JP2004502733A - エストロゲン剤の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(技術分野)
本発明はエストロゲン剤として活性を有する化合物を利用する医薬組成物に関する。本発明は、特に、1つまたはそれ以上活性薬剤、例えばTSE−424、ERA−923、ラロキシフェン(raloxifene)、タモキシフェン(tamoxifen)、ドロロキシフェン(droloxifene)、アルゾキシフェン(arzoxifene)あるいはCP336456および1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んで成る新規経口医薬組成物に関する。
【0002】
(背景技術)
EP0802183A1および米国特許第5,780,497号は下記の式:
【化15】
ならびに骨喪失、心疾患、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達に関するか、または起因する疾患およびエストロゲン欠乏に関する病態または症候群の治療を含む、エストロゲン剤としての使用を記載している。
【0003】
1997年10月22日に公開されたEP0802184A1は、下記の式:
【化16】
で示される置換インドール化合物の類似の使用を開示している。
【0004】
一般式:
【化17】
を有するインドール化合物アナログは、米国特許第5,880,137号(Miller ら)に記載されている。
【0005】
「Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation」(Eli Lilly and Company)と題された米国特許第5,811,120号(Gibson, L.L.ら)は、界面活性剤であるソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン(PVP)、および水溶性希釈剤であるポリオールまたは糖を含むラロキシフェン塩酸塩錠剤の組成物および製法を開示している。ラロキシフェンは低水溶性を有する。GibsonらはPVPおよび水溶性希釈剤を包含する組成物の請求の範囲を特許し、十分な水溶性のラロキシフェンを開発した。
【0006】
米国特許第5,747,510号(Draper)は、約55〜約150mgの投与量範囲でラロキシフェンを含む医薬処方を教示している。米国特許第5,747,510号(Gibson, L.L.ら)は、特にソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである界面活性剤、ポリビニルピロリドンおよび水溶性希釈剤を利用するラロキシフェン処方を提供している。
米国特許第5,510,358号(Palkowitz)および米国特許第5,919,800号(Palkowitz)は、骨粗鬆症、更年期後症候群、心血管関連病態およびエストロゲン依存性癌の治療のための、エストロゲンと組み合わせるか、または組み合わせていない、アルゾキシフェン、そのアナログおよび塩形態の合成および使用を教示している。
米国特許第5,332,727号および米国特許第5,480,652号は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の薬剤を安定させるための固体医薬組成物における使用を開示している。NADHおよびNADPH処方の場合、処方に添加される安定剤は、アスコルビン酸に加えてNaHCO3およびPVPを含み、それ自体、酸化防止効果のために処方に添加されていない。イブプロフェンの場合、酸化防止剤は、保護効果を達成するために、処方に組み入れられる前に活性剤と密接させなければならない。この効果はこれらの発泡処方におけるアルカリ炭酸の存在が必要なだけである。
【0007】
WO96/21656(Cameronら)はCP336156を含む新規化合物、および肥満、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患および前立腺疾患の治療または予防のための使用を教示している。
Sawicka, J. 「The influence of excipients and technological process on cholecalciferol stability and its liberation from tablets」 Pharmazie, 46(1991), H. 7, pp. 519−521は、個体状態における種々の酸化防止剤でのコレカルシフェロールの安定化を記載している。しかしながら、記載されている最もよい酸化防止剤系は、貯蔵の1年後に元の含有量の87.6%しか得られず、活性物質も非常にゆっくりとだが分解された。
先行技術を考慮して、不十分な水溶性薬剤の水溶性、安定性および吸収特性の改善の必要はまだ存在する。
【0008】
(発明の開示)
本発明はエストロゲン剤を含む、安定性を最適化し、不十分な水溶性薬剤の溶解を増強する、経口投与可能な調製物を提供する。例えば可溶化形態(例えば、ソフトゲルカプセル)または高エネルギー形態(例えば、固体分散液)のような種々の処方が、不十分な溶解性の薬剤急速に溶解させるために使用されている。これらの方法は特別な装置および/または方法を使用する。本発明は一般的に用いられる成分および方法を介して医薬固体投与処方から不十分な可溶性薬剤を急速に溶解させる医薬上有用な組成物を提供する。
【0009】
本発明は、限定するものではないが、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェンおよびアルゾキシフェン、ならびにこれらの類似物および医薬上許容される塩を含むエストロゲン剤を含む不十分な可溶性薬剤に対する固体経口剤形の処方において有用な新規医薬担体または賦形剤系を包含する。これらの担体または賦形剤系は:
a)総処方の約5重量%〜約82重量%、好ましくは処方の約30重量%〜約80重量%を構成し、その内総処方の約4重量%〜約40重量%が1種またはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分;および
b)組成物の約0.2重量%〜約10重量%を構成し、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸(例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛)、脂肪酸エステル(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム)、脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される滑沢剤;
を含む。
【0010】
充填剤および崩壊剤成分、ならびに滑沢剤に関する上記のパーセントは、各々、最終医薬組成物を構成するだろうことは理解できるだろう。残りの最終組成物は、上記したように、活性薬剤(複数でも可)および医薬上許容される表面カバー、例えばコーティング剤またはカプセルに構成されるだろう。本発明の好ましい態様において、活性薬剤(複数でも可)は、最終組成物の約0.5重量%〜約20重量%、より好ましくは約1重量%〜5重量%を構成し、コーティング剤またはカプセルは処方の約8重量%までを構成するだろう。
上記の充填剤および崩壊剤成分、ならびに滑沢剤成分を考慮すると、単におよび活性薬剤またはコーティング剤を引用すること無しに、担体または賦形剤系は:
a)約5.4重量%〜約89重量%、好ましくは約32.5重量%〜約87重量%の充填剤または崩壊剤成分;および
b)約0.22重量%〜約10.9重量%の滑沢剤成分;
を含むだろう。
【0011】
また、本明細書の担体または賦形剤系、もしくは組成物は、所望により、医薬上許容される湿潤剤、流動促進剤および酸化防止剤も利用してもよい。該系または組成物は:
a)総処方の約5重量%〜約82重量%、好ましくは処方の約30重量%〜約80重量%を構成し、その内総処方の約4重量%〜約40重量%は1つまたはそれ以上医薬上許容される崩壊剤を構成する充填剤および崩壊剤成分;
b)所望により、組成物の約0.2重量%〜約5重量%を構成し、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンキャスター油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセライドから選択される湿潤剤;
c)組成物の約0.2重量%〜約10重量%を構成し、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸(例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛)、脂肪酸エステル(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム)、脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される滑沢剤;および
d)所望により、組成物の約0.1重量%〜約10重量%を構成し、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムまたはラウリル硫酸金属を含む当該分野で公知のものから選択される流動促進剤;
を含む。
【0012】
