローズ(Clowes)およびシュワルツ(Schwartz),1985年)
【0006】
娘細胞は上記動脈平滑筋の内膜層に移動して増殖し続け、有意義な量の細胞外基質タンパク質を分泌する。これらの増殖、移動および細胞外基質の合成は損傷した内皮層が修復されるまで継続し、この時点で、その増殖は、通常的に損傷を受けてから7日乃至14日以内に、その脈管内膜内において速度を下げる。このように新しく形成された組織は新脈管内膜と呼ばれる。その後の3ヶ月乃至6ヶ月にかけて生じるさらに付加的な脈管の狭窄化は陰性または狭窄性の再造形に主に起因する。
【0007】
上記の局所的な増殖および移動と同時に、炎症性の細胞が脈管の損傷部位に侵入する。損傷を受けてから3日乃至7日以内に、炎症性の細胞が脈管壁のさらに深い層に移動する。バルーンによる損傷またはステント移植のいずれかを採用した動物体モデルにおいて、この炎症性の細胞は少なくとも30日間にわたりその脈管の損傷部位において存続可能である(タナカ(Tanaka)他、1993年、エデルマン(Edelman)他、1998年)。それゆえ、このような炎症性の細胞は存続して、急性および慢性の再狭窄の様相の両方に起因する可能性がある。
【0008】
多数の物質が再狭窄において推定される抗増殖作用についてこれまで調べられており、実験的な動物体モデルにおいて一定の活性を示している。これら動物体モデルにおける脈管内膜の過形成の程度を効果的に減少することを示した一部の物質はヘパリンおよびヘパリン・フラグメント(クローズ,A.W.(Clowes, A.W.)およびカモフスキー,M.(Kamovsky, M.),ネイチャー(Nature),265巻,p.25−26,1977年、ガイトン,J.R.(Guyton, J.R.)他,シー・アイ・アール・シー・リサーチ(Circ. Res.),46巻,p.625−634,1980年、クローズ,A.W.(Clowes, A.W.)およびクローズ,M.M.(Clowes, M.M.),ラボラトリー・インベスティゲーション(Lab. Invest.),52巻,p.611−616,1985年,クローズ,A.W.(Clowes, A.W.)およびクローズ,M.M.(Clowes, M.M.),シー・アイ・アール・シー・リサーチ(Circ. Res.),58巻,p.839−845,1986年、マジェスキー(Majesky)他,シー・アイ・アール・シー・リサーチ(Circ. Res.),61巻,p.296−300,1987年,スノー(Snow)他,アメリカン・ジャーナル・パソロジー(Am. J. Pathol.),137巻,p.313−330,1990年,オカダ,T.(Okada, T.)他,ニューロサージャリ−(Neurosurgery),25巻,p.92−98,1989年)、コルヒチン(クーリエ,J.W.(Currier, J.W.)他,シー・アイ・アール・シー(Circ.),80巻,p.11−66,1989年)、タクソール(ソロット,S.J.(Sollot, S.J.)他,ジャーナル・クリニカル・インベスティゲーション(J. Clin. Invest.),95巻,p.1869−1876,1995年)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬(パウエル,J.S.(Powell, J.S.)他,サイエンス(Science),245巻,p.186−188,1989年)、アンギオペプチン(ランデルガン,C.F.(Lundergan, C.F.)他,アメリカン・ジャーナル・カージオロジー(Am. J. Cardiol.),17巻(別冊B),p.132B−136B,1991年)、シクロスポリンA(ジョナッソン,L.(Jonasson, L.)他,ピー・アール・オー・シー・エヌ・エー・ティー・エル・アカデミック・ソサイエティー(Proc. Natl. Acad. Sci.),85巻,p.2303,1988年)、ヤギ−抗ラビットPDGF抗体(ファーンズ,G.A.A.(Ferns, G.A.A.)他,サイエンス(Sience),253巻,p.1129−1132,1991年)、テルビナフィン(ネメセック,G.M.(Nemecek, G.M.)他,ジャーナル・ファマコロジー・イー・エクス・ピー・テラピー(J. Pharmacol. Exp. Thera.),248巻,p.1167−1174,1989年)、トラピジル(リウ,M.W.(Liu, M.W.)他,シー・アイ・アール・シー(Circ.),81巻,p.1089−1093,1990年)、トラニラスト(フクヤマ,J.(Fukuyama, J.)他,ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.),318巻,p327−332,1996年)、インターフェロン−ガンマ(ハンソン,G.K.(Hansson, G.K.)およびホルム,J.(Holm, J.),シー・アイ・アール・シー(Circ.),84巻,p.1266−1272,1991年)、ラパマイシン(マークス,S.O.(Marx, S.O.)他,シー・アイ・アール・シー・リサーチ(Circ. Res.),76巻,p.412−417,1995年)、コルチコステロイド(コルバム,M.D.(Colbum, M.D.),他,ジャーナル・バスキュラー・サージェリー(J. Vasc. Surg.),15巻,p510−518,1992年、さらにバーク,B.C.(Berk, B.C.)他,ジャーナル・アメリカン・シー・オー・エル・エル・カージオロジー(J. Am. Coll. Cardiol.),17巻,p.111B−117B,1991年も参照されたい)、電離放射線(ワインバーガー,J.(Weinberger, J.)他,インターナショナル・ジャーナル・ラジエーション・オー・エヌ・シー・バイオロジー・フィジクス(Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.),36巻,p.767−775,1996年)、融合毒素(ファーブ,A.(Farb, A.)他,シー・アイ・アール・シー・リサーチ(Circ. Res.),80巻,p.542−550,1997年)、アンチセンス・オリゴヌクレオチド(シモンズ,M.(Simons, M.)他,ネイチャー(Nature),359巻,p.67−70,1992年)、および遺伝子ベクター(チャン,M.W.(Chang, M.W.)他,ジャーナル・クリニカル・インベステイゲーション(J. Clin. Invest.),96巻,p.2260−2268,1995年)を含む。生体外での平滑筋細胞における抗増殖性作用はヘパリンおよびヘパリン接合体、タクソール、トラニラスト(tranilast)、コルヒチン、ACE阻害薬、融合毒素(fusion toxins)、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ラパマイシンおよび電離放射線を含む上記物質の多くにおいてこれまでに示されている。従って、平滑筋細胞阻害の多様な機構を伴う物質は脈管内膜の過形成の減少において治療的な有用性を有する可能性がある。
【0009】
