JP2004238315A - Method for producing pyridine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially advantageously producing a pyridine derivative represented by general formula (3). <P>SOLUTION: The method for producing the pyridine derivative represented by general formula 3 (R<SP>3</SP>is a lower alkyl group or a phenyl group which may be substituted; X<SP>1</SP>is a halogen atom) comprises reacting an amide derivative represented by general formula (1) (R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are the same or different and are each a lower alkyl group; X<SP>1</SP>is as shown above) with a Grignard reagent represented by general formula (2): R<SP>3</SP>-MgX<SP>2</SP>(R<SP>3</SP>is as shown above; X<SP>2</SP>is a halogen atom). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（３）

（Ｘ^１はハロゲン原子を表わし、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるピリジン誘導体および一般式（５）

（式中、Ｒ^３は上記と同一の意味を表わし、Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。）
で示されるピリジン誘導体は、例えばアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体の合成中間体として有用である（例えば特許文献１および特許文献２参照。）。かかる一般式（３）で示されるピリジン誘導体の製造方法としては、一般式（６）

（式中、Ｘ^１は上記と同一の意味を表わし、Ｘ^３はハロゲン原子を表わす。）
で示されるニコチン酸誘導体にグリニャール試薬を反応させる方法が、一般式（５）で示されるピリジン誘導体の製造方法としては、得られた一般式（３）で示されるピリジン誘導体をアミノ化する方法が、それぞれ知られている（例えば特許文献２参照。）。
【０００３】
しかしながら、一般式（６）で示されるニコチン酸誘導体とグリニャール試薬との反応において、一般式（７）

（式中、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｘ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアルコール誘導体が副生するため、一般式（３）で示されるピリジン誘導体の収率が低く、したがって一般式（５）で示されるピリジン誘導体の収率も低く、工業的な観点からは、さらなる改善が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】
国際公開第００／０９５０５号パンフレット
【特許文献２】
特開２００２−２６５４４９号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、上記一般式（３）で示されるピリジン誘導体および上記一般式（５）で示されるピリジン誘導体を、さらに工業的に有利に製造する方法について鋭意検討したところ、一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ^１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるアミド誘導体とグリニャール試薬とを反応させることにより、上記一般式（７）で示されるアルコール誘導体の副生を抑え、一般式（３）で示されるピリジン誘導体を収率よく得ることができること、さらにはかかる方法により得られた一般式（３）で示されるピリジン誘導体を用いることにより、収率よく一般式（５）で示されるピリジン誘導体を得ることができることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ^１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるアミド誘導体と、一般式（２）

（式中、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｘ^２はハロゲン原子を表わす。）
で示されるグリニャール試薬とを反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ^３およびＸ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体の製造方法およびかくして得られた一般式（３）で示されるピリジン誘導体と一般式（４）

（式中、Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式（５）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（１）

で示されるアミド誘導体（以下、アミド誘導体（１）と略記する。）の式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ^１はハロゲン原子を表わす。
【０００８】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【０００９】
かかるアミド誘導体（１）としては、例えば２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−プロポキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−ｎ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−イソブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、
【００１０】
２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、
【００１１】
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−プロポキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−ｎ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−イソブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、
【００１２】
２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド等が挙げられる。
【００１３】
一般式（２）

で示されるグリニャール試薬（以下、グリニャール試薬（２）と略記する。）の式中、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｘ^２はハロゲン原子を表わす。低級アルキル基、ハロゲン原子としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
【００１４】
置換されていてもよいフェニル基としては、無置換のフェニル基、前記した低級アルキル基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基等の低級アルキル基置換フェニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換された、例えば２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基等の低級アルコキシ置換フェニル基、例えばベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基で置換された、例えば３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル基等のアラルキルオキシ置換フェニル基等が挙げられる。
【００１５】
かかるグリニャール試薬（２）としては、例えばメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−エトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムブロミド、３−イソプロポキシフェニルマグネシウムブロミド、３−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−イソブトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−ｓｅｃ−ブトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミド、３−メチルフェニルマグネシウムブロミド、３−エチルフェニルマグネシウムブロミド、３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド、３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド、３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド、３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド、
【００１６】
メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、３−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−エトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、３−イソプロポキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−イソブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｓｅｃ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、３−メチルフェニルマグネシウムクロリド、３−エチルフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
【００１７】
かかるグリニャール試薬（２）は、例えば市販されているものを用いてもよいし、対応するハロゲン化物とマグネシウムを溶媒中で反応させて調製したものを用いてもよい。
【００１８】
グリニャール試薬（２）の使用量は、アミド誘導体（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎても経済的に不利になったり、後処理が煩雑になったりするため、実用的には５モル倍以下である。
【００１９】
アミド誘導体（１）とグリニャール試薬（２）の反応は、通常溶媒中で、その両者を接触、混合することにより実施される。混合順序は特に制限はないが、グリニャール試薬（２）と溶媒の混合物中に、アミド誘導体（１）をそのままもしくは溶媒溶液として加えることが好ましい。
【００２０】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限されず、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されない。
【００２１】
反応温度は、通常−７６℃〜反応液の還流温度の範囲、好ましくは０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００２２】
反応終了後、例えば水、酸、アルカリ等と反応液を混合して、未反応のグリニャール試薬（２）を分解し、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、一般式（３）

（式中、Ｒ^３およびＸ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体（以下、ピリジン誘導体（３）と略記する。）を含む有機層が得られ、該有機層を濃縮処理することにより、ピリジン誘導体（３）を取り出すことができる。取り出したピリジン誘導体（３）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。なお、水に不溶の有機溶媒は、未反応のグリニャール試薬（２）を分解する際に予め加えておいてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２３】
かくして得られるピリジン誘導体（３）としては、例えば２−クロロ−３−アセチルピリジン、２−クロロ−３−プロピオニルピリジン、２−クロロ−３−ブチリルピリジン、２−クロロ−３−イソブチリルピリジン、２−クロロ−３−バレリルピリジン、２−クロロ−３−イソバレリルピリジン、２−クロロ−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−クロロ−３−ピバロイルピリジン、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−クロロ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−クロロ−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−クロロ−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−クロロ−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、
【００２４】
２−ブロモ−３−アセチルピリジン、２−ブロモ−３−プロピオニルピリジン、２−ブロモ−３−ブチリルピリジン、２−ブロモ−３−イソブチリルピリジン、２−ブロモ−３−バレリルピリジン、２−ブロモ−３−イソバレリルピリジン、２−ブロモ−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−ブロモ−３−ピバロイルピリジン、２−ブロモ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−ブロモ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−ブロモ−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−ブロモ−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−ブロモ−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン等が挙げられる。
【００２５】
続いて、かくして得られたピリジン誘導体（３）と一般式（４）