また、本発明は医薬上有効な量の活性医薬化合物、またはその医薬上許容される塩、および上記の本発明の担体または賦形剤系の固体経口処方または組成物を包含する。これらの担体または賦形剤系と用いるためのより好ましい活性薬剤は、非ステロイドエストロゲン剤または組織選択性エストロゲン剤である。これらの化合物の例として、限定するものではないが、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはCP336156もしくはこれらの化合物の医薬上許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載の処方は、非コートまたは非カプセル化固体形態で用いることができるが、好ましくは最終組成物はコートされているか、またはカプセル化されている。医薬組成物は、所望により、全ての組成物の約0.3重量%〜約8重量%を構成するフィルムコーティング剤でコートされていてもよい。本発明の処方に有用なフィルムコーティング剤は当該分野で公知のものであり、一般的には重合体(通常には、セルロース型の重合体)、顔料および可塑剤から成る。付加的な成分、例えば湿潤剤、糖、フレーバー、油および滑沢剤は、フィルムコートにある種の特性を与えるためにフィルムコーティング処方に含まれていてもよい。また、組成物および処方は、組み合わせ、固体として製造し、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【0013】
上記の充填剤成分は、固体経口処方に対して当該分野で公知の充填剤または結合剤が利用できる。医薬上許容される充填剤または結合剤は、限定するものではないが、ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを含む当該分野で公知のものから選択される。
【0014】
充填剤成分に関して上記した物質と併せて、または代わりに、本発明の処方は崩壊剤を利用する。これらの崩壊材は、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む当該分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウム、クレー(例えば、ビーガムまたはキサンタンがム)、セルロースフロック、イオン交換樹脂または発泡系、例えば食用酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸)を利用するもの、およびアルカリ炭酸成分(例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等)を含む。本明細書で有用な崩壊剤(複数でも可)は、組成物の約4重量%〜約40重量%、好ましくは約15重量%〜約35重量%、より好ましくは約20重量%〜約35重量%を構成するだろう。いくらかの成分は、本発明の処方において多機能を有することができ、例えば、充填剤および崩壊剤の両方として作用でき、該成分は充填崩壊剤として示され、特定の処方におけるその機能は、その特性は多機能性でありえるにもかかわらず単一であってもよい。
【0015】
また、本明細書における医薬処方および担体または賦形剤系は、好ましくは、酸化防止剤または環化防止剤の混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。用いることができる他の酸化防止剤はアスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートを、好ましくは少量のアスコルビン酸と併せて含む。酸化防止剤(複数でも可)の好ましい範囲は、約0.5重量%〜約15重量%、最も好ましくは約0.5重量%〜約5重量%である。
【0016】
さらに、本発明は上記のような医薬担体または賦形剤および医薬上有効な量の下式IまたはII:
【化18】
[式中、Zは:
【化19】
の群から選択される基であり;
【0017】
式中:
R1はH、OHまたはそのC1−C12エステル(直鎖または分枝鎖)もしくはC1−C12(直鎖または分枝鎖もしくは環状)アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むC1−C4ハロゲン化エーテルから選択され;
R2、R3、R5およびR6は、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステル(直鎖または分枝鎖)もしくはC1−C12アルキルエーテル(直鎖または分枝鎖もしくは環状)、ハロゲンまたはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むC1−C4ハロゲン化エーテル、シアノ、C1−C6アルキル(直鎖または分枝鎖)またはトリフルオロメチルから選択される、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4はH、OHまたはそのC1−C12エステル(直鎖または分枝鎖)またはC1−C12アルキルエーテル(直鎖または分枝鎖もしくは環状)、ベンジルオキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むC1−C4ハロゲン化エーテル、シアノ、C1−C6アルキル(直鎖または分枝鎖)またはトリフルオロメチルから選択され;
XはH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
nは2または3であり;
【0018】
Yは:
a)式:
【化20】
(式中、R7およびR8は、独立して、H、C1−C6アルキル、またはCN、C1−C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、C1−C6アルコキシ(直鎖または分枝鎖)、ハロゲン、−OH、−CF3もしくは−OCF3により置換されていてもよいフェニルの群から選択される)
で示される基;
【0019】
b)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の5員ヘテロサイクル、ここに、mは0〜2の整数である;
【0020】
c)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C2−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN−、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の6員ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;
【0021】
d)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H−、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の7員ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;または
【0022】
e)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1−、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、6〜12個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;
から選択される]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩から成る医薬組成物を包含する。
【0023】
また、本発明は上記した医薬担体または賦形剤および、米国特許第4,133,814号8(Jonesら−1979年1月9日に公開)および第4,418,068号(Jones1983年11月29日に公開)(これらは出典明示して本明細書に組み入れる)に記載されている下式:
【化21】
を有する医薬上有効な量のラロキシフェンまたはそのアナログもしくはラロキシフェンの医薬上許容される塩またはそのアナログから成る医薬組成物を包含する。最も好ましいこれらの処方は、上記の担体または賦形剤系および医薬上有効な量のラロキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含んで成る医薬組成物を含む。好ましくは、塩はラロキシフェンの塩酸塩である。
【0024】
本発明の他の処方は、活性成分として、医薬上有効な量の構造式:
【化22】
を有するアルゾキシフェンとしても知られているベンゾ[b]チオフェン−6−オール,2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]−(9Cl)またはLY353381(登録番号182133−25−1)もしくはそのアナログあるいは医薬上許容される塩を利用する。
【0025】
アルゾキシフェンおよびそのアナログは、これらの化合物および代表的な塩形態の合成を教示している、米国特許第5,510,358号(Palkowitz)および米国特許第5,919,800号(Palkowitz)(これらは出展明示して本明細書に組み入れる)に記載されている。アルゾキシフェンおよびそのアナログまたはその塩形態の投与形態は、好ましくは、約5mg〜600mgの1日の投与量レベルで投与する。好ましい1日の投与量は、単回投与または1日の投与計画にわたって分割した投与で、約15mg〜80mgであってもよい。
【0026】
本発明の垰の具体例は、本明細書の担体または賦形剤と併せて、医薬上有効な量の構造式:
【化23】
を有するCP336156(登録番号190791−29−8)としても知られている化合物2−ナフタレノール−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−フェニル−5−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−(5R,6S)−(2S,3S)−2,3−ジ−ヒドロキシブタンジオエート(1:1)(塩)(9Cl)またはCP336156のアナログもしくはCP336156の医薬上許容される塩またはそのアナログを利用する医薬処方を包含する。これらの化合物は、これらの化合物の調製法および同定法を示している、WO96/21656(Cameronら)(出典明示して本明細書に組み入れる)に記載されている。これらの化合物の医薬上有効な投与量は、1日あたり約0.1mg〜約50mgの濃度で、好ましくは約0.5mg〜約25mgの1日の投与量で供給される。
【0027】
発明の詳細な説明
本発明の処方において用いられるより好ましい置換インドール化合物は:
R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
【0028】
Yが:
【化24】
[式中、R7およびR8は、独立して、H、C1−C6アルキルから選択されるか、またはpが2〜6の整数である−(CH2)p−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジC1−C4アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい]
で示される、一般構造式IまたはIIを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したR7およびR8により刑される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含む。
【0029】
本発明の最も好ましいインドール化合物は、R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
【化25】
[式中、R7およびR8は、rが4〜6の整数である−(CH2)r−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する]
で示される基である、構造式IまたはIIを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
【0030】
本発明の他の具体例において、R7およびR8がpが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−と一緒になって結合して環を形成する場合、該環はC1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNから成る群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく。
【0031】
本発明は、上記の活性化合物のフェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【0032】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成されるこれらの化合物の許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸(プロトン性および非プロトン性)と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【0033】
本発明は下式IIIまたはIV:
【化26】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、XおよびYを含む種々の置換基は上記と同意義である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の第1のサブセットまたはサブグループを利用する処方を包含する。
【0034】
化合物のこの第1のサブセットのより好ましい化合物は:
R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
【化27】
[式中、R7およびR8は、独立して、H、C1−C6アルキルから選択されるか、またはpが2〜6の整数である−(CH2)p−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジC1−C4アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい]
で示される基である、上記の一般構造式IIIまたはIVを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したR7およびR8により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含んでいてもよい。
【0035】
化合物の第1のサブセットの最も好ましい化合物は、R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
【化28】
[式中、R7およびR8は、rが4〜6の整数である−(CH2)r−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する]
で示される基である、構造式IまたはIIを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
化合物の第1のサブセットの他の具体例において、R7およびR8がpが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−と一緒になって結合する場合、形成された環は、所望により、C1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNから成る群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく。
【0036】
この第1のサブセットの好ましい化合物は:
5−ベンジルオキシ−2−(4−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−フェニル−3−メチル−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ジイソプロピルアミノ−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ブチル−メチルアミノ−1−イルエトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−ジメチルアミノ)エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1{4−[2−((cis)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
【0037】
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−{4−[2−(1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
(1S,4R)−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル{4−[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−[3,4−メチレンジオキシ−フェニル]−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−[4−イソプロポキシ−フェニル]−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−[4−メチル−フェニル]−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−5−ベンジルオキシ−2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
【0038】
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(3−メトキシ−フェニル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−3−メチル−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール;
(2−{4−[5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェノキシ}−エチル)−シクロヘキシル−アミン;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−メチルピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−5−ベンジルオキシ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール;
4−{3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール};
4−{3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−2−イル}−フェノール;
3−メチル−2−フェニル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
4−{5−メトキシ−3−メチル−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−2−イル}−フェノール;
【0039】
2−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−5−メトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール;
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
4−{5−フルオロ−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−2−イル}−フェノール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
【0040】
1−[4−(2−アゾカン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ジメチル−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ジエチル−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−ジプロピルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−ジブチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
1−{4−[2−(ブチル−メチル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル}−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
【0041】
1−{4−[2−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
1−{4−[2−((cis)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
(1S,4R)−1−{4−[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−エトキシ]−ベンジル}−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[2−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]―オクト−6−イル)−エトキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
【0042】
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インドール−5−オール;
3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−p−トリル−1H−インドール−5−オール;
2−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
【0043】
2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−5−オール;
3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−エチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−3−カルボニトリル;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インドール−3−カルボニトリル;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−クロロ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
【0044】
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−クロロ−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(2−メチル−4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−クロロ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−エチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シアノ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シアノ−1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールのジ−プロピオン酸エステル;
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールのジ−ピバル酸エステル;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)ベンジル]−3−メチル−1H−インドール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−{4−[3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[3−メトキシ−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
【0045】
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[3−メトキシ−4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−3−メチル−1H−インドール−5−オール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[3−メトキシ−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−メチル−1−[2−メトキシ−4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【0046】
化合物の第1のサブセットまたはサブグループの化合物は、1997年10月22日に公開されたEP0802183A1および米国特許第5,780,497号(これらは出典明示して本明細書に組み入れる)に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。上記の化合物の調製における中間体として利用できるアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンまたはアリールオキシ−アルキル−サイクリックアミンは、1999年4月22日に公開されたWO99/19293(これは出典明示し本明細書に組み入れる)に記載のように調製し、用いることができる。
【0047】
本発明の処方に有用な化合物の第2のサブセットまたはサブグループは、以下の式(V)または(VI):
【化29】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、XおよびYを含む種々の置換基は上記と同意義である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【0048】
この第2のサブセットまたはサブグループの好ましい化合物は:
(E)−N,N−ジエチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
1(E)−N−tert−ブチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−ピロリジノ−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N,N−ジメチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N,N−ジブチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N−ブチル,N’−メチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−モルホリニノ−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N,メチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N,N−ジブチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−N−ブチル,N’−メチル−3−{4−[5−ヒドロキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−インドール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド;