しかしながら、動物体のモデルとは異なり、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防ぐための人間の血管形成に関わる患者における試みはそれだけこれまでに効果的ではなかった。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン(ticlopidine)、抗凝固療法(急性用のヘパリン、慢性用のワルファリン、ヒルジンまたはヒルログ)、トロンボキサン・レセプタ拮抗作用、または各種ステロイドのいずれも再狭窄の防止に効果的ではなかったが、血小板阻害因子は血管形成後の急性の再閉塞の防止に効果的であった(マク(Mak)およびトポル(Topol),1997年、ラング(Lang)他,1991年、ポプマ(Popma)他,1991年)。血小板GPIIb/IIIaレセプターである拮抗物質のレオプロ(Reopro)はまだ調査中であるが、血管形成およびステント処理の後の再狭窄における減少において有望な結果を示していない。さらに、再狭窄の予防に有効でなかった上記以外の物質はカルシウム・チャンネル拮抗物質、プロスタサイクリン擬症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン・レセプタ拮抗物質、および抗増殖性物質を含む。これらの物質は全身系的に投与する必要があるが、治療的に有効な投薬の達成は不可能と思われ、抗増殖性(または抗再狭窄性)を示す濃度はこれらの物質の既知の毒性濃度を超える可能性があり、平滑筋の抑制を生じるために十分な量は達成不可能と思われる(マク(Mak)およびトポル(Topol),1997年、ラング(Lang)他,1991年、ポプマ(Popma)他,1991年)。
【0010】
食物用魚油サプリメントまたはコレステロール低下剤を利用して再狭窄を予防するための有効性を調べた別の臨床的試行は葛藤的または否定的な結果を示しており、血管形成処理後の再狭窄を予防するために臨床的に利用可能な薬理学的物質はいまだに全く存在していない(マク(Mak)およびトポル(Topol),1997年、フランクリン(Franklin)およびファクソン(Faxon),1993年、セルイス,P.W.(Serruys, P.W.)他,1993年)。最近の観察結果は抗脂質/抗酸化性の物質のプロブコールが再狭窄の予防に有用である可能性があるが、この作用は確認を要することを示唆している(ターディフ(Tardif)他,1997年、ヨコイ(Yokoi)他,1997年)。現在、このプロブコールは米国において使用が認可されておらず、緊急の血管形成においては30日間の予備治療期間においてその使用が除外されている。加えて、電離放射線の適用はステントによる患者の体内における血管形成術後の再狭窄の減少または予防において有意義な見込みを示している(テイルスタイン(Teirstein)他,1997年)。しかしながら、現在において、再狭窄に対する最も有効な治療方法は反復血管形成術、アテレクトミーまたは冠動脈バイパス移植法であり、この理由は、いずれの治療剤も血管形成術後の再狭窄の予防における使用において食品医薬品局の認可を得ていないからである。
【0011】
全身性の薬理学的治療と異なり、ステントは再狭窄を有意義に減少することにおいて有効であることを立証している。一般的に、ステントはバルーン拡張性でスロット付きの金属チューブ(通常的にステンレス・スチールであるがこれに限らない)であり、血管形成処理される冠動脈の内腔の中において拡張すると、その動脈壁部に対する剛性の支持骨格作用により構造的な支持を行なう。この支持は血管内腔の開通性の維持に役立つ。2種類の無作為化した臨床的試行において、ステントは、最小の内腔部の直径を増加して、6ヶ月目における再狭窄の発生を排除はしないが減少することにより、経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術後の血管造影による効果を高めている(セルイス(Serruys)他,1994年、フィッシュマン(Fischman)他,1994年)。
【0012】
加えて、ステントのヘパリン被覆はステント移植後における亜急性の血栓症を減少する付加的な有益性を有すると思われる。従って、ステントによる再狭窄した冠動脈の持続的な機械的拡張によりある程度の再狭窄の予防が行なえることが示されており、ヘパリンによるステントの被覆により損傷を受けた組織部位における薬物の局所的配給の実行可能性および臨床的な有用性の両方が立証されている。
【0013】
従って、経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術およびステント移植の後に生じる新脈管内膜の厚膜化の有効な予防および治療のための有効な薬物および薬物配給システムに対する要望が存在している。
【0014】
発明の概要
本発明の薬物の組み合わせ物および配給装置は上記において概説したような現在において使用されている各方法および装置に付随する困難さを解消するための手段を提供する。
【0015】
態様の一例によれば、本発明は内腔内医療装置に関する。この医療装置は実質的に管状の本体部分を有するステントを備えており、この管状の本体部分は内表面部および外表面部を有している。上記医療装置はさらに上記管状の本体部分の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性化合物の層および上記管状の本体部分の内表面部に固定されている1種類以上の抗凝固性化合物の層も備えている。
【0016】
別の態様によれば、本発明は医療装置に関する。この内腔内医療装置は実質的に管状の構造を有するステントを備えており、この管状構造は内表面部および外表面部を有しており、さらに、(上記装置は)当該管状構造の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性化合物の層、上記管状構造の内表面部に固定されている1種類以上の抗凝固性化合物の第1の層、および上記管状構造の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性化合物の層に固定されている1種類以上の抗凝固性化合物の第2の層を備えている。
【0017】
別の態様によれば、本発明は内腔内医療装置に関する。この内腔内医療装置は複数の帯域部分を有するステントを備えており、これらの帯域部分は体内の内腔の中において拡張可能であり、これらの帯域部分の少なくとも1個はその帯域部分の内表面部および外表面部の中における少なくとも1個の貯蔵領域と、当該帯域領域の外表面部内の少なくとも1個の貯蔵領域の中に固定されている一定の治療的投薬量の1種類以上の抗増殖性化合物と、当該帯域領域の内表面部内の少なくとも1個の貯蔵領域の中に固定されている一定の治療的投薬量の1種類以上の抗凝固性化合物を含む。
【0018】
別の態様によれば、本発明は脈管壁部内における損傷の治療のための方法に関する。この方法は一定の治療的投薬量で患者に少なくとも2種類の物質の組み合わせ物を局所配給する処理を含む。
【0019】
上記本発明の内腔内医療装置は損傷により引き起こされる脈管の病気の予防および治療のための1種類以上の薬物、物質または化合物を利用している。内腔内医療装置、例えば、ステントは平滑筋の細胞増殖を減少し、炎症を抑えて、血栓症を減少する1種類以上の薬物、物質または化合物により被覆可能である。本質的に、ステントまたはその他の類似の医療装置、例えば、移植片は、平滑筋の細胞増殖を予防または減少し、血栓症を抑制して、炎症を減少する1種類以上の薬物、物質または化合物との組み合わせにおいて、再狭窄およびその他の脈管組織の損傷/病気の最も有効な治療を行なうことができる。これらの薬物、物質または化合物の局所的投与により、同一の薬物、物質または化合物の全身系的配給に伴う投薬量によりも減少された投薬量による比較的に高い脈管組織内の(薬物)濃度および低い毒性が達成できる。
【0020】
本発明の内腔内医療装置は上記薬物、物質または化合物の最も効率的な配給が達成できるようにこれらの薬物、物質または化合物により選択的に被覆できる。例えば、平滑筋の細胞増殖を予防または減少するための薬物、物質または化合物を悪影響を受けている組織に直接的に接触する表面上において上記装置内に含有させる共に、凝固を抑制するための薬物、物質または化合物を血液に接触する表面上において上記装置内に含有させることができる。
【0021】
本発明の内腔内医療装置は内腔内医療装置に対して治療用の薬物、物質または化合物を固定する種々の技法および方法を利用している。従って、これらの薬物、物質または化合物の配給は最適に達成できる。これらの薬物、物質または化合物が局所的に配給されるので、患者、並びに医者は、例えば、経口または静脈内による、継続的な投与の必要性に関わる必要がなくなる。
