JP2004083559A - Production process for indole compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially advantageous production process for an indole compound and a 2-nitrophenylacetone which is its intermediate. <P>SOLUTION: The production process for the indole compound as expressed by formula (2) comprises making an acylation agent and a base coexist in reducing a 2-nitrobenzylcarbonyl compound as expressed by formula 1 (wherein, R<SB>1</SB>and R<SB>2</SB>are each independently a hydrogen atom, an optionally substitutable alkyl group or a phenyl group; R<SB>3</SB>is an alkyl group, a halogen atom or the like; n is an integer of 0-4.) with a hydrogen donor in the presence of a reducing catalyst. The indole compound as expressed by formula (2) can also be produced by using 4-fluoro-2-fluoronitrophenylacetone produced from 2-chloro-4-fluoronitrobenzene. The production process for a sulfamoyltriazole compound comprises reacting the indole compound with 1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-3-chlorosulfonyl-1.2.4-triazole. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル中間体として有用なインドール化合物の製造方法および該製造方法に於ける中間体となる新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール化合物の製造方法として、以下の方法が知られている。
【０００３】
Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを３６０℃で酸化バリウムと反応させて２−メチルインドールを得た例がある（特許文献１）。同様にナトリウムアミド（非特許文献１）やナトリウムメトキシド（非特許文献２）を用いた例もあるが、いずれも高い反応温度を必要とし、副生成物が多く収率も高くない。
【０００４】
アセトンのフェニルヒドラゾンを２４０℃で水酸化ナトリウムと反応して２−メチルインドールを得た例があるが副生成物が多く低収率である（非特許文献３）。
【０００５】
２−ニトロ−１−（２−ニトロフェニル）プロペンを１０％活性炭担持パラジウム触媒の存在下において水素と反応させて２−メチルインドールを製造しているが、収率は８１％である（非特許文献４）。
【０００６】
アニリンをトリス（２−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィンの存在下において１８０℃で反応させて収率６４％で２−メチルインド−ルを得ているが、収率が低い（非特許文献５）。
【０００７】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの製造方法としては、例えば２−ニトロフェニルアセトンを酢酸、酢酸ナトリウムの存在下において鉄で還元して２−メチルインドールを収率６８％で得た記載（非特許文献６）や４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを酢酸水溶液中で亜鉛と反応させて９５％の収率で６−フルオロ−２−メチルインドールを得た記載（特許文献２）等があるが、反応後の処理時、大量の酸化鉄や酸化亜鉛が廃棄物として排出され、環境面での影響が大きい。また、パラジウム、ラネーニッケル、白金などの触媒存在下の接触還元でも同様な生成物が得られるという記載もあるが（特許文献２）、それに対応する実施例の記載がない。
【０００８】
以上のように、担持貴金属触媒等の還元触媒と水素供与体を用いる環境にやさしい方法で、２−置換インドール化合物を１段階で収率よく製造した例がない。実際に４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒の存在下において水素ガスで還元すると、６−フルオロ−２−メチルインドリンが副生するために６−フルオロ−２−メチルインドールの収率は約７０％である。これは、反応中間体として生成する１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが２−メチルインドレニン　Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあり、この２−メチルインドレニン　Ｎ−オキシドがさらに還元されて６−フルオロ−２−メチルインドリンを生成するためである。
【０００９】
還元中間体の１−ヒドロキシ−２−アルキルインドールの合成例としては、２−ニトロフェニルアセトンを亜鉛と塩化アンモニウムで還元して１−ヒドロキシ−２−メチルインドールを合成した例（非特許文献７）や、電気化学的なα−（ｏ−ヒドロキシアミノフェニル）プロペンからの合成（非特許文献８）がある。また、１−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、２−メチルインドレニン　Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあることが知られている（非特許文献９および非特許文献１０）。
【００１０】
ついで、そのアシル化の例としては、１−ヒドロキシ−２−フェニルインドール類から無水酢酸や塩化ベンゾイルで１−アセトキシ−２−フェニルインドール類あるいは１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドール類を合成した例（非特許文献１１）や１−アセトキシ−２−メチルインドール（非特許文献１２）の合成例がある。
【００１１】
さらに、そのアシル化体からの還元反応の例としては、１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドールあるいは１−アセトキシ−３−シアノ−２−フェニルインドールをエタノール中活性炭担持パラジウム触媒を用い還元し、２−フェニルインドールあるいは３−シアノ−２−フェニルインドールを得た例（非特許文献１３）がある。しかし、この方法は出発物質の２−ニトロベンジルカルボニル化合物から目的物のインドール化合物を得るのに多段階を要し、効率的な方法ではない。
【００１２】
また、従来より、フェニルアセトン化合物はファインケミカルズ製造の重要中間体として種々の化合物や製造方法が開発されている。２−ニトロフェニルアセトン化合物は分子内にニトロ基、カルボニル基の２種の官能基を有するために種々の複素環化合物製造における重要中間体であり、例えば２−ニトロフェニルアセトン（非特許文献１４）、４−クロロ−２−ニトロフェニルアセトン（非特許文献１５）、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン（特許文献４）の製造方法がすでに知られている。特にこのような化合物群から誘導されるインドール化合物は古くより生理活性化合物を中心として種々の化合物が合成されている。
【００１３】
そのようにして得られるインドール化合物を用いた化合物群の殺菌剤としての有用性も知られている（特許文献３）。特に６−フルオロ−２−メチルインドールは、その中でも有用性の高いインドール化合物製造のための中間体の一つであり、対応する重要原料となる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法が知られているが（特許文献４）、多段階を要するため、より簡便かつ優れた製造方法が求められている。
【００１４】
また、インドール化合物と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールとを反応させることによりスルファモイルトリアゾール化合物を製造する方法が知られているが（特許文献３および特許文献５）、より収率の高い製造方法が求められている。
【００１５】
【特許文献１】ＤＥ２６２３２７
【００１６】
【特許文献２】特開昭４７−３８９６３号公報
【００１７】
【特許文献３】国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット
【００１８】
【特許文献４】特開昭４７−３８９４７号公報
【００１９】
【特許文献５】特開２００１−１８７７８６号公報
【００２０】
【非特許文献１】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．　Ｆｒ．），４，１０３９（１９２４）．
【００２１】
【非特許文献２】オーガニックシンセセス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．），２７，９４（１９４２）．
【００２２】
【非特許文献３】ケミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），８１，２６６，２７０（１９４８）
【００２３】
【非特許文献４】ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），５５，９５（２００１）．
【００２４】
【非特許文献５】テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３２１（２００１）．
【００２５】
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４８，２０６６（１９８３）．
【００２６】
【非特許文献７】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．　Ｆｒ．），１２９６（１９６７）．
【００２７】
【非特許文献８】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．　Ｆｒ．），１２１（１９７４）．
【００２８】
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０６７（１９７０）．
【００２９】
【非特許文献１０】スペクトロチミカ・アクタ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ），２３，７１７（１９６７）．
【００３０】
【非特許文献１１】（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）．
【００３１】
【非特許文献１２】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．　Ｆｒ．），３０４０（１９７３）．
【００３２】
【非特許文献１３】（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）．
【００３３】
【非特許文献１４】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１）．
【００３４】
【非特許文献１５】ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，６０５（１９６９）．
【００３５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、工業的に有利なインドール化合物の製造方法およびその中間体を提供することである。
【００３６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、インドール化合物を１段階で収率よく製造できることを見出すとともに、インドール化合物のひとつである６−フルオロ−２−メチルインドールを製造するうえで重要原料となる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの種々の製造方法を検討した結果、鍵中間体としての新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物およびその化合物を経由する３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの新規な製造方法を見いだし、さらに、インドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット記載のスルファモイルトリアゾール化合物を収率良く製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００３７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕から〔２３〕
〔１〕式（２）
【００３８】
【化７】

【００３９】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる、式（３）
【００４０】
【化８】

【００４１】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｎは前記と同様の意味を表す。）
で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
【００４２】
〔２〕式（１）
【００４３】
【化９】

【００４４】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した前記式（２）で表されるインドール化合物を用いる〔１〕記載の製造方法。
【００４５】
〔３〕前記式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法。
【００４６】
〔４〕前記アシル化剤が有機酸無水物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
【００４７】
〔５〕前記アシル化剤が無水酢酸である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００４８】
〔６〕前記塩基がアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００４９】
〔７〕前記塩基がアルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５０】
〔８〕前記還元触媒が担持貴金属触媒である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５１】
〔９〕前記還元触媒が活性炭担持パラジウムである〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５２】
〔１０〕前記水素供与体が水素ガスである〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５３】
〔１１〕前記式（２）（但し、Ｒ_２が水素原子を表す。）で表されるインドール化合物をハロゲン化し、次いでアルカリ金属塩としたあと、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる前記式（３）（但し、Ｒ_２が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
【００５４】
〔１２〕前記インドール化合物が２−メチル−６−フルオロインドールである〔１１〕記載の製造方法。
【００５５】
〔１３〕前記ハロゲン化が臭素化である請求項１２記載の製造方法。
【００５６】
〔１４〕前記臭素化が次亜臭素酸ナトリウムによるものである〔１３〕記載の製造方法。
【００５７】
〔１５〕前記臭素化が水酸化ナトリウム存在下、臭素によるものである〔１３〕記載の製造方法。
【００５８】
〔１６〕３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した２−メチル−６−フルオロインドールを用いる〔１２〕記載の製造方法。
【００５９】
〔１７〕３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする、２−メチル−６−フルオロインドールの製造方法。
【００６０】
〔１８〕式（Ｉ）
【００６１】
【化１０】

【００６２】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる〔１６〕記載の製造方法。
【００６３】
〔１９〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる〔１７〕記載の製造方法。
【００６４】
〔２０〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することによる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法。
【００６５】
〔２１〕式（ＩＩ）
【００６６】
【化１１】

【００６７】
（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）
【００６８】
【化１２】

【００６９】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることにより製造した前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を用いる〔１８〕、〔１９〕または〔２０〕記載の製造方法。
【００７０】
〔２２〕前記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼンと前記式（ＩＩＩ）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることによる前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物の製造方法。
【００７１】
〔２３〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物。
に関する。
【００７２】
式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの式（２）で表されるインドール化合物の製造方法についてさらに詳細に説明すれば、本発明は、式（１）
【００７３】
【化１３】

【００７４】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、中間体の式（３）
【００７５】
【化１４】

【００７６】
で表される１−ヒドロキシインドールおよびその互変異性体の式（４）
【００７７】
【化１５】

【００７８】
で表されるインドレニン　Ｎ−オキシドをアシル化して、式（５）
【００７９】
【化１６】

【００８０】
（式中、Ｒ_４は上記アシル化剤のアシル基を表す。）
で表される１−アシロキシインドール類を経由させることを特徴とする、式（２）
【００８１】
【化１７】

【００８２】
で表されるインドール化合物の製造方法である。
【００８３】
本発明によれば、還元副生成物のインドリン化合物をほとんど副生せず、高収率でインドール化合物を製造することができる。
【００８４】
【発明の実施の形態】
本発明が適用される化合物としては、式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物および式（２）で表されるインドール化合物において、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３が置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎが０から４の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ_３がハロゲン原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ_１がメチル基を表し、Ｒ_２が水素原子を表し、Ｒ_３がフッ素原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられる。
【００８５】
本発明の出発原料である式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物は、既知の方法で製造される。たとえば、２−ニトロフェニルアセトン（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１））、４−クロロ−２−ニトロフェニルアセトン（ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，６０５（１９６９））、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン（特開昭４７−３８９４７）が挙げられる。
【００８６】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元する際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
アシル化剤としては、反応活性なアシル基を持つ有機酸無水物が有効であり、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水カプロン酸、無水クロトン酸、無水マレイン酸、無水安息香酸、無水コハク酸等あるいは無水酢酸と蟻酸から合成した混合酸無水物等が好ましく、これらの混合物も使用できる。この内、特に無水酢酸が経済性の面から好ましい。
【００８８】
アシル化剤の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して０．０１〜１０モルが好ましく、１〜５モルが更に好ましい。
【００８９】
塩基としては、アミンやピリジン等の有機塩基や、アルカリ金属やアルカリ土類金属等の金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、亜硫酸塩、水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属の有機酸塩や反応液中で有機酸無水物あるいはそれから生成した有機酸と反応してアルカリ金属の有機酸塩を生成するアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物等の塩基が挙げられる。このうち特に蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。これらの塩基の混合使用も可能である。
【００９０】
塩基の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して０．０１〜５モルが好ましく、０．１〜２モルが更に好ましい。
【００９１】
還元触媒としては、通常水素化に使用されるニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒等の金属触媒が好ましく、不均一系でも均一系でも使用できる。そのうち特に担持貴金属触媒が好ましく、さらに活性炭担持パラジウムが経済性の面から好ましい。
【００９２】
還元触媒の使用量は、０．０１％〜５０％が好ましく、１％〜１０％が更に好ましい。
【００９３】
水素供与体としては、水素ガスの他、反応系中で水素供与体となりえる蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、蟻酸アンモニウム、亜燐酸ナトリウム、亜燐酸カリウム、ジ亜燐酸カリウム、ジ亜燐酸ナトリウム等が挙げられるが、その内特に水素ガスが経済性の面から好ましい。
【００９４】
水素供与体の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して２〜５モルであり、好ましくは３〜４モルである。
【００９５】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の炭化水素類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒および水が挙げられ、これらの混合溶媒でも使用できる。
【００９６】
溶媒の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して１〜２０倍量が好ましく、３〜１０倍量が更に好ましい。
【００９７】
反応は、２−ニトロベンジルカルボニル化合物、アシル化剤、塩基、還元触媒および溶媒の混合物を水素供与体と反応させることで行う。
【００９８】
反応温度としては、室温以下の低温から数百度の範囲で行うことができ、好ましくは室温から反応溶媒の沸点以下の温度である。
【００９９】
反応全圧力としては、常圧から１００ｋｇ／ｃｍ^２等の高圧下でも行うことができるが、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ^２の範囲であり、また水素分圧として好ましくは０．０１〜１０ｋｇ／ｃｍ^２の範囲であり、いずれも高圧になるほど反応が速くなる。
【０１００】
反応時間は攪拌速度に影響を受け、通常の攪拌条件で常圧下４〜５０時間、加圧条件では数時間で反応が終了する。
【０１０１】
反応後の反応液の処理法としては、還元触媒をろ過により除いた後反応液を水で洗浄することで、インドール化合物の溶液を得ることができるが、必要に応じて、水酸化ナトリウム等のアルカリ性水溶液や、硫酸、塩酸等の酸性水溶液で反応液を洗浄することで反応に使用した試剤や副生成物等を除くことができる。
【０１０２】
回収した還元触媒は、被毒されることなく何度も繰り返し使用することができる。
【０１０３】
本発明で提供する新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物は式（Ｉ）
【０１０４】
【化１８】

【０１０５】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、エトキシ基を表す。）で表される。
なお上記の新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物には、ケト−エノール互変異性体が存在し、通常の^１Ｈ−ＮＭＲなどでは両者が混在した形で観察されるが、本願においては式（Ｉ）の構造をエノール体も含めたものとして統一して表記する。
また上記２−ニトロフェニルアセトン化合物は
式（ＩＩ）
【０１０６】
【化１９】

【０１０７】
（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）
【０１０８】
【化２０】

【０１０９】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物を反応させることによる新規な方法により製造することができる。
【０１１０】
なお、（ＩＩＩ）の構造もエノール体も含めたものとして統一して表記する。
【０１１１】
反応は通常塩基の存在下で行なう。
【０１１２】
反応に用いられる塩基としては、種々のものが使用可能であり、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等様々なものが挙げられるが、反応の操作性、経済性等から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。
【０１１３】
これら塩基は単独でまたは組み合わせて使用できる。
【０１１４】
塩基は通常式（ＩＩＩ）のジカルボニル化合物１モルに対して、０．３〜１０モル、特に０．５〜５モルの使用量が好ましい。
【０１１５】
また反応系に反応を円滑に進行させるために添加物を加えることも可能である。添加物としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩類、トリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムクロリド、トリフェニルアリルホスホニウムヨージド、トリフェニルアリルホスホニウムブロミド、トリフェニルアリルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド等のホスホニウム塩類等が挙げられる。
【０１１６】
これら添加物は通常式（ＩＩＩ）のジカルボニル化合物１モルに対して、０．０００１〜１モル、特に０．００１〜０．５モルの使用量が好ましい。
【０１１７】
反応は、反応に用いる各試剤の分散・混合を含め反応を円滑に進めるために、溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含イオウ系極性溶媒、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。
【０１１８】
本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常０〜１５０℃、特に１０〜１００℃の範囲で行なうことが好ましい。
【０１１９】
反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜２００時間、好ましくは１〜７０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。
【０１２０】
反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて抽出後、有機層より蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とする式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン化合物を精製・単離することが可能である。
【０１２１】
また上記反応で得られた式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン化合物は酸または塩基の存在下において処理することにより、インドール製造等の重要な中間体である３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンへ容易に誘導することができる。
【０１２２】
反応に用いることのできる塩基としては、種々のものが使用可能であり、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等様々なものが挙げられるが、反応の操作性、経済性等から水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【０１２３】
また本反応に用いることのできる酸としては、硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類等が挙げられるが、実用性、経済性等から硫酸、塩酸を単独で、またはこれらを基本として他の酸類を組み合わせて使用することが好ましい。
【０１２４】
上記、塩基または酸は通常式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン１モルに対して、０．０１〜５０モル、特に０．１〜２０モルの使用量が好ましい。
【０１２５】
反応は、溶媒で希釈して行うことが操作性から好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。
【０１２６】
本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。しかし反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常２０〜２００℃、特に５０〜１５０℃の範囲で行なうことが好ましい。
【０１２７】
反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜５０時間、好ましくは１〜３０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。
【０１２８】
反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて蒸留により直接目的物を得るか、または粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に洗浄後、有機層より蒸留、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とする３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを精製・単離することが可能である。
【０１２９】
本願の上記２工程の反応は操作的に連続化することも可能であり、そうすることによる生産性の向上等のメリットは大きい。
【０１３０】
例えば第１工程の反応終了後に、水と任意に溶解する溶媒を用いた場合は溶媒を留去し、水と混合しない溶媒に置換、水と混合しない溶媒を用いた場合はそのままの状態で、水を添加して中間体の新規２−ニトロフェニルアセトン化合物を有機溶媒中に抽出する。ここでさらに精製が必要な場合には、２−ニトロフェニルアセトン化合物を含む有機溶媒溶液から、必要量・濃度のアルカリ水溶液で該化合物を水溶液中に転溶、その後酸性化し、新たに有機溶媒を加えて再び該化合物を有機溶媒中に転溶する。その後、オルトニトロフェニルアセトン化合物を含む溶液を直接、または濃縮後に適当な酸または塩基を加えて反応を行なうことで、目的とする３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを好収率で得ることができる。本方法によれば２工程の反応を、再結晶やクロマトグラフィー等の手法を用いることなく、実質的に溶液状態での連続操作により行なうことができる。
【０１３１】
式（２）で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール化合物と反応させることにより、式（３）で表される化合物を製造することができる。
【０１３２】
【化２１】