（式中、Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（４）と略記する。）と反応させて、一般式（５）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体（以下、ピリジン誘導体（５）と略記する。）を製造する方法について説明する。
【００２６】
化合物（４）の式中、Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わし、置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、４−オクチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記した低級アルコキシ基等の置換基で置換された、メトキシメチル基等が挙げられる。
【００２７】
かかる化合物（４）としては、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、３−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、３−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、４−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、４−オクチルアミン、ｎ−デシルアミン、４−デシルアミン等が挙げられる。
【００２８】
かかる化合物（４）の使用量は、ピリジン誘導体（３）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特になく、例えば反応条件下で液体である化合物（４）の場合は、反応溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。
【００２９】
ピリジン誘導体（３）と化合物（４）の反応は、通常その両者を接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に実施してもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００３０】
反応温度は、通常３０〜２００℃である。
【００３１】
ピリジン誘導体（３）と化合物（４）との反応においては、ハロゲン化水素が副生するが、かかる副生ハロゲン化水素を補足するために、例えば炭酸ナトリウム等の塩基を併用してもよい。
【００３２】
反応終了後、例えば反応液に、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理することにより、ピリジン誘導体（５）を含む有機層が得られ、該有機層を濃縮処理することにより、ピリジン誘導体（５）を取り出すことができる。取り出したピリジン誘導体（５）は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等通常の精製手段により、さらに精製してもよい。なお、反応液を予め濃縮処理した後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理してもよい。
【００３３】
かくして得られるピリジン誘導体（５）としては、例えば２−（メチルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−アセチルピリジン、２−（メチルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−プロピオニルピリジン、
【００３４】
２−（メチルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−ブチリルピリジン、２−（メチルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−イソブチリルピリジン、
【００３５】
２−（メチルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−バレリルピリジン、２−（メチルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−イソバレリルピリジン、
【００３６】
２−（メチルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（２−メチルブチリル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（エチルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−ピバロイルピリジン、
【００３７】
２−（メチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−エトキシベンゾイル）ピリジン、
【００３８】
２−（メチルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）ピリジン、
【００３９】
２−（メチルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−ｎ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−イソブトキシベンゾイル）ピリジン、
【００４０】
２−（メチルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル）ピリジン、
【００４１】
２−（メチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジン、
【００４２】
２−（メチルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−（３−エチルベンゾイル）ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、
【００４３】
２−（メチルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（メチルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、
【００４４】
２−（メチルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（エチルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソプロピルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（イソブチルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−オクチルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン、２−（ｎ−デシルアミノ）−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］ピリジン等が挙げられる。
【００４５】
なお、本発明の製造方法の原料であるアミド誘導体（１）は、一般式（８）