本発明の上記およびその他の特徴および利点は、以下の添付図面において例示されているような、本発明の好ましい各実施形態の比較的に特定的な説明により明らかになる。
【0022】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の薬物の組み合わせ物および配給装置は脈管の病気、特に、損傷により引き起こされる脈管の病気を効果的に予防および治療するために利用できる。脈管の病気の治療に利用される種々の医療用の治療装置は最終的にさらに別の合併症を生じる可能性がある。例えば、バルーン式血管形成術は動脈内の血流を増加するために利用される処置であり、冠動脈の狭窄に対応する主要な治療方法である。しかしながら、既に述べたように、この処置は一般的に脈管の壁部に対してある程度の損傷を引き起こすために、後にその問題を悪化させる可能性がある。これ以外の処置および病気もまた同様の損傷を引き起こす可能性があるが、本発明は経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成の後の再狭窄および関連の合併症の治療に関して説明する。
【0023】
既に述べたように、バルーン式血管形成術を伴う冠動脈ステントの移植は急性の血管閉鎖の治療において高度に効果的であり、再狭窄の危険性を減少できる。脈管内の超音波調査(ミンツ(Mintz)他、1996年)は冠動脈のステント処理が脈管の狭窄を効果的に防止すること、およびステント移植後の内腔の消失の大部分がプラークの成長によるものであり、おそらく新脈管内膜の過形成に関連していることを示唆している。この冠動脈ステント処理後の内腔の消失は従来的なバルーン式血管形成術後に観察される消失の約2倍である。従って、ステントが再狭窄の過程の少なくとも一部分を阻止するので、ステントとの組み合わせにおいて、平滑筋の細胞増殖を阻止し、炎症を抑制して凝固を減少するか、多数の機構により平滑筋の細胞増殖を阻止し、炎症を抑制して凝固を減少する薬物、物質または化合物の組み合わせ物が血管形成術後の再狭窄に対して最も効果的な治療方法を提供すると考えられる。さらに、同一または異なる薬物、物質または化合物の局所的配給との組み合わせにおける薬物、物質または化合物の全身系的な使用もまた有益的な治療方法の選択を提供できる。
【0024】
ステントからの多数の薬物、物質または化合物の局所的配給は以下の利点、すなわち、ステントの支持骨格的作用による脈管の反動および再造形の防止および新脈管内膜の過形成または再狭窄における多数の要素の抑制、並びに炎症および血栓症の減少を有している。また、このようなステント処理した冠動脈に対する薬物、物質または化合物の局所的投与はさらに別の治療的な有益性を有することもできる。例えば、これらの薬物、物質または化合物の比較的に高い組織における濃度は全身系的な投与よりも局所的な配給により達成することができる。加えて、このような比較的に高い組織における濃度を維持しながら、全身系的な投与よりも局所的な配給を利用することにより減少された全身系における毒性が達成できる。また、全身系的な投与よりもステントからの局所的な配給を利用する場合に、1回の処置で比較的に良好な患者のコンプライアンスを満足させることができる。さらに、上記のような組み合わせの薬物/物質/化合物の治療における別の有益性はそれぞれの治療用の薬物、物質または化合物の投薬量を減少することも可能であり、これによりそれぞれの毒性を制限することができると共に、再狭窄、炎症および血栓症の減少を達成できる。それゆえ、局所的ステントに基づく治療方法は抗再狭窄性、抗炎症性、抗血栓性の薬物、物質または化合物の治療的な比率(効力/毒性)を改善する手段である。
【0025】
経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術の後に利用できる多数のステント設計が存在している。本発明に従って任意数のステント設計が利用可能であるが、簡単にするために、1種類の特定のステントを本発明の例示的な各実施形態において説明する。なお、当該技術分野における熟練者であれば、任意数のステントが本発明に関連して利用可能であることが認識できる。
【0026】
ステントは閉塞を軽減するための管路を有して内腔の中に残存する管状構造体として一般に使用されている。一般的に、これらのステントは非拡張状態の形態で内腔の中に挿入された後に、原位置において自律的にまたは第2の装置の補助により拡張する。この拡張の一般的な方法はカテーテル取付型の血管形成用バルーンの使用により行なわれ、このバルーンは狭窄状態の血管または体内通路の中において膨張することによりその脈管における壁部の各要素に付随する閉塞部分を剪断および崩壊して拡張された内腔を形成する。
【0027】
図1は本発明の例示的な実施形態に従って利用可能な例示的なステント100を示している図である。この拡張可能な円筒形のステント100は血管内に配置するための開窓型構造体、血管を保持するための管路または内孔部分を有しており、この管路または内孔部分は開口していて、特に血管形成術後の再狭窄に対して動脈の一部分を保護する。このステント100は外周方向に拡張可能であり、拡張された形態、すなわち、外周方向または半径方向に剛性を有する形態で維持される。また、このステント100は軸方向に柔軟であり、1個の帯域部分において屈曲する場合に、このステント100はあらゆる構成要素の部分が外部に突出することを避けることができる。
【0028】
上記ステント100は一般に第1および第2の各端部を有しており、これらの間に中間部分が存在している。また、このステント100は一定の長手軸を有しており、複数の長手方向に沿って配置されている帯域部分102を備えていて、各帯域部分102は上記長手軸に対して平行な一定の線状部分に沿う概ね連続的な波形を定めている。複数の外周方向に沿って配列されている連結部分104は各帯域部分102を実質的に管状の構造に維持している。本質的に、各長手方向に配置されている帯域部分102は隣接している帯域部分102に対して短い外周方向に沿って配置されている連結部分104を介して複数の周期的な場所において接続している。各帯域部分102に付随している波形は上記中間部分内においてほぼ同一の基本的な空間的周波数を有しており、これらの帯域部分102はそれぞれに付随している波形が概ね整合していて互いにほぼ同一位相になるように配置されている。図面において示されているように、それぞれの長手方向に沿って配置されている帯域部分102は隣接している帯域部分102に対する連結部分の存在位置までにほぼ2周期にわたり波打ち状になっている。
【0029】
上記ステント100は任意数の方法により製造できる。例えば、このステント100はレーザー、放電切削、化学エッチングまたはその他の手段により加工できる中空のまたは成形処理したステンレス・スチール・チューブにより製造できる。このステント100は非拡張状態の形態で体内に挿入されて所望の部位に配置される。実施形態の一例において、この拡張はバルーン・カテーテルにより血管内において行なうことができ、この場合のステント100の最終的な直径は使用するバルーンの直径の関数である。
【0030】
本発明によるステント100が、例えば、ニッケルおよびチタンまたはステンレス・スチールの適当な合金を含む形状記憶材料において実施可能であることが当然に理解されると考える。このような実施形態において、ステント100を形成した後に、このステントは挿入手段により血管またはその他の組織の中に挿入できるように十分に小さい一定の空間部分を占有するように圧縮することができ、この場合の挿入手段は適当なカテーテル、または柔軟な棒材を含む。さらに、カテーテルから出現する際に、このステント100は所望の形態に拡張するように構成でき、この場合の拡張は自動的であるか、あるいは、圧力、温度または電気的な刺激における変化により開始される。
【0031】
