JP2004168786A - Medicinal composition - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicinal composition for treating osteoarthropathy, containing an agent for selectively inhibiting aggrecanase. <P>SOLUTION: This medicinal composition comprises a compound of formula I (X is C or N; at least one of R<SP>1</SP>or R<SP>2</SP>is methyl; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>are each H, hydroxy, methyl, or the like; R<SP>5</SP>and R<SP>6</SP>are each an independent substituent; and R<SP>7</SP>and R<SP>8</SP>are each H, or the like). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

［発明の属する技術分野］
本発明は、効力の高いアグリカナーゼタンパク分解活性阻害薬であり、関節疾患に関与する他の酵素、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）及びエー・ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ[a disintegrin and metalloproteinases]（ＡＤＡＭｓ又はレプロリシン[reprolysins]）を阻害するカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体に関する。本発明は、また、カルボン酸ヒドロキシアミド阻害薬の合成前駆体、薬剤組成物、及び治療法、特に骨関節症の治療法にも関する。 [Technical field to which the invention belongs]
The present invention is a potent inhibitor of aggrecanase proteolytic activity, and is useful for other enzymes involved in joint diseases, in particular, matrix metalloproteinases (MMPs) and a disintegrin and metalloproteinases (ADAMs). Or carboxylic acid hydroxyamide derivatives that inhibit reprolysins). The present invention also relates to synthetic precursors of carboxylic acid hydroxyamide inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapies, particularly for the treatment of osteoarthritis.

［従来の技術］
骨関節症は、軟骨マトリックスの二大成分であるII型コラーゲンとアグリカンの進行性の酵素的破壊を特徴とする。II型コラーゲンは軟骨の引張強度に必須で、その分解は骨関節症進行の原因となる。 [Conventional technology]
Osteoarthritis is characterized by the progressive enzymatic destruction of the two major components of the cartilage matrix, type II collagen and aggrecan. Type II collagen is essential for the tensile strength of cartilage, and its degradation causes the progression of osteoarthritis.

アグリカンは、約２４００個のアミノ酸のコアタンパク質で構成される。分子はいくつかの構造的及び機能的ドメインからなる（Ｆａｌｎｎｅｒｙら、Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌｏｇｙ １６，１９９８，５０７−５１１）。Ｎ−末端側に３個のドメインが定義される。すなわち、（１）Ｇ１、（２）球間、及び（３）Ｇ２ドメインである。アグリカンのＣ−末端側は、グリコサミノグリカンに富む２個のドメインを含む。以下のアグリカンの図に示されているように、Ｇ１ドメインは第二の球状ドメインＧ２から、球間ドメインとして知られる約１５０個のアミノ酸によって隔てられている。Ｇ２ドメインからＣ−末端にかけてグリコサミノグリカンに富む２個のドメインからなる長く伸びた領域がある。第一のドメインはケラタン硫酸に富み、その後にコンドロイチン硫酸に富む領域が続く。   Aggrecan is composed of a core protein of about 2400 amino acids. The molecule is composed of several structural and functional domains (Falnery et al., Matrix Biology 16, 1998, 507-511). Three domains are defined on the N-terminal side. That is, (1) G1, (2) intersphere, and (3) G2 domain. The C-terminal side of aggrecan contains two glycosaminoglycan-rich domains. As shown in the aggrecan diagram below, the G1 domain is separated from the second globular domain G2 by about 150 amino acids, known as the interglobular domain. From the G2 domain to the C-terminus there is an elongated region consisting of two glycosaminoglycan-rich domains. The first domain is rich in keratan sulfate, followed by a chondroitin sulfate-rich region.

Figure 2004168786
アグリカンのＧ１ドメインは長いヒアルロン酸ポリマーに結合し、それによってアグリカンをコラーゲン原線維のメッシュワーク内に効果的に固定化する多分子会合体が形成される。グリコサミノグリカンドメインは浸透圧を提供するので、軟骨は圧迫に耐えることが可能となる。
Figure 2004168786
 The G1 domain of aggrecan binds to long hyaluronic acid polymers, thereby forming multimolecular aggregates that effectively immobilize aggrecan within the collagen fibril meshwork. The glycosaminoglycan domain provides osmotic pressure, allowing the cartilage to withstand compression.

現在の骨関節症の治療法（例えば非ステロイド性抗炎症薬又はＮＳＡＩＤｓ）は、限られた対症療法的利益しかなく、骨関節における軟骨破壊の緩徐化に、あったとしても少しの効果しかない。アセトアミノフェンのようなＮＳＡＩＤｓは、疼痛や腫脹をもたらすプロスタグランジンのようなサイトカインの合成を阻害することによって作用する。従って、ＮＳＡＩＤｓは軟骨の破壊を直接的に防止するわけではない。ところが、軟骨分解酵素の阻害薬は、軟骨のコラーゲン及びアグリカンの分解を遮断するので、骨関節症の進行が遮断又は緩徐化される。従って、酵素の阻害はサイトカインの阻害よりも軟骨の破壊に対してより直接的且つ特異的効果を有するはずである。   Current treatments for osteoarthritis (eg, non-steroidal anti-inflammatory drugs or NSAIDs) have limited palliative therapeutic benefits and have little, if any, effect on slowing cartilage destruction in osteoarthritis . NSAIDs such as acetaminophen work by inhibiting the synthesis of cytokines such as prostaglandins that cause pain and swelling. Thus, NSAIDs do not directly prevent cartilage destruction. However, cartilage-degrading enzyme inhibitors block the degradation of cartilage collagen and aggrecan, so that the progression of osteoarthritis is blocked or slowed. Thus, inhibition of the enzyme should have a more direct and specific effect on cartilage destruction than inhibition of the cytokine.

アグリカンの喪失は骨関節症の進行に寄与する。骨関節症及び慢性関節リウマチにおいて、アグリカンは測定可能な喪失を受ける最初の軟骨マトリックス成分の一つである（Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．５２Ａ，４２４−４３４（１９７０））。   Aggrecan loss contributes to the progression of osteoarthritis. In osteoarthritis and rheumatoid arthritis, aggrecan is one of the first cartilage matrix components to undergo measurable loss (Mankin et al., J. Bone Joint Surg. 52A, 424-434 (1970)).

ヒトの関節炎では、アグリカン分解は、球間ドメイン内のＡｓｎ341−Ｐｈｅ342又はＧｌｕ373−Ａｌａ374の部位のいずれかにおけるアミノ酸開裂に関連する。インビトロの研究で、アグリカンのＡｓｎ341−Ｐｈｅ342結合は、コラゲナーゼ−１及びコラゲナーゼ−３を含むいくつかのコラゲナーゼによって開裂されうることが示されている（Ｆｏｎｓａｎｇら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３８０：１７−２０，１９９６ａ）。しかしながら、これらのいくつかの精製プロテアーゼを用いたアグリカンの消化は、Ｇｌｕ373−Ａｌａ374部位で開裂を起こさなかった（Ｆｏｎｓａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１９４７０−１９０７４（１９９２）；Ｆｌａｎｎｅｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１００８−１０１４（１９９２））。 In human arthritis, aggrecan degradation is associated with amino acid cleavage at either the Asn 341 -Phe 342 or Glu 373 -Ala 374 site in the interbulbar domain. In vitro studies have shown that the Asn 341 -Phe 342 linkage of aggrecan can be cleaved by several collagenases, including collagenase-1 and collagenase-3 (Fonsang et al., FEBS Lett. 380: 17-20). , 1996a). However, aggrecan digestion with these several purification protease did not cause cleavage at Glu 373 -Ala 374 site (Fonsang et, J.Biol.Chem.267,19470-19074 (1992); Flannery et al. , J. Biol. Chem. 267, 1008-1014 (1992)).

最近、アグリカナーゼタンパク分解活性を示す酵素、すなわちアグリカンのＧｌｕ373−Ａｌａ374部位を開裂するが、Ａｓｎ341−Ｐｈｅ342部位を開裂しない酵素が同定された（Ａｒｎｅｒら、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０５２９１；Ａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（１０）６５９４−６６０１（１９９９）；及びＴｏｒｔｏｒｅｌｌａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４，１６６４−１６６６（１９９９））。この酵素は、アグリカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）又はＡＤＡＭＴＳ−４と命名された。 Recently, enzyme exhibiting aggrecanase proteolytic activity, i.e. cleave aggrecan Glu 373 -Ala 374 site, an enzyme that does not cleave Asn 341 -Phe 342 sites have been identified (Arner et al., PCT Publication WO99 / 05 291 Arner et al., J. Biol. Chem. 274 (10) 6594-6601 (1999); and Tortorella et al., Science 284, 1664-1666 (1999)). This enzyme was named aggrecan degrading metalloprotease (ADMP) or ADAMTS-4.

ＷＯ９９／０５２９１は、単離され精製されたＡＤＭＰのチモーゲン形は、フリン開裂部位、メタロプロテアーゼドメイン、エー・ディスインテグリン様ドメイン、及びトロンボスポンジン相同ドメイン（すなわち、一つ以上のトロンボスポンジンタイプ１（ＴＳＰ１）反復を含む分子の領域）を含有するプロペプチドからなることを教えている。   WO 99/05291 states that the isolated and purified zymogen form of ADMP comprises a furin cleavage site, a metalloprotease domain, an A-disintegrin-like domain, and a thrombospondin homology domain (ie, one or more thrombospondin type 1). (TSP1) region of the molecule containing the repeats).

ＡＤＡＭＴＳ−４は、メタジンシン(metazincins)のエー・ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ又はレプロリシン）サブファミリーに分類される（Ｒａｗｌｉｎｇｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２４８，１８３−２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４，８２３−８４０（１９９６））。ＡＤＡＭｓは、ヘビ毒メタロプロテイナーゼ及びディスインテグリンにかなりの配列類似性を示す新規の遺伝子ファミリーを表す（Ｈｉｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１，６２０３−６２１１（１９９２）；Ｗｏｌｆｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．１３１，２７５−２７８（１９９５））。   ADAMTS-4 is classified into the A-disintegrin and metalloproteinase (ADAM or reprolysin) subfamilies of metazincins (Rawlings et al., Methods in Enzymology 248, 183-228 (1995) and Stocker et al., Protein Science 4). , 823-840 (1996)). ADAMs represent a novel family of genes that show considerable sequence similarity to snake venom metalloproteinases and disintegrins (Hite et al., Biochemistry 31, 6203-6211 (1992); Wolfberg et al., J. Cell Bio. 131, 275-). 278 (1995)).

一部のＡＤＡＭＳは、炎症性サイトカインの放出を起こし、これらの有害なＡＤＡＭＳの濃度は関節疾患では増加することが多い。例えば、腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、細胞結合腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の開裂の原因となる。ＴＮＦ−αは多くの自己免疫疾患に関与している（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ ２８５，１９９（１９９１））。ＴＮＦ−αには二つの形態がある。相対分子質量２６ｋＤのタイプII膜タンパク質と、特異的なＴＡＣＥタンパク分解開裂によって細胞結合ＴＮＦ−αから生ずる可溶性の１７ｋＤ形態である。１７ｋＤ形のＴＮＦ−αは細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な副作用と関連する。従って、ＴＡＣＥの阻害薬は可溶性ＴＮＦ−αの生成を防止するので有毒な副作用も回避される。   Some ADAMS cause the release of inflammatory cytokines, and the concentration of these harmful ADAMS is often increased in joint diseases. For example, ADAM-17, also known as tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE), causes the cleavage of cell-bound tumor necrosis factor-α (TNF-α). TNF-α has been implicated in many autoimmune diseases (W. Friers, FEBS letters 285, 199 (1991)). There are two forms of TNF-α. A type II membrane protein with a relative molecular mass of 26 kD and a soluble 17 kD form resulting from cell-bound TNF-α by specific TACE proteolytic cleavage. The 17 kD form of TNF-α is released by cells and is associated with the detrimental side effects of TNF-α. Thus, toxic inhibitors are avoided because TACE inhibitors prevent the production of soluble TNF-α.

他方、ＭＭＰ−１３及びアグリカナーゼのようなマトリックス分解酵素は阻害するが、強いＴＡＣＥ阻害作用を持たない化合物が好適な場合もある。
他のＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭＴＳ−１（Ｋｕｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，５５６−５６２（１９９７）及びＴａｎｇら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４５，２２３，１９９９）、並びにＡＤＡＭｓ１０、１２、及び１５（Ｗｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３５，４３７−４４２（１９９７））などである。 On the other hand, compounds that inhibit matrix-degrading enzymes such as MMP-13 and aggrecanase but do not have a strong TACE inhibitory action may be preferred.
Other ADAMs are ADAMTS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem. 272, 556-562 (1997) and Tang et al., FEBS Letters 445, 223, 1999), and ADAMs 10, 12, and 15 (Wu et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437-442 (1997)).

亜鉛メタロエンドペプチダーゼのＭＭＰサブファミリーによるコラーゲンの破壊は、骨関節症のような一部の関節疾患の特徴である。ＭＭＰサブファミリーは１７個の同定されたメンバーを有する（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。ＭＭＰｓは細胞外マトリックスタンパク質のターンオーバーを調節することで知られ、そのような機能があるために正常の生理的プロセス、例えば再生、発達、及び分化に重要な役割を果たしている。しかし、ＭＭＰは、異常な結合組織のターンオーバーが発生する多くの病的状況においても発現される。   Collagen destruction by the MMP subfamily of zinc metalloendopeptidases is characteristic of some joint diseases such as osteoarthritis. The MMP subfamily has 17 identified members (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). MMPs are known to regulate the turnover of extracellular matrix proteins, and their function plays an important role in normal physiological processes, such as regeneration, development, and differentiation. However, MMPs are also expressed in many pathological situations where abnormal connective tissue turnover occurs.

II型コラーゲンを分解する３種類のマトリックスメタロプロテイナーゼが知られており、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−１３であるが、本明細書中ではそれぞれコラゲナーゼ−１、−２、及び−３と呼ぶ。   Three types of matrix metalloproteinases that degrade type II collagen are known, and are MMP-1, MMP-8, and MMP-13. In the present specification, collagenase-1, -2, and -3, respectively. Call.

コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）は、体中の多様な結合組織（例えば、皮膚、軟骨、歯肉、半月板、腱、及び靱帯）に発現される（Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１−７６８（１９９６）、及びＷｏｌｆｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６，１５４０−１５４７（１９９３））。   Collagenase-1 (MMP-1) is expressed in a variety of connective tissues throughout the body such as skin, cartilage, gingiva, meniscus, tendon, and ligament (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761-768 (1996), and Wolfe et al., Arthritis Rheum. 36, 1540-1547 (1993)).

コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）は主に好中球によって発現されるが、ＭＭＰ−８のｍＲＮＡ及びタンパク質の濃度はヒト軟骨に存在する。この酵素がアグリカン分解に関与しているかもしれないことが示唆されている（Ｃｈｕｂｉｎｓｋａｙａら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７４，２３２−２４０（１９９３）及びＣｏｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１１０２３−１１０２６（１９９６））。   Collagenase-2 (MMP-8) is mainly expressed by neutrophils, but concentrations of MMP-8 mRNA and protein are present in human cartilage. It has been suggested that this enzyme may be involved in aggrecan degradation (Chubinskaya et al., Lab. Invest. 74, 232-240 (1993) and Cole et al., J. Biol. Chem. 271, 11023-11026). (1996)).

コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）（Ｆｒｅｉｊｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１６７６６−１６７７３（１９９４））は、ほとんど軟骨だけに認められる。この酵素は、II型コラーゲンを相当分解することが示されており、その上増加した量がヒトの骨関節軟骨に存在する（Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１−７６８（１９９６））。   Collagenase-3 (MMP-13) (Freige et al., J. Biol. Chem. 269, 16766-16773 (1994)) is found almost exclusively in cartilage. This enzyme has been shown to significantly degrade type II collagen, and increased amounts are present in human osteoarticular cartilage (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761-768 (1996)). ).

マトリックスメタロプロテイナーゼ及びレプロリシン阻害薬は文献中でよく知られている。具体的には、欧州特許公開公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）は、ある種のヘテロ環式ＭＭＰ阻害薬について記載している。米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）は、ＭＭＰ阻害薬として有用な環式アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）は、ＭＭＰ阻害薬として有用な、ある種のジアルキル置換化合物を含むヘテロ環式ヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５８３及びＷＯ９８／０７６９７（１９９６年３月７日及び１９９８年２月２６日公開）は、アリールスルホニルヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）は、ＭＭＰ活性を有するホスフィネートについて記載している。ＰＣＴ公開公報９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５（１９９８年３月５日公開）は、ある種のＭＭＰ阻害薬について記載している。上で引用した公開公報及び出願はいずれも参照により全内容が本発明に取り込まれる。   Matrix metalloproteinases and reprolysin inhibitors are well known in the literature. Specifically, EP-A-606,046 (published July 13, 1994) describes certain heterocyclic MMP inhibitors. U.S. Pat. No. 5,861,510 (issued Jan. 19, 1999) describes cyclic arylsulfonylaminohydroxamic acids useful as MMP inhibitors. PCT publication WO 98/34918 (published August 13, 1998) describes heterocyclic hydroxamic acids containing certain dialkyl-substituted compounds useful as MMP inhibitors. PCT publications WO 96/27583 and WO 98/07697 (published March 7, 1996 and February 26, 1998) describe arylsulfonyl hydroxamic acids. PCT publication WO 98/03516 (published January 29, 1998) describes phosphinates having MMP activity. PCT Publication No. 98/33768 (published August 6, 1998) describes N-unsubstituted arylsulfonylaminohydroxamic acids. PCT publication WO 98/08825 (published March 5, 1998) describes certain MMP inhibitors. All publications and applications cited above are incorporated by reference in their entirety.

非選択的コラゲナーゼ阻害薬、すなわち広域コラゲナーゼ阻害薬は、インビボでコラーゲンの破壊を遮断することが知られている（Ｎｉｘｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃｔ．１３，２３７−２４３（１９９１）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ａｎｎａｌｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７３２，３９５−３９７（１９９４）；及びＭｏｒｔら、Ｍａｔｒｉｘ １３，９５−１０２（１９９３））。広くＭＭＰｓを阻害するヒドロキサム酸について教示しているＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／３３１７２及びＷＯ９６／２７５８３、並びにバルビツレート型ＭＭＰ阻害薬について教示しているＷＯ９８／５８９２５も参照。   Non-selective, or broad-range, collagenase inhibitors are known to block collagen destruction in vivo (Nixon et al., Int. J. Tiss. React. 13, 237-243 (1991); Mitchell). Annals. New York Acad. Sci. 732, 395-397 (1994); and Mort et al., Matrix 13, 95-102 (1993)). See also PCT publications WO 96/33172 and WO 96/27583, which teach hydroxamic acids that broadly inhibit MMPs, and WO 98/58925, which teaches barbiturate-type MMP inhibitors.

選択的マトリックスメタロプロテイナーゼ及びレプロリシン阻害薬は、ＥＰ９３５９６３（１９９９年８月１８日公開）、並びに、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１、ＴＡＣＥ、及びアグリカナーゼに対して示差的選択性を有するある種のヘテロ環式ヒドロキサム酸化合物について記載している米国非予備特許出願“ＴＡＣＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＴＡＣＥ阻害薬）”（１９９９年８月１２日出願）に開示されている（いずれも参照により本発明に取り込まれる）。また、米国非予備特許出願“Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ２，４，６−Ｔｒｉｏｎｅ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ピリミジン２，４，６−トリオンメタロプロテアーゼ阻害薬）”（１９９９年８月１２日出願）も参照（参照により本発明に取り込まれる）。   Selective matrix metalloproteinases and reprolysin inhibitors are disclosed in EP935963 (published August 18, 1999) and certain heterocycles with differential selectivity for MMP-13, MMP-1, TACE and aggrecanase. A U.S. non-preliminary patent application "TACE Inhibitors (TACE inhibitors)" (filed August 12, 1999) which describes formula hydroxamic acid compounds, both of which are incorporated herein by reference. Also, reference is made to the U.S. non-preliminary patent application "Pyrimidine 2,4,6-Trione Metalloprotease Inhibitors" (filed on August 12, 1999), which is incorporated herein by reference. It is captured).

［発明が解決しようとする課題］
非選択的コラゲナーゼ阻害薬は効力のある治療薬であるが、全身的な結合組織毒性を生ずる可能性がある。例えば、コラゲナーゼ−３及びコラゲナーゼ−１の両方の阻害薬は用量関連の相当な結合組織副作用が明らかとなっている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＡＳＣＯ，１５，４９０（１９９６））。このような結合組織毒性は非選択的ＭＭＰ阻害薬の治療的有用性をかなり制限する。非選択的コラゲナーゼ阻害薬の毒性は、コラゲナーゼ−１による正常の結合組織コラーゲンのターンオーバーの抑制からくることが提唱されている。そこで、コラゲナーゼ−１活性をもたないコラゲナーゼ阻害薬は、結合組織毒性をもたないか、又は削減する。 [Problems to be solved by the invention]
Non-selective collagenase inhibitors are potent therapeutic agents, but can cause systemic connective tissue toxicity. For example, inhibitors of both collagenase-3 and collagenase-1 have demonstrated significant dose-related connective tissue side effects (Proceedings of ASCO, 15,490 (1996)). Such connective tissue toxicity significantly limits the therapeutic utility of non-selective MMP inhibitors. It has been proposed that the toxicity of non-selective collagenase inhibitors comes from the inhibition of normal connective tissue collagen turnover by collagenase-1. Thus, a collagenase inhibitor without collagenase-1 activity will not have or reduce connective tissue toxicity.

効力の高いアグリカナーゼ阻害が治療的利益をもたらすべき疾患は、骨関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎、乾癬性関節炎、及び慢性関節リウマチなどである。当然ながら効力の高い阻害化合物が低用量で有効となりうるので望ましい。さらに、多様な組合せ及び濃度の病理酵素が異なる関節疾患に発現されることが認められているので、アグリカナーゼのほかにもいくつかの炎症関連プロテアーゼを阻害する化合物が望ましい。   Diseases in which high potency aggrecanase inhibition should provide a therapeutic benefit include osteoarthritis, joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis. Of course, more potent inhibitory compounds are desirable because they can be effective at lower doses. In addition, compounds that inhibit some inflammatory-related proteases in addition to aggrecanase are desirable, as various combinations and concentrations of pathological enzymes have been found to be expressed in different joint diseases.

［課題を解決するための手段］
本発明者らは、今回、亜鉛メタロエンドペプチダーゼの効力ある阻害薬である化合物を発見した。特に、当該化合物はアグリカナーゼタンパク分解活性；ＴＡＣＥ；及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の効力ある選択的阻害薬である。別の実施態様において、当該化合物は、ＴＡＣＥをあまり阻害しないアグリカナーゼタンパク分解活性及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の効力ある選択的阻害薬である。好ましくは、当該化合物はコラゲナーゼ−１をあまり阻害しない。 [Means for solving the problem]
The present inventors have now discovered compounds that are potent inhibitors of zinc metalloendopeptidase. In particular, the compounds are potent selective inhibitors of aggrecanase proteolytic activity; TACE; and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13). In another embodiment, the compound is a potent and selective inhibitor of aggrecanase proteolytic activity and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) that does not significantly inhibit TACE. Preferably, the compound does not significantly inhibit collagenase-1.

本発明の一実施態様は、式Ｉ：   One embodiment of the present invention is a compound of formula I:

Figure 2004168786
［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
ただし、
Ｘが炭素の場合、Ｒ7及びＲ8はどちらも水素で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；
Ｘが炭素でＲ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではなく；
Ｘが窒素の場合、Ｒ8は存在せず、Ｒ7は水素又は式：
Figure 2004168786
 [Where,
X is carbon or nitrogen;
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl; at least one of R 1 and R 2 is methyl;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, or R 3 and R 4 may together form a carbonyl group;
R 5 and R 6 are independent substituents in the ortho, meta, or para position and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl;
However,
When X is carbon, R 7 and R 8 are both hydrogen and at least one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 is hydroxy;
When X is carbon and R 5 is para-halo, at least one of R 6 , R 3 , and R 4 is not hydrogen;
When X is nitrogen, R 8 is absent and R 7 is hydrogen or a formula:

Figure 2004168786
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；
Ｘが窒素でＲ7がＨの場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する］
の化合物又はその治療上許容しうる塩に関する。
Figure 2004168786
 Be a group (wherein, Y is -CH 2 -NH 2 or -NH-CH 3);
When X is nitrogen and R 7 is H, R 3 and R 4 together form a carbonyl group.
Or a therapeutically acceptable salt thereof.

本発明は、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容知るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。   The invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the aforementioned basic compounds of the present invention are non-toxic acid addition salts, i.e., salts containing a pharmacologically acceptable anion, e.g., Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrogensulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate , Bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, sugar, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate And pamoate [ie, 1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)].

本発明は、また、式Ｉの塩基性付加塩にも関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するのに試薬として使用できる化学塩基は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）のような製薬学的に許容しうるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）のようなアンモニウム又は水溶性アミンの付加塩、及び低級アルカノールアンモニウム、並びに他の製薬学的に許容しうる有機アミンの塩基性塩などであるが、これらに限定されない。   The present invention also relates to the basic addition salts of the formula I. Chemical bases which can be used as reagents in preparing pharmaceutically acceptable basic salts of the compounds of the formula I, which are acidic in nature, are those which form non-toxic basic salts with those compounds. . Such non-toxic basic salts include those derived from pharmaceutically acceptable cations, such as alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium and magnesium), But not limited to, addition salts of ammonium or water-soluble amines such as N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanolammonium, and other pharmaceutically acceptable basic salts of organic amines. .

主題の発明は、同位体標識された化合物、すなわち１個以上の原子が通常自然にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いては式Ｉに示した化合物と同一の化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌである。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩も本発明の範囲に含まれる。例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた本発明のある種の同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち3Ｈ、及び炭素−１４すなわち14Ｃの同位体は、製造と消去が容易なために特に好適である。さらに、ジュウテリウムすなわち2Ｈのような重い同位体による置換は、代謝安定性が大きいことに由来するある種の治療上の利益、例えばインビボにおける長い半減期又は用量要件の低減を可能とするので、ある状況下では好適となりうる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、以下のスキーム及び／又は実施例並びに製造に開示された手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用して実施することにより製造できる。 The subject invention excludes the fact that isotope-labeled compounds, i.e., one or more atoms have been replaced with atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Also includes the same compounds as those shown in Formula I. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine isotopes, for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl. Compounds of the present invention that include the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or prodrugs are also within the scope of the invention. It is. Certain isotopically-labelled compounds of the present invention, for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, ie, 3 H, and carbon-14, ie, 14 C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and elimination. In addition, substitution with heavy isotopes such as deuterium or 2 H allows certain therapeutic benefits from increased metabolic stability, such as a long half-life or reduced dosage requirements in vivo, Under certain circumstances it may be suitable. The isotopically-labelled compounds of Formula I of the present invention and their prodrugs generally facilitate the procedures disclosed in the schemes and / or examples and preparations below, in lieu of non-isotopically labeled reagents. It can be produced by carrying out using an available isotope-labeled reagent.

式Ｉの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なるエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、立体異性体及び互変異性体、並びにそれらの混合物、及び本明細書中に記載の合成中間体に関する。   The compounds of formula I may have chiral centers and therefore exist in different enantiomeric forms. The present invention relates to all optical isomers, diastereomers, atropisomers, stereoisomers and tautomers of the compounds of formula I, and mixtures thereof, and the synthetic intermediates described herein.

式Ｉのヘテロ環式環は以下のように番号を付ける。   The heterocyclic rings of Formula I are numbered as follows.

Figure 2004168786
本明細書中で使用している用語“アルキル”は、別途記載のない限り、線状、分枝又は環状部分、又はそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素ラジカルを含む。
Figure 2004168786
 The term “alkyl,” as used herein, unless otherwise indicated, includes a saturated monovalent hydrocarbon radical having a linear, branched or cyclic moiety, or a combination thereof.

