JPH0840893A - Interleukin-1 production inhibitor - Google Patents
Interleukin-1 production inhibitorInfo
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- JPH0840893A JPH0840893A JP6204054A JP20405494A JPH0840893A JP H0840893 A JPH0840893 A JP H0840893A JP 6204054 A JP6204054 A JP 6204054A JP 20405494 A JP20405494 A JP 20405494A JP H0840893 A JPH0840893 A JP H0840893A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はインターロイキン−１産
生抑制剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an interleukin-1 production inhibitor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】インターロイキン−１（ＩＬ−１と略称
する）は刺激を受けた単球やマクロファージをはじめ、
種々の生体内細胞によって産生・分泌されるサイトカイ
ンで、免疫および炎症反応における重要なメディエータ
ーであると考えられている。この因子は免疫系細胞（例
えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細胞（単球、多核白血
球）、結合組織系細胞（例えば、滑膜細胞、繊維芽細
胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視床下部、星状細
胞）および肝細胞、血管内皮細胞等に働いて、それぞれ
の細胞機能を昴進する。その結果、ＴやＢリンパ細胞の
分化および増殖、ＩＬ−２やコロニー刺激因子（ＣＳ
Ｆ）など他のリンホカインの産生増強、結合組織におい
てはコラゲナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパ
ク質の産生、その他骨吸収の促進などの多彩な生理作用
が発現する〔M.Martinら、トレンズ インファーマコロ
ジカル サイエンス（Trends in Pharmacological Scie
nces），第９巻１７１頁（１９８８）〕。最近では、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの
産生誘導にも関与していることが分かってきている〔赤
星透ら、炎症、第１１巻１１７頁（１９９１）〕。ＩＬ
−１の過剰産生が原因と考えられている疾病としては慢
性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、イ
ンスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アルコ
ール性肝炎などが、またＩＬ−１依存性疾病としては骨
髄性白血病が知られており、さらに組織や臓器などの移
植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをしてい
ることが知られている〔ニュー イングランド ジャー
ナル オブ メディシン（New EnglandJournal of Medi
cine）、第３２８巻１０６頁（１９９３）〕。これらの
ことから、ＩＬ−１産生を抑制する物質が見出されれ
ば、ＩＬ−１産生過剰を原因とする上記のような疾病や
ＩＬ−１依存性腫瘍の治療および予防用薬剤、ならびに
臓器移植の際の免疫抑制剤等の開発につながると思われ
る。これまでに、ステロイド剤がＩＬ−１の産生を抑制
することが知られているが〔セルラル イムノロジー
（Celluar.Immunol.），第６９巻２３５頁（１９８
２）〕、副作用の点で使用が制限されている。従って、
非ステロイド性のＩＬ−１産生抑制剤に期待が寄せられ
ている。一方、１４員環マクロライド誘導体の一種であ
るＬＬ−Ｚ１６４０−２は原虫（Tetrahymena pyriform
is）の増殖と運動を阻害する物質として分離され〔Elle
stadら、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ
ー（J. Org．Chem．），第４３巻２３３９頁（１９７
８）〕、同じくその一種であるラディシコール（モノル
デンとも称される）は抗カビ剤として分離されている
〔Delmotteら、ネイチャー（Nature）、第１７１巻３４
４頁（１９５３）〕。ラディシコールはトランキライザ
ー作用〔McCapraら、テトラヘドロン レター（Tetrahe
dron Letter）、第１５巻８６９頁（１９６４）〕やｓ
ｒｃガン遺伝子で形質転換した３Ｙ１細胞の形態を正常
復帰させる活性を持つ事が報告されている〔Kwonら、キ
ャンサーリサーチ（Cancer Research），第５２巻６９
２６頁（１９９２）〕。2. Description of the Related Art Interleukin-1 (abbreviated as IL-1) includes stimulated monocytes and macrophages,
Cytokines produced and secreted by various cells in vivo, and are considered to be important mediators in immune and inflammatory reactions. This factor includes immune system cells (eg, T cells, B cells), inflammatory cells (monocytes, polynuclear leukocytes), connective tissue cells (eg, synovial cells, fibroblasts, chondrocytes), central nervous system cells ( It acts on the hypothalamus, astrocytes), hepatocytes, vascular endothelial cells, etc. to promote the respective cell functions. As a result, differentiation and proliferation of T and B lymphocytes, IL-2 and colony stimulating factor (CS
F) and other lymphokine production enhancement, collagenase production in connective tissue, acute phase protein production in the liver, and various physiological effects such as promotion of bone resorption [M. Martin et al., Torrens In Pharma Trends in Pharmacological Scie
nces), vol. 9, p. 171 (1988)]. Recently, I
It has been found that it is also involved in inducing the production of inflammatory cytokines such as L-6, IL-8 and TNF [Akahoshi Toru et al., Inflammation, Vol. 11, p. 117 (1991)]. IL
Examples of diseases thought to be caused by overproduction of -1 include rheumatoid arthritis, osteoporosis, sepsis, inflammatory bowel disease, insulin-dependent diabetes mellitus, arteriosclerosis, psoriasis, asthma and alcoholic hepatitis, and IL- Myeloid leukemia is known as a 1-dependent disease, and it is also known that IL-1 plays an important role in rejection of transplantation of tissues and organs [New England Journal of Medicine. (New England Journal of Medi