図2は図1において示されているステント100を利用している本発明の例示的な実施形態を示している図である。図示のように、このステント100は1個以上の貯蔵領域106を備えるように変更可能である。各貯蔵領域106は要望に応じて開閉できる。これらの貯蔵領域106は配給する薬物、物質または化合物を保持するように特定的に設計することができる。上記ステント100の設計にかかわらず、このステント100は損傷領域内に有効な投薬を行なうために十分な特異性および十分な濃度で供給される薬物、物質または化合物の投薬量を有していることが好ましい。この点に関して、上記帯域部分102内の貯蔵領域の大きさは所望の場所に所望の量で薬物、物質または化合物の投薬量を適当に供給するように寸法付けられていることが好ましい。
【0032】
別の例示的な実施形態において、上記ステント100の内表面部および外表面部の全体が治療のための投薬量における種々の薬物、物質または化合物の組み合わせ物により被覆可能である。種々の薬物、物質または化合物並びに例示的な被覆技法の詳細な説明を以下に行なう。しかしながら、この被覆技法が上記の薬物、物質または化合物により変更する可能性があることに注意することが重要である。さらに、この被覆技法はステントまたはその他の内腔内医療装置を形成している材料によっても変更する可能性がある。
【0033】
ラパマイシンは米国特許第3,929,992号において開示されているようなストレプトミセス属のハイグロスコピカス種(streptomyces hygroscopicus)により生成される大環状トリエン型の抗生物質である。ラパマイシンはその他の物質の中においてとりわけ生体内における脈管の平滑筋細胞の増殖を阻害することが知られている。従って、ラパマイシンは哺乳類動物における、特に、生物学的または機械的に媒介された脈管の損傷の後に、あるいは、哺乳類動物に対してそのような損傷を被りやすくすると考えられる条件下において、脈管内膜の平滑筋細胞の過形成、再狭窄、および脈管閉塞の治療に利用できる。ラパマイシンは平滑筋細胞の増殖を阻害するように機能するが、血管壁部の再内皮化に対して干渉しない。
【0034】
ラパマイシンは血管形成術中に放出されるマイトジェン・シグナルに応答して平滑筋の増殖に対して拮抗作用を及ぼすことにより脈管の過形成を減少する。細胞周期における晩期のG1期における増殖因子およびサイトカインの仲介による平滑筋増殖の阻害はラパマイシンの作用における主要な機構と考えられる。しかしながら、ラパマイシンは全身系的に投与される場合にT細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。このことはラパマイシンの免疫抑制活性およびその移植片拒絶を防止する能力についての基礎である。
【0035】
本明細書において使用されているように、ラパマイシンはラパマイシンおよび全ての類似体、誘導体およびFKBP12と結合してラパマイシンと同じ薬理学的特性を有する同類体を含む。
【0036】
上記ラパマイシンの抗増殖性作用は全身系的な使用により達成できるが、この化合物の局所的配給によりさらに優れた結果が得られる。本質的に、ラパマイシンは当該化合物の近くの組織内において有効であり、配給装置からの距離が増大するほどその作用が低下する。このような作用の利点を利用するためには、ラパマイシンを内腔壁部に対して直接的に接触させることが望ましい。従って、好ましい実施形態において、ラパマイシンはステントの外表面部またはその各部分内に含有されている。本質的に、ラパマイシンは図1において示されているステント100の内部に含有されていることが好ましく、この場合に、ステント100が内腔の壁部に対して接触する。
【0037】
ラパマイシンは多数の方法で上記ステント内に含有させることができ、あるいは、当該ステントに固定できる。例示的な実施形態において、ラパマイシンは高分子基質内に直接的に混入されていて、ステントの外表面部上に噴霧される。このラパマイシンは上記高分子基質から経時的に溶出して周囲の組織内に移動する。好ましくは、このラパマイシンは少なくとも3日間から約6ヶ月間、さらに好ましくは7日間から30日間にわたり上記ステント上に残留している。
【0038】
任意数の非腐食性のポリマーが上記ラパマイシンと共に利用できる。好ましい実施形態において、上記高分子基質は2個の層を有している。この基部層はエチレン−コ−ビニル・アセテートおよびポリブチルメタクリレートの溶液により構成されている。ラパマイシンはこの基部層の中に含有されている。一方、外部層はポリブチルメタクリレートのみにより構成されていて、ラパマイシンが過度に速く溶出することを防ぐための拡散バリヤーとして作用する。この外側層または上部被膜の厚さによりラパマイシンが上記基質から溶出する速度が決まる。本質的に、上記ラパマイシンは上記ポリマーの各分子を通過する拡散により上記基質から溶出する。これらのポリマーは透過性であり、固体、液体および気体がこれらから散出することを可能にする。上記高分子基質の合計の厚さは約1ミクロン乃至約20ミクロン以上の範囲内である。
【0039】
上記エチレン−コ−ビニル・アセテート、ポリブチルメタクリレートおよびラパマイシンの溶液は多数の方法で上記ステントの内部または上部に含有させることができる。例えば、この溶液をステントの上部に噴霧することができ、あるいは、ステントをこの溶液中に浸漬することもできる。実施形態の一例において、この溶液は上記ステント上に噴霧された後に自然乾燥される。また、別の例示的な実施形態においては、この溶液は1種類の極性に帯電することが可能であり、ステントはその反対の極性に帯電できる。この様式において、上記溶液およびステントは互いに引き合うようになる。この種の噴霧方法を採用する場合に、材料のむだが減少でき、さらに正確な被膜の厚さの制御が達成できる。
【0040】
ラパマイシンは周囲の組織内に移動することにより作用するので、一定の組織に接触するステントの表面部分だけに固定されることが好ましい。一般的に、ステントの外表面部だけが組織に対して接触する。従って、好ましい実施形態において、ステントの外表面部だけがラパマイシンにより被覆されている。
【0041】
循環系は、通常の条件下において、自己密封性である必要があり、自己密封性でない場合には、損傷部分からの継続した血液の損失により生命が危うくなると考えられる。一般的に、大抵の大変な出血のほとんどは止血として知られている方法により速やかに止められる。この止血は種々の工程の進行を通して行なわれる。高い進行速度において、この止血は血小板の凝固およびフィブリン形成を含む種々の結果の組み合わせである。この血小板の凝固は細胞質の栓の形成による血流の減少を引き起こし、生物学的な各種工程の進行によりフィブリン凝塊の形成が引き起こされる。
【0042】
上記のようなフィブリン凝塊は損傷に応答して形成される。血液の凝固または凝塊が健康を危うくする可能性のある特定の状況が存在する。例えば、経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術中において、その動脈壁部の内皮細胞が一般的に損傷するために、内皮下細胞が露出する。この結果、血小板がこれらの露出した細胞に付着する。これらの凝固した血小板および損傷した組織がさらに別の生物化学的な工程を開始して血液の凝固が生じる。このような血小板およびフィブリンによる血液凝固は危険な状態の領域への血液の通常的な流れを阻止する可能性がある。従って、種々の医療的な処置において血液の凝固を制御することが必要である。このように血液を凝固させない化合物は抗凝固剤と呼ばれている。本質的に、抗凝固剤はトロンビンの形成または機能に対する阻害因子である。このような化合物はヘパリンまたはヒルジン等の薬物を含む。本明細書において使用されているように、ヘパリンはトロンビンまたは第Xa因子に対する全ての直接的または間接的な阻害因子である。
【0043】