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルを含む。
化合物の第2のサブセットまたはサブグループの化合物は、1997年10月22日に公開されたEP0802184A1(出典明示して本明細書に組み入れる)に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【0049】
本発明で利用される化合物の第3のサブセットは、式VIIおよびVIII:
【化30】
[式中、nは1、2または3であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、XおよびYを含む種々の置換基は上記と同意義である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【0050】
第3のサブセットの好ましい化合物は:
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(3−N,N−ジメチル−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;および
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンジル]−1H−インドール−5−オール;
またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
化合物の第3のサブセットまたはサブグループの化合物は、米国特許第5,880,137号(Millerら)(出典明示して本明細書に組み入れる)に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【0051】
本発明の化合物の第1、第2および第3のサブセット各々は:
R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲンから選択され;
R2、R3、R4、R5およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
【化31】
[式中、R7およびR8は、独立して、H、C1−C6アルキルから選択されるか、またはpが2〜6の整数である−(CH2)p−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジC1−C4アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい]
で示される基である、一般構造式I〜VIIIを有する、より好ましい置換インドール化合物のさらなるサブ区分を含む。
上記の結合したR7およびR8により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンを含む。
【0052】
本発明の最も好ましい化合物は、R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
【化32】
[式中、R7およびR8は、rが4〜6の整数である−(CH2)r−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1−C4)アルキル、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキルおよび−NO2の群から選択される3つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する]
で示される基である、構造式I〜VIIIを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の他の具体例において、R7およびR8が、pが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−として結合して一緒になる場合、形成される環は、所望により、C1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNから成る群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく。
【0053】
本発明の置換インドール化合物の調製に有用なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン中間体は、WO99/19293(Raveendranathら)(出典明示して本明細書に組み入れる)に記載のように合成できる。
これらの化合物および処方の投与量および投与計画は、治療する疾患の重度および個体に応じて変化し、関与する医師の判断をうけるだろうことは理解できるだろう。本明細書の1つまたはそれ以上の化合物の投与は低用量で開始し、所望の効果が得られるまで増加させることが好ましい。
これらの化合物の医薬上有効な投与は、約0.1mg/日〜約1000mg/日の有効投与量で投与される。好ましくは、投与は約10mg/日〜約600mg/日で、単回投与または2回またはそれ以上に分割した投与だろう。より好ましくは、投与は約0.1mg/日〜約200mg/日で、単回投与または2回またはそれ以上に分割した投与だろう。また、これらの方法および投与計画は、問題の疾患の原因および兆候の治療、防止、阻害または緩和において、治療的または予防的いずれかで、完全でありうる。
【0054】
本発明の処方および方法における活性成分が、TSE−424としても知られている1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい1日の投与量は、1日あたり約0.1〜約50mg、好ましくは約2.5〜約40mgである。
本発明の処方および方法における活性成分が、ERA−923としても知られている2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい1日の投与量は、1日あたり約0.1〜約200mg、好ましくは約2.5〜約100mgである。
【0055】
本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口懸濁液を含む、慣用的に用いられる経口形態を含みうる。カプセルは、不活性充填剤および/または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等と活性化合物(複数でも可)との混合物を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な打錠、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を用いることができる。本明細書における経口処方は、活性化合物(複数でも可)の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いることができる。
本発明の最も好ましい活性薬剤は、TSE−424としても知られている、1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールおよびERA−923としても知られている、2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールまたはTSE−424もしくはERA−923の医薬上許容される塩を含む。
【0056】
本発明の処方は、医薬上有効な量の活性薬剤および:
a)1種またはそれ以上の崩壊剤を構成する処方の約4%〜約40%を含む、処方の約50%〜約87%を構成する充填剤および崩壊剤成分;
b)処方の約0.5%〜約2.7%を構成する湿潤剤;
c)処方の約0.2%〜約5.5%を構成する滑沢剤;
d)処方の約0.1%〜約5.5%を構成する流動促進剤;
である特徴の1つまたはそれ以上、例えば全てを含む担体または賦形剤系を含む医薬処方を含む。
【0057】
上記の処方において示されるパーセントは、a)〜d)に示した成分の総重量重量パーセントを示す。また、上記の処方は、好ましくは、所望による酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸を、処方の約0.5重量%〜約5.5重量%の濃度で含む。また、処方は、好ましくは、医薬上許容されるカプセル、例えばゲルカプセル中に含まれるか、または処方の約0.3重量%〜約8重量%を構成するフィルムコーティングでコートされる。
【0058】
また、本発明は、活性崩壊剤として1つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を利用する医薬組成物において有用な医薬担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は:
a)総処方の約4重量%〜約40重量%を構成する崩壊剤(複数でも可)を含む、処方の約54重量%〜約80重量%を構成する充填剤および崩壊剤成分;
b)処方の約0.55重量%〜約2.5重量%を構成する湿潤剤;
c)処方の約0.2重量%〜約5.5重量%を構成する滑沢剤;
d)処方の約0.1重量%〜約5.0重量%を構成する流動促進剤;
である特徴の1つまたはそれ以上(例えば、全て)を含む。
また、より好ましい担体または賦形剤系は、所望により、好ましくは、酸化防止剤成分、例えば好ましくはアスコルビン酸を約0.5重量%〜約5.0重量%の濃度で含む。
【0059】