本明細書中で使用している用語“アルコキシ”は、別途記載のない限り、Ｏ−アルキル基を含み、“アルキル”は上記定義の通りである。
本明細書中で使用している用語“アリール”は、別途記載のない限り、１個の水素原子を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。これらは、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている。 The term “alkoxy” as used herein, unless otherwise indicated, includes an O-alkyl group, wherein “alkyl” is as defined above.
The term "aryl", as used herein, unless otherwise indicated, includes an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removing one hydrogen atom, such as phenyl or naphthyl. These may optionally fluoro, chloro, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, and (C 1 -C 6 ) substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of alkyl;

本明細書中で使用している用語“ヘテロ原子”は、別途記載のない限り、Ｎ、Ｓ、又はＯのことである。
本明細書中で使用している用語“カルボニル”は、別途記載のない限り、一般式ＲＣＯＲ’のラジカルのことで、式中、Ｒ及びＲ’は独立してアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、用語“アルキル”及び“アリール”は上記定義の通りである。Ｒ又はＲ’は−ＮＲＲ’でもあり得る。または、Ｒ及びＲ’は 一緒になって−（ＣＨ2）n−として環を形成することもできる。式中ｎ＝３〜５。Ｒ及びＲ’が一緒になって環を形成する場合、１個以上の二価のヘテロ原子が環内に存在してもよい。 The term "heteroatom" as used herein refers to N, S, or O, unless otherwise stated.
The term “carbonyl,” as used herein, unless otherwise indicated, refers to a radical of the general formula RCOR ′, where R and R ′ are independently alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl Or arylalkyloxy, wherein the terms “alkyl” and “aryl” are as defined above. R or R 'can also be -NRR'. Alternatively, R and R ′ can be taken together to form a ring as — (CH 2 ) n —. Where n = 3-5. When R and R 'together form a ring, one or more divalent heteroatoms may be present in the ring.

本明細書中で使用している“小分子”は、分子量２０００グラム／モル未満の、非ＤＮＡ、非ＲＮＡ、非ポリペプチド、及び非モノクロナール抗体分子のことである。好適な小分子はカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体及びバルビツレート誘導体である。さらに好適な小分子はヒドロキサム酸基（−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ）、ヘテロ環基、スルホンアミド基及び／又はアリール基を有する。   As used herein, "small molecule" refers to non-DNA, non-RNA, non-polypeptide, and non-monoclonal antibody molecules having a molecular weight of less than 2000 grams / mole. Preferred small molecules are carboxylic acid hydroxyamide derivatives and barbiturate derivatives. Further preferred small molecules have a hydroxamic acid group (-(C = O) (NH) OH), a heterocyclic group, a sulfonamide group and / or an aryl group.

本発明によれば、一つの立体異性体（すなわち、幾何異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマー）が別の立体異性体よりも好適な性質を有しうる。従って、本発明の化合物を開示及びクレームする場合、実質的に立体純粋形の立体異性体も開示及びクレームされる。本明細書で言及している幾何異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、標準の認知された意味を有する（Ｃｆ．Ｈａｗｌｅｙ’ｓ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１１版）。   According to the present invention, one stereoisomer (ie, geometric isomer, diastereomer, and enantiomer) may have more favorable properties than another stereoisomer. Thus, when disclosing and claiming the compounds of the present invention, stereoisomers in substantially stereopure form are also disclosed and claimed. The geometric isomers, diastereomers and enantiomers referred to herein have their standard recognized meaning (Cf. Hawley's condensed Chemical dictionary, eleventh edition).

本発明の好適な実施の形態は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す式Ｉの化合物である。更に好ましくは、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で、約２００ｎＭ超、なお更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50を示す化合物である。最も好ましくは、式Ｉの化合物はさらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で、約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示す。 A preferred embodiment of the invention is a compound of formula I that exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM, preferably less than about 10 nM, as measured by an aggrecanase chondrocyte assay. More preferably, as measured by a recombinant collagenase-1 assay, about 200nM greater, even more preferably a compound exhibiting collagenase-1 IC 50 of greater than about 1000 nM. Most preferably, the compound of formula I is further measured by recombinant collagenase-3 assay, less than about 20 nM, preferably a collagenase-3 IC 50 of less than about 10 nM.

別の好適な実施の形態において、本発明は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ ＩＣ50を示す式Ｉの化合物を含む。 In another preferred embodiment, the invention provides an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM, and further comprising a TACE whole blood assay. Includes compounds of Formula I that exhibit a TACE IC 50 of less than about 40 μM, preferably less than about 10 μM, as determined.

さらに別の実施の形態において、本発明は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ ＩＣ50を示す式Ｉの化合物を含む。 In yet another embodiment, the invention provides an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM, and a TACE IC of greater than about 40 μM. And 50 of the formula I.

本発明は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法にも関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む。好ましくは、式Ｉの化合物はアグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、更に好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す。 The invention relates to a medical condition of the kind characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudogout), psoriatic arthritis Or a method for treating rheumatoid arthritis, more preferably osteoarthritis, comprising administering to a patient having said condition a therapeutically effective amount of a compound of formula I. Including. Preferably, compounds of Formula I exhibit an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM, more preferably less than about 10 nM, as measured by an aggrecanase chondrocyte assay.

本治療法の好適な形態において、当該化合物は、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50も示す。また更に好適な実施の形態の変形において、式Ｉの化合物はさらに組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50も示す。 In a preferred form of the method of treatment, the compound also exhibits a collagenase-1 IC 50 as determined by a recombinant collagenase-1 assay of greater than about 200 nM, more preferably greater than about 1000 nM. In further modified preferred embodiment, less than about 20nM as determined by compounds further recombinant collagenase-3 assay of formula I, preferably also exhibit collagenase-3 IC 50 of less than about 10 nM.

本治療法の別の好適な形態において、式Ｉの化合物は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；及び約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、更に好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In another preferred form of the method of treatment, the compound of Formula I exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; and a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; It exhibits a TACE IC 50 of less than about 40 μM, more preferably less than about 10 μM as measured by the TACE whole blood assay.

本治療法のさらに別の実施の形態において、式Ｉの化合物は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In yet another embodiment of the method of treatment, the compound of Formula I exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; Shows TACE IC 50 greater than about 40 μM.

本発明のさらに別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法を含み、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−アミノアセチル−３−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） ４−［４−（２−エチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） ４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） １−［４−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ） １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２−メチル−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−メチル−３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２−メチル−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ） １−［４−（２−メチル−５−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ） １−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（２Ｒ，３Ｓ） ４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む。 Yet another embodiment of the present invention relates to a medical condition of the type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudo Gout), psoriatic arthritis, or juvenile rheumatoid arthritis, more preferably a method for treating osteoarthritis, the method comprising providing a therapeutically effective amount to a patient having the condition.
(2R, 3R) 1- [4- (2,4-dichloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2,4-dichloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 1- [4- (2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -4-aminoacetyl-3-methyl-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 1- [4- (4-fluoro-2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-5-oxo-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 4- [4- (2-ethyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-4-carboxylic acid methylamide-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (4-fluoro-2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2-chloro-4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 4- [4- (5-fluoro-2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-4-carboxylic acid methylamide-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-chloro-4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-fluoro-4-chloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 1- [4- (2-methyl-5-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-5-oxo-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3S) 1- [4- (2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (4-Fluoro-2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2-methyl-3-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-chloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-methyl-3-fluorobenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2-methyl-5-chloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2,4-difluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2-fluoro-5-chloro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-methyl-5-fluorobenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 5R) 1- [4- (2-bromo-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide; and (2R, 3S) 4- Including administering a compound selected from the group consisting of [4- (2,4-difluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-4-carboxylic acid methylamide-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide.

本発明の別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、式：   Another embodiment of the present invention relates to a medical condition of the type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudo pseudoarthritis). Gout), psoriatic arthritis, or juvenile rheumatoid arthritis, more preferably a method for treating osteoarthritis, the method comprising administering to a patient having said condition a therapeutically effective amount of a formula:

Figure 2004168786
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
該化合物は約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し（前記アグリカナーゼＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイで測定される）；
ただし、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；そして
Ｒ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではない］のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物又はその治療上許容しうる塩を投与することを含む。
Figure 2004168786
 [Where,
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl; at least one of R 1 and R 2 is methyl;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl;
R 5 and R 6 are independent substituents in the ortho, meta, or para position and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl;
The compound exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM (the aggrecanase IC 50 is measured in an aggrecanase chondrocyte assay);
However,
R 1, R 2, R 3 , and at least one R 4 is hydroxy; and R 5 is para - For halo, R 6, R 3, and at least one of R 4 is not hydrogen in the Administering a benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide compound or a therapeutically acceptable salt thereof.

本明細書で使用されているベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は置換誘導体及び類似体を含む。本発明の好適な実施の形態は、約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す、上記式のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。更に好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50を示す。最も好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示す。 As used herein, benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide derivatives include substituted derivatives and analogs. A preferred embodiment of the present invention is a benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide derivative of the above formula, which exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 10 nM. More preferably, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide compound further exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM, more preferably greater than about 1000 nM, as measured by a recombinant collagenase-1 assay. . Most preferably, the benzyloxy - aryl - sulfonyl - piperidine - carboxylic acid hydroxy amide compound, further, less than about 20nM, as measured by a recombinant collagenase-3 assay, preferably a collagenase-3 IC 50 of less than about 10 nM.

別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In another preferred embodiment, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide compound exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; It exhibits a TACE IC 50 of less than about 40 μM, preferably less than about 10 μM as measured by the TACE whole blood assay.

さらに別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In yet another preferred embodiment, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperidine-carboxylic acid hydroxyamide compound exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; , A TACE IC 50 of greater than about 40 μM.

本発明のさらに別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、式：   Yet another embodiment of the present invention relates to a medical condition of the type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudo Gout), psoriatic arthritis, or juvenile rheumatoid arthritis, more preferably a method for treating osteoarthritis, the method comprising treating a patient with the condition with a therapeutically effective amount of a formula:

Figure 2004168786
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；そして
Ｒ7は水素又は式：
Figure 2004168786
 [Where,
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl; at least one of R 1 and R 2 is methyl;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, or R 3 and R 4 may together form a carbonyl group;
R 5 and R 6 are independent substituents in the ortho, meta, or para position and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl; and R 7 is hydrogen or a formula:

Figure 2004168786
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；そして
該化合物は約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し（前記アグリカナーゼＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイで測定される）；
ただし、 Ｒ7が水素の場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する］
で表されるベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物又はその治療上許容しうる塩を投与することを含む。
Figure 2004168786
 (Wherein, Y is -CH 2 -NH 2 or -NH-CH 3) group be; and said compounds exhibit aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM (the aggrecanase IC 50 'measured at aggrecanase chondrocyte assay Done);
Provided that when R 7 is hydrogen, R 3 and R 4 together form a carbonyl group]
Or administering a benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide compound represented by the formula: or a therapeutically acceptable salt thereof.

本明細書で使用されているベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は置換誘導体及び類似体を含む。本発明の好適な実施の形態において、上記式のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す。更に好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50を示す。最も好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示す。 As used herein, benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide derivatives include substituted derivatives and analogs. In a preferred embodiment of the invention, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide compounds of the above formula exhibit an aggrecanase IC 50 of less than about 10 nM. More preferably, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide compound further exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM, more preferably greater than about 1000 nM, as measured by a recombinant collagenase-1 assay. . Most preferably, the benzyloxy - aryl - sulfonyl - piperazine - carboxylic acid hydroxy amide compound, further, less than about 20nM, as measured by a recombinant collagenase-3 assay, preferably a collagenase-3 IC 50 of less than about 10 nM.

別の実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In another embodiment, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide compound exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM, and further comprises a total TACE. It exhibits a TACE IC 50 of less than about 40 μM, preferably less than about 10 μM as measured by a blood assay.

さらに別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In yet another preferred embodiment, the benzyloxy-aryl-sulfonyl-piperazine-carboxylic acid hydroxyamide compound exhibits a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; , A TACE IC 50 of greater than about 40 μM.

さらに別の実施の形態において、本発明は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、、骨関節症、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の小分子を投与することを含む。小分子は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し、最も好ましくは式Ｉの化合物である。本明細書で使用している小分子は、分子量が２０００グラム／モル未満の非ＤＮＡ、非ＲＮＡ、非ポリペプチド、及び非モノクロナール抗体分子のことである。好適な小分子はカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体及びバルビツレート誘導体である。 In yet another embodiment, the invention relates to a medical condition of the type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis ( Pseudogout), psoriatic arthritis, osteoarthritis, or rheumatoid arthritis, more preferably a method for treating osteoarthritis, said method comprising administering to a patient having said condition a small therapeutically effective amount. Administering the molecule. Small molecules exhibit an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM, preferably less than about 10 nM, as measured by the aggrecanase chondrocyte assay, and are most preferably compounds of Formula I. As used herein, a small molecule is a non-DNA, non-RNA, non-polypeptide, and non-monoclonal antibody molecule having a molecular weight of less than 2000 grams / mole. Preferred small molecules are carboxylic acid hydroxyamide derivatives and barbiturate derivatives.

本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん（例えば、腫瘍侵入、腫瘍成長、腫瘍転移、充実性腫瘍がん、例えば結腸がん、乳がん、及び前立腺がん、並びに造血性悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症（アテロームプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる状態の治療法にも関し、該治療法は、前記哺乳動物にそのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。   The present invention also relates to inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ transplant toxicity, cachexia, allergic disease in mammals including humans. Reactions, allergic contact hypersensitivity, cancer (eg, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, solid tumor cancers, such as colon, breast, and prostate cancer, and hematopoietic malignancies, such as leukemia and lymphoma ), Tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, osteoporosis, loosening of artificial joint implants, atherosclerosis (including atherosclerotic plaque rupture), aortic aneurysm (including abdominal aortic aneurysm and cerebral aortic aneurysm) ), Congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cerebral ischemia, head injury, spinal cord injury, neurodegenerative disorders (acute and chronic), autoimmune disorders, Huntington's disease, Parkin Son's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain, cerebral amyloid angiopathy, anti-dementia or increased cognition, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angioplasty, corneal damage, macular degeneration, abnormal wound A method of treating a condition selected from the group consisting of healing, burns, diabetes, corneal scarring, scleritis, AIDS, sepsis, and septic shock, wherein the method comprises treating the mammal with such a condition. Administering an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

好適なカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は、ピペリジン環を含む、例えばピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体；好ましくはアリール−スルホニル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体；更に好ましくはベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。   Suitable carboxylic acid hydroxyamide derivatives include a piperidine ring, such as piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivative; preferably aryl-sulfonyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivative; more preferably benzyloxy-aryl-sulfonyl -Piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivative.

他の好適なカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は、ピペラジン環を含む、例えばピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体、更に好ましくはアリール−スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体、最も好ましくはベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。   Other suitable carboxylic acid hydroxyamide derivatives are those containing a piperazine ring, such as piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivatives, more preferably aryl-sulfonyl-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivatives, most preferably benzyloxy- Aryl-sulfonyl-piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide derivatives.

小分子を用いる上記治療法によれば、小分子は好ましくは、また、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50を示し；更に好ましくは、小分子はさらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示す。 According to the treatment method using the small molecule, the small molecule preferably also about 200nM greater as measured by a recombinant collagenase-1 assay, more preferably an collagenase-1 IC 50 of greater than about 1000 nM; more preferably small molecules further less than about 20nM, as measured by a recombinant collagenase-3 assay, preferably a collagenase-3 IC 50 of less than about 10 nM.

小分子を用いる別の上記治療法において、小分子は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、小分子はＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In another such method of using a small molecule, the small molecule exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; It exhibits a TACE IC 50 of less than about 40 μM, preferably less than about 10 μM as measured by the TACE whole blood assay.

小分子を用いるさらに別の上記治療法の実施の形態において、小分子は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１ ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３ ＩＣ50を示し、さらに、小分子は約４０μＭを超えるＴＡＣＥ ＩＣ50を示す。 In yet another embodiment of the method of treatment using a small molecule, the small molecule exhibits an aggrecanase IC 50 of less than about 20 nM; a collagenase-1 IC 50 of greater than about 200 nM; a collagenase-3 IC 50 of less than about 20 nM; In addition, small molecules exhibit a TACE IC 50 of greater than about 40 μM.

本発明はまた、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、骨関節症、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。   The invention also relates to a condition of the type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, preferably a human patient, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudogout), psoriatic arthritis, Also related to a pharmaceutical composition for treating osteoarthritis, or juvenile rheumatoid arthritis, and more preferably osteoarthritis, wherein said pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutical thereof. It contains a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん（例えば、腫瘍侵入、腫瘍成長、腫瘍転移、充実性腫瘍がん、例えば結腸がん、乳がん、及び前立腺がん、並びに造血性悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症（アテロームプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる状態を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。   The present invention also relates to inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ transplant toxicity, cachexia, allergic disease in mammals including humans. Reactions, allergic contact hypersensitivity, cancer (eg, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, solid tumor cancers, such as colon, breast, and prostate cancer, and hematopoietic malignancies, such as leukemia and lymphoma ), Tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, osteoporosis, loosening of artificial joint implants, atherosclerosis (including atherosclerotic plaque rupture), aortic aneurysm (including abdominal aortic aneurysm and cerebral aortic aneurysm) ), Congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cerebral ischemia, head injury, spinal cord injury, neurodegenerative disorders (acute and chronic), autoimmune disorders, Huntington's disease, Parkin Son's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain, cerebral amyloid angiopathy, anti-dementia or increased cognition, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angioplasty, corneal damage, macular degeneration, abnormal wound A pharmaceutical composition for treating a condition selected from the group consisting of healing, burns, diabetes, corneal scarring, scleritis, AIDS, sepsis, and septic shock. An effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、メタロプロテイナーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−３）を特徴とする疾患及び哺乳動物レプロリシン活性（好ましくはＴＡＣＥ又はアグリカナーゼ活性）を特徴とする他の疾患を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。   The present invention also treats diseases characterized by metalloproteinase activity (preferably MMP-3) and other diseases characterized by mammalian reprolysin activity (preferably TACE or aggrecanase activity) in mammals, including humans. The pharmaceutical composition also comprises such a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ又は他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ又はＡＤＡＭのＴＳ−１、１０、１２、１５、及び１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）を阻害する薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、有効量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。   The present invention also relates to (a) matrix metalloproteinases or other metalloproteinases involved in matrix degradation, or (b) mammalian reprolysins (eg, TS-1, 10, 12 of aggrecanase or ADAM) in mammals, including humans. , 15, and 17, most preferably ADAM-17), wherein the pharmaceutical composition comprises an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable salt thereof. And an acceptable carrier.

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に有用な化学中間体も含む。そのような中間体の一つが式XII：   The present invention also includes chemical intermediates useful for preparing compounds of formula I. One such intermediate is of formula XII:

Figure 2004168786
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］の化合物である。
Figure 2004168786
 Wherein X is carbon, R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, and R 5 and R 6 are , An ortho, meta, or para position, and is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl].

別のそのような中間体は、式：   Another such intermediate is of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XIIIである。
Figure 2004168786
 Wherein X is carbon, R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, and R 5 and R 6 are , An ortho, meta, or para position, independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl].

式Ｉの化合物の合成に有用なさらに別の中間体は、式：   Yet another intermediate useful in the synthesis of compounds of formula I is

Figure 2004168786
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XIXである。
Figure 2004168786
 Wherein X is carbon, R 7 and R 8 are hydrogen, and R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl. Compound XIX.

別の中間体は、式：   Another intermediate has the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｐ6は水素又はシリル基である］で表される化合物XXVIIIである。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一つはヒドロキシで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一つはアルキル、好ましくはメチルである。あるいは、Ｒ1及びＲ4の一つがヒドロキシで、Ｒ1及びＲ4の一つがアルキル、好ましくはメチルである。中間体XXVIIIの別の実施の形態において、Ｒ2及びＲ3の一つはヒドロキシで、Ｒ2及びＲ3の一つがアルキル、好ましくはメチルである。あるいは、Ｒ3及びＲ4の一つがヒドロキシで、Ｒ3及びＲ4の一つがアルキル、好ましくはメチルである。中間体XXVIIIの別の実施の形態において、Ｒ1及びＲ2の一つがアルキル、好ましくはメチルで、Ｒ1及びＲ2の一つがヒドロキシである。
Figure 2004168786
 [Wherein, X is carbon, R 7 and R 8 are hydrogen, R 1, R 2, R 3, and R 4 are hydrogen, hydroxy, and independently selected from the group consisting of methyl, P 6 is Which is hydrogen or a silyl group]. Preferably, one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 is hydroxy and one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 is alkyl, preferably methyl. Alternatively, one of R 1 and R 4 is hydroxy and one of R 1 and R 4 is alkyl, preferably methyl. In another embodiment of intermediate XXVIII, one of R 2 and R 3 is hydroxy and one of R 2 and R 3 is alkyl, preferably methyl. Alternatively, one of R 3 and R 4 is hydroxy and one of R 3 and R 4 is alkyl, preferably methyl. In another embodiment of intermediate XXVIII, one of R 1 and R 2 is alkyl, preferably methyl, and one of R 1 and R 2 is hydroxy.

さらに別の中間体は、式：   Yet another intermediate has the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物である。
Figure 2004168786
 [Wherein, X is carbon, R 7 and R 8 are hydrogen, R 1, R 2, R 3, and R 4 are hydrogen, hydroxy, and independently selected from the group consisting of methyl, R 5 and R 6 is an independent substituent at the ortho, meta, or para position and is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl.

式Ｉの化合物の合成に有用な更なる中間体は、式：   Further intermediates useful in the synthesis of compounds of formula I are of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ａｒはフェニル又は１個以上の基で置換されたフェニル、Ｒ10及びＲ11は、水素、アリール、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XXXVである。好ましくは、Ｒ10及びＲ11の一つは水素で、Ｒ10及びＲ11の一つはメチルであり、Ａｒはフェニルである。
Figure 2004168786
 Wherein Ar is phenyl or phenyl substituted with one or more groups, and R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, aryl, and (C 1 -C 6 ) alkyl. It is compound XXXV represented. Preferably, one of R 10 and R 11 is hydrogen, one of R 10 and R 11 is methyl and Ar is phenyl.

他の有用な中間体は、以下の式：   Other useful intermediates have the formula:

Figure 2004168786
で表される二つの化合物である。
Figure 2004168786
 Are two compounds represented by

式Ｉの化合物の合成に有用な更なる中間体は、式：   Further intermediates useful in the synthesis of compounds of formula I are of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XXXIXである。
Figure 2004168786
 [Wherein, R 5 and R 6 are independent substituents at the ortho, meta, or para position and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl] XXXIX.

式Ｉの化合物の製造に有用な他の中間体は、「式Ｉの化合物の一般的な製造方法」に記載されている。
本明細書中に記載のすべての中間体は、同位体標識された形態で製造されてもよい。該中間体は１個以上の原子が通常自然にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いては上に引用した中間体と同一である。本発明の中間体に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌである。 Other intermediates useful for preparing compounds of formula I are described in "General Methods for Preparing Compounds of Formula I".
All intermediates described herein may be prepared in isotopically labeled form. The intermediate is identical to the above-cited intermediate except for the fact that one or more atoms have been replaced with atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. It is. Examples of isotopes that can be incorporated into the intermediates of the present invention are the isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, respectively. , 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl.

本発明の合成中間体は式Ｉの化合物のプロドラッグにも関係しうる。すなわち、本明細書に記載の中間体は他の基又は保護基で置換されたり、別の状況でそれらの合成法が当業者に周知の様式で変更されて所望の式Ｉのプロドラッグに到達することができる。   The synthetic intermediates of the present invention may also relate to prodrugs of the compounds of formula I. That is, the intermediates described herein may be substituted with other groups or protecting groups or, in other circumstances, their synthesis may be modified in a manner well known to those skilled in the art to arrive at the desired prodrug of Formula I. can do.

また当業者であれば、本発明の化合物を特定疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物は、該疾患に使用される既存の多様な治療薬と共に付属的に投与してよいことは理解されよう。   In addition, those skilled in the art will understand that when a compound of the present invention is used for the treatment of a particular disease, the compound of the present invention may be administered concomitantly with various existing therapeutic agents used for the disease. Let's do it.

慢性関節リウマチの治療に、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害薬、例えば抗ＴＮＦモノクロナール抗体［例えばＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）］及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子［例えばＥｎｂｒｅｌ（登録商標）］、低用量メトトレキセート、レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口経口金のような薬剤と組み合わせることができる。   For the treatment of rheumatoid arthritis, the compounds of the present invention may be used as TNF-α inhibitors, such as anti-TNF monoclonal antibodies [eg Remicade®] and TNF receptor immunoglobulin molecules [eg Enbrel®], low Dosage can be combined with agents such as methotrexate, lefunimide, hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin or parenteral oral gold.

本発明の化合物は、骨関節症の治療に既存の治療薬と共に使用することもできる。本発明の化合物と共に使用できる適切な化合物は、標準の非ステロイド抗炎症化合物、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン；フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、パラコキシブ(paracoxib)及びロフェコキシブ(rofecoxib)；鎮痛薬、例えばＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４及び５−ＬＯ阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、並びに関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン(hyalgan)及びシンビスク(synvisc)などであるが、これらに限定されない。   The compounds of the present invention can also be used with existing therapeutics for the treatment of osteoarthritis. Suitable compounds that can be used with the compounds of the present invention are standard non-steroidal anti-inflammatory compounds such as piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen, and ibuprofen; For example, mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones such as phenylbutazone, salicylates such as aspirin; COX-2 inhibitors such as celecoxib, valdecoxib, paracoxib, and rofecoxib. Analgesics such as LTD-4, LTB-4 and 5-LO inhibitors, p38 kinase inhibitors, and intra-articular therapies such as corticosteroids and hyaluronic acids such as hyalgan and symbi; Such as, but not limited to, a synvisc.

本発明の化合物は、抗がん剤、例えばエンドスタチン(endostatin)及びアンギオスタチン(angiostatin)、又は細胞毒、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス白金、エトポシド、タキソール、タキソテール、及びアルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用することもできる。   The compounds of the present invention may include anticancer agents such as endostatin and angiostatin, or cytotoxins such as adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposide, taxol, taxotere, and alkaloids such as vincristine, and It can also be used in combination with antimetabolites, for example methotrexate.

本発明の化合物は、心臓血管作用薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン類、フィブレート類、ベータ遮断薬、Ａｃｅ阻害薬、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害薬と組み合わせて使用することもできる。   The compounds of the present invention may be combined with cardiovascular agents such as calcium channel blockers, lipid lowering agents such as statins, fibrates, beta blockers, Ace inhibitors, Angiotensin-2 receptor antagonists and platelet aggregation inhibitors. Can also be used.

本発明の化合物は、ＣＮＳ作用薬、例えば抗うつ薬（セルトラリンのような）、抗パーキンソン薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギリン(selegiline)及びラサギリン(rasagiline)；ｃｏｍＰ阻害薬、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害薬、ドーパミンアゴニスト及びニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害薬）、及び抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリン又はメトリフォネート(metryfonate)と組み合わせて使用することもできる。   The compounds of the present invention may be useful as CNS agonists, such as antidepressants (such as sertraline), antiparkinson drugs (such as deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitors such as selegiline and rasagiline). ComP inhibitors, such as Tasmar, A-2 inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, NMDA antagonists, nicotine agonists, NK-1 inhibitors, dopamine agonists and neuronal nitric oxide synthase inhibitors), and anti-Alzheimer drugs, such as It can also be used in combination with donepezil, tacrine, COX-2 inhibitors, propentofylline or metrifonate.

本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamycin)と組み合わせて使用することもできる。   The compounds of the present invention can be used to treat osteoporotic drugs, such as loroxifene, droloxifene, lasofoxifene, or fosomax, and immunosuppressants, such as FK-506 and rapamycin. Can also be used in combination.