有効な抗凝固剤であることに加えて、ヘパリンは生体内における平滑筋細胞の成長を阻害することも示されている。従って、ヘパリンは脈管の病気の治療においてラパマイシンと共に効果的に利用することができる。本質的に、ラパマイシンおよびヘパリンの組み合わせは抗凝固剤としてのヘパリンの作用に加えて2種類の異なる機構を介して平滑筋細胞の成長を阻害することができる。
【0044】
ヘパリンの多機能的な化学的性質により、ヘパリンは多数の方法でステントに固定または固着できる。例えば、ヘパリンはガイル(Guire)他に発行されている米国特許第3,959,078号および同第4,722,906号、およびカハラン(Cahalan)他に発行されている米国特許第5,229,172号、同第5,308,641号、同第5,350,800号および同第5,415,938号において記載されている光結合(photolink)法を含む種々の方法により種々の表面の上に固定できる。さらに、このようにヘパリン処理された表面もまた、ディング(Ding)他に発行されている米国特許第5,837,313号、同第6,099,562号および同第6,120,536号において記載されているように、例えば、シリコーン・ゴム等の高分子基質からの制御された放出により達成されている。
【0045】
実施形態の一例において、上記ヘパリンは以下において簡単に説明するようにステント上に固定できる。まず、ヘパリンを固定する表面をペルオキシ二硫酸アンモニウムにより洗浄する。洗浄した後に、ポリエチレンイミンおよび硫酸デキストランの交互の層をその表面上に堆積させる。好ましくは、4層のポリエチレンイミンおよび硫酸デキストランをポリエチレンイミンの最終の層を伴って堆積させる。その後、アルデヒド末端化したヘパリンをこの最終層に固定化して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)により安定化した。この方法はラルム(Larm)に発行されている米国特許第4,613,665号、同第4,810,784号およびラルム(Larm)他に発行されている米国特許第5,049,403号において記載されている。
【0046】
ラパマイシンとは異なり、ヘパリンは血液中に循環しているタンパク質に作用し、ヘパリンは効果的になるために血液に対して接触することをのみを必要する。従って、ステント等の、医療装置と共に用いられる場合に、血液に対して接触する側面にのみ存在していることが好ましいと考えられる。例えば、ヘパリンがステントを介して投与される場合に、効果的になるためにヘパリンはそのステントの内表面部に存在しているだけでよいと考えられる。
【0047】
本発明の好ましい例示的な実施形態において、ステントは脈管の病気を治療するためにラパマイシンおよびヘパリンとの組み合わせにおいて利用できる。このような例示的な実施形態において、ヘパリンはステントの内表面部に固定されていて血液に対して接触するようになっており、ラパマイシンはステントの外表面部に固定されていて周囲の組織に対して接触するようになっている。図3は図1において示されているステント100における帯域部分102の断面を示している図である。図示のように、この帯域部分102はその内表面部110上においてヘパリン108により被覆されており、その外表面部114上においてラパマイシン112により被覆されている。
【0048】
また、別の例示的な実施形態において、上記ステントはその内表面部において固定化されているヘパリン層と、その外表面部におけるラパマイシンおよびヘパリンの各層を有している。現行の被覆技法を利用する場合に、ヘパリンはラパマイシンよりも固定化される表面に対して強い結合状態を形成する傾向がある。従って、ラパマイシンを先にステントの外表面部に固定化した後にヘパリンの層をそのラパマイシンの層に固定化することが可能であると考えられる。このような実施形態において、ラパマイシンはその高分子基質からヘパリン層を通して周囲組織の中に効果的に溶出できる状態を保ちながら、ステントに対してさらに確実に固定することができる。図4は図1において示されているステント100における帯域部分102の断面を示している図である。図示のように、この帯域部分102はその内表面部110上においてヘパリン108により被覆されており、その外表面部114上においてラパマイシン112およびヘパリン108により被覆されている。
【0049】
上記ヘパリン層をラパマイシン層に対して固定化、すなわち、侵食可能な結合により捕捉または共役結合するための多数の方法が存在する。例えば、ヘパリンは上記高分子基質の上部層の中に導入することができる。また、別の実施形態において、異なる形態のヘパリンを、例えば、図5において示されているように、上記高分子基質の上部被膜の上に直接的に固定化できる。図示のように、疎水性のヘパリン層116をラパマイシン層112における上部被膜層118の上に固定化できる。このような疎水性の形態のヘパリンはラパマイシンおよびヘパリンの各被膜が非相容的な被膜供給技法の典型例であるために利用されている。すなわち、ラパマイシンは有機溶媒を基材とする(油性の)塗料であり、ヘパリンは水性塗料である。
【0050】
既に述べたように、ラパマイシンの被膜は浸漬、噴霧またはスピン塗布の方法、および/または、これらの方法の任意の組み合わせによりステントに供給することができる。例えば、上述したように、ポリエチレン−コ−ビニル・アセテートおよびポリブチル・メタクリレートの混合物が利用できる。さらに、例えば、ポリフッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレンおよびポリエチルブチル・メタクリレート−コ−ヘキシル・メタクリレート等を含むがこれらに限らない別のポリマーもまた利用可能である。さらに、上述したように、ラパマイシンの上記高分子基質からの溶出を調整するためにバリヤーまたは上部被膜を適用することもできる。上記の例示的な実施形態において、ヘパリンの薄い層が上記高分子基質の表面に適用されている。これらのポリマー・システムは疎水性で親水性のヘパリンに対して非相容性であるので、適当な表面の改質が必要になると考えられる。
【0051】
上記ヘパリンの上記高分子基質の表面への適用は種々の方法で種々の生体相容性の材料により行なうことができる。例えば、実施形態の一例において、水溶液またはアルコール溶液の形態で、ラパマイシンを劣化しないように(例えば、pH<7、低温)注意しながら、ポリエチレンイミンをステント上に供給した後に、ヘパリン・ナトリウム(sodium heparinate)を水溶液またはアルコール溶液の形態で供給することができる。この表面改質の延長として、共有結合性のヘパリンをアミド型の薬品(カルボジイミド活性化剤、例えば、EDCの使用)または還元性のアミノ化薬品(連結用のCBAS−ヘパリンおよびシアノホウ素化ナトリウムの使用)によりポリエチレンイミンに結合できる。また、別の例示的な実施形態において、表面部分が光開始剤の各部分により適当にグラフト処理されている場合に、この表面にヘパリンを光結合することができる。このような共有結合性のステント表面における改質されたヘパリンの配合物を適用する場合に、露光によりヘパリンの被覆表面上への架橋および固定化が生じる。さらに別の例示的な実施形態において、ヘパリンを疎水性の第四級アンモニウム塩と錯体化してその分子を有機溶媒中に溶解可能にすることができる(例えば、ベンズアルコニウム・へパリネート、トロイドデシルメチルアンモニウム・へパリネート)。このようなヘパリンの配合物は疎水性のラパマイシン被膜に対して相容性を有しており、その被膜表面の上、またはラパマイシン/疎水性のポリマー配合物の上に直接的に供給可能である。
【0052】
上記ステントが種々の金属、高分子材料およびセラミック材料を含む任意数の材料により形成できることに注意することが重要である。従って、種々の技法が種々の薬物、物質、化合物の組み合わせ物をその上に固定化するために利用できる。加えて、これらの薬物、物質または化合物は移植片および灌流用バルーン等の別の経皮的配給型の医療装置と共に利用することもできる。
