JP2004323426A - 安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次の一般式（１）
【化１】
（式中、−Ａ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を示し、Ｘは酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここで、ｎは０、１又は２の整数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩及びそれを有効成分とする医薬。
【効果】本発明化合物は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【選択図】 なし
【化１】
（式中、−Ａ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を示し、Ｘは酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここで、ｎは０、１又は２の整数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩及びそれを有効成分とする医薬。
【効果】本発明化合物は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αを選択的に活性化する安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ；以下 ＰＰＡＲと記載する）は核内受容体ファミリーの一つで、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現し、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤によって活性化される（非特許文献６〜７参照）。
ＰＰＡＲα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する。ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質が低下し、ＰＰＡＲα活性化剤は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲα活性化剤は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤として有用である。更に、ＰＰＡＲα活性化剤は、糖尿病や炎症性疾患、更には心疾患等の予防及び／又は治療に有用である（非特許文献８〜１４参照）。
【０００４】
一方、ＰＰＡＲγは主に脂肪細胞に発現し、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγの活性化剤としては、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する（非特許文献１５〜１８参照）。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有し（非特許文献１９参照）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献２０〜２２参照）。
【０００５】
また、ＰＰＡＲδは体内に普遍的に存在し、脂質代謝に関与することが報告されている。しかしながら、高選択的ＰＰＡＲδ活性化剤の報告は少なく、ＰＰＡＲδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にＰＰＡＲδ活性化剤の構造が報告され （非特許文献２３〜２４参照）、また、ＰＰＡＲδ活性化剤であるＧＷ５０１５１６は、サルにおいてＨＤＬを上昇させることが報告されている（非特許文献２５参照）。しかし一方では、ＰＰＡＲδ活性化剤である化合物Ｆ（特許文献１）は、ヒトマクロファージ内に脂質を蓄積し（非特許文献２６参照）、更に、ＰＰＡＲδ欠損マウスを用いた実験により、ＰＰＡＲδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２７参照）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、ＰＰＡＲδの治療上の意義については未だ解明されていない。
【０００６】
これらのことから、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的活性化剤は、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療に有用であることが期待されている。
【０００７】
一方、次の一般式
【０００８】
【化２】
【０００９】
［Ｒ１は炭素数１〜８アルキル基、炭素数１〜８アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３（基中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）又は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｊは単結合、炭素数１〜８アルキレン基（前記炭素数１〜８アルキレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ４−基（基中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）、炭素数２〜８アルケニレン（前記炭素数２〜８アルケニレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ５−基（基中、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、＝Ｃ−基、＝Ｃ−（炭素数１〜８アルキレン）−基（前記炭素数１〜８アルキレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ６−基（基中、Ｒ６は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）又は ＝Ｃ−（炭素数２〜８アルケニレン）−基（前記炭素数２〜８アルケニレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ７−基（基中、Ｒ７は水素原子、又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、Ｇは炭素環基又はヘテロ環基を示し（前記Ｇ基中の炭素環基及びヘテロ環基は以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される１〜４個の基で置換されてもよい。（ｉ）炭素数１〜８アルキル基、（ｉｉ）炭素数１〜８アルコキシ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）トリフルオロメチル基、（ｖ）ニトロ基）、Ｅ１は１）単結合、２）炭素数１〜８アルキレン基、３）炭素数２〜８アルケニレン基、又は４）炭素数２〜８アルキニレン基を示し、Ｅ２は１）−Ｏ−基、２）−Ｓ−基、又は３）−ＮＲ８−基（基中、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）を示し、Ｅ３は１）単結合、又は２）炭素数１〜８アルキレン基を示し、ｍは０又は１を示し、「Ｃｙｃｌ」は、１）環が存在しないか又は２）飽和、一部飽和又は不飽和の５〜７員の炭素環を表わす。］で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤が知られている（特許文献２参照）。
【００１０】
上記一般式において、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３、Ｒ３が水素原子、Ｊが単結合、Ｇがハロゲン原子で置換された炭素環基（ベンゼン環）、Ｅ１がＣ１〜８アルキレン基又は２〜８アルケニレン基、Ｅ２は−Ｓ−基、Ｅ３が単結合、ｍは０で Ｃｙｃ１環が存在しない場合、後記一般式（１）の本発明の安息香酸誘導体に相当する。しかしながら、特許文献２には、本発明の安息香酸誘導体の具体的な記載はなく、更に本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩が、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することについても何ら具体的な記載及び示唆もなく、その効果については全く確認されていない。
【００１１】
【特許文献１】
国際公開第９７／２８１４９号
【特許文献２】
国際公開第９９／１１２５５号
【非特許文献１】
Ｎａｔｕｒｅ， ３４７， ６４５−６５０， １９９０
【非特許文献２】
Ｃｅｌｌ， ６８， ｐｐ８７９−８８７， １９９２
【非特許文献３】
Ｃｅｌｌ， ９７， ｐｐ１６１−１６３， １９９９
【非特許文献４】
Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．， １３０２， ｐｐ９３−１０９， １９９６
【非特許文献５】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３，ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献６】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ９０， １７０２−１７０９， １９９８
【非特許文献７】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ２４５−２５７， １９９９
【非特許文献８】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ３， ｐｐ８１−８９， １９９６
【非特許文献９】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ３， ｐｐ１−１４， １９９７
【非特許文献１０】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ１５１−１５９， １９９９
【非特許文献１１】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ２４５−２５７， １９９９
【非特許文献１２】
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， ３５４， ｐｐ１４１−１４８， １９９９
【非特許文献１３】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献１４】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ， ８， ｐｐ１９５−２０１， ２００１
【非特許文献１５】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｉｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０， １２９５３−１２９５６， １９９５
【非特許文献１６】
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３７， ｐｐ４１８９−４１９５， １９９６
【非特許文献１７】
Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １０， ｐｐ９−１３， １９９９
【非特許文献１８】
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０１， ｐｐ１３５４−１３６１， １９９８
【非特許文献１９】
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， ３４９， ｐｐ９５２， １９９７
【非特許文献２０】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９６， ｐｐ６１０２−６１０６， １９９９
【非特許文献２１】
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７５， ｐｐ１８７３−１８７７， ２０００
【非特許文献２２】
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８， １００１−１０１３， ２００１
【非特許文献２３】
Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４６， １３１９−１３２７， １９９７
【非特許文献２４】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献２５】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１
【非特許文献２６】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７６， ｐｐ４４２５８−４４２６５， ２００１
【非特許文献２７】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９９， ｐｐ３０３−３０８， ２００２
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であるＰＰＡＲα選択的活性化化合物を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すべく種々検討した結果、後記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、−Ａ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を示し、Ｘは酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここでｎは０、１又は２の数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α活性化剤を提供するものである。
本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
更にまた、本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体のうち、−Ａ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎ基（ここで、ｎは前記と同じ））であるのが好ましい。
更には、 次の一般式（１ａ）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（式中、−Ａ’−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基を示す）で表される２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸、又はこれらの塩が、特にＰＰＡＲα選択的な活性化に優れ好ましい。
【００２０】
本発明の一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩のうち、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
【００２１】
また本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明の安息香酸誘導体は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００２２】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、例えば以下に記載の合成ルート、又はそれらの一部を適宜組み合わせることにより製造することができる。