cine), vol. 328, p. 106 (1993)]. From these, if a substance that suppresses IL-1 production is found, a drug for treating and preventing the above-mentioned diseases caused by excessive IL-1 production and IL-1 dependent tumor, and organ transplantation. It is thought that this will lead to the development of immunosuppressants and the like. It has been known so far that steroid drugs suppress the production of IL-1 [Cerular Immunology, Vol. 69, p. 235 (198).
2)], its use is limited in terms of side effects. Therefore,
There is high hope for non-steroidal IL-1 production inhibitors. On the other hand, LL-Z1640-2, which is one of 14-membered ring macrolide derivatives, is a protozoa (Tetrahymena pyriform).
was isolated as a substance that inhibits the proliferation and movement of
stad et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 43, p. 2339 (197).
8)], the same type, radicicol (also called monorudene), has been isolated as an antifungal agent [Delmotte et al., Nature, Vol. 171, 34].
Page 4 (1953)]. Radicicol acts as a tranquilizer [McCapra et al., Tetrahedrone Letter (Tetrahe
dron Letter), Vol. 15, pp. 869 (1964)] and s
It has been reported to have an activity of restoring the morphology of 3Y1 cells transformed with the rc oncogene to normal [Kwon et al., Cancer Research, Vol. 52, 69.
26 (1992)].
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＩＬ−１産
生を抑制する物質を提供しようとするものであり、該物
質はＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存
性腫瘍等の治療薬および予防薬および臓器移植の際の免
疫抑制剤の開発につながると思われる。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is intended to provide a substance that suppresses IL-1 production, which is a disease caused by excessive IL-1 production or an IL-1-dependent tumor. It is believed that this will lead to the development of therapeutic and prophylactic agents such as the above and immunosuppressive agents for organ transplantation.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記事情に
鑑み鋭意研究を進めた結果、ある種の１４員環マクロラ
イド誘導体が優れたＩＬ−１産生抑制活性を持つことを
見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発明
は、（１）一般式（１）Means for Solving the Problems As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that a certain 14-membered ring macrolide derivative has an excellent IL-1 production inhibitory activity. The invention was completed. That is, the present invention provides (1) general formula (1)
【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を[Chemical 7] (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 is a lower alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom or a lower acyl group.
【化８】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤、特に（２）
Ｒ1がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（３）Ｒ2
が塩素原子である上記（１）記載の抑制剤、（４）Ｒ3
がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（５）一般式Embedded image Shown respectively. ) An interleukin-1 production inhibitor comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof, particularly (2)
The inhibitor according to (1) above, wherein R 1 is methyl, (3) R 2
The inhibitor according to (1) above, wherein is a chlorine atom, (4) R 3
The inhibitor according to (1) above, wherein is methyl, (5) the general formula
【化９】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（６）一般式[Chemical 9] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 represents a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or a lower acyl group.) The inhibitor according to (1) above, which comprises a compound represented by: or a salt thereof, (6) a general formula
【化１０】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（７）一般式[Chemical 10] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 represents a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or a lower acyl group.) The inhibitor according to (1) above, which comprises a compound represented by: or a salt thereof, (7) a general formula
【化１１】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる上記
（５）記載の抑制剤、および（８）一般式[Chemical 11] The inhibitor according to (5) above, which comprises a compound represented by: or a salt thereof, and (8) a general formula
【化１２】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる上記
（６）記載の抑制剤に関するものである。[Chemical 12] The present invention relates to the inhibitor according to (6) above, which comprises a compound represented by: or a salt thereof.