【0053】
さらに、抗増殖性剤および抗凝固剤の利用に加えて、抗炎症剤もまたこれらとの組み合わせにおいて利用できる。このような組み合わせの一例はラパマイシン、クラドリビン、ビンクリスチン、タクソール、またはニコチン酸等の抗増殖性剤、およびヘパリン等の抗凝固剤に対するデキサメタゾン等の抗炎症性のコルチコステロイドの添加が考えられる。このような組み合わせ物による療法はいずれかの物質の単独により生じると考えられる結果よりも良好な治療効果、すなわち、増殖の減少並びに炎症および増殖に対する刺激の減少等の効果が得られると予想できる。また、損傷した血管に対する抗増殖性剤、抗凝固剤、および抗炎症剤を含むステントの配給は局所的な平滑筋細胞の増殖の程度の抑制、増殖すなわち炎症に対する刺激の減少、および凝固の作用の低下という付加的な治療における有益性を提供してステントの再狭窄抑制作用を高めると考えられる。
【0054】
さらに、本発明の別の例示的な実施形態において、ラス阻害因子であるR115777等の増殖因子またはサイトカインのシグナル形質導入阻害因子、あるいは、チロホスチン(tyrphostin)等のチロシン・キナーゼ阻害因子をタクソール、ビンクリスチンまたはラパマイシン等の抗増殖性の物質と組み合わすことにより、平滑筋細胞の増殖が異なる機構により阻害できると予想できる。あるいは、タクソール、ビンクリスチンまたはラパマイシン等の抗増殖性の物質をハロフギノン(halofuginone)等の細胞外基質合成の阻害因子と組み合わせることも可能であると考えられる。上記の各場合において、異なる機構により作用する各物質は協力的に作用して平滑筋細胞の増殖および脈管の過形成を減少すると考えられる。本発明はこれらの薬剤の2種類以上の別の組み合わせにも及ぶと考えられる。上述したように、これらの薬物、物質または化合物は全身系的に投与可能であり、薬物配給カテーテルにより局所的に配給することもでき、あるいは、ステント表面からの配給に対応して配合することもでき、全身系的および局所的な療法の組み合わせとして供給することも可能である。
【0055】
以上において図示し且つ説明した内容は最も実用的で好ましい実施形態と考えられる例であるが、これらの説明および図示されている特定の各設計および各方法からの変形または変更は当該技術分野における熟練者において自然に考え出せて、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく使用できることが明らかである。すなわち、本発明は上記のような説明および図示されている特定の各構造に制限されるのではなく、本明細書において記載されている特許請求の範囲内に該当すると考えられる全ての変更に対して一貫してこれを含むように構成されていると考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】拡張前のステント(両端部が示されていない)の長さに沿う図であり、ステントの外表面部および特徴的な帯域部分のパタンを示している。
【図2】本発明による貯蔵領域を有する図1のステントの斜視図である。
【図3】本発明の第1の実施形態による上部に薬物被膜を有する図1のステントの帯域部分の断面図である。
【図4】本発明の第2の実施形態による上部に薬物被膜を有する図1のステントの帯域部分の断面図である。
【図5】本発明の第3の実施形態による上部において薬物皮膜を有する図1のステントの帯域部分の断面図である。
【符号の説明】
100 ステント
102 帯域部分
104 連結部分
106 貯蔵領域
108 ヘパリン
110 内表面部
112 ラパマイシン
114 外表面部
Claims (24)
- 内腔内医療装置において、
内表面部および外表面部を有する実質的に管状の本体部分を有しているステントと、
前記管状の本体部分の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性の化合物の層と、
前記管状の本体部分の内表面部に固定されている1種類以上の抗凝固性の化合物の層を備えている内腔内医療装置。 - 前記実質的に管状の本体部分が複数の内部接続されている帯域部分を有しており、各帯域部分が内表面部および外表面部を有している請求項1に記載の内腔内医療装置。
- 前記1種類以上の抗増殖性の化合物の層がラパマイシンを含有している請求項2に記載の内腔内医療装置。
- 前記ラパマイシンが高分子基質の中に含有されていて、前記各帯域部分の外表面部の上に固定されている請求項3に記載の内腔内医療装置。
- 前記1種類以上の抗凝固性の化合物の層がヘパリンを含有している請求項2に記載の内腔内医療装置。
- 前記ヘパリンが前記各帯域部分の内表面部の上に固定されている請求項5に記載の内腔内医療装置。
- 内腔内医療装置において、
内表面部および外表面部を有する実質的に管状の構造体を有しているステントと、
前記管状の構造体の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性の化合物の層と、
前記管状の構造体の内表面部に固定されている1種類以上の抗凝固性の化合物の第1の層と、
前記管状の構造体の外表面部に固定されている1種類以上の抗増殖性の化合物の層に固定されている1種類以上の抗凝固性の化合物の第2の層を備えている内腔内医療装置。 - 前記実質的に管状の本体部分が複数の内部接続されている帯域部分を有しており、各帯域部分が内表面部および外表面部を有している請求項7に記載の内腔内医療装置。
- 前記1種類以上の抗増殖性の化合物の層がラパマイシンを含有している請求項8に記載の内腔内医療装置。
- 前記ラパマイシンが高分子基質の中に含有されていて、前記各帯域部分の外表面部の上に固定されている請求項9に記載の内腔内医療装置。
- 前記1種類以上の抗凝固性の化合物の第1の層がヘパリンを含有している請求項7に記載の内腔内医療装置。
- 前記ヘパリンが前記各帯域部分の内表面部の上に固定されている請求項11に記載の内腔内医療装置。
- 前記1種類以上の抗凝固性の化合物の第2の層がヘパリンを含有している請求項7に記載の内腔内医療装置。
- 前記ヘパリンが前記1種類以上の増殖性の化合物の層の上に固定されている請求項13に記載の内腔内医療装置。
- 内腔内医療装置において、
複数の帯域部分を有するステントを備えており、各帯域部分が体内の内腔の中において拡張可能であり、少なくとも1個の帯域部分が当該帯域部分の内表面部および外表面部において少なくとも1個の貯蔵領域を有しており、さらに、
前記各帯域部分の外表面部における少なくとも1個の貯蔵領域の中に固定されている一定の治療的投薬量の1種類以上の抗増殖性の化合物と、
前記各帯域部分の内表面部における少なくとも1個の貯蔵領域の中に固定されている一定の治療的投薬量の1種類以上の抗凝固性の化合物を備えている内腔内医療装置。 - 少なくとも2種類の物質の組み合わせ物を治療的な投薬量で患者に局所的に配給する処理を含む脈管の壁部内における脈管内膜の過形成の治療のための方法。
- 前記使用される物質の組み合わせ物が抗増殖性の物質および抗凝固性の物質を含む請求項16に記載の方法。
- 前記使用される物質の組み合わせ物がさらに抗炎症性の物質を含む請求項17に記載の方法。
- 前記抗増殖性の物質が細胞周期阻害因子を含む請求項17に記載の方法。
- 前記抗増殖性の物質がラパマイシン、タクソールまたはビンクリスチンから成る群から選択される請求項18に記載の方法。
- 前記抗凝固性の物質がトロンビン阻害因子を含む請求項17に記載の方法。
- 前記抗凝固性の物質がヘパリン、ヒルジンまたはPAR阻害因子から成る群から選択される請求項17に記載の方法。
- 前記抗炎症性の物質がコルチコステロイドを含む請求項17に記載の方法。
- 前記抗炎症性の物質がデキサメタゾンを含む請求項17に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20441700P | 2000-05-12 | 2000-05-12 | |
