【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は収着酸素が除去されたプラスチック容器、詳しくは、収着酸素が除去された空のプラスチック容器に、酸素に対して不安定な内包物質を収納したプラスチック容器に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで酸素に対して不安定な物質、特に薬物を保存する容器として、酸素を透過しないガラス容器が用いられていたが、廃棄や破損しやすい等の問題から、プラスチック容器に転換されつつある。しかし、プラスチック容器は、ガラス容器に比べ酸素を透過しやすいので、１）酸素遮断性の優れた容器に薬物を収容する、２）薬物を収容した容器全体を酸素遮断性に優れたフィルムに包装する、３）薬物を収容した容器内およびその容器を包装した袋内を窒素で置換し、酸素除去することが行われている。上記１）の技術は、特開２００１−６２９６３号公開特許公報、上記２）および３）の技術は、特開平５−２３７１６２号、特開平７−４８０号および特開平１１−９６５５号公開特許公報に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記１）〜３）のように、酸素を遮断し、脱酸素剤や窒素置換によって容器内の酸素を除去しても、容器内の薬物の酸化分解が進行する場合がある。このような酸化分解は、アスコルビン酸、トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、安定化剤等を添加することにより抑制することが可能であるが、添加剤自体の毒性や安全性、使用量等の点から、その使用には制限がある。したがって、添加剤を使用することなく、あるいは使用を最小限に抑えて、酸化分解しやすい薬物を安定的に保存することが可能なプラスチック容器の開発が望まれていた。一方、プラスチック材料には酸素分子が収着［吸収（溶解）と吸着が同時に起こること］していることは周知であったが、その収着酸素量は微量であるために、薬物の分解にはほとんど影響しないものと考えられていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記事情に鑑み、本発明者らが検討した結果、酸素に不安定な物質が微量の収着酸素によっても予想外に分解されることを見出した。さらに、空のプラスチック容器を脱酸素処理して収着酸素を除去し、その容器へ酸素に不安定な物質を収納することで、該物質であってもほとんど分解されないことを明らかにし、以下に示す本発明を完成した。
（１）収着酸素が除去された空のプラスチック容器。
（２）脱酸素処理されていないプラスチック容器と比較して、収着酸素が１０％以上除去された上記（１）記載のプラスチック容器。
（３）脱酸素処理されていないプラスチック容器と比較して、収着酸素が５０％以上除去された上記（２）記載のプラスチック容器。
（４）脱酸素処理されていないプラスチック容器と比較して、収着酸素が８０％以上除去された上記（３）記載のプラスチック容器。
（５）収着酸素濃度が５μｇ／ｃｍ３未満である上記（１）から（４）のいずれかに記載のプラスチック容器。
（６）上記（１）から（５）のいずれかに記載のプラスチック容器に内包物質を収納したプラスチック容器。
（７）内包物質が薬物である上記（６）記載のプラスチック容器。
（８）薬物が酸素に対して不安定な薬物である上記（７）記載のプラスチック容器。
（９）酸素に対して不安定な薬物がアルコール類である上記（８）記載のプラスチック容器。
（１０）酸素に対して不安定な薬物がフェノール類またはカテコール類である上記（９）記載のプラスチック容器。
（１１）酸素に対して不安定な薬物が塩酸モルヒネ、トリプトファン、メチオニン、Ｌ−システイン、フィゾスチグミン、エルゴタミン、アドレナリン、ヒドララジン、クロルプロマジン、クロラムフェニコール、トコフェロール、アスコルビン酸、エピネフリン、メチルドーパから選択される１または２以上の薬物である上記（１０）記載のプラスチック容器。
（１２）酸素に対して不安定な薬物が塩酸モルヒネである上記（１１）記載のプラスチック容器。
（１３）プラスチック容器の材質が熱可塑性樹脂である上記（１）から（１２）のいずれかに記載のプラスチック容器。
（１４）プラスチック容器の材質がポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリメタクリレート、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体、環状オレフィンの開環重合体およびポリプロピレンから選択される１または２以上の材質である上記（１３）記載のプラスチック容器。
（１５）プラスチック容器の材質が環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体および／または環状オレフィンの開環重合体である上記（１４）記載のプラスチック容器。
（１６）二次包装された上記（１）から（１５）のいずれかに記載のプラスチック容器。
（１７）二次包装の材質が酸素遮断性の高いフィルムである上記（１６）記載のプラスチック容器。
（１８）二次包装の材質がアルミラミネートフィルムである上記（１７）記載のプラスチック容器。
（１９）脱酸素剤とともに二次包装された上記（１６）から（１８）のいずれかに記載のプラスチック容器。
（２０）プラスチック容器が液体製剤用容器である上記（１）から（１９）のいずれかに記載のプラスチック容器。
（２１）液体製剤用容器が注射剤用容器である上記（２０）記載のプラスチック容器。
（２２）注射剤用容器がプレフィルドシリンジである上記（２１）記載のプラスチック容器。
（２３）注射剤用容器がプレフィルドシリンジの一部で、有底筒状のカートリッジである上記（２２）記載のプラスチック容器。
（２４）カートリッジが環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体および／または環状オレフィンの開環重合体で、かつ薬物として塩酸モルヒネを収納した上記（２３）記載のプラスチック容器。
（２５）収着酸素が除去された、空のプラスチック容器に薬物を収納して得られる、医薬製剤。
（２６）空のプラスチック容器を脱酸素処理することによって収着酸素を除去することを特徴とする、プラスチック容器の製造方法。