（式中、Ｘ^１は上記と同一の意味を表わし、Ｘ^４はハロゲン原子または水酸基を表わす。）
で示されるニコチン酸誘導体（以下、ニコチン酸誘導体（８）と略記する。）と一般式（９）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるＮ，Ｏ−置換ヒドロキシルアミン誘導体（以下、ヒドロキシルアミン誘導体（９）と略記する。）とを反応させることにより製造することができる。
【００４６】
ニコチン誘導体（８）としては、例えば２−フルオロニコチン酸、２−クロロニコチン酸、２−ブロモニコチン酸、２−ヨードニコチン酸、２−フルオロニコチン酸クロリド、２−クロロニコチン酸クロリド、２−ブロモニコチン酸クロリド、２−ヨードニコチン酸クロリド等が挙げられる。
【００４７】
ヒドロキシルアミン誘導体（９）としては、例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジエチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジイソプロピルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジイソブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−エチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｏ−イソプロピル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−エチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−イソプロピル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン等が挙げられる。
【００４８】
かかるヒドロキシルアミン誘導体（９）は、酸付加塩であってもよく、酸付加塩の酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、例えば酢酸、ギ酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００４９】
かかるヒドロキシルアミン誘導体（９）またはその酸付加塩は、市販のものを用いてもよいし、例えば特開平８−２８３２２２号公報等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００５０】
ニコチン酸誘導体（８）とヒドロキシルアミン誘導体（９）との反応は、通常溶媒の存在下に、その両者を混合することにより実施される。その混合順序は特に制限されないが、ヒドロキシルアミン誘導体（９）と溶媒の混合物に、ニコチン酸誘導体（８）を加えることが好ましい。ニコチン酸誘導体（８）は、一括で加えてもよいが、連続的または間欠的に加えることが好ましく、連続的に加えることがより好ましい。
【００５１】
溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が、さらに好ましくは芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、ヒドロキシルアミン誘導体（９）に対して、通常１〜５０重量倍である。
【００５２】
反応温度は、通常−５０℃〜反応液の還流温度の範囲であり、好ましくは０℃〜反応液の還流温度である。
【００５３】
ヒドロキシルアミン誘導体（９）の酸付加塩を用いる場合は、該酸付加塩の酸を中和するに足る量の塩基を併用することが好ましい。かかる塩基は、予め酸付加塩と混合しておいてもよい。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。かかる塩基はそのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。
【００５４】
反応終了後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、アミド誘導体（１）を含む有機層が得られ、該有機層をそのまま本発明に用いてもよいし、例えば該有機層を、必要に応じて洗浄処理した後、濃縮処理し、アミド誘導体（１）を取り出し、用いてもよい。また、取り出したアミド誘導体（１）を、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製した後、用いてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられ、その使用量は制限されない。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【００５６】
実施例１
反応容器に、マグネシウム１４．２ｇ、トルエン７１．１ｇ、テトラヒドロフラン７１．１ｇおよびジブロモエタン４．４ｇを加え、内温１０℃で、３−ブロモアニソール１０９．４ｇを含むテトラヒドロフラン溶液４３７．７ｇを３０分かけて滴下した後、同温度で１時間攪拌した。これに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．４ｇを加え、内温２０℃に昇温した後、参考例１と同様にして得られた２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド３９．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０４．２を１時間かけて滴下し、同温度で１時間３０分攪拌、保持し、反応させた。反応液に、トルエン１１０４ｇを加え、５重量％塩酸水溶液５５２ｇ、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液５５２ｇ、さらに水５５２ｇで洗浄処理した後、濃縮処理し、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液２００．７ｇを得た。該トルエン溶液を高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略記する。）により分析したところ、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの含量は、２１．４重量％であった。２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの収率は８８％であった（２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド基準）。（２−クロロ−３−ピリジル）−ビス（３−メトキシフェニル）メタノールは検出されなかった。
【００５７】
実施例２
反応容器に、マグネシウム７．３ｇ、トルエン３６．５ｇ、テトラヒドロフラン３６．５ｇおよびジブロモエタン２．３ｇを加え、内温２５℃で、３−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼン５２．６ｇを含むテトラヒドロフラン溶液２１０．５ｇを３０分かけて滴下した後、同温で１時間攪拌した。これに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．２ｇを加えた後、参考例１と同様にして得られた２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド２０．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液２２０．７ｇを１時間かけて滴下し、同温で１時間攪拌、保持し、反応させた。反応液に、トルエン４０１ｇを加え、１０重量％塩酸水溶液４０１ｇ、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液４０１ｇ、さらに水４０１ｇで洗浄処理した後、濃縮処理し、２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液７４．５ｇを得た。該トルエン溶液に、イソプロパノール３２３．８ｇを、内温４０℃で加えた後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄、減圧条件下で乾燥し、２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンの結晶２６．０ｇを得た。２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンの収率は８０％であった（２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド基準）。該結晶をＬＣ分析したところ、（２−クロロ−３−ピリジル）−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）メタノールは検出されなかった。
【００５８】
比較例１
反応容器に、マグネシウム４．０ｇ、トルエン２０．１ｇ、テトラヒドロフラン２０．１ｇおよびジブロモエタン１．１ｇを加え、内温１０℃で、３−ブロモアニソール２８．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１１２．３ｇを３０分かけて滴下した後、同温度で５時間攪拌した。これを、別の反応容器に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．３ｇ、２−クロロニコチン酸クロリド１５．５ｇおよびテトラヒドロフラン１６８．３ｇを加えて内温１０℃に保温したところに３０分かけて滴下した後、同温度で１時間攪拌し、反応させた。反応液に、トルエン２８１ｇを加え、１２重量％塩化アンモニウム水溶液２８１ｇ、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液２８１ｇ、さらに水２８１ｇで洗浄処理した後、濃縮処理し、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液５０ｇを得た。該トルエン溶液をＬＣ分析したところ、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの含量は、１８．４重量％であった。２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの収率は４２％であった（２−クロロニコチン酸クロリド基準）。（２−クロロ−３−ピリジル）−ビス（３−メトキシフェニル）メタノールが副生しており、（２−クロロ−３−ピリジル）−ビス（３−メトキシフェニル）メタノールのＬＣ面積値は、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンのＬＣ面積値に対して、７７％であった。
【００５９】
実施例３
反応容器に、実施例１と同様に実施して得られた２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液（含量：１９．６重量％）９９．８ｇおよびｎ−ブチルアミン５７．７ｇを加え、内温８０℃に昇温し、同温度で８時間攪拌、保持し、反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、残存するｎ−ブチルアミンを留去した。濃縮残渣に、トルエン９７．７ｇを加え、１２重量％塩化アンモニウム水溶液９７．７ｇで２回、水９７．７ｇで２回それぞれ洗浄処理した後、濃縮処理し、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液４６．１ｇを得た。該トルエン溶液をＬＣ分析したところ、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの含量は４２．１重量％であった。収率：８６％（２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン基準）。
【００６０】
実施例４
反応容器に、実施例２で得られた２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン２４．９ｇおよびｎ−ブチルアミン５６．３ｇを加え、内温８０℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１２４．７ｇを加え、１０重量％塩酸水溶液３０８．８ｇを滴下し、内温５０℃に調整し、同温度で２時間攪拌、保持した。テトラヒドロフラン６０ｇを加え、室温まで冷却した後、分液処理し、有機層を得た。該有機層を４重量％水酸化ナトリウム水溶液１２４．７ｇおよび水１２４．７ｇで２回洗浄処理した後、濃縮処理し、２−（ブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液３０．５ｇを得た。該トルエン溶液を高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、２−（ブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンの含量は、７８．９重量％であった。収率：８６％（２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン基準）。
【００６１】
参考例１
反応容器に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩１５．８ｇ、トルエン１５７．７ｇおよび８重量％水酸化ナトリウム水溶液１６９．１ｇを加え、室温で、２−クロロニコチン酸クロリド２５．９ｇを含むテトラヒドロフラン／トルエン混合溶液８６．２ｇを滴下し、同温度で攪拌し、反応させた。ＬＣ分析により、２−クロロニコチン酸クロリドの消失を確認した時点で、反応終了とした。反応液を分液処理し、得られた有機層を水洗した後、濃縮処理した。濃縮残渣を、内温０〜５℃に冷却した後、同温度でヘキサン２４ｇを加え、析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド１８．０ｇを得た。収率：７７％（２−クロロニコチン酸クロリド基準）。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体の合成中間体として有用なピリジン誘導体を、副生物の生成を抑制し、収率よく製造することができるため、工業的に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a pyridine derivative.
[0002]
[Prior art]
General formula (3)

(X ¹ Represents a halogen atom; ³ Represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group. )
A pyridine derivative represented by the general formula (5):

(Where R ³ Represents the same meaning as described above, and R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. )
The pyridine derivative represented by has, for example, an acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory activity, and is useful as a synthetic intermediate of a naphthyridine derivative useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia and an arteriosclerosis (for example See Patent Literature 1 and Patent Literature 2.) The method for producing the pyridine derivative represented by the general formula (3) includes the general formula (6)