US60/204,417 | 2000-05-12 | ||
US09/575,480 US8029561B1 (en) | 2000-05-12 | 2000-05-19 | Drug combination useful for prevention of restenosis |
US09/575,480 | 2000-05-19 | ||
US09/850,482 | 2001-05-07 | ||
US09/850,485 US6788202B2 (en) | 2001-05-07 | 2001-05-07 | Customer conversion system |
PCT/US2001/015562 WO2001087375A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-14 | Delivery devices for treatment of vascular disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004504078A true JP2004504078A (ja) | 2004-02-12 |
JP4994558B2 JP4994558B2 (ja) | 2012-08-08 |
Family
ID=32096805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001583839A Expired - Lifetime JP4994558B2 (ja) | 2000-05-12 | 2001-05-14 | 脈管の病気の治療のための配給装置 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1280571B1 (ja) |
JP (1) | JP4994558B2 (ja) |
AT (1) | ATE307625T1 (ja) |
AU (1) | AU2001261581B2 (ja) |
CA (1) | CA2408754C (ja) |
DE (1) | DE60114406T2 (ja) |
ES (1) | ES2250408T3 (ja) |
WO (1) | WO2001087375A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010148876A (ja) * | 2008-12-23 | 2010-07-08 | Cordis Corp | 被覆された表面のための接着促進一時遮蔽物 |
JP2011502631A (ja) * | 2007-11-09 | 2011-01-27 | ゴア エンタープライズ ホールディングス,インコーポレイティド | 高度の生物活性を持つ固定化された生物活性物質 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7399480B2 (en) | 1997-09-26 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
US7419678B2 (en) | 2000-05-12 | 2008-09-02 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease |
AU2002247153A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-09-04 | Cordis Corporation | Balloon catheter stent delivery system with ridges |
JP2005504813A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-02-17 | メドトロニック・エイヴイイー・インコーポレーテッド | 合理的薬剤療法デバイス及び方法 |
US20030065377A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Davila Luis A. | Coated medical devices |
IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
US20050033417A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | John Borges | Coating for controlled release of a therapeutic agent |
JP4330970B2 (ja) * | 2003-10-14 | 2009-09-16 | テルモ株式会社 | ステントおよびその製造方法 |
US20070160641A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-12 | Eun-Hyun Jang | Coated medical devices and methods of making the same |
US9114194B2 (en) | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
US8986713B2 (en) | 2006-05-12 | 2015-03-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity |
US8496953B2 (en) | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
EP2702993B1 (en) * | 2006-09-13 | 2017-12-06 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
CA2669415A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Solid dosage form comprising ap23573 |
US20100280600A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Vipul Bhupendra Dave | Dual drug stent |
US8591932B2 (en) | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
RU2625756C2 (ru) | 2011-03-11 | 2017-07-18 | В.Л. Гор Энд Ассошиейтс, Инк. | Усовершенствованные иммобилизованные биологические объекты |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998036784A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
JPH10295823A (ja) * | 1997-04-15 | 1998-11-10 | Advanced Cardeovascular Syst Inc | 薬剤入り多孔性金属人工器官の製造方法 |
EP0950386A2 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-20 | Cordis Corporation | Stent with local rapamycin delivery |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100284210B1 (ko) * | 1992-04-28 | 2001-03-02 | 이건 이. 버그 | 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제 |