本発明の担体または賦形剤は:
a)約25重量%〜約35重量%を構成する崩壊剤(複数でも可)を含む、約50重量%〜約87重量%を構成する上記に記載した充填剤および崩壊剤成分;
b)処方の約0.55%〜約2.7%を構成する湿潤剤;
c)処方の約0.2%〜約5.5%を構成する滑沢剤;
d)処方の約0.1%〜約5.5%を構成する流動促進剤;
e)約0.5重量%〜約5.5重量%の濃度の酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸;
を含むものである。
【0060】
また、本明細書の担体または賦形剤系は、記載のように用いることができ、活性薬剤として、他の非ステロイドエストロゲン剤、例えばラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはCP336456を含む類似の医薬組成物または処方、および/またはこれらの化合物のアナログまたはこれらの化合物もしくはアナログの医薬上許容される塩を生産できることは理解できるだろう。
本発明のラロキシフェン含有組成物は、単回1日の単位投与量として、ラロキシフェンが約0.1mg〜約1000mgの1日の投与量で投与できるか、または1日の計画のわたって2回またはそれ以上の投与量で投与できる。より好ましくは、これらの組成物の1日の単位投与量は、約50mg〜約400mg、より好ましくは約50mg〜約200mgでのラロキシフェンまたはその塩形態の投与量を含むだろう。
本明細書の特に好ましいラロキシフェン処方は、本発明の担体または賦形剤系およびラロキシフェンもしくはその医薬上許容される塩を、約55mg〜約150mgあるいは約60mg〜約150mgの医薬上有効な投与量で含んでいてもよい。
【0061】
また、本発明は:
a)医薬上有効な量の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはその医薬上許容される塩;
b)処方の約50%〜約80%を構成し、その内1種またはそれ以上の崩壊剤が処方の約4%〜約40%を構成する充填剤および崩壊剤成分;
c)処方の約0.5%〜約2.5%を構成する湿潤剤;
d)処方の約0.2%〜約5%を構成する滑沢剤;および
e)処方の約0.1%〜約5%を構成する流動促進剤;
を含んで成る医薬組成物を提供する。
【0062】
また、本発明は:
a)医薬上有効な量の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはこれらの医薬上許容される塩;
b)1つまたはそれ以上の医薬上許容される充填剤および崩壊剤が処方の約54%〜約87%を構成し、その内崩壊剤が処方の約25%〜約35%を構成する充填剤および崩壊剤成分;
c)処方の約0.55%〜約2.7%を構成する湿潤剤;
d)処方の約0.2%〜約5.5%を構成する滑沢剤;および
e)処方の約0.1%〜約5.5%を構成する流動促進剤;
を含んで成る医薬組成物を提供する。
さらに、また、上記医薬組成物は、組成物の約0.5重量%〜約5重量%の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される。
【0063】
本発明により提供されるさらなる医薬組成物は:
a)約2重量%〜約8重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約32重量%〜約38重量%のラクトース;
c)約32重量%〜約38重量%の微結晶セルロース;
d)約12重量%〜約16重量%の糊化デンプン;
e)約1重量%〜約2重量%のアスコルビン酸;
f)約1重量%〜約2重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
g)約4重量%〜約8重量%のデンプングリコール酸ナトリウム;
h)約0.1重量%〜約0.2重量%の二酸化ケイ素;および
i)約0.3重量%〜約0.7重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含む。
【0064】
本発明により提供されるさらなる医薬組成物は:
a)約0.1重量%〜約25重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約20重量%〜約80重量%のラクトース;
c)約4重量%〜約40重量%の糊化デンプン;
d)約0.2重量%〜約5重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
e)約0.5重量%〜約15重量%のアスコルビン酸;
f)約0.1重量%〜約10重量%の二酸化ケイ素;
g)約0.2重量%〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含む。
【0065】
本発明により提供されるよりさらなる組成物は:
a)約5重量%〜約18重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約47重量%〜約77重量%のラクトース;
c)約25重量%〜約35重量%の糊化デンプン;
d)約1重量%〜約2重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
e)約1重量%〜約3重量%のアスコルビン酸;
f)約0.1重量%〜約0.5重量%の二酸化ケイ素;および
g)約0.2重量%〜約0.5重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含む。
上記医薬組成物は、さらに、組成物の約0.3重量%〜約8重量%を含むフィルムコーティング剤でコートされていてもよい。
【0066】
実施例1.TSE−424アセテート−急速溶解処方
【表1】
【0067】
上記の表1に与えた処方は、顆粒に賦形剤の一部を組み入れることにより調製し、また、一部を乾燥粉末として最終混合工程で加えた。処方に関して作成された溶解プロフィールは30分で薬剤のほとんど90%を放出することが示された。したがって、崩壊剤および可溶性希釈剤の独自の組み合わせ、加えて、顆粒および粉末化固体を組成物に組み入れることは、薬剤の最も速い放出を確実にする。
【0068】
実施例2.TSE−424処方
【表2】
【0069】
【表3】
【0070】
表1に記載したような処方の湿潤顆粒化は、薬剤およびアスコルビン酸と一部のラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合することにより行うことができる。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、高剪断混合器において粉末の混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を流動床乾燥器で湿度2〜3%に乾燥する。乾燥顆粒の粒径は、ナイフのような刃の羽根を装備した製粉器に付し、および20または30メッシュスクリーンを用いて制御される。二酸化ケイ素および残りのラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、タンブル型混合器で粉末化顆粒と混合される。最終混合は、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型混合器に加え、混合することにより行われる。打錠を適当な大きさの道具を用いてロータリー式錠剤機で行う。コートはコーティングパンで行い、コーティング懸濁液を用いて適当なフィルムコートを達成する。
【0071】
実施例3.修飾TSE−424処方
【表4】
【0072】
実施例4.ERA−923処方
【表5】
ERA−933錠剤を640mgまでの錠剤重量まで圧搾し、目的投与量(100mgまで)を得る。ついで、錠剤はフィルムコートしてもよい。
【0073】
実施例5.酸化防止剤としてのアスコルビン酸での安定性
1%の活性成分(TSE−424)を含む本発明の処方を、25℃および60℃、60%の相対湿度(RH)または40℃、75%の相対湿度で、1、3および6ヶ月の期間にわたって、アスコルビン酸が存在する処方と存在しない処方の安定性の比較するために調製した。これらの処方の安定性のデータを以下に示し、アスコルビン酸成分が固体処方中の酸化に対するエストロゲン剤(TSE−424)の保護を提供したことが示された。
【0074】
【表6】
【0075】
実施例6.5%顆粒化でのTSE−424
本発明の1つの活性薬剤の約2〜約8重量%、好ましくは約5重量%の顆粒化を形成するための好ましい担体または賦形剤は重量パーセントで、約32%〜約38%のラクトース、約32%〜約38%の微結晶セルロース、約12%〜約16%の糊化デンプン、約1%〜約2%のアスコルビン酸、約1%〜約2%のラウリル硫酸ナトリウム、約4%〜約8%のデンプングルコース酸ナトリウム、約0.1%〜約0.2%の二酸化ケイ素および約0.3〜約0.7%のステアリン酸マグネシウムを含む単体または賦形剤成分を利用して製造できる。
5%の顆粒化で活性成分としてTSE−424を利用する本発明の処方は、成分の顆粒化部および乾燥部を以下に示した成分を利用して調製した。
【0076】
【表7】
【0077】
ホワイト・オパドライI(YS−1−18027−A)のフィルムコートを以下のように打錠した錠剤に適用した:
【表8】
【0078】