(Where X ¹ Represents the same meaning as described above, and X ³ Represents a halogen atom. )
The method of reacting a Grignard reagent with a nicotinic acid derivative represented by the following formula is a method for producing a pyridine derivative represented by the general formula (5). The method of aminating the obtained pyridine derivative represented by the general formula (3) includes: (For example, see Patent Document 2).
[0003]
However, in the reaction between the nicotinic acid derivative represented by the general formula (6) and the Grignard reagent, the general formula (7)

(Where R ³ Represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group; ¹ Represents the same meaning as described above. )
Since the alcohol derivative represented by the formula is by-produced, the yield of the pyridine derivative represented by the general formula (3) is low, and the yield of the pyridine derivative represented by the general formula (5) is also low. Further improvement was desired.
[0004]
[Patent Document 1]
WO 00/09505 pamphlet
[Patent Document 2]
JP-A-2002-265449
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors have earnestly studied a method for further industrially and advantageously producing the pyridine derivative represented by the general formula (3) and the pyridine derivative represented by the general formula (5). After examination, general formula (1)

(Where R ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a lower alkyl group; ¹ Represents a halogen atom. )
By reacting the amide derivative represented by the formula with a Grignard reagent, the by-product of the alcohol derivative represented by the general formula (7) can be suppressed, and the pyridine derivative represented by the general formula (3) can be obtained in good yield. Furthermore, they have found that the use of the pyridine derivative represented by the general formula (3) obtained by such a method enables the pyridine derivative represented by the general formula (5) to be obtained with high yield, and the present invention has been achieved. .
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to general formula (1)

(Where R ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a lower alkyl group; ¹ Represents a halogen atom. )
And an amide derivative represented by the general formula (2)

(Where R ³ Represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group; ² Represents a halogen atom. )
Reacting with a Grignard reagent represented by the following general formula (3):

(Where R ³ And X ¹ Represents the same meaning as described above. )
And a pyridine derivative represented by the general formula (3) and a pyridine derivative represented by the general formula (4)

(Where R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. )
A compound represented by the following general formula (5):

(Where R ³ And R ⁴ Represents the same meaning as described above. )
And a method for producing a pyridine derivative represented by the formula:
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
General formula (1)

In the formula of the amide derivative represented by (hereinafter abbreviated as amide derivative (1)), R ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a lower alkyl group; ¹ Represents a halogen atom.
[0008]
Examples of the lower alkyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. Can be Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
[0009]
Examples of such an amide derivative (1) include 2-chloro-N-methoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-ethoxy-N-ethyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro- N-n-propoxy-N-n-propyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isopropoxy-N-isopropyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-n-butoxy-N-n -Butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isobutoxy-N-isobutyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-sec-butoxy-N-sec-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2 -Chloro-N-tert-butoxy-N-tert-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2- B-N-ethyl-N-methoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-methoxy-Nn-propyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isopropyl-N-methoxy-3- Pyridinecarboxamide,
[0010]
2-chloro-Nn-butyl-N-methoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isobutyl-N-methoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-methoxy-N-sec- Butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-methoxy-N-tert-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-ethoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro- N-methyl-NN-propoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isopropoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-NN-butoxy-N-methyl-3 -Pyridinecarboxamide, 2-chloro-N-isobutoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-chloro -N- methyl -N-sec-butoxy-3-pyridine carboxamide, 2-chloro -N- methyl--N-tert-butoxy-3-pyridine carboxamide,
[0011]
2-bromo-N-methoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-ethoxy-N-ethyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-NN-propoxy-NN- Propyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-isopropoxy-N-isopropyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-NN-butoxy-NN-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2 -Bromo-N-isobutoxy-N-isobutyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-sec-butoxy-N-sec-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-tert-butoxy-N -Tert-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-ethyl-N-methoxy-3-pyri Emissions carboxamide, 2-bromo--N- methoxy -N-n-propyl-3 pyridinecarboxamide, 2-bromo -N- isopropyl--N- methoxy-3-pyridine carboxamide,
[0012]
2-bromo-NN-butyl-N-methoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-isobutyl-N-methoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-methoxy-N-sec- Butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-methoxy-N-tert-butyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-ethoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo- N-methyl-NN-propoxy-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-isopropoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo-NN-butoxy-N-methyl-3 -Pyridinecarboxamide, 2-bromo-N-isobutoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide, 2-bromo -N- methyl -N-sec-butoxy-3-pyridine carboxamide, and 2-bromo--N- methyl -N-tert-butoxy-3-pyridine carboxamide and the like.
[0013]
General formula (2)