（２７）脱酸素剤とともに空のプラスチック容器を密封環境下で放置し、脱酸素処理することにより、収着酸素を除去することを特徴とする、上記（２６）記載のプラスチック容器の製造方法。
（２８）脱酸素剤とともに空のプラスチック容器を酸素が透過しないフィルム袋内に封入して脱酸素処理することにより、収着酸素を除去することを特徴とする、上記（２７）記載のプラスチック容器の製造方法。
（２９）収着酸素が除去された空のプラスチック容器に、薬物を収納することを特徴とする、医薬製剤の製造方法。
（３０）上記（１）から（２４）のいずれかに記載のプラスチック容器を使用することを特徴とする、酸素に不安定な薬物の保存方法。
（３１）上記（１）から（２４）のいずれかに記載のプラスチック容器を使用し、該容器を脱酸素剤とともに二次包装することを特徴とする、上記（３０）記載の酸素に不安定な薬物の保存方法。
（３２）上記（１）から（２４）のいずれかに記載のプラスチック容器を使用し、脱酸素剤を併用せず、該容器を二次包装することを特徴とする、上記（３０）記載の酸素に不安定な薬物の保存方法。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明における収着酸素が除去された空のプラスチック容器とは、通常容器の材料に収着している酸素が除去され、しかも内包物質を収納していない状態のプラスチック容器を意味する。ここで、本発明におけるプラスチック容器の脱酸素処理の程度は、プラスチック材料の収着酸素が除去されている程度であればよいが、好ましくは脱酸素処理されていないプラスチック容器と比較して、収着酸素が１０％以上除去されたプラスチック容器、より好ましくは収着酸素が５０％以上除去されたプラスチック容器、さらに好ましくは収着酸素が８０％以上除去されたプラスチック容器、特に好ましくは収着酸素濃度が５μｇ／ｃｍ３未満であるプラスチック容器である。収着酸素濃度が５μｇ／ｃｍ３未満であれば、プラスチック容器内の酸素に不安定な内包物質は収着酸素によって特に影響を受けにくい。なお、プラスチック容器が密封されている場合、容器内に収着酸素以外の酸素が存在することもありえるが、容器内からそのような酸素も除去されているのが好ましい。
【０００６】
収着酸素が除去された空のプラスチック容器へ酸素に不安定な内包物質を収納すると、内包物質はほとんど分解されない。内包物質は食品、薬物であってもよいが、薬物、特に酸素に不安定な薬物であれば、本発明のプラスチック容器によって、より効果的に保存され得る。また、食品や薬物の形態は、固体でも液体でもいずれでもよいが、液体であれば、本発明の効果が顕著に発揮される。
酸素に不安定薬物は、特に限定されないが、例えば、アルコール類等であり、具体的にはフェノール類、カテコール類等であり、より具体的には塩酸モルヒネ、トリプトファン、メチオニン、Ｌ−システイン、フィゾスチグミン、エルゴタミン、アドレナリン、ヒドララジン、クロルプロマジン、クロラムフェニコール、トコフェロール、アスコルビン酸、エピネフリン、メチルドーパ等である。なお、これらの薬物を製剤に配合する場合、個々の製剤において、製剤学上許容される添加物が添加されていてもよい。
【０００７】
本発明の容器の材質は、プラスチックであれば、特に限定されないが、好ましくは熱可塑性樹脂、より好ましくはポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリメタクリレート、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体、環状オレフィンの開環重合体およびポリプロピレン、特に好ましくは環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体、環状オレフィンの開環重合体である。上記材質のうち、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニルおよびエチレンビニルアルコール共重合体は、元来収着酸素濃度が低いので、材質として好ましい。
【０００８】
脱酸素処理して、収着酸素を除去した空のプラスチック容器に内包物質を収容する場合、該容器をそのまま大気中に長期間放置すると、一旦脱酸素されたプラスチック製容器に再び酸素が収着し、さらには酸素がプラスチックを透過して容器内部へ浸入する恐れがある。そこで、本発明のプラスチック容器をより効果的に使用するには、収着酸素を除去した空のプラスチック容器に酸素に不安定な物質を収納後、該容器を包装する、いわゆる二次包装を行うのが好ましい。二次包装の材料としては、酸素がほとんど透過しないものであればよいが、好ましくは、アルミラミネートフィルム、シリカ蒸着フィルム、ポリ塩化ビニリデンラミネートフィルム、エチレン−ビニルアルコール共重合体ラミネートフィルム等であり、特に好ましくはアルミラミネートフィルムである。二次包装中、プラスチック容器とともに脱酸素剤を包装すれば、収着酸素を除去した状態が維持できるので、さらに好ましい。脱酸素剤としては、二次包装体の内部空間の酸素を速やかに吸収し除去するもので、かつ酸素吸収量が多いものが好ましい。当該脱酸素剤には、例えば主成分として、アスコルビン酸またはエリソルビン酸およびそれらの塩などの還元性多価アルコール類、鉄粉または亜硫酸塩第一鉄塩などの無機塩類を含み、任意の触媒を含むものが包含される。市販のものとして、エージレス［三菱瓦斯化学（株）製］などが挙げられる。
【０００９】
本発明のプラスチック容器の形状は特に制限されないが、好ましくは一般的な有底筒状の容器であり、少なくとも容器の一箇所が開放されているか、開放され得る状態のものであればよい。開放されている部分または開放され得る部分は、蓋やアルミシール等で緊密に密封できればよい。蓋は、金属、プラスチック、ゴム等のいずれの材質でも使用することができる。
【００１０】
プラスチック容器に収納される薬剤は、固体、液体のいずれでもよいが、液体であれば特に本発明の効果を発揮する。液体の薬剤としては、第１４改正日本薬局方等でいう注射剤（輸液を含む）または液剤、エリキシル剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、点眼剤、リモナーデ剤、ローション剤等の液体製剤が挙げられ、該製剤を収容する容器として、液体製剤用容器が挙げられる。該容器は、例えばブロー方法またはインジェクション方法によって成形される。