上記の方法を利用して、本発明の処方を実施例7〜9の成分を利用する担体または賦形剤系と製造できる。以下に示したパーセントは、賦形剤または担体系の総重量に対する各々の成分の重量パーセントを意味する。ついで、各々の処方を、望ましい大きさの錠剤、スフェロイドまたは他の固体剤形に形成でき、本明細書に記載のようにコートできる。これらの処方は活性薬剤として、特に、50mg、60mg、75mg、100mgおよび150mgの単位投与量を含む上記の単位投与量で、ラロキシフェンHCLを含むものを含む。
【0079】
【表9】
また、本発明の乾燥顆粒化組成物および最終生成物の低含水率を維持することも得られた組成物の安定性を高める。
Claims (48)
- 医薬処方の調製に有用な医薬担体または賦形剤系であって:
a)医薬処方の約5重量%〜約82重量%を構成し、その内総処方の約4重量%〜約40重量%が1種またはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分;
b)医薬処方の約0.2重量%〜約10重量%を構成する滑沢剤;および
c)所望により、医薬処方の約0.2重量%〜約5重量%を構成する湿潤剤;
d)所望により、医薬処方の約0.1重量%〜約10重量%を構成する流動促進剤;
を含む医薬担体または賦形剤系。 - さらに、約0.5重量%〜約15重量%の酸化防止剤を含む請求項1記載の医薬担体または賦形剤系。
- さらに、約0.5重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含む請求項1記載の医薬担体または賦形剤系。
- 酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートならびにそれらの混合物から選択される請求項3記載の医薬担体または賦形剤系。
- 充填剤および崩壊剤成分が処方の約30重量%〜約80重量%を構成する請求項1〜4いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 充填剤成分が1つまたはそれ以上のラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンおよびキシリトールから選択される請求項1〜5いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 崩壊剤成分が糊化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー(例えばビーガムまたはキサンタンガム)、セルロースフロック、イオン交換樹脂または食物酸に基く発泡系および炭酸アルカリ成分から選択される請求項1〜6いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 崩壊発泡系がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸塩、グルタミン酸およびコハク酸から選択され、炭酸アルカリ成分が重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムから選択される請求項7記載の医薬担体または賦形剤系。
- 崩壊剤が約15%〜約35%を構成する請求項1〜8いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 崩壊剤が約20%〜約35%を構成する請求項1〜8いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 滑沢剤が金属ステアリン酸、脂肪酸エステル(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム)、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される請求項1〜10いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸である請求項1〜11いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドから選択させる請求項1〜12いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 流動促進剤が二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムおよび金属ラウリル硫酸から選択される1〜13いずれか1項記載の医薬担体または賦形剤系。
- 医薬上有効な量の活性薬剤および請求項1〜14いずれか1項記載の担体または賦形剤系を含んで成る医薬組成物。
- 薬剤が最終組成物の約0.5重量%〜約20重量%を構成する請求項15記載の医薬組成物。
- 薬剤が最終組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する請求項15記載の医薬組成物。
- 組成物がフィルムコートされているか、またはカプセル化されている請求項15〜17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- フィルムコーティング剤またはカプセル剤が最終組成物の約8重量%までを構成する請求項18記載の医薬組成物。
- 医薬活性剤が非ステロイド性エストロゲンまたは組織選択性エストロゲン剤である請求項15〜19いずれか1項記載の医薬組成物。
- 医薬活性剤が式IまたはII:
式中:
R1はH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはC1−C12アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むC1−C4ハロゲン化エーテルから選択され;
R2、R3、R5およびR6は、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはC1−C12アルキルエーテル、ハロゲンまたはC1−C4ハロゲン化エーテル、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4はH、OHまたはそのC1−C12エステルまたはC1−C12アルキルエーテル、ハロゲン、またはC1−C4ハロゲン化エーテル、ベンジルオキシ、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され;
XはH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
nは1、2または3であり;
Yは:
a)式:
で示される基;
b)ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H−、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−CONH(C1−C4)アルキル、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキル、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の5員ヘテロサイクル、ここに、mは0〜2の整数である;
c)ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C2−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−CONH(C1−C4)アルキル、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキル、NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の6員ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;
d)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C2−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−CONH(C1−C4)アルキル、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキル、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の7員ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;または
e)ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C2−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−CONH(C1−C4)アルキル、−NHSO2(C1−C4)アルキル、−NHCO(C1−C4)アルキル、−NO2、および1〜3つの(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−および−S(O)m−から成る群から選択される2つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、6〜12個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにmは0〜2の整数である;