本発明のこれら及び他の特徴、態様、並びに利点は、以下の詳細な説明、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面でさらによく理解されるであろう。
［発明の実施の形態］
以下の反応スキームに本発明の化合物の製造法を示す。別途記載のない限り、反応スキーム及びそれに続く考察並びに実施例中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前述の定義の通りである。 These and other features, aspects, and advantages of the present invention will be better understood with the following detailed description, the appended claims, and the accompanying drawings.
[Embodiment of the invention]
The following reaction scheme shows a method for producing the compound of the present invention. Unless otherwise stated, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 in the reaction scheme and subsequent discussions and Examples are as defined above.

Figure 2004168786
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スキーム１は、式Ｉの化合物を製造する一般的手順を開示する。式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、及びＲ6は前述の定義の通りである。
Figure 2004168786
 Scheme 1 discloses a general procedure for preparing compounds of formula I. In the formula, X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each hydrogen, and R 1 , R 2 , R 5 , and R 6 are as defined above.

当業者であれば、式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、式IIの化合物は、Ａｇｅｎｏ，Ｇら、Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，２９，８１２１及びそれに引用されている参考文献（参照により本発明に取り込まれる）の方法に従って所望の立体異性体の形態及び純度で製造できることは理解されよう。スキーム１を参照する。ステップ１において、式IIIの化合物（式中、Ｐ1は保護基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基、最も好ましくはブチルオキシカルボニル）は、式IIの化合物（式中、Ｐ1は前述の定義の通り）を、メタノールなどのアルコール溶媒中で、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で転化を達成するに足る時間、スルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸のような適切な強酸で処理することによって製造できる。 Those skilled in the art will recognize that compounds of formula I have a chiral center and compounds of formula II can be prepared as described in Ageno, G et al. It will be appreciated that it can be prepared in the desired stereoisomeric form and purity according to the methods of Tetrahedron, 1995, 29, 8121 and the references cited therein, which are incorporated herein by reference. Reference is made to Scheme 1. In step 1, a compound of formula III (where P 1 is a protecting group, preferably an alkyloxycarbonyl group, most preferably butyloxycarbonyl) is a compound of formula II wherein P 1 is as defined above. ) Is carried out in an alcoholic solvent such as methanol at about 0 ° C to about 50 ° C, preferably about 20 ° C to about 25 ° C, preferably about 23 ° C, for a time sufficient to achieve conversion, the sulfonic acid, preferably p- It can be prepared by treating with a suitable strong acid such as toluenesulfonic acid.

スキーム１のステップ２に従って、式IVの化合物（式中、Ｐ2は保護基、好ましくはアリール又はアルキル基で置換されたシリル基、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン）は、式IIIの化合物を、アミン、好ましくはイミダゾールの存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で式IIIの化合物の消費を達成するに足る時間、シリル化剤、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）で処理することによって製造できる。 According to Step 2 of Scheme 1 , a compound of Formula IV, wherein P 2 is a silyl group substituted with a protecting group, preferably an aryl or alkyl group, most preferably tert-butyldiphenylsilane, is prepared by converting a compound of Formula III , In the presence of an amine, preferably imidazole, in a polar aprotic solvent, preferably dimethylformamide, at about 0 ° C to about 50 ° C, preferably about 20 ° C to about 25 ° C, preferably about 23 ° C, of the formula III It can be prepared by treatment with a silylating agent, preferably tert-butyldiphenylsilyl chloride (TBDPS-Cl), for a time sufficient to achieve consumption of the compound.

ステップ３に示されているように、式Ｖの化合物は、式IVの化合物を、適切な酸、例えばＰ1がｔ−ブチルオキシカルボニルの場合トリフルオロ酢酸を用いて、適切な溶媒、例えば非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で約０℃〜約２０℃から約２５℃、好ましくは約２３℃で約１〜約６時間処理することによって製造できる。 As shown in Step 3, a compound of formula V can be prepared by converting a compound of formula IV using a suitable acid, such as trifluoroacetic acid when P 1 is t-butyloxycarbonyl, in a suitable solvent, such as It can be prepared by treating in a protic solvent, preferably methylene chloride, at about 0 ° C to about 20 ° C to about 25 ° C, preferably at about 23 ° C for about 1 to about 6 hours.

ステップ４に従って、式VIの化合物（式中、Ｐ3は保護基、好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはベンジル）は、式Ｖの化合物を、極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で約−１０℃〜約２３℃で、約２〜約２．５当量のハロゲン化ベンジルオキシアリールスルホニルを用いて約１〜約１２時間処理することによって製造できる。ハロゲン化ベンジルオキシスルホニルは好ましくは以下の式による。 Step 4, the compound of formula VI (wherein, P 3 is a protecting group, preferably methylene aryl, most preferably benzyl), the compounds of the of Formula V, a polar solvent, preferably about -10 ° C. in dimethylformamide ~ It can be prepared by treating with about 2 to about 2.5 equivalents of benzyloxyarylsulfonyl halide at about 23 ° C. for about 1 to about 12 hours. The benzyloxysulfonyl halide is preferably according to the formula:

Figure 2004168786
式中、Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライド、Ｒ9はＨ又はメチルである。
Figure 2004168786
 Wherein L is a halide selected from chloro and bromo, and R 9 is H or methyl.

このようなハロゲン化ベンジルオキシアリールスルホニルは市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７によって製造できる。
当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ４においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式： Such benzyloxyarylsulfonyl halides are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, PCT Publication WO 98/07697.
As will be readily apparent to those skilled in the art, in step 4, the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ７及び８は不要となる。
Figure 2004168786
 [Wherein R 5 and R 6 are as described above]. As those skilled in the art will note, if the R 5 and R 6 groups are as desired in the final product, steps 7 and 8 will not be necessary.

ステップ５に示されているように、式VIIの化合物は、式VIの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で完全なる転化が達成されるに必要な時間、適切なハロゲン化アリル、好ましくは臭化アリルで処理することによって製造できる。必要であれば、ハロゲン化金属塩、例えばヨウ化物塩、好ましくはヨウ化カリウムを加えることもできる。   As shown in step 5, the compound of formula VII can be prepared by converting a compound of formula VI in the presence of a suitable strong base, for example a carbonate base, preferably cesium carbonate, in a polar solvent, preferably an aprotic solvent, most Preferably in dimethylformamide at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably about 20 ° C. to about 25 ° C., preferably about 23 ° C., for the time necessary for complete conversion to be achieved, a suitable allyl halide, preferably It can be prepared by treating with allyl bromide. If necessary, a metal halide salt such as an iodide salt, preferably potassium iodide, can be added.

ステップ６に従って、式VIIIの化合物は、式VIIの化合物を、化学量論量のジアリルエーテルの存在下、非極性溶媒、例えば塩化メチレン中で、約２３℃〜約８０℃、最も好ましくは約５０℃で触媒量のルテニウム触媒、好ましくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（IV）ジクロリドで約４〜約２４時間処理することによって製造できる。   According to step 6, the compound of formula VIII can be prepared by converting the compound of formula VII in a non-polar solvent, such as methylene chloride, in the presence of a stoichiometric amount of diallyl ether, from about 23 ° C to about 80 ° C, most preferably C. by treating with a catalytic amount of a ruthenium catalyst, preferably bis (tricyclohexylphosphine) benzylidine ruthenium (IV) dichloride, for about 4 to about 24 hours.

ステップ７に従って、式IXの化合物は、式VIIIの化合物の脱保護によって製造できる。Ｐ3がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、転化を達成するのに必要な時間大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いて達成できる。 According to Step 7, a compound of formula IX can be prepared by deprotection of a compound of formula VIII. If P 3 is methylene aryl, preferably deprotected in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in a polar solvent, preferably about 20 ° C. ~ about 25 ° C. in methanol or ethanol, preferably at about 23 ° C., The time required to achieve the conversion can be achieved using hydrogen gas at a pressure from atmospheric pressure to about 80 psi.

スキーム１のステップ８に従って、式Ｘの化合物は、式IXの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃、好ましくは約２３℃で、式： According to Step 8 of Scheme 1 , a compound of formula X can be prepared by converting a compound of formula IX to a polar solvent, preferably an aprotic solvent, most preferably dimethyl, in the presence of a suitable strong base, for example a carbonate base, preferably cesium carbonate. At about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably about 23 ° C., in formamide, the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり、Ｌは脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒ］による適切に置換されたベンジルハライドで処理することによって製造できる。
Figure 2004168786
 Wherein R 5 and R 6 are as described above and L can be prepared by treatment with an appropriately substituted benzyl halide with a leaving group, preferably Cl or Br].

ステップ９に示されているように、式Ｘの化合物は保護基Ｐ2を取り除くことによって式XIの化合物に転化される。Ｐ2がシリル基の場合、脱保護は好ましくは極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で約０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で約１〜約６時間活性化フッ化物源、例えばフッ化テトラアルキルアンモニウム、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム（１〜３当量）を用いて達成される。 As shown in step 9, a compound of formula X is converted to a compound of formula XI by removal of the protecting group P 2. When P 2 is a silyl group, the deprotection is preferably performed in a polar aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran, at about 0 ° C. to about 25 ° C., preferably at about 23 ° C. for about 1 to about 6 hours, an activated fluoride source, This is achieved, for example, using tetraalkylammonium fluoride, preferably tetrabutylammonium fluoride (1-3 equivalents).

ステップ１０に従って、式XIIの化合物は、式XIの化合物を、Ｚｈａｏ，Ｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５３２３に記載のように、触媒量の三酸化クロムと化学量論量の過ヨウ素酸で処理することによって製造できる。   According to Step 10, the compound of formula XII can be prepared by converting the compound of formula XI to Zhao, M et al., Tetrahedron Lett. As described in 1998, 39, 5323, it can be prepared by treatment with a catalytic amount of chromium trioxide and a stoichiometric amount of periodic acid.

ステップ１１に従って、式XIIIの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素）は、式XIIの化合物を、カップリング剤、好ましくはカルボジイミド、最も好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃〜約４０℃、好ましくは約２５℃で約２〜約４８時間ヒドロキシルアミンエーテル、好ましくはＯ−アリルヒドロキシルアミンで処理することによって製造できる。 According to step 11, the compound of formula XIII (where X is carbon and R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each hydrogen) is prepared by coupling the compound of formula XII with a coupling agent, preferably a carbodiimide, most preferably Is in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) in an inert solvent such as tetrahydrofuran or methylene chloride, preferably tetrahydrofuran. By treating with a hydroxylamine ether, preferably O-allylhydroxylamine, at about 0 ° C to about 40 ° C, preferably at about 25 ° C for about 2 to about 48 hours.

最後にスキーム１のステップ１２において、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素）は、式XIIIの化合物を、極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中２０％水中で約２０℃〜約１１０℃、好ましくは約８０℃で約１５〜約９０分間、還元剤、例えばギ酸トリエチルアンモニウム及び触媒量のパラジウム［０］塩で処理することによって製造できる。 Finally, in step 12 of Scheme 1 , the compound of formula I (where X is carbon and R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each hydrogen) is prepared by converting the compound of formula XIII to a polar solvent, preferably It can be prepared by treatment with a reducing agent such as triethylammonium formate and a catalytic amount of palladium [0] salt in 20% water in acetonitrile at about 20 ° C to about 110 ° C, preferably at about 80 ° C for about 15 to about 90 minutes. .

スキーム２は、式XXIの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）の製造法を示す。式XXIの化合物は、スキーム１のステップ１１及び１２に従って式XXIの化合物を処理することによって、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。 Scheme 2 shows a compound of formula XXI wherein X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are hydrogen, one of R 1 and R 2 is hydroxy, one of R 1 and R 2 Represents methyl, and R 5 and R 6 are as described above). The compound of formula XXI can be prepared by treating a compound of formula XXI according to steps 11 and 12 of Scheme 1 wherein X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are hydrogen , One of R 1 and R 2 is hydroxy, one of R 1 and R 2 is methyl, and R 5 and R 6 are as described above).

この手順はスキーム１の手順よりも好都合であるが、Ｒ2がヒドロキシ、Ｒ1がメチル、Ｒ5又はＲ6の一つがアルキルである（２Ｒ，３Ｒ）−式Ｉの化合物の製造には適切でない。 This procedure is more convenient than that of Scheme 1, but is suitable for the preparation of (2R, 3R) -compounds of Formula I wherein R 2 is hydroxy, R 1 is methyl, and one of R 5 or R 6 is alkyl. Not.

スキーム２を参照する。式XVの化合物（式中、保護基Ｐ4は好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはＲ9で置換されたベンジル、Ｒ9は水素又はメチル）は、ステップ１３に従って、溶媒の存在下、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（XIV）をハロゲン化ベンジルオキシアリール及び塩基で処理することによって製造される。好ましくは、ハロゲン化ベンジルオキシアリールは式： Reference is made to Scheme 2 . Compounds of formula XV (wherein the protecting group P 4 is preferably methylene aryl, most preferably substituted with R 9 a benzyl, R 9 is hydrogen or methyl), in accordance with step 13, the presence of a solvent, glycine tert- Prepared by treating butyl ester hydrochloride (XIV) with a benzyloxyaryl halide and a base. Preferably, the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７（参照により本発明に取り込まれる）の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジンなどで、適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜約５０℃で実施される。
Figure 2004168786
 by. The compounds are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, by the method of PCT Publication WO 98/07697, which is incorporated by reference into the present invention. The L group is a halide selected from chloro and bromo, and R 9 is H or methyl. A suitable base is, for example, a trialkylamine or pyridine, and a suitable solvent is, for example, N, N-dimethylformamide or dichloromethane. The above reaction is carried out at about 0 ° C. to about 50 ° C. for about 0.5 to about 20 hours, preferably about 1 to about 3 hours.

当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ１３においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：   As will be readily apparent to those skilled in the art, in step 13, the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ１７及び１８は不要となる。
Figure 2004168786
 [Wherein R 5 and R 6 are as described above]. But it will be aware by those skilled in the art, if as desired in R 5 and R 6 groups are the final product, steps 17 and 18 is not required.

ステップ１４に従って、式XVIの化合物は、式XVの化合物を、適切な塩基及び溶媒の存在下で適切なハロゲン化アルキレン、好ましくは５−ブロモ−１−ペンテンで処理することによって製造できる。塩基は好ましくは金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムである。またハロゲン化金属塩、例えばヨウ化物、好ましくはヨウ化カリウムを反応混合物に含めることもできる。溶媒は好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドで、反応温度は約２３℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約５０℃〜約７０℃、反応時間は約２〜約４８時間である。   According to step 14, a compound of formula XVI can be prepared by treating a compound of formula XV with a suitable alkylene halide, preferably 5-bromo-1-pentene, in the presence of a suitable base and solvent. The base is preferably a metal carbonate, for example cesium carbonate. Also, metal halide salts such as iodides, preferably potassium iodide, can be included in the reaction mixture. The solvent is preferably a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, the reaction temperature is from about 23 ° C to about the boiling point of the solvent, preferably from about 50 ° C to about 70 ° C, and the reaction time is from about 2 to about 48 hours.

ステップ１５に従って、式XVIIの化合物は、ワッカー酸化条件下で式XVIの化合物の反応によって製造できる。従って、式XVIの化合物を、化学量論量の銅塩、好ましくは塩化第一銅及びパラジウム触媒、例えばパラジウムII触媒、好ましくは塩化パラジウム（II）の存在下、適切な溶媒、例えば極性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミドと水との混合物中で、約０℃〜約８０℃、好ましくは約２３℃で約２〜約４８時間、適切な酸化剤、例えば酸素ガスで処理する。   According to step 15, compounds of formula XVII can be prepared by reaction of compounds of formula XVI under Wacker oxidation conditions. Thus, the compound of formula XVI can be prepared in the presence of a stoichiometric amount of a copper salt, preferably cuprous chloride and a palladium catalyst, such as a palladium II catalyst, preferably palladium (II) chloride, in a suitable solvent, such as a polar solvent Most preferably, it is treated with a suitable oxidizing agent, such as oxygen gas, in a mixture of dimethylformamide and water at about 0C to about 80C, preferably at about 23C for about 2 to about 48 hours.

ステップ１６に従って、式XVIIIの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル）は、適切な塩基、例えばナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、又はリチウム、ナトリウムもしくはカリウムジアルキルアミド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によって、式XVIIの化合物から製造できる。好ましくは、前述の反応は、溶媒、例えばジアルキルエーテル、トルエン、アルコール類（アルコキシド塩基に対応するアルコールなど）、又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で実施される。前述の反応は、−７８℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約０℃〜約２３℃で、約３０分間〜約２４時間実施される。 According to step 16, the compound of formula XVIII, wherein one of R 1 and R 2 is methyl, is converted to a suitable base, such as a sodium or potassium alkoxide, or a lithium, sodium or potassium dialkylamide, preferably potassium tert-butoxide. Can be prepared from a compound of formula XVII. Preferably, the above reaction is carried out in the presence of a solvent such as a dialkyl ether, toluene, an alcohol (such as an alcohol corresponding to an alkoxide base), or tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran. The foregoing reaction is carried out at a temperature between -78C and about the boiling point of the solvent, preferably between about 0C and about 23C, for a period of about 30 minutes to about 24 hours.

ステップ１７及び１８で概略を示したように、一つの（Ｒ5，Ｒ6）−ベンジル基は、別の（Ｒ5，Ｒ6）−ベンジル基で置き換えて、追加の類似体の製造を容易にすることができる。ステップ１７において、式XIXの化合物は式XVIIIの化合物の脱保護によって製造できる。Ｐ4がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール、好ましくはメタノールと酢酸エチルの１：１混合物中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、完全な反応を達成するのに必要な時間（例えば約２時間）大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いてXVIIIを処理することにより達成できる。 As outlined in step 17 and 18, one (R 5, R 6) - benzyl group, the other (R 5, R 6) - is replaced with a benzyl group, facilitate the production of additional analogs Can be In step 17, a compound of formula XIX can be prepared by deprotection of a compound of formula XVIII. If P 4 is methylene aryl, deprotection preferably, the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in a polar solvent, such as methanol or ethanol, preferably methanol and ethyl acetate 1: about 20 ° C. ~ 1 mixture of It can be achieved by treating XVIII with hydrogen gas at a pressure of from about atmospheric pressure to about 80 psi at about 25 ° C., preferably about 23 ° C., for the time required to achieve complete reaction (eg, about 2 hours).

スキーム２のステップ１８で概略を示した方法により、式XXの化合物は、式XIXの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃で、適切に置換された式： According to the method outlined in Step 18 of Scheme 2 , a compound of Formula XX can be prepared by converting a compound of Formula XIX to a polar solvent, preferably an aprotic, in the presence of a suitable strong base, such as a carbonate base, preferably cesium carbonate. The suitably substituted formula in a solvent, most preferably dimethylformamide at about 0 ° C to about 100 ° C:

Figure 2004168786
［式中、Ｌは好ましくはＣｌ又はＢｒ］によるベンジルハライドで処理することによって製造できる。ステップ１９に示されているように、式XXIの化合物は、式XXの化合物から、適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で約−２０℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約０℃〜約２３℃で約３０分間〜約４時間、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸との反応により製造される。
Figure 2004168786
 Wherein L is preferably Cl or Br. As shown in step 19, the compound of formula XXI is prepared from a compound of formula XX in a suitable solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, preferably methylene chloride, from about -20 ° C to about the boiling point of the solvent, preferably Produced by reaction with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, at about 0 ° C to about 23 ° C for about 30 minutes to about 4 hours.

化合物XXIは、次に、スキーム１のステップ１１及び１２に従って式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。 Compound XXI is then converted to a compound of formula I wherein X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are hydrogen and one of R 1 and R 2 according to Steps 11 and 12 of Scheme 1. Is hydroxy, one of R 1 and R 2 is methyl, and R 5 and R 6 are as described above).

スキーム３は、式XXXの化合物［式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、そしてＲ1及びＲ2の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ1及びＲ2は前述の定義の通り）］を製造するための代替法を示す。保護基Ｐ6は好ましくはテトラ置換シラン基、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランである。式XXXの化合物は、スキーム１のステップ８〜１２に従って化合物XXXを処理することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ2はヒドロキシ、そしてＲ1、Ｒ5、及びＲ6は前述のとおり）に転化できる。 Scheme 3, compounds of formula XXX [wherein, X is carbon, R 3, R 4, R 7, and R 8 are hydrogen and one of R 1 and R 2 are R 1 and if hydroxy (yes, R 2 is as defined above))]. Protecting group P 6 are preferably tetra-substituted silane group, and most preferably tert- butyl diphenylsilane. Compounds of formula XXX can be prepared by treating compound XXX according to steps 8-12 of Scheme 1 wherein X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are hydrogen, R 2 is hydroxy and R 1 , R 5 and R 6 are as described above).

スキーム３を参照すると、シス−エポキシドXXIIが、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５７６５の方法に従って、立体異性体の形態又はラセミ化合物のいずれかとして製造できる。 Referring to Scheme 3 , cis-epoxide XXII was prepared according to Sharpless et al. Amer. Chem. Soc. , 1987, 109, 5765, either as stereoisomeric forms or as racemates.

ステップ２０において、式XXIIIの化合物（式中、Ｐ5は保護基、好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはベンジル）は、式XXIIの化合物を、第三級アミン塩基、例えばトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で約０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃で完全なる転化を達成するのに足る時間、通常約２〜約２４時間、イソシアネート、例えばアルキル又はアリールイソシアネート、好ましくはベンジルイソシアネートで処理することによって製造できる。 In step 20, the compound of formula XXIII (wherein, P 5 is a protecting group, preferably methylene aryl, most preferably benzyl), the compounds of the formula XXII, a tertiary amine base such as trialkylamine base, preferably In the presence of triethylamine, in an inert solvent such as methylene chloride, at about 0 ° C. to about 50 ° C., preferably about 23 ° C., for a time sufficient to achieve complete conversion, usually about 2 to about 24 hours, the isocyanate, such as It can be prepared by treatment with an alkyl or aryl isocyanate, preferably benzyl isocyanate.

ステップ２１において、式XXIVの化合物（式中、Ｒ2はヒドロキシ）は、式XXIIIの化合物を、適切な溶媒、例えば非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃〜約２０℃から約２５℃で約２〜約２４時間、適切な強塩基、例えば水素化物塩基又はアルコキシド塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理することによって製造できる。 In step 21, the compound of formula XXIV, wherein R 2 is hydroxy, can be prepared by reacting the compound of formula XXIII in a suitable solvent, such as an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran, from about 0 ° C. to about 20 ° C. It can be prepared by treatment with a suitable strong base, such as a hydride or alkoxide base, preferably sodium hydride, at 25C for about 2 to about 24 hours.

スキーム３のステップ２２において、式XXVの化合物は、式XXIVの化合物を、極性溶媒、例えばアルコールと水の混合物、好ましくはエタノールと水の混合物中で約５０℃〜混合物の約沸点、好ましくは約１２０℃で約４〜約２４時間、適切な強塩基、例えば水酸化物塩基、好ましくは水酸化カリウムで処理することによって製造できる。 In step 22 of Scheme 3 , the compound of formula XXV can be prepared by converting the compound of formula XXIV in a polar solvent such as a mixture of alcohol and water, preferably ethanol and water, from about 50 ° C. to about the boiling point of the mixture, preferably about It can be prepared by treatment with a suitable strong base, such as a hydroxide base, preferably potassium hydroxide, at 120 ° C. for about 4 to about 24 hours.

スキーム３のステップ２３において、式XXVIの化合物は、式XXVの化合物を、適切な溶媒、好ましくは当量の適切な強酸、例えば硫酸又は塩酸、好ましくは塩酸を含むメタノールと塩化メチレンの混合物中で約０℃〜約−８０℃、好ましくは約−７８℃で約５〜約３０分間、適切な酸化剤、例えばオゾンで処理することによって製造できる。次に、該混合物を、大過剰の適切な還元剤、例えばアルキルスルフィド、好ましくはメチルスルフィドで処理し、約０℃に温めてオゾニドの完全な還元が達成されるのに必要な時間置く。濃縮及び抽出単離の後、材料を、適切な溶媒、例えば極性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で約０℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約２３℃で約１〜約２４時間、適切な還元剤、例えばホウ化水素、好ましくはナトリウムトリアセトキシホウ化水素で処理する。 In step 23 of Scheme 3 , the compound of formula XXVI is prepared by converting the compound of formula XXV in a suitable solvent, preferably an equivalent of a suitable strong acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, preferably a mixture of methanol and methylene chloride, including hydrochloric acid. It can be prepared by treatment with a suitable oxidizing agent, such as ozone, at 0 ° C to about -80 ° C, preferably at about -78 ° C for about 5 to about 30 minutes. The mixture is then treated with a large excess of a suitable reducing agent, such as an alkyl sulfide, preferably methyl sulfide, and warmed to about 0 ° C. for the time necessary to achieve complete ozonide reduction. After concentration and extraction isolation, the material is brought to a suitable solvent, such as a polar solvent, preferably dichloromethane, at about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably at about 23 ° C. for about 1 to about 24 hours with a suitable reducing agent. For example, with borohydride, preferably sodium triacetoxyborohydride.

スキーム３のステップ２４において、式XXVIIの化合物（式中、保護基Ｐ6は好ましくはシリル基、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）は、式XXVIの化合物を、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約４０℃、好ましくは約２３℃で約１〜約２４時間、適切なシリル化剤及びアミン塩基、好ましくはイミダゾールで処理することによって製造できる。 In step 24 of Scheme 3 , the compound of Formula XXVII (wherein the protecting group P 6 is preferably a silyl group, more preferably tert-butyldimethylsilyl) is prepared by converting the compound of Formula XXVI to a polar aprotic solvent, preferably It can be prepared by treatment with a suitable silylating agent and an amine base, preferably imidazole, in dimethylformamide at about 0C to about 40C, preferably at about 23C for about 1 to about 24 hours.

スキーム３のステップ２５において、式XXVIIIの化合物は、式XXVIIの化合物から保護基Ｐ5を除去することによって製造できる。Ｐ5がメチレンアリールの場合、式XXVIIの化合物は、好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、完全な転化を達成するのに必要な時間、約大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いて脱保護される。 In step 25 of Scheme 3, the compound of formula XXVIII may be prepared by removing the protecting group P 5 from the compound of formula XXVII. If P 5 is methylene aryl, the compound of formula XXVII is preferably in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in a polar solvent, preferably about 20 ° C. ~ about 25 ° C. in methanol or ethanol, preferably about 23 Deprotection using hydrogen gas at a pressure of about atmospheric to about 80 psi at a temperature required to achieve complete conversion.

スキーム３のステップ２６において、式XXIXの化合物（式中、Ｐ7は保護基、好ましくはメチレンアリール基、最も好ましくはベンジル基又はメチルベンジル基）は、式XXVIIIの化合物を、溶媒の存在下、ハロゲン化ベンジルオキシアリールと塩基で処理することによって製造できる。好ましくはハロゲン化ベンジルオキシアリールは、式： In step 26 of Scheme 3 , a compound of Formula XXIX (where P 7 is a protecting group, preferably a methylenearyl group, most preferably a benzyl or methylbenzyl group) is prepared by converting a compound of Formula XXVIII in the presence of a solvent It can be prepared by treating with a benzyloxyaryl halide and a base. Preferably the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジン塩基などである。適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜約５０℃で実施される。
Figure 2004168786
 by. The compounds are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, the method of PCT Publication WO 98/07697. The L group is a halide selected from chloro and bromo, and R 9 is H or methyl. Suitable bases are such as trialkylamines or pyridine bases. Suitable solvents include N, N-dimethylformamide or dichloromethane. The above reaction is carried out at about 0 ° C. to about 50 ° C. for about 0.5 to about 20 hours, preferably about 1 to about 3 hours.