In the formula of the Grignard reagent (hereinafter abbreviated as Grignard reagent (2)) represented by ³ Represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group; ² Represents a halogen atom. Examples of the lower alkyl group and the halogen atom include the same as those described above.
[0014]
Examples of the optionally substituted phenyl group include an unsubstituted phenyl group and a lower alkyl group such as a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group and a 4-ethylphenyl group substituted with the lower alkyl group described above. A substituted phenyl group, for example, a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group and a tert-butoxy group; A lower alkoxy-substituted phenyl group such as an ethoxyphenyl group and a 4-methoxyphenyl group, for example, an aralkyloxy group such as a benzyloxy group, for example, a 3-benzyloxyphenyl group, a 4-benzyloxyphenyl group, a 3- (2 And aralkyloxy-substituted phenyl groups such as -methylbenzyloxy) phenyl group.
[0015]
Examples of such Grignard reagent (2) include methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, n-propyl magnesium bromide, isopropyl magnesium bromide, n-butyl magnesium bromide, isobutyl magnesium bromide, sec-butyl magnesium bromide, tert-butyl magnesium bromide, 3-methoxyphenyl magnesium bromide, 3-ethoxyphenyl magnesium bromide, 3-n-propoxyphenyl magnesium bromide, 3-isopropoxyphenyl magnesium bromide, 3-n-butoxyphenyl magnesium bromide, 3-isobutoxyphenyl magnesium bromide, 3- sec-butoxyphenylmagnesium bromide, 3-tert-butoxyphenylmagnesium Mubromide, 3-benzyloxyphenyl magnesium bromide, 3-methylphenyl magnesium bromide, 3-ethylphenyl magnesium bromide, 3- (2-methylbenzyloxy) phenyl magnesium bromide, 3- (3-methylbenzyloxy) phenyl magnesium bromide, 3- (4-methylbenzyloxy) phenyl magnesium bromide, 3- (2-methoxybenzyloxy) phenyl magnesium bromide,
[0016]
Methyl magnesium chloride, ethyl magnesium chloride, n-propyl magnesium chloride, isopropyl magnesium chloride, n-butyl magnesium chloride, isobutyl magnesium chloride, sec-butyl magnesium chloride, tert-butyl magnesium chloride, 3-methoxyphenyl magnesium chloride, 3-ethoxy Phenylmagnesium chloride, 3-n-propoxyphenylmagnesium chloride, 3-isopropoxyphenylmagnesium chloride, 3-n-butoxyphenylmagnesium chloride, 3-isobutoxyphenylmagnesium chloride, 3-sec-butoxyphenylmagnesium chloride, 3-tert -Butoxyphenylmagnesium chloride, 3-benzyloxyphenylmag Cium chloride, 3-methylphenylmagnesium chloride, 3-ethylphenylmagnesium chloride, 3- (2-methylbenzyloxy) phenylmagnesium chloride, 3- (3-methylbenzyloxy) phenylmagnesium chloride, 3- (4-methylbenzyl) Oxy) phenylmagnesium chloride, 3- (2-methoxybenzyloxy) phenylmagnesium chloride and the like.
[0017]
As the Grignard reagent (2), for example, a commercially available reagent may be used, or a reagent prepared by reacting a corresponding halide with magnesium in a solvent may be used.
[0018]
The amount of the Grignard reagent (2) to be used is usually at least 1 mol times, preferably at least 2 mol times with respect to the amide derivative (1), and there is no particular upper limit. And the post-treatment becomes complicated, so that the amount is practically 5 times or less.
[0019]
The reaction between the amide derivative (1) and the Grignard reagent (2) is usually carried out in a solvent by contacting and mixing the two. The mixing order is not particularly limited, but it is preferable to add the amide derivative (1) to the mixture of the Grignard reagent (2) and the solvent as it is or as a solvent solution.
[0020]
The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether and dioxane, and aromatic solvents such as toluene and xylene. A single solvent or a mixed solvent may be used. The amount of the solvent used is not particularly limited.
[0021]
The reaction temperature is generally in the range of -76 ° C to the reflux temperature of the reaction solution, preferably in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solution.
[0022]
After completion of the reaction, the reaction solution is mixed with, for example, water, an acid, an alkali, or the like to decompose the unreacted Grignard reagent (2), add an organic solvent insoluble in water as needed, and subject the mixture to liquid separation. , General formula (3)

(Where R ³ And X ¹ Represents the same meaning as described above. )
An organic layer containing a pyridine derivative (hereinafter abbreviated as pyridine derivative (3)) is obtained, and the pyridine derivative (3) can be taken out by concentrating the organic layer. The pyridine derivative (3) taken out may be further purified by ordinary purification means such as recrystallization, column chromatography and the like. The organic solvent insoluble in water may be added in advance when decomposing the unreacted Grignard reagent (2). Examples of the organic solvent insoluble in water include, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene and dichlorobenzene. There is no particular limitation.
[0023]
As the pyridine derivative (3) thus obtained, for example, 2-chloro-3-acetylpyridine, 2-chloro-3-propionylpyridine, 2-chloro-3-butyrylpyridine, 2-chloro-3-isobutyrylpyridine 2-chloro-3-valerylpyridine, 2-chloro-3-isovalerylpyridine, 2-chloro-3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2-chloro-3-pivaloylpyridine, 2-chloro- 3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-iso Propoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-isobutoxyben Yl) pyridine, 2-chloro-3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine 2-chloro-3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2-chloro-3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2 -Chloro-3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2-chloro-3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2-chloro-3- [3- (3 -Methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine,
[0024]
2-bromo-3-acetylpyridine, 2-bromo-3-propionylpyridine, 2-bromo-3-butyrylpyridine, 2-bromo-3-isobutyrylpyridine, 2-bromo-3-valerylpyridine, 2 -Bromo-3-isovalerylpyridine, 2-bromo-3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2-bromo-3-pivaloylpyridine, 2-bromo-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine Bromo-3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- ( 3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-sec-buto (Cibenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2-bromo-3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2-bromo-3- [3- (3-methylbenzyloxy) Benzoyl] pyridine, 2-bromo-3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2-bromo-3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine and the like.
[0025]
Subsequently, the pyridine derivative (3) thus obtained is combined with the general formula (4)

(Where R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. )
(Hereinafter abbreviated as compound (4)) to give a compound of the general formula (5)