【００２３】
（１）合成ルート１
【００２４】
【化５】
【００２５】
（式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基若しくはアリール基又はアリル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｘ’は硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基を示す）
【００２６】
７−ハロ−１−ヘプタノール（２）を酸化してアルデヒド体（３）とし、これにグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（４）を得、これにチオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルを反応させて化合物（５）を得、次いでこれを加水分解することにより、化合物（１ｂ）が得られる。以下、工程毎に説明する。
【００２７】
第一工程：７−ハロ−１−ヘプタノール（２）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を添加後、冷却下又は加熱下に、３０分間〜数時間攪拌する。
第二工程：得られたアルデヒド体（３）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタン等の不活性溶媒に溶解後、不活性ガスの雰囲気下に４−クロロフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒溶液を添加し、冷却下又は室温以下にて３０分〜数時間攪拌する。
第三工程：チオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前工程で得られたハロゲン体（４）を加え、室温又は加熱下に１〜２４時間加熱する。
第四工程：得られたエステル体（５）を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒に溶解し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を添加して、冷却下又は加熱下に １〜２４時間攪拌し、塩酸等の酸を加えて酸性にする。
【００２８】
（２）合成ルート２
【００２９】
【化６】
【００３０】
（式中のＲ、Ｘ’は前記と同じものを示す）
【００３１】
１，７−ジハロヘプタン（６）にグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（８）を得、これを加水分解することにより化合物（１ｃ）が得られる。
【００３２】
第一工程：１，７−ジハロヘプタン（６）をテトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジエトキシエタン等の無水溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下に４−クロルフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒の溶液を加え、冷却下又は加熱下に、１〜４時間攪拌する。この際、塩化銅と塩化リチウム等を触媒として加えてもよい。
第二工程：合成ルート１の第三工程と同様の方法で行う。
第三工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００３３】
（３）合成ルート３
【００３４】
【化７】
【００３５】
（式中のＲ及びＡは前記と同じものを示し、ｎ’は１又は２の整数を示す）
【００３６】
前記合成ルート１又は２によって得られる化合物（９）を酸化して化合物（１０）とし、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｆ）が得られる。
【００３７】
第一工程：原料のスルフィド体（９）をジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、更にｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過安息香酸等の酸化剤を添加して、冷却下又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００３８】
（４）合成ルート４
【００３９】
【化８】
【００４０】
（Ｒ及びＸは前記と同じ同じものを示す）
【００４１】
化合物（１１）を脱水反応に付して化合物（１２）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｇ）が得られる。
【００４２】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をトルエン、ベンゼン等の溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加えて、室温又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００４３】
（５）合成ルート５
【００４４】
【化９】
【００４５】
（Ｒ及びＸは前記と同じものを示す）
【００４６】
化合物（１１）を酸化して化合物（１３）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｈ）が得られる。
【００４７】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム、クロム酸等の酸化剤を添加し、１〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００４８】
上記の合成ルートの各工程の反応後に常法に従い後処理及び精製をしてもよい。精製法は、再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて行うことができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００４９】
かくして得られる本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、後記実施例１５に示すように、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（ 糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【００５０】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの製剤は、薬学的に許容される公知の担体を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。
【００５１】
経口用固形製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等の担体を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に調製する。
賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等が、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等が、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールが、着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等が、矯味剤としては白糖、橙皮等が挙げられる。
【００５２】
経口用液体製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等に調製する。
矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５３】
注射剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等の担体を加えた後、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤に調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００５４】
坐薬とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
基剤としてはポリエチレングリコール、ハードファット等が、界面活性剤としてはポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００５５】
外用剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等に調製する。
基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５６】
点眼剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としてはクロロブタノール等が挙げられる。
【００５７】
点鼻剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５８】
点耳剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５９】
貼付剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等に調製する。
粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、架橋剤としてはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表される安息香酸誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００６１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
製造例１ ７−ブロモヘプタナールの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（９．９４ｇ， 純度９０％として４１．５ ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３７９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５０ｍＬに懸濁し、氷冷下にて７−ブロモ−１−ヘプタノール（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍＬ溶液を３０分間で滴下した。室温にて３０分間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル３００ｍＬを加え希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ジエチルエーテル）で精製し、淡黄色油状の粗目的化合物（２．９７ｇ、収率９９．９％）を得た。
【００６３】
製造例２ ７−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヘプチルアルコールの合成
粗７−ブロモヘプタナール（２．９７ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン １１０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃にて４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１．０ ｍｏｌ／Ｌ ジエチルエーテル溶液 １５．５ ｍＬ （１５．５ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を２０ｍＬ加えた後、ジエチルエーテルを加えて抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色油状の目的化合物（４．０５ｇ、収率８６．２％）を得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．４２ （６Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ） ， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）．
【００６５】
製造例３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
チオサリチル酸メチル（６６０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（５４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ヘプチルアルコール（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／ 酢酸エチル＝５／１）で分離し、淡黄色油状の目的化合物（９９９ｍｇ、収率７７．７％）を得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７４ （４Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２５−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）．
【００６７】
製造例４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチルの合成 ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（８６３ｍｇ、２．１９６ ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６ｍｇ、０．２４２ ｍｍｏｌ）を加え１２０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離し、淡黄色油状の目的化合物（６３３ｍｇ、収率７６．９％）を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．５８（４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７７（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２２（２Ｈ， ｍ）， ２．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９１（３Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２５（４Ｈ， ｓ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００６９】
製造例５ １−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）ヘプタンの合成
１，７−ジブロモヘプタン１０７．２ ｇ （４１５．６ ｍｍｏｌ） の無水テトラヒドロフラン ２００ ｍＬ 溶液に塩化銅 １９８ ｍｇ （ ２．０ ｍｍｏｌ ）、塩化リチウム １７０ ｍｇ （４．０ ｍｍｏｌ） を加え、アルゴン置換した。この懸濁液にアルゴン雰囲気、水冷下、４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１．０ ｍｏｌ／Ｌ ジエチルエーテル溶液 ３００ ｍＬ （３００ ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、滴下終了後室温で１６時間攪拌した。反応液に水冷下、２ ｍｏｌ ／Ｌ 塩酸 ２５０ｍＬ、次いでクロロホルム ３００ ｍＬを加えた。得られた懸濁液より不溶物をセライトを用いてろ去した後、ろ液から有機層を抽出した。更にクロロホルム（ １００ ｍＬ ×２）で抽出した有機層を合わせ、水洗（１００ ｍＬ）、飽和食塩水洗（１００ｍＬ）し硫酸ナトリウムにより除水した後、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し、１２６〜１３６℃／３ｍｍ Ｈｇの留分を集め、無色油状の粗目的化合物（２４．１９ ｇ、収率２０．１％）を得た。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１５−１．７０ （８Ｈ， ｍ）， １．８４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ３．４０ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．０９ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ７．２３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）．
【００７１】
製造例６ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
１−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）ヘプタン３８．４９ ｇ （１３２．９ ｍｍｏｌ） のアセトニトリル ２００ ｍＬ溶液に、炭酸カリウム ３６．７３ ｇ （２６５．８ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム １１．０３ ｇ （６６．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にチオサリチル酸メチル３３．５ ｇ （純度９７％， １９９．４ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ ｍＬ 溶液を１０分かけて滴下し、滴下終了後、室温で３０分、ついで浴温６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、減圧濃縮し、残留物に水５００ ｍＬ、クロロホルム５００ ｍＬ、２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ３００ ｍＬを加え、有機層を抽出した。この有機層を水洗（２００ ｍＬ）、飽和食塩水洗（２００ ｍＬ）後、硫酸ナトリウムで除水し、減圧にて留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１０００ ｇ、溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３０／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、白色油状の目的化合物（３１．２８ ｇ、収率８３．０％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．６２ （８Ｈ， ｍ）， １．７２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２６−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）， ７．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ ）．
【００７３】
製造例７ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３２０ ｍｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）をクロロホルム １０ ｍＬ に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１８３ ｍｇ、純度８０％として０．８４９ ｍｍｏｌ）を加え氷冷下９０分間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え有機層を抽出した。この有機層を、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（２３１
ｍｇ、収率 ６９．２ ％）を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２１−１．８１ （９Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．６６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００７５】
製造例８ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３２０ ｍｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）をクロロホルム １０ ｍＬ に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（３６６ ｍｇ、純度８０％として１．７０ ｍｍｏｌ）を加え室温で９０分間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え有機層を抽出した。この有機層を、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（２０４ ｍｇ、収率 ５８．８ ％）を得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１７−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， １．４６−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．６０−７．７２ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００７７】
製造例９ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（１００ ｍｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（６９ ｍｇ、収率 ６６ ％）を得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．８２ （９Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９４（３Ｈ， ｓ）， ４．６４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００７９】
製造例１０ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチル（３．０８ ｇ、８．２２ ｍｍｏｌ ） から無色油状の目的化合物（２．７３ ｇ、収率８５．０％）を得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３９−１．６２ （４Ｈ， ｍ）， １．６２−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ５Ｈｚ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ６．１７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．２１−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００８１】
製造例１１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（８９ ｍｇ， ０．２２６ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（５３．４ ｍｇ、収率 ５６ ％）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４７（６Ｈ， ｍ）， １．５７−１．８３（４Ｈ， ｍ）， ３．４６（２Ｈ， ｍ）， ３．９６（３Ｈ， ｓ）， ４．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７， ６Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．６３−７．７１（３Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【００８３】
製造例１２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例４と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル （３０．５ ｍｇ、０．０７５ ｍｍｏｌ）から淡黄色油状の目的化合物（２５．１ ｍｇ、収率８６％）を得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５７（４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．９２（２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２９（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．９７（３Ｈ， ｓ）， ６．１４（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．２０−７．３１（４Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７３（３Ｈ， ｍ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００８５】
製造例１３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（９９．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬ溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（６０．９ ｍｇ、純度９０％として０．２５４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル１０ｍＬを加えた溶液部分をシリカゲルカラムにて溶出した（溶出液 ジエチルエーテル）。溶出液を減圧濃縮した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（６５．０ ｍｇ、収率 ６６ ％）を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３５−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．４９−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９９ （４Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３８−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００８７】
製造例１４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（２００ ｍｇ、０．５１３ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１５６ ｍｇ、収率 ７４．７ ％）を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３２−１．８５ （７Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ５Ｈｚ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００８９】
製造例１５ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（２００ ｍｇ、０．５１３ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１２８ ｍｇ、収率 ５９．０ ％）を得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２５−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．６１−７．７２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００９１】
実施例１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸の合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチル（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬ−テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加え室温にて攪拌した。反応終了後、水２５０ｍＬを加え、０℃にて濃塩酸を加え弱酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離し、無色結晶の目的化合物（１．５０ｇ、収率８６．７％）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．５４（４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７９（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ６．１８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ６Ｈｚ）， ６．３３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １６， １Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｔ， ８Ｈｚ）， ７．２５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １Ｈｚ）， ７．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００９３】
実施例２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸ナトリウム塩の合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸（１．２５ｇ、３．４５０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（２０５ｍｇ、３．７９５ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液を加えた。全てを溶解し均一にした後、減圧濃縮し、エタノールより再結晶し、無色結晶の目的化合物（１．２４ｇ、収率９３．９％）を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０−１．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ７．２５ （４Ｈ， ｓ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）．
【００９５】
実施例３ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３１．２８ ｇ、８３．０ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（１９．４１ ｇ、収率 ６４．５ ％）を得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２０−１．８５ （１０Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．１３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ ）．
ＩＲ（ ＫＢｒ ）： ２９２５， １６７４， １５６１， １４９２， １４６４， １４０９， １３１７， １２５３， １０４７， ９１５， ７５６ ｃｍ−１
ｍｐ １０９．１−１０９．５℃
【００９７】
実施例４ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸ナトリウム塩の合成実施例２と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸（７．２３ ｇ、１９．９ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（４．２５ ｇ、収率 ５５．４ ％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ７．３３−７．０３ （ ７Ｈ， ｍ ）， ２．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， １．７１−１．２３ （１０Ｈ， ｍ）．
【００９９】
実施例５ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（１３４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から淡黄色油状の目的化合物（１０８ ｍｇ， 収率８３．６％）を得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１２−１．９０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．１０−７．３９ （６Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１０１】
実施例６ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（６９ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（６８ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．０５−１．６３ （８Ｈ， ｍ）， １．６８（１Ｈ， ｍ）， １．９３（１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ， ｍ）， ３．１７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０３】
実施例７ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１０７ ｍｇ、０．２６２ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（１０３ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ０．９３−１．８９ （１０Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４６−７．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
実施例８ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（１０．０ ｍｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（１０．０ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．８２ （９Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．７０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９（１Ｈ， ｍ）， ４．６５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０７】
実施例９ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸メチル（２．７１ ｇ、６．９３ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（２．５５
ｇ、収率９７．６％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ６．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１０−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０９】
実施例１０ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１０ ｍｇ、０．０２３６ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（７．４ ｍｇ、収率 ７７ ％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５８（６Ｈ， ｍ）， １．５８−１．９５（４Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ４．６７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ５Ｈｚ）， ７．２６−７．４９（４Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．７６（２Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【０１１１】
実施例１１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸メチル（２５．１ ｍｇ、０．０６１７ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（３２ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５２（４Ｈ， ｍ）， １．７２−１．９６（２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３２（２Ｈ， ｍ）， ３．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ６．１３（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１３−７．３７（４Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７５（２Ｈ， ｍ）， ７．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１１３】
実施例１２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸の合成 実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（１３６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１２８ ｍｇ、収率９７．６％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３２−１．８６ （８Ｈ， ｍ）， ２．８５−３．１４ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１１５】
実施例１３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（１５６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１５４ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３０−１．８４ （７Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１１７】
実施例１４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１２８ ｍｇ、０．３０３ ｍｍｏｌ）から淡黄色固体の目的化合物（１１３ ｍｇ、収率 ９１．２ ％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２１−１．５９ （４Ｈ， ｍ）， １．６２−１．９３ （４Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．６５−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．９２ （３Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１１９】
実施例１５
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体及び比較化合物として 特許文献２の実施例６（３）と実施例１０（１）に記載されている化合物（以下、それぞれ化合物Ａ、化合物Ｂと記載する）のＰＰＡＲ受容体活性化作用を、以下の方法で測定した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ９２， ｐｐ７２９７−７３０１， １９９５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６９， ｐｐ３１０１２−３１０１８， １９９４， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１）。
【０１２０】
【化１０】
【０１２１】
トランスフェクションアッセイ測定
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ細胞を用いて行った。ＣＯＳ細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法で行った。野生型ヒト型ＰＰＡＲの発現ベクターとしてｐＳＧ５ｈＰＰＡＲα， ｐＳＧ５ｈＰＰＡＲｇ，及びｐｃＤＮＡ３ｈＰＰＡＲδを用いた。レポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域に６個のヒトａｐｏＡＩＩプロモーター上のＰＰＡＲ応答配列を含んでいる。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後，化合物を添加したＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、化合物の溶解、希釈にはジメチルスルホキシドを用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）にジメチルスルホキシド濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてＰＰＡＲαにはＷＹ１４６４３を、ＰＰＡＲγにはトログリタゾンを（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００ ）、ＰＰＡＲδにはＧＷ５０１５１６（ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１ ）を用いた。
【０１２２】
これらの化合物のｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδアゴニスト活性測定結果を、表１に示す。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
化合物ＡはｈＰＰＡＲδだけに活性化作用を示し、化合物ＢはｈＰＰＡＲαとγのＥＣ５０値に３倍の選択性を示すにすぎない。一方、本発明の安息香酸誘導体は優れたｈＰＰＡＲα活性化作用と選択性を示し、明らかに化合物Ａ及び化合物Ｂよりも優れたｈＰＰＡＲα選択性を有する。
【０１２５】
図１に実施例１及び実施例３の安息香酸誘導体のｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度と、その１０及び１００倍の濃度における各アイソフォームの活性化倍率を示す。ここで、Ｎｏ．１はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度における活性化率を示し、Ｎｏ．２はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の１０倍濃度における活性化率を示し、Ｎｏ．３はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の１００倍濃度における活性化率を示す。
なお、活性化倍率は、化合物を含まない溶媒（ジメチルスルホオキシド）のみを処理した時の活性値をコントロールとし、コントロールに対する倍率で示した。実施例１及び実施例３の化合物はｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度の１０、及び１００倍の濃度においても、ｈＰＰＡＲγ及びδを活性化しないことがわかる。
【０１２６】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、従来公知の化合物よりも明らかに優れたｈＰＰＡＲα選択的活性化作用を有する。
【０１２７】
【発明の効果】
本発明化合物は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸のＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるＰＰＡＲ活性化率を示す図である。
【図２】２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸のＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるＰＰＡＲ活性化率を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αを選択的に活性化する安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ；以下 ＰＰＡＲと記載する）は核内受容体ファミリーの一つで、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現し、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤によって活性化される（非特許文献６〜７参照）。
ＰＰＡＲα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する。ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質が低下し、ＰＰＡＲα活性化剤は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲα活性化剤は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤として有用である。更に、ＰＰＡＲα活性化剤は、糖尿病や炎症性疾患、更には心疾患等の予防及び／又は治療に有用である（非特許文献８〜１４参照）。
【０００４】
一方、ＰＰＡＲγは主に脂肪細胞に発現し、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγの活性化剤としては、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する（非特許文献１５〜１８参照）。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有し（非特許文献１９参照）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献２０〜２２参照）。
【０００５】
また、ＰＰＡＲδは体内に普遍的に存在し、脂質代謝に関与することが報告されている。しかしながら、高選択的ＰＰＡＲδ活性化剤の報告は少なく、ＰＰＡＲδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にＰＰＡＲδ活性化剤の構造が報告され （非特許文献２３〜２４参照）、また、ＰＰＡＲδ活性化剤であるＧＷ５０１５１６は、サルにおいてＨＤＬを上昇させることが報告されている（非特許文献２５参照）。しかし一方では、ＰＰＡＲδ活性化剤である化合物Ｆ（特許文献１）は、ヒトマクロファージ内に脂質を蓄積し（非特許文献２６参照）、更に、ＰＰＡＲδ欠損マウスを用いた実験により、ＰＰＡＲδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２７参照）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、ＰＰＡＲδの治療上の意義については未だ解明されていない。
【０００６】
これらのことから、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的活性化剤は、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療に有用であることが期待されている。
【０００７】
一方、次の一般式
【０００８】
【化２】
［Ｒ１は炭素数１〜８アルキル基、炭素数１〜８アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３（基中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）又は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｊは単結合、炭素数１〜８アルキレン基（前記炭素数１〜８アルキレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ４−基（基中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）、炭素数２〜８アルケニレン（前記炭素数２〜８アルケニレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ５−基（基中、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、＝Ｃ−基、＝Ｃ−（炭素数１〜８アルキレン）−基（前記炭素数１〜８アルキレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ６−基（基中、Ｒ６は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）又は ＝Ｃ−（炭素数２〜８アルケニレン）−基（前記炭素数２〜８アルケニレン基の１個の炭素原子は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基又はＲ７−基（基中、Ｒ７は水素原子、又は炭素数１〜４アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、Ｇは炭素環基又はヘテロ環基を示し（前記Ｇ基中の炭素環基及びヘテロ環基は以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される１〜４個の基で置換されてもよい。（ｉ）炭素数１〜８アルキル基、（ｉｉ）炭素数１〜８アルコキシ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）トリフルオロメチル基、（ｖ）ニトロ基）、Ｅ１は１）単結合、２）炭素数１〜８アルキレン基、３）炭素数２〜８アルケニレン基、又は４）炭素数２〜８アルキニレン基を示し、Ｅ２は１）−Ｏ−基、２）−Ｓ−基、又は３）−ＮＲ８−基（基中、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜４アルキル基を示す）を示し、Ｅ３は１）単結合、又は２）炭素数１〜８アルキレン基を示し、ｍは０又は１を示し、「Ｃｙｃｌ」は、１）環が存在しないか又は２）飽和、一部飽和又は不飽和の５〜７員の炭素環を表わす。］で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤が知られている（特許文献２参照）。
【００１０】
上記一般式において、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３、Ｒ３が水素原子、Ｊが単結合、Ｇがハロゲン原子で置換された炭素環基（ベンゼン環）、Ｅ１がＣ１〜８アルキレン基又は２〜８アルケニレン基、Ｅ２は−Ｓ−基、Ｅ３が単結合、ｍは０で Ｃｙｃ１環が存在しない場合、後記一般式（１）の本発明の安息香酸誘導体に相当する。しかしながら、特許文献２には、本発明の安息香酸誘導体の具体的な記載はなく、更に本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩が、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することについても何ら具体的な記載及び示唆もなく、その効果については全く確認されていない。
【００１１】
【特許文献１】
国際公開第９７／２８１４９号
【特許文献２】
国際公開第９９／１１２５５号
【非特許文献１】
Ｎａｔｕｒｅ， ３４７， ６４５−６５０， １９９０
【非特許文献２】
Ｃｅｌｌ， ６８， ｐｐ８７９−８８７， １９９２
【非特許文献３】
Ｃｅｌｌ， ９７， ｐｐ１６１−１６３， １９９９
【非特許文献４】
Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．， １３０２， ｐｐ９３−１０９， １９９６
【非特許文献５】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３，ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献６】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ９０， １７０２−１７０９， １９９８
【非特許文献７】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ２４５−２５７， １９９９
【非特許文献８】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ３， ｐｐ８１−８９， １９９６
【非特許文献９】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ３， ｐｐ１−１４， １９９７
【非特許文献１０】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ１５１−１５９， １９９９
【非特許文献１１】
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， １０， ｐｐ２４５−２５７， １９９９
【非特許文献１２】
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， ３５４， ｐｐ１４１−１４８， １９９９
【非特許文献１３】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献１４】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ， ８， ｐｐ１９５−２０１， ２００１
【非特許文献１５】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｉｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０， １２９５３−１２９５６， １９９５
【非特許文献１６】
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３７， ｐｐ４１８９−４１９５， １９９６
【非特許文献１７】
Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １０， ｐｐ９−１３， １９９９
【非特許文献１８】
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０１， ｐｐ１３５４−１３６１， １９９８
【非特許文献１９】
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， ３４９， ｐｐ９５２， １９９７
【非特許文献２０】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９６， ｐｐ６１０２−６１０６， １９９９
【非特許文献２１】
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７５， ｐｐ１８７３−１８７７， ２０００
【非特許文献２２】
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８， １００１−１０１３， ２００１
【非特許文献２３】
Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４６， １３１９−１３２７， １９９７
【非特許文献２４】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００
【非特許文献２５】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１
【非特許文献２６】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７６， ｐｐ４４２５８−４４２６５， ２００１
【非特許文献２７】
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９９， ｐｐ３０３−３０８， ２００２
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であるＰＰＡＲα選択的活性化化合物を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すべく種々検討した結果、後記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【００１５】
【化３】
（式中、−Ａ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を示し、Ｘは酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここでｎは０、１又は２の数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α活性化剤を提供するものである。
本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
更にまた、本発明は上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体のうち、−Ａ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎ基（ここで、ｎは前記と同じ））であるのが好ましい。
更には、 次の一般式（１ａ）
【００１８】
【化４】
（式中、−Ａ’−は−ＣＨ２−ＣＨ２−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基を示す）で表される２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸、又はこれらの塩が、特にＰＰＡＲα選択的な活性化に優れ好ましい。
【００２０】
本発明の一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩のうち、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
【００２１】
また本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明の安息香酸誘導体は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００２２】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、例えば以下に記載の合成ルート、又はそれらの一部を適宜組み合わせることにより製造することができる。
【００２３】
（１）合成ルート１
【００２４】
【化５】
（式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基若しくはアリール基又はアリル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｘ’は硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基を示す）
【００２６】
７−ハロ−１−ヘプタノール（２）を酸化してアルデヒド体（３）とし、これにグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（４）を得、これにチオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルを反応させて化合物（５）を得、次いでこれを加水分解することにより、化合物（１ｂ）が得られる。以下、工程毎に説明する。
【００２７】
第一工程：７−ハロ−１−ヘプタノール（２）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を添加後、冷却下又は加熱下に、３０分間〜数時間攪拌する。
第二工程：得られたアルデヒド体（３）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタン等の不活性溶媒に溶解後、不活性ガスの雰囲気下に４−クロロフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒溶液を添加し、冷却下又は室温以下にて３０分〜数時間攪拌する。
第三工程：チオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前工程で得られたハロゲン体（４）を加え、室温又は加熱下に１〜２４時間加熱する。
第四工程：得られたエステル体（５）を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒に溶解し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を添加して、冷却下又は加熱下に １〜２４時間攪拌し、塩酸等の酸を加えて酸性にする。
【００２８】
（２）合成ルート２
【００２９】
【化６】
（式中のＲ、Ｘ’は前記と同じものを示す）
【００３１】
１，７−ジハロヘプタン（６）にグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（８）を得、これを加水分解することにより化合物（１ｃ）が得られる。
【００３２】
第一工程：１，７−ジハロヘプタン（６）をテトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジエトキシエタン等の無水溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下に４−クロルフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒の溶液を加え、冷却下又は加熱下に、１〜４時間攪拌する。この際、塩化銅と塩化リチウム等を触媒として加えてもよい。
第二工程：合成ルート１の第三工程と同様の方法で行う。
第三工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００３３】
（３）合成ルート３
【００３４】
【化７】
（式中のＲ及びＡは前記と同じものを示し、ｎ’は１又は２の整数を示す）
【００３６】
前記合成ルート１又は２によって得られる化合物（９）を酸化して化合物（１０）とし、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｆ）が得られる。
【００３７】
第一工程：原料のスルフィド体（９）をジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、更にｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過安息香酸等の酸化剤を添加して、冷却下又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００３８】
（４）合成ルート４
【００３９】
【化８】
（Ｒ及びＸは前記と同じ同じものを示す）
【００４１】
化合物（１１）を脱水反応に付して化合物（１２）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｇ）が得られる。
【００４２】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をトルエン、ベンゼン等の溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加えて、室温又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００４３】
（５）合成ルート５
【００４４】
【化９】
（Ｒ及びＸは前記と同じものを示す）
【００４６】
化合物（１１）を酸化して化合物（１３）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｈ）が得られる。
【００４７】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム、クロム酸等の酸化剤を添加し、１〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート１の第四工程と同様の方法で行う。
【００４８】
上記の合成ルートの各工程の反応後に常法に従い後処理及び精製をしてもよい。精製法は、再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて行うことができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００４９】
かくして得られる本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、後記実施例１５に示すように、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（ 糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【００５０】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの製剤は、薬学的に許容される公知の担体を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。
【００５１】
経口用固形製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等の担体を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に調製する。
賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等が、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等が、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールが、着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等が、矯味剤としては白糖、橙皮等が挙げられる。
【００５２】
経口用液体製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等に調製する。
矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５３】
注射剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等の担体を加えた後、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤に調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００５４】
坐薬とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
基剤としてはポリエチレングリコール、ハードファット等が、界面活性剤としてはポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００５５】
外用剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等に調製する。
基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５６】
点眼剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としてはクロロブタノール等が挙げられる。
【００５７】
点鼻剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５８】
点耳剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５９】
貼付剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等に調製する。
粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、架橋剤としてはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表される安息香酸誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００６１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
製造例１ ７−ブロモヘプタナールの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（９．９４ｇ， 純度９０％として４１．５ ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３７９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５０ｍＬに懸濁し、氷冷下にて７−ブロモ−１−ヘプタノール（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍＬ溶液を３０分間で滴下した。室温にて３０分間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル３００ｍＬを加え希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ジエチルエーテル）で精製し、淡黄色油状の粗目的化合物（２．９７ｇ、収率９９．９％）を得た。
【００６３】
製造例２ ７−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヘプチルアルコールの合成
粗７−ブロモヘプタナール（２．９７ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン １１０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃にて４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１．０ ｍｏｌ／Ｌ ジエチルエーテル溶液 １５．５ ｍＬ （１５．５ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を２０ｍＬ加えた後、ジエチルエーテルを加えて抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色油状の目的化合物（４．０５ｇ、収率８６．２％）を得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．４２ （６Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ） ， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）．
【００６５】
製造例３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
チオサリチル酸メチル（６６０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（５４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ヘプチルアルコール（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／ 酢酸エチル＝５／１）で分離し、淡黄色油状の目的化合物（９９９ｍｇ、収率７７．７％）を得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７４ （４Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２５−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）．
【００６７】
製造例４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチルの合成 ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（８６３ｍｇ、２．１９６ ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６ｍｇ、０．２４２ ｍｍｏｌ）を加え１２０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離し、淡黄色油状の目的化合物（６３３ｍｇ、収率７６．９％）を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．５８（４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７７（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２２（２Ｈ， ｍ）， ２．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９１（３Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２５（４Ｈ， ｓ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００６９】
製造例５ １−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）ヘプタンの合成
１，７−ジブロモヘプタン１０７．２ ｇ （４１５．６ ｍｍｏｌ） の無水テトラヒドロフラン ２００ ｍＬ 溶液に塩化銅 １９８ ｍｇ （ ２．０ ｍｍｏｌ ）、塩化リチウム １７０ ｍｇ （４．０ ｍｍｏｌ） を加え、アルゴン置換した。この懸濁液にアルゴン雰囲気、水冷下、４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１．０ ｍｏｌ／Ｌ ジエチルエーテル溶液 ３００ ｍＬ （３００ ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、滴下終了後室温で１６時間攪拌した。反応液に水冷下、２ ｍｏｌ ／Ｌ 塩酸 ２５０ｍＬ、次いでクロロホルム ３００ ｍＬを加えた。得られた懸濁液より不溶物をセライトを用いてろ去した後、ろ液から有機層を抽出した。更にクロロホルム（ １００ ｍＬ ×２）で抽出した有機層を合わせ、水洗（１００ ｍＬ）、飽和食塩水洗（１００ｍＬ）し硫酸ナトリウムにより除水した後、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し、１２６〜１３６℃／３ｍｍ Ｈｇの留分を集め、無色油状の粗目的化合物（２４．１９ ｇ、収率２０．１％）を得た。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１５−１．７０ （８Ｈ， ｍ）， １．８４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ３．４０ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．０９ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ７．２３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）．
【００７１】
製造例６ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
１−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）ヘプタン３８．４９ ｇ （１３２．９ ｍｍｏｌ） のアセトニトリル ２００ ｍＬ溶液に、炭酸カリウム ３６．７３ ｇ （２６５．８ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム １１．０３ ｇ （６６．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にチオサリチル酸メチル３３．５ ｇ （純度９７％， １９９．４ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ ｍＬ 溶液を１０分かけて滴下し、滴下終了後、室温で３０分、ついで浴温６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、減圧濃縮し、残留物に水５００ ｍＬ、クロロホルム５００ ｍＬ、２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ３００ ｍＬを加え、有機層を抽出した。この有機層を水洗（２００ ｍＬ）、飽和食塩水洗（２００ ｍＬ）後、硫酸ナトリウムで除水し、減圧にて留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１０００ ｇ、溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３０／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、白色油状の目的化合物（３１．２８ ｇ、収率８３．０％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．６２ （８Ｈ， ｍ）， １．７２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２６−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）， ７．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ ）．
【００７３】
製造例７ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３２０ ｍｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）をクロロホルム １０ ｍＬ に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１８３ ｍｇ、純度８０％として０．８４９ ｍｍｏｌ）を加え氷冷下９０分間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え有機層を抽出した。この有機層を、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（２３１
ｍｇ、収率 ６９．２ ％）を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２１−１．８１ （９Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．６６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００７５】
製造例８ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３２０ ｍｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）をクロロホルム １０ ｍＬ に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（３６６ ｍｇ、純度８０％として１．７０ ｍｍｏｌ）を加え室温で９０分間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え有機層を抽出した。この有機層を、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（２０４ ｍｇ、収率 ５８．８ ％）を得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１７−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， １．４６−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．６０−７．７２ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００７７】
製造例９ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（１００ ｍｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（６９ ｍｇ、収率 ６６ ％）を得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．８２ （９Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９４（３Ｈ， ｓ）， ４．６４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００７９】
製造例１０ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチル（３．０８ ｇ、８．２２ ｍｍｏｌ ） から無色油状の目的化合物（２．７３ ｇ、収率８５．０％）を得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３９−１．６２ （４Ｈ， ｍ）， １．６２−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ５Ｈｚ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ６．１７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．２１−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００８１】
製造例１１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（８９ ｍｇ， ０．２２６ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（５３．４ ｍｇ、収率 ５６ ％）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４７（６Ｈ， ｍ）， １．５７−１．８３（４Ｈ， ｍ）， ３．４６（２Ｈ， ｍ）， ３．９６（３Ｈ， ｓ）， ４．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７， ６Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．６３−７．７１（３Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【００８３】
製造例１２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例４と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル （３０．５ ｍｇ、０．０７５ ｍｍｏｌ）から淡黄色油状の目的化合物（２５．１ ｍｇ、収率８６％）を得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５７（４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．９２（２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２９（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．９７（３Ｈ， ｓ）， ６．１４（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．２０−７．３１（４Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７３（３Ｈ， ｍ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００８５】
製造例１３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチルの合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（９９．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬ溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（６０．９ ｍｇ、純度９０％として０．２５４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル１０ｍＬを加えた溶液部分をシリカゲルカラムにて溶出した（溶出液 ジエチルエーテル）。溶出液を減圧濃縮した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／１）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物（６５．０ ｍｇ、収率 ６６ ％）を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３５−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．４９−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９９ （４Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３８−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００８７】
製造例１４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（２００ ｍｇ、０．５１３ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１５６ ｍｇ、収率 ７４．７ ％）を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３２−１．８５ （７Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ５Ｈｚ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【００８９】
製造例１５ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（２００ ｍｇ、０．５１３ ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１２８ ｍｇ、収率 ５９．０ ％）を得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２５−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．６１−７．７２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６Ｈｚ）．
【００９１】
実施例１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸の合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸メチル（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬ−テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加え室温にて攪拌した。反応終了後、水２５０ｍＬを加え、０℃にて濃塩酸を加え弱酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離し、無色結晶の目的化合物（１．５０ｇ、収率８６．７％）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．５４（４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７９（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ６．１８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ６Ｈｚ）， ６．３３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １６， １Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｔ， ８Ｈｚ）， ７．２５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １Ｈｚ）， ７．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【００９３】
実施例２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸ナトリウム塩の合成
２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸（１．２５ｇ、３．４５０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（２０５ｍｇ、３．７９５ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液を加えた。全てを溶解し均一にした後、減圧濃縮し、エタノールより再結晶し、無色結晶の目的化合物（１．２４ｇ、収率９３．９％）を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０−１．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ７．２５ （４Ｈ， ｓ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ２Ｈｚ）．
【００９５】
実施例３ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸メチル（３１．２８ ｇ、８３．０ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（１９．４１ ｇ、収率 ６４．５ ％）を得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２０−１．８５ （１０Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）， ８．１３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ ）．
ＩＲ（ ＫＢｒ ）： ２９２５， １６７４， １５６１， １４９２， １４６４， １４０９， １３１７， １２５３， １０４７， ９１５， ７５６ ｃｍ−１
ｍｐ １０９．１−１０９．５℃
【００９７】
実施例４ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸ナトリウム塩の合成実施例２と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸（７．２３ ｇ、１９．９ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（４．２５ ｇ、収率 ５５．４ ％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ ）， ７．３３−７．０３ （ ７Ｈ， ｍ ）， ２．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， １．７１−１．２３ （１０Ｈ， ｍ）．
【００９９】
実施例５ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルチオ］安息香酸メチル（１３４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から淡黄色油状の目的化合物（１０８ ｍｇ， 収率８３．６％）を得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．１２−１．９０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．１０−７．３９ （６Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１０１】
実施例６ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（６９ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（６８ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．０５−１．６３ （８Ｈ， ｍ）， １．６８（１Ｈ， ｍ）， １．９３（１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ， ｍ）， ３．１７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １３， １０， ７Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０３】
実施例７ ２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１０７ ｍｇ、０．２６２ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（１０３ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ０．９３−１．８９ （１０Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４６−７．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
実施例８ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（１０．０ ｍｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（１０．０ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２２−１．８２ （９Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．７０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９（１Ｈ， ｍ）， ４．６５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０７】
実施例９ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフィニル］安息香酸メチル（２．７１ ｇ、６．９３ ｍｍｏｌ ）から白色結晶性粉末の目的化合物（２．５５
ｇ、収率９７．６％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ６．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１０−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１０９】
実施例１０ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１０ ｍｇ、０．０２３６ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（７．４ ｍｇ、収率 ７７ ％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５８（６Ｈ， ｍ）， １．５８−１．９５（４Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ４．６７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， ５Ｈｚ）， ７．２６−７．４９（４Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．７６（２Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８， １Ｈｚ）．
【０１１１】
実施例１１ ２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルスルフォニル］安息香酸メチル（２５．１ ｍｇ、０．０６１７ ｍｍｏｌ）から無色油状の目的化合物（３２ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５２（４Ｈ， ｍ）， １．７２−１．９６（２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３２（２Ｈ， ｍ）， ３．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ６．１３（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １６， ７Ｈｚ）， ６．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ７．１３−７．３７（４Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７５（２Ｈ， ｍ）， ７．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１１３】
実施例１２ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸の合成 実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルチオ］安息香酸メチル（１３６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１２８ ｍｇ、収率９７．６％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３２−１．８６ （８Ｈ， ｍ）， ２．８５−３．１４ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１１５】
実施例１３ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフィニル］安息香酸メチル（１５６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）から白色固体の目的化合物（１５４ ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．３０−１．８４ （７Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）．
【０１１７】
実施例１４ ２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸の合成
実施例１と同様にして、２−［７−（４−クロロフェニル）−７−オキソヘプチルスルフォニル］安息香酸メチル（１２８ ｍｇ、０．３０３ ｍｍｏｌ）から淡黄色固体の目的化合物（１１３ ｍｇ、収率 ９１．２ ％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．２１−１．５９ （４Ｈ， ｍ）， １．６２−１．９３ （４Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ）， ７．６５−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．９２ （３Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）．
【０１１９】
実施例１５
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体及び比較化合物として 特許文献２の実施例６（３）と実施例１０（１）に記載されている化合物（以下、それぞれ化合物Ａ、化合物Ｂと記載する）のＰＰＡＲ受容体活性化作用を、以下の方法で測定した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ９２， ｐｐ７２９７−７３０１， １９９５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６９， ｐｐ３１０１２−３１０１８， １９９４， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１）。
【０１２０】
【化１０】
トランスフェクションアッセイ測定
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ細胞を用いて行った。ＣＯＳ細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法で行った。野生型ヒト型ＰＰＡＲの発現ベクターとしてｐＳＧ５ｈＰＰＡＲα， ｐＳＧ５ｈＰＰＡＲｇ，及びｐｃＤＮＡ３ｈＰＰＡＲδを用いた。レポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域に６個のヒトａｐｏＡＩＩプロモーター上のＰＰＡＲ応答配列を含んでいる。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後，化合物を添加したＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、化合物の溶解、希釈にはジメチルスルホキシドを用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）にジメチルスルホキシド濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてＰＰＡＲαにはＷＹ１４６４３を、ＰＰＡＲγにはトログリタゾンを（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３， ｐｐ５２７−５５０， ２０００ ）、ＰＰＡＲδにはＧＷ５０１５１６（ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ， ９８， ｐｐ５３０６−５３１１， ２００１ ）を用いた。
【０１２２】
これらの化合物のｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδアゴニスト活性測定結果を、表１に示す。
【０１２３】
【表１】
化合物ＡはｈＰＰＡＲδだけに活性化作用を示し、化合物ＢはｈＰＰＡＲαとγのＥＣ５０値に３倍の選択性を示すにすぎない。一方、本発明の安息香酸誘導体は優れたｈＰＰＡＲα活性化作用と選択性を示し、明らかに化合物Ａ及び化合物Ｂよりも優れたｈＰＰＡＲα選択性を有する。
【０１２５】
図１に実施例１及び実施例３の安息香酸誘導体のｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度と、その１０及び１００倍の濃度における各アイソフォームの活性化倍率を示す。ここで、Ｎｏ．１はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度における活性化率を示し、Ｎｏ．２はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の１０倍濃度における活性化率を示し、Ｎｏ．３はＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の１００倍濃度における活性化率を示す。
なお、活性化倍率は、化合物を含まない溶媒（ジメチルスルホオキシド）のみを処理した時の活性値をコントロールとし、コントロールに対する倍率で示した。実施例１及び実施例３の化合物はｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度の１０、及び１００倍の濃度においても、ｈＰＰＡＲγ及びδを活性化しないことがわかる。
【０１２６】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、従来公知の化合物よりも明らかに優れたｈＰＰＡＲα選択的活性化作用を有する。
【０１２７】
【発明の効果】
本発明化合物は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸のＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるＰＰＡＲ活性化率を示す図である。
【図２】２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸のＰＰＡＲα活性化ＥＣ５０値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるＰＰＡＲ活性化率を示す図である。
Claims (7)
- 次の一般式（１）
- 一般式（１）の−Ａ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎ基（ここで、ｎは０、１又は２の整数を示す））である請求項１記載の安息香酸誘導体又はその塩。
- 安息香酸誘導体が、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸又は２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸である請求項１記載の安息香酸誘導体又はその塩。
- 請求項１〜３の何れか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α活性化剤。
- 請求項１〜３の何れか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項１〜３の何れか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤。
- 請求項１〜３の何れか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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