当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ２６においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：   As will be readily apparent to those skilled in the art, in step 26 the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ２７及びその後のベンジル化ステップは不要となる。
Figure 2004168786
 [Wherein R 5 and R 6 are as described above]. One skilled in the art will recognize that if the R 5 and R 6 groups are as desired in the final product, step 27 and the subsequent benzylation step are not required.

スキーム３のステップ２７において、式XXXの化合物（中間体IXと構造が類似）は、式XXIXの化合物から保護基Ｐ7を除去することによって製造できる。Ｐ7がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、式XXXの化合物を、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、転化を達成するのに必要な時間、大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスで処理することによって達成される。 In step 27 of Scheme 3, the compound of formula XXX (Intermediate IX and structure similar) may be prepared by removing the protecting group P 7 from a compound of formula XXIX. If P 7 is methylene aryl, deprotection preferably, a compound of formula XXX, the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in a polar solvent, preferably about 0 ° C. ~ about 25 ° C. in methanol or ethanol, preferably Is achieved by treating with hydrogen gas at about 23 ° C. and at a pressure from atmospheric to about 80 psi for the time necessary to achieve conversion.

式XXXの化合物は、スキーム1（すなわちステップ８〜１２）に概略を示した一般法によって、式Ｉの化合物［式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ1及びＲ2は前述の定義の通り）、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり］に転化することができる。 Compounds of formula XXX can be prepared by the general method outlined in Scheme 1 (ie, Steps 8-12), where X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are hydrogen , R 1 and R 2 are hydroxy (otherwise R 1 and R 2 are as defined above) and R 5 and R 6 are as defined above.

スキーム４は、式XLの３，３−ジメチル化合物［式中、Ｘは炭素；Ｒ7及びＲ8は水素；Ｒ1及びＲ2はメチル；Ｒ3及びＲ4の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ3及びＲ4は前述の意味を有する）；そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり］の製造法を示す。式XLの化合物は、スキーム１のステップ１２に従って式XLの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素；Ｒ3、Ｒ7、及びＲ8は水素；Ｒ1及びＲ2はメチル；Ｒ4はヒドロキシ；そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。 Scheme 4 shows a 3,3-dimethyl compound of formula XL wherein X is carbon; R 7 and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 are methyl; one of R 3 and R 4 is hydroxy (so If not, R 3 and R 4 have the meanings given above; and R 5 and R 6 are as described above). A compound of formula XL can be prepared by treating a compound of formula XL according to step 12 of Scheme 1 wherein X is carbon; R 3 , R 7 , and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 is methyl; R 4 is hydroxy; and R 5 and R 6 are as described above).

スキーム４のステップ２８を参照すると、式XXXIIの化合物は、式XXXIの化合物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより購入可能）を、化学量論量のシアン化物塩、好ましくはシアン化カリウムの存在下、極性溶媒、例えばアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中で、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約２３℃で約４〜約４８時間、ベンジル中心において適切な（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有する適切なベンジルアミン、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと反応させることによって製造できる。結晶化により光学的に純粋なXXXIIが得られる。 Referring to Scheme 28, step 28, the compound of formula XXXII is obtained by converting a compound of formula XXXI (eg, available from Aldrich Chemical Corporation) in the presence of a stoichiometric amount of a cyanide salt, preferably potassium cyanide, For example, in an alcoholic solvent, preferably methanol, at about 0 ° C. to about 40 ° C., preferably about 0 ° C. to about 23 ° C., for about 4 to about 48 hours at the benzyl center at the appropriate (R)-or (S)- It can be prepared by reacting with a suitable benzylamine having the configuration, preferably (R)-or (S) -α-methylbenzylamine. Crystallization gives optically pure XXXII.

スキーム４のステップ２９に従って、式XXXIIIの化合物は、式XXXIIの化合物を、炭酸カリウムのような適切な強塩基の存在下での化学量論量の酸化剤、例えばフェリシアン化カリウムの存在下、極性プロトン性溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水の１：１混合物中で、触媒量の無水オスミン酸又はオスミン酸カリウムと反応させることによって製造できる。所望であれば、触媒量のキナ皮アルカロイドリガンドを使用して立体選択性を向上させることもできる（約８０％以上[de]）。例えば、（ＤＨＱＤ）2ＰＹＲリガンド（ヒドロキニジン２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジンジイルジエーテル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５（Ｒ）−ヒドロキシ−式Ｉ化合物を製造することができる。これらのいわゆる“シャープレス不斉ジヒドロキシレーション(Sharpless Asymmetric Dihydroxylation)”技術は当業者に周知である（例えば、Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，２４８３、参照により本発明に取り込まれる）。 According to Step 29 of Scheme 4 , the compound of Formula XXXIII can be prepared by converting the compound of Formula XXXII to a polar proton in the presence of a stoichiometric amount of an oxidizing agent, such as potassium ferricyanide, in the presence of a suitable strong base such as potassium carbonate. It can be prepared by reacting with a catalytic amount of osmic anhydride or potassium osmate in a 1: 1 mixture of a neutral solvent such as tert-butyl alcohol-water. If desired, a catalytic amount of a quince skin alkaloid ligand can be used to enhance stereoselectivity (about 80% or more [de]). For example, a (DHQD) 2 PYR ligand (hydroquinidine 2,5-diphenyl-4,6-pyrimidinediyl diether, Aldrich Chemical Corporation) can be used to produce a 5 (R) -hydroxy-formula I compound. . These so-called "Sharpless Asymmetric Dihydroxylation" techniques are well known to those skilled in the art (eg, Kolb, HC et al., Chem. Rev. 1994, 2483, incorporated herein by reference). ).

スキーム４のステップ３０に従って、式XXXIVの化合物は、式XXXIIIの化合物を、極性プロトン性溶媒、例えば水中で、約２３℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約１００℃で約４〜約１２時間、適切な強酸、例えば塩酸で処理することによって製造できる。 According to step 30 of Scheme 4 , the compound of formula XXXIV converts the compound of formula XXXIII in a polar protic solvent, such as water, from about 23 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably at about 100 ° C. for about 4 to about 12 hours. It can be prepared by treating with a suitable strong acid such as hydrochloric acid.

ステップ３１に示されているように、式XXXVの化合物は、式XXXIVの化合物を、溶媒の存在下、式：   As shown in Step 31, a compound of formula XXXV can be prepared by converting a compound of formula XXXIV to a compound of formula XXXIV in the presence of a solvent:

Figure 2004168786
の化合物と塩基で処理することによって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジン塩基などである。適切な溶媒はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約１２〜約４８時間、好ましくは約４６時間、約０℃〜５０℃で実施される。化合物XXXVは再結晶化により光学的に純粋な形態で単離される。
Figure 2004168786
 And a base. The L group is a halide selected from chloro and bromo. Suitable bases are such as trialkylamines or pyridine bases. A suitable solvent is dichloromethane and the like. The foregoing reaction is carried out at about 0 C to 50 C for about 12 to about 48 hours, preferably about 46 hours. Compound XXXV is isolated in optically pure form by recrystallization.

ステップ３２に従って、式XXXVIの化合物は、式XXXVの化合物を、パラジウム触媒、例えば木炭上パラジウム又は木炭上水酸化パラジウム（II）（いわゆるＰｅａｒｌｍａｎ触媒）、好ましくは木炭上パラジウムの存在下、適切な溶媒、例えばアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中で約２３℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃で約４〜約２４時間、大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスと反応させることによって製造できる。   According to step 32, the compound of formula XXXVI can be prepared by converting the compound of formula XXXV into a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst, such as palladium on charcoal or palladium (II) hydroxide on charcoal (so-called Pearlman catalyst), preferably palladium on charcoal. For example, it can be prepared by reacting with hydrogen gas at a pressure from atmospheric pressure to about 80 psi at about 23 ° C. to about 50 ° C., preferably about 23 ° C., for about 4 to about 24 hours in an alcoholic solvent, preferably methanol.

スキーム４のステップ３３において、式XXXVIIの化合物（式中、Ｐ8は保護基、好ましくはメチレンアリール基、最も好ましくはベンジル基又はメチルベンジル基）は、好ましくは、式XXXVIの化合物を、溶媒の存在下、ハロゲン化ベンジルオキシアリールと塩基で処理することによって製造される。好ましくはハロゲン化ベンジルオキシアリールは、式： In step 33 of Scheme 4 , the compound of formula XXXVII, wherein P 8 is a protecting group, preferably a methylenearyl group, most preferably a benzyl or methylbenzyl group, is preferably prepared by converting a compound of formula XXXVI to a solvent Prepared by treatment with a benzyloxyaryl halide and a base in the presence. Preferably the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜５０℃で実施される。
Figure 2004168786
 by. The compounds are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, the method of PCT Publication WO 98/07697. The L group is a halide selected from chloro and bromo, and R 9 is H or methyl. Suitable solvents include N, N-dimethylformamide or dichloromethane. The foregoing reaction is carried out at about 0 C to 50 C for about 0.5 to about 20 hours, preferably about 1 to about 3 hours.

当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ３３においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：   As will be readily apparent to those skilled in the art, in step 33 the benzyloxyaryl halide is of the formula:

Figure 2004168786
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであるこの中間体の使用は、ステップ３４及び２５を不要とする。
Figure 2004168786
 [Wherein R 5 and R 6 are as described above]. As will be appreciated by those skilled in the art, the use of this intermediate where the R 5 and R 6 groups are as desired in the final product eliminates steps 34 and 25.

工程３４により、式XXXVIIIの化合物は、式XXXVIIの化合物からのＰ8の除去によって製造することができる。Ｐ8がメチレンアリールである場合、脱保護は、好ましくは、式XXXVIIの化合物を、極性溶媒、好ましくは、メタノールまたはエタノール中において木炭上パラジウムのような触媒の存在下、周囲〜約８０ｐｓｉの圧力で水素ガスを用いて、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で、完全に反応させるのに必要な時間処理することによって行うことができる。 The step 34, the compound of formula XXXVIII can be prepared by removal of P 8 from a compound of Formula XXXVII. If P 8 is methylene aryl, deprotection is preferably a compound of formula XXXVII, polar solvent, preferably in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in methanol or ethanol, a pressure of ambient to about 80psi By using hydrogen gas at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C., preferably about 23 ° C., for a time necessary for complete reaction.

工程３５に示されるように、式XXXIXの化合物は、好ましくは、式XXXVIIIの化合物を、式   As shown in step 35, the compound of formula XXXIX preferably converts the compound of formula XXXVIII to a compound of formula XXXVIII

Figure 2004168786
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記の通りであり、Ｌは、好ましくは、ＣｌまたはＢｒである）
による適当に置換されたベンジルハライドを用いて、炭酸塩基、好ましくは炭酸カリウムなどの適当な強塩基の存在下、極性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒、最も好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中において約０℃〜約１００℃、好ましくは、約２３℃〜約５０℃の温度で処理することによって製造することができる。
Figure 2004168786
 Wherein R 5 and R 6 are as described above, and L is preferably Cl or Br.
With a suitably substituted benzyl halide in the presence of a suitable strong base such as a carbonate base, preferably potassium carbonate, in a polar solvent, preferably an aprotic solvent, most preferably in dimethylformamide or acetonitrile. It can be produced by treating at a temperature of about 0C to about 100C, preferably about 23C to about 50C.

最後に、式XLの化合物を、式XXXIXの化合物から、トリメチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウム化合物の存在下、炭化水素溶媒、好ましくは、トルエンのような非極性非プロトン性溶媒中において約５０ＥＣ〜ほぼ溶媒の沸点、好ましくは、約８５℃の温度で約３０分間〜約４時間の、適当に保護されたヒドロキシルアミン、好ましくは、Ｏ−アリルヒドロキシルアミンとの反応によって製造することができる。式XLの化合物は、スキーム１の工程１２による式XLの化合物の処理によって、Ｘが炭素であり；Ｒ7およびＲ8が水素であり；Ｒ1およびＲ2がメチルであり；Ｒ3およびＲ4の一方がヒドロキシであり（それ以外の場合、Ｒ3およびＲ4は上記の通りである）；そしてＲ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物に変換することができる。 Finally, the compound of formula XL is converted from the compound of formula XXXIX in a hydrocarbon solvent, preferably a non-polar aprotic solvent such as toluene, in the presence of a trialkylaluminum compound such as trimethylaluminum by about 50 EC. It can be prepared by reaction with a suitably protected hydroxylamine, preferably O-allylhydroxylamine, at a temperature of about the boiling point of the solvent, preferably about 85 ° C. for about 30 minutes to about 4 hours. Compounds of formula XL can be obtained by treatment of a compound of formula XL according to step 12 of scheme 1 wherein X is carbon; R 7 and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 are methyl; R 3 and R One of 4 is hydroxy (otherwise, R 3 and R 4 are as described above); and can be converted to a compound of Formula I wherein R 5 and R 6 are as described above.

スキーム５には、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が式 In Scheme 5, X is nitrogen, R 8 is absent, and R 7 has the formula

Figure 2004168786
（式中、Ｙは−ＮＨＣＨ3であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上に定義の意味を有する）
を有する基である式Ｉの化合物の製造が記載されている。
Figure 2004168786
 Wherein Y is —NHCH 3 and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning defined above.
The preparation of compounds of the formula I, which is a group having the formula

Ｐ9が、カルボニルメトキシ、カルボニルエトキシ、カルボニルｔ−ブトキシ、カルボニルベンジルオキシ、カルボニルトリアルキルシリル、より好ましくは、トリオキサビシクロオクタン、最も好ましくは、４−メトキシ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）のような保護基である式XLIの保護されたアミノ酸は、商業的に入手可能であるしまたは、いずれも本明細書中に参照により取り込まれる Williams による“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Baldwin,J.E. 監修，Pergamon Press, オックスフォード，1989 の製造例２；Coppola および Schuster,“Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids”，John Wiley & Son; ニューヨーク，1987；Corey,E.J.,Raju,N., Tetrahedron Lett., 1983,5571；または Blaskovich,M.A.,Lajoie,G.A., Tetrahedron Lett., 1993,3887 およびそれらに引用された文献に記載された手順のような既知の方法によって製造することができる。 P 9 is carbonylmethoxy, carbonylethoxy, carbonyl t-butoxy, carbonylbenzyloxy, carbonyltrialkylsilyl, more preferably trioxabicyclooctane, most preferably 4-methoxy-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] Protected amino acids of formula XLI which are protecting groups such as octyl groups (commonly referred to as OBO) are commercially available or either Production Example 2 of "Synthesis of Optically Active α-Amino Acids" by Williams, supervised by Baldwin, JE, Pergamon Press, Oxford, 1989, incorporated by reference in the specification; Coppola and Schuster, "Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids ", John Wiley &Son; New York, 1987; Corey, EJ, Raju, N., Tetrahedron Lett., 1983, 5571; or Blaskovich, MA, L. ajoie, GA, Tetrahedron Lett., 1993, 3887 and the literature cited therein, and can be prepared by known methods.

スキーム５の工程３７に概説されたように、Ｒ5およびＲ6が上に定義の通りである式XLIIの化合物は、Ｐ9が保護基、好ましくは、カルボニルメトキシ、カルボニルエトキシ、カルボニルｔ−ブトキシ、カルボニルベンジルオキシ、カルボニルトリアルキルシリル、より好ましくは、トリオキサビシクロオクタン、最も好ましくは、４−メトキシ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）である式XLIの保護されたアミノ酸と、式 As outlined in Step 37 of Scheme 5, compounds of Formula XLII wherein R 5 and R 6 are as defined above, wherein P 9 is a protecting group, preferably carbonylmethoxy, carbonylethoxy, carbonyl t-butoxy. , Carbonylbenzyloxy, carbonyltrialkylsilyl, more preferably trioxabicyclooctane, most preferably a 4-methoxy-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octyl group (generally , Referred to as OBO), a protected amino acid of formula XLI

Figure 2004168786
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記の通りである）
を有するスルホニルクロリドとを、塩基および不活性溶媒の存在下で反応させることによって製造することができる。適当な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンおよび水の混合物または酢酸エチルおよび水の混合物が含まれる。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはアルカリ土類炭酸塩または水酸化物が含まれる。塩化メチレンが好適な溶媒であり、ジイソプロピルエチルアミンが好適な塩基である。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約１日の間、好ましくは、約１２時間撹拌される。
Figure 2004168786
 Wherein R 5 and R 6 are as described above.
And a sulfonyl chloride having the formula: in the presence of a base and an inert solvent. Suitable solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, a mixture of 1,4-dioxane and water or a mixture of ethyl acetate and water. Suitable bases include triethylamine, diisopropylethylamine or alkaline earth carbonates or hydroxides. Methylene chloride is the preferred solvent and diisopropylethylamine is the preferred base. The reaction is stirred at a temperature of about 0 ° C. to about 25 ° C., preferably at about 0 ° C. for about 10 minutes to about 1 day, preferably for about 12 hours.

スキーム５の工程３８により、アジリジン環を含有する式XLIIIの化合物は、式XLIIの化合物から、ヒドロキシル基活性化後、分子内環化によって製造される。好ましくは、この活性化は、そのアルコールの該当するスルホン酸エステル（一般的にはメシルとして知られるスルホン酸メチルが好適である）への変換によって、またはトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルが好適である）をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で混合することによって生じる錯体によって得られる。前者のスルホネートの場合、アジリジン環は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基を用いた引き続きの処理によって形成される。後者の場合、好ましい配列順序には、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成された錯体への式XLIIの化合物の付加が含まれる。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約４時間、続いて約２３℃で約１６時間撹拌される。   According to step 38 of Scheme 5, compounds of formula XLIII containing an aziridine ring are prepared from compounds of formula XLII by hydroxyl group activation followed by intramolecular cyclization. Preferably, this activation is by the conversion of the alcohol to the corresponding sulfonate ester (methyl sulfonate generally known as mesyl is preferred) or by trialkylphosphine and dialkyl azodicarboxylate (preferably , Triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate are preferred) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran. In the case of the former sulfonates, the aziridine ring is preferably formed by a subsequent treatment with a base such as diisopropylethylamine or potassium tert-butoxide. In the latter case, a preferred sequence order comprises the addition of a compound of formula XLII to a preformed complex of a trialkylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate. The reaction is stirred at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C, preferably at about 0 ° C for about 10 minutes to about 4 hours, followed by about 23 ° C for about 16 hours.

工程３９は、式XLIIIの化合物と式   Step 39 comprises combining a compound of formula XLIII with a compound of formula

Figure 2004168786
（式中、Ｍはハロまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は上に定義の意味を有する）
を有する化合物との反応による式XLIVの化合物の製造に関する。好ましくは、その反応は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒（メタノールが好適である）中で行われる。ある場合には、ルイス酸、例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウムまたは三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（三フッ化ホウ素エーテル錯化合物が好適である）を包含してよい。その反応は、約０℃〜ほぼ溶媒の沸点の温度、好ましくは、メタノール中において約６０℃で約１時間〜約４日間、好ましくは約２日間撹拌される。
Figure 2004168786
 Wherein M is halo or hydroxy, and R 3 and R 4 have the meanings defined above.
For the preparation of compounds of formula XLIV by reaction with a compound having Preferably, the reaction is performed in a suitable solvent such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, methanol or benzene, where methanol is preferred. In some cases, a Lewis acid may be included, such as zinc chloride, magnesium chloride or a boron trifluoride etherate, with boron trifluoride etherate being preferred. The reaction is stirred at a temperature of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably about 60 ° C. in methanol for about 1 hour to about 4 days, preferably about 2 days.

スキーム５の工程４０に概説されたように、式XLVの化合物は、式XLIVの化合物から、基Ｍの性状に特異的な分子内環化法によって製造される。すなわち、Ｍがクロロまたはブロモである場合、その環は、自然に、またはジイソプロピルエチルアミンまたはアルカリ土類炭酸塩などの適当な塩基を用いた処理で形成されうる。好ましくは、この閉環は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒（テトラヒドロフランが好適である）中で行われる。その反応は、好ましくは、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃〜ほぼ溶媒の沸点の温度で約３０分間〜約２４時間（約１２時間が好適である）撹拌される。Ｍがヒドロキシの場合、そのヒドロキシル基を、好ましくは、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルが好適である）をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で混合することによって生じる錯体によって活性化する。好ましい配列順序には、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成された錯体へのXLIVの化合物の付加が含まれる。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約４時間、続いて約２３℃で約１６時間撹拌される。   As outlined in step 40 of Scheme 5, compounds of formula XLV are prepared from compounds of formula XLIV by an intramolecular cyclization method specific to the nature of group M. That is, when M is chloro or bromo, the ring may be formed spontaneously or by treatment with a suitable base such as diisopropylethylamine or an alkaline earth carbonate. Preferably, the ring closure is performed in a solvent such as tetrahydrofuran, benzene, chloroform or N, N-dimethylformamide, with tetrahydrofuran being preferred. The reaction is preferably stirred at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C., preferably about 23 ° C. to about the boiling point of the solvent, for about 30 minutes to about 24 hours (about 12 hours are preferred). When M is hydroxy, its hydroxyl group is preferably formed by mixing a trialkylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate (triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate are preferred) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran. Activated by complex. A preferred sequence order includes the addition of a compound of XLIV to a preformed complex of a trialkylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate. The reaction is stirred at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C, preferably at about 0 ° C for about 10 minutes to about 4 hours, followed by about 23 ° C for about 16 hours.

スキーム５の工程４１により、ピペリジン環が４−置換されている式XLVIの化合物は、式XLVの化合物と適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドとの反応によって製造される。   According to step 41 of Scheme 5, compounds of formula XLVI in which the piperidine ring is 4-substituted are prepared by reacting a compound of formula XLV with a suitable isocyanate or carbamoyl chloride.

Figure 2004168786
ＹがＮＨ−ＣＨ3である式Ｉの化合物について、XLVとの反応に好ましいアシル化剤試薬はイソシアン酸メチルであるが、適当なカルバモイルクロリドをアシル化剤として用いることもできる。イソシアン酸メチルがアシル化剤である場合、そのイソシアン酸メチルを、XLVの冷却されたジクロロメタン溶液に加えた後、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で撹拌させた後、処理する。
Figure 2004168786
 For Y is a compound of Formula I wherein NH-CH 3, Preferred acylating agent reagents for reaction with XLV is a methyl isocyanate, it may be used a suitable carbamoyl chloride as the acylating agent. When methyl isocyanate is the acylating agent, the methyl isocyanate is added to the cooled dichloromethane solution of XLV and then allowed to stir at a temperature of about 20C to about 25C, preferably about 23C. To process.

もう一方において、アシル化剤がカルバモイルクロリド、好ましくは、メチルカルバモイルクロリドである場合、式XLVIの化合物は、クロロホルムまたは塩化メチレン中の式XLVの化合物の溶液に、適当なカルバモイルクロリドを約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で標準的に加えた後、一定時間（概して、約１〜約２時間）撹拌することによって製造される。   On the other hand, when the acylating agent is carbamoyl chloride, preferably methyl carbamoyl chloride, the compound of formula XLVI can be prepared by adding a suitable carbamoyl chloride to a solution of the compound of formula XLV in chloroform or methylene chloride at about 20 ° C. It is prepared by standard addition at about 25 ° C., preferably about 23 ° C., followed by stirring for a certain time (generally about 1 to about 2 hours).

スキーム５の工程４２により、式XLVIIの化合物は、式XLVIの化合物から、保護基Ｐ9を除去してカルボン酸を形成することによって製造することができる。保護基Ｐ9がカルボニルｔ−ブトキシである場合、この変換は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適当に強い酸（トリフルオロ酢酸が好適である）を用いて行われる。好ましくは、この反応は、酢酸エチル、１，４−ジオキサンまたは塩化メチレンなどの溶媒（塩化メチレンが好適である）中で行われる。保護基Ｐ9がカルボニルメトキシまたはカルボニルエトキシである場合、変換は、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの適当な水酸化物源（水酸化リチウムが好適である）を用いたけん化によって行われる。好ましくは、そのけん化は、テトラヒドロフラン−メタノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−水などの水性溶媒混合物中において約０℃〜溶媒系のほぼ沸点の温度（約６０℃が好適である）で撹拌しながら行われる。保護基Ｐ9がカルボニルトリアルキルシリルである場合、そのシリル基は、希塩酸などの希水性酸を用いて処理によって、水性メタノール中においてまたはメタノール中で還流しながら加熱することによって除去することができる。保護基Ｐ9がカルボニルベンジルオキシである場合、変換は、そのベンジル基の水素化分解によって行われる。その水素化分解は、水素雰囲気下のエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中において１０％炭素上パラジウムなどの触媒の存在下で行われる。保護基Ｐ9がトリオキサビシクロオクタンである場合、変換は、水性ジクロロメタンまたはジクロロエタン中において約０℃〜溶媒のほぼ沸点でのトリフルオロ酢酸または塩酸などの適当な酸（ジクロロメタン中において約２３℃でのトリフルオロ酢酸が好適である）の作用によって約３０分間〜約８時間（１時間未満が好適である）行われる。この反応後、テトラヒドロフランまたはメタノールのようなアルコール性溶媒の水性混合物中において撹拌しながら水酸化ナトリウム若しくはリチウムまたは炭酸セシウムなどの適当な塩基を用いて約０℃〜溶媒系のほぼ沸点の温度（メタノール−水中において約４０℃〜約６０℃で炭酸セシウムが好適である）で処理する。概して、保護基Ｐ9の除去を行う反応は、約３０分間〜約８時間、好ましくは、約４時間行われる。特に断らない限り、前記の反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で行われる。 The process 42 of Scheme 5, the compound of formula XLVII may be prepared from compounds of formula XLVI, by forming a carboxylic acid protecting group P 9 is removed. If the protecting group P 9 is carbonyl tert-butoxy, this conversion is carried out with a suitably strong acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, with trifluoroacetic acid being preferred. Preferably, the reaction is performed in a solvent such as ethyl acetate, 1,4-dioxane or methylene chloride, where methylene chloride is preferred. When the protecting group P 9 is carbonylmethoxy or carbonylethoxy, the conversion is effected by saponification using a suitable hydroxide source such as sodium or lithium hydroxide, lithium hydroxide being preferred. Preferably, the saponification is carried out in an aqueous solvent mixture such as tetrahydrofuran-methanol-water or 1,4-dioxane-methanol-water at a temperature from about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent system (about 60 ° C. is preferred). This is performed while stirring. When the protecting group P 9 is carbonyltrialkylsilyl, the silyl group can be removed by treatment with a dilute aqueous acid such as dilute hydrochloric acid, in aqueous methanol or by heating to reflux in methanol. . When the protecting group P 9 is carbonylbenzyloxy, the conversion is effected by hydrogenolysis of the benzyl group. The hydrogenolysis is carried out in a suitable solvent such as ethanol, methanol or ethyl acetate under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as 10% palladium on carbon. When the protecting group P 9 is trioxabicyclooctane, the conversion can be carried out in aqueous dichloromethane or dichloroethane at about 0 ° C. to a suitable acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid at about the boiling point of the solvent (about 23 ° C. in dichloromethane). From about 30 minutes to about 8 hours (less than 1 hour is preferred). After this reaction, the mixture is stirred at about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent system (methanol) using a suitable base such as sodium or lithium hydroxide or cesium carbonate with stirring in an aqueous mixture of an alcoholic solvent such as tetrahydrofuran or methanol. -Cesium carbonate is preferred in water at about 40 ° C to about 60 ° C). Generally, the reaction for removing the protective group P 9 is about 30 minutes to about 8 hours, preferably, for about 4 hours. Unless otherwise stated, the reaction is carried out at a temperature from about 0C to about 25C, preferably about 23C.