から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項15〜19いずれか1項記載の医薬組成物。 - R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択される;ただし、R1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
で示される基である、式IまたはIIで示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項21記載の医薬組成物。 - −(CH2)p−によるR7およびR8の結合により形成される環がアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンから選択される式IまたはIIで示される化合物を含む請求項22記載の医薬組成物。
- R1がOHであり;R2〜R6が請求項1の記載と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
で示される基である、式IまたはIIで示される化合物またはその医薬上許容される塩を利用する請求項21記載の医薬組成物。 - R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5、およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項25記載の医薬組成物。 - R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項25記載の医薬組成物。 - R7およびR8がpが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−と一緒になって結合して環を形成し、該環がC1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNを含む群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、請求項26または27記載の医薬組成物。
- R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項29記載の医薬組成物。 - R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項29記載の医薬組成物。 - R7およびR8がpが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−と一緒になって結合して環を形成し、該環がC1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNから成る群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、請求項30または31記載の医薬組成物。
- R1がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され;
R2、R3、R5、およびR6が、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしR1がHである場合、R2はOHではなく;
R4がH、OHまたはそのC1−C12エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチルから選択され;
XがH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yが:
で示される基である、化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項33記載の医薬組成物。 - R1がOHであり;R2〜R6が上記と同意義であり;XがCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され;およびYが:
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項33記載の医薬組成物。 - R7およびR8が、pが2〜6、好ましくは4〜6の整数である−(CH2)p−と一緒になって結合して環を形成し、該環はC1−C3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−CNから成る群から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよく、請求項33または34記載の医薬組成物。
- 活性薬剤が1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項21記載の医薬組成物。
- 活性薬剤が2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項21記載の医薬組成物。
- 活性薬剤がラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはCP336156あるいはそれらの医薬上許容される塩の群から選択される請求項21記載の医薬組成物。
- a)医薬上有効な量の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩;
b)処方の約50%〜約80%を構成し、その内処方の約4%〜約40%が1種またはそれ以上の崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分;
c)処方の約0.5%〜約2.5%を構成する湿潤剤;
d)処方の約0.2%〜約5%を構成する滑沢剤;および
e)処方の約0.1%〜約5%を構成する流動促進剤;
を含んで成る医薬組成物。 - さらに、組成物の約0.5重量%〜約5重量%の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される請求項40記載の医薬組成物。
- さらに、組成物の約0.3重量%〜約8重量%を構成するフィルムコーティング剤によりコートされる、請求項40または請求項41記載の医薬組成物。
- a)医薬上有効な量の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩;
b)処方の約54重量%〜約87重量%を構成し、その内処方の約25重量%〜約35重量%が崩壊剤である、医薬上許容される充填剤および崩壊剤;
c)処方の約0.55%〜約2.7%を構成する湿潤剤;
d)処方の約0.2〜約5.5%を構成する滑沢剤;
e)処方の約0.1〜約5.5%を構成する流動促進剤;
を含んで成る医薬組成物。 - さらに、組成物の約0.5重量%〜5重量%の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される請求項43記載の医薬組成物。
- さらに、組成物の約0.3重量%〜約8重量%を構成するフィルムコーティング剤によりコートされる請求項43または請求項44記載の医薬組成物。
- a)約2重量%〜約8重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約32重量%〜約38重量%のラクトース;
c)約32重量%〜約38重量%の微結晶セルロース;
d)約12重量%〜約16重量%の糊化デンプン;
e)約1重量%〜約2重量%のアスコルビン酸;
f)約1重量%〜約2重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
g)約4重量%〜約8重量%のデンプングリコール酸ナトリウム;
h)約0.1重量%〜約0.2重量%の二酸化ケイ素;および
i)約0.3重量%〜約0.7重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含んで成る医薬組成物。 - a)約0.1重量%〜約25重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約20重量%〜約80重量%のラクトース;
c)約4重量%〜約40重量%の糊化デンプン;
d)約0.2重量%〜約5重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
e)約0.5重量%〜約15重量%のアスコルビン酸;
f)約0.1重量%〜約10重量%の二酸化ケイ素;
g)約0.2重量%〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含んで成る医薬組成物。 - a)約5重量%〜約18重量%の1−[4−(2−アゼパン−1イル−エトキシ)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたは2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]−1H−インドール−5−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩;
b)約47重量%〜約77重量%のラクトース;
c)約25重量%〜約35重量%の糊化デンプン;
d)約1重量%〜約2重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
e)約1重量%〜約3重量%のアスコルビン酸;
f)約0.1重量%〜約0.5重量%の二酸化ケイ素;
g)約0.2重量%〜約0.5重量%のステアリン酸マグネシウム;
を含んで成る医薬組成物。
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