【０１３３】
式（３）で表される化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット記載の殺菌剤である。
【０１３４】
式（２）で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とするときの方法としては、例えば溶媒中、アルカリ金属化合物とともに攪拌するという方法が挙げられる。
【０１３５】
その際の溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジグライム、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどの環状または非環状エーテル系溶媒が挙げられる。
【０１３６】
アルカリ金属化合物としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【０１３７】
その際、反応系中の平衡をインドールのアルカリ金属塩に偏らせるためには、反応中に生じるアルカリ金属化合物由来の水、酸、アルコール等を系外に除きながら反応させることが好ましいが、その様な観点から、また、経済的な観点から、アルカリ金属化合物としてはアルコキシドが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【０１３８】
用いるアルカリ金属化合物の量は、インドール化合物１モルに対して０．５〜２０モルであるが、１〜２モルが特に好ましい。
【０１３９】
反応温度は用いるインドール化合物や反応資材等の種類によるが、通常は０〜１００℃の範囲から選択され、２０〜５０℃が好ましい。
【０１４０】
反応条件としては、例えば減圧下での還流が好ましい。
【０１４１】
反応時間としては、用いる基質により異なるが、通常５分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。但し、塩を生成させないと、すなわち、塩が反応系内で充分に生成するまで反応を行わないと、そのあとの縮合反応がうまく進行しない場合がある。
【０１４２】
また、反応には相間移動触媒を用いることもできる。その際の相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩等や１８クラウン６等が挙げられる。
【０１４３】
得られたアルカリ金属塩と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させる際の溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジグライム、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどの環状または非環状エーテル系溶媒が挙げられる。
【０１４４】
反応は、アルカリ金属塩を系内で生成させたあと、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール化合物を含む系内に滴下しながら反応させることが好ましい。
【０１４５】
反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、０〜２０℃が特に好ましい。
【０１４６】
なお、式（２）中、Ｒ_２がハロゲン基の化合物については、Ｒ_２が水素原子であるインドール化合物をハロゲン化してから、上記と同様に１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
ハロゲン化の際の溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の酸アミド類等、ハロゲン化剤の影響を受けない溶媒が使用できるが、ベンゼン、トルエン、キシレン等のハロゲン化を受けるような芳香族炭化水素溶媒も使用することができ、例えばトルエンは工業的な取り扱いの観点から好ましい溶媒である。
【０１４８】
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１４９】
ハロゲン化は、アルカリ金属化合物を共存させてアルカリ性の条件下で行うことが好ましい。その際のアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１５０】
用いるハロゲン化剤の量は、例えば、インドール化合物１モルに対して１モルまたはその付近であることが好ましい。
【０１５１】
水酸化ナトリウムの量は、例えば、インドール化合物１モルに対して１．１モルまたはその付近であることが好ましい。
【０１５２】
ハロゲン化剤として次亜臭素酸ナトリウムを用いる場合は、反応系内に水酸化ナトリウムと臭素とを共存させて、あらかじめ系内で次亜臭素酸ナトリウムを発生させてから反応を行うことが好ましい。
【０１５３】
反応温度は用いるインドール化合物や反応資材等の種類によるが、通常は０〜１００℃の範囲から選択され、０〜１０℃が好ましい。
【０１５４】
反応時間は、用いる基質により異なるが、通常５分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。
【０１５５】
得られたハロゲン化物は、溶液のまま、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で洗浄してから、次のアルカリ金属塩の生成反応に供することができる。
【０１５６】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１５７】
〔実施例１〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン５．００ｇ（０．０２５４モル）、トルエン３５ｇ、酢酸ナトリウム２．１０ｇ（０．０２５４モル）、無水酢酸１０．４ｇ（０．１０１モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して６時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を水３５ｇ、水１０ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液１４ｇ、水１０ｇ及び水１０ｇで順に洗浄し、分液した後、６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール３．６０ｇ（収率９５．０％）の生成を確認した。
【０１５８】
〔実施例２〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン５００ｇ（２．５４モル）、トルエン３５００ｇ、酢酸ナトリウム２０８ｇ（２．５４モル）、無水酢酸１０３６ｇ（１０．１モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して３０時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素で置換し、水２０００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液２７０５ｇを滴下し、１時間攪拌後、セライトで触媒をろ過し、その後、水層を分液した。さらに水１０００ｇ、０．５％硫酸水溶液１０００ｇ、水１０００ｇ及び水１０００ｇで順に洗浄し、分液した後、６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール３５３ｇ（収率９３．４％）の生成を確認した。
【０１５９】
〔実施例３〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、酢酸ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水プロピオン酸１．３２ｇ（０．０１０２モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６０】
〔実施例４〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、酢酸ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水酪酸１．６１ｇ（０．０１０２モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３７ｇ（収率９７％）の生成を確認した。
【０１６１】
〔実施例５〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸カリウム０．１８ｇ（０．００１２７モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して７．５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６２】
〔実施例６〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸水素ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して７．５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３７ｇ（収率９７％）の生成を確認した。
【０１６３】
〔実施例７〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸ナトリウム０．１３ｇ（０．００１２７モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して８時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３５ｇ（収率９２％）の生成を確認した。
【０１６４】
〔実施例８〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、水酸化ナトリウム０．１０ｇ（０．００２５４モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して９時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６５】
〔比較例〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．３０ｇ（０．００１５２モル）、エタノール２．１ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０３０ｇを入れ、２０℃において水素ガスを常圧で供給して９０時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．１６ｇ（収率７２％）の生成を確認した。
【０１６６】
〔実施例９〕
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの製造
２，５−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ、ジメチルスルホキシド５０ｍＬの混合溶液に、アセチルアセトン３．４５ｇ、続けて炭酸カリウム９．０９ｇを加えた。　室温下、４３時間攪拌した後、反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加え攪拌し、このものを水１５０ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１００ｍＬを加えての抽出操作を２回行った。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄した後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過操作後、溶媒を留去し得られた粗生成物をヘキサン１５ｍＬとジエチルエーテル２ｍＬの混合溶媒で洗浄、真空乾燥することにより３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンを４．８１ｇ（収率；６４％）得た。
【０１６７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＨ _３）、７．３−７．８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１６．５５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
融点：９８−１００℃
〔実施例１０〕
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの製造
粉末炭酸カリウム７．６５ｇ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン４．００ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬの混合懸濁液を４０℃に加熱後、アセチルアセトン２．９０ｇを加えた。　反応溶液を８０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。放冷後、反応混合物にトルエン２０ｍＬを加え攪拌し、このものを冷水５０ｍＬ（１０℃）中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン３０ｍＬを加えての抽出操作を３回行った。得られたトルエン相を纏めて、５０ｍＬの水で３回洗浄した後、シリカゲル（１０．０ｇ）を通した（４０ｍＬのトルエンで洗浄した）。溶媒を留去し得られた粗生成物をヘキサン３０ｍＬとジエチルエーテル２ｍＬの混合溶媒で洗浄、濾過（濾過物はヘキサンで洗浄した）後、真空乾燥することで、３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンを４．０７ｇ（収率；６８％）得た。
【０１６８】
〔実施例１１〕
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］の製造
粉末炭酸カリウム１９．０ｇ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの混合懸濁液を５０℃に加温した後に、アセト酢酸メチルエステル８．３９ｇを加えた。その後、窒素雰囲気下、４９−５１℃で１９時間撹拌したのちに２２℃まで放冷した。反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加えて撹拌し、このものを１０℃の冷水３００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１５０ｍＬを加えての抽出操作を２回行なった。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄を行なった後に、５％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加えて水相への抽出操作を行った（２回）。　得られた水相に３５％塩酸３５ｍＬを加えてｐＨを３とし、トルエン１５０ｍＬで２回抽出操作を行った。得られたトルエン溶液を２００ｍＬの水で３回洗浄した後、液相分離濾紙により濾過し、２０ｍＬのトルエンで濾紙上を洗浄し、溶媒を留去、乾燥することで、２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］を１２．１ｇ（収率：７６％）得た（ＣＤＣｌ_３中においてケト体：エノ−ル体＝１：９）。
【０１６９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノ−ル体Ｃ＝Ｃ（ＯＨ）ＣＨ _３）、２．３８ｐｐｍ（ｓ、ケト体ＣＯＣＨ _３）、３．６４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノ−ル体ＣＯ_２ＣＨ _３）、３．７９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ケト体ＣＯ_２ＣＨ _３）、５．３５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ケト体ＣＨ_３ＣＯＣＨＣＯ_２ＣＨ_３）、７．２−８．０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１２．９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、エノール体ＯＨ）、
融点：７２−７５℃
〔実施例１２〕
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］の製造
２，５−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍＬの混合溶液に室温下、アセト酢酸エチルエステル４．４９ｇ、続けて炭酸カリウム９．０９ｇを加えた。　室温下、６７時間攪拌した後、反応混合物にトルエン１００ｍＬを加え攪拌し、このものを氷水２００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１００ｍＬを加えての抽出操作を２回行った。得られたトルエン相を纏めて、１Ｎ水酸化カリウム水溶液１００ｍＬを加えての水相への抽出操作を２回行った。　得られた水相に３５％塩酸を２５ｍＬ加えてｐＨを２とし、トルエン１５０ｍＬで２回抽出操作を行った。　得られたトルエン相を１５０ｍＬの水で３回洗浄した後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。　濾過操作後、溶媒を減圧下にて留去することで、２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］を７．１０ｇ（収率：８４％）得た（ＣＤＣｌ_３中においてケト体：エノール体＝１：９）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１３ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、エノール体ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ _３）、０．９−１．５ｐｐｍ（ケト体ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ _３）、１．８７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノール体ＣＯＣＨ _３）、２．４２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ケト体ＣＯＣＨ _３）、３．８−４．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ _２ＣＨ_３）、５．３３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ケト体ＣＨ_３ＣＯＣＨＣＯ_２Ｅｔ）、７．２−８．１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１３．０５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、エノール体ＯＨ）、
融点：４８−４９℃
〔実施例１３〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンからの製造）
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オン１．０３ｇに酢酸１０ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を８．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で３時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸を部分留去し、トルエン２０ｍＬ、続いて水４０ｍＬを投入した。トルエン相を分離後、水相を３０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏め、水３０ｍＬにて３回、飽和食塩水２０ｍＬで１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。　濾過操作後、溶媒を留去することで、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを０．７６ｇ得た（収率８９％）。
【０１７０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３）、４．１１ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、７．２−７．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）
融点：４９−５０℃
〔実施例１４〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］からの製造）
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４―フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］１８．１ｇに酢酸１１０ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を２６．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で４．７時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン１００ｍＬを加えたのちに水１００ｍＬ中に徐々に投入した。トルエン相を分離後、水相にトルエン１００ｍＬを加えて、再びトルエン相を分離した。得られたトルエン相を水１００ｍＬにて４回洗浄後、セライト濾過した。溶媒を減圧下で留去し、ｎ−ヘキサン１００ｍＬを加えてスラリ−としたのちに、濾過して得た結晶を減圧乾燥することで１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを１２．８ｇ得た（収率９２％）。
【０１７１】
〔実施例１５〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］からの製造）
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル）４．００ｇに酢酸２４ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を６．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で４．６時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン４０ｍＬを加えた後に水４０ｍＬを投入した。トルエン相を分離後、水相を４０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を水４０ｍＬで３回、飽和食塩水４０ｍＬで１回洗浄後、シリカゲルに通した。溶媒を減圧下で留去することにより１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを２．４０ｇ得た（収率８２％）。
【０１７２】
〔実施例１６〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造〔連続的方法〕
２，５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇ、粉末炭酸カリウム１９．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２ｍＬの混合液を５３℃に加熱したのち、続けてアセト酢酸メチルエステル８．４ｇ加え、窒素雰囲気下、４８−５３℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加えて撹拌し、このものを冷水（６℃）３００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相を１５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄を行なった後に、液相分離濾紙により濾過し（２０ｍＬのトルエンで濾紙上を洗浄）、溶媒を留去後、トルエン４０ｍＬを加え、実施例１１で示す２−ニトロフェニルアセトン化合物のトルエン溶液５６ｇを得た。
【０１７３】
この溶液を連続して次の脱炭酸工程に供した。酢酸２０ｍＬ、５０％硫酸水溶液２０ｍＬを加え、徐々に温度を上げ４５時間加熱還流した後、２４℃まで放冷した。更に酢酸及び５０％硫酸水溶液をそれぞれ２０ｍＬを加え還流温度で２５時間反応させた。冷却後（２２℃）、トルエン１５０ｍＬ、水２００ｍＬを加え、攪拌した。トルエン相を分離後、水相を１５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏め、５％水酸化トリウム水溶液２００ｍＬを加え、攪拌後、セライト濾過を行った。トルエン相を分離し、水で洗浄した後、液相分離濾紙により濾過し、溶媒を留去した。析出した固体をトルエン３３ｍＬで溶解させたあと、ヘキサン（３００ｍＬ）に投入し、一晩攪拌の後、生じた固体を濾過した。濾液を濃縮後、１ｍＬのトルエン、３０ｍＬのヘキサンで精製し、先の固体と纏めて真空乾燥後、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを９．８ｇ（７９％（２，５−ジフルオロニトロベンゼンから２段階連続の収率））得た。
【０１７４】
〔実施例１７〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール０．５８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）にトルエン８．７ｇおよび水酸化ナトリウム０．１７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、５℃に冷却した。この溶液に臭素０．６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液８．７ｇで１回、純水８．７ｇで１回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率９６．６％。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