最後に、スキーム５の工程４３において、ＹがＮＨ−ＣＨ3である式Ｉの４−置換ピペラジンカルボン酸ヒドロキサミドを、式XLVIIの化合物から、そのカルボン酸残基を活性化後、ヒドロキシルアミンまたは引き続き脱保護されてヒドロキサム酸を形成する保護されたヒドロキシルアミンを用いて処理することによって製造する。XLVIIカルボキシル基の活性化は、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル−トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウム塩、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下の塩化オキサリルのような適当な活性化剤の作用によって行われる。好ましくは、活性化剤は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウムである。概して、そのヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてヒドロキシルアミン塩酸塩のような該当する塩から現場で生じる。適当な保護されたヒドロキシルアミンには、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン、Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンが含まれる。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる場合、脱保護は、水素化加水分解（５％硫酸バリウム上パラジウムが好ましい触媒である）によって行われる。もう一方において、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミンまたはＯ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸のような強酸を用いた処理によって行われる。そしてＯ−アリルヒドロキシルアミンを用いる場合、そのアリル基は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において水性アセトニトリル中のギ酸アンモニウムを約６０℃で用いた処理によってかまたは触媒量の塩化アリルパラジウムダイマーおよびジフェニルホスフィノエタンの存在下においてテトラヒドロフラン中のピペリジンを約２３℃で用いた処理によって除去される。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いる場合（好ましくは、ピリジン中のトリメチルシリルクロリドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から約０℃において現場で生じる）、そのシリル保護基は、１Ｎ塩酸のような希水性酸を用いた処理によって除去される。前記の活性化およびヒドロキシルアミン反応に適した溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、塩化メチレンが含まれる。前記活性化およびヒドロキシルアミン反応は、約０℃〜約６０℃の温度（約２３℃が好適である）で約１時間〜約２０時間（約４時間が好適である）行われる。 Finally, in step 43 of Scheme 5, Y is a 4-substituted piperazine carboxylic acid hydroxamide of Formula I wherein NH-CH 3, a compound of formula XLVII, after activation the carboxylic acid residues, hydroxylamine or subsequently Prepared by treatment with a protected hydroxylamine that is deprotected to form a hydroxamic acid. Activation of the XLVII carboxyl group can be accomplished by using a suitable activating agent such as dialkylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxyl-tris (dialkylamino) phosphonium salt, or oxalyl chloride in the presence of a catalytic amount of N, N-dimethylformamide. Is performed by the action of Preferably, the activator is benzotriazol-1-yloxy-tris (dialkylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Generally, the hydroxylamine or protected hydroxylamine is generated in situ from the appropriate salt, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of an amine base such as triethylamine or diisopropylethylamine. Suitable protected hydroxylamines include O-tert-butylhydroxylamine, O-allylhydroxylamine, O-tert-butyldimethylsilylhydroxylamine, O-trimethylsilylethylhydroxylamine, O-benzylhydroxylamine or N, O -Bistrimethylsilylhydroxylamine. When using O-benzylhydroxylamine, deprotection is performed by hydrogenation hydrolysis (palladium on 5% barium sulfate is the preferred catalyst). On the other hand, when using O-tert-butylhydroxylamine or O-trimethylsilylethylhydroxylamine, deprotection is performed by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid. And when using O-allylhydroxylamine, the allyl group can be obtained by treatment with ammonium formate in aqueous acetonitrile at about 60 ° C. in the presence of a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or by catalysis. It is removed by treatment with piperidine in tetrahydrofuran at about 23 ° C. in the presence of an amount of allylpalladium chloride dimer and diphenylphosphinoethane. When using N, O-bistrimethylsilylhydroxylamine (preferably generated in situ from trimethylsilylchloride and hydroxylamine hydrochloride in pyridine at about 0 ° C.), the silyl protecting group is converted to a dilute aqueous acid such as 1N hydrochloric acid. It is removed by the processing used. Suitable solvents for the activation and the hydroxylamine reaction include methylene chloride, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, preferably methylene chloride. The activation and hydroxylamine reaction is conducted at a temperature of about 0 ° C. to about 60 ° C. (about 23 ° C. is preferred) for about 1 hour to about 20 hours (about 4 hours are preferred).

所望ならば、式XLVIIIの一般的な中間体を製造することができる。   If desired, general intermediates of formula XLVIII can be prepared.

Figure 2004168786
式XLVIIIの化合物は、式XLVIの化合物を、極性溶媒、好ましくは、メタノールまたはエタノール中において木炭上パラジウムのような触媒の存在下、周囲〜約８０ｐｓｉの圧力で水素ガスを用いて、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で、変換を行うのに必要な時間処理することによって製造することができる。その式XLVIIIの化合物は、工程４２および４３の方法によって、式Ｉの化合物に変換することができる。
Figure 2004168786
 The compound of formula XLVIII can be prepared by converting the compound of formula XLVI in a polar solvent, preferably methanol or ethanol, using hydrogen gas at a pressure of ambient to about 80 psi in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal at about 20 ° C. It can be prepared by treating at a temperature of from about 25 ° C, preferably about 23 ° C, for the time necessary to carry out the conversion. The compound of formula XLVIII can be converted to a compound of formula I by the methods of steps 42 and 43.

スキーム６には、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が式 In Scheme 6, X is nitrogen, R 8 is absent, and R 7 has the formula

Figure 2004168786
（式中、ＹはＣＨ2−ＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上に定義の意味を有する）
を有する基である式Ｉの化合物の製造が記載されている。
Figure 2004168786
 Wherein Y is CH 2 —NH 2 and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning defined above.
The preparation of compounds of the formula I, which is a group having the formula

スキーム６に関して、工程４５では、式XLIXの化合物を、Ｐ10が保護基である保護されたアミノ酸、好ましくは、ブチルオキシカルボニルで保護されたアミノ酸（好ましくは、Ｐ10はブチルオキシカルボニルである）と式XLVの化合物（スキーム５で製造される）との標準的なカップリングによって製造することができる。その反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；アミン、好ましくは、ジイソプロピルアミン；ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドカップリング剤、好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；および適当なＮ−保護されたアミノ酸、好ましくは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを、式XLVの化合物のクロロホルムまたは塩化メチレン中溶液に約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で加えた後、一定時間（概して、約１〜約２時間）撹拌することによって行われる。次に、式XLIXの化合物を、工程４６および４７によって式Ｌの化合物に変換することができる。工程４６および４７の手順は、上記スキーム５の工程４２および４３の手順に相当する。 Referring to Scheme 6, in step 45, a compound of formula XLIX is converted to a protected amino acid wherein P 10 is a protecting group, preferably an amino acid protected with butyloxycarbonyl (preferably P 10 is butyloxycarbonyl) And a compound of formula XLV (prepared in Scheme 5). The reaction is carried out by reacting 1-hydroxybenzotriazole hydrate; an amine, preferably diisopropylamine; a carbodiimide coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, preferably 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. And a suitable N-protected amino acid, preferably Nt-butoxycarbonylglycine, in a solution of a compound of Formula XLV in chloroform or methylene chloride at about 20 ° C to about 25 ° C, preferably at about 23 ° C. After the addition, stirring is performed for a certain period of time (generally, about 1 to about 2 hours). The compound of formula XLIX can then be converted to a compound of formula L by steps 46 and 47. Steps 46 and 47 correspond to steps 42 and 43 of scheme 5 above.

工程４８により、式Ｌの化合物を脱保護して、該当する式Ｉ化合物にすることができる。保護基Ｐ10がブチルオキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて処理してトリフルオロ酢酸塩を与えることによって行うことができる。最終工程において、そのトリフルオロ酢酸塩は、水性重炭酸ナトリウムを用いた処理のような標準的な中和手順によって式Ｉ化合物に変換することができる。 Step 48 allows the compound of formula L to be deprotected to the corresponding compound of formula I. When the protecting group P 10 is butyloxycarbonyl, deprotection can be performed by treating with a trifluoroacetic acid solution in dichloromethane to give a trifluoroacetate salt. In a final step, the trifluoroacetate salt can be converted to a compound of formula I by standard neutralization procedures, such as treatment with aqueous sodium bicarbonate.

スキーム７は、式LIVの化合物の製造に関するが、それは、スキーム５の工程４２および４３により、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物に変換することができる。 Scheme 7 relates to the preparation of a compound of formula LIV, which, according to steps 42 and 43 of Scheme 5, wherein X is nitrogen; R 8 is absent; R 7 is hydrogen; R 3 and R 4 Together form a carbonyl group; and can be converted to a compound of formula I wherein R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning as defined above.

スキーム７に関して、式XLIIIの化合物は、スキーム５に開示された方法にしたがって製造することができる。工程４９に示されるように、式LIの化合物は、式XLIIIの化合物（スキーム５で製造される）から、アンモニアまたはアルキルアミンを用いた処理によって製造することができる。保護基Ｐ9（スキームに定義される）は、アジリジンへの攻撃がＲ1，Ｒ2−含有炭素原子に選択的に起こるように選択される。好ましくは、Ｐ9は、４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）のようなオルトエステル保護基である。工程４９により、XLIIIを、密閉容器中においてアルコール性溶媒のような極性溶媒、好ましくは、メタノールの存在下で適当なアルキルアミンまたはアンモニアを用いて約０℃〜約８０℃、好ましくは、約５０℃の温度で約１〜約２４時間、好ましくは、約１５時間処理する。 Referring to Scheme 7, compounds of Formula XLIII can be prepared according to the methods disclosed in Scheme 5. As shown in Step 49, a compound of formula LI can be prepared from a compound of formula XLIII (prepared in Scheme 5) by treatment with ammonia or an alkylamine. The protecting group P 9 (as defined in the scheme) is selected such that attack on the aziridine occurs selectively at the R 1 , R 2 -containing carbon atom. Preferably, P 9 is an orthoester protecting group such as a 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octyl group (commonly referred to as OBO). . According to step 49, XLIII is converted from about 0 ° C. to about 80 ° C., preferably about 50 ° C. with a suitable alkylamine or ammonia in the presence of a polar solvent such as an alcoholic solvent, preferably methanol, in a closed container. The treatment is carried out at a temperature of about 1 to about 24 hours, preferably about 15 hours.

工程５０に示されるように、式LIIの化合物は、式LIの化合物から、ジオキサンおよび水の混合物のような極性溶媒、好ましくは、１，４−ジオキサンおよび水の２：１混合物中、アミンまたは水酸化物塩基のような適当な塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下においてクロロギ酸ベンジルのような適当なアシル化剤を用いて、溶媒のほぼ凝固点〜約４０℃、好ましくは、約０℃の温度で約１〜約１２時間、好ましくは、約３時間処理することによって製造することができる。   As shown in step 50, the compound of formula LII can be prepared from a compound of formula LI in a polar solvent such as a mixture of dioxane and water, preferably an amine or a 2: 1 mixture of 1,4-dioxane and water. Using a suitable base, such as a hydroxide base, preferably a suitable acylating agent, such as benzyl chloroformate, in the presence of triethylamine, from about the freezing point of the solvent to about 40 ° C, preferably about 0 ° C. It can be produced by treating at a temperature for about 1 to about 12 hours, preferably for about 3 hours.

工程５１により、式LIIIの化合物は、式LIIの化合物から、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸塩塩基のような適当な塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下において、α−ハロ酢酸エステルのような適当なアルキル化剤、好ましくは、ブロモ酢酸メチルを用いて、約２０℃〜約５０℃、好ましくは、約２３℃の温度で処理することによって製造することができる。   According to step 51, the compound of formula LIII can be prepared from the compound of formula LII in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide in the presence of a suitable base such as a carbonate base, preferably cesium carbonate, in the presence of α- It can be prepared by treating with a suitable alkylating agent such as a haloacetic acid ester, preferably methyl bromoacetate, at a temperature of about 20 ° C to about 50 ° C, preferably about 23 ° C.

最後に、スキーム７の工程５２において、式LIVの化合物は、式LIIIの化合物を、化学量論的量のトリエチルアミンのような第三アミン塩基の存在下、アルコール性溶媒のような極性溶媒、好ましくは、エタノール中の触媒量のパラジウム触媒、好ましくは、１０％木炭上パラジウムを用いて、水素ガスの正圧、好ましくは、大気圧下において約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で約０．５〜約６時間、好ましくは、約２時間処理することによって製造される。その濾液の濾過および濃縮による単離後、その物質を極性溶媒混合物、好ましくは、トルエンおよびメタノールの混合物中に溶解させ、約５０℃〜ほぼ溶媒の沸点で、好ましくは、還流しながら（約１２０℃）約１〜約６時間、より好ましくは、約１．５時間撹拌後、濃縮して生成物を与える。   Finally, in step 52 of Scheme 7, the compound of formula LIV is prepared by converting the compound of formula LIII to a polar solvent such as an alcoholic solvent, preferably in the presence of a stoichiometric amount of a tertiary amine base such as triethylamine. Is carried out using a catalytic amount of a palladium catalyst in ethanol, preferably 10% palladium on charcoal, at a positive pressure of hydrogen gas, preferably at about 20 ° C. to about 25 ° C. under atmospheric pressure, preferably about 23 ° C. At a temperature of about 0.5 to about 6 hours, preferably about 2 hours. After filtration and isolation of the filtrate by concentration, the material is dissolved in a polar solvent mixture, preferably a mixture of toluene and methanol, and is heated at about 50 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably at reflux (about 120 ° C.). C) for about 1 to about 6 hours, more preferably about 1.5 hours, then concentrate to give the product.

式LIVの化合物は、スキーム５の工程４２および４３の条件下でLIVを処理することにより、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物に変換することができる。 Compounds of formula LIV can be prepared by treating LIV under the conditions of steps 42 and 43 of Scheme 5 so that X is nitrogen; R 8 is absent; R 7 is hydrogen; R 3 and R 4 Together form a carbonyl group; and can be converted to a compound of formula I wherein R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning as defined above.

酸および塩基付加塩の製造は、当該技術分野において周知である。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩である。   The preparation of acid and base addition salts is well-known in the art. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the aforementioned base compounds of the present invention are those which form non-toxic acid addition salts, ie, hydrochloride, hydrobromide, iodide Hydrochloride, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleic acid Salts, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [i.e., 1,1'-methylenebis -(2-hydroxy-3-naphthoate)] salt containing a pharmacologically acceptable anion.

本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。事実上酸性であるそれら式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）のような水溶性アミンまたはアンモニウム付加塩、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容しうる有機アミンの他の塩基塩のような薬理学的に許容しうる陽イオンから誘導されるものが含まれるが、それらに制限されるわけではない。   The invention also relates to base addition salts of the formula I. Chemical bases that can be used as reagents in preparing pharmaceutically acceptable base salts of those compounds of Formula I that are acidic in nature are those that, with such compounds, form non-toxic base salts. is there. Such non-toxic base salts include alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium and magnesium), water-soluble amines such as N-methylglucamine (meglumine). Or, but is not limited to, those derived from pharmacologically acceptable cations such as ammonium addition salts, and other base salts of lower alkanolammonium and pharmaceutically acceptable organic amines. Do not mean.

式Ｉの化合物またはそれらの治療的に許容しうる塩の、アグリカナーゼ、コラゲナーゼ−１、コラゲナーゼ−３およびＴＡＣＥを阻害する能力は、結果として、これら酵素に関係する疾患を治療するそれらの有効性が、次の in vitro 検定試験で示されることを示している。アグリカナーゼタンパク質分解活性のＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞検定を用いて測定され；コラゲナーゼ−１ ＩＣ50は、組換え体コラゲナーゼ−１検定を用いて測定され；コラゲナーゼ−３ ＩＣ50は、組換え体コラゲナーゼ−３検定を用いて測定され；そしてＴＡＣＥ ＩＣ50は、ＴＡＣＥ全血検定を用いて測定された。ＴＡＣＥ全血検定は、概して、組換え体コラゲナーゼ検定より約１０００倍大きい値を生じることに注目されたい。したがって、１０００ｎＭ（すなわち、１μＭ）のＴＡＣＥ ＩＣ50を有する化合物は、１ｎＭのコラゲナーゼ−ＩＣ50と効力がほぼ等しい。これら検定は、以下の生物学的検定の項で定義される。 The ability of the compounds of Formula I or their therapeutically acceptable salts to inhibit aggrecanase, collagenase-1, collagenase-3 and TACE results in their effectiveness in treating diseases associated with these enzymes. In the following in vitro assay test. The IC 50 for aggrecanase proteolytic activity is measured using the aggrecanase chondrocyte assay; collagenase-1 IC 50 is measured using the recombinant collagenase-1 assay; collagenase-3 IC 50 is measured using the body collagenase-3 assay; and TACE IC 50 was determined using the TACE whole blood assay. Note that the TACE whole blood assay generally yields about 1000 times greater than the recombinant collagenase assay. Thus, a compound with a TACE IC 50 of 1000 nM (ie, 1 μM) is approximately as potent as 1 nM collagenase-IC 50 . These assays are defined in the Biological Assay section below.

本発明において用いられる生物学的検定
ヒトコラゲナーゼ−１の阻害（組換え体コラゲナーゼ−１検定）
この検定を本発明において用いて、コラゲナーゼ−１に関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。 Biological assays used in the present invention
Inhibition of human collagenase-1 (recombinant collagenase-1 assay)
The assay used in the present invention, to measure the efficacy of compounds for collagenase -1 (IC 50).

ヒト組換え体コラゲナーゼ−１は、トリプシンを用いて活性化される。そのトリプシンの量は、コラゲナーゼ−１のロットそれぞれに最適化されるが、典型的な反応には、次の比率、すなわち、５ｍｇトリプシン／１００ｍｇコラゲナーゼが用いられる。トリプシンおよびコラゲナーゼを約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で約１０分間インキュベートした後、５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）のダイズトリプシンインヒビターを加える。   Human recombinant collagenase-1 is activated using trypsin. The amount of trypsin is optimized for each lot of collagenase-1, but a typical reaction uses the following ratio: 5 mg trypsin / 100 mg collagenase. After incubating the trypsin and collagenase at about 20 ° C. to about 25 ° C., preferably about 23 ° C. for about 10 minutes, a 5-fold excess (50 mg / 10 mg trypsin) of soybean trypsin inhibitor is added.

阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製後、次のスキームを用いて希釈する。
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
次に、各２５マイクロリットル濃度を、９６ウェルミクロフルオルプレートの適当なウェルに三重に加える。最終阻害剤濃度は、酵素および基質の添加後、１：４希釈であろう。正対照（酵素、インヒビター不含）をウェルＤ７−Ｄ１２に配置し、負対照（酵素不含、インヒビター不含）をウェルＤ１−Ｄ６に配置する。 A stock solution (10 mM) of the inhibitor is prepared in dimethylsulfoxide and then diluted using the following scheme.
10 mM → 120 μM → 12 μM → 1.2 μM → 0.12 μM
Next, each 25 microliter concentration is added in triplicate to the appropriate well of a 96-well microfluor plate. The final inhibitor concentration will be 1: 4 dilution after addition of enzyme and substrate. Positive controls (no enzyme, no inhibitor) are placed in wells D7-D12 and negative controls (no enzyme, no inhibitor) are placed in wells D1-D6.

コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈後、２５ｍｌをミクロフルオルプレートの適当なウェルに加える。検定中の最終コラゲナーゼ濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原液とした後、検定緩衝液中で２０μＭまで希釈する。検定は、ミクロフルオルプレートのウェル当たり５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度を生じることによって開始する。 After diluting collagenase-1 to 240 ng / ml, add 25 ml to the appropriate wells of the microfluor plate. The final collagenase concentration during the assay is 60 ng / ml.
The substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) is made a 5 mM stock solution in dimethylsulfoxide and then diluted to 20 μM in assay buffer. The assay is started by adding 50 μl of substrate per well of a microfluor plate to yield a final concentration of 10 μM.

蛍光読み（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、０時に、その後約２０分間隔で得る。検定は、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で約３時間の典型的な検定時間を用いて行う。   Fluorescence readings (360 nM excitation, 460 nm emission) are obtained at time 0, then at approximately 20 minute intervals. The assay is performed at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C., preferably about 23 ° C., using a typical assay time of about 3 hours.

次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料両方に関してプロットする（三重測定からのデータを平均する）。充分なシグナル（ブランクから少なくとも５倍）を与え且つ曲線の直線部分上にある時点（通常は約１２０分）を選択してＩＣ50値を決定する。その０時を、各化合物のそれぞれの濃度でのブランクとして用い、これらの値を１２０分データから差し引く。データを、阻害剤濃度対対照％（コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。ＩＣ50は、対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から決定される。 The fluorescence versus time is then plotted for both the blank and the collagenase containing sample (averaging the data from triplicate measurements). The time point that gives sufficient signal (at least 5 times from the blank) and lies on the linear part of the curve (usually about 120 minutes) is selected to determine the IC 50 value. The 0 hour is used as a blank at each concentration of each compound, and these values are subtracted from the 120 minute data. Data are plotted as inhibitor concentration versus% control (inhibitor fluorescence x 100 divided by the fluorescence of collagenase alone). The IC 50 is determined from the concentration of inhibitor that produces a signal that is 50% of the control.

ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満であると報告されるならば、それら阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で検定する。
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。 If the IC 50 is reported to be less than 0.03 mM, the inhibitors are assayed at concentrations of 0.3 μM, 0.03 μM and 0.003 μM.
Using this assay, the following data was obtained for the following hydroxamic acid derivatives:

Figure 2004168786
ヒトコラゲナーゼ−３の阻害（組換え体コラゲナーゼ−３検定）
この検定を本発明において用いて、コラゲナーゼ−３に関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
Figure 2004168786
 Inhibition of human collagenase-3 (recombinant collagenase-3 assay)
This assay is used in the present invention to determine the potency (IC 50 ) of a compound for collagenase-3.

ヒト組換え体コラゲナーゼ−３は、２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀）を用いて約３７℃で約２．０時間活性化され、検定緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５，２００ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カルシウム，２０ｍＭ塩化亜鉛，０．０２％ ＢＲＩＪ−３５）中で約２４０ｎｇ／ｍｌまで希釈される。９６ウェルミクロフルオルプレートのウェル当たり２５マイクロリットルの希釈された酵素を加える。次に、その酵素を、阻害剤添加および基質によって１：４の比率で希釈して、６０ｎｇ／ｍｌの検定中最終濃度を生じる。   Human recombinant collagenase-3 was activated with 2 mM APMA (mercury p-aminophenylacetate) at about 37 ° C. for about 2.0 hours, and assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, It is diluted to about 240 ng / ml in 5 mM calcium chloride, 20 mM zinc chloride, 0.02% BRIJ-35). Add 25 microliters of diluted enzyme per well of a 96-well microfluor plate. The enzyme is then diluted at a ratio of 1: 4 with inhibitor addition and substrate to give a final concentration in the assay of 60 ng / ml.

阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製後、ヒトコラゲナーゼ−１の阻害に関する阻害剤希釈スキームにより、検定緩衝液中で希釈する。各２５マイクロリットル濃度をミクロフルオルプレートに三重に加える。   A stock solution (10 mM) of the inhibitor is prepared in dimethyl sulfoxide and then diluted in assay buffer according to the inhibitor dilution scheme for inhibition of human collagenase-1. Each 25 microliter concentration is added in triplicate to a microfluor plate.

検定中の最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭである。
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害の場合と同様に調製し、５０ｍｌを各ウェルに加えて、１０μＭの最終検定濃度を生じる。蛍光読み（３６０ｎｍ励起；４５０ｎｍ発光）は、０時におよびほぼ５分毎に約１時間得る。 Final concentrations in the assay are 30 μM, 3 μM, 0.3 μM and 0.03 μM.
A substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) was prepared as in the case of inhibition of human collagenase (collagenase-1) and 50 ml was added to each well. In addition, a final assay concentration of 10 μM results. Fluorescence readings (360 nm excitation; 450 nm emission) are obtained at 0 and approximately every 5 minutes for about 1 hour.

正対照および負対照を、コラゲナーゼ−１検定で概説されたように三重に配置する。ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害により測定される。ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満であると報告されるならば、それら阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で検定する。 Positive and negative controls are set up in triplicate as outlined in the collagenase-1 assay. IC 50 is measured by inhibition of human collagenase (collagenase-1). If the IC 50 is reported to be less than 0.03 mM, the inhibitors are assayed at a final concentration of 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM and 0.0003 μM.

試験された化合物は全て、３０ｎＭ未満のＩＣ50を有した。本発明の好ましい化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ50を有した。
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。 All compounds tested had an IC 50 of less than 30 nM. Preferred compounds of the invention had an IC 50 of less than about 10 nM.
Using this assay, the following data was obtained for the following hydroxamic acid derivatives:

Figure 2004168786
アグリカナーゼ軟骨細胞検定
この検定を本発明において用いて、アグリカナーゼに関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
Figure 2004168786
 Aggrecanase Chondrocyte Assay This assay is used in the present invention to determine the potency (IC 50 ) of a compound for aggrecanase.

関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次的なトリプシンおよびコラゲナーゼ消化後、コラゲナーゼ消化を一晩行うことによって単離し、Ｉ型コラーゲンを被覆したプレート中の５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）硫黄を含む４８ウェルプレート中に、細胞２ｘ１０5個／ウェルでプレーティングする。細胞のプロテオグリカン基質中に、５％ＣＯ2雰囲気下において３７℃で（約１週間）標識を包含させる。 Primary porcine chondrocytes from articular cartilage were isolated by sequential trypsin and collagenase digestion followed by overnight collagenase digestion and 5 μCi / ml 35 S (1000 Ci / mmol) sulfur in type I collagen-coated plates. Are plated at 2 × 10 5 cells / well in a 48-well plate containing The label is included in the proteoglycan substrate of the cells at 37 ° C. (about 1 week) in a 5% CO 2 atmosphere.

検定を開始する前夜に、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄後、新たなＤＭＥＭ／１％ ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗液は、希釈を行いながらインキュベーター中のプレート上に置かれる。培地および希釈は、以下の表１に記載のように行うことができる。 The night before starting the assay, the chondrocyte monolayer is washed twice in DMEM / 1% PSF / G and then allowed to incubate overnight in fresh DMEM / 1% FBS.
The next morning, the chondrocytes are washed once in DMEM / 1% PSF / G. The final wash is placed on a plate in an incubator with dilution. Medium and dilution can be performed as described in Table 1 below.

Figure 2004168786
プレートを標識し、プレート内部の２４ウェルだけを用いる。プレートの一つのいくつかの列を、ＩＬ−１（薬物不含）および対照（ＩＬ−１不含、薬物不含）とする。これら対照列を定期的に計数して、35Ｓ−プロテオグリカン放出を監視する。ウェルに対照およびＩＬ−１培地（４５０μｌ）を加えた後、化合物（５０μｌ）を加えて、検定を開始させる。プレートを５％ＣＯ2雰囲気下において３７℃でインキュベートする。
Figure 2004168786
 Label the plate and use only the 24 wells inside the plate. Several rows of one of the plates serve as IL-1 (no drug) and control (no IL-1, no drug). These control rows are counted periodically to monitor 35 S-proteoglycan release. After adding control and IL-1 medium (450 μl) to the wells, compound (50 μl) is added to start the assay. Plates are incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere.

培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価される４０〜５０％放出で（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）、検定を停止する（約９〜約１２時間）。全てのウェルから培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加え、放射能計数を得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化させるために、５００μＬのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍトリス，ｐＨ７．０，５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウェルに加える。消化溶液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートする。その翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレートを加え、試料を計数する（ＬＳＣ）。   At 40-50% release as assessed by liquid scintillation counting (LSC) of the media samples (when the CPM from IL-1 media is 4-5 times the control media), the assay is stopped (about 9 to about 12). time). Remove media from all wells and place in scintillation tubes. Scintilate is added and radioactivity counts are obtained (LSC). To solubilize the cell layer, add 500 μL of papain digestion buffer (0.2 M Tris, pH 7.0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT and 1 mg / ml papain) to each well. Incubate the plate containing the digestion solution at 60 ° C. overnight. The next day, the cell layer is removed from the plate and placed in a scintillation tube. Next, scintillate is added and the sample is counted (LSC).

各ウェル中に存在する全体から放出計数％を測定する。三重試験の平均は、各ウェルから対照バックグラウンドを差し引いて得られる。化合物阻害％は、０％阻害としてのＩＬ−１試料に基づく（全計数の１００％）。   The percent release count is determined from the total present in each well. The average of triplicates is obtained by subtracting the control background from each well. The% compound inhibition is based on the IL-1 sample as 0% inhibition (100% of total counts).