液体製剤用容器の一つとして注射剤用容器があり、その例としてアンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ及び輸液容器等が挙げられる。アンプルとは口部を溶閉することにより密封された容器であり、またバイアルとは、容器本体とゴム栓及び口部を密閉するキャップから構成されるものである。プレフィルドシリンジとは、一般に、薬剤を充填する筒の部分であるバレル、打栓をするためのプランジャーストッパー、そのストッパーを押し薬剤を押し出すためのプランジャーロッドの３点により構成される。その他のプレフィルドシリンジの形状として、特願２０００−３７２２２７号で記載の図１に示す容器がある。すなわち、収着酸素が除去された有底筒状のプラスチック製の空のカートリッジに薬物を収納して、口部をアルミシート等でシールし、使用時にカートリッジをシリンジ本体に装着して、注射投薬を行うことができる注射器である。輸液容器には、ボトル形状あるいはバッグ形状のものが挙げられるが、これらはいずれも薬剤収容部とゴム栓及び口部を密閉するキャップあるいはシール材料から構成されている。また、キット用輸液容器として、Ｗバック式、Ｉバック式輸液容器等が挙げられる。Ｗバッグ式容器とは一般に、薬剤入りバッグと溶解液入りバッグが一体化した形状であり、使用時に両部を連通し、溶解液と薬剤を混合・溶解後投与する、用時溶解型の注射剤に用いられる。Ｉバッグ式輸液容器とは一般に、薬剤入りバイアルと溶解液入りバッグが一体化した形状であり、Ｗバッグ式容器と同様に用時溶解型の注射剤に用いられる。いずれのキット用輸液容器でも、一般に薬剤を収容する薬剤充填部とその薬剤を混合又は溶解する液体の収容部である溶解液充填部にわかれるが、いずれの収容部も収着酸素を除去することが望ましい。
その他の液体用製剤容器としては、液剤、エリキシル剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、点眼剤、リモナーデ剤、ローション剤等の液体製剤を収納する前に、容器の収着酸素を除去することが望ましい。
このように、酸素に不安定な薬物を含む注射剤（輸液を含む）または液剤、エリキシル剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、点眼剤、リモナーデ剤、ローション剤等の液体製剤の場合、収着酸素が除去された空のプラスチック容器に、該薬剤を収納して得られる医薬製剤であることが望ましい。
【００１１】
収着酸素が除去された、空のプラスチック容器は、脱酸素処理することによって製造される。脱酸素処理する方法は、プラスチックの収着酸素が除去できれば、特に限定されないが、好ましくは内包物質を収納しないプラスチック容器を脱酸素剤とともに密封環境下に放置すればよい。ここで密封環境下とは酸素が透過しない環境下であり、例えば酸素が透過しないフィルム袋内にプラスチック容器を封入すればよい。脱酸素処理をする手間を考えれば、処理する期間、すなわち密封環境下に放置する期間は短ければよく、フィルム袋の容量及び脱酸素剤の種類によっても異なるが、好ましくは室温にて約２週間、より好ましくは約１０日間、さらに好ましくは約１週間程度放置すれば、袋内のプラスチック容器は脱酸素処理され、プラスチック材料から収着酸素が除去されたプラスチック容器が得られる。また、別の脱酸素処理法として、プラスチック容器を酸素が透過しないフィルム袋内に封入し、袋内を窒素置換する方法もある。窒素置換する時間は、フィルム袋の容量や窒素ガス流量によっても異なるが、袋内の酸素を完全に窒素置換できる時間であればよい。窒素置換後、すぐにフィルム袋を密封し、数日間放置する。脱酸素処理をする手間を考えれば、処理する期間、すなわち窒素置換後に放置する期間は短ければよく、放置する期間はフィルム袋の大きさによっても異なるが、室温にて約２週間、好ましくは約１０日間、より好ましくは約１週間程度放置すれば、収着酸素が除去されたプラスチック容器を得ることができる。このように、収着酸素が除去された空のプラスチック容器に薬物を収納することにより、保存安定性のよい医薬製剤を製造することができる。
【００１２】
本発明の収着酸素を除去した、空のプラスチック容器へ酸素に不安定な薬物を収納すれば、該薬物は酸素によって分解されることなく、安定に保存することができる。好ましくは、脱酸素処理して収着酸素を除去した、空のプラスチック容器へ酸素に不安定な薬物を収納し、該容器を脱酸素剤とともに酸素が透過しないアルミラミネートフィルム袋等で二次包装を行なうことによって、薬物を安定に保存すればよい。また、別の方法として、脱酸素処理した空のプラスチック容器に酸素に不安定な薬物を収納し、脱酸素剤を併用せず、該容器を酸素が透過しないアルミラミネートフィルム袋等の二次包装で包装し、酸素に不安定な薬物を安定に保存することも可能である。
【００１３】
【実施例】
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
（実施例１）プラスチック材質の収着酸素濃度の測定
プラスチック容器の材質として、医薬品容器で汎用されているポリプロピレン（以下、ＰＰという）、環状オレフィンとα−オレフィンの付加重合体（以下、ＣＯＣという）および環状オレフィンの開環重合体（以下、ＣＯＰという）を用い、脱酸素処理前後におけるこれら材質の収着酸素を測定した。
（実験方法）
［プラスチックの脱酸素処理］ 脱酸素処理していないプラスチックの試料を脱酸素剤とともにアルミラミネートフィルム袋内に封入し、そのフィルム袋を室温にて約１週間以上保存することにより、脱酸素処理したプラスチック試料を得た。
［収着酸素濃度の測定］ 適当な大きさに切断したプラスチック材料の試験片を約１．５ｃｍ３（Ｖ）となるよう集め、上記脱酸素処理を行なわずに、あるいは上記脱酸素処理によって収着酸素を除去した後、ガラス製５ｍＬアンプルに入れ、窒素ガスを流入（２．５ｍＬ／秒、２０秒間）させた後、素早くアンプルを溶閉した。ここでプラスチック細片の体積Ｖは、細片重量ｍ（ｇ）及びプラスチック密度ρ（ｇ／ｃｍ３）を測定し、（１）式により算出した。２５℃にて一定時間保存した後、水中でアンプルを開封し、アンプル内の気体中酸素濃度ｐ（％）を測定した。対照として、試験片を入れずに作製した検体について同様に操作し、酸素濃度ｐ’（％）を測定した。ここで、室内環境（およそ２５℃、酸素２０．９％）において平衡状態にあるプラスチック材料への収着酸素量をＸ（ｃｃ）とし、アンプル内酸素濃度測定時の収着酸素量をＹ（ｃｃ）とすると、（２）及び（３）式が成り立つ。