２．４０（ｓ，　３Ｈ），　６．９０−７．００（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．５１（ｍ，　１Ｈ），　７．８５−８．０５（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
〔実施例１８〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例１７で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液に水酸化ナトリウム０．１７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド０．１１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびジグライム５．８ｇを窒素雰囲気下で加え、３０℃、３０ｍｍＨｇの減圧還流下で２時間攪拌し、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのナトリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール１．０４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のジグライム５．８ｇ溶液中に１５分かけて滴下し、更に１時間攪拌したところ、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールが生成していることをＨＰＬＣで確認した。定量収率９４．０％
〔実施例１９〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）にトルエン７ｇおよび水酸化ナトリウム０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、５℃に冷却した。この溶液に臭素１．１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液８ｇで１回、純水８ｇで１回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率９５．５％。
【０１７５】
〔実施例２０〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例１９で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を窒素雰囲気下、５℃に冷却し、ｔ−ブトキシカリウム０．８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のジグライム１１．８ｇ溶液を滴下し、３０分かけて３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのカリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール１．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のジグライム１０．７ｇ溶液中に１５分かけて滴下し、更に３０分攪拌したところ、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールが生成していることをＨＰＬＣで確認した。定量収率９５．２％
〔実施例２１〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
１５％水酸化ナトリウム水溶液３７３ｇ（１．３７ｍｏｌ）に窒素雰囲気下、０℃で臭素７３ｇ（０．４６２ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し、その後１時間攪拌して次亜臭素酸ナトリウム水溶液を調製した。別の反応容器に６−フルオロ−２−メチルインドール４５．４ｇ（０．３０４ｍｏｌ）およびトルエン６３７ｇを仕込み、窒素雰囲気とした後、そこへ酢酸７３ｇ（１．２１７ｍｏｌ）を加えて０℃に冷却し、先ほどの次亜臭素酸ナトリウム水溶液を０℃で５時間かけて滴下し、更に０〜４℃で２．５時間反応させた。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２７ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液４５０ｇで１回、純水３６０ｇで３回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率１００％。
【０１７６】
〔実施例２２〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例２１で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を窒素雰囲気下、５℃に冷却し、酢酸ナトリウム５ｇ（０．０６１ｍｏｌ）、ジグライム３５ｇを加えて、３０℃で水とトルエンを留去しながら更にジグライム５２１ｇを１７時間かけて滴下した。この溶液を０℃に冷却し、２８％ナトリウムメトキシド６４．６ｇ（０．３３５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３０℃でメタノール、トルエンを減圧留去して３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのナトリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール９２ｇ（０．３３５ｍｏｌ）のジグライム５３４ｇ溶液中に２時間かけて滴下し、更に２時間攪拌した。７５℃でジグライムを留去し、トルエン１３１９ｇを加えて水３００ｍｌで３回、０．５％水酸化ナトリウム水溶液３１２ｇで１回、さらに水３００ｍｌで２回洗浄し、得られたトルエン溶液を４分の１まで濃縮して冷却し、生じた結晶を濾取して、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールを１２７．９ｇ得た。６−フルオロ−２−メチルインドールからの収率９０％。
【０１７７】
【発明の効果】
本発明に従うと、従来製造が困難であったインド−ル製造等の有用中間体である１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを、新規な２−ニトロフェニルアセトン類を中間体として容易に得ることができ、２−ニトロベンジルカルボニル化合物から極めて高収率でインドール化合物を製造することができ、さらにインドール化合物から、殺菌剤として有用なスルファモイルトリアゾール化合物を高収率で得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an indole compound useful as various fine chemical intermediates including physiologically active substances such as medical and agricultural chemicals, and a novel 2-nitrophenylacetone compound which is an intermediate in the production method.
[0002]
[Prior art]
The following method is known as a method for producing an indole compound.
[0003]
There is an example in which No-tolyl-acetamide was reacted with barium oxide at 360 ° C. to obtain 2-methylindole (Patent Document 1). Similarly, there are examples using sodium amide (Non-patent document 1) and sodium methoxide (Non-patent document 2), but all require a high reaction temperature, and have a large amount of by-products and a low yield.
[0004]
There is an example in which phenylhydrazone of acetone is reacted with sodium hydroxide at 240 ° C. to obtain 2-methylindole, but there are many by-products and the yield is low (Non-Patent Document 3).
[0005]
2-Nitro-1- (2-nitrophenyl) propene is reacted with hydrogen in the presence of 10% palladium on charcoal catalyst to produce 2-methylindole, but the yield is 81% (non-patented). Reference 4).
[0006]
Aniline is reacted with tris (2-hydroxypropyl) amine hydrochloride at 180 ° C. in the presence of tin dichloride, ruthenium trichloride and triphenylphosphine to obtain 2-methylindole with a yield of 64%. And the yield is low (Non-Patent Document 5).
[0007]
As a production method from a 2-nitrobenzylcarbonyl compound, for example, a description is given that 2-nitrophenylacetone is reduced with iron in the presence of acetic acid and sodium acetate to obtain 2-methylindole in a yield of 68% (Non-patent Document 6) and description of reacting 4-fluoro-2-nitrophenylacetone with zinc in an aqueous acetic acid solution to obtain 6-fluoro-2-methylindole in a 95% yield (Patent Document 2). During treatment after the reaction, a large amount of iron oxide and zinc oxide are discharged as waste, which has a large environmental impact. There is also a description that a similar product can be obtained by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium, Raney nickel, and platinum (Patent Document 2), but there is no description of Examples corresponding thereto.
[0008]
As described above, there is no example of producing a 2-substituted indole compound in one step with a high yield by an environmentally friendly method using a reduction catalyst such as a supported noble metal catalyst and a hydrogen donor. Actually, when 4-fluoro-2-nitrophenylacetone is reduced with hydrogen gas in the presence of a palladium catalyst supported on activated carbon, 6-fluoro-2-methylindoline is produced as a by-product, so that 6-fluoro-2-methylindole is recovered. The rate is about 70%. This is because 1-hydroxy-2-methylindole produced as a reaction intermediate has a tautomeric relationship with 2-methylindolenine N-oxide, and this 2-methylindolenine N-oxide is further reduced to 6-methylindolenine N-oxide. To produce -fluoro-2-methylindoline.
[0009]
As an example of synthesis of 1-hydroxy-2-alkylindole as a reduction intermediate, an example in which 2-nitrophenylacetone is reduced with zinc and ammonium chloride to synthesize 1-hydroxy-2-methylindole (Non-Patent Document 7) And electrochemical synthesis from α- (o-hydroxyaminophenyl) propene (Non-Patent Document 8). It is known that 1-hydroxy-2-methylindole has a tautomeric relationship with 2-methylindolenine N-oxide (Non-Patent Document 9 and Non-Patent Document 10).
[0010]
Then, as an example of the acylation, an example of synthesizing 1-acetoxy-2-phenylindole or 1-benzoyloxy-2-phenylindole from 1-hydroxy-2-phenylindole with acetic anhydride or benzoyl chloride ( There are synthesis examples of Non-Patent Document 11) and 1-acetoxy-2-methylindole (Non-Patent Document 12).
[0011]
Further, as an example of the reduction reaction from the acylated product, 1-benzoyloxy-2-phenylindole or 1-acetoxy-3-cyano-2-phenylindole is reduced using a palladium catalyst supported on activated carbon in ethanol to give 2- There is an example of obtaining phenylindole or 3-cyano-2-phenylindole (Non-Patent Document 13). However, this method requires multiple steps to obtain the target indole compound from the starting 2-nitrobenzylcarbonyl compound, and is not an efficient method.
[0012]
In addition, various compounds and production methods of phenylacetone compounds have been conventionally developed as important intermediates for producing fine chemicals. 2-Nitrophenylacetone compounds are important intermediates in the production of various heterocyclic compounds due to having two types of functional groups, nitro group and carbonyl group, in the molecule. For example, 2-nitrophenylacetone (Non-Patent Document 14) , 4-chloro-2-nitrophenylacetone (Non-Patent Document 15) and 4-fluoro-2-nitrophenylacetone (Patent Document 4) are already known. In particular, various indole compounds derived from such a compound group have been synthesized mainly from physiologically active compounds.
[0013]
The usefulness of a compound group using the indole compound thus obtained as a fungicide is also known (Patent Document 3). In particular, 6-fluoro-2-methylindole is one of the intermediates for the production of highly useful indole compounds, and 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone is a corresponding important raw material. Is known (Patent Literature 4), however, since it requires multiple steps, a simpler and superior manufacturing method is required.
[0014]
Also, a method for producing a sulfamoyl triazole compound by reacting an indole compound with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole is known. However, Patent Documents 3 and 5 disclose a demand for a production method with a higher yield.
[0015]
[Patent Document 1] DE262327
[0016]
[Patent Document 2] JP-A-47-38963
[0017]
[Patent Document 3] International Patent Application Publication WO99 / 21851 Pamphlet
[0018]
[Patent Document 4] JP-A-47-38947
[0019]
[Patent Document 5] JP-A-2001-187786
[0020]
[Non-Patent Document 1] Burtin de la of Society Cimique de France (Bull. Soc. Chim. @ Fr.),4, 1039 (1924).
[0021]
[Non-Patent Document 2] Organic Synthesis (Org. Syn.),27, 94 (1942).
[0022]
[Non-Patent Document 3] Chemical Berichte (Chem. Ber.),81, 266, 270 (1948)
[0023]
[Non-Patent Document 4] Heterocycles,55, 95 (2001).
[0024]
[Non-Patent Document 5] Tetrahedron (Tetrahedron, 3321 (2001).
[0025]
[Non-Patent Document 6] Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.),48, 2066 (1983).
[0026]
[Non-Patent Document 7] Burtin de la of Society Cimique de France (Bull. Soc. Chim. @ Fr.), 1296 (1967).
[0027]
[Non-Patent Document 8] Burtin de la of Society Cimique de France (Bull. Soc. Chim. @ Fr.), 121 (1974).
[0028]
[Non-Patent Document 9] Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), 1067 (1970).
[0029]
[Non-patent Document 10] Spectrochimica Acta (Spectrochim. Acta),23, 717 (1967).
[0030]
[Non-Patent Document 11] (Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), 3466 (1960).
[0031]
[Non-Patent Document 12] Burtin de la of Society Cimique de France (Bull. Soc. Chim. @ Fr.), 3040 (1973).
[0032]
[Non-Patent Document 13] (Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), 3466 (1960).
[0033]
[Non-patent document 14] Tetrahedron Letters,42, 1387 (2001).
[0034]
[Non-Patent Document 15] Chemical and Pharmaceutical Burtin (Chem. Pharm. Bull.),17, 605 (1969).
[0035]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing an indole compound and an intermediate thereof.
[0036]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and found that when reducing a 2-nitrobenzylcarbonyl compound with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, an acylating agent and a base are allowed to coexist. To produce an indole compound in one step with good yield, and 3- (4-fluoro-2-nitro) which is an important raw material for producing 6-fluoro-2-methylindole, one of the indole compounds. As a result of studying various production methods of phenyl) acetone, a novel 2-nitrophenylacetone compound as a key intermediate and a novel production method of 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone via the compound And further converting the indole compound to an alkali metal salt, followed by 1- (N, N-dimethylsulfamoyl). ) -3-Chlorosulfonyl-1,2,4-triazole to produce a sulfamoyltriazole compound described in International Patent Application Publication No. WO 99/21851 in high yield by reacting with 3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole, thereby completing the present invention. Reached.
[0037]
That is, the present invention provides the following [1] to [23]
[1] Equation (2)
[0038]
Embedded image

[0039]
(Where R₁And R₂Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group;₃Represents an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group or a halogen atom which may be substituted, and n represents an integer of 0 to 4. )
By converting the indole compound represented by the formula into an alkali metal salt and subsequently reacting with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole
[0040]
Embedded image

[0041]
(Where R₁, R₂, R₃And n represent the same meaning as described above. )
A method for producing a sulfamoyltriazole compound represented by the formula:
[0042]
[2] Equation (1)
[0043]
Embedded image

[0044]
(Where R₁And R₂Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group;₃Represents an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group or a halogen atom which may be substituted, and n represents an integer of 0 to 4. )
In the reduction of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, the indole represented by the above formula (2) produced by coexisting an acylating agent and a base. The production method according to [1], wherein a compound is used.
[0045]
[3] When the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) is reduced with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, an acylating agent and a base are allowed to coexist. A method for producing an indole compound represented by the formula (2).
[0046]
[4] The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the acylating agent is an organic acid anhydride.
[0047]
[5] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the acylating agent is acetic anhydride.
[0048]
[6] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the base is an alkali metal salt or an alkali metal hydroxide.
[0049]
[7] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the base is an organic acid salt, carbonate, bicarbonate or hydroxide of an alkali metal.
[0050]
[8] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the reduction catalyst is a supported noble metal catalyst.
[0051]
[9] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the reduction catalyst is palladium on activated carbon.
[0052]
[10] The method for producing an indole compound according to [3], wherein the hydrogen donor is hydrogen gas.
[0053]
[11] The above formula (2) (where R₂Represents a hydrogen atom. )), Followed by halogenation of the indole compound represented by the formula (1), followed by reaction with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole. Equation (3) (where R₂Represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. A method for producing a sulfamoyltriazole compound represented by the formula:
[0054]
[12] The method according to [11], wherein the indole compound is 2-methyl-6-fluoroindole.
[0055]
[13] The method according to claim 12, wherein the halogenation is bromination.
[0056]
[14] The production method according to [13], wherein the bromination is performed with sodium hypobromite.
[0057]
[15] The production method according to [13], wherein the bromination is caused by bromine in the presence of sodium hydroxide.
[0058]
[16] When reducing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, 2-methyl- produced by coexisting an acylating agent and a base. The production method according to [12], wherein 6-fluoroindole is used.
[0059]
[17] When reducing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, an acylating agent and a base are allowed to coexist. A method for producing methyl-6-fluoroindole.
[0060]
[18] Formula (I)
[0061]
Embedded image

[0062]
(Wherein R represents a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group.) 3- (4-fluoro-2) produced by treating a 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (1) in the presence of an acid or a base. [16] The production method according to [16], wherein (-nitrophenyl) acetone is used.
[0063]
[19] 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone produced by treating the 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) in the presence of an acid or a base [17] The manufacturing method as described.
[0064]
[20] A method for producing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone by treating the 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) in the presence of an acid or a base.
[0065]
[21] Formula (II)
[0066]
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[0067]
(Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom) and a nitrobenzene represented by the formula (III)
[0068]
Embedded image

[0069]
(Wherein, R represents a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group.) A 2-nitrophenylacetone compound represented by the above formula (I) produced by reacting with a dicarbonyl compound represented by the following formula: [18] The production method according to [19] or [20].
[0070]
[22] A method for producing a 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) by reacting a nitrobenzene represented by the formula (II) with a dicarbonyl compound represented by the formula (III) .
[0071]
[23] A 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I).
About.
[0072]
The method for producing the indole compound represented by the formula (2) from the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) will be described in more detail.
[0073]
Embedded image

[0074]
(Where R₁And R₂Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group;₃Represents an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group or a halogen atom which may be substituted, and n represents an integer of 0 to 4. )
In the reduction of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, the intermediate (3)
[0075]
Embedded image

[0076]
Formula (4) of 1-hydroxyindole represented by the formula:
[0077]
Embedded image

[0078]
Acylating the indolenine N-oxide represented by the formula (5)
[0079]
Embedded image

[0080]
(Where R₄Represents an acyl group of the above acylating agent. )
Formula (2) characterized by passing through 1-acyloxyindoles represented by the following formula:
[0081]
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[0082]
This is a method for producing an indole compound represented by the formula:
[0083]
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, an indole compound can be manufactured with a high yield, hardly producing an indoline compound as a reduction by-product.
[0084]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound to which the present invention is applied includes 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) and indole compound represented by the formula (2),₁And R₂Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group,₃Represents an optionally substituted alkyl group, phenyl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 4,₁And R₂Each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;₃Represents a halogen atom; n represents an integer of 0 or 1;₁Represents a methyl group;₂Represents a hydrogen atom;₃Represents a fluorine atom, and n represents an integer of 0 or 1.
[0085]
The 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1), which is a starting material of the present invention, is produced by a known method. For example, 2-nitrophenylacetone (Tetrahedron Letters),42, 1387 (2001)), 4-chloro-2-nitrophenylacetone (Chemical and Pharmaceutical Burtin) (Chem. Pharm. Bull.),17, 605 (1969)) and 4-fluoro-2-nitrophenylacetone (JP-A-47-38947).
[0086]
The reagents and reaction conditions used for reducing the 2-nitrobenzylcarbonyl compound are as follows, but are not limited thereto.
[0087]
As the acylating agent, an organic acid anhydride having a reactive active acyl group is effective, and acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, caproic anhydride, crotonic anhydride, maleic anhydride, and maleic anhydride. Benzoic acid, succinic anhydride or the like, or a mixed acid anhydride synthesized from acetic anhydride and formic acid, and the like are preferable, and a mixture thereof can also be used. Of these, acetic anhydride is particularly preferred in terms of economy.
[0088]
The amount of the acylating agent to be used is preferably 0.01 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound.
[0089]
Examples of the base include organic bases such as amines and pyridine, and organic acid salts, carbonates, bicarbonates, phosphates, sulfites, hydroxides, oxides and the like of metals such as alkali metals and alkaline earth metals. Inorganic bases may be mentioned, preferably alkali metal carbonates or carbonates which react with an organic acid anhydride of an alkali metal or an organic acid anhydride or an organic acid generated therefrom in a reaction solution to form an alkali metal organic acid salt, Bases such as hydrogen salts and hydroxides are exemplified. Among them, particularly preferred are sodium formate, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate, potassium propionate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Mixed use of these bases is also possible.
[0090]
The amount of the base to be used is preferably 0.01 to 5 mol, more preferably 0.1 to 2 mol, per 1 mol of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound.
[0091]
As the reduction catalyst, a metal catalyst such as a nickel catalyst, a palladium catalyst, a platinum catalyst, a rhodium catalyst and a ruthenium catalyst which are usually used for hydrogenation is preferable, and a heterogeneous system or a homogeneous system can be used. Among them, a supported noble metal catalyst is particularly preferable, and palladium on activated carbon is more preferable in terms of economy.
[0092]
The amount of the reduction catalyst used is preferably 0.01% to 50%, more preferably 1% to 10%.
[0093]
Examples of the hydrogen donor include, in addition to hydrogen gas, sodium formate, potassium formate, ammonium formate, sodium phosphite, potassium phosphite, potassium diphosphite, sodium diphosphite which can be a hydrogen donor in the reaction system. However, among them, hydrogen gas is particularly preferable in terms of economy.
[0094]
The amount of the hydrogen donor to be used is 2 to 5 mol, preferably 3 to 4 mol, per 1 mol of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound.
[0095]
The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.For example, benzene, toluene, aromatics such as xylene, diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Ethers, such as methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, etc., ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, hexane, heptane, octane, nonane, etc. Hydrocarbons, organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; and water. it can.
[0096]
The amount of the solvent to be used is preferably 1 to 20 times, more preferably 3 to 10 times, based on 1 mol of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound.
[0097]
The reaction is carried out by reacting a mixture of a 2-nitrobenzylcarbonyl compound, an acylating agent, a base, a reduction catalyst and a solvent with a hydrogen donor.
[0098]
The reaction can be carried out at a temperature from a low temperature of room temperature or lower to several hundred degrees, preferably from room temperature to the boiling point of the reaction solvent or lower.
[0099]
The total reaction pressure is from normal pressure to 100 kg / cm.², Etc., but preferably at normal pressure to 10 kg / cm²And a hydrogen partial pressure of preferably 0.01 to 10 kg / cm²In each case, the higher the pressure, the faster the reaction.
[0100]
The reaction time is affected by the stirring speed, and the reaction is completed within 4 to 50 hours under normal pressure under normal stirring conditions and within several hours under pressurized conditions.
[0101]
As a method for treating the reaction solution after the reaction, a solution of the indole compound can be obtained by removing the reduction catalyst by filtration and then washing the reaction solution with water. The reagents and by-products used for the reaction can be removed by washing the reaction solution with an alkaline aqueous solution or an acidic aqueous solution such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
[0102]
The recovered reduction catalyst can be used many times without being poisoned.
[0103]
The novel 2-nitrophenylacetone compound provided by the present invention has the formula (I)
[0104]
Embedded image

[0105]
(In the formula, R represents a methyl group, a methoxy group, or an ethoxy group.)
The above-mentioned novel 2-nitrophenylacetone compound has a keto-enol tautomer,¹In H-NMR and the like, both are observed in a mixed form, but in the present application, the structure of formula (I) is unified as including the enol form.
The 2-nitrophenylacetone compound is
Formula (II)
[0106]
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[0107]
(Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom) and a nitrobenzene represented by the formula (III)
[0108]
Embedded image

[0109]
(Wherein, R represents a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group). The compound can be produced by a novel method by reacting a dicarbonyl compound represented by the formula:
[0110]
In addition, the structure of (III) is also unified as including the enol form.
[0111]
The reaction is usually performed in the presence of a base.
[0112]
Various bases can be used for the reaction, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, hydrogen carbonate Various substances such as potassium, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium-tert-butoxide and the like can be mentioned. Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
[0113]
These bases can be used alone or in combination.
[0114]
The amount of the base to be used is generally 0.3 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of the dicarbonyl compound of the formula (III).
[0115]
It is also possible to add additives to the reaction system in order to make the reaction proceed smoothly. As additives, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium iodide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, Quaternary ammonium salts such as cetyltrimethylammonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, triphenylmethylphosphonium iodide, triphenylmethylphosphonium bromide, triphenylmethylphosphonium chloride, triphenylallylphosphonium iodide De, bird E sulfonyl allyl phosphonium bromide, triphenyl allyl phosphonium chloride, tetraphenyl phosphonium iodide, tetraphenylphosphonium bromide, phosphonium salts such as tetraphenylphosphonium chloride, and the like.
[0116]
The amount of these additives is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, per 1 mol of the dicarbonyl compound of the formula (III).
[0117]
The reaction is preferably performed by diluting with a solvent in order to smoothly carry out the reaction including the dispersion and mixing of the reagents used in the reaction. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and examples thereof include diethyl ether, methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxymethane, diethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, and ethylene glycol diethyl ether. Ethers such as ethylene glycol dibutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2- Butanol, isobutanol, 2-methyl-2-propanol, methyl cellosolve, ethyl cellosolve, i-propyl cello Alcohols such as rub, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, cyclohexanol, benzyl alcohol, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, octane, decane, benzene, toluene , Xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, aromatic hydrocarbons such as p-dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrahydronaphthalene, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate , Esters such as ethyl propionate and the like, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone. Ureas such as 1,3-dimethylimidazolidinone, N, N, N ', N'-tetramethylurea, sulfur-containing polar solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, pyridine, 2-picoline, 3- Examples thereof include pyridines such as picoline, 4-picoline and 5-ethyl-2-picoline or water. These can be used alone or in combination.
[0118]
This reaction can be performed in a wide temperature range. In consideration of economical production, the preferred temperature range is usually 0 to 150 ° C, particularly preferably 10 to 100 ° C.
[0119]
The reaction time varies depending on the amount, concentration, reaction temperature and the like of the reagent to be used, but it is preferable to set conditions so that the reaction is usually completed in a range of 0.1 to 200 hours, preferably 1 to 70 hours.
[0120]
After completion of the reaction, the solvent is distilled off if necessary, and then the crude reaction product is extracted by adding water and a solvent immiscible with water, and then subjected to ordinary methods such as distillation, recrystallization, and column chromatography from the organic layer. This makes it possible to purify and isolate the desired 2-nitrophenylacetone compound of the formula (I).
[0121]
Further, the 2-nitrophenylacetone compound of the formula (I) obtained by the above reaction is treated in the presence of an acid or a base to give an important intermediate such as indole production. Nitrophenyl) acetone can be easily derived.
[0122]
As the base that can be used in the reaction, various bases can be used, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, Although various substances such as potassium hydrogen carbonate can be mentioned, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred from the viewpoint of operability and economy of the reaction.
[0123]
Examples of the acid that can be used in this reaction include mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid, and hydrochloric acid, aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. Examples thereof include acids and organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid. From the viewpoint of practicality and economy, it is preferable to use sulfuric acid and hydrochloric acid alone or in combination with other acids based on these.
[0124]
The amount of the base or acid is usually 0.01 to 50 mol, preferably 0.1 to 20 mol, per 1 mol of 2-nitrophenylacetone of the formula (I).
[0125]
The reaction is preferably performed by diluting with a solvent from the viewpoint of operability. The solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, and examples thereof include diethyl ether, methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxymethane, diethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, and ethylene glycol diethyl ether. Ethers such as ethylene glycol dibutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2- Butanol, isobutanol, 2-methyl-2-propanol, methyl cellosolve, ethyl cellosolve, i-propyl cello Rub, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, cyclohexanol, alcohols such as benzyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, 2-pentanone, methyl isobutyl ketone, ketones such as cyclohexanone, pentane, hexane, Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, octane, decane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, tetrachloroethylene, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p -Aromatic hydrocarbons such as dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrahydronaphthalene, formic acid, acetic acid, Organic acids or water, such as propionic acid. These can be used alone or in combination.
[0126]
This reaction can be performed in a wide temperature range. However, in consideration of economical production including the use amount of the reaction reagent, a preferable temperature range is usually 20 to 200 ° C, particularly preferably 50 to 150 ° C.
[0127]
The reaction time varies depending on the amount, concentration, reaction temperature and the like of the reagent used, but it is preferable to set conditions so that the reaction is usually completed in a range of 0.1 to 50 hours, preferably 1 to 30 hours.
[0128]
After completion of the reaction, the solvent is distilled off, if necessary, and then the desired product is directly obtained by distillation, or water and a solvent not mixed with water are added to the crude reaction product, and the mixture is sufficiently washed. It is possible to purify and isolate the desired 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone by performing a conventional method such as chromatography.
[0129]
The two-step reaction of the present invention can be continually operated, and there is a great merit such as improvement in productivity.
[0130]
For example, after the completion of the reaction in the first step, when a solvent arbitrarily soluble in water is used, the solvent is distilled off, replaced with a solvent that does not mix with water, and when a solvent that does not mix with water is used, Water is added to extract the new intermediate 2-nitrophenylacetone compound into an organic solvent. If further purification is required, the compound is transferred from the organic solvent solution containing the 2-nitrophenylacetone compound to the aqueous solution with a required amount and concentration of an alkaline aqueous solution, then acidified, and the organic solvent is newly added. In addition, the compound is again dissolved in the organic solvent. Thereafter, the solution containing the orthonitrophenylacetone compound is reacted directly or after concentration with the addition of an appropriate acid or base to give the desired 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone in good yield. Can be obtained at According to this method, the two-step reaction can be carried out by a continuous operation substantially in a solution state without using a technique such as recrystallization or chromatography.
[0131]
The indole compound represented by the formula (2) is converted into an alkali metal salt, and subsequently reacted with a 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole compound. And the compound represented by the formula (3) can be produced.
[0132]
Embedded image

[0133]
The compound represented by the formula (3) is a fungicide described in International Patent Application Publication No. WO 99/21851.
[0134]
As a method for converting the indole compound represented by the formula (2) into an alkali metal salt, for example, a method of stirring with an alkali metal compound in a solvent can be mentioned.
[0135]
Examples of the solvent in this case include cyclic ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, diglyme, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, and 1,4-dioxane. Alternatively, a non-cyclic ether solvent may be used.
[0136]
Examples of the alkali metal compound include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkoxides such as sodium methoxide and potassium-t-butoxide, and hydrogenation. Sodium and the like.
[0137]
At that time, in order to bias the equilibrium in the reaction system toward the alkali metal salt of indole, it is preferable to perform the reaction while removing water, acid, alcohol, etc. derived from the alkali metal compound generated during the reaction to the outside of the system. From these viewpoints and from an economic viewpoint, the alkali metal compound is preferably an alkoxide, for example, sodium methoxide is particularly preferable.
[0138]
The amount of the alkali metal compound used is 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the indole compound.
[0139]
The reaction temperature depends on the kind of the indole compound or the reaction material to be used, but is usually selected from the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 50 ° C.
[0140]
As the reaction conditions, for example, reflux under reduced pressure is preferable.
[0141]
The reaction time varies depending on the substrate used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours. However, if the salt is not formed, that is, unless the reaction is performed until the salt is sufficiently formed in the reaction system, the subsequent condensation reaction may not proceed well.
[0142]
Further, a phase transfer catalyst can be used for the reaction. Examples of the phase transfer catalyst at that time include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride and the like, and 18 crown 6 and the like.
[0143]
Examples of a solvent for reacting the obtained alkali metal salt with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole include, for example, diethyl ether, dipropyl ether, Cyclic or non-cyclic ether solvents such as diglyme, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, and 1,4-dioxane.
[0144]
In the reaction, after an alkali metal salt is formed in the system, the reaction solution is placed in a system containing 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole compound. The reaction is preferably carried out while dropping.
[0145]
The reaction temperature is preferably from 0 to 100 ° C, particularly preferably from 0 to 20 ° C.
[0146]
Note that in the equation (2), R₂Is a halogen group, R₂By halogenating an indole compound wherein is a hydrogen atom, and reacting it with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole in the same manner as described above. Can be.
[0147]
As the solvent at the time of halogenation, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, etc. Solvents which are not affected by halogenating agents such as ketones, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and acid amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide can be used. Aromatic hydrocarbon solvents that undergo halogenation such as xylene and xylene can also be used. For example, toluene is a preferable solvent from the viewpoint of industrial handling.
[0148]
Examples of the halogenating agent include chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, sodium hypobromite and the like.
[0149]
The halogenation is preferably performed under alkaline conditions in the presence of an alkali metal compound. As the alkali metal compound at that time, for example, sodium hydroxide is preferable.
[0150]
The amount of the halogenating agent to be used is preferably, for example, 1 mol or about 1 mol per 1 mol of the indole compound.
[0151]
It is preferable that the amount of sodium hydroxide is, for example, 1.1 mol or about 1 mol per 1 mol of the indole compound.
[0152]
When sodium hypobromite is used as the halogenating agent, it is preferable to allow sodium hydroxide and bromine to coexist in the reaction system and to generate sodium hypobromite in the system before the reaction.
[0153]
The reaction temperature depends on the type of the indole compound or the reaction material to be used, but is usually selected from the range of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
[0154]
The reaction time varies depending on the substrate used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0155]
The obtained halide can be used in the form of a solution, if necessary, washed with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite or the like, and then subjected to the next reaction for producing an alkali metal salt.
[0156]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0157]
[Example 1]
In a reaction flask purged with nitrogen, 5.00 g (0.0254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 35 g of toluene, 2.10 g of sodium acetate (0.0254 mol), and 10.4 g of acetic anhydride (0.101 mol) Mol) and 0.25 g of 5% palladium on activated carbon [manufactured by NEChemcat (50% water-containing product)] were added and replaced with hydrogen. Then, at 50 ° C., hydrogen gas was supplied at normal pressure and reacted for 6 hours. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction solution was sequentially washed with 35 g of water, 10 g of water, 14 g of a 5% aqueous sodium hydroxide solution, 10 g of water and 10 g of water, and separated to obtain a 6-fluoro-2-methylindole toluene solution. As a result of quantitative analysis by liquid chromatography, formation of 3.60 g (yield 95.0%) of 6-fluoro-2-methylindole was confirmed.
[0158]
[Example 2]
In a reaction flask purged with nitrogen, 500 g (2.54 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3500 g of toluene, 208 g (2.54 mol) of sodium acetate, 1036 g (10.1 mol) of acetic anhydride and 5 g of activated carbon 25 g of palladium (manufactured by NE Chemcat Co., Ltd. (50% water-containing product)) was added and replaced with hydrogen, and hydrogen gas was supplied at 50 ° C. under normal pressure to react for 30 hours. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, 2,000 g of water and 2705 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution were added dropwise, and after stirring for 1 hour, the catalyst was filtered with celite. Thereafter, the aqueous layer was separated. Further, the resultant was washed with 1000 g of water, 1000 g of a 0.5% aqueous sulfuric acid solution, 1000 g of water and 1000 g of water in that order, and separated to obtain a toluene solution of 6-fluoro-2-methylindole. Quantitative analysis by liquid chromatography confirmed that 353 g (yield 93.4%) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0159]
[Example 3]
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.21 g (0.00254 mol) of sodium acetate, 1.32 g of propionic anhydride ( 0.0102 mol) and 0.025 g of activated carbon-supported 5% palladium [manufactured by NE Chemcat (50% water-containing product)] were added and replaced with hydrogen. Then, hydrogen gas was supplied at 50 ° C. under normal pressure to react for 5 hours. I let it. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.36 g (95% yield) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0160]
[Example 4]
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.21 g (0.00254 mol) of sodium acetate, 1.61 g (0. 0.0102 g) and 0.025 g of 5% palladium on activated carbon [manufactured by NE Chemcat (50% water-containing product)] were replaced with hydrogen, and hydrogen gas was supplied at 50 ° C. under normal pressure to react for 5 hours. Was. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.37 g (97% yield) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0161]
[Example 5]
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.18 g (0.00127 mol) of potassium carbonate, 1.29 g of acetic anhydride (0 0.0127 g) and 0.025 g of 5% palladium on activated carbon [manufactured by NEChemcat (50% water-containing product)] were added and replaced with hydrogen. Then, hydrogen gas was supplied at 50 ° C. under normal pressure at 7.5 ° C. for 7.5 hours. Reacted. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.36 g (95% yield) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0162]
[Example 6]
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.21 g (0.00254 mol) of sodium hydrogen carbonate, and 1.29 g of acetic anhydride ( 0.0127 mol) and 0.025 g of 5% palladium on activated carbon [manufactured by NE Chemcat (50% water-containing product)] were added and replaced with hydrogen. Then, at 50 ° C., hydrogen gas was supplied at normal pressure to 7.5. Allowed to react for hours. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.37 g (97% yield) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0163]
[Example 7]
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.13 g (0.00127 mol) of sodium carbonate, 1.29 g of acetic anhydride (0 0.0127 mol) and 0.025 g of activated carbon-supported 5% palladium [manufactured by NEChemcat (50% water-containing product)] were replaced with hydrogen, and hydrogen gas was supplied at 50 ° C. under normal pressure to react for 8 hours. Was. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, it was confirmed that 0.35 g (yield 92%) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0164]
Example 8
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.50 g (0.00254 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 3.5 g of toluene, 0.10 g (0.00254 mol) of sodium hydroxide, 1.29 g of acetic anhydride ( 0.0127 mol) and 0.025 g of 5% palladium on activated carbon [manufactured by NEChemcat (50% water-containing product)] were added and replaced with hydrogen. Then, at 50 ° C., hydrogen gas was supplied at normal pressure to react for 9 hours. I let it. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.36 g (95% yield) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0165]
(Comparative example)
In a reaction flask purged with nitrogen, 0.30 g (0.00152 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 2.1 g of ethanol and 5% palladium on activated carbon [manufactured by NE Chemcat (50% water-containing product)]. 030 g was added thereto, and hydrogen gas was supplied at normal pressure at 20 ° C. to react for 90 hours. After confirming the disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. The reaction liquid was quantitatively analyzed by liquid chromatography, and it was confirmed that 0.16 g (yield 72%) of 6-fluoro-2-methylindole was produced.
[0166]
[Example 9]
Production of 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one
To a mixed solution of 5.00 g of 2,5-difluoronitrobenzene and 50 mL of dimethyl sulfoxide, 3.45 g of acetylacetone and subsequently 9.09 g of potassium carbonate were added. (4) After stirring at room temperature for 43 hours, 150 mL of toluene was added to the reaction mixture and stirred, and the mixture was added to 150 mL of water. The toluene phase was separated, and then an extraction operation was performed twice by adding 100 mL of toluene to the aqueous phase. The obtained toluene phases were combined, washed with 150 mL of water three times, then with 100 mL of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the crude product obtained by evaporating the solvent was washed with a mixed solvent of 15 mL of hexane and 2 mL of diethyl ether, and dried in vacuo to give 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-. 4.81 g (yield; 64%) of 3-penten-2-one was obtained.
[0167]
¹H-NMR (CDCl₃): 1.86 ppm (s, 6H, CH ₃), 7.3-7.8 ppm (m, 3H, ArH), 16.55 ppm (s, 1H, OH)
Melting point: 98-100 ° C
[Example 10]
Production of 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one
After heating a mixed suspension of 7.65 g of powdered potassium carbonate, 4.00 g of 2,5-difluoronitrobenzene and 20 mL of N, N-dimethylformamide to 40 ° C., 2.90 g of acetylacetone was added. The reaction solution was heated to 80 ° C. and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling, 20 mL of toluene was added to the reaction mixture, followed by stirring, and the mixture was added to 50 mL of cold water (10 ° C.). The toluene phase was separated, and then an extraction operation was performed three times by adding 30 mL of toluene to the aqueous phase. The obtained toluene phases were combined, washed with 50 mL of water three times, and then passed through silica gel (10.0 g) (washed with 40 mL of toluene). The crude product obtained by distilling off the solvent was washed with a mixed solvent of hexane (30 mL) and diethyl ether (2 mL), filtered (the filtrate was washed with hexane), and dried in vacuo to give 3- (4-fluoro-2). -Nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one (4.07 g, yield: 68%) was obtained.
[0168]
[Example 11]
Production of 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-oxobutanoic acid methyl ester]
A mixed suspension of 19.0 g of powdered potassium carbonate, 10.0 g of 2,5-difluoronitrobenzene and 50 mL of N, N-dimethylformamide was heated to 50 ° C., and 8.39 g of acetoacetic acid methyl ester was added. Thereafter, the mixture was stirred at 49-51 ° C for 19 hours under a nitrogen atmosphere, and then allowed to cool to 22 ° C. 150 mL of toluene was added to the reaction mixture, followed by stirring, and the mixture was added to 300 mL of cold water at 10 ° C. The toluene phase was separated, and then extraction was performed twice by adding 150 mL of toluene to the aqueous phase. The obtained toluene phases were combined, washed three times with 150 mL of water, and then extracted with an aqueous phase by adding 150 mL of a 5% aqueous sodium hydroxide solution (twice). (5) To the obtained aqueous phase, 35 mL of 35% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and extraction was performed twice with 150 mL of toluene. After washing the obtained toluene solution three times with 200 mL of water, the solution is filtered with a liquid phase separation filter paper, the filter paper is washed with 20 mL of toluene, the solvent is distilled off, and the residue is dried to obtain 2- (4-fluorobenzene). 12.1 g (yield: 76%) of 2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-oxobutanoic acid methyl ester] was obtained. (CDCl₃In the keto form: enol form = 1: 9).
[0169]
¹H-NMR (CDCl₃): 1.83 ppm (s, 3H, enol form C = C (OH) CH ₃), 2.38 ppm (s, keto body COCH ₃), 3.64 ppm (s, 3H, enol form CO₂CH ₃), 3.79 ppm (s, 3H, keto CO₂CH ₃), 5.35 ppm (s, 1H, keto CH₃COCHCO₂CH₃), 7.2-8.0 ppm (m, 3H, ArH), 12.95 ppm (s, 1H, enol OH),
Melting point: 72-75 ° C
[Example 12]
Production of ethyl 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoate [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-oxobutanoate]
To a mixed solution of 5.00 g of 2,5-difluoronitrobenzene and 30 mL of dimethylformamide at room temperature was added 4.49 g of ethyl acetoacetate, followed by 9.09 g of potassium carbonate.攪拌 After stirring at room temperature for 67 hours, 100 mL of toluene was added to the reaction mixture, followed by stirring, and this was added to 200 mL of ice water. The toluene phase was separated, and then an extraction operation was performed twice by adding 100 mL of toluene to the aqueous phase. The obtained toluene phases were combined, and an extraction operation into an aqueous phase by adding 100 mL of a 1N aqueous potassium hydroxide solution was performed twice. (5) 25 mL of 35% hydrochloric acid was added to the obtained aqueous phase to adjust the pH to 2, and extraction was performed twice with 150 mL of toluene. (4) The obtained toluene phase was washed three times with 150 mL of water, then with 100 mL of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the filtration operation, the solvent is distilled off under reduced pressure to give 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid ethyl ester [2- (4-fluoro-2-nitro) ethyl ester. Phenyl) -3-oxobutanoic acid ethyl ester] (CDCl₃In the keto form: enol form = 1: 9).
¹H-NMR (CDCl₃): 1.13 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H, enol CO)₂CH₂CH ₃), 0.9-1.5 ppm (keto form CO₂CH₂CH ₃), 1.87 ppm (s, 3H, enol COC)H ₃), 2.42 ppm (s, 3H, keto body COC)H ₃), 3.8-4.6 ppm (m, 2H, CO₂CH ₂CH₃), 5.33 ppm (s, 1H, keto CH₃COCHCO₂Et), 7.2-8.1 ppm (m, 3H, ArH), 13.05 ppm (s, 1H, enol O)H),
Melting point: 48-49 ° C
[Example 13]
Preparation of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (preparation from 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one)
To 1.03 g of 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one was added 10 g of acetic acid at room temperature, followed by 8.0 g of a 50% aqueous sulfuric acid solution. The mixture was heated gradually with stirring and finally reacted at reflux temperature for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water and acetic acid were partially distilled off, and 20 mL of toluene and then 40 mL of water were added. After separating the toluene phase, the aqueous phase was extracted twice with 30 mL of toluene. The obtained toluene phases were combined, washed three times with 30 mL of water and once with 20 mL of saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. (7) After filtration, the solvent was distilled off to obtain 0.76 g of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (89% yield).
[0170]
¹H-NMR (CDCl₃): 2.32 ppm (s, 3H, CH₂C (O) CH ₃), 4.11 ppm (s, CH ₂C (O) CH₃), 7.2-7.9 ppm (m, 3H, ArH)
Melting point: 49-50 ° C
[Example 14]
Preparation of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) Phenyl) -3-oxobutanoic acid methyl ester]
2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-oxobutanoic acid methyl ester] to 18.1 g and 110 g of acetic acid Was added at room temperature, and then 26.0 g of a 50% aqueous sulfuric acid solution was added. The mixture was gradually heated with stirring and finally reacted at reflux temperature for 4.7 hours. Water and acetic acid were partially distilled off from the reaction mixture, and after 100 mL of toluene was added, the mixture was gradually poured into 100 mL of water. After separating the toluene phase, 100 mL of toluene was added to the aqueous phase, and the toluene phase was separated again. The obtained toluene phase was washed four times with 100 mL of water, and then filtered through celite. The solvent was distilled off under reduced pressure, 100 mL of n-hexane was added to form a slurry, and the crystals obtained by filtration were dried under reduced pressure to remove 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone. 0.8 g was obtained (yield 92%).
[0171]
[Example 15]
Production of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoic acid ethyl ester [2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) Phenyl) -3-oxobutanoic acid ethyl ester]
To 4.00 g of ethyl 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-hydroxy-2-butenoate (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-oxobutanoate), 24 g of acetic acid was added. Was added at room temperature, and then 6.0 g of a 50% aqueous sulfuric acid solution was added. The mixture was gradually heated with stirring and finally reacted at reflux temperature for 4.6 hours. Water and acetic acid were partially distilled off from the reaction mixture, and after adding 40 mL of toluene, 40 mL of water was added. After separating the toluene phase, the aqueous phase was extracted twice with 40 mL of toluene. The obtained toluene phase was washed three times with 40 mL of water and once with 40 mL of saturated saline, and then passed through silica gel. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.40 g of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (82% yield).
[0172]
[Example 16]
Production of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone [continuous method]
A mixture of 10.0 g of 2,5-difluoronitrobenzene, 19.0 g of powdered potassium carbonate and 52 mL of N, N-dimethylformamide was heated to 53 ° C., followed by 8.4 g of acetoacetate methyl ester. Stirred at 48-53 ° C for 15 hours. After cooling, 150 mL of toluene was added to the reaction mixture, followed by stirring, and the mixture was added to 300 mL of cold water (6 ° C.). The toluene phase was separated, and then the aqueous phase was extracted twice with 150 mL of toluene. The obtained toluene phases were combined, washed with 150 mL of water three times, then filtered through a liquid phase separation filter paper (washing the filter paper with 20 mL of toluene), and after distilling off the solvent, 40 mL of toluene was added. 56 g of a toluene solution of the 2-nitrophenylacetone compound shown in Example 11 was obtained.
[0173]
This solution was continuously subjected to the next decarboxylation step. 20 mL of acetic acid and 20 mL of a 50% aqueous sulfuric acid solution were added, the temperature was gradually raised, and the mixture was heated and refluxed for 45 hours, and then allowed to cool to 24 ° C. Further, 20 mL of each of acetic acid and 50% sulfuric acid aqueous solution was added, and reacted at reflux temperature for 25 hours. After cooling (22 ° C.), 150 mL of toluene and 200 mL of water were added and stirred. After separating the toluene phase, the aqueous phase was extracted twice with 150 mL of toluene. The obtained toluene phases were combined, 200 mL of a 5% aqueous thorium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred and filtered through celite. After the toluene phase was separated and washed with water, it was filtered through a liquid phase separation filter paper, and the solvent was distilled off. After dissolving the precipitated solid in 33 mL of toluene, the solid was poured into hexane (300 mL), stirred overnight, and the resulting solid was filtered. The filtrate was concentrated, purified with 1 mL of toluene and 30 mL of hexane, combined with the solid, and dried under vacuum, and then 9.8 g of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone (79% (2.5%). -Two consecutive yields from difluoronitrobenzene)).
[0174]
[Example 17]
Production of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole
To 0.58 g (3.9 mmol) of 6-fluoro-2-methylindole, 8.7 g of toluene and 0.17 g (4.25 mmol) of sodium hydroxide were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to 5 ° C. To this solution, 0.6 g (3.9 mmol) of bromine was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred for 1 hour. After confirming by HPLC that the target product was formed, the solution was washed once with 8.7 g of a 0.2 mol / L aqueous sodium bisulfite solution and once with 8.7 g of pure water, and led to the next step. Was. Quantitative yield 96.6%.
¹HNMR (CDCl₃)
2.40 (s, 3H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.85-8.05 (br s, 1H)
[Example 18]
Production of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2-methylindol-1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole
0.17 g (4.25 mmol) of sodium hydroxide, 0.11 g (0.39 mmol) of tetrabutylammonium chloride and diglyme 5 were added to a toluene solution of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole obtained in Example 17. 8.8 g was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 30 ° C. under a reduced pressure of 30 mmHg under reduced pressure for 2 hours to synthesize sodium salt of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole. This solution was prepared by adding 1.04 g (3.9 mmol) of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole separately prepared at 5 ° C. under a nitrogen atmosphere. The solution was added dropwise to a 5.8 g diglyme solution over 15 minutes, and the mixture was stirred for an additional 1 hour, to give the desired 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2- The production of methylindol-1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole was confirmed by HPLC. Quantitative yield 94.0%
[Example 19]
Production of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole
To 1 g (6.7 mmol) of 6-fluoro-2-methylindole, 7 g of toluene and 0.3 g (7.5 mmol) of sodium hydroxide were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to 5 ° C. To this solution, 1.1 g (6.7 mmol) of bromine was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred for 1 hour. After confirming by HPLC that the target product was formed, the solution was washed once with 8 g of a 0.2 mol / L aqueous sodium bisulfite solution and once with 8 g of pure water, and led to the next step. Quantitative yield 95.5%.
[0175]
[Example 20]
Production of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2-methylindol-1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole
A toluene solution of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole obtained in Example 19 was cooled to 5 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 11.8 g of diglyme containing 0.8 g (7.2 mmol) of potassium t-butoxide. The solution was added dropwise, and the potassium salt of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole was synthesized over 30 minutes. This solution was prepared by adding 1.8 g (6.7 mmol) of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole separately prepared at 5 ° C. under a nitrogen atmosphere. The solution was added dropwise to a solution of 10.7 g of diglyme over 15 minutes and stirred for 30 minutes to obtain the desired 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2- The formation of methylindol-1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole was confirmed by HPLC. Quantitative yield 95.2%
[Example 21]
Production of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole
Under a nitrogen atmosphere, 73 g (0.462 mol) of bromine was added dropwise to 373 g (1.37 mol) of a 15% aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. over 1.5 hours, and the mixture was stirred for 1 hour, and an aqueous solution of sodium hypobromite was added. Prepared. In a separate reaction vessel, 45.4 g (0.304 mol) of 6-fluoro-2-methylindole and 637 g of toluene were charged, and after a nitrogen atmosphere was added, 73 g (1.217 mol) of acetic acid was added thereto, followed by cooling to 0 ° C. The aqueous sodium hypobromite solution was added dropwise at 0 ° C over 5 hours, and the mixture was further reacted at 0 to 4 ° C for 2.5 hours. After confirming by HPLC that the target product was produced, the solution was washed once with 450 g of a 0.27 mol / L aqueous sodium bisulfite solution and three times with 360 g of pure water, and led to the next step. Quantitative yield 100%.
[0176]
[Example 22]
Production of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2-methylindol-1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole
The toluene solution of 3-bromo-6-fluoro-2-methylindole obtained in Example 21 was cooled to 5 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 5 g (0.061 mol) of sodium acetate and 35 g of diglyme were added. Further, 521 g of diglyme was added dropwise over 17 hours while distilling off water and toluene. The solution was cooled to 0 ° C, 64.6 g (0.335 mol) of 28% sodium methoxide was added dropwise over 1 hour, and methanol and toluene were distilled off at 30 ° C under reduced pressure to give 3-bromo-6-fluoro-. The sodium salt of 2-methylindole was synthesized. 534 g of diglyme of 92 g (0.335 mol) of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole separately prepared at 5 ° C. under a nitrogen atmosphere. The solution was dropped into the solution over 2 hours, and further stirred for 2 hours. Diglyme was distilled off at 75 ° C, 1319 g of toluene was added, and the mixture was washed three times with 300 ml of water, once with 312 g of a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution, and twice with 300 ml of water. The resulting crystals were collected by filtration, and the desired 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- (3-bromo-6-fluoro-2-methylindole- 127.9 g of 1-yl) sulfonyl-1,2,4-triazole was obtained. 90% yield from 6-fluoro-2-methylindole.
[0177]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone, which is a useful intermediate for indole production and the like, which has been conventionally difficult to produce, is obtained by using a novel 2-nitrophenylacetone as an intermediate. An indole compound which can be easily obtained, can produce an indole compound in a very high yield from a 2-nitrobenzylcarbonyl compound, and further obtains a sulfamoyltriazole compound useful as a fungicide from the indole compound in a high yield. Can be.

Claims (23)

式（２）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる、式（３）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｎは前記と同様の意味を表す。）
で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。Equation (2)

(Wherein, R ₁ and R ₂ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group, and R ₃ represents an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkoxy group, Represents a carbonyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 4.)
By converting the indole compound represented by the formula into an alkali metal salt and subsequently reacting with 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-chlorosulfonyl-1,2,4-triazole

(In the formula, R ₁ , R ₂ , R ₃ and n represent the same meaning as described above.)
A method for producing a sulfamoyltriazole compound represented by the formula: 式（１）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した前記式（２）で表されるインドール化合物を用いる、請求項１記載の製造方法。Equation (1)

(Wherein, R ₁ and R ₂ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a phenyl group, and R ₃ represents an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkoxy group, Represents a carbonyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 4.)
In the reduction of the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, the indole represented by the above formula (2) produced by coexisting an acylating agent and a base. The production method according to claim 1, wherein a compound is used. 前記式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法。When the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) is reduced with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, an acylating agent and a base are allowed to coexist. )). 前記アシル化剤が有機酸無水物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the acylating agent is an organic acid anhydride. 前記アシル化剤が無水酢酸である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the acylating agent is acetic anhydride. 前記塩基がアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the base is an alkali metal salt or an alkali metal hydroxide. 前記塩基がアルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the base is an organic acid salt, carbonate, bicarbonate or hydroxide of an alkali metal. 前記還元触媒が担持貴金属触媒である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the reduction catalyst is a supported noble metal catalyst. 前記還元触媒が活性炭担持パラジウムである請求項３記載のインドール化合物の製造方法。The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the reduction catalyst is palladium on activated carbon. 前記水素供与体が水素ガスである請求項３記載のインドール化合物の製造方法。4. The method for producing an indole compound according to claim 3, wherein the hydrogen donor is hydrogen gas. 前記式（２）（但し、Ｒ_２が水素原子を表す。）で表されるインドール化合物をハロゲン化し、次いでアルカリ金属塩としたあと、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる前記式（３）（但し、Ｒ_２が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。After halogenating the indole compound represented by the above formula (2) (wherein R ₂ represents a hydrogen atom) and then converting it to an alkali metal salt, 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- formula by reacting the chlorosulfonyl-1,2,4-triazole (3) (wherein, R ₂ is a chlorine atom,. a bromine atom or an iodine atom) method for producing a sulfamoyl triazole compound represented by . 前記インドール化合物が２−メチル−６−フルオロインドールである請求項１１記載の製造方法。The method according to claim 11, wherein the indole compound is 2-methyl-6-fluoroindole. 前記ハロゲン化が臭素化である請求項１２記載の製造方法。The method according to claim 12, wherein the halogenation is bromination. 前記臭素化が次亜臭素酸ナトリウムによるものである請求項１３記載の製造方法。The method according to claim 13, wherein the bromination is caused by sodium hypobromite. 前記臭素化が水酸化ナトリウム存在下、臭素によるものである請求項１３記載の製造方法。14. The production method according to claim 13, wherein the bromination is caused by bromine in the presence of sodium hydroxide. ３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した２−メチル−６−フルオロインドールを用いる請求項１２記載の製造方法。When reducing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, 2-methyl-6-fluoro produced by allowing an acylating agent and a base to coexist. The method according to claim 12, wherein indole is used. ３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする、２−メチル−６−フルオロインドールの製造方法。When reducing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone with a hydrogen donor in the presence of a reduction catalyst, an acylating agent and a base are allowed to coexist, wherein 2-methyl-6 is used. -A process for producing fluoroindole. 式（Ｉ）

（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる請求項１６記載の製造方法。Formula (I)

(Wherein R represents a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group.) 3- (4-fluoro-2) produced by treating a 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (1) in the presence of an acid or a base. The method according to claim 16, wherein (-nitrophenyl) acetone is used. 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる請求項１７記載の製造方法。18. The production according to claim 17, wherein 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone produced by treating the 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) in the presence of an acid or a base is used. Method. 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基存在下に処理することによる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法。A method for producing 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) acetone by treating a 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) in the presence of an acid or a base. 式（ＩＩ）

（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることにより製造した前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を用いる請求項１８、１９または２０記載の製造方法。Formula (II)

(Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom) and a nitrobenzene represented by the formula (III)

(Wherein, R represents a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group.) A 2-nitrophenylacetone compound represented by the above formula (I) produced by reacting with a dicarbonyl compound represented by the following formula: The method according to claim 18, 19, or 20. 前記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼンと前記式（ＩＩＩ）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることによる前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物の製造方法。A method for producing a 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I) by reacting nitrobenzene represented by the formula (II) with a dicarbonyl compound represented by the formula (III). 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物。A 2-nitrophenylacetone compound represented by the formula (I).