(Where R ³ And R ⁴ Represents the same meaning as described above. )
A method for producing a pyridine derivative (hereinafter abbreviated as pyridine derivative (5)) represented by the formula (1) will be described.
[0026]
In the formula of compound (4), R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. Examples of the optionally substituted alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec. Linear or branched such as -butyl group, tert-butyl group, n-heptyl group, n-hexyl group, n-octyl group, n-decyl group, 3-pentyl group, 3-hexyl group, 4-octyl group; A branched methoxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms and one or more hydrogen atoms of these alkyl groups substituted with a substituent such as a lower alkoxy group described above. .
[0027]
Examples of the compound (4) include ammonia, methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, n-pentylamine, 3-pentylamine, n -Hexylamine, 3-hexylamine, n-heptylamine, 4-heptylamine, n-octylamine, 4-octylamine, n-decylamine, 4-decylamine and the like.
[0028]
The amount of the compound (4) to be used is usually 1 mole or more relative to the pyridine derivative (3), and there is no particular upper limit. For example, in the case of the compound (4) which is liquid under the reaction conditions, A large excess may be used also as a solvent.
[0029]
The reaction between the pyridine derivative (3) and the compound (4) is usually performed by contacting and mixing the two, and the mixing order is not particularly limited. The reaction may be carried out in the presence of a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and methyl tert-butyl ether, and the amount used is not particularly limited.
[0030]
The reaction temperature is usually 30 to 200 ° C.
[0031]
In the reaction between the pyridine derivative (3) and the compound (4), hydrogen halide is by-produced, and a base such as sodium carbonate may be used in combination to supplement the by-produced hydrogen halide.
[0032]
After completion of the reaction, for example, an organic layer containing a pyridine derivative (5) is obtained by adding water and an organic solvent insoluble in water to the reaction solution, and performing an extraction treatment, for example. The organic layer is concentrated. Thereby, the pyridine derivative (5) can be taken out. The pyridine derivative (5) taken out may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography, recrystallization and the like. After the reaction solution is concentrated in advance, water and, if necessary, an organic solvent insoluble in water may be added to perform an extraction process.
[0033]
Examples of the pyridine derivative (5) thus obtained include 2- (methylamino) -3-acetylpyridine, 2- (ethylamino) -3-acetylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-acetylpyridine, 2- (isopropylamino) -3-acetylpyridine, 2- (n-butylamino) -3-acetylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-acetylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-acetyl Pyridine, 2- (n-octylamino) -3-acetylpyridine, 2- (n-decylamino) -3-acetylpyridine, 2- (methylamino) -3-propionylpyridine, 2- (ethylamino) -3- Propionylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-propionylpyridine, 2- (isopropylamino) -3- Lopionylpyridine, 2- (n-butylamino) -3-propionylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-propionylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-propionylpyridine, 2- (n- Octylamino) -3-propionylpyridine, 2- (n-decylamino) -3-propionylpyridine,
[0034]
2- (methylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (ethylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (isopropylamino) -3- Butyrylpyridine, 2- (n-butylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-butyrylpyridine, 2- ( n-octylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (n-decylamino) -3-butyrylpyridine, 2- (methylamino) -3-isobutyrylpyridine, 2- (ethylamino) -3-iso Butyrylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-isobutyrylpyridine, 2- (isopropylamino) -3-isobutyrylpyridine, 2- (n-butylamino) -3- Sobutyrylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-isobutyrylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-isobutyrylpyridine, 2- (n-octylamino) -3-isobutyrylpyridine , 2- (n-decylamino) -3-isobutyrylpyridine,
[0035]
2- (methylamino) -3-valerylpyridine, 2- (ethylamino) -3-valerylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-valerylpyridine, 2- (isopropylamino) -3- Valerylpyridine, 2- (n-butylamino) -3-valerylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-valerylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-valerylpyridine, 2- ( n-octylamino) -3-valerylpyridine, 2- (n-decylamino) -3-valerylpyridine, 2- (methylamino) -3-isovalerylpyridine, 2- (ethylamino) -3-iso Valerylpyridine, 2- (n-propylamino) -3-isovalerylpyridine, 2- (isopropylamino) -3-isovalerylpyridine, 2- (n-butylamino) -3- Sovaleryl pyridine, 2- (isobutylamino) -3-isovaleryl pyridine, 2- (n-hexylamino) -3-isovaleryl pyridine, 2- (n-octylamino) -3-isovaleryl pyridine , 2- (n-decylamino) -3-isovalerylpyridine,
[0036]
2- (methylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (2-methylbutyryl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (2-methylbutyryl) ) Pyridine, 2- (methylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (ethylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (n-propyl Amino) -3-pivaloylpyridine, 2- (isopropylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (n-butylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (isobutylamino) -3-pi Valoylpyridine, 2- (n-hexylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (n-octylamino) -3-pivaloylpyridine, 2- (n-decylamino) -3-pivaloylpyridine ,
[0037]
2- (methylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) ) Pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3 -Methoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino ) -3- (3-Methoxybenzoyl) pyridine, 2- (methylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethyl Amino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, -(N-butylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-ethoxy Benzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-ethoxybenzoyl) pyridine,
[0038]
2- (methylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- ( 3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2 -(Isobutylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-n-propoxybenzoyl) pyridine, 2- (methylamino -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3- Isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine, 2- (n -Decylamino) -3- (3-isopropoxybenzoyl) pyridine,
[0039]
2- (methylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- ( 3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2 -(Isobutylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-n-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (methylamino) -3- (3-iso Toxibenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino)- 3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2 -(N-hexylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-isobutoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- ( 3-isobutoxybenzoyl) pyridine,
[0040]
2- (methylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- ( 3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2 -(Isobutylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-sec-butoxybenzoyl) pyridine, -(Methylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3 -Tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (Isobutylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- ( 3-tert-butoxybenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-tert-butoxyben Yl) pyridine,
[0041]
2- (methylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3- Benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) Pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine, 2- (methylamino -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- ( Isopropylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-methylbenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino) -3- (3 -Methylbenzoyl) pyridine,
[0042]
2- (methylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (ethylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (n-propylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) ) Pyridine, 2- (isopropylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (n-butylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (isobutylamino) -3- (3 -Ethylbenzoyl) pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (n-octylamino) -3- (3-ethylbenzoyl) pyridine, 2- (n-decylamino ) -3- (3-Ethylbenzoyl) pyridine, 2- (methylamino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (d -Amino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-propylamino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isopropylamino) -3- [3- (2-Methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-butylamino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isobutylamino) -3 -[3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-octylamino) -3 -[3- (2-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-decylamino) -3- [3- (2-methylbenzyloxy) ben Yl] pyridine,
[0043]
2- (methylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (ethylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n -Propylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isopropylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-butyl Amino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isobutylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- [3- (3-Methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-octylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) Benzoyl] pyridine, 2- (n-decylamino) -3- [3- (3-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (methylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine 2- (ethylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-propylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2 -(Isopropylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-butylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- ( Isobutylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- [3- (4-meth Rubenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-octylamino) -3- [3- (4-methylbenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-decylamino) -3- [3- (4-methyl Benzyloxy) benzoyl] pyridine,
[0044]
2- (methylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (ethylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n -Propylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isopropylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-butyl Amino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (isobutylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-hexylamino) -3- [3- (3-methoxybenzyloxy) benzoyl] pyridine, 2- (n-octylamino) -3- [3- (3-methoxy Njiruokishi) benzoyl] pyridine, 2-(n-decylamino) -3- [3- (3-methoxy-benzyloxy) benzoyl] pyridine and the like.
[0045]
The amide derivative (1), which is a raw material of the production method of the present invention, has the general formula (8)

(Where X ¹ Represents the same meaning as described above, and X ⁴ Represents a halogen atom or a hydroxyl group. )
(Hereinafter abbreviated as nicotinic acid derivative (8)) and a general formula (9)

(Where R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
(Hereinafter, abbreviated as hydroxylamine derivative (9)).
[0046]
Examples of the nicotine derivative (8) include 2-fluoronicotinic acid, 2-chloronicotinic acid, 2-bromonicotinic acid, 2-iodonicotinic acid, 2-fluoronicotinic chloride, 2-chloronicotinic chloride, and 2-bromonicotinic acid. Nicotinic acid chloride, 2-iodonicotinic acid chloride and the like can be mentioned.
[0047]
Examples of the hydroxylamine derivative (9) include N, O-dimethylhydroxylamine, N, O-diethylhydroxylamine, N, O-di-n-propylhydroxylamine, N, O-diisopropylhydroxylamine, N, O- Di-n-butylhydroxylamine, N, O-diisobutylhydroxylamine, N, O-di-sec-butylhydroxylamine, N, O-di-tert-butylhydroxylamine, O-ethyl-N-methylhydroxylamine, N-methyl-On-propylhydroxylamine, O-isopropyl-N-methylhydroxylamine, On-butyl-N-methylhydroxylamine, N-methyl-O-sec-butylhydroxylamine, N-methyl- O-tert-butylhydroxylamine, -Ethyl-O-methylhydroxylamine, O-methyl-NN-propylhydroxylamine, N-isopropyl-O-methylhydroxylamine, Nn-butyl-O-methylhydroxylamine, O-methyl-N-sec -Butylhydroxylamine, O-methyl-N-tert-butylhydroxylamine and the like.
[0048]
Such hydroxylamine derivative (9) may be an acid addition salt. Examples of the acid of the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, and sulfuric acid, for example, acetic acid, Organic acids such as formic acid, lactic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
[0049]
As the hydroxylamine derivative (9) or an acid addition salt thereof, a commercially available product may be used, or a product prepared according to a known method such as Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-283222 may be used.
[0050]
The reaction between the nicotinic acid derivative (8) and the hydroxylamine derivative (9) is usually carried out by mixing the two in the presence of a solvent. The mixing order is not particularly limited, but it is preferable to add the nicotinic acid derivative (8) to a mixture of the hydroxylamine derivative (9) and the solvent. The nicotinic acid derivative (8) may be added all at once, but is preferably added continuously or intermittently, and more preferably added continuously.
[0051]
The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and chlorobenzene, for example, diethyl ether, methyl tert- Ether solvents such as butyl ether, tetrahydrofuran and the like, alone or mixed solvents such as aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and the like, preferably halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents and aromatic hydrocarbon solvents However, more preferably, an aromatic hydrocarbon solvent is used. The amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 times by weight relative to the hydroxylamine derivative (9).
[0052]
The reaction temperature is usually in the range of −50 ° C. to the reflux temperature of the reaction solution, preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solution.
[0053]
When an acid addition salt of the hydroxylamine derivative (9) is used, it is preferable to use a base in an amount sufficient to neutralize the acid of the acid addition salt. Such a base may be previously mixed with an acid addition salt. Examples of the base include organic bases such as pyridine and triethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Such a base may be used as it is, or may be used as an aqueous solution.
[0054]
After completion of the reaction, water and, if necessary, an organic solvent insoluble in water are added, and the mixture is subjected to liquid separation to obtain an organic layer containing the amide derivative (1). Alternatively, for example, the organic layer may be subjected to a washing treatment as necessary, followed by a concentration treatment to take out and use the amide derivative (1). Further, the amide derivative (1) taken out may be further purified by ordinary purification means such as recrystallization and column chromatography, and then used. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is not limited.
[0055]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0056]
Example 1
14.2 g of magnesium, 71.1 g of toluene, 71.1 g of tetrahydrofuran and 4.4 g of dibromoethane were added to the reaction vessel, and 437.7 g of a tetrahydrofuran solution containing 109.4 g of 3-bromoanisole was added at an internal temperature of 10 ° C. for 30 minutes. Then, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To this, 0.4 g of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was added, the temperature was raised to 20 ° C., and then 2-chloro-N-methoxy obtained in the same manner as in Reference Example 1. A tetrahydrofuran solution 704.2 containing 39.1 g of -N-methyl-3-pyridinecarboxamide was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 1 hour and 30 minutes to react. To the reaction solution, 1104 g of toluene was added, and the mixture was washed with 552 g of a 5% by weight aqueous solution of hydrochloric acid, 552 g of an aqueous solution of 10% by weight of sodium carbonate, and further with 552 g of water, concentrated, and concentrated to give 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine. 200.7 g of a toluene solution containing was obtained. When the toluene solution was analyzed by high performance liquid chromatography (hereinafter abbreviated as LC), the content of 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was 21.4% by weight. The yield of 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was 88% (based on 2-chloro-N-methoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide). (2-Chloro-3-pyridyl) -bis (3-methoxyphenyl) methanol was not detected.
[0057]
Example 2
To a reaction vessel, 7.3 g of magnesium, 36.5 g of toluene, 36.5 g of tetrahydrofuran and 2.3 g of dibromoethane were added, and at an internal temperature of 25 ° C, a tetrahydrofuran solution containing 52.6 g of 3- (benzyloxy) bromobenzene 210. After dropwise adding 5 g over 30 minutes, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After adding 0.2 g of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol thereto, 2-chloro-N-methoxy-N-methyl-3-pyridine obtained in the same manner as in Reference Example 1. 220.7 g of a tetrahydrofuran solution containing 20.1 g of carboxamide was added dropwise over 1 hour, and stirred and maintained at the same temperature for 1 hour to cause a reaction. To the reaction solution was added 401 g of toluene, 401 g of a 10% by weight aqueous solution of hydrochloric acid, 401 g of a 10% by weight aqueous solution of sodium carbonate, and 401 g of water, followed by washing, followed by concentration, and then 2-chloro-3- (3-benzyloxybenzoyl). 74.5 g of a toluene solution containing pyridine was obtained. After adding 323.8 g of isopropanol to the toluene solution at an internal temperature of 40 ° C., the solution was cooled to an internal temperature of 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropanol, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. 26.0 g of crystals of -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine were obtained. The yield of 2-chloro-3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine was 80% (based on 2-chloro-N-methoxy-N-methyl-3-pyridinecarboxamide). When the crystals were analyzed by LC, (2-chloro-3-pyridyl) -bis (3-benzyloxyphenyl) methanol was not detected.
[0058]
Comparative Example 1
4.0 g of magnesium, 20.1 g of toluene, 20.1 g of tetrahydrofuran, and 1.1 g of dibromoethane were added to the reaction vessel, and 112.3 g of a tetrahydrofuran solution containing 28.1 g of 3-bromoanisole was added at an internal temperature of 10 ° C. for 30 minutes. Then, the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. To this, 0.3 g of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 15.5 g of 2-chloronicotinic acid chloride and 168.3 g of tetrahydrofuran were added to another reaction vessel, and kept at an internal temperature of 10 ° C. After dropping over 30 minutes, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to react. To the reaction solution, 281 g of toluene was added, and the mixture was washed with 281 g of a 12% by weight aqueous solution of ammonium chloride, 281 g of a 10% by weight aqueous solution of sodium carbonate, and 281 g of water, and then concentrated to give 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl). 50 g of a toluene solution containing pyridine was obtained. When the toluene solution was analyzed by LC, the content of 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was 18.4% by weight. The yield of 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was 42% (based on 2-chloronicotinic acid chloride). (2-Chloro-3-pyridyl) -bis (3-methoxyphenyl) methanol is by-produced, and the LC area value of (2-chloro-3-pyridyl) -bis (3-methoxyphenyl) methanol is 2 It was 77% with respect to the LC area value of -chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine.
[0059]
Example 3
In a reaction vessel, 99.8 g of a toluene solution (content: 19.6% by weight) containing 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine obtained in the same manner as in Example 1 and n-butylamine 57 Then, the mixture was heated to an internal temperature of 80 ° C., stirred and maintained at the same temperature for 8 hours, and reacted. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and the remaining n-butylamine was distilled off. 97.7 g of toluene was added to the concentrated residue, and the residue was washed twice with 97.7 g of a 12% by weight aqueous ammonium chloride solution and twice with 97.7 g of water, and then concentrated to give 2- (n-butylamino)-. 46.1 g of a toluene solution containing 3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was obtained. When the toluene solution was analyzed by LC, the content of 2- (n-butylamino) -3- (3-methoxybenzoyl) pyridine was 42.1% by weight. Yield: 86% (based on 2-chloro-3- (3-methoxybenzoyl) pyridine).
[0060]
Example 4
24.9 g of 2-chloro-3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine obtained in Example 2 and 56.3 g of n-butylamine were added to the reaction vessel, and the internal temperature was raised to 80 ° C. The mixture was stirred for 4 hours, kept and reacted. After completion of the reaction, 124.7 g of toluene was added to the reaction solution, and 308.8 g of a 10% by weight aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise. After adding 60 g of tetrahydrofuran and cooling to room temperature, liquid separation treatment was performed to obtain an organic layer. The organic layer is washed twice with 124.7 g of a 4% by weight aqueous sodium hydroxide solution and 124.7 g of water, then concentrated, and contains 2- (butylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine. 30.5 g of a toluene solution was obtained. When the toluene solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of 2- (butylamino) -3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine was 78.9% by weight. Yield: 86% (based on 2-chloro-3- (3-benzyloxybenzoyl) pyridine).
[0061]
Reference Example 1
15.8 g of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, 157.7 g of toluene and 169.1 g of an 8% by weight aqueous sodium hydroxide solution are added to the reaction vessel, and at room temperature, 25.9 g of 2-chloronicotinic acid chloride is contained. 86.2 g of a tetrahydrofuran / toluene mixed solution was added dropwise, and the mixture was stirred and reacted at the same temperature. The reaction was terminated when the disappearance of 2-chloronicotinic acid chloride was confirmed by LC analysis. The reaction solution was subjected to liquid separation treatment, and the obtained organic layer was washed with water and then concentrated. After cooling the concentrated residue to an internal temperature of 0 to 5 ° C., 24 g of hexane was added at the same temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 2-chloro-N-methoxy-N-. 18.0 g of methyl-3-pyridinecarboxamide were obtained. Yield: 77% (based on 2-chloronicotinic acid chloride).
[0062]
【The invention's effect】
According to the present invention, a pyridine derivative useful as a synthetic intermediate of a naphthyridine derivative useful as an agent for treating hyperlipidemia and an agent for treating arteriosclerosis can be produced in a high yield while suppressing generation of by-products. , Industrially useful.