【０００５】一般式（１）中、Ｒ1およびＲ4で表される
低級アシルとしては、脂肪族アシルが好ましく、例えば
直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5のアルキルカルボニル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル）が挙げられる。Ｒ2で表されるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
るが、特に塩素が好ましい。Ｒ3で表される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルなどの直鎖または分枝鎖
状Ｃ1-5アルキル基が挙げられる。上記塩としては、薬
理学的に許容し得る無機塩基との塩（例、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩）、有機塩基との塩
（例、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩）、塩基性アミノ酸との塩（例、リジン塩、アルギニ
ン塩）などが挙げられる。一般式（１）の化合物のう
ち、式（２）In the general formula (1), the lower acyl represented by R 1 and R 4 is preferably an aliphatic acyl, for example, a linear or branched C 1-5 alkylcarbonyl group (eg, formyl). , Acetyl, propionyl, butyryl,
Isobutyryl). Examples of the halogen atom represented by R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being particularly preferred. Examples of the lower alkyl group represented by R 3 include linear or branched C 1-5 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl. As the above-mentioned salt, a salt with a pharmacologically acceptable inorganic base (eg, sodium,
Examples thereof include alkali metal salts such as potassium), salts with organic bases (eg, triethylamine salt, diisopropylamine salt), salts with basic amino acids (eg, lysine salt, arginine salt) and the like. Of the compounds of general formula (1), formula (2)
【化１３】 で表される化合物は、ＬＬ−Ｚ１６４０−２と称され、
前述のとおり文献記載の公知化合物である。また、次式
（３）[Chemical 13] The compound represented by is called LL-Z1640-2,
As mentioned above, it is a known compound described in the literature. Also, the following equation (3)
【化１４】 で表される化合物はラディシコール（またはモノルデ
ン）と称され、前述のとおりやはり文献記載の公知化合
物である。一般式（１）の化合物またはその塩は、後述
の実施例でも示されるとおり、顕著なＩＬ−１産生抑制
作用を示す。一般式（１）の化合物またはその塩はＩＬ
−１のいずれのサブタイプ（α、β）の産生も抑制す
る。従って、ＩＬ−１の過剰産生に伴う疾病、たとえば
慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、
インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アル
コール性肝炎やＩＬ−１依存性の骨髄性白血病などの予
防や治療に用い得る。また、炎症やアレルギー、感染症
などによる発熱に対する解熱剤としても用いうる。さら
に移植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをし
ていることが知られていることから、臓器移植の際の免
疫抑制剤としても用いられる。また、一般式（１）の化
合物またはその塩は、ＩＬ−１産生機構の解明などの研
究用試薬としても有用である。Embedded image The compound represented by is called radicicol (or monorudene), and is a known compound described in the literature as described above. The compound of the general formula (1) or a salt thereof exhibits a remarkable IL-1 production inhibitory action, as will be shown in Examples described later. The compound of the general formula (1) or a salt thereof is IL
It suppresses the production of both subtypes (α, β) of -1. Therefore, diseases associated with overproduction of IL-1 such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, sepsis, inflammatory bowel disease,
It can be used for the prevention and treatment of insulin-dependent diabetes mellitus, arteriosclerosis, psoriasis, asthma, alcoholic hepatitis, IL-1-dependent myeloid leukemia, and the like. It can also be used as an antipyretic agent for fever caused by inflammation, allergies, infectious diseases and the like. Furthermore, since IL-1 is known to play an important role in transplant rejection, it is also used as an immunosuppressant in organ transplantation. Further, the compound of the general formula (1) or a salt thereof is also useful as a research reagent for elucidating the IL-1 production mechanism.