GB9615516D0 (en) * | 1996-07-24 | 1996-09-04 | Jsd Tech Ltd | Bacillus cereus |
US6187024B1 (en) * | 1998-11-10 | 2001-02-13 | Target Therapeutics, Inc. | Bioactive coating for vaso-occlusive devices |
-
2001
- 2001-05-14 DE DE60114406T patent/DE60114406T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 EP EP01935490A patent/EP1280571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 AU AU2001261581A patent/AU2001261581B2/en not_active Expired
- 2001-05-14 ES ES01935490T patent/ES2250408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 AT AT01935490T patent/ATE307625T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 CA CA2408754A patent/CA2408754C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 JP JP2001583839A patent/JP4994558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 WO PCT/US2001/015562 patent/WO2001087375A1/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998036784A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
JPH10295823A (ja) * | 1997-04-15 | 1998-11-10 | Advanced Cardeovascular Syst Inc | 薬剤入り多孔性金属人工器官の製造方法 |
EP0950386A2 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-20 | Cordis Corporation | Stent with local rapamycin delivery |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011502631A (ja) * | 2007-11-09 | 2011-01-27 | ゴア エンタープライズ ホールディングス,インコーポレイティド | 高度の生物活性を持つ固定化された生物活性物質 |
JP2010148876A (ja) * | 2008-12-23 | 2010-07-08 | Cordis Corp | 被覆された表面のための接着促進一時遮蔽物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1280571A1 (en) | 2003-02-05 |
CA2408754C (en) | 2011-01-04 |
DE60114406D1 (de) | 2005-12-01 |
ATE307625T1 (de) | 2005-11-15 |
AU2001261581B2 (en) | 2005-06-16 |
DE60114406T2 (de) | 2006-08-03 |
EP1280571B1 (en) | 2005-10-26 |
WO2001087375A1 (en) | 2001-11-22 |
ES2250408T3 (es) | 2006-04-16 |
CA2408754A1 (en) | 2001-11-22 |
JP4994558B2 (ja) | 2012-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4846170B2 (ja) | 脈管の病気の治療のための配給システム | |
JP4740525B2 (ja) | 脈管疾患の予防および治療のためのコーティングされた医療装置 | |
CA2450962C (en) | Drug delivery devices | |
JP4994558B2 (ja) | 脈管の病気の治療のための配給装置 | |
US20010029351A1 (en) | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease | |
JP2005305167A (ja) | 脈管の病気の予防および治療のための薬物/薬物配給システム | |
JP2005334646A (ja) | 抗増殖薬および配給装置 | |
JP2005305168A (ja) | 脈管の病気の予防および治療のための薬物/薬物配給システム | |
AU2001259774A1 (en) | Delivery devices for treatment of vascular disease | |
AU2001263112A1 (en) | Delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease | |
AU2001261579A1 (en) | Delivery systems for treatment of vascular disease | |
AU2001261580A1 (en) | Delivery devices for treatment of vascular disease | |
AU2001261581A1 (en) | Delivery devices for treatment of vascular disease | |
JP2005312967A (ja) | 脈管の病気の予防および治療のための薬物/薬物配給システム | |
US20070087028A1 (en) | Intraluminal devices for the prevention and treatment of vascular disease | |
AU2005202474B2 (en) | Delivery devices for treatment of vascular disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071122 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080408 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120409 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120424 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120509 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4994558 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518 Year of fee payment: 3 |
|
R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |