【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ケラチノサイト増殖抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
通常の生理状態では皮膚上皮細胞であるケラチノサイトの増殖は厳密に制御されている。しかしながら、乾癬、免疫性・アレルギー性皮膚疾患、慢性創傷等の多くの皮膚疾患においては、ケラチノサイトの細胞増殖制御機構が破綻をきたし、皮膚上皮細胞の病的な異常増殖による皮膚の肥厚が認められる。上皮細胞増殖因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等の種々の増殖因子やインターロイキン１、４、６、８等のサイトカインの過剰産生が認められ、それに反応したケラチノサイトの細胞増殖の亢進が認められるが（ Ｇｅｎ． Ｐｈａｒｍａｃ．， （１９９８） ５， ６１９−６２２）、上述の疾患における詳細なケラチノサイト増殖メカニズムは不明である。従って、ケラチノサイトの病的な細胞増殖を抑制する物質が見出されれば、ケラチノサイトの異常増殖を特徴とする種々の皮膚疾患の治療薬としての利用が期待できる。さらに、線維芽細胞等の間質細胞の増殖には影響が無い物質であれば副作用の軽減の面でも有用性が期待される。
【０００３】
これまで種々の乾癬治療薬が報告されているが、その効果は満足できるものではなく、より有効な乾癬治療薬が望まれている。
ところで、ゼアラレノン類は、これまでに種々の化合物が報告されており、また、種々の作用、例えば、サイトカイン、特にＩＬ−１の産生抑制（特開平８−４０８９３号公報、欧州第６０６０４４Ａ号公報など）、チロシンキナーゼ阻害（ＷＯ９６／１３２５９号公報）、ＭＥＫ１キナーゼ阻害に基づくＴ細胞の活性化及び活性化に伴う増殖阻害（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７； ９５７９−９５８５， １９９８）、ＪＮＫ／ｐ３８活性化の阻害（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２５７；１９−２３， １９９９）、ＭＥＫ阻害（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ５２；１０８６−１０９４， １９９９）、ＬＰＳ刺激後のサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）産生阻害（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２１；７９９−８１４， １９９９）、 ＬＰＳ、ＩＦＮ−γ刺激後のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α）産生抑制（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ８；７５１−７６１， １９９６）など、についても報告されている。
【０００４】
しかし、これまで、ゼアラレノン類がケラチノサイトの増殖を抑制する作用を有することは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ケラチノサイト増殖抑制剤を提供することである。本発明は、また、ケラチノサイトの増殖を伴う皮膚疾患の治療または予防剤を提供することも目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ある種のゼアラレノン類がケラチノサイト特異的な細胞増殖抑制作用を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ゼアラレノン類を有効成分とするケラチノサイト増殖抑制剤を提供する。また、本発明は、ゼアラレノン類を有効成分とする、ケラチノサイトの異常増殖を伴う皮膚疾患の治療剤または予防剤を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、ゼアラレノン類には、例えば以下に示されるような、ゼアラレノンおよびその誘導体が含まれる：
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
化合物（１）〜（１４）は、自体公知の化合物であり、文献（例えば、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２１：７９９−８１４， １９９９；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３： ２３３９−２３４３， １９７８；Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４１：３７３−３７５， １９９３；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ５２：１０７７−１０８５， １９９９；Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２５７：１９−２３， １９９９；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ８：７５１−７６１， １９９６；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ７：３０１−３０８， １９９６；日本特許公開平８−４０８９３号公報；欧州特許公開第６０６０４４Ａ号公報；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７： ９５７９−９５８５，
１９９８など）に記載の方法により調製することができる。
【００１２】
ゼアラレノン類としては、化合物（１）〜（３）が好ましく、化合物（１）が特に好ましい。
【００１３】
ケラチノサイトの異常増殖を伴う皮膚疾患には、ケラチノサイトの細胞増殖制御機構が破綻をきたすことにより、皮膚上皮細胞の病的な異常増殖により皮膚の肥厚が認められる各種の疾患などが含まれる。このような皮膚疾患の非限定的具体例としては、乾癬、免役性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患、慢性創傷などが挙げられ、これら皮膚疾患のいずれに対しても本発明のケラチノサイト増殖抑制剤が治療剤もしくは予防剤として有効であることが期待される。
【００１４】
本発明のケラチノサイト増殖抑制剤を含む医薬の投与形態は特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよく、また、全身投与でも局所投与でもよい。本発明の医薬は、一般的には、非経口的に投与することができ、スプレー剤、クリーム、ローション、軟膏などとして経皮的に投与することや、注射剤として静脈内、筋肉内または皮下に投与することができる。
【００１５】
投与量は、患者の体型、年齢、体調、疾患の種類や度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができる。
【００１６】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
（実施例１）正常ヒトケラチノサイトの細胞増殖への本発明化合物の効果
新生児由来の正常ヒトケラチノサイト（三光純薬社製）を１ウエル当たり２×１０３個となるように９６穴プレートにＫＧＭ−２培地を用いて播種し、細胞が接着した後に化合物（１）を最終濃度１０−９〜１０−５ ｍｏｌ／Ｌになるように添加した。３日間培養後、生細胞数測定試薬ＳＦ（ＷＳＴ−８， ナカライテスク社製）を培地の１／１０量添加し、３７℃で１時間培養後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを培地の１／１０量添加して反応を停止した。その後、直ちにマイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍ（参照波長：６５５ｎｍ）の吸光度を測定した。細胞を含有しない培地に同様の処置を施したものをバックグラウンドとし、測定値からバックグラウンドを引いた値を算出した。
【００１８】
結果を図１に示す。図１において、各プロットは、ｍｅａｎ±ＳＤ （ｎ＝４）を示す。＊＊＊は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較（コントロール群との比較）においてｐ＜０．００１であることを示す。
【００１９】
化合物（１）は１０−７〜１０−５ ｍｏｌ／Ｌの濃度でヒトケラチノサイトの増殖を有意に抑制し（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較， ｐ＜０．００１）、そのＩＣ５０値は、４．８×１０−８ ｍｏｌ／Ｌであった。
【００２０】
続いて、正常ヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を［３Ｈ］チミジンの取り込みにより評価した。すなわち、新生児由来正常ヒトケラチノサイト１ウエル当たり２×１０３個となるように９６穴プレートにＫＧＭ−２培地を用いて播種し、細胞が接着した後に化合物（１）を最終濃度１０−９〜１０−５ ｍｏｌ／Ｌになるように添加した。３日間培養後、［３Ｈ］チミジン（アマシャム・ファルマシア社製）を添加して更に一晩培養し、［３Ｈ］チミジンの細胞への取り込みを液体シンチレーションカウンターで測定した。
【００２１】
結果を図２に示す。図２において、 各プロットは、ｍｅａｎ±ＳＤ （ｎ＝５）を示す。＊＊＊は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較（０ ｍｏｌ／Ｌ濃度の化合物（１）の 群との比較）においてｐ＜０．００１であることを示す。
【００２２】
その結果、化合物（１）は１０−７〜１０−５ ｍｏｌ／Ｌの濃度でヒトケラチノサイトの［３Ｈ］チミジンの取り込みを有意に抑制し（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較， ｐ＜０．００１）、そのＩＣ５０値は、３．２×１０−８ ｍｏｌ／Ｌであった。同様に化合物（２）および化合物（３）について実験したところ、ＩＣ５０値は、それぞれ、２．９×１０−７ ｍｏｌ／Ｌ、および２．６×１０−６ ｍｏｌ／Ｌであった。
（実施例２）正常ヒトケラチノサイトにおける本発明化合物の細胞毒性の検討化合物（１）の細胞毒性は細胞外に漏出したＬＤＨ量を測定することで評価した。すなわち、正常ヒトケラチノサイトを１ウエル当たり２×１０３個となるように９６穴プレートにＫＧＭ−２培地を用いて播種し、細胞が接着した後に化合物（１）を最終濃度１０−９〜１０−５ ｍｏｌ／Ｌになるように添加した。３日間培養後、培養上清２００μＬのうちの５０μＬを用いて、ＬＤＨ−細胞毒性テスト ワコー（和光純薬社製）により、培地中に漏出してくるＬＤＨ活性を測定した。なお、ポジティブコントロールとして、コントロールに最終濃度 ０．１％となるようＴｗｅｅｎ ２０を添加し、３７℃で１５分間処理したものを用いた。細胞を含有しない培地のみのＬＤＨ活性をバックグラウンドとし、測定値からバックグラウンドを引いた値を算出した。
【００２３】
結果を図３に示す。図３において、 各プロットは、ｍｅａｎ±ＳＤ （各群ｎ＝５。但し、Ｔｗｅｅｎ ２０群は ｎ＝１）を示す。＊＊＊は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較（コントロール群との比較）においてｐ＜０．００１であることを示す。
その結果、化合物（１）は、１０−５ ｍｏｌ／Ｌの濃度でヒトケラチノサイトに対し細胞毒性を示した（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較， ｐ＜０．００１）が、ケラチノサイト細胞増殖をほぼ完全に抑制した濃度（１０−７〜１０−６ ｍｏｌ／Ｌ）では、細胞毒性は認められなかった。
（実施例３）正常ヒト線維芽細胞の細胞増殖に対する本発明化合物の影響の検討
ヒト線維芽細胞株ＷＩ−３８細胞（ＡＴＣＣ）を１ウエル当たり２ ｘ １０３個となる様に９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地を用いて播種した。終夜培養し細胞を接着させた後、化合物（１）を１０−９〜１０−６ ｍｏｌ／Ｌとなるように、または対照としてＤＭＳＯを終濃度１％となるように添加した。３日間培養した後、生細胞数測定試薬ＳＦ（ＷＳＴ−８、ナカライテスク社製）を培地の１／１０量添加した。３７℃で１時間培養した後、４５０ ｎｍ（参照波長：６２０ ｎｍ）の吸光度を測定し、細胞を含有しない培地に同様の処置を施したものをバックグラウンドとし、対照の吸光度を１００とした相対値を算出した。統計処理は、 Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較により行った。
【００２４】
結果を図４に示す。図４において、各プロットは、ｍｅａｎ±ＳＤ （各群ｎ＝６。但し、コントロール群は ｎ＝４）を示す。
その結果、化合物（１）を１ ｘ １０−６ ｍｏｌ／Ｌとなるように添加した条件下でのみ約２５％程度の吸光度の減少が認められたが、その他の条件では全くＷＩ−３８細胞の増殖に影響は認められず、ケラチノサイトの増殖抑制作用のような顕著な作用が認められなかった。従って、化合物（１）の細胞増殖抑制作用がケラチノサイト特異的であることが確認された。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、ケラチノサイトの細胞増殖作用を特異的に抑制する活性を有するので、ケラチノサイトの異常増殖を特徴とする各種疾病（例えば、乾癬、炎症性・アレルギー性皮膚疾患、慢性創傷等）の治療または予防剤として有用であることが期待される。また、繊維芽細胞等の間質細胞の増殖に実質的に影響を及ぼさないので、副作用の少ない、上記疾病の治療または予防剤として有用であることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物（１）のヒトケラチノサイト増殖抑制作用を示すグラフである。
【図２】化合物（１）のヒトケラチノサイト増殖抑制作用を示すグラフである。
【図３】化合物（１）のヒトケラチノサイトに対する細胞毒性を示すグラフである。
【図４】化合物（１）のヒト線維芽細胞の細胞増殖に対する影響を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a keratinocyte proliferation inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Under normal physiological conditions, the proliferation of keratinocytes, which are skin epithelial cells, is strictly controlled. However, in many skin diseases such as psoriasis, immune / allergic skin diseases, and chronic wounds, the keratinocyte cell proliferation control mechanism is disrupted, and skin thickening due to pathological abnormal proliferation of skin epithelial cells is observed. . Excessive production of various growth factors such as epidermal growth factor and cytokines such as interleukins 1, 4, 6, and 8 is observed, and cell proliferation of keratinocytes in response to the overproduction is observed (Gen Pharmac., (1998) 5, 619-622), the detailed keratinocyte proliferation mechanism in the above-mentioned diseases is unknown. Therefore, if a substance that suppresses pathological cell proliferation of keratinocytes is found, it can be expected to be used as a therapeutic agent for various skin diseases characterized by abnormal proliferation of keratinocytes. Furthermore, a substance that does not affect proliferation of stromal cells such as fibroblasts is expected to be useful in reducing side effects.
[0003]
Various therapeutic agents for psoriasis have been reported so far, but their effects are not satisfactory, and more effective therapeutic agents for psoriasis have been desired.
By the way, various compounds have been reported as zearalenones, and various actions, for example, suppression of production of cytokines, particularly IL-1 (JP-A-8-40893, European Patent No. 606044A, etc.) ), Tyrosine kinase inhibition (WO96 / 13259), activation of T cells based on MEK1 kinase inhibition and growth inhibition accompanying activation (Biochemistry, 37; 9579-9585, 1998), inhibition of JNK / p38 activation ( Commun., 257; 19-23, 1999), MEK inhibition (J. Antibiotics, 52; 1086-1094, 1999), cytokines after LPS stimulation (IL-1, IL-6, TNF-). α) Production inhibition (Int. J. Im) nopharmacol., 21; 799-814, 1999), LPS, suppression of cytokine (IL-1β, TNF-α) production after IFN-γ stimulation (Cytokine, 8; 751-761, 1996), and the like. I have.
[0004]
However, it has not been known that zearalenones have an effect of suppressing keratinocyte proliferation.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a keratinocyte proliferation inhibitor. Another object of the present invention is to provide an agent for treating or preventing a skin disease associated with keratinocyte proliferation.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that certain zearalenones have a keratinocyte-specific cell growth inhibitory action, and completed the present invention based on this finding.
[0007]
That is, the present invention provides a keratinocyte proliferation inhibitor containing zearalenone as an active ingredient. The present invention also provides a therapeutic or preventive agent for a skin disease associated with abnormal proliferation of keratinocytes, comprising a zearalenone as an active ingredient.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, zearalenones include zearalenone and derivatives thereof, for example, as shown below:
[0009]
Embedded image
[0010]
Embedded image
[0011]
Compounds (1) to (14) are compounds known per se and described in the literature (for example, Int. J. Immunopharmacol., 21: 799-814, 1999; J. Org. Chem., 43: 2339-2343, 1978). Chem. Pharm. Bull. 41: 373-375, 1993; J. Antibiotics, 52: 1077-1085, 1999; Biochem. Biophys. Res. Commun., 257: 19-23, 1999; Cytokine, 8; 761, 1996; Pharmacol. Commun., 7: 301-308, 1996; Japanese Patent Publication No. 8-40893; European Patent Publication No. 606,044A; Biochemistry, 37: 9579-958. 5,
1998).
[0012]
As zearalenones, compounds (1) to (3) are preferred, and compound (1) is particularly preferred.
[0013]
Skin diseases accompanied by abnormal proliferation of keratinocytes include various diseases in which skin hypertrophy is observed due to pathological abnormal proliferation of skin epithelial cells due to the breakdown of the cell proliferation control mechanism of keratinocytes. Non-limiting specific examples of such skin diseases include psoriasis, immune-mediated skin diseases, allergic skin diseases, inflammatory skin diseases, chronic wounds, and the like. Keratinocyte proliferation inhibitors are expected to be effective as therapeutic or prophylactic agents.
[0014]
The administration form of the drug containing the keratinocyte proliferation inhibitor of the present invention is not particularly limited, and may be oral administration, parenteral administration, systemic administration, or local administration. The medicament of the present invention can be generally administered parenterally, can be administered transdermally as a spray, cream, lotion, ointment, or the like, or can be intravenously, intramuscularly, or subcutaneously as an injection. Can be administered.
[0015]
The dose can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, type and degree of disease, elapsed time after onset, and the like.
[0016]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0017]
【Example】
(Example 1) Effect of the compound of the present invention on cell proliferation of normal human keratinocytes KGM- was added to a 96-well plate so that the number of newborn normal human keratinocytes (manufactured by Sanko Junyaku Co., Ltd.) was 2 × 10 3 per well. The cells were seeded using 2 media, and after the cells adhered, compound (1) was added to a final concentration of 10 −9 to 10 −5 mol / L. After culturing for 3 days, 1/10 of the medium was added with a viable cell counting reagent SF (WST-8, manufactured by Nacalai Tesque), and the cells were cultured at 37 ° C. for 1 hour. The reaction was stopped by adding 1/10 volume. Thereafter, the absorbance at 450 nm (reference wavelength: 655 nm) was immediately measured using a microplate reader. A medium which did not contain cells and was subjected to the same treatment was used as a background, and a value obtained by subtracting the background from the measured value was calculated.
[0018]
The results are shown in FIG. In FIG. 1, each plot shows mean ± SD (n = 4). *** indicates that p <0.001 in Dunnett's multiple comparison (comparison with control group).
[0019]
Compound (1) significantly inhibited the growth of human keratinocytes at a concentration of 10 −7 to 10 −5 mol / L (Dunnett's multiple comparison, p <0.001), and its IC50 value was 4.8 × 10 5 It was -8 mol / L.
[0020]
Subsequently, the growth inhibitory effect of normal human keratinocytes was evaluated by the incorporation of [ 3 H] thymidine. That is, the seeds were seeded on a 96-well plate using KGM-2 medium at 2 × 10 3 cells per well of normal neonatal human keratinocytes, and after the cells had adhered, the compound (1) was added to a final concentration of 10 −9 to 10 −10. -5 mol / L was added. After culturing for 3 days, [ 3 H] thymidine (manufactured by Amersham Pharmacia) was added, and the cells were further cultured overnight, and the uptake of [ 3 H] thymidine into cells was measured with a liquid scintillation counter.
[0021]
FIG. 2 shows the results. In FIG. 2, each plot shows mean ± SD (n = 5). *** indicates p <0.001 in Dunnett's multiple comparison (comparison with the group of compound (1) at a concentration of 0 mol / L).
[0022]
As a result, compound (1) significantly suppressed the incorporation of [ 3 H] thymidine into human keratinocytes at a concentration of 10 −7 to 10 −5 mol / L (Dunnett's multiple comparison, p <0.001). The IC50 value was 3.2 × 10 −8 mol / L. Similarly, when the compound (2) and the compound (3) were tested, the IC50 values were 2.9 × 10 −7 mol / L and 2.6 × 10 −6 mol / L, respectively.
(Example 2) Examination of cytotoxicity of the compound of the present invention in normal human keratinocytes The cytotoxicity of compound (1) was evaluated by measuring the amount of LDH leaked out of cells. That is, normal human keratinocytes were seeded on a 96-well plate using KGM-2 medium at 2 × 10 3 cells per well, and after the cells had adhered, compound (1) was added to a final concentration of 10 −9 to 10 −. It was added so as to be 5 mol / L. After culturing for 3 days, LDH activity leaked into the medium was measured by LDH-cytotoxicity test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) using 50 μL of the culture supernatant (200 μL). As a positive control, Tween 20 was added to the control to a final concentration of 0.1% and treated at 37 ° C. for 15 minutes. The LDH activity of only the medium containing no cells was used as the background, and the value obtained by subtracting the background from the measured value was calculated.
[0023]
The results are shown in FIG. In FIG. 3, each plot shows mean ± SD (n = 5 in each group; however, n = 1 in the Tween 20 group). *** indicates that p <0.001 in Dunnett's multiple comparison (comparison with control group).
As a result, compound (1) showed cytotoxicity to human keratinocytes at a concentration of 10 −5 mol / L (Dunnett's multiple comparison, p <0.001), but almost completely suppressed keratinocyte cell proliferation. At the concentration (10 −7 to 10 −6 mol / L), no cytotoxicity was observed.
Example 3 Investigation of the Effect of the Compound of the Present Invention on Cell Proliferation of Normal Human Fibroblasts A 96-well microplate was prepared so that the number of human fibroblast cell line WI-38 cells (ATCC) was 2 × 10 3 per well. (Falcon) using a DMEM medium containing 10% fetal bovine serum. After culturing overnight and allowing the cells to adhere, compound (1) was added at a concentration of 10 −9 to 10 −6 mol / L, or as a control, DMSO was added at a final concentration of 1%. After culturing for 3 days, 1/10 amount of the medium was added with a viable cell counting reagent SF (WST-8, manufactured by Nacalai Tesque). After culturing at 37 ° C. for 1 hour, the absorbance at 450 nm (reference wavelength: 620 nm) was measured, and a medium containing no cells was treated in the same manner as a background, and the absorbance of a control was defined as 100. Values were calculated. Statistical processing was performed by Dunnett's multiple comparison.
[0024]
FIG. 4 shows the results. In FIG. 4, each plot shows mean ± SD (n = 6 in each group; n = 4 in the control group).
As a result, a decrease in absorbance of about 25% was observed only under the conditions in which the compound (1) was added so as to be 1 × 10 −6 mol / L, but under other conditions, the WI-38 cells were completely lost. No effect was observed on the proliferation, and no remarkable effect such as a keratinocyte proliferation inhibitory effect was observed. Therefore, it was confirmed that the cell growth inhibitory action of compound (1) was keratinocyte-specific.
[0025]
【The invention's effect】
According to the present invention, since it has an activity of specifically suppressing the cell proliferation action of keratinocytes, various diseases characterized by abnormal proliferation of keratinocytes (for example, psoriasis, inflammatory / allergic skin diseases, chronic wounds, etc.) It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent. In addition, since it does not substantially affect the proliferation of stromal cells such as fibroblasts, it is expected to be useful as an agent for treating or preventing the above-mentioned diseases with few side effects.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of compound (1) on human keratinocyte proliferation.
FIG. 2 is a graph showing the inhibitory action of compound (1) on human keratinocyte proliferation.
FIG. 3 is a graph showing the cytotoxicity of compound (1) on human keratinocytes.
FIG. 4 is a graph showing the effect of compound (1) on human fibroblast cell proliferation.