Claims (2)

一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ^１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるアミド誘導体と、一般式（２）

（式中、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｘ^２はハロゲン原子を表わす。）
で示されるグリニャール試薬とを反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ^３およびＸ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体の製造方法。General formula (1)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a lower alkyl group, and X ¹ represents a halogen atom.)
And an amide derivative represented by the general formula (2)

(In the formula, R ³ represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and X ² represents a halogen atom.)
Reacting with a Grignard reagent represented by the following general formula (3):

(Wherein, R ³ and X ¹ have the same meanings as described above.)
A method for producing a pyridine derivative represented by the formula: 一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ^１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるアミド誘導体と、一般式（２）

（式中、Ｒ^３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｘ^２はハロゲン原子を表わす。）
で示されるグリニャール試薬とを反応させ、得られる一般式（３）

（式中、Ｒ^３およびＸ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体と一般式（４）

（式中、Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式（５）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるピリジン誘導体の製造方法。General formula (1)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a lower alkyl group, and X ¹ represents a halogen atom.)
And an amide derivative represented by the general formula (2)

(In the formula, R ³ represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and X ² represents a halogen atom.)
Reacting with a Grignard reagent represented by the following general formula (3):

(Wherein, R ³ and X ¹ have the same meanings as described above.)
A pyridine derivative represented by the general formula (4)

(In the formula, R ⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.)
A compound represented by the following general formula (5):

(Wherein, R ³ and R ⁴ represent the same meaning as described above.)
A method for producing a pyridine derivative represented by the formula: