JP2004250442A - Agent for reducing blood concentration of endothelin - Google Patents

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Tsunao Oi
綱郎 大井
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical preparation for reducing a blood concentration of endothelin. <P>SOLUTION: The pharmaceutical preparation for reducing the blood concentration of endothelin comprises as an active ingredient a member selected from the group consisting of an aminoalkoxy bibenzyl compound shown by formula (1), its pharmaceutically acceptable salt, its ester, their solvates and their hydrates, wherein R<SP>1</SP>is hydrogen atom, a halogen atom or a 1-5C alkoxy group or a 2-6C dialkylamino group, R<SP>2</SP>is hydrogen atom, a halogen atom or a 1-5C alkoxy group, R<SP>3</SP>is hydrogen atom, hydroxy group, a group of O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-COOH in which (n) is an integer of 1-5, or a group of O-COO-(CH<SB>2</SB>)<SB>l</SB>-COOH in which (l) is an integer of 1-3, R<SP>4</SP>is a group of N(R<SP>5</SP>)(R<SP>6</SP>) in which R<SP>5</SP>and R<SP>6</SP>are each hydrogen atom or a 1-8C alkyl group, and (m) is an integer of 0-5. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

本発明はエンドセリンの血中濃度を低下させる医薬に関する。 The present invention relates to a medicament for lowering the blood concentration of endothelin.

エンドセリン（以下、本明細書において「ＥＴ」と略す場合がある）は血管内皮細胞由来の血管収縮物質として見出されたペプチドホルモンである。ヒトＥＴにはアミノ酸２ないし６個の差異で３種類のアイソペプチドが知られており、それぞれＥＴ−１、ＥＴ−２、及びＥＴ−３と命名されている。これらのうち、血管内皮細胞において合成及び分泌されるのはＥＴ−１のみであり、末梢血中に存在するのはＥＴ−１、ＥＴ−３、及び前駆体であるｂｉｇＥＴである。ＥＴは高血圧をはじめとする循環器疾患、血管傷害を合併する糖尿病や膠原病などにおいて高値を示すことが知られている。 Endothelin (hereinafter sometimes abbreviated as “ET” in the present specification) is a peptide hormone found as a vasoconstrictor derived from vascular endothelial cells. Three types of isopeptides are known from human ET with a difference of 2 to 6 amino acids, and are named ET-1, ET-2, and ET-3, respectively. Of these, only ET-1 is synthesized and secreted in vascular endothelial cells, and ET-1, ET-3, and the precursor bigET are present in peripheral blood. ET is known to show high values in circulatory diseases such as hypertension, diabetes and collagen diseases complicated with vascular injury.

一方、下記式（２）：

Figure 2004250442
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。 On the other hand, the following equation (2):
Figure 2004250442
 It has been reported that aminopropoxybibenzyls having a specific structure represented by sarpogrelate hydrochloride represented by the formula have high selectivity for 5HT 2 receptor and have little effect on blood pressure, and further, serious side effects. There is almost no drug that shows high safety. Sarpogrelate hydrochloride is known to be effective in improving various microcirculatory disorders based on thrombus formation and vasoconstriction in diseases such as cerebral circulatory disorders, ischemic heart disorders, and peripheral circulatory disorders (particularly). JP-A-2-304022).

臨床において、塩酸サルポグレラートが膠原病患者におけるレイノー症状に有効であることが知られている（平成11年度セロトニン(5-HT2)研究会報告)。また、塩酸サルポグレラートが皮膚結節性多発動脈炎（ＣＰＮ、結節性動脈周囲炎と呼ばれる場合もある）における血漿セロトニン濃度を低下させることも報告されている（平成10年度セロトニン(5-HT2)研究会報告)。さらに、塩酸サルポグレラートと血管動作物質との関連については、セロトニンとＥＴ−１との組み合わせにより惹起される血管平滑筋細胞増殖が塩酸サルポグレラートの前処置により抑制されることが示されている（J. Hypertens, 19, pp.731-739, 2001）。しかしながら、塩酸サルポグレラートがエンドセリンの血中濃度を低下させることは従来知られていない。 In clinical practice, sarpogrelate hydrochloride is known to be effective for Raynaud's symptoms in patients with collagen disease (reported by the 1999 serotonin (5-HT 2 ) study group). It has also been reported that sarpogrelate hydrochloride reduces plasma serotonin levels in cutaneous polyarteritis nodosa (CPN, sometimes called periarteritis nodosa) (the serotonin (5-HT 2 ) study in 1998). Meeting report). Furthermore, regarding the association between sarpogrelate hydrochloride and vasoactive substances, it has been shown that vascular smooth muscle cell proliferation induced by the combination of serotonin and ET-1 is suppressed by pretreatment with sarpogrelate hydrochloride (J. Hypertens, 19, pp.731-739, 2001). However, it has not been known that sarpogrelate hydrochloride lowers the blood concentration of endothelin.

本発明の課題は、エンドセリンの血中濃度を低下させる医薬を提供することにある。
種々の血管動作物質が相互作用することにより血管平滑筋細胞の増殖が加速されることが知られている。例えば、それぞれ単独では細胞増殖を惹起しない低濃度のトロンボキサンＡ2とセロトニンとを組み合わせることによりイヌ大動脈血管平滑筋細胞の増殖が顕著に増加することが報告されており（Circulation, 96, pp.2280-2286, 1997）、それぞれ単独では細胞増殖を促進させない低濃度でエンドセリン−１とセロトニンとを組み合わせることにより、セロトニンが引き起こす血管平滑筋細胞増殖作用が顕著に増強されることも知られている（J. Hypertens, 19, pp.731-739, 2001）。
このような観点から、ともに血管動作物質であるエンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させることは血管疾患などの予防及び／又は治療に有用である。従って、本発明の別の課題は、エンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させる医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a medicament for lowering the blood concentration of endothelin.
It is known that the interaction of various vasoactive substances accelerates the proliferation of vascular smooth muscle cells. For example, in singly has been reported that the proliferation of canine aortic vascular smooth muscle cells by combining the thromboxane A 2 and serotonin low concentration that does not induce cell proliferation is significantly increased (Circulation, 96, pp. 2280-2286, 1997). It is also known that the combination of endothelin-1 and serotonin at low concentrations that do not promote cell proliferation alone alone significantly enhances the vascular smooth muscle cell proliferation effect caused by serotonin. (J. Hypertens, 19, pp.731-739, 2001).
From this point of view, simultaneously reducing the blood concentrations of endothelin and serotonin, both of which are vasoactive substances, is useful for the prevention and / or treatment of vascular diseases and the like. Therefore, another object of the present invention is to provide a medicament for simultaneously lowering the blood levels of endothelin and serotonin.

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類が血中のエンドセリン濃度を低下させる作用を有することを見出した。また、上記の物質が、血中のエンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させる作用を有することも見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。 Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that aminoalkoxybibenzyls represented by the following general formula (1) have an effect of lowering blood endothelin concentration. It has also been found that the above substances have an effect of simultaneously lowering the blood levels of endothelin and serotonin in blood. The present invention has been completed based on these findings.

すなわち、本発明は、エンドセリンの血中濃度を低下させる医薬であって、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬を提供するものである。

Figure 2004250442
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
Figure 2004250442
 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 That is, the present invention relates to a medicament for lowering the blood concentration of endothelin, comprising an aminoalkoxybibenzyl represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a solvate thereof. The present invention provides a medicament containing, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of a product and a hydrate thereof.
Figure 2004250442
 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 5 alkoxy group, or a C 2 -C 6 dialkylamino group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 5 R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O— (CH 2 ) n —COOH (where n represents an integer of 1 to 5), or O—CO— (CH 2 ) 1 -COOH (wherein, l represents. an integer of 1 to 3) represent, R 4 is -N (R 5) (R 6 ) ( wherein, R 5 and R 6 are each independently hydrogen or Represents a C 1 -C 8 alkyl group) or
Figure 2004250442
 (In the formula, A represents a C 3 -C 5 alkylene group which may be substituted with a carboxyl group.), And m represents an integer of 0-5. ]

本発明の好ましい態様によれば、エンドセリンがエンドセリン−１である上記の医薬；エンドセリンとセロトニンの血中濃度を同時に低下させる上記の医薬；膠原病においてエンドセリンの血中濃度を同時に低下させるために用いる上記の医薬；膠原病がレイノー病、レイノー症候群、又は皮膚結節性多発動脈炎である上記の医薬；アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である上記の医薬；

Figure 2004250442
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である上記の医薬；
Figure 2004250442
 及び、塩酸塩の形態の上記の医薬が提供される。 According to a preferred embodiment of the present invention, the above-mentioned medicine wherein endothelin is endothelin-1; the above-mentioned medicine which simultaneously lowers the blood levels of endothelin and serotonin; used for simultaneously lowering the blood levels of endothelin in collagen disease. The above drug, wherein the collagen disease is Raynaud's disease, Raynaud's syndrome, or polyarteritis cutis nodosa; the above drug, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (2);
Figure 2004250442
 The above drug, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (3):
Figure 2004250442
 And there is provided the above medicament in the form of a hydrochloride salt.

さらに別の観点からは、エンドセリンの血中濃度上昇を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬；エンドセリンの血中濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬；エンドセリン及びセロトニンの血中濃度の同時上昇を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬；エンドセリン及びセロトニンの血中濃度の同時上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬が本発明により提供される。好ましくは、該疾患は、本態性高血圧、冠動脈疾患、動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病、膠原病、急性腎不全、敗血症、又は広汎性血管内凝固である。また、上記の医薬の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。 From still another viewpoint, the above-mentioned medicament used for prevention and / or treatment of a disease accompanied by an increase in the blood concentration of endothelin; used for prevention and / or treatment of a disease caused by an increase in the blood concentration of endothelin The above-mentioned medicine; the above-mentioned medicine used for prevention and / or treatment of a disease accompanied by a simultaneous increase in the blood levels of endothelin and serotonin; prevention and / or prevention of a disease caused by a simultaneous increase in the blood levels of endothelin and serotonin The medicament described above for use in therapy is provided by the present invention. Preferably, the disease is essential hypertension, coronary artery disease, arteriosclerosis, Burger's disease, Takayasu's disease, diabetes, collagen disease, acute renal failure, sepsis, or diffuse intravascular coagulation. Further, aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and solvates and hydrates thereof, for the production of the above medicament. Use of a substance selected from the group is also provided by the present invention.

本発明のさらに別の観点からは、エンドセリンの血中濃度を低下させる方法、好ましくはエンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；エンドセリンの血中濃度の上昇を伴う疾患、好ましくはエンドセリン及びセロトニンの血中濃度の同時上昇を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法；及び、エンドセリンの血中濃度上昇に起因する疾患、好ましくはエンドセリン及びセロトニンの血中濃度の同時上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。 From a further aspect of the present invention, a method for lowering the blood concentration of endothelin, preferably a method for simultaneously lowering the blood concentration of endothelin and serotonin, comprising the steps of: A method comprising administering an effective amount of a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls, pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and solvates and hydrates thereof represented by A method for preventing and / or treating a disease associated with an increase in the blood concentration of endothelin, preferably a disease associated with a simultaneous increase in the blood concentration of endothelin and serotonin, wherein the method comprises the steps of: Represented by the formula: aminoalkoxybibenzyls, pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and their solvates and their A method comprising administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of Japanese drugs; and a disease caused by an increase in the blood concentration of endothelin, preferably a simultaneous increase in the blood concentration of endothelin and serotonin. A method for preventing and / or treating a disease caused by the above, wherein aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and mammals including humans; And administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of solvates and hydrates thereof.

本発明の医薬は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。 The medicament of the present invention is selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and solvates and hydrates thereof. Substances as active ingredients.

Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。 R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; a C 1 to C 5 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group or a butoxy group; a C 2 group such as a dimethylamino group, a diethylamino group or a methylethylamino group. shows a dialkylamino group -C 6. R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; a C 1 -C 5 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group or a butoxy group. R 3 is a hydrogen atom; a hydroxyl group; -O- (CH 2) 2 -COOH , -O- (CH 2) 3 -COOH, etc. -O- (CH 2) in n -COOH (wherein, n is 1 to 5 represents an integer of); - O-CO- (CH 2) 2 -COOH, -O-CO- (CH 2) 3 -O-CO- (CH 2 -COOH, etc.) in l -COOH (wherein, l represents an integer of 1 to 3). R 4 is an amino group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a hexylamino group, a heptylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group. A 4- to 6-membered polymethyleneamino group which represents an amino group having 2 to 2 carbon atoms, or a ring such as a trimethyleneamino group, a pentamethyleneamino group, or a 3-carboxypentamethyleneamino group which may be substituted with a carboxyl group Represents

上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。 Table 1 shows some of the compounds included in the general formula (1) that are preferably used in the present invention.

Figure 2004250442
Figure 2004250442

Figure 2004250442
Figure 2004250442

これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。 Among these, a compound in which an aminoalkoxy group —OCH 2 C (R 3 ) H— (CH 2 ) m —R 4 is bonded to the 2-position of the phenyl group is preferable. R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkoxy group, or a C 2 -C 6 dialkylamino group, R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 4 is at least one C 1 -C 8. Is preferably an amino group having an alkyl group or a 4- to 6-membered polymethyleneamino group having a trimethylene group or a pentamethylene group, and m is preferably an integer of 0 to 2. Particularly preferred are No. 1 wherein R 1 is a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydroxyl group, and R 4 is a dimethylamino group. No. 15 (hereinafter, this compound may be referred to as “M-1” in the present specification) and its succinic ester No. 15 14 compounds.

一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。 Examples of the acid that forms a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, succinic acid, adipic acid, and propion Acids, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like are used. Further, a solvate or hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used. Of these, particularly preferred is (±) -1- [O- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propyl represented by the following formula (4). Hydrogen succinate hydrochloride (hereinafter, this substance may be referred to as “sarpogrelate hydrochloride” in the present specification).

Figure 2004250442
Figure 2004250442

一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。 Aminoalkoxybibenzyls represented by the general formula (1), and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof are known, and can be prepared by the method described in JP-A-58-32847 or a method analogous thereto. Can be easily synthesized. The sarpogrelate hydrochloride represented by the above formula (4) is commercially available from Mitsubishi Pharma Corporation as "Amplag (registered trademark)", and in the present invention, commercially available "Amplag" can be used as it is. is there.

本発明の医薬は、エンドセリンの血中濃度を低下させる作用を有しており、好ましくはエンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させる作用を有している。本明細書において「エンドセリン」という用語には３種類のアイソペプチドであるＥＴ−１、ＥＴ−２、及びＥＴ−３が包含されるが、これらのうちＥＴ−１が好ましい。ＥＴ−１が高値を示す疾患としては、例えば、本態性高血圧、冠動脈疾患、血管傷害（動脈硬化症、バージャー病、高安病など）、糖尿病、膠原病（レイノー病、レイノー症候群、皮膚結節性多発動脈炎）、急性腎不全、敗血症、広汎性血管内凝固などが挙げられ、これらはいずれも本発明の医薬の適用対象である。 The medicament of the present invention has an action of lowering the blood levels of endothelin, and preferably has an action of simultaneously lowering the blood levels of endothelin and serotonin. As used herein, the term "endothelin" includes three isopeptides, ET-1, ET-2, and ET-3, of which ET-1 is preferred. Examples of diseases in which ET-1 is high include, for example, essential hypertension, coronary artery disease, vascular injury (arteriosclerosis, Burger's disease, Takayasu disease, etc.), diabetes mellitus, collagen disease (Raynow's disease, Raynaud's syndrome, multiple nodular cutaneous) Arteritis), acute renal failure, sepsis, diffuse intravascular coagulation, and the like, all of which are to which the medicament of the present invention is applied.

本発明の医薬の好ましい適用対象として、特に膠原病を挙げることができる。膠原病に包含される疾患のうち、レイノー病（「一次性レイノー症状」と呼ばれる場合もあり、基礎疾患がなく、機能的な小動脈収縮によるものである）、レイノー症候群（「２次性レイノー症状」と呼ばれる場合もあり、レイノー病以外の種々の疾患に合併して生じる症状のことである）、皮膚結節性多発動脈炎（結節性動脈周囲炎と呼ばれる場合もあり、四肢とくに下肢における皮下結節、網状皮斑、皮膚潰瘍などの皮膚症状を主徴とする血管炎の１型である）などを挙げることができる。また、皮膚結節性多発動脈炎に併発するレイノー症候群なども本発明の医薬の好ましい適用対象である。 A preferred subject of the medicament of the present invention is particularly collagen disease. Among the diseases included in collagen diseases, Raynaud's disease (sometimes called “primary Raynaud's disease”, which has no underlying disease and is caused by functional small artery contraction), Raynaud's syndrome (“secondary Raynaud's disease”) Symptoms are sometimes referred to as "symptoms" and are symptoms associated with various diseases other than Raynaud's disease), polyarteritis nodosa (sometimes called periarteritis nodosa), Vasculitis, which is a type of vasculitis characterized mainly by skin symptoms such as nodules, reticular skin spots, and skin ulcers). In addition, Raynaud's syndrome, which is associated with cutaneous polyarteritis nodosa, is also a preferred application target of the medicament of the present invention.

本発明の医薬の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。 The method for administering the medicament of the present invention can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, any route of parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection or the like, or oral administration can be selected. The dose can be determined as appropriate depending on conditions such as the age, health condition, and weight of the patient, the type and frequency of administration of a drug to be administered simultaneously, if any, or the nature of the desired effect. Generally, the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 50 mg / kg body weight, usually 1 to 30 mg / kg body weight, and it can be administered once or more per day.

本発明の医薬は、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。 The medicament of the present invention is preferably prepared and administered as a pharmaceutical composition containing the above-mentioned active ingredient and one or more additives for pharmaceutical preparations. Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, solutions, and elixirs. Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include, for example, solutions and suspensions. Pharmaceutical compositions in a sterilized liquid form such as an agent can be exemplified.

医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。 The type of the pharmaceutical additive used for the preparation of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and it is possible to select an appropriate pharmaceutical additive according to the form of various pharmaceutical compositions. The pharmaceutical additive may be either solid or liquid, and for example, a solid carrier or a liquid carrier may be used. As an example of the solid carrier, a usual gelatin type capsule can be used. In addition, for example, the active ingredient can be tableted with or without one or more pharmaceutical additives, or can be prepared as a powder and packaged. These capsules, tablets and powders may generally contain from 5 to 95% by weight, preferably from 5 to 90% by weight, of the active ingredient, based on the total weight of the formulation, the dosage unit form being from 5 to 500 mg, Preferably, it contains 25 to 250 mg of the active ingredient. As the liquid carrier, water or an oil of animal or plant origin such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil or synthetic oil is used. In general, physiological saline, dextrole or a similar sucrose solution, and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, and polyethylene glycol are preferred as the liquid carrier. It can be prepared to contain from 5 to 20%, preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
例１
皮膚結節性多発動脈炎患者（２名）の臨床症状増悪時と改善時におけるセロトニン(5HT)及びエンドセリン(ET)の血中濃度を測定した。患者に塩酸サルポグレラート（300 mg/day）を投与した。エンドセリン及びセトロニンは健常人に比較して増悪期において有意に高値であったが、塩酸サルポグレラートの投与後、全例で血中濃度が低下した。また、相関した臨床症状の改善が認められた。結果を下記の表及び図１に示す。

Figure 2004250442
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples. As the sarpogrelate hydrochloride used below, "Amprag (registered trademark)" marketed by Mitsubishi Pharma Corporation was used.
Example 1
Serum levels of serotonin (5HT) and endothelin (ET) in patients with polyarteritis cutis nodules (2 patients) were measured during exacerbation and improvement of clinical symptoms. The patient received sarpogrelate hydrochloride (300 mg / day). Although the levels of endothelin and cetronin were significantly higher during the exacerbation period than in healthy subjects, the blood levels decreased in all cases after administration of sarpogrelate hydrochloride. In addition, an improvement in correlated clinical symptoms was observed. The results are shown in the table below and in FIG.
Figure 2004250442

例２
下記の表に示す男女４名につき、臨床症状増悪時と改善時におけるエンドセリン(ET)の血中濃度を測定した。患者に塩酸サルポグレラート（100 mg×3回/day）を投与した。エンドセリンは健常人に比較して増悪期において有意に高値であったが、塩酸サルポグレラートの投与後、全例で異常値から正常値である2.3 pg/ml 程度まで血中濃度が低下した。また、相関した臨床症状の改善が認められた。
結果を下記の表に示す。この結果より、特にエンドセリン濃度の高いレイノー病及びレイノー症候群の患者において、塩酸サルポグレラートは有用であることが明らかとなった。 Example 2
The blood levels of endothelin (ET) in four males and females shown in the table below were measured at the time of exacerbation and improvement of clinical symptoms. The patient was administered sarpogrelate hydrochloride (100 mg x 3 times / day). Endothelin was significantly higher during the exacerbation period than in healthy subjects, but after administration of sarpogrelate hydrochloride, the blood concentration decreased from an abnormal value to a normal value of about 2.3 pg / ml in all cases. In addition, an improvement in correlated clinical symptoms was observed.
The results are shown in the table below. These results have revealed that sarpogrelate hydrochloride is particularly useful for patients with Raynaud's disease and Raynaud's syndrome having a high endothelin concentration.

Figure 2004250442
Figure 2004250442

本発明の医薬はエンドセリンの血中濃度を低下させる作用を有しており、さらにエンドエリンとセロトニンの血中濃度を同時に低下させる作用も有している。従って、本発明の医薬は、エンドセリンの血中濃度上昇を伴う疾患やエンドセリンの血中濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用である。 The medicament of the present invention has an effect of lowering the blood concentration of endothelin, and further has an effect of simultaneously lowering the blood concentrations of endothelin and serotonin. Therefore, the medicament of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of diseases associated with an increase in the blood concentration of endothelin and diseases caused by an increase in the blood concentration of endothelin.

本発明の医薬の投与により血中エンドセリン濃度が低下する結果を示した図である。FIG. 3 is a graph showing the results of lowering blood endothelin concentration by administration of the medicament of the present invention.

Claims (10)

エンドセリンの血中濃度を低下させる医薬であって、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
Figure 2004250442
 〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
Figure 2004250442
 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 A drug for lowering the blood concentration of endothelin, which is an aminoalkoxybibenzyl represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, a solvate thereof, and a hydration thereof: A medicine comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of substances.
Figure 2004250442
 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 5 alkoxy group, or a C 2 -C 6 dialkylamino group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 5 R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O— (CH 2 ) n —COOH (where n represents an integer of 1 to 5), or O—CO— (CH 2 ) 1 -COOH (wherein, l represents. an integer of 1 to 3) represent, R 4 is -N (R 5) (R 6 ) ( wherein, R 5 and R 6 are each independently hydrogen or Represents a C 1 -C 8 alkyl group) or
Figure 2004250442
 (In the formula, A represents a C 3 -C 5 alkylene group which may be substituted with a carboxyl group.), And m represents an integer of 0-5. ] エンドセリンがエンドセリン−１である請求項１に記載の医薬。 The medicament according to claim 1, wherein the endothelin is endothelin-1. エンドセリン及びセロトニンの血中濃度を同時に低下させる請求項１又は２に記載の医薬。 The medicament according to claim 1 or 2, wherein the blood levels of endothelin and serotonin are simultaneously reduced. 膠原病においてエンドセリンの血中濃度を低下させるために用いる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 3, which is used for lowering the blood concentration of endothelin in collagen disease. 膠原病がレイノー病、レイノー症候群、又は皮膚結節性多発動脈炎である請求項４に記載の医薬。 The medicament according to claim 4, wherein the collagen disease is Raynaud's disease, Raynaud's syndrome, or polyarteritis cutis nodosa. エンドセリンの血中濃度上昇を伴う疾患又はエンドセリンの血中濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 3, which is used for prevention and / or treatment of a disease associated with an increase in the blood concentration of endothelin or a disease caused by an increase in the blood concentration of endothelin. 該疾患が本態性高血圧、冠動脈疾患、動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病、膠原病、急性腎不全、敗血症、又は広汎性血管内凝固である請求項６に記載の医薬。 7. The medicament according to claim 6, wherein the disease is essential hypertension, coronary artery disease, arteriosclerosis, Burger disease, Takayasu disease, diabetes, collagen disease, acute renal failure, sepsis, or diffuse intravascular coagulation. アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。
Figure 2004250442
 The medicament according to any one of claims 1 to 7, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (2).
Figure 2004250442
 アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。
Figure 2004250442
 The medicament according to any one of claims 1 to 7, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (3).
Figure 2004250442
 塩酸塩の形態の請求項８又は９に記載の医薬。 The medicament according to claim 8 or 9 in the form of a hydrochloride.
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