この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。   Using this assay, the following data was obtained for the following hydroxamic acid derivatives:

Figure 2004168786
可溶性ＴＮＦ−α生産の阻害（ＴＡＣＥ全血検定）
この検定を本発明において用いて、ＴＡＣＥに関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
Figure 2004168786
 Inhibition of soluble TNF-α production (TACE whole blood assay)
This assay is used in the present invention to determine the potency of a compound for TACE (IC 50 ).

ＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、その結果として、可溶性ＴＮＦ−αの異常調節（disregulation）に関係する疾患を治療するための有効性を示す化合物またはそれらの治療的に許容しうる塩の能力を、次の in vitro 検定によって示す。   The ability of compounds or their therapeutically acceptable salts to inhibit the cellular release of TNF-α and consequently show efficacy for treating diseases associated with the disregulation of soluble TNF-α Is shown by the following in vitro assay.

ヒト単核細胞を、一段フィコール−ハイパツク分離技術を用いて、抗凝固性ヒト血液から単離する。（２）それら単核細胞を、二価の陽イオンを含むハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２ｘ１０6／ｍｌの密度まで再懸濁させる。示差計数は、Abbott Cell Dyn ３５００分析計を用いて測定され、単核球はこれら標品中の全細胞の１７〜２４％であることが示された。 Human mononuclear cells are isolated from anticoagulated human blood using a one-step Ficoll-Hypaque separation technique. (2) Wash the mononuclear cells three times in Hanks' balanced salt solution (HBSS) containing divalent cations and resuspend in HBSS containing 1% BSA to a density of 2 × 10 6 / ml Let it. Differential counts were measured using an Abbott Cell Dyn 3500 analyzer and showed that monocytes were 17-24% of the total cells in these preparations.

１８０μＬの細胞懸濁液を、平底９６ウェルプレート（Costar）中に等分した。化合物およびＬＰＳの添加（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）は、２００μＬの最終容量を生じる。全ての条件を三重に行う。給湿ＣＯ2インキュベーター中において約３７℃で約４時間のインキュベーション後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇで約１０分間）、上澄みを取り出し、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αについて検定する。 180 μL of the cell suspension was aliquoted into flat bottom 96 well plates (Costar). Addition of compound and LPS (100 ng / ml final concentration) results in a final volume of 200 μL. All conditions are performed in triplicate. After about 4 hours of incubation at about 37 ° C. in a humidified CO 2 incubator, the plates are removed, centrifuged (about 250 × g for about 10 minutes), the supernatant is removed and assayed for TNF-α using an R & D ELISA kit. .

この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。   Using this assay, the following data was obtained for the following hydroxamic acid derivatives:

Figure 2004168786
以下の表２には、上記検定および合成法によって定義され且つ合成された化合物の若干の例を挙げる。
Figure 2004168786
 Table 2 below gives some examples of compounds defined and synthesized by the above assays and synthetic methods.

Figure 2004168786
＋＋は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して、＜１０ｎＭのＩＣ50を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、＋＋は、ＩＣ50＜１０μＭに相当する。
Figure 2004168786
 ++ indicates that the compound has an IC 50 of <10 nM for aggrecanase, MMP-13 or MMP-1, whereas for TACE, ++ corresponds to an IC 50 <10 μM.

＋は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して１０ｎＭ＜ＩＣ50＜２０ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、＋は、化合物が１０μＭ＜ＩＣ50＜２０μＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示す。 + Indicates that the compound has an IC 50 value in the range of 10 nM <IC 50 <20 nM for aggrecanase, MMP-13 or MMP-1, whereas for TACE, + indicates that the compound has 10 μM <IC 50 < It has an IC 50 value in the range of 20 μM.

ｍは、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して２００ｎＭ＞ＩＣ50＞２０ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、ｍは、化合物が２０μＭ＜ＩＣ50＜４０μＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示す。 m indicates that the compound has an IC 50 value in the range of 200 nM> IC 50 > 20 nM for aggrecanase, MMP-13 or MMP-1, whereas for TACE, m indicates that the compound has 20 μM <IC 50 < It has an IC 50 value in the range of 40 μM.

−は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して１０００ｎＭ＞ＩＣ50＞２００ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、−は、化合物が＞４０μＭのＩＣ50を有することを示す。 -Indicates that the compound has an IC 50 value for aggrecanase, MMP-13 or MMP-1 in the range of 1000 nM> IC 50 > 200 nM, whereas for TACE,-indicates that the compound has an IC 50 of > 40 μM. It is shown that it has.

−−は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して＞１０００ｎＭのＩＣ50を有することを示す。
Ａｇｇは、アグリカナーゼである。 -Indicates that the compound has an IC 50 of> 1000 nM for aggrecanase, MMP-13 or MMP-1.
Agg is an aggrecanase.

Figure 2004168786
Figure 2004168786

Figure 2004168786
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Figure 2004168786
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Figure 2004168786
Figure 2004168786

Figure 2004168786
当業者は、本発明の化合物が、ヒトなどの哺乳動物の一連の様々な疾患、特に、変形性関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩関節炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチのような、関節炎症および関節軟骨の破壊を特徴とする疾患を治療する場合に有用であることを理解するであろう。
Figure 2004168786
 One of skill in the art will appreciate that the compounds of the present invention can be used to treat a variety of diseases in mammals, including humans, in particular, osteoarthritis, joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis, psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. It will be appreciated that it is useful in treating such diseases characterized by joint inflammation and destruction of articular cartilage.

ヒトを含めた哺乳動物への投与には、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、口腔内、肛門および局所を含めた種々の慣用的な経路を用いてよい。概して、本発明の化合物（以下、活性化合物としても知られる）は、有意の副作用、特に、コラゲナーゼ−１の全身性阻害に起因する副作用を伴うことなく、コラゲナーゼ−３およびアグリカナーゼの最大阻害を得る用量で投与されるであろう。   For administration to mammals, including humans, a variety of conventional routes may be used, including oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, buccal, anal and topical. In general, the compounds of the invention (hereinafter also known as active compounds) obtain maximal inhibition of collagenase-3 and aggrecanase without significant side effects, in particular those resulting from systemic inhibition of collagenase-1. Will be administered in doses.

好ましくは、その活性化合物は、経口または非経口投与されるであろう。当然ながら、用量の多少の変化は、治療される対象の状態に依って必然的にあるであろう。投与責任者は、個々の対象に適した用量を決定するであろう。   Preferably, the active compound will be administered orally or parenterally. Of course, some variation in dosage will be necessary depending on the condition of the subject being treated. The person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual subject.

それら活性化合物は、広範囲の異なった剤形で投与することができ、概して、治療的に有効な本発明の化合物は、このような剤形中に約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは、約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで存在する。しかしながら、用量の多少の変化は、治療される対象の状態に依って必然的にあるであろう。投与責任者は、個々の対象に適した用量を決定するであろう。   The active compounds can be administered in a wide variety of different dosage forms and, generally, the therapeutically effective compound of the invention will be present in such dosage forms at a concentration of about 0.1 to 25 mg / kg (body weight of the subject). ) / Day, preferably at a dosage level of about 0.3-5 mg / kg. However, some variation in dosage will be necessary depending on the condition of the subject being treated. The person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual subject.

経口投与用には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき、好ましい物質には、ラクトースすなわち乳糖も、高分子ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのいろいろな組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。   For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine can be mixed with starch (preferably corn, potato or tapioca starch), Various disintegrants such as alginic acid and certain complex silicates can be used with granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tableting. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in gelatin capsules, with preferred substances including lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols. When an aqueous suspension or elixir is desired for oral administration, the active ingredients may be various sweetening or flavoring agents, coloring or coloring agents, and if desired, emulsifying or suspending agents, water, It can be mixed with a diluent such as ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.

非経口投与用には（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用途）、通常、活性成分の注射用無菌液を製造する。水性プロピレングリコール中のゴマ油かまたはラッカセイ油中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。それら水性液剤は、適当に調整され且つ緩衝化されるべきである。これら水性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら液剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。動物の場合、化合物は、筋肉内または皮下に１回用量でまたは３回までの分割量で投与することができる。   For parenteral administration (intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous applications), a sterile injectable solution of the active ingredient is usually prepared. Solutions of a therapeutic compound of the present invention in either sesame or peanut oil in aqueous propylene glycol may be employed. The aqueous solutions should be suitably prepared and buffered. These aqueous solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. Preparation of these solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard formulation techniques well known to those skilled in the art. In the case of animals, the compounds can be administered intramuscularly or subcutaneously in a single dose or in up to three divided doses.

活性化合物は、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物中で、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含有して製剤化することができる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、活性化合物を標準的な滴ビンによって投与することができる。更に、活性化合物は、患者が押し出すまたはポンプを使うポンプスプレー容器からの液剤または懸濁剤の形で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う加圧式容器またはネブライザーからのエアゾルスプレーとして好都合に供給することができる。加圧式エアゾル剤の場合、その用量単位は、計測量を供給するためのバルブを与えることによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の散剤配合物を含有して製剤化することができる。 The active compounds can be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
For administration intranasally or by inhalation, the active compounds can be administered by standard drop bottles. In addition, the active compound may be in the form of a solution or suspension from a pump spray container which the patient extrudes or uses a pump, or a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide Or it can conveniently be supplied as an aerosol spray from pressurized container or nebulizer with the use of other suitable gases. In the case of a pressurized aerosol the dosage unit may be determined by providing a valve to supply a metered amount. The pressurized container or nebulizer may contain a solution or suspension of the active compound. Capsules and cartridges (made, for example, from gelatin) for use in an inhaler or insufflator may be formulated containing a powder formulation of the compound of the invention and a suitable powder base such as lactose or starch. can do.

本発明を、いくつかの好ましい実施態様に関してかなり詳細に記載してきたが、他の実施態様も可能である。したがって、請求の範囲の精神および範囲は、本明細書中に含まれる好ましい実施態様の説明に制限されるべきではない。   Although the present invention has been described in considerable detail with respect to some preferred embodiments, other embodiments are possible. Therefore, the spirit and scope of the appended claims should not be limited to the description of the preferred embodiments contained herein.

［実施例］
式Ｉの化合物の一般的な製造方法
特に断らない限り、出発物質は、Aldrich Chemical Corporation から購入された。単離および精製は、クロマトグラフィー、結晶化および蒸留などの周知の方法によって行われた。生成物は全て、１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析などの慣用法によって特性決定された。確認される場合の鏡像異性体過剰率は、キラル相ＨＰＬＣによって得られた。以下のスキームによって製造される式Ｉの化合物は全て、少なくとも８５％鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の光学純度を有した。 [Example]
General Procedure for Preparation of Compounds of Formula I Unless otherwise stated, starting materials were purchased from Aldrich Chemical Corporation. Isolation and purification were performed by well-known methods such as chromatography, crystallization and distillation. All products were characterized by conventional methods such as 1H NMR and mass spectroscopy. Enantiomeric excess, as confirmed, was obtained by chiral phase HPLC. All compounds of formula I prepared by the following scheme had an optical purity of at least 85% enantiomeric excess (ee).

本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有することがありうる。したがって、ジアステレオマーまたは鏡像異性体を選択的に製造することができる。例えば、キラル出発物質または触媒の使用による。更に、本発明の化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として存在しうるので、個々の立体異性体は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相ガスまたは液相クロマトグラフィー）、選択的結晶化、またはキラル塩錯体の使用などの周知の方法によって、光学的に純粋な形で分離し且つ単離することができる。   The compounds of the present invention may have one or more chiral centers. Thus, diastereomers or enantiomers can be selectively produced. For example, by the use of chiral starting materials or catalysts. Further, since the compounds of the present invention may exist as mixtures of diastereomers or enantiomers, the individual stereoisomers may be separated by chiral chromatography (eg, chiral phase gas or liquid phase chromatography), selective crystallization Or by known methods such as the use of chiral salt complexes, and can be separated and isolated in optically pure form.

実施例１
一般的なスキーム１による、Ｘが炭素であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 7 およびＲ 8 がそれぞれ水素であり、そしてＲ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 5 およびＲ 6 が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム１、工程１の式IIIの化合物の製造例
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルアリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式IIの化合物，３．３ｇ，１２．１ミリモル，Ageno,G.; Banfi,L.; Cascio,G.; Guanti,G.; Manghisi,E.;Riva,R.;Rocca,V. Tetrahedron, 1995,29,8121 の場合と同様に製造される）のメタノール１００ｍｌ中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２１５ｇ，１．１ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約３０分間撹拌後、その混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、真空中で濃縮した。その残留物を水で希釈し、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．８ｇの（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式IIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example 1
Formula I according to General Scheme 1 wherein X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each hydrogen, and R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are as described above. Of the compound of
Example of Preparation of Compound of Formula III of Scheme 1, Step 1
(2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-methylbut-3-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester 4- (1-hydroxy-1-methylallyl) -2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl Butyl ester (compound of formula II, 3.3 g, 12.1 mmol, Ageno, G .; Banfi, L .; Cascio, G .; Guanti, G .; Manghisi, E .; Riva, R .; Rocca, V (Prepared as in Tetrahedron, 1995, 29,8121) in 100 ml of methanol was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.215 g, 1.1 mmol). After stirring at a temperature of about 20C to about 25C for about 30 minutes, the mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted into ethyl acetate three times. The combined organic layers are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and 2.8 g of tert-butyl (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-methylbut-3-enyl) -carbamate The ester (compound of formula III) was obtained as a colorless syrup.

スキーム１、工程２、３および４の式VIの化合物の製造例
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式IIIの化合物，３ｇ，１３ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド１３ｍｌ中溶液に、イミダゾール（１．６３ｇ，２４ミリモル）および tert−ブチルジフェニルクロロシラン（３．４ｍｌ，３．６ｇ，１３ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、構造IVの化合物を生じた。 Examples of Preparation of Compounds of Formula VI of Scheme 1, Steps 2, 3 and 4
4-benzyloxy-N- [1- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -2-hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-methylbut In a solution of tert-butyl-3-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester (compound of formula III, 3 g, 13 mmol) in 13 ml of anhydrous dimethylformamide, imidazole (1.63 g, 24 mmol) and tert-butyldiphenylchlorosilane (3. 4 ml, 3.6 g, 13 mmol) were added. After stirring at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C. for about 24 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, twice with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. To give a compound of structure IV.

その残留物を２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて約０℃で処理した。約１．５時間撹拌後、その混合物を濃縮して式Ｖの化合物を生じた。   The residue was dissolved in 20 ml of methylene chloride and treated at about 0 ° C. with 10 ml of trifluoroacetic acid. After stirring for about 1.5 hours, the mixture was concentrated to give the compound of formula V.

その式Ｖの化合物を６５ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、トリエチルアミン（７．４ｍｌ，５２ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ，１３ミリモル）を用いて処理した。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で２回、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Flash ４０システム（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離する）を用いる精製により、３．５ｇの４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIの化合物）を無色シロップとして生じた。   The compound of formula V was dissolved in 65 ml of methylene chloride and treated with triethylamine (7.4 ml, 52 mmol) and 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (3.7 g, 13 mmol). After stirring at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C. for about 24 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed twice with 1M hydrochloric acid, twice with saturated aqueous sodium bicarbonate, twice with brine, and dried over sodium sulfate. And concentrated in vacuo. Purification using the Flash 40 system (silica gel cartridge, eluting with 20% ethyl acetate in hexane) gave 3.5 g of 4-benzyloxy-N- [1- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-. 2-Hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide (compound of formula VI) resulted as a colorless syrup.

スキーム１、工程５の式VIIの化合物の製造例
Ｎ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIの化合物，１．６ｇ，２．６ミリモル）のジメチルホルムアミド５ｍｌ中溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ミリモル）および臭化アリル（０．６３ｇ，５．２ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、追加の０．４ｇの炭酸セシウムおよび０．２ｍｌの臭化アリルを加え、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．７５ｇのＮ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula VII of Scheme 1, Step 5
N-allyl-4-benzyloxy-N- [1- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -2-hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide 4-benzyloxy-N- [1 -(Tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -2-hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide (compound of formula VI, 1.6 g, 2.6 mmol) in 5 ml of dimethylformamide , Cesium carbonate (1.7 g, 5.2 mmol) and allyl bromide (0.63 g, 5.2 mmol). After stirring at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C. for about 24 hours, an additional 0.4 g of cesium carbonate and 0.2 ml of allyl bromide are added, and the mixture is cooled to a temperature of about Stirred for hours. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 1.75 g of N-allyl-4-benzyloxy-N- [1. -(Tert-Butyldiphenylsilanyloxymethyl) -2-hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide (compound of formula VII) was obtained as a colorless syrup.

スキーム１、工程６の式VIIIの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール
Ｎ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIIの化合物，４．０ｇ，６．１ミリモル）、ジアリルエーテル（０．８２ｍｌ，０．６６ｇ，６．７ミリモル）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（IV）ジクロリド（０．３４ｇ，０．４ミリモル）および塩化メチレン（１１６ｍｌ）の混合物を、還流しながら約３時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮後、Flash ４０システム（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離する）を用いて精製して、２．８ｇの１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（式VIIIの化合物）を無色固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula VIII of Scheme 1, Step 6
1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -2- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol N-allyl-4-benzyloxy -N- [1- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -2-hydroxy-2-methylbut-3-enyl] -benzenesulfonamide (compound of formula VII, 4.0 g, 6.1 mmol), diallyl A mixture of ether (0.82 ml, 0.66 g, 6.7 mmol), bis (tricyclohexylphosphine) benzylidine ruthenium (IV) dichloride (0.34 g, 0.4 mmol) and methylene chloride (116 ml) was refluxed. While stirring for about 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo and then purified using a Flash 40 system (silica gel cartridge, eluting with 10% ethyl acetate in hexane) to give 2.8 g of 1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl). 2- (tert-Butyldiphenylsilanyloxymethyl) -3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol (compound of formula VIII) was obtained as a colorless solid.

スキーム１、工程７の式IXの化合物の製造例
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（式VIIIの化合物，０．４０ｇ，０．６４ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（０．１ｇ）および３０ｍｌのメタノールの混合物を、約１気圧の水素ガス下において約１６時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過した。その濾液の濃縮により、０．３５ｇの２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール（式IXの化合物）を無色固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula IX of Scheme 1, Step 7
2- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidin-3-ol 1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -2- (tert-butyldiphenylsila) Nyloxymethyl) -3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol (compound of formula VIII, 0.40 g, 0.64 mmol), 10% palladium on charcoal (0.1 g) and A mixture of 30 ml of methanol was stirred under about 1 atmosphere of hydrogen gas for about 16 hours. The mixture was filtered through a pad of Celite®. The filtrate was concentrated to give 0.35 g of 2- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidin-3-ol (compound of formula IX) as a colorless solid. It occurred as.

スキーム１、工程８および９の式XIの化合物の一般的な製造法
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール（式IXの化合物，０．３５ｇ，０．６４ミリモル）、適当なベンジルハライド（０．７７ミリモル）、炭酸セシウム（０．４２ｇ，１．２８ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）の混合物を、約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式Ｘの化合物を生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XI of Scheme 1, Steps 8 and 9 2- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidin-3-ol ( A mixture of the compound of formula IX, 0.35 g, 0.64 mmol), the appropriate benzyl halide (0.77 mmol), cesium carbonate (0.42 g, 1.28 mmol) and dimethylformamide (1.3 ml) Stirred at a temperature of about 20C to about 25C for about 24 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield a compound of formula X.

その式Ｘの化合物を、４ｍｌのテトラヒドロフラン中に取り、１ｍｌのテトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理した。約２０℃〜約２５℃の温度で約６時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、式XIの化合物を無色シロップとして生じた。   The compound of formula X was taken up in 4 ml of tetrahydrofuran and treated with 1 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for about 6 hours at a temperature of about 20C to about 25C, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification of the residue by silica gel chromatography provided the compound of formula XI as a colorless syrup.

スキーム１、工程１０の式XIIの化合物の一般的な製造法
アセトニトリル中の過ヨウ素酸および三酸化クロムの原液を、次のように調製した。１．１４ｇの過ヨウ素酸および５ｍｇの酸化クロム（VI）を１１．４ｍｌの０．７５％水−アセトニトリル中に溶解させた。式XIの化合物（０．１６ｇ，０．３８ミリモル）のアセトニトリル１．８８ｍｌ中溶液に、２．１４ｍｌの過ヨウ素酸／クロム酸溶液を約０℃で加えた。約５〜約２０分間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およびブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、式XIIの化合物を無色シロップとして生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XII in Scheme 1, Step 10 A stock solution of periodic acid and chromium trioxide in acetonitrile was prepared as follows. 1.14 g of periodic acid and 5 mg of chromium (VI) oxide were dissolved in 11.4 ml of 0.75% water-acetonitrile. To a solution of the compound of formula XI (0.16 g, 0.38 mmol) in 1.88 ml of acetonitrile, 2.14 ml of a periodate / chromic acid solution was added at about 0 ° C. After stirring for about 5 to about 20 minutes, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed once with water and twice with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the compound of Formula XII as a colorless Occurred as a syrup.

スキーム１、工程１１および１２の、Ｘが炭素であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 7 およびＲ 8 がそれぞれ水素であり、そしてＲ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 5 およびＲ 6 が上記の通りである式Ｉの化合物の一般的な製造法
式XIIのカルボン酸（０．６２ミリモル）の塩化メチレン（３．１ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１３ｇ，０．９４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．２４ミリモル）、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（０．１０ｇ，０．９４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９４ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回およびブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式XIIIの化合物を生じた。 In Scheme 1, Steps 11 and 12, X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each hydrogen, and R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are as described above. General Preparation of Compounds of Formula I To a solution of the carboxylic acid of formula XII (0.62 mmol) in methylene chloride (3.1 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.13 g, 0.94 mmol). ), Diisopropylethylamine (0.22 ml, 0.16 g, 1.24 mmol), O-allylhydroxylamine (0.10 g, 0.94 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Salt (0.18 g, 0.94 mmol) was added. After stirring at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C. for about 24 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed once with 1M hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate Dry over, filter and concentrate in vacuo to give the compound of formula XIII.

その残留物を６ｍｌのアセトニトリル中２０％水に溶解させ、５：２のギ酸−トリエチルアミン２．５ｇおよび８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて処理した。約８５℃〜約９５℃で約１時間振とうさせた後、その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、エーテルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に４回抽出した。合わせた水性層をエーテルで４回洗浄し、６Ｍ塩酸を用いてｐＨ＜３まで酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、塩化メチレン−ヘキサンまたはイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和後に、上に用いられるベンジルハライドの同一性が置換基Ｒ5およびＲ6を規定している、該当する式Ｉ［（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド］化合物を光学的に純粋な無色固体として生じた。 The residue was dissolved in 6 ml of 20% water in acetonitrile and treated with 2.5 g of 5: 2 formic acid-triethylamine and 80 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). After shaking at about 85 ° C. to about 95 ° C. for about 1 hour, the mixture was cooled to about 20 ° C. to about 25 ° C., diluted with ether and extracted four times into 1M sodium hydroxide. The combined aqueous layers were washed four times with ether, acidified to pH <3 with 6M hydrochloric acid, and extracted three times into ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo, and after trituration from methylene chloride-hexane or isopropyl ether-hexane, the identity of the benzyl halide used above was replaced. The corresponding formula I [(2R, 3R) 1- [4- (4-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxy defining the groups R 5 and R 6. Acid hydroxyamide] compound was obtained as an optically pure colorless solid.

スキーム１、工程８〜１１による、Ｘが炭素であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 7 およびＲ 8 がそれぞれ水素であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 がメチルであり、Ｒ 5 が水素であり、そしてＲ 6 がメチルである式Ｉの化合物の製造例
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オールのアルキル化および脱シリル化に関する上の工程８および９の一般的な手順にしたがって、式IXの化合物（０．４０ｇ，０．７４ミリモル）を、臭化２−メチルベンジルを用いてアルキル化して、３１０ｍｇの２−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−オール（式XIの化合物）を無色シロップとして生じた。 X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each hydrogen, R 1 is hydrogen, R 2 is methyl, and R 5 is hydrogen according to Scheme 1, Steps 8-11 And the preparation of compounds of formula I wherein R 6 is methyl
3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide 2- (tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl) -1- (4 Following the general procedure of steps 8 and 9 above for the alkylation and desilylation of -hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidin-3-ol, a compound of formula IX (0.40 g, 0.74 mmol) Is alkylated with 2-methylbenzyl bromide to give 310 mg of 2-hydroxymethyl-3-methyl-1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperidin-3-ol (formula XI) as a colorless syrup.

この物質を工程１０の一般的な手順によって処理して、０．３１ｇの３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸（式XIIの化合物）を無色シロップとして生じた。   This material was treated by the general procedure of Step 10 to give 0.31 g of 3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperidine-2-carboxylic acid (Compound of formula XII) resulted as a colorless syrup.

この式XIIのカルボン酸を、工程１１および１２の一般的な手順にしたがって、該当する式Ｉヒドロキサム酸に変換して、１５０ｍｇの３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（式Ｉの化合物）を無色固体として生じた。   This carboxylic acid of Formula XII is converted to the appropriate Formula I hydroxamic acid according to the general procedure of Steps 11 and 12, yielding 150 mg of 3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-methyl Benzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (compound of formula I) was obtained as a colorless solid.

実施例２
一般的なスキーム２による、Ｘが炭素であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 7 およびＲ 8 が水素であり、Ｒ 1 がヒドロキシであり、そしてＲ 2 、Ｒ 5 およびＲ 6 が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム２、工程１３の式XVの化合物の製造例
［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
グリシン tert−ブチルエステル塩酸塩（式XIVの化合物，５０ｇ，３００ミリモル）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の混合物に、約０℃で、トリエチルアミン（１２７ｍｌ，３００ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１０２ｇ，３５７ミリモル）を加えた。約１時間撹拌後、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、更に約１２時間撹拌した。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物のエーテル−ヘキサンを用いた研和により、９１ｇの［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVの化合物）を無色固体として生じた。 Example 2
According to general scheme 2, X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 is hydroxy, and R 2 , R 5 and R 6 are as defined above. Preparation of certain compounds of formula I
Example of Preparation of Compound of Formula XV of Scheme 2, Step 13
To a mixture of [4-benzyloxybenzenesulfonylamino] -acetic acid tert-butyl ester glycine tert-butyl ester hydrochloride (compound of formula XIV, 50 g, 300 mmol) and dimethylformamide (400 ml) at about 0 ° C. 127 ml, 300 mmol) and 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (102 g, 357 mmol). After stirring for about 1 hour, the mixture was warmed to a temperature of about 20 ° C to about 25 ° C and stirred for about another 12 hours. The mixture was diluted with 1 M hydrochloric acid, extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Trituration of the residue with ether-hexane yielded 91 g of [4-benzyloxybenzenesulfonylamino] -acetic acid tert-butyl ester (compound of formula XV) as a colorless solid.

スキーム２、工程１４の式XVIの化合物の製造例
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVの化合物，９１ｇ，２４０ミリモル）、炭酸セシウム（８６ｇ，２６４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）の混合物に、４−ブロモペンテン（３９ｇ，２６４ミリモル）およびヨウ化カリウム（３９ｇ）を加えた。約２３℃で約２４時間撹拌後、その混合物を約５５℃まで加熱した。約４時間撹拌後、その混合物を、追加の４−ブロモペンテン（３．９４ｇ，２６．４ミリモル）および炭酸セシウム（８．６１ｇ，２６．４ミリモル）を用いて処理し、約６５℃で約１２時間撹拌した。その混合物を約２３℃まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８９ｇの［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XVI in Scheme 2, Step 14
[(4-benzyloxybenzenesulfonyl) -pent-4-enylamino] -acetic acid tert-butyl ester [4-benzyloxybenzenesulfonylamino] -acetic acid tert-butyl ester (compound of formula XV, 91 g, 240 mmol), carbonic acid To a mixture of cesium (86 g, 264 mmol) and dimethylformamide (240 ml) was added 4-bromopentene (39 g, 264 mmol) and potassium iodide (39 g). After stirring at about 23 ° C. for about 24 hours, the mixture was heated to about 55 ° C. After stirring for about 4 hours, the mixture was treated with additional 4-bromopentene (3.94 g, 26.4 mmol) and cesium carbonate (8.61 g, 26.4 mmol) at about 65 ° C. for about 4 hours. Stir for 12 hours. The mixture was cooled to about 23 ° C., diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 89 g of [(4-benzyloxybenzenesulfonyl) -pent-4-enylamino] -acetic acid tert-acetate. The butyl ester (compound of formula XVI) resulted as a colorless syrup.

スキーム２、工程１５の式XVIIの化合物の製造例
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIの化合物，８９ｇ，２００ミリモル）、塩化第一銅（１９．８ｇ，２００ミリモル）、塩化パラジウム（II）（６．９ｇ，３９ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５４１ｍｌ）および水（２９３ｍｌ）の混合物を、酸素ガスを用いて激しく撹拌しながら処理した。約２４時間後、追加の４ｇの塩化第一銅および２ｇの塩化パラジウム（II）を加え、撹拌を２日間続けた。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、その有機相を水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３ｇの［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XVII in Scheme 2, Step 15
[(4-benzyloxybenzenesulfonyl)-(4 -oxopentyl) -amino] -acetic acid tert-butyl ester [(4-benzyloxybenzenesulfonyl) -pent-4-enylamino] -acetic acid tert-butyl ester (Formula XVI , 89 g, 200 mmol), a mixture of cuprous chloride (19.8 g, 200 mmol), palladium (II) chloride (6.9 g, 39 mmol), dimethylformamide (541 ml) and water (293 ml), The treatment was carried out with vigorous stirring using oxygen gas. After about 24 hours, an additional 4 g of cuprous chloride and 2 g of palladium (II) chloride were added and stirring was continued for 2 days. The mixture was diluted with 1M hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate, the organic phase was washed five times with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 83 g of [(4- Benzyloxybenzenesulfonyl)-(4-oxopentyl) -amino] -acetic acid tert-butyl ester (compound of formula XVII) was obtained as a colorless syrup.

スキーム２、工程１６の式XVIIIの化合物の製造例
１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIIの化合物，２５ｇ，５６ミリモル）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ中溶液に、カリウム tert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２４ｍｌ，２４ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。立体異性体を、Chiralpak ＡＤカラム（登録商標）上の分離用ＨＰＬＣによって２−プロパノール−ヘキサンを用いて溶離して分離して、それぞれ約４ｇの１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステルの立体異性体（式XVIIIの化合物）を無色油状物として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XVIII in Scheme 2, Step 16
1- [4-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester [(4-benzyloxybenzenesulfonyl)-(4-oxopentyl) -amino]- To a solution of tert-butyl acetic acid (compound of formula XVII, 25 g, 56 mmol) in 200 ml of tetrahydrofuran was added potassium tert-butoxide (24 ml of a 1 M solution in tetrahydrofuran, 24 mmol). After stirring at a temperature of about 20 ° C. to about 25 ° C. for about 24 hours, the mixture was diluted with water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted three times into ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The stereoisomers were separated by preparative HPLC on a Chiralpak AD column®, eluting with 2-propanol-hexane, each yielding approximately 4 g of 1- [4-benzyloxy) -benzenesulfonyl]- The stereoisomer of 3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound of formula XVIII) was obtained as a colorless oil.

スキーム２、工程１７の式XIXの化合物の製造例
３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XVIIIの化合物，２．４ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．４７ｇ）の混合物を、約５０ｐｓｉの水素ガス下において約２４時間振とうさせた。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XIXの化合物）を無色固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XIX in Scheme 2, Step 17
3-hydroxy-1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 1- [4-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2 -A mixture of tert-butyl carboxylic acid (compound of formula XVIII, 2.4 g), methanol (100 ml), ethyl acetate (100 ml) and 10% palladium on carbon (0.47 g) under hydrogen gas at about 50 psi. Shake for about 24 hours. The mixture is filtered through a pad of Celite® and concentrated in vacuo to give tert-butyl 3-hydroxy-1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidine-2-carboxylate The ester (compound of formula XIX) was obtained as a colorless solid.

スキーム２、工程１８および１９の、Ｘが炭素であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 7 およびＲ 8 が水素であり、Ｒ 1 がヒドロキシであり、そしてＲ 2 、Ｒ 5 およびＲ 6 が上に定義の通りである式XIIの化合物の一般的な製造法
３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（XIX，０．２０ｇ，０．５４ミリモル）、適当なアルキルハライド（０．８１ミリモル）、炭酸カルシウム（０．３５ｇ，１．１ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を、約２３℃で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和により、該当する３−ヒドロキシ−１−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XXの化合物）を無色固体として生じた。 In Scheme 2, Steps 18 and 19, X is carbon, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 is hydroxy, and R 2 , R 5 and R 6 are General Preparation of Compounds of Formula XII as Defined 3-Hydroxy-1- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester (XIX, 0.20 g, 0 A mixture of the appropriate alkyl halide (0.81 mmol), calcium carbonate (0.35 g, 1.1 mmol) and dimethylformamide (1 ml) was stirred at about 23 ° C. for about 24 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed five times with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Trituration of the residue from isopropyl ether-hexane gave the corresponding 3-hydroxy-1- (4-arylmethoxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound of formula XX) As a colorless solid.

この物質を、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン中１：１（ｖ／ｖ）溶液２ｍｌ中に溶解させ、約２３℃で約２時間撹拌した。その混合物の濃縮により、該当する３−ヒドロキシ−１−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（式XIIの化合物）を無色固体として生じた。次に、この物質を、実施例１に概説されたスキーム１の工程１１および１２に記載の方法にしたがって、該当する式Ｉヒドロキサム酸に変換することができる。   This material was dissolved in 2 ml of a 1: 1 (v / v) solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride and stirred at about 23 ° C. for about 2 hours. Concentration of the mixture yielded the corresponding 3-hydroxy-1- (4-arylmethoxybenzenesulfonyl) -3-methylpiperidine-2-carboxylic acid (compound of formula XII) as a colorless solid. This material can then be converted to the appropriate Formula I hydroxamic acid according to the methods described in Steps 11 and 12 of Scheme 1 outlined in Example 1.

実施例３
一般的なスキーム４による、Ｘが炭素であり；Ｒ 3 、Ｒ 7 およびＲ 8 が水素であり；Ｒ 1 およびＲ 2 がメチルであり；Ｒ 4 がヒドロキシであり；そしてＲ 5 およびＲ 6 が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム４、工程２８の式XXXIIの化合物の製造例
（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（１−（Ｒ）フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル
Ｒ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩（１４ｇ，８９ミリモル）およびシアン化カリウム（５．８ｇ，８９ミリモル）のメタノール９０ｍｌ中溶液に、約０℃で、２，２−ジメチル−４−ペンテナール（式XXXI，１０ｇ，８９ミリモル）のメタノール１０ｍｌ中溶液を加えた。得られた混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、約４８時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。３：１のメタノール−水からの結晶化により、１０．７ｇのＲ，Ｒ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル（式XXXIIの化合物）を無色固体として生じた。 Example 3
X is carbon, R 3 , R 7 and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 are methyl; R 4 is hydroxy; and R 5 and R 6 are according to general Scheme 4. Preparation of compounds of formula I as described above
Example of Preparation of Compound of Formula XXXII of Scheme 4, Step 28
(2R) -3,3-dimethyl-2- (1- (R) phenylethylamino) -hex-5-ennitrile R-α-methylbenzylamine hydrochloride (14 g, 89 mmol) and potassium cyanide (5.8 g, To a solution of 89 mmol) in 90 ml of methanol at about 0 ° C. was added a solution of 2,2-dimethyl-4-pentenal (formula XXXI, 10 g, 89 mmol) in 10 ml of methanol. The resulting mixture was warmed to a temperature of about 20C to about 25C and stirred for about 48 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Crystallization from 3: 1 methanol-water gave 10.7 g of R, R-3,3-dimethyl-2- (1-phenylethylamino) -hex-5-ennitrile (compound of formula XXXII) colorless. Occurred as a solid.

スキーム４、工程２９の式XXXIIIの化合物の製造例
Ｒ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル
Ｒ，Ｒ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル（式XXXIIの化合物，１４ｇ，５１ミリモル）の１：１の tert−ブチルアルコール：水６４０ｍｌ中の溶液に、フェリシアン化カリウム（５０ｇ，１５２ミリモル）、炭酸カリウム（２１ｇ，１５２ミリモル）およびヒドロキニジン−９−フェナントリルエーテル（０．２５ｇ，０．５ミリモル）を加えた。その混合物を約４℃まで冷却し、オスミウム酸カリウム二水和物（０．１８ｇ，０．５ミリモル）を加えた。約１６時間激しく撹拌後、追加の０．１３ｇのオスミウム酸カリウム二水和物および０．２５ｇのヒドロキニジン−９−フェナントリルエーテルを加えた。その混合物を約４８時間撹拌し、亜硫酸ナトリウムを用いて処理し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のシリカゲルのパッドを介する濾過により、最初にヘキサン中１０％酢酸エチル、次にヘキサン中３３％酢酸エチルを用いて溶離して、１１．５ｇのＲ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル（式XXXIIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXIII of Scheme 4, Step 29
R, R, R-5,6-dihydroxy-3,3-dimethyl-2- (1-phenylethylamino) -hexanenitrile R, R-3,3-dimethyl-2- (1-phenylethylamino)- To a solution of hex-5-ennitrile (compound of formula XXXII, 14 g, 51 mmol) in 640 ml of 1: 1 tert-butyl alcohol: water, potassium ferricyanide (50 g, 152 mmol), potassium carbonate (21 g, 152 mmol) And hydroquinidine-9-phenanthryl ether (0.25 g, 0.5 mmol) was added. The mixture was cooled to about 4 ° C. and potassium osmate dihydrate (0.18 g, 0.5 mmol) was added. After vigorous stirring for about 16 hours, an additional 0.13 g of potassium osmate dihydrate and 0.25 g of hydroquinidine-9-phenanthryl ether were added. The mixture was stirred for about 48 hours, treated with sodium sulfite, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Filtration of the residue through a pad of silica gel, eluting first with 10% ethyl acetate in hexane and then with 33% ethyl acetate in hexane, gave 11.5 g of R, R, R-5,6- Dihydroxy-3,3-dimethyl-2- (1-phenylethylamino) -hexanenitrile (compound of formula XXXIII) was obtained as a colorless syrup.

スキーム４、工程３０の式XXXIVの化合物の製造例
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン
Ｒ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル（式XXXIIIの化合物，１１．５ｇ）および１６３ｍｌの濃塩酸水溶液（約１２Ｍ）の混合物を、加熱して約１．５時間還流させた。その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで冷却し、濃縮した。その残留物を水中に取り、酢酸エチルで２回洗浄し、その水性層を、水酸化ナトリウムを用いて約０℃で塩基性にした。その水性混合物を酢酸エチル中に３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．３ｇの（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン（式XXXIVの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXIV of Scheme 4, Step 30
(3R, 6R) -6-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-3- (1-phenylethylamino) -tetrahydropyran-2-one R, R, R-5,6-dihydroxy-3,3-dimethyl A mixture of -2- (1-phenylethylamino) -hexanenitrile (compound of formula XXXIII, 11.5 g) and 163 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid (about 12 M) was heated to reflux for about 1.5 hours. The mixture was cooled to a temperature of about 20C to about 25C and concentrated. The residue was taken up in water, washed twice with ethyl acetate, and the aqueous layer was made basic at about 0 ° C. with sodium hydroxide. The aqueous mixture was extracted three times into ethyl acetate and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 9.3 g of (3R, 6R) -6-hydroxymethyl-4,4. -Dimethyl-3- (1-phenylethylamino) -tetrahydropyran-2-one (compound of formula XXXIV) resulted as a colorless syrup.

スキーム４、工程３１の式XXXVの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン（式XXXIVの化合物，１．４２ｇ，５．１４ミリモル）の塩化メチレン４５ｍｌ中溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ，７．９ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ，６．２ミリモル）を約０℃で加えた。その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、約４６時間撹拌した。その混合物を水で２回洗浄し、その水性層を、塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のシリカゲルのパッドを介する濾過による精製により、最初にヘキサン、次にヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶離して、メタノール−水からの再結晶後に、０．４ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVの化合物）を無色固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXV of Scheme 4, Step 31
(1R, 4R) -8,8-Dimethyl-5- (1-phenylethyl) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (3R, 6R) -6-hydroxymethyl To a solution of -4,4-dimethyl-3- (1-phenylethylamino) -tetrahydropyran-2-one (compound of formula XXXIV, 1.42 g, 5.14 mmol) in 45 ml of methylene chloride was added triethylamine (1. 1 ml, 7.9 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (1.2 g, 6.2 mmol) were added at about 0 ° C. The mixture was warmed to a temperature of about 20C to about 25C and stirred for about 46 hours. The mixture was washed twice with water and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. Layers were dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. Purification of the residue by filtration through a pad of silica gel, eluting first with hexane and then with 20% ethyl acetate in hexane, after recrystallization from methanol-water, gave 0.4 g of (1R, 4R ) -8,8-Dimethyl-5- (1-phenylethyl) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXV) was obtained as a colorless solid.

スキーム４、工程３２の式XXXVIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
小形 Parr シェーカーボトルに、（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVの化合物，１．０４ｇ，４．０１ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）および０．１２ｇの１０％木炭上パラジウムを加えた。その混合物を、約５０ｐｓｉの水素下において約１９時間振とうさせた。その混合物を濾過し、濃縮して、０．５９ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIの化合物）を薄膜固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXVI of Scheme 4, Step 32
(1R, 4R) -8,8-Dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one Small Parr shaker bottle was charged with (1R, 4R) -8,8-dimethyl-5. -(1-Phenylethyl) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXV, 1.04 g, 4.01 mmol), methanol (50 ml) and 0.1. 12 g of 10% palladium on charcoal was added. The mixture was shaken under about 50 psi of hydrogen for about 19 hours. The mixture was filtered and concentrated to give 0.59 g of (1R, 4R) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXVI ) As a thin film solid.

スキーム４、工程３３の式XXXVIIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIの化合物，１０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の溶液を、約０℃で、トリエチルアミン（１０〜２０ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１５ミリモル）を用いて処理した。約１時間撹拌後、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、更に約１２時間撹拌した。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXVII of Scheme 4, Step 33
(1R, 4R) -5- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one (1R, 4R) -8, A solution of 8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXVI, 10 mmol) and dimethylformamide (20 ml) was added at about 0 ° C. to triethylamine (10%). ２０20 mmol) and 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (15 mmol). After stirring for about 1 hour, the mixture was warmed to a temperature of about 20 ° C to about 25 ° C and stirred for about another 12 hours. The mixture is diluted with 1M hydrochloric acid, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic layers are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and (1R, 4R) -5- ( 4-Benzyloxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one was obtained as a colorless syrup.

スキーム４、工程３４の式XXXVIIIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIの化合物，３．７ｇ，９．３ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（０．８ｇ）および４７０ｍｌの１：１酢酸エチル−メタノールの混合物を、約５０ｐｓｉの水素ガス下において約１．５時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過した。その濾液の濃縮により、２．４ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物）を無色固体として生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XXXVIII in Scheme 4, Step 34
(1R, 4R) -5- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (1R, 4R) -5- ( 4-benzyloxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXVII, 3.7 g, 9.3 mmol), 10 A mixture of% palladium on charcoal (0.8 g) and 470 ml of 1: 1 ethyl acetate-methanol was stirred under about 50 psi of hydrogen gas for about 1.5 hours. The mixture was filtered through a pad of Celite®. By concentrating the filtrate, 2.4 g of (1R, 4R) -5- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octane-3- On (compound of formula XXXVIII) was obtained as a colorless solid.

スキーム４、工程３５の式XXXIXの化合物の一般的な製造法
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物，０．１５ｇ，０．４８ミリモル）、適当なアルキルハライド（０．９７ミリモル）、炭酸カリウム（０１３ｇ，０．９７ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を、約５０℃で約２４時間振とうさせた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和により、該当する（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXIXの化合物）を無色固体として生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XXXIX in Scheme 4, Step 35 (1R, 4R) -5- (4-Hydroxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2. 2] Octan-3-one (compound of formula XXXVIII, 0.15 g, 0.48 mmol), appropriate alkyl halide (0.97 mmol), potassium carbonate (013 g, 0.97 mmol) and dimethylformamide (1 ml) Was shaken at about 50 ° C. for about 24 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Trituration of the residue from isopropyl ether-hexane gave the corresponding (1R, 4R) -5- (4-arylmethoxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2 .2] octane-3-one (compound of formula XXXIX) was obtained as a colorless solid.

Ｘが炭素であり；Ｒ 3 、Ｒ 7 およびＲ 8 が水素であり；Ｒ 1 およびＲ 2 がメチルであり；Ｒ 4 がヒドロキシであり；そしてＲ 5 およびＲ 6 が上記の通りである式XLの化合物の製造後、スキーム４の工程３６の該当する式Ｉ化合物への変換後、スキーム１の工程１２の条件下のXLの反応の一般的な方法
アリルヒドロキシルアミン−トリメチルアルミニウム錯体の原液を、次のように調製した。Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ，１１．３ミリモル）のトルエン２４ｍｌ中懸濁液に、約０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液５．７ｍｌ，１１．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を約２０℃〜約２５℃まで加温し、均一になるまで（約１〜約４時間）撹拌した。上に詳述されたように製造された式XXXIXのラクトン（０．４ミリモル）を、上で調製された溶液４ｍｌを用いて処理し、約８５℃〜約９５℃で約３０分間振とうさせた。その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸を用いて１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式XLの化合物を生じた。 X is carbon; R 3 , R 7 and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 are methyl; R 4 is hydroxy; and R 5 and R 6 are as defined above. After the preparation of the compound of formula 4, after conversion to the corresponding formula I compound of step 36 of scheme 4, general procedure for the reaction of XL under the conditions of step 12 of scheme 1 A stock solution of the allylhydroxylamine-trimethylaluminum complex is prepared It was prepared as follows. To a suspension of O-allylhydroxylamine hydrochloride (1.6 g, 11.3 mmol) in 24 ml of toluene at about 0 ° C. was added trimethylaluminum (5.7 ml of a 2M solution in toluene, 11.3 mmol). . The resulting mixture was warmed to about 20 ° C. to about 25 ° C. and stirred until homogeneous (about 1 to about 4 hours). A lactone of formula XXXIX (0.4 mmol), prepared as detailed above, is treated with 4 ml of the solution prepared above and shaken at about 85 ° C to about 95 ° C for about 30 minutes. Was. The mixture is cooled to about 20 ° C. to about 25 ° C., diluted with ethyl acetate, washed once with 1M hydrochloric acid, once with saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. And concentrated in vacuo to give the compound of formula XL.

式XLの化合物は、スキーム１の工程１２を用いることによって式Ｉに変換することができる。すなわち、その残留物をアセトニトリル中２０％水４ｍｌ中に溶解させ、１．６ｇの５：２ギ酸−トリエチルアミンおよび４４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて処理した。約８５℃〜約９５℃で約１時間振とうさせた後、その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、エーテルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に３回抽出した。合わせた水性層をエーテルで洗浄し、１Ｍ塩酸を用いて３未満のｐＨまで酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、塩化メチレン−ヘキサンまたはイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和後に所望の生成物を無色固体として生じ、該当する式Ｉ化合物を生じた。   Compounds of Formula XL can be converted to Formula I by using Step 12 of Scheme 1. That is, the residue was dissolved in 4 ml of 20% water in acetonitrile and treated with 1.6 g of 5: 2 formic acid-triethylamine and 44 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). After shaking at about 85 ° C. to about 95 ° C. for about 1 hour, the mixture was cooled to about 20 ° C. to about 25 ° C., diluted with ether and extracted three times into 1M sodium hydroxide. The combined aqueous layers were washed with ether, acidified with 1M hydrochloric acid to a pH below 3 and extracted into ethyl acetate three times. The combined ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield the desired product as a colorless solid after trituration from methylene chloride-hexane or isopropyl ether-hexane. This resulted in a compound of formula I.

Ｘが炭素であり；Ｒ 3 、Ｒ 7 およびＲ 8 が水素であり；Ｒ 1 およびＲ 2 がメチルであり；Ｒ 4 がヒドロキシであり；Ｒ 5 がフルオロであり、そしてＲ 6 がトリフルオロメチルである式Ｉ化合物の、スキーム４の工程３５、３６によって式XXXVIIIの化合物を処理後、スキーム１の工程１２の条件下のXLの反応による製造例
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド，式Ｉ化合物
２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルブロミドをアルキルブロミドとして用いる（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物，０．１５ｇ，０．４８ミリモル）のアルキル化に関する上の一般的な手順を行って、１７０ｍｇの（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXIXの化合物）を生じた。このラクトンを、上記の工程３６および１２の一般的な手順にしたがって、該当するヒドロキサム酸に変換して、６７ｍｇの式Ｉ化合物（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（無色固体）を生じた。 X is carbon; R 3 , R 7 and R 8 are hydrogen; R 1 and R 2 are methyl; R 4 is hydroxy; R 5 is fluoro and R 6 is trifluoromethyl Of a compound of formula I which is of formula XXXVIII treated with steps 35, 36 of scheme 4 and then reacted with XL under the conditions of step 12 of scheme 1
(2R, 5R) -1- [4- (5-fluoro-2-trifluoromethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, compound of formula I Using (1-R, 4R) -5- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2. 2] Following the general procedure above for the alkylation of octane-3-one (compound of formula XXXVIII, 0.15 g, 0.48 mmol), 170 mg of (1R, 4R) -5- [4- ( 5-fluoro-2-trifluoromethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -8,8-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo [ 2.2.2] octan-3-one (compound of formula XXXIX). This lactone is converted to the corresponding hydroxamic acid according to the general procedure of steps 36 and 12 above to give 67 mg of the compound of formula I (2R, 5R) -1- [4- (5-fluoro-2- [Trifluoromethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-3,3-dimethylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (colorless solid).

実施例４Example 4
一般的なスキーム５による、Ｘが窒素であり、ＲAccording to general Scheme 5, X is nitrogen and R 88 が不存在であり、ＲIs absent and R 77 が次の式を有する基であり、但し、ＹはＮＨ−ＣＨIs a group having the following formula, provided that Y is NH-CH 3Three であり、そしてＲAnd R 1One 、Ｒ, R 2Two 、Ｒ, R 3Three 、Ｒ, R 4Four 、Ｒ, R 5Five およびＲAnd R 66 が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の製造Preparation of compounds of formula I wherein

Figure 2004168786
スキーム５の式XLIの化合物の製造例
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸
Ｄ−トレオニン（５０．７ｇ，０．４２６モル）の水（８００ｍｌ）中溶液に、約０℃で、クロロギ酸ベンジル（６６ｍｌ，０．４６２モル）を約１５分間にわたって滴加した。その反応を約２３℃まで暖め、その温度で約１８時間撹拌した。その反応を氷で冷却し、濃塩酸を用いて酸性にし、エーテルを用いて抽出し（３回）、そして有機層を濃縮して、１１０．９ｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸を無色油状物として生じた。
Figure 2004168786
 Example of Preparation of Compound of Formula XLI of Scheme 5
To a solution of 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyrate D-threonine (50.7 g, 0.426 mol) in water (800 ml) at about 0 ° C. was added benzyl chloroformate (66 ml, 0.462 mol). It was added dropwise over about 15 minutes. The reaction was warmed to about 23 ° C. and stirred at that temperature for about 18 hours. The reaction was cooled on ice, acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether (3 times), and the organic layer was concentrated to give 110.9 g of 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid. As a colorless oil.

２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸（１１０．９ｇ，０．４３８モル）を、水（８００ｍｌ）で希釈し、炭酸セシウム（７２．８ｇ，０．２２４モル）を少量ずつ約１５分間にわたって徐々に加えた。その反応を約２３℃で約３０分間撹拌後、真空中で濃縮し、真空ポンプで約１８時間乾燥させて、１５５．５ｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩を白色固体として生じた。 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid cesium salt 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid (110.9 g, 0.438 mol) was diluted with water (800 ml), and cesium carbonate (72.8 g) was added. , 0.224 mol) was added slowly in small portions over about 15 minutes. The reaction was stirred at about 23 ° C. for about 30 minutes, then concentrated in vacuo and dried on a vacuum pump for about 18 hours to give 155.5 g of cesium 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyrate as a white solid. occured.

３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン
（３−メチルオキセタン−３−イル）−メタノール（５０ｇ，０．４８９６モル，Corey,E.J.,Raju,N., Tetrahedron Lett., 1983,5571 の場合と同様に製造される）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に、約０℃で、四臭化炭素（１６５．３５ｇ，０．４９８６モル）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１７９ｇ，０．６８３モル）を少量ずつ約２０分間にわたって徐々に加えた。その反応を約２３℃まで暖め、その温度で約１時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで希釈し、約０℃まで冷却した後、Celite（登録商標）を介して濾過し、有機層を真空中で濃縮した。その残留物をヘキサンで希釈し、濾過した後、真空中で濃縮し、真空下で蒸留して、１２４．３ｇの３−ブロモメチル−３−メチルオキセタンを無色油状物として生じた。 3-Bromomethyl-3-methyloxetane (3-methyloxetane-3-yl) -methanol (50 g, 0.4896 mol, produced in the same manner as in Corey, EJ, Raju, N., Tetrahedron Lett., 1983,5571) To a dichloromethane (600 ml) solution at about 0 ° C., carbon tetrabromide (165.35 g, 0.4986 mol) was added, and triphenylphosphine (179 g, 0.683 mol) was added little by little. Added slowly over 20 minutes. The reaction was warmed to about 23 ° C., stirred at that temperature for about 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was diluted with diethyl ether, cooled to about 0 ° C., then filtered through Celite®, and the organic layer was concentrated in vacuo. The residue was diluted with hexane, filtered, then concentrated in vacuo and distilled under vacuum to yield 124.3 g of 3-bromomethyl-3-methyloxetane as a colorless oil.

２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩（１２３．９ｇ，０．３２２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０ｍｌ）溶液に、約２３℃で、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（６０ｍｌ，０．４２０モル）を加えた。その反応を約２３℃で約１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、１００ｇの標題化合物を生じた。 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid 3-methyloxetane-3-ylmethyl ester N, N-dimethyl 2-cesium benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyrate (123.9 g, 0.322 mol) To a solution of formamide (750 ml) at about 23 ° C. was added 3-bromomethyl-3-methyloxetane (60 ml, 0.420 mol). The reaction was stirred at about 23 ° C. for about 18 hours before being concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate, extracted with saturated sodium bicarbonate, washed with saturated ammonium chloride and saturated sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated to give 100 g of the title compound.

２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸３−メチルオキセタン−３−イルメチル（８４．７６ｇ，０．２５１モル）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液に、約０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（５０ｍｌジクロロメタン中、約０℃で２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約２３℃まで暖め、その温度で約６時間撹拌した。その反応をトリエチルアミン（８ｍｌ）を用いて処理し、約２３℃で約３０分間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウムで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して精製して、３０．４５ｇの標題化合物を生じた。 2-hydroxy-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -carbamic acid benzyl ester 2-benzyloxycarbonylamino-3- To a solution of 3-methyloxetane-3-ylmethyl hydroxybutyrate (84.76 g, 0.251 mol) in dichloromethane (1.5 L) at about 0 ° C., a boron trifluoride diethyl etherate compound (about 0 At 2 ° C.). The reaction mixture was warmed to about 23 ° C. and stirred at that temperature for about 6 hours. The reaction was treated with triethylamine (8ml) and stirred at about 23 ° C for about 30 minutes. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate, extracted with saturated ammonium chloride, washed with saturated sodium chloride, dried using sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification using silica gel chromatography, eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane, gave 30.45 g of the title compound.

１−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン−２−オール（式XLIの化合物）
２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３８．５ｇ）のエチルアルコール（１２０ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム／Ｃ（１．１７ｇ）を用いて処理し、水素雰囲気（約１５ｐｓｉ）に約３５時間置いた。次に、その反応混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、７．６５ｇの式XLIの化合物を生じた。 1-amino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propan-2-ol (compound of formula XLI)
2-hydroxy-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -carbamic acid benzyl ester (38.5 g) in ethyl alcohol ( 120 ml) was treated with 10% palladium / C (1.17 g) and placed in a hydrogen atmosphere (about 15 psi) for about 35 hours. The reaction mixture was then filtered through Celite® and concentrated in vacuo to yield 7.65 g of the compound of formula XLI.

スキーム５の工程３７の式XLIIの化合物の製造例
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
１−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン−２−オール（XLI，７．６５ｇ，３７．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中溶液に、約０℃で、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ，１１４．３ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．７ｇ，３７．８ミリモル）を加えた。その反応を約２３℃で約４時間撹拌後、酢酸エチルおよび水を加えた。その混合物を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、１３．６ｇの式XLIIの化合物を生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XLII in Step 37 of Scheme 5
4-benzyloxy-N- [2-hydroxy-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -benzenesulfonamide 1- Amino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propan-2-ol (XLI, 7.65 g, 37.6 mmol) To a solution in N, N-dimethylformamide (85 ml) at about 0 ° C. was added triethylamine (10.6 ml, 114.3 mmol) and 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (10.7 g, 37.8 mmol). . After stirring the reaction at about 23 ° C. for about 4 hours, ethyl acetate and water were added. The mixture was washed with water (3 times), brine (1 time) and the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 13.6 g of the compound of formula XLII.

スキーム５の工程３８の式XLVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（式XLIIの化合物，１３．６２ｇ，２７．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ，４６．９ミリモル）を加えた。その反応混合物を約０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（７ｍｌ，４４．５ミリモル）を滴加した。その反応混合物を約２３℃で約１８時間撹拌後、酢酸エチル上に注ぎ、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルによる少量の不純物を含有する１５ｇの式XLVの化合物を生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XLV of Step 38 of Scheme 5
1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -aziridine 4-benzyloxy -N- [2-hydroxy-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -benzenesulfonamide (compound of formula XLII, To a solution of 13.62 g (27.6 mmol) in tetrahydrofuran (400 ml) was added triphenylphosphine (12.3 g, 46.9 mmol). The reaction mixture was cooled to about 0 ° C. and diethyl azodicarboxylate (7 ml, 44.5 mmol) was added dropwise. After stirring the reaction mixture at about 23 ° C. for about 18 hours, it is poured onto ethyl acetate, washed with water (2 times), brine (1 time), and the organic layer is dried using sodium sulfate and dried in vacuo. To yield 15 g of a compound of formula XLV containing a small amount of impurities due to triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate.

スキーム５の工程３９の式XLIVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン（式XLVの化合物，９．１８ｇ，２１．３ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液に、エタノールアミン（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約６２℃まで約１８時間加熱した後、約２３℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルによる少量の不純物を含有する１０．８ｇの式XLIVの化合物を生じた。 Example of Preparation of a Compound of Formula XLIV in Step 39 of Scheme 5
1- (4-benzyloxy-N- [2- (2-hydroxyethylamino) -1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -Propyl ] -benzenesulfonamido 1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl To a solution of) -aziridine (compound of formula XLV, 9.18 g, 21.3 mmol) in methanol (40 ml) was added ethanolamine (20 ml), and the reaction mixture was heated to about 62 ° C for about 18 hours. Cool to about 23 ° C., dilute with ethyl acetate, extract with water, wash with brine, and dry the organic layer with sodium sulfate, concentrate in vacuo, and add triphenylphosphine and Containing a small amount of impurities by Zojikarubon diethyl yield compound of formula XLIV of 10.8 g.

スキーム５の工程４０の式XLVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（式XLIVの化合物，１０．６ｇ，２１．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）で希釈し、約０℃まで冷却後、トリフェニルホスフィン（６．６９ｇ，２５．５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４．２ｍｌ，２６．７ミリモル）を加えた。その混合物を約０℃で約２時間撹拌させた後、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用い、次に０．１％水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム中１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、６．８ｇの式XLVの化合物を生じた。 Example of Preparation of Compound of Formula XLV of Step 40 of Scheme 5
1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -3-methyl-2- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -piperazine 4-benzyloxy -N- [2- (2-hydroxyethylamino) -1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -benzenesulfonamide (Compound of formula XLIV, 10.6 g, 21.5 mmol) was diluted with tetrahydrofuran (400 ml), cooled to about 0 ° C., then triphenylphosphine (6.69 g, 25.5 mmol) and diethyl azodicarboxylate (4.2 ml, 26.7 mmol) was added. The mixture was allowed to stir at about 0 ° C. for about 2 hours, then concentrated in vacuo, diluted with ethyl acetate and extracted with water. The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Silica gel chromatography using ethyl acetate followed by 10% methanol in chloroform containing 0.1% ammonium hydroxide gave 6.8 g of the compound of formula XLV.

スキーム５の工程４４の式XLIXの化合物の製造例
｛２−［２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン（XLV，１．１６ｇ，２．３７ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、約２３℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８１ｍｇ，３．５６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ，５．９４ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８３ｍｇ，３．５６ミリモル）を加えた。その反応混合物を約２３℃で約１６時間撹拌後、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムを用いて希釈し、抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、１．５３ｇの式XLIXの化合物を生じた。 Example of Preparation of the Compound of Formula XLIX of Step 44 of Scheme 5
{2- [2-methyl-4- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct- 1-yl) -piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} -carbamic acid tert-butyl ester 1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -3-methyl-2- (4-methyl-2,6,7 -Trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -piperazine (XLV, 1.16 g, 2.37 mmol) in dichloromethane (12 ml) at about 23 ° C. in 1-hydroxybenzotriazole water Hydrate (481 mg, 3.56 mmol), diisopropylethylamine (1.0 ml, 5.94 mmol), Nt-butoxycarbonylglycine and 1- (3-dimethylamine Nopuropiru) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (683 mg, was added 3.56 mmol). After stirring the reaction mixture at about 23 ° C. for about 16 hours, it was diluted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 1.53 g of the compound of formula XLIX.

スキーム５の工程４１の式XLIVの化合物の一般的な製造法
４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン（式XLVの化合物，１．７８ｇ，３．６４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、約０℃で、イソシアン酸メチル（０．２４ｍｌ，４．０ミリモル）を加えた。その反応を約２３℃で約０．５時間撹拌させ、酢酸エチルで希釈し、水を用いて抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、濃縮して、１．９２７ｇの式XLIVの化合物を生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XLIV of Step 41 of Scheme 5
4- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -Piperazine- 1 -carboxylic acid methylamide 1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-2- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2. 2] To a solution of oct-1-yl) -piperazine (compound of formula XLV, 1.78 g, 3.64 mmol) in dichloromethane (5 ml) at about 0 ° C, methyl isocyanate (0.24 ml, 4.0 mmol). ) Was added. The reaction was allowed to stir at about 23 ° C. for about 0.5 hour, diluted with ethyl acetate and extracted with water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 1.927 g of the compound of formula XLIV.

スキーム５の式XLVIの化合物をスキーム１の工程４４の条件下で反応させることによる、式XLVIIIの化合物の一般的な製造法
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（１．９ｇ，３．４８ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％炭素上水酸化パラジウム（３７０ｍｇ）を加えた。その混合物を約２０ｐｓｉ水素ガス下で約１．５時間振とうさせた。得られた混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、１．５５ｇの標題化合物（式XLVの化合物）を生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XLVIII by Reacting Compounds of Formula XLVI of Scheme 5 Under the Conditions of Step 44 of Scheme 1
4- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -piperazine-1-carboxylic acid methylamide 4- [4- (2-methyl-benzyloxy) - benzenesulfonyl] -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl To a solution of) -piperazine-1-carboxylic acid methylamide (1.9 g, 3.48 mmol) in ethanol (15 ml) was added 10% palladium hydroxide on carbon (370 mg). The mixture was shaken under about 20 psi hydrogen gas for about 1.5 hours. The resulting mixture was filtered through Celite® and concentrated in vacuo to yield 1.55 g of the title compound (compound of formula XLV).

スキーム１の工程８の条件下の式XLVの化合物の反応による、式XLIVの化合物の一般的な製造法
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（式XLVの化合物，０．３１ｇ，０．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．４５ｇ）および２−ブロモメチル−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（０．２１４ｇ，１．０５ミリモル）を加えた。その反応混合物を約４５℃で約１６時間撹拌後、冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、０．３７７ｇの式XLIVの化合物を生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XLIV by Reaction of a Compound of Formula XLV Under the Conditions of Step 8 of Scheme 1
4- [4- (5-Fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct- 1-yl) -piperazine-1-carboxylic acid methylamide 4- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct Cesium carbonate (0.45 g) was added to a solution of (-1-yl) -piperazine-1-carboxylic acid methylamide (compound of formula XLV, 0.31 g, 0.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.5 ml). And 2-bromomethyl-4-fluoro-1-methylbenzene (0.214 g, 1.05 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at about 45 ° C. for about 16 hours, allowed to cool, diluted with ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 0.377 g of the compound of formula XLIV.

スキーム５の工程４２の式XLVIの化合物の一般的な製造法
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−メチルカルバモイルピペラジン−２−カルボン酸
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（式XLIVの化合物，３７６ｍｇ，０．６７ミリモル）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、約２３℃で、水（０．１４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約０．５時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物をメタノール（２０ｍｌ）および水（６ｍｌ）で希釈し、炭酸セシウム（水中１０％溶液４５ｍｌ）をその混合物に加えた。その反応混合物を約４０℃まで約２４時間加熱後、約２３℃まで冷却し、塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、３３０ｍｇの式XLVIの化合物を生じた。 General Preparation of Compounds of Formula XLVI of Step 42 of Scheme 5
1- [4- (5-Fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-4-methylcarbamoylpiperazine-2-carboxylic acid 4- [4- (5-fluoro-2-methylbenzyloxy) ) -Benzenesulfonyl] -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -piperazine-1-carboxylic acid methylamide (Formula XLIV (376 mg, 0.67 mmol) in dichloromethane (7 ml) at about 23 ° C. was added water (0.14 ml) and trifluoroacetic acid (0.14 ml). The reaction mixture was stirred for about 0.5 hours before being concentrated in vacuo. The residue was diluted with methanol (20 ml) and water (6 ml) and cesium carbonate (45 ml of a 10% solution in water) was added to the mixture. The reaction mixture was heated to about 40 ° C. for about 24 hours, then cooled to about 23 ° C., acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried using sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 330 mg of the compound of formula XLVI.

スキーム５の工程４２および４３の、Ｘが窒素であり、Ｒ 8 が不存在であり、Ｒ 7 が、ＹがＮＨ−ＣＨ 3 である式を有する基であり、Ｒ 1 がメチルであり、Ｒ 2 が水素であり、Ｒ 3 およびＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 がメチルであり、そしてＲ 6 がフルオロである式Ｉの化合物の一般的な製造法
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−カルボン酸メチルアミドピペラジン−２−カルボン酸アリルオキシアミド
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−メチルカルバモイルピペラジン−２−カルボン酸（式XLVIの化合物，３２０ｍｇ，０．６７ミリモル）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液に、約２３℃で、アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ，１．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３７ｍｇ，１．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ，１．６８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。その混合物を約２３℃で約２４時間撹拌後、酢酸エチルおよび希水性重炭酸ナトリウムを用いて希釈し、抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２９０ｍｇの標題式Ｉ化合物を生じた。 In steps 42 and 43 of Scheme 5, X is nitrogen, R 8 is absent, R 7 is a group having the formula where Y is NH—CH 3 , R 1 is methyl, R General Preparation of Compounds of Formula I wherein 2 is hydrogen, R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is methyl and R 6 is fluoro
4- [4- (5-fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-4-carboxylic acid methylamide piperazine-2-carboxylic acid allyloxyamide 1- [4- (5-fluoro- 2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-methyl-4-methylcarbamoylpiperazine-2-carboxylic acid (compound of formula XLVI, 320 mg, 0.67 mmol) in dichloromethane (3.5 ml) was added to about 23 mg. At C, allylhydroxylamine hydrochloride (110 mg, 1.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (137 mg, 1.0 mmol), diisopropylethylamine (0.30 ml, 1.68 mmol) and 1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (193 mg) , 1.0 mmol). After stirring the mixture at about 23 ° C. for about 24 hours, it was diluted with ethyl acetate and dilute aqueous sodium bicarbonate and extracted. The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Silica gel chromatography gave 290 mg of the title compound of the formula I.

実施例５Example 5
スキーム６による、Ｘが窒素であり、ＲAccording to Scheme 6, X is nitrogen and R 88 が不存在であり、ＲIs absent and R 77 が次の式を有する基であり、但し、ＹはＣＨIs a group having the following formula, wherein Y is CH 2Two −ＮＨ-NH 2Two であり、そしてＲAnd R 1One 、Ｒ, R 2Two 、Ｒ, R 3Three 、Ｒ, R 4Four 、Ｒ, R 5Five 、Ｒ, R 66 が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の一般的な製造法General Preparation of the Compounds of the Formula I wherein

Figure 2004168786
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−カルボン酸メチルアミドピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−（アリルオキシアミド）１−メチルアミド（２９０ｍｇ，０．５５ミリモル）のアセトニトリル：水（４：１，２．７５ｍｌ）溶液に、ギ酸トリエチルアンモニウム（０．２２ｍｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）を加えた。その反応混合物を約８５℃まで約３０分間加熱後、約２３℃まで冷却し、酢酸エチルおよび希水性重炭酸ナトリウムを用いて抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用い、次に１０％メタノール：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１４９．８ｍｇの標題式Ｉ化合物を生じた。
Figure 2004168786
 4- [4- (5-fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-4-carboxylic acid methylamide piperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide 4- [4- (5-fluoro-2 -Methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methylpiperazine-1,3-dicarboxylic acid 3- (allyloxyamide) 1-methylamide (290 mg, 0.55 mmol) in acetonitrile: water (4: 1,2. 75 ml) solution, triethylammonium formate (0.22 ml) and palladium tetrakistriphenylphosphine (63 mg) were added. The reaction mixture was heated to about 85 ° C for about 30 minutes, then cooled to about 23 ° C, and extracted with ethyl acetate and dilute aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel using ethyl acetate followed by 10% methanol: ethyl acetate yielded 149.8 mg of the title compound of the formula I.

スキーム６の工程４２および４３の、Ｐ 10 がブチルオキシカルボニルである式Ｌの化合物の製造例
（２−｛３−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
標題化合物を、｛２−［２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、スキーム６の工程４２および４３（すなわち、４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミドに関する上記の同様の手順）にしたがって製造した。 Examples of the preparation of compounds of formula L wherein P 10 is butyloxycarbonyl in steps 42 and 43 of scheme 6
(2- {3-hydroxycarbamoyl-2-methyl-4- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperazin-1-yl} -2-oxoethyl) -carbamic acid tert-butyl ester Is converted to {2- [2-methyl-4- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2]]. Steps 42 and 43 of Scheme 6 from oct-1-yl) -piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (ie, 4- [4- (5-fluoro-2-methyl) Benzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methylpiperazine-1,3-dicarboxylic acid 3-hydroxyamide 1-methylamide (similar procedure described above) It was manufactured according to

スキーム６の工程４５による、Ｘが窒素であり、Ｒ 8 が不存在であり、Ｒ 7 が、ＹがＣＨ 2 −ＮＨ 2 である式を有する基であり、そしてＲ 1 がメチルであり、Ｒ 5 がエチルであり、そしてＲ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 が水素である式Ｉの化合物の製造例
１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−アミノアセチル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド，トリフルオロ酢酸塩
（２−｛３−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式 X is nitrogen, R 8 is absent, R 7 is a group having the formula where Y is CH 2 —NH 2 and R 1 is methyl, according to step 45 of Scheme 6 , Preparation of compounds of formula I wherein 5 is ethyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 6 are hydrogen
1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -4-aminoacetyl-3-methylpiperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide, trifluoroacetate (2- {3-hydroxycarbamoyl-2-methyl) 4- [4- (2-Methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -piperazin-1-yl {-2-oxoethyl) -carbamic acid tert-butyl ester (formula

Figure 2004168786
Ｌの化合物，０．２５ｇ，０．４３ミリモル）のジクロロメタン（４．３ｍｌ）溶液に、約２３℃で、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。その反応を約１０分間撹拌後、真空中で濃縮して、１８０ｍｇの標題化合物を生じた。この化合物を標準法によって中和して、該当する式Ｉ化合物を遊離アミンとして生じることができる。
Figure 2004168786
 To a solution of the compound of L, 0.25 g, 0.43 mmol) in dichloromethane (4.3 ml) at about 23 ° C. was added trifluoroacetic acid (0.4 ml). After stirring the reaction for about 10 minutes, it was concentrated in vacuo to yield 180 mg of the title compound. This compound can be neutralized by standard methods to give the corresponding Formula I compound as a free amine.

１−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−アミノアセチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミドに関して記載された手順（すなわち、１−ブロモメチル−２−エチルベンジル基を有する式XLVの化合物を得るための、スキーム１の工程８の条件下における式XLVの化合物と１−ブロモメチル−２−エチルベンゼンとの反応）を用いて製造した。次に、スキーム５の工程４１〜４３により、４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミド，１４９．８ｍｇ（収率５６％）を得た。 1- [4- (2-Ethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-4-aminoacetylpiperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide The title compound was converted to 4- [4- (5-fluoro-2-methyl). [Benzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methylpiperazine-1,3-dicarboxylic acid 3-hydroxyamide 1-methylamide (ie, a compound of formula XLV having a 1-bromomethyl-2-ethylbenzyl group was prepared). Reaction of the compound of formula XLV with 1-bromomethyl-2-ethylbenzene under the conditions of step 8 of scheme 1) to give Next, according to steps 41 to 43 of scheme 5, 4- [4- (2-ethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-methylpiperazine-1,3-dicarboxylic acid 3-hydroxyamide 1-methylamide, 149. 8 mg (56% yield) were obtained.

実施例６
一般的なスキーム７による、Ｘが窒素であり；Ｒ 8 が不存在であり；Ｒ 7 が水素であり；Ｒ 3 およびＲ 4 が一緒になって、カルボニル基を形成し；そしてＲ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 5 およびＲ 6 が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の製造
スキーム７の工程４６の式LIの化合物の製造例
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド
スキーム５に概説されたように製造された１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン（式XLVの化合物，３．０ｇ，７．０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ，約０℃でアンモニアガスを飽和した）中溶液を、約５０℃まで約２４時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮して、２．８ｇのＮ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド（式LIの化合物）を無色固体として生じた。 Example 6
According to the general scheme 7, X is is nitrogen; R 8 is be absent; R 7 is hydrogen; R 3 and R 4 together form a carbonyl group; and R 1, R Preparation of compounds of formula I wherein 2 , R 5 and R 6 have the meanings as defined above
Example of Preparation of the Compound of Formula LI in Step 46 of Scheme 7
N- [2-Amino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -4-benzyloxybenzenesulfonamide Scheme 5 1- (4-Benzyloxybenzenesulfonyl) -2-methyl-3- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-, prepared as outlined. A solution of yl) -aziridine (compound of formula XLV, 3.0 g, 7.0 mmol) in methanol (15 ml, saturated with ammonia gas at about 0 ° C.) was heated to about 50 ° C. for about 24 hours. The mixture is concentrated in vacuo and 2.8 g of N- [2-amino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl). -Propyl] -4-benzyloxybenzenesulfonamide (compound of formula LI) was obtained as a colorless solid.

スキーム７の工程４７の式LIIの化合物の製造例
［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド（式LIの化合物，２．５ｇ，５．６ミリモル）、トリエチルアミン（１．０１ｍｌ，０．７３ｇ，７．２２ミリモル）の２：１（ｖ／ｖ）１，４−ジオキサン−水３１ｍｌ中溶液を、クロロギ酸ベンジル（１．２０ｍｌ，１．４３ｇ，８．４０ミリモル）を用いて約０℃で処理した。約０℃で約３時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、２：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて溶離して精製して、２．０ｇの［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（式LIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of the Compound of Formula LII in Step 47 of Scheme 7
[2- (4-benzyloxybenzenesulfonylamino) -1-methyl-2- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -ethyl]- Carbamate benzyl ester N- [2-amino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -4-benzyloxybenzenesulfone Amide (compound of formula LI, 2.5 g, 5.6 mmol), triethylamine (1.01 ml, 0.73 g, 7.22 mmol) in 31 ml of 2: 1 (v / v) 1,4-dioxane-water The solution was treated at about 0 ° C. with benzyl chloroformate (1.20 ml, 1.43 g, 8.40 mmol). After stirring at about 0 ° C. for about 3 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, once with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with 2: 1 hexane-ethyl acetate, to give 2.0 g of [2- (4-benzyloxybenzenesulfonylamino) -1-methyl-2-methyl-2-methyl-2-acetate. (4-Methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester (compound of formula LII) was obtained as a colorless syrup.

スキーム７の工程４８の式LIIIの化合物の製造例
｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（式LIIの化合物，１．２ｇ，２．０ミリモル）のジメチルホルムアミド２ｍｌ中溶液を、炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．２ｍｌ，０．３２ｇ，２．１ミリモル）を用いて処理した。約２時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３ｇの｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（式LIIIの化合物）を無色シロップとして生じた。 Example of Preparation of the Compound of Formula LIII in Step 48 of Scheme 7
{(4-benzyloxybenzenesulfonyl)-[2-benzyloxycarbonylamino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -Amino- acetic acid methyl ester [2- (4-benzyloxybenzenesulfonylamino) -1-methyl-2- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1] -Yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester (compound of formula LII, 1.2 g, 2.0 mmol) in 2 ml of dimethylformamide was treated with cesium carbonate (1.12 g, 3.4 mmol) and methyl bromoacetate. (0.2 ml, 0.32 g, 2.1 mmol). After stirring for about 2 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed five times with water, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to 1.3 g of {(4-benzyloxybenzene). Sulfonyl)-[2-benzyloxycarbonylamino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl] -amino} -acetic acid methyl ester (Compound of formula LIII) was obtained as a colorless syrup.

スキーム７の工程４９による、Ｘが窒素であり；Ｒ 8 が不存在であり；Ｒ 7 が水素であり；Ｒ 3 およびＲ 4 が一緒になって、カルボニル基を形成し；そしてＲ 1 が水素であり、Ｒ 2 がメチルであり、Ｒ 5 がヒドロキシであり、そしてＲ 6 が水素である式LIVの化合物の製造例
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−２−オン
｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（式LIIIの化合物，１．３ｇ，２．０ミリモル）のエタノール７５ｍｌ中溶液を、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，０．２０ｇ，２．ミリモル）および０．２ｇの１０％炭素上パラジウムを用いて処理した。１気圧の水素下で約２時間撹拌後、その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を１０ｍｌのトルエン中に溶解させ、３ｍｌのメタノールを用いて希釈し、約１．５時間還流させた。その混合物の真空中での濃縮により、０．６ｇの４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−２−オン（式LIVの化合物）を生じた。式LIの化合物は、工程４２の方法によって式LIIIの化合物に変換することができ、それを次に、工程４３の手順にしたがって式Ｉの化合物に変換することができる。 X is nitrogen; R 8 is absent; R 7 is hydrogen; R 3 and R 4 together form a carbonyl group; and R 1 is hydrogen , according to scheme 49, step 49. Wherein R 2 is methyl, R 5 is hydroxy, and R 6 is hydrogen.
4- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -6-methyl-5- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -piperazin-2-one } (4-benzyloxybenzenesulfonyl)-[2-benzyloxycarbonylamino-1- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -propyl]- A solution of amino｝ -acetic acid methyl ester (compound of formula LIII, 1.3 g, 2.0 mmol) in 75 ml of ethanol is prepared by adding triethylamine (0.28 ml, 0.20 g, 2. mmol) and 0.2 g of 10% carbon Treated with upper palladium. After stirring under 1 atm of hydrogen for about 2 hours, the mixture was filtered through a pad of Celite® and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 10 ml of toluene, diluted with 3 ml of methanol and refluxed for about 1.5 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give 0.6 g of 4- (4-hydroxybenzenesulfonyl) -6-methyl-5- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2]. Oct-1-yl) -piperazin-2-one (a compound of formula LIV). The compound of formula LI can be converted to a compound of formula LIII by the method of step 42, which can then be converted to a compound of formula I according to the procedure of step 43.

Claims (2)

哺乳動物患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態の治療のための、前記状態を有する患者に対する治療上有効量の式Ｉ：
Figure 2004168786
 ［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
ただし、
Ｘが炭素の場合、Ｒ7及びＲ8はどちらも水素で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；
Ｘが炭素でＲ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではなく；
Ｘが窒素の場合、Ｒ8は存在せず、Ｒ7は水素又は式：
Figure 2004168786
 の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；
Ｘが窒素でＲ7がＨの場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する；
ただし、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、を除く］
の化合物又はその治療上許容しうる塩、及び製薬学的に許容しうる担体、を含む薬剤組成物であって、前記状態が、骨関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる前記薬剤組成物。 For the treatment of a medical condition of a type characterized by the destruction of articular cartilage in a mammalian patient, a therapeutically effective amount of a formula I for a patient having said condition:
Figure 2004168786
 [Where,
X is carbon or nitrogen;
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl; at least one of R 1 and R 2 is methyl;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, or R 3 and R 4 may together form a carbonyl group;
R 5 and R 6 are independent substituents in the ortho, meta, or para position and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl;
However,
When X is carbon, R 7 and R 8 are both hydrogen and at least one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 is hydroxy;
When X is carbon and R 5 is para-halo, at least one of R 6 , R 3 , and R 4 is not hydrogen;
When X is nitrogen, R 8 is absent and R 7 is hydrogen or a formula:
Figure 2004168786
 Be a group (wherein, Y is -CH 2 -NH 2 or -NH-CH 3);
When X is nitrogen and R 7 is H, R 3 and R 4 together form a carbonyl group;
However,
(2R, 5R) -1- [4- (2,5-dimethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide,
(2R, 5R) -1- [4- (5-fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide,
(2R, 5R) -1- [4- (2-ethylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide,
(2R, 5R) -1- [4- (5-fluoro-2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] -5-hydroxy-5-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide,
(2R, 5R) -5-hydroxy-5-methyl-1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide,
(Excluding (2R, 3R, 5R) -5-hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-methylbenzyloxy) -benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide]
Or a pharmaceutically acceptable carrier thereof, wherein the condition is osteoarthritis, joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis ( Pseudogout), psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ transplant toxicity, cachexia, allergy Sexual response, allergic contact hypersensitivity, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, osteoporosis, loosening of artificial joint implants, atherosclerosis, aortic aneurysm, congestive heart failure, myocardial infarction , Stroke, cerebral ischemia, head injury, spinal cord injury, neurodegenerative disorder, autoimmune disorder, Huntington's disease, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain, cerebral amyloid blood Disorder, anti-dementia or increased cognition, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angioplasty, corneal injury, macular degeneration, abnormal wound healing, burns, diabetes, corneal scar, scleritis, AIDS, sepsis, And the pharmaceutical composition selected from the group consisting of septic shock. 式：
Figure 2004168786
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、パラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物。 formula:
Figure 2004168786
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, and R 5 and R 6 are independent substituents at the ortho, meta, and para positions. And independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl and ethyl].
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