JPH04342526A - 四肢の末梢循環改善剤及び血管攣縮抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、四肢の末梢循環改善剤
又は血管攣縮抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】陽性変力作用、血圧降下作用及びアデニ
ル酸シクラ−ゼ活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で
示されるフォルスコリン誘導体は特開昭６３−１０７８
３号公報により知られている。

【０００３】血管平滑筋のｃＡＭＰを増加させて血管拡
張を示す薬物として、従来β−刺激薬及びホスホジエス
テラ−ゼ阻害薬が知られている。また血管攣縮に対し、
予防治療効果を示すプロスタグランディンが知られてい
る。

【０００４】

【本発明が解決しようとする課題】上記薬物に抵抗する
病態にも効果をあらわす、今までにない新しい作用機序
で血管拡張作用を示す薬物が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｒ１は水素又は式−ＣＯ−（−Ｃ
Ｈ２　−）ｎ　−ＮＲ３Ｒ４　で示される基（ここでＲ
３，Ｒ４　は水素又は低級アルキル基、又はＲ３とＲ４
が結合し、その結合鎖中に酸素原子又は窒素原子を含ん
でいてもよい低級アルキレン基で、ｎは１〜５の整数）
、Ｒ２は炭素数２〜３の炭化水素基Ａｃはアセチル基を
示す〕で表わされるフォルスコリン誘導体又はその生理
学的に許容される塩を有効成分とする四肢の末梢循環改
善剤及び血管攣縮抑制剤に関する。

【０００８】上記一般式（Ｉ）においてＲ１の式−ＣＯ
−（−ＣＨ２　−）ｎ　−ＮＲ３Ｒ４におけるＲ３，Ｒ
４　としては、例えば水素、メチル、エチル、プロピル
、ブチル等のＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基又はＲ３とＲ
４が結合し、その結合鎖中に酸素原子又は窒素原子を含
んでいてもよい低級アルキレン基としては例えばピロリ
ジン、ピペリジン又はモルホリンなどがあげられる。

【０００９】Ｒ１の具体例としては例えばジメチルアミ
ノアセチル基、ジメチルアミノプロピオニル基、ジメチ
ルアミノブチリル基、ジメチルアミノペンタノイル基、
ジメチルアミノヘキサノイル基、アミノプロピオニル基
、アミノブチリル基、アミノペンタノイル基、アミノヘ
キサノイル基、ピロリジノアセチル基、ピペリジノプロ
ピオニル基、モルホリノアセチル基などがあげられる。 Ｒ２　　としてはビニル基、エチル基、シクロプロピル
基等があげられる。

【００１０】具体的には例えば、６−（３−ジメチルア
ミノペロピオニル）フォルスコリン、６−（４−ジメチ
ルアミノブチリル）フォルスコリン、６−（５−ジメチ
ルアミノペンタノイル）フォルスコリン、６−（６−ジ
メチルアミノヘキサノイル）フォルスコリン、６−（３
−アミノプロピオニル）フォルスコリン、６−（４−ア
ミノブチリル）フォルスコリン、６−（５−アミノペン
タノイル）フォルスコリン、６−（６−アミノヘキサノ
イル）フォルスコリン、１４，　１５−ジヒドロ−６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン、
１４，　１５−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノブ
チリル）フォルスコリンなどがあげられ、又さらに特開
昭６３−１０７８３号公報に記載された化合物があげら
れる。

【００１１】一般式（Ｉ）の化合物が四肢の末梢循環改
善剤及び血管攣縮抑制剤として用いられる場合は、単独
または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟
膏剤、スプレ−剤等の製剤とし、経口的に、又非経口的
に投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容
されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投
与方法によって決まる。

【００１２】例えば液状担体として水、アルコ−ル、も
しくは大豆油、ピ−ナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動
植物油、または合成油が用いられる。固体担体トしてマ
ルト−ス、シュクロ−スなどの糖類、アミノ酸類、ヒド
ロキシプロピルセルロ−スなどセルロ−ス誘導体、ステ
アリン酸マグネシウムなどの有機酸塩が使用される。注
射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコ−ス
、イノシト−ル、マンニト−ル、キシリト−ル等の糖類
溶液、エチレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル等
のグリコ−ル類が望ましい。またグリコ−ス、イノシト
−ル、マンニト−ル、キシリト−ル、マルト−ス、シュ
クロ−ス等の糖類、フェニルアラニン等の賦形剤と共に
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤
、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液
、アミノ酸糖の静脈投与用の液体に溶解して投与するこ
ともできる。

【００１３】製剤中の一般式（Ｉ）の化合物の含量は製
剤により種々異なるが、通常０．１　〜１００　重量％
である。 例えば、注射液の場合には、通常０．１　〜５重量％の
本化合物（Ｉ）を含むようにすることがよい。経口投与
する場合には、前記固体担体もしくは液状担体とともに
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロッ
プ剤糖の形態て用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉
剤の場合は一般に本化合物（Ｉ）の含量は約０．１　〜
１００重量％であり、残部は担体である。

【００１４】投与量は患者の年令、体重、症状、治療目
的等により決定されるが、治療量は一般に非経口投与で
０．００１　〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与で０．０
０３　〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００１５】

【作用】本発明の作用を塩酸６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フォルスコリン（以下、この化合物をＮ
ＫＨ４７７という）を用いた以下の実験例で示す。

【００１６】実験例１．麻酔犬の大腿動脈血流量に対す
る作用を検討した。 実験方法 ペントバルビタ−ルで麻酔したイヌの左大腿動脈に非観
血型電磁血流プローブ（日本光電、ＦＦ−０３０Ｔ）を
装着し、電磁流量計（日本光電、ＭＦＶ−２１００）で
大腿動脈血流量を測定し、インク書き記録器（日本光電
、ＷＩ−６８１Ｇ）上に記録した。ＮＫＨ４７７は生理
食塩液に用時溶解し、右橈側皮静脈に挿入したネラトン
チュ−ブを介して投与した。 結果 結果を表１に示す。

【００１７】

【表１】

【００１８】表１からも明らかな様にＮＫＨ４７７は１
〜１０μｇ／ｋｇの静脈内投与で用量依存的に大腿動脈
血流量を増加した。

【００１９】実験例２．麻酔犬の総末梢血管抵抗に対す
る作用を検討した。 実験方法 ペントバニビタ−ルで麻酔したイヌの右大腿動脈に挿入
したポリエチレンチュ−ブから圧トランスジュ−サ−（
センチュリ−テクノロジ−カンパニ−、ＣＰ−０１）を
介し、ひずみ圧力用アンプ（日本光電、ＡＰ−６２０Ｇ
）により血圧を、また右大腿静脈から挿入し肺動脈まで
導いた７Ｆのサ−モダイリュ−ションカテ−テル（日本
光電、ＴＣ−７０４）　から希釈式心拍出量計算装置（
日本光電、ＭＬＣ−４２００）　を用いて熱希釈法によ
り心拍出量を測定した。総末梢血管抵抗は平均血圧を心
拍出量で除して求めた。

【００２０】ＮＫＨ４７７　は用時生理食塩液に溶解し
、０．１５、０．３　及び０．６　μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ
（流速０．２ｍｌ／ｍｉｎ）の投与速度で右橈側皮静脈
から持続注入ポンプ（ハ−バ−ド、Ｍｏｄｅｌ９７５Ｃ
）　を用いて２時間持続注入した。また同様にして生理
食塩液を０．２ｍｌ／ｍｉｎ　で持続注入し、対照群と
した。 結果 ＮＫＨ４７７投与群及び対照群の総末梢血管抵抗の経時
的変化を表２に示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】表２からも明らかな様にＮＫＨ４７７の注
入開始後、徐々に総末梢血管抵抗は減少した。この作用
は用量依存的で注入開始後３０分から１時間で最大反応
を示し、注入終了時まで維持した。また注入終了後２時
間でこの作用はほぼ回復した。

【００２３】実験例３ 摘出イヌ冠及び脳底動脈における攣縮寛解作用を検討し
た。 実験方法 ペントバルビタ−ルで麻酔したイヌの冠動脈及び脳底動
脈を摘出し、幅３ｍｍのリング標本を作成した。標本は
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　液を満たした１０ｍ
ｌのｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ中に１．５ｇ（冠）及び１．
０ｇ（脳底）の静止張力をかけ懸垂した。栄養液は３７
℃に保持し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２　で通気した。筋
の等尺性張力はＦＤピックアップ（日本光電、ＴＢ−６
１１Ｔ）と圧ひずみ計（日本光電、ＡＰ−６２１Ｇ）を
介し記録計（東海医理化、ＴＩ−１０４）　上に記録し
た。

【００２４】約２時間の平衡時間の後、３０ｍＭ（冠）
及び３５ｍＭ（脳底）のＫＣｌ　で収縮を惹起し、収縮
が安定した後にＮＫＨ４７７を累積的に投与した。尚、
収縮寛解作用は塩酸パパリン（１０−４Ｍ）で得られた
最大反応と１００　％として抑制率で表わした。 結果 結果を表３に示す。

【００２５】

【表３】

【００２６】表３からも明らかな様にＮＫＨ４７７は冠
及び脳底動脈におけるＫＣｌ　収縮に対して濃度依存的
に抑制作用を示した。そのＩＣ５０値は冠及び脳底動脈
でそれぞれ６．７３±１．４５×１０−８Ｍ（ｎ＝６）
及び１．０２±０．２６×１０−７Ｍ（ｎ＝３）であっ
た。

【００２７】実験例４ ＮＫＨ４７７凍結乾燥製剤を生理食塩水に溶解し、健康
成人４名に０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で１時間静
脈内持続投与した。心エコ−図から算出した心拍出量と
平均血圧から、投与前に対する投与開始４０分後の総末
梢血管抵抗の減小率を各人につき計算し、平均をとると
１９．７％であった。 一方、生理食塩水のみを１時間静脈内持続投与した健康
成人５名各人につき、同様に総末梢血管抵抗の減小率を
計算し、平均をとるとわずか１．７　％であった。

【００２８】

【結果】以上から明らかなように一般式（Ｉ）の化合物
は大腿動脈血流量を増大させ、末梢血管抵抗を減少させ
ることから四肢の末梢血液循環障害に基づく疾患、例え
ばバ−ジャ−病、閉塞性動脈硬化症、凍傷、凍瘡などの
治療や症状の悪化の防止、再発防止等に有用な四肢の末
梢循環改善剤として期待される。

【００２９】又一般式（Ｉ）の化合物は血管攣縮寛解作
用を有しており、血管攣縮に基づく各種疾患の治療や、
例えばレイノ−病、動脈攣縮性疾患（例えば先端チアノ
−ゼ、網状うっ血性青班など）クモ膜下出血後の動脈攣
縮、麦角剤投与による血管攣縮などの血管攣縮の寛解に
有用な血管攣縮抑制剤として期待される。

【００３０】

【実施例】

製剤例１ ＮＫＨ４７７を３０重量部に対し、精製水を加え全量を
２０００部としてこれを溶解後、ミリポアフィルタ−Ｇ
Ｓタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液２ｇを１０ｍ
ｌのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルに３０ｍ
ｇのＮＫＨ４７７を含む凍結乾燥注射剤を得た。

【００３１】製剤例２ 顆粒剤 ＮＫＨ４７７を５０重量部、乳糖６００　部、結晶セル
ロ−ス２５０　部及び低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロ−ス１００　部をよく混和し、ロ−ル型圧縮機（ロ−
ラ−コンパクタ−登録商標）を用いて圧縮し、破砕して
１６メッシュと６０メッシュの間に入る篩過し、１ｇ中
ＮＫＨ４７７を５０ｍｇ含有する顆粒とした。

【００３２】製剤例３ 錠剤 ＮＫＨ４７７を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０部
、結晶乳糖１５０　部、結晶セルロ−ス１０８　部及び
ステアリン酸マグネシウム２部をＶ型混合機で混合し、
１錠６０ｍｇで打錠し、１錠あたり２ｍｇのＮＫＨ４７
７を含有する錠剤とした。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１は式−ＣＯ−（−ＣＨ２　−）ｎ　−ＮＲ
   ３Ｒ４　で示される基（ここでＲ３，Ｒ４　は水素又は
   低級アルキル基、又はＲ３とＲ４が結合し、その結合鎖
   中に酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい低級アル
   キレン基で、ｎは１〜５の整数）、Ｒ２は炭素数２〜３
   の炭化水素基Ａｃはアセチル基を示す〕で表わされるフ
   ォルスコリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を
   有効成分とする四肢の末梢循環改善剤
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ１は式−ＣＯ−（−ＣＨ２　−）ｎ　−ＮＲ
   ３Ｒ４　で示される基（ここでＲ３，Ｒ４　は水素又は
   低級アルキル基、又はＲ３とＲ４が結合し、その結合鎖
   中に酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい低級アル
   キレン基で、ｎは１〜５の整数）、Ｒ２は炭素数２〜３
   の炭化水素基Ａｃはアセチル基を示す〕で表わされるフ
   ォルスコリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を
   有効成分とする血管攣縮抑制剤