Ｖ ＝ ｍ／ρ （１）
Ｘ ＝ Ｙ ＋ （８．３−Ｖ）×（ｐ−ｐ’）／１００ （２）
Ｘ／２０．９ ＝ Ｙ／ｐ（ヘンリーの法則より） （３）
（２）、（３）式より求めたＸ及び酸素の２５℃における密度１．３０９０×１０３（μｇ／ｃｃ）を（４）式に代入して、室内環境における平衡時の収着酸素濃度ｃ０（μｇ／ｃｍ３）を算出した。
ｃ０ ＝ Ｘ／Ｖ × １．３０９０×１０３ （４）
酸素濃度の測定は、微量酸素分析計ＲＯ−１０２（飯島電子工業）を用いた。酸素検知ユニットには、ワグニットＧＵ−ＳＳＭ（飯島電子工業）を使用した。上記測定方法によって、測定した脱酸素処理前後の収着酸素濃度およびその除去率を表１で示す。なお、収着酸素が５μｇ／ｃｍ３未満であれば、収着酸素は実質的に除去されているに等しく、酸素に不安定な物質の安定性にほとんど影響をおよぼさない。また、収着酸素の除去率は、以下の式で算出するが、脱酸素処理後の収着酸素濃度が５μｇ／ｃｍ３未満の場合、便宜上、収着酸素濃度を５μｇ／ｃｍ３として算出した。
除去率（％）
＝（脱酸素前の収着酸素濃度−脱酸素後の収着酸素濃度）／脱酸素前の収着酸素濃度×１００
【表１】
その結果、いずれのプラスチック材料でも、脱酸素処理することによって、収着酸素が除去された。特に、ＣＯＣおよびＣＯＰについては、収着酸素の除去率は８０％以上であった。
【００１４】
（実施例２）薬液安定性におよぼす収着酸素の影響
材質がＣＯＣおよびＣＯＰである空のプラスチック容器に、酸素に対して不安定であり、酸素の存在下で着色が進行する塩酸モルヒネ液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．０）を収納し、その薬液の安定性におよぼす収着酸素の影響を調べた。なお、試験に用いたプラスチック容器（以下実施例中では検体という）は以下の表２のものを用いたが、このうち検体▲３▼のみが収着酸素を除去している。
【表２】
（実験方法）
１０（ｍｇ／ｍＬ）の塩酸モルヒネ液を調製し、その薬液を窒素置換後、上記表２の処理をした有底筒状のプラスチック製容器に充填し、ブチルゴム栓により密栓した。密栓した上記容器を６０℃にて保存し、薬液の着色度（吸光度４００ｎｍ）を経時的に測定することにより薬物の安定性を評価した。吸光度の測定には、分光光度計ＤＵ−７５００（ＢＥＣＫＭＡＮ）を用いた。
結果を図２および３に示す。収着酸素を除去した容器に薬液を充填し、二次包装した検体▲３▼における着色度は、二次包装しなかった検体▲１▼および二次包装は行なったが容器の収着酸素を除去しなかった検体▲２▼における着色度に比べ低かった。このことから、収着酸素を除去した容器に酸素に不安定な薬物を収納すれば、該薬物の安定性は高まることが明らかとなった。
【００１５】
（実施例３）薬液の溶存酸素濃度変化におよぼす収着酸素の影響
材質がＣＯＣおよびＣＯＰであるプラスチック容器（表２の検体▲２▼および▲３▼）に充填した注射用水中の溶存酸素濃度変化に及ぼす収着酸素の影響を調べた。
（実験方法）
注射用水を窒素置換後、有底筒状のプラスチック製容器に充填し、ブチルゴム栓により密栓した。検体は容器外部からの酸素浸入を遮断する目的で脱酸素剤とともにアルミ袋内に封入した。また検体▲３▼においては薬液充填前に予め収着酸素を除去した容器を用いた。該検体を２５℃にて保存し、経時的に容器内充填水中溶存酸素濃度を測定した。溶存酸素濃度の測定には、微量酸素分析計ＲＯ−１０２（飯島電子工業）を用いた。酸素検知ユニットには、ワグニットＧＵ−ＢＳＭ（飯島電子工業）を使用した。
上記測定方法によって、充填液中の溶存酸素濃度を測定した結果を図４および図５に示す。その結果、いずれの材料においても、脱酸素処理により収着酸素を除去した検体▲３▼の溶存酸素濃度は、収着酸素を除去しなかった検体▲２▼に比べ、顕著に低下した。これらの挙動は、図２および３における着色挙動とほぼ一致したことから、検体▲３▼において認められた着色の抑制は、容器収着酸素の除去により溶存酸素濃度の上昇を抑制した結果であることが示された。
以上の結果から、脱酸素処理によりプラスチック容器の収着酸素を除去すれば、薬液中の溶存酸素量を低減させることが可能であり、酸素に不安定な薬物の分解は抑制できることが明らかとなった。
【００１６】
【発明の効果】
空のプラスチック容器を脱酸素処理して、収着酸素を除去したプラスチック容器を製造した。その容器へ酸素に不安定な物質を収納しても、長期にわたって該薬物を保存することができる。さらに実生産において、空のプラスチック容器を脱酸素処理してから、該容器を二次包装するまでの時間を最適化することにより、酸素に不安定な物質が容器の収着酸素によってほとんど分解されることなく、該容器にて安定に保存できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】プレフィルドシリンジの一例の模式図
【図２】プラスチックの材質がＣＯＣである場合の薬物安定性におよぼす収着酸素の影響
【図３】プラスチックの材質がＣＯＰである場合の薬物安定性におよぼす収着酸素の影響
【図４】プラスチックの材質がＣＯＣである場合の溶存酸素濃度におよぼす収着酸素の影響
【図５】プラスチックの材質がＣＯＰである場合の溶存酸素濃度におよぼす収着酸素の影響[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a plastic container from which sorbed oxygen has been removed, and more particularly, to a plastic container in which an encapsulating substance unstable to oxygen is contained in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed.
[0002]
[Prior art]
Until now, a glass container that does not transmit oxygen has been used as a container for storing a substance unstable to oxygen, particularly a drug, but is being converted to a plastic container due to problems such as easy disposal and breakage. However, plastic containers are more permeable to oxygen than glass containers, and therefore, 1) accommodate the drug in a container having excellent oxygen barrier properties, and 2) wrap the entire container containing the drug in a film having excellent oxygen barrier properties. 3) The inside of a container containing a drug and the inside of a bag in which the container is packed are replaced with nitrogen to remove oxygen. The technique 1) is disclosed in JP-A-2001-62963, and the techniques 2) and 3) are described in JP-A-5-237162, JP-A-7-480 and JP-A-11-9655. It is described in.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, as described in 1) to 3) above, even if oxygen is cut off and oxygen in the container is removed by oxygen scavenger or replacement with nitrogen, oxidative decomposition of the drug in the container may proceed. Such oxidative degradation can be suppressed by adding an antioxidant such as ascorbic acid, tocopherol, and sodium bisulfite, a stabilizer, etc., but the toxicity, safety and amount of the additive itself are used. For this reason, its use is limited. Therefore, there has been a demand for the development of a plastic container capable of stably storing oxidatively degradable drugs without using an additive or minimizing the use thereof. On the other hand, it was well known that oxygen molecules were sorbed [simultaneous absorption (dissolution) and adsorption occurred] in plastic materials, but the amount of sorbed oxygen was very small, so it was difficult to decompose drugs. Was thought to have little effect.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above circumstances, as a result of investigations by the present inventors, it has been found that a substance unstable to oxygen is unexpectedly decomposed even by a small amount of sorbed oxygen. Furthermore, by deoxidizing an empty plastic container to remove sorbed oxygen and storing a substance unstable to oxygen in the container, it was clarified that even the substance was hardly decomposed. The present invention shown has been completed.
(1) Empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed.
(2) The plastic container according to the above (1), in which sorbed oxygen is removed by 10% or more as compared with a plastic container which has not been deoxidized.
(3) The plastic container according to the above (2), in which sorbed oxygen is removed by 50% or more as compared with a plastic container which has not been deoxidized.
(4) The plastic container according to the above (3), in which sorbed oxygen is removed by 80% or more as compared with a plastic container which has not been subjected to a deoxygenation treatment.
(5) The plastic container according to any one of (1) to (4) above, wherein the sorbed oxygen concentration is less than 5 μg / cm 3 .
(6) A plastic container in which an encapsulating substance is contained in the plastic container according to any one of (1) to (5).
(7) The plastic container according to (6), wherein the contained substance is a drug.
(8) The plastic container according to (7), wherein the drug is a drug unstable to oxygen.
(9) The plastic container according to the above (8), wherein the drug unstable to oxygen is an alcohol.
(10) The plastic container according to the above (9), wherein the drug unstable to oxygen is a phenol or a catechol.
(11) The drug unstable to oxygen is selected from morphine hydrochloride, tryptophan, methionine, L-cysteine, physostigmine, ergotamine, adrenaline, hydralazine, chlorpromazine, chloramphenicol, tocopherol, ascorbic acid, epinephrine, methyldopa. The plastic container according to the above (10), which is one or more drugs.
(12) The plastic container according to the above (11), wherein the drug unstable to oxygen is morphine hydrochloride.
(13) The plastic container according to any one of the above (1) to (12), wherein the material of the plastic container is a thermoplastic resin.
(14) The material of the plastic container is polyethylene, polystyrene, polycarbonate, polymethylpentene, polymethacrylate, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, ethylene vinyl alcohol copolymer The plastic container according to the above (13), which is one or more materials selected from an addition polymer of a cyclic olefin and an α-olefin, a ring-opening polymer of a cyclic olefin, and polypropylene.
(15) The plastic container according to the above (14), wherein the material of the plastic container is an addition polymer of a cyclic olefin and an α-olefin and / or a ring-opening polymer of a cyclic olefin.
(16) The plastic container according to any one of (1) to (15), which is secondarily packaged.
(17) The plastic container according to (16), wherein the material of the secondary packaging is a film having a high oxygen barrier property.
(18) The plastic container according to the above (17), wherein the material of the secondary packaging is an aluminum laminated film.
(19) The plastic container according to any one of (16) to (18), which is secondarily packaged with an oxygen scavenger.
(20) The plastic container according to any one of (1) to (19), wherein the plastic container is a container for a liquid preparation.
(21) The plastic container according to the above (20), wherein the container for the liquid preparation is a container for an injection.
(22) The plastic container according to the above (21), wherein the injection container is a prefilled syringe.
(23) The plastic container according to the above (22), wherein the container for an injection is a part of a prefilled syringe and is a cylindrical cartridge with a bottom.
(24) The plastic container according to the above (23), wherein the cartridge is an addition polymer of a cyclic olefin and an α-olefin and / or a ring-opening polymer of a cyclic olefin, and contains morphine hydrochloride as a drug.
(25) A pharmaceutical preparation obtained by storing a drug in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed.
(26) A method for producing a plastic container, wherein sorbed oxygen is removed by deoxidizing an empty plastic container.
(27) The method for producing a plastic container according to (26), wherein the sorbed oxygen is removed by leaving the empty plastic container together with the oxygen scavenger in a sealed environment and subjecting the empty plastic container to deoxygenation treatment.
(28) The plastic container according to the above (27), wherein the sorbed oxygen is removed by enclosing an empty plastic container together with a deoxidizer in a film bag through which oxygen does not pass, and subjecting it to a deoxygenation treatment. Manufacturing method.
(29) A method for producing a pharmaceutical preparation, comprising storing a drug in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed.
(30) A method for storing a drug unstable to oxygen, comprising using the plastic container according to any one of (1) to (24).
(31) The plastic container according to any one of (1) to (24) is used, and the container is secondarily packaged with an oxygen scavenger, which is characterized by being unstable to oxygen according to (30). How to store various drugs.
(32) The container according to the above (30), wherein the container is secondarily packaged using the plastic container according to any one of the above (1) to (24) without using an oxygen scavenger. How to store oxygen-labile drugs.
[0005]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The empty plastic container from which the sorbed oxygen has been removed in the present invention means a plastic container in which the oxygen sorbed in the material of the normal container has been removed and no contained substance is stored. Here, the degree of the deoxygenation treatment of the plastic container in the present invention may be such that the sorbed oxygen of the plastic material is removed. Plastic container from which sorbed oxygen is removed by 10% or more, more preferably plastic container from which sorbed oxygen is removed by 50% or more, still more preferably plastic container from which sorbed oxygen is removed by 80% or more, particularly preferably sorbed oxygen It is a plastic container having a concentration of less than 5 μg / cm 3 . If the sorbed oxygen concentration is less than 5 μg / cm 3 , the oxygen-unstable inclusion substance in the plastic container is not particularly affected by the sorbed oxygen. When the plastic container is sealed, oxygen other than sorbed oxygen may exist in the container, but it is preferable that such oxygen is also removed from the container.
[0006]
When an oxygen-labile inclusion substance is stored in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed, the inclusion substance is hardly decomposed. The encapsulated substance may be a food or a drug, but any drug, particularly a drug unstable to oxygen, can be stored more effectively by the plastic container of the present invention. The form of the food or drug may be a solid or a liquid, but if it is a liquid, the effects of the present invention are remarkably exhibited.
Oxygen-labile drugs are not particularly limited, for example, alcohols and the like, specifically phenols, catechols and the like, and more specifically, morphine hydrochloride, tryptophan, methionine, L-cysteine, physostigmine. Ergotamine, adrenaline, hydralazine, chlorpromazine, chloramphenicol, tocopherol, ascorbic acid, epinephrine, methyldopa and the like. When these drugs are incorporated in a pharmaceutical preparation, a pharmaceutically acceptable additive may be added to each pharmaceutical preparation.
[0007]
The material of the container of the present invention is not particularly limited as long as it is a plastic, but is preferably a thermoplastic resin, more preferably polyethylene, polystyrene, polycarbonate, polymethylpentene, polymethacrylate, ethylene-vinyl acetate copolymer, or polychlorinated chloride. Vinyl, polyvinylidene chloride, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, ethylene vinyl alcohol copolymer, addition polymer of cyclic olefin and α-olefin, ring-opening polymer of cyclic olefin and polypropylene, particularly preferably cyclic olefin and α-olefin And ring-opening polymers of cyclic olefins. Among the above materials, polyethylene, polypropylene, polystyrene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride and ethylene vinyl alcohol copolymer are preferable as the materials because of their low sorbed oxygen concentration.
[0008]
When the encapsulating material is stored in an empty plastic container that has been deoxygenated to remove sorbed oxygen, the container is left in the air for a long period of time, and oxygen is sorbed again in the deoxygenated plastic container. In addition, oxygen may permeate the plastic and enter the container. Therefore, in order to use the plastic container of the present invention more effectively, so-called secondary packaging is performed after storing an unstable substance in oxygen in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed, and then packaging the container. Is preferred. The material of the secondary packaging may be any material that hardly transmits oxygen, but is preferably an aluminum laminated film, a silica-deposited film, a polyvinylidene chloride laminated film, an ethylene-vinyl alcohol copolymer laminated film, or the like, Particularly preferred is an aluminum laminated film. It is more preferable to package the oxygen absorber together with the plastic container during the secondary packaging, since the state in which the sorbed oxygen is removed can be maintained. As the oxygen scavenger, those that rapidly absorb and remove oxygen in the internal space of the secondary package and have a large oxygen absorption amount are preferable. The oxygen scavenger contains, for example, as a main component, reducing polyhydric alcohols such as ascorbic acid or erythorbic acid and salts thereof, inorganic powders such as iron powder or ferrous sulfite, and an optional catalyst. Including those that are included. As a commercially available product, Ageless (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
[0009]
The shape of the plastic container of the present invention is not particularly limited, but it is preferably a general bottomed cylindrical container, and it is sufficient if at least one part of the container is open or can be opened. The open part or the part that can be opened may be tightly sealed with a lid, an aluminum seal or the like. The lid can be made of any material such as metal, plastic, and rubber.
[0010]
The drug contained in the plastic container may be either a solid or a liquid, but if it is a liquid, the effect of the present invention is particularly exhibited. Examples of the liquid drug include injections (including infusions) or liquids such as those described in the 14th Revised Japanese Pharmacopoeia, elixirs, suspensions / emulsions, syrups, eye drops, limonade, lotions and the like. Examples of the container for containing the preparation include a container for a liquid preparation. The container is formed by, for example, a blow method or an injection method.
One of the containers for liquid preparations is a container for injection, and examples thereof include ampules, vials, prefilled syringes, and infusion containers. The ampoule is a container sealed by sealing the mouth, and the vial is composed of a container body, a rubber stopper, and a cap for sealing the mouth. A prefilled syringe is generally composed of a barrel, which is a portion of a cylinder filled with a medicine, a plunger stopper for stoppering, and a plunger rod for pushing the stopper to push out the medicine. As another shape of the prefilled syringe, there is a container shown in FIG. 1 described in Japanese Patent Application No. 2000-372227. That is, the drug is housed in an empty bottomed cylindrical plastic cartridge from which sorbed oxygen has been removed, the mouth is sealed with an aluminum sheet or the like, and the cartridge is attached to the syringe body at the time of use. Is a syringe that can perform The infusion container may be in the form of a bottle or a bag, all of which are composed of a medicine container, a rubber stopper, and a cap or sealing material for sealing the mouth. Examples of the infusion container for the kit include a W-back type and an I-back type infusion container. In general, a W-bag type container has a shape in which a bag containing a drug and a bag containing a dissolving liquid are integrated, and the two parts are connected at the time of use, and the dissolving solution and the drug are administered after mixing and dissolving. Used for agents. The I-bag type infusion container generally has a shape in which a vial containing a drug and a bag containing a dissolution solution are integrated, and is used for an in-use dissolution type injection like the W bag type container. In general, any infusion container for a kit is divided into a drug-filled part that contains a drug and a solution-filled part that is a liquid-containing part that mixes or dissolves the drug.Every container must remove sorbed oxygen. Is desirable.
Before storing liquid preparations such as liquid preparations, elixirs, suspensions / emulsions, syrups, eye drops, limonade preparations, and lotions, remove the sorbed oxygen from the container. Is desirable.
Thus, in the case of injections (including infusions) or liquids containing oxygen-labile drugs, liquid preparations such as elixirs, suspensions / emulsions, syrups, eye drops, limonades, lotions, etc. It is desirable to be a pharmaceutical preparation obtained by storing the drug in an empty plastic container from which oxygen has been removed.
[0011]
Empty plastic containers from which sorbed oxygen has been removed are produced by deoxygenation. The method of the deoxidizing treatment is not particularly limited as long as the sorbed oxygen of the plastic can be removed. However, it is preferable that the plastic container not containing the contained substance is left in a sealed environment together with the deoxidizing agent. Here, the sealed environment is an environment through which oxygen does not pass. For example, a plastic container may be sealed in a film bag through which oxygen does not pass. Considering the time required for the deoxidizing treatment, the period of the treatment, that is, the period of leaving in a sealed environment may be short, and varies depending on the capacity of the film bag and the type of the deoxidizing agent, but is preferably about two weeks at room temperature. If left for about 10 days, more preferably for about 1 week, the plastic container in the bag is deoxygenated to obtain a plastic container in which sorbed oxygen has been removed from the plastic material. As another deoxygenation method, there is a method in which a plastic container is sealed in a film bag through which oxygen does not pass, and the inside of the bag is replaced with nitrogen. Although the time for nitrogen replacement varies depending on the capacity of the film bag and the flow rate of nitrogen gas, any time may be used as long as oxygen in the bag can be completely replaced with nitrogen. Immediately after the replacement with nitrogen, the film bag is sealed and left for several days. Considering the time required for the deoxygenation treatment, the treatment period, that is, the leaving period after the nitrogen replacement may be short, and the leaving period varies depending on the size of the film bag, but is about 2 weeks at room temperature, preferably about 2 weeks. If left for 10 days, more preferably about 1 week, a plastic container from which sorbed oxygen has been removed can be obtained. As described above, by storing a drug in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed, a pharmaceutical preparation having good storage stability can be produced.
[0012]
When a drug unstable to oxygen is stored in an empty plastic container from which sorbed oxygen has been removed according to the present invention, the drug can be stably stored without being decomposed by oxygen. Preferably, an oxygen-labile drug is stored in an empty plastic container that has been deoxygenated to remove sorbed oxygen, and the container is secondarily packaged with an oxygen-permeable oxygen-laminated film bag or the like together with the oxygen absorber. , The drug may be stored stably. As another method, an oxygen-labile drug is stored in a deoxygenated empty plastic container, and a secondary packaging such as an aluminum laminated film bag that does not allow oxygen to pass through the container without using a deoxidizer is used. It is also possible to stably store drugs unstable in oxygen.
[0013]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but this is merely an example and does not limit the present invention.
Example 1 Measurement of Sorption Oxygen Concentration of Plastic Material As a material of a plastic container, polypropylene (hereinafter, referred to as PP), an addition polymer of cyclic olefin and α-olefin (hereinafter, referred to as COC) commonly used in pharmaceutical containers. ) And a ring-opened polymer of a cyclic olefin (hereinafter referred to as COP), and the sorbed oxygen of these materials before and after the deoxidation treatment was measured.
(experimental method)
[Plastic Deoxidation Treatment] A plastic sample not subjected to deoxidation treatment was enclosed in an aluminum laminated film bag together with a deoxidizing agent, and the film bag was stored at room temperature for about one week or more to perform deoxidation treatment. A plastic sample was obtained.
[Measurement of Sorption Oxygen Concentration] Test pieces of a plastic material cut to an appropriate size were collected to have a size of about 1.5 cm 3 (V), and were collected without performing the above-described deoxygenation treatment or by performing the above-described deoxygenation treatment. After removing the deposited oxygen, the ampule was put into a glass 5 mL ampule, nitrogen gas was introduced (2.5 mL / sec, 20 sec), and the ampule was quickly sealed. Here, the volume V of the plastic strip was calculated by the formula (1) by measuring the strip weight m (g) and the plastic density ρ (g / cm 3 ). After storing at 25 ° C. for a certain period of time, the ampule was opened in water and the oxygen concentration p (%) in the gas in the ampule was measured. As a control, the same operation was performed on a sample prepared without a test piece, and the oxygen concentration p ′ (%) was measured. Here, the amount of sorbed oxygen to the plastic material in an equilibrium state in an indoor environment (about 25 ° C., oxygen 20.9%) is X (cc), and the amount of sorbed oxygen when measuring the oxygen concentration in the ampoule is Y ( cc), the equations (2) and (3) hold.
V = m / ρ (1)
X = Y + (8.3-V) * (pp ') / 100 (2)
X / 20.9 = Y / p (from Henry's law) (3)
Substituting the density of 1.390 × 10 3 (μg / cc) of X and oxygen at 25 ° C. obtained from the equations (2) and (3) into the equation (4), the sorbed oxygen concentration at equilibrium in the indoor environment c 0 (μg / cm 3 ) was calculated.
c 0 = X / V × 1.3090 × 10 3 (4)
The oxygen concentration was measured using a trace oxygen analyzer RO-102 (Iijima Denshi Kogyo). Wagnit GU-SSM (Iijima Electronics) was used for the oxygen detection unit. Table 1 shows the sorbed oxygen concentration before and after the deoxygenation treatment and the removal rate measured by the above measurement method. If the sorbed oxygen is less than 5 μg / cm 3 , the sorbed oxygen is substantially equivalent to being removed, and has little effect on the stability of the substance unstable to oxygen. The removal rate of sorbed oxygen is calculated by the following equation. When the sorbed oxygen concentration after the deoxygenation treatment is less than 5 μg / cm 3 , the sorbed oxygen concentration is calculated as 5 μg / cm 3 for convenience. .
Exclusion rate(%)
= (Sorbed oxygen concentration before deoxygenation-sorbed oxygen concentration after deoxygenation) / sorbed oxygen concentration before deoxygenation x 100
[Table 1]
As a result, the sorbed oxygen was removed by deoxidizing any of the plastic materials. In particular, regarding COC and COP, the removal rate of sorbed oxygen was 80% or more.
[0014]
(Example 2) Effect of sorbed oxygen on drug solution stability In an empty plastic container whose material is COC and COP, a morphine hydrochloride solution which is unstable to oxygen and develops coloring in the presence of oxygen ( 10 mg / mL, pH 3.0) was stored, and the effect of sorbed oxygen on the stability of the drug solution was examined. The plastic containers (hereinafter referred to as samples in the examples) used in the test were those shown in Table 2 below, of which only sample (3) had removed sorbed oxygen.
[Table 2]
(experimental method)
A 10 (mg / mL) morphine hydrochloride solution was prepared, and after replacing the solution with nitrogen, the solution was filled in a bottomed cylindrical plastic container treated as shown in Table 2 above and sealed with a butyl rubber stopper. The sealed container was stored at 60 ° C., and the stability of the drug was evaluated by measuring the coloring degree (absorbance 400 nm) of the drug solution over time. The spectrophotometer DU-7500 (BECKMAN) was used for the measurement of the absorbance.
The results are shown in FIGS. The coloring degree of the sample (3) which was filled with the chemical solution in the container from which the sorbed oxygen was removed and which was subjected to the secondary packaging, was determined as follows. The degree of coloring was lower than that of the sample (2) that was not removed. From this, it became clear that storing a drug unstable to oxygen in a container from which sorbed oxygen was removed would increase the stability of the drug.
[0015]
(Example 3) Effect of sorbed oxygen on dissolved oxygen concentration change of drug solution Dissolved oxygen concentration in water for injection filled in plastic containers (samples (2) and (3) in Table 2) whose materials are COC and COP The effect of sorbed oxygen on the change was investigated.
(experimental method)
After water for injection was replaced with nitrogen, it was filled into a bottomed cylindrical plastic container and sealed with a butyl rubber stopper. The sample was sealed in an aluminum bag together with a deoxidizer in order to block oxygen intrusion from outside the container. For sample (3), a container from which sorbed oxygen was removed before filling with the chemical solution was used. The sample was stored at 25 ° C., and the concentration of dissolved oxygen in the water filled in the container was measured over time. For the measurement of the dissolved oxygen concentration, a trace oxygen analyzer RO-102 (Iijima Denshi Kogyo) was used. Wagnit GU-BSM (Iijima Electronics Corporation) was used for the oxygen detection unit.
FIGS. 4 and 5 show the results of measuring the dissolved oxygen concentration in the filling liquid by the above-described measuring method. As a result, in each of the materials, the dissolved oxygen concentration of the sample (3) from which the sorbed oxygen was removed by the deoxygenation treatment was significantly lower than that of the sample (2) from which the sorbed oxygen was not removed. Since these behaviors almost coincided with the coloring behaviors in FIGS. 2 and 3, the suppression of coloring observed in the sample (3) was a result of suppressing the increase in the dissolved oxygen concentration by removing the container sorbed oxygen. It was shown.
From the above results, it is clear that if the sorbed oxygen in the plastic container is removed by deoxygenation, the amount of dissolved oxygen in the drug solution can be reduced, and the decomposition of oxygen-unstable drugs can be suppressed. Was.
[0016]
【The invention's effect】
An empty plastic container was deoxygenated to produce a plastic container from which sorbed oxygen was removed. Even if oxygen-labile substances are stored in the container, the drug can be stored for a long period of time. Furthermore, in actual production, by optimizing the time from deoxygenation of an empty plastic container to secondary packaging of the container, substances unstable to oxygen are almost decomposed by the sorbed oxygen of the container. Without storage in the container.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram of an example of a prefilled syringe. FIG. 2 is the effect of sorbed oxygen on the drug stability when the plastic material is COC. FIG. 3 is the drug stability when the plastic material is COP. Of sorbed oxygen on CO2 [Fig. 4] Effect of sorbed oxygen on dissolved oxygen concentration when plastic material is COC [Fig. 5] Sorption on dissolved oxygen concentration when plastic material is COP Effect of oxygen