【０００６】一般式（１）の化合物は低毒性であるので
安全に使用することができる。本発明のＩＬ−１産生抑
制剤は上記疾病等の予防治療に用いられるが、その対象
動物としては温血哺乳動物が挙げられ、その例として
は、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサ
ギ、ヒトなどが挙げられる。該投与は非経口的あるいは
経口的のいずれの方法も実施し得る。非経口的には例え
ば注射剤、座剤などによる投与が、また経口的には錠
剤、カプセル剤などによる投与が挙げられる。投用量
は、その投用方法や治療目的などを考慮して適宜に選択
されるが、要は正常な状態でのＩＬ−１量にくらべて、
その量が高い対象に対し、正常値に復するように投与す
ればよい。例えば、ヒトの場合、正常者の血漿中のＩＬ
−１βの平均値が約４５pg/mlであるのに対し、慢性関
節リウマチ患者の血漿中ＩＬ−１β量は約９８pg／mlと
２倍以上の過剰産生が認められており（ランセント（Ｌ
ａｎｃｅｎｔ）II，７０６頁，１９８８年）、このよう
な正常値を目標に投与することができる。具体的に、例
えば注射投与して用いる場合には、一般式（１）の化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩を１日当り約０．
０２μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ程度を、経口投与として
用いる場合には１日当たり約５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ
／ｋｇ程度を投与するのが好ましい。本発明のＩＬ−１
産生抑制剤は、投与対象や対象疾病などを考慮して適宜
の製剤として利用される。本製剤を非経口液剤として調
製する場合は、一般式（１）の化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩を水性溶剤（例、蒸留水）、水溶液溶
剤（例、生理食塩水、リンゲル液）、油性溶剤（例、ゴ
マ油、オリーブ油）等の溶剤、または所望により溶解補
助剤（例、サリチル酸ナトリウム）、緩衝液（例、クエ
ン酸ナトリウム、グリセリン）、等張化剤（例、ブドウ
糖、転化糖）、安定剤（例：ヒト血清アルブミン、ポリ
エチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコー
ル、フェノール）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウ
ム、塩酸プロカイン）等の添加剤と共に用いられる。該
水溶液におけるpＨは、約３〜８に、さらに好ましくは
約５〜７に調整される。本pＨ調整剤としては、例えば
希酸（例、希塩酸）や希アルカリ（例、希水酸化ナトリ
ウム、希炭酸水素ナトリウム）などが挙げられる。本発
明の製剤を注射剤として調製する場合、その担体とし
て、例えば、蒸留水、ヒト血清アルブミン含有生理食塩
水などが挙げられる。坐剤として調製する場合、その担
体として、例えば、飽和トリグリセライド、水素添加ト
リグリセライド、ゼラチン、グリセリン、ラウリル硫酸
ナトリウムなどの油性基剤、ポリエチレングリコール油
性基剤、白ろうなどが挙げられる。Since the compound of the general formula (1) has low toxicity, it can be used safely. The IL-1 production inhibitor of the present invention is used for the prophylactic treatment of the above-mentioned diseases and the like, and its target animals include warm-blooded mammals, and examples thereof include mice, cats, cattle, sheep, goats, pigs. , Rabbits and humans. The administration can be performed either parenterally or orally. Parenteral administration includes administration by injection, suppository and the like, and oral administration by tablet, capsule and the like. The dosage is appropriately selected in consideration of the method of administration and the purpose of treatment, but the point is to compare with the amount of IL-1 in a normal state,
It may be administered to a subject with a high dose so as to restore the normal value. For example, in the case of human, IL in plasma of normal subjects
The mean value of -1β is about 45 pg / ml, whereas the amount of IL-1β in plasma of patients with rheumatoid arthritis is about 98 pg / ml, which is more than 2-fold overproduction (Lancent (L
ancient) II, p. 706, 1988), such a normal value can be administered as a target. Specifically, for example, when used by injection, the compound of the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in an amount of about 0.
When about 02 μg / kg to 2 mg / kg is used for oral administration, it is about 5 μg / kg to 500 mg per day.
It is preferable to administer about / kg. IL-1 of the present invention
The production inhibitor is used as an appropriate preparation in consideration of the administration subject and target disease. When this preparation is prepared as a parenteral solution, the compound of general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an aqueous solvent (eg, distilled water), an aqueous solution solvent (eg, physiological saline, Ringer's solution). , A solvent such as an oily solvent (eg, sesame oil, olive oil), or a solubilizing agent (eg, sodium salicylate), a buffer solution (eg, sodium citrate, glycerin), an isotonic agent (eg, glucose, invert sugar) if desired. ), A stabilizer (eg, human serum albumin, polyethylene glycol), a preservative (eg, benzyl alcohol, phenol), a soothing agent (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride) and the like. The pH of the aqueous solution is adjusted to about 3-8, more preferably about 5-7. Examples of the pH adjusting agent include dilute acid (eg, dilute hydrochloric acid) and dilute alkali (eg, dilute sodium hydroxide, dilute sodium hydrogen carbonate) and the like. When the preparation of the present invention is prepared as an injection, examples of the carrier include distilled water, human serum albumin-containing physiological saline and the like. When prepared as a suppository, examples of the carrier include saturated triglyceride, hydrogenated triglyceride, gelatin, glycerin, oily bases such as sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol oily base, and white wax.
【０００７】経口剤として調製する場合その担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定剤、粘稠剤などとして配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの
製剤添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例
えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノ
プロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが挙げられる。粘稠剤として
は、アラビアゴム、トラガント、ＣＭＣナトリウム、メ
チルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸塩などが
挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香
酸エステル類、安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば
亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。上記のよ
うな、本発明の製剤を製造するにあたっては、この技術
分野の常套手段を採用すればよい。本発明の製剤を投与
するに際しては、１日１回投与でもよいし、間歇的に例
えば１週間に１回程度投与する方法も挙げられる。ま
た、徐放性剤に成形して投与してもよい。該徐放性剤と
しては、マイクロカプセル、埋め込み剤などが挙げられ
る。特に、徐放剤に成形したものを、皮下に埋め込むこ
とにより、長時間にわたり主薬の効果を発揮せしめるよ
うにするのが好ましい。When prepared as an oral preparation, various organic or inorganic carrier materials conventionally used as pharmaceutical materials are used as the carrier, and are used as excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and dissolved in liquid preparations. Auxiliary agents, suspending agents,
It is blended as an emulsifier, a stabilizer, a thickener and the like. If necessary, formulation additives such as antiseptics, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. As the binder, for example, crystalline cellulose, sucrose, D
-Mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. As a disintegrant,
For example, starch, carboxymethyl cellulose (CM
C), carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D
-Mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. As the suspending agent, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate and other surfactants; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the thickener include gum arabic, tragacanth, sodium CMC, methyl cellulose, crystalline cellulose, alginate and the like. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, benzoic acid esters, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of antioxidants include sulfite and ascorbic acid. In producing the formulation of the present invention as described above, conventional means in this technical field may be adopted. When the preparation of the present invention is administered, it may be administered once a day or may be intermittently administered, for example, about once a week. Alternatively, it may be formed into a sustained-release preparation and administered. Examples of the sustained-release agent include microcapsules and embedding agents. In particular, it is preferable that the effect of the main drug is exerted for a long period of time by embedding a substance molded into a sustained-release agent under the skin.
【０００８】[0008]
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。 実施例１．ヒト単球由来、ＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ
−１産生抑制 ヒト単球由来細胞株、ＴＨＰ−１〔インターナショナル
ジャーナル キヤンサー（International Jounal Can
cer）第２６巻１７１頁（１９８０）〕を１０％ＦＣＳ
（ウシ胎仔血清）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で培養
した。５×１０5／ｍｌとなるようにＴＨＰ−１細胞を
播種し、リポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度１００μｇ／ｍ
ｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時にラディシ
コールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、８時間、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。Endresらの方法
〔クリニカル イムノロジー アンド イムノパソロジ
ー（Clinical Immunology and Immunopathology）第４
９巻４２４頁（１９８８）〕によって、ＩＬ−１を抽出
しＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生量を市販のＥＩＡ
キット（ＣＡＹＭＡＮ社）を用いて求めた。表１に示す
ように、ラディシコールおよびＬＬ−Ｚ１６４０−２は
ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生を抑制した。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1. IL in human monocyte-derived THP-1 cells
-1 production suppression Human monocyte-derived cell line, THP-1 [International Jounal Can
cer) Vol. 26, p. 171 (1980)] with 10% FCS
The cells were cultured in RPMI-1640 medium containing (fetal bovine serum). THP-1 cells were seeded at 5 × 10 5 / ml, and lipopolysaccharide (LPS) (final concentration 100 μg / m
1) to stimulate IL-1 production and at the same time add radicicol or LL-Z1640-2 for 8 hours, 3
It was cultured at 7 ° C. in the presence of 5% CO 2 . The method of Endres et al. [Clinical Immunology and Immunopathology]
9, 424 (1988)], IL-1 was extracted and the amount of production of IL-1α and IL-1β was determined by commercially available EIA.
It was determined using a kit (CAYMAN). As shown in Table 1, radicicol and LL-Z1640-2 suppressed the production of IL-1α and IL-1β.
【０００９】実施例２．マウス腹腔細胞に対するＩＬ−
１産生抑制効果 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（日本チャールズリバー）に２．５
％グリコーゲン含有リン酸生理食塩緩衝液（ＰＢＳ）
（０．５ｍｌ）を腹腔内投与して３日後にＲＰＭＩ−１
６４０培地を注入し、腹腔細胞を採取した。本腹腔細胞
は４０−６０％のマクロファージが含まれていることが
報告されている〔熊谷ら、医学のあゆみ第１１０巻、６
１１頁（１９７９）〕。こうして得た細胞を３×１０5
細胞／ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０
μｇ／ｍｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時に
ラディシコールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。実施例１と同様の
方法でＩＬ−１αを抽出し、市販のＥＩＡキット（Genz
yme社）を用いてマウス腹腔細胞のＩＬ−１α産生量を
求めた。〔表１〕に示すように、ラディシコールおよび
ＬＬ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１αの産生を抑制した。Example 2. IL-on mouse peritoneal cells
1 production suppression effect 2.5 for C3H / He mice (Charles River Japan)
Phosphate saline buffer solution (PBS) containing% glycogen
(0.5 ml) was intraperitoneally administered, and 3 days later, RPMI-1
640 medium was injected and peritoneal cells were collected. It has been reported that the peritoneal cells contain 40-60% of macrophages [Kumagaya et al., Ayumi, Vol. 110, 6 of Medicine].
Page 11 (1979)]. The cells thus obtained are 3 × 10 5
Cells / ml were seeded and LPS (final concentration 10
μg / ml) to stimulate IL-1 production while simultaneously adding radicicol or LL-Z1640-2.
It was cultured at 7 ° C. in the presence of 5% CO 2 . IL-1α was extracted by the same method as in Example 1, and a commercially available EIA kit (Genz
The amount of IL-1α produced by mouse peritoneal cells was determined using yme). As shown in [Table 1], radicicol and LL-Z1640-2 suppressed the production of IL-1α.
【表１】 [Table 1]
【００１０】実施例３．ＴＨＰ−１細胞に対するＩＬ−
１β転写の抑制 ＴＨＰ−１細胞にリポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度 １００
μｇ／ｍｌ）を添加すると同時にラディシコールまたは
ＬＬ−Ｚ１６４０−２を終濃度が５００ｎｇ／ｍｌとな
るように添加した。また、薬剤無処理および溶媒に用い
たメタノールを添加したものをコントロールとして用い
た。３時間培養後の細胞をＰＢＳで２度洗浄し、ＲＮＡ
調製に用いた。ＲＮＡの抽出はＲＮＡ抽出キット（ファ
ルマシア社）を用いた。得られた全ＲＮＡ（１０μｇ）
を用い、Maniatisらの方法（モレキュラー クローニン
グ（Molecular cloning）；実験手引書）に従い、電気
泳動を行い、泳動終了後にナイロンフィルター（ハイボ
ンド−Ｎ、アマシャム社）にトランスファーした。フィ
ルターを８０℃、２時間加熱することによりＲＮＡを固
定した。ヒトＩＬ−１βｃＤＮＡあるいはヒトβアクチ
ンｃＤＮＡをＲＴＧ ＤＮＡラベリングキット（ファル
マシア社）を用いて放射線標識したものをプローブとし
て用い、上述のフィルターを用いてハイブリダイゼーシ
ョンを行った〔Maniatisら、モレキュラー バイオロジ
ー（Molecular cloning)；実験手引書（A Laboratory M
anual)〕。ハイブリダイゼーションの解析はバイオイメ
ージアナライザーＢＡＳ２０００（富士写真フィルム株
式会社）を用い、β−アクチンｍＲＮＡを内部標準とし
て補正したＩＬ−１βｍＲＮＡの相対比を求めた。〔表
２〕に示すように、これらの化合物は転写レベルでＩＬ
−１βの産生を抑制していることが明らかになった。Embodiment 3. IL- on THP-1 cells
Inhibition of 1β transcription Lipopolysaccharide (LPS) (final concentration 100
(μg / ml), and at the same time, radicicol or LL-Z1640-2 was added so that the final concentration was 500 ng / ml. In addition, the non-treated drug and the addition of methanol used as a solvent were used as controls. After culturing for 3 hours, the cells are washed twice with PBS and RNA
Used for preparation. An RNA extraction kit (Pharmacia) was used for RNA extraction. Total RNA obtained (10 μg)
Electrophoresis was performed according to the method of Maniatis et al. (Molecular cloning; experimental manual), and transferred to a nylon filter (Hybond-N, Amersham) after completion of electrophoresis. RNA was fixed by heating the filter at 80 ° C. for 2 hours. Human IL-1β cDNA or human β-actin cDNA was radiolabeled using the RTG DNA labeling kit (Pharmacia) and used as a probe to carry out hybridization using the filter described above [Maniatis et al., Molecular Biology (Molecular cloning) ； Experiment manual (A Laboratory M
anual)]. For the analysis of hybridization, a bio image analyzer BAS2000 (Fuji Photo Film Co., Ltd.) was used to determine the relative ratio of IL-1β mRNA corrected using β-actin mRNA as an internal standard. As shown in [Table 2], these compounds showed IL at the transcriptional level.
It was revealed that the production of -1β was suppressed.
【表２】 [Table 2]
【００１１】実施例４．ラットに対する解熱効果 ＳＤラット（７週令雄性Ｊcl：１群６匹使用）にＬＰＳ
（シグマ社；生理食塩水溶液）１．２５μｇ／ｋｇを静
脈内投与し、投与後３時間から６時間まで１時間間隔で
直腸温度を測定した。ＬＬ−Ｚ１６４０−２（５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁）はＬＰＳ投与１時間前に経口投与
を行った。薬物の効果は非治療対照群から検体投与群の
体温の差を指標にし、有意差検定（Dunnett's test）を
行い評価した。その結果ＬＬ−Ｚ１６４０−２の１２．
５ｍｇ／ｋｇ，経口投与時はＬＰＳによる発熱体温に対
して明瞭な解熱効果を示さなかったが、５０ｍｇ／ｋ
ｇ，経口投与時ではＬＰＳ投与後５時間および６時間後
の発熱体温を有意に下げた〔表３〕。Embodiment 4. Antipyretic effect on rats LPS for SD rats (7-week-old male Jcl: 6 animals per group)
(Sigma; physiological saline solution) 1.25 μg / kg was intravenously administered, and the rectal temperature was measured at 1 hour intervals from 3 hours to 6 hours after the administration. LL-Z1640-2 (suspended in 5% gum arabic solution) was orally administered 1 hour before LPS administration. The effect of the drug was evaluated by performing a significant difference test (Dunnett's test) using the difference in body temperature between the non-treatment control group and the sample administration group as an index. As a result, 12. of LL-Z1640-2.
When administered orally at 5 mg / kg, there was no clear antipyretic effect on the fever temperature due to LPS, but 50 mg / k
When administered orally, the pyrogenic body temperature was significantly lowered 5 and 6 hours after LPS administration [Table 3].
【表３】 [Table 3]
【００１２】実施例５．マウス腹腔細胞に対するＩＬ−
１β産生抑制効果 実施例２と同様に調製したマウス腹腔細胞を３×１０5
細胞/ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０μ
ｇ/ｍｌ）を加えてＩＬ−１産生を刺激すると同時にＬ
Ｌ−Ｚ１６４０−２を加え、５％ＣＯ2存在下３７℃で
培養した。実施例１と同様の方法でＩＬ−１βを抽出
し、市販のＥＩＡキット（PreSeptive社）を用いてマウ
ス腹腔細胞のＩＬ−１β産生量を求めた。その結果、Ｌ
Ｌ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１β産生を抑制し、そのＩ
Ｃ50は２５０ｎＭであった。Embodiment 5. IL-on mouse peritoneal cells
1β production inhibitory effect 3 × 10 5 mouse peritoneal cells prepared in the same manner as in Example 2 were used.
Cells / ml were seeded and LPS (final concentration 10μ
g / ml) to stimulate IL-1 production and at the same time L
L-Z1640-2 was added, and the cells were cultured at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 . IL-1β was extracted by the same method as in Example 1, and the amount of IL-1β produced by mouse peritoneal cells was determined using a commercially available EIA kit (PreSeptive). As a result, L
L-Z1640-2 suppresses IL-1β production and its I
C 50 was 250 nM.
【００１３】製剤例１ 下記に示す処方の全成分を均一に混和し、ゼラチンカプ
セルに充填し、カプセル１個当たり３０ｍｇのＬＬ−Ｚ
１６４０−２を含有するカプセル剤を製造する。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇFormulation Example 1 All components of the formulation shown below were uniformly mixed and filled in a gelatin capsule, and 30 mg of LL-Z per capsule.
A capsule containing 1640-2 is prepared. LL-Z1640-2 30 mg Lactose 100 mg Corn starch 40 mg Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg
【００１４】製剤例２ ラディシコールとステアリン酸マグネシウムを可溶性デ
ンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖及びコーンス
ターチと混和し、混合物を圧縮成型し、錠剤１個当たり
３０ｍｇのラディシコールを含有する錠剤を製造する。 ラディシコール ３０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ １錠 １８０ｍｇFormulation Example 2 Radicicol and magnesium stearate were granulated with an aqueous solution of soluble starch, dried, mixed with lactose and corn starch, and the mixture was compression molded to give tablets containing 30 mg of radicicol per tablet. To manufacture. Radicicol 30 mg Lactose 65 mg Corn starch 30 mg Soluble starch 35 mg Magnesium stearate 20 mg 1 tablet 180 mg
【００１５】製剤例３ ＬＬ−Ｚ１６４０−２を３０％(ｗ/ｖ)ポリエチレング
リコール４００を含む生理食塩水に溶解してＬＬ−Ｚ１
６４０−２の０.０５％溶液を調製し、滅菌濾過後バイ
アルに３０ｍｌずつ分注し、バイアル１個当たり１５ｍ
ｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する注射剤を製造す
る。FORMULATION EXAMPLE 3 LL-Z1640-2 was dissolved in physiological saline containing 30% (w / v) polyethylene glycol 400 to obtain LL-Z1.
A 0.05% solution of 640-2 was prepared, sterile filtered, and dispensed into vials in an amount of 30 ml, 15 m per vial.
An injectable preparation containing g of LL-Z1640-2 is prepared.
【００１６】製剤例４ ＬＬ−Ｚ１６４０−２とカルボキシメチルセルロースナ
トリウムを乳鉢中で均一に混和し、サッカリンナトリウ
ムを精製水に溶かした液を少しずつ加えてよくかき混ぜ
る。安息香酸ナトリウム１０％水溶液１ｍｌを加え、精
製水で全量を１００ｍｌとし、１００ｍｌあたり３００
ｍｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する懸濁剤を製造す
る。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ０．３ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ サッカリンナトリウム ０．０４ｇ 安息香酸ナトリウム ０．１ｇ 全量 １００ｍｌFormulation Example 4 LL-Z1640-2 and sodium carboxymethylcellulose are uniformly mixed in a mortar, and a solution prepared by dissolving saccharin sodium in purified water is added little by little and well mixed. Add 1 ml of 10% aqueous solution of sodium benzoate, make up to 100 ml with purified water, and add 300 ml per 100 ml.
A suspension is prepared containing mg LL-Z1640-2. LL-Z1640-2 0.3 g Carboxymethylcellulose sodium 2.0 g Saccharin sodium 0.04 g Sodium benzoate 0.1 g Total amount 100 ml
【００１７】[0017]
【発明の効果】一般式（１）で表される化合物またはそ
の塩、たとえばＬＬ−Ｚ１６４０−２やラディシコール
はＩＬ−１産生抑制作用を有するので、炎症や発熱など
のＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性
腫瘍を治療および予防する薬剤あるいは臓器移植の際の
免疫抑制剤として使用可能である。The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, for example, LL-Z1640-2 and radicicol have an IL-1 production inhibitory action, and therefore, excessive IL-1 production such as inflammation and fever is suppressed. It can be used as a drug for treating and preventing a causative disease or an IL-1-dependent tumor, or as an immunosuppressant for organ transplantation.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/04 １１１ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI technical display area C07D 493/04 111
Claims (8)
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を 【化２】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤。1. A general formula: (Wherein R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 is a lower alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom or a lower acyl group. Shown respectively. ) An interleukin-1 production inhibitor comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
剤。2. The inhibitor according to claim 1, wherein R 1 is methyl.
剤。3. The inhibitor according to claim 1, wherein R 2 is a chlorine atom.
剤。4. The inhibitor according to claim 1, wherein R 3 is methyl.
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる請求項１記載の抑制剤。5. A general formula: (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 represents a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or a lower acyl group.) The inhibitor according to claim 1, which comprises a compound represented by: or a salt thereof.
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる請求項１記載の抑制剤。6. A general formula: (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 3 represents a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or a lower acyl group.) The inhibitor according to claim 1, which comprises a compound represented by: or a salt thereof.
５記載の抑制剤。7. A general formula: The inhibitor according to claim 5, which comprises a compound represented by: or a salt thereof.
６記載の抑制剤。8. A general formula: The inhibitor according to claim 6, comprising a compound represented by: or a salt thereof.
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