JP4225416B2

JP4225416B2 - Methods for improving the stability of protein formulations

Info

Publication number: JP4225416B2
Application number: JP2003508378A
Authority: JP
Inventors: 耕二人見; 弘浅井
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2009-02-18
Anticipated expiration: 2022-06-28
Also published as: JPWO2003002139A1; WO2003002139A1

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹脂製容器に充填されたタンパク質製剤の安定性の改善に関するものである。より詳細には、樹脂製容器に充填されたタンパク質製剤の光安定性を改善する方法、およびそのような方法により光安定化されたタンパク質製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般にタンパク質製剤は長期の保存において、熱や光等の影響を受け、タンパク質の凝集、変性、分解に伴う含量の低下などの劣化が起こるという問題点がある。これを防ぐ為に、製剤に添加剤を加えたり、凍結乾燥をして水分を除いた粉末製剤にしたりして、一般の製剤と同様に、ガラスや樹脂製の容器に入れて保管、流通、使用されている。
容器としてのガラスは、気密性に優れているが、重量があり輸送に不便である上、製造中、輸送中及び使用時に破損する可能性がある。一方、樹脂製の容器はこのようなガラス容器の欠点を補うものであるが、ガラス製容器に充填した場合に較べて、安定性が悪くなる場合があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、樹脂製容器中で、安定性、特に、光安定性のより改善されたタンパク質製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、この課題を解決する為に鋭意研究した結果、樹脂製容器に充填した場合の光安定性を低下させる原因が、酸素と光との相乗作用によることを発見し、タンパク質製剤と少なくとも酸素または光のいずれかの接触を防ぐことによって、ガラス製容器に充填した場合と同じ安定性を確保することが可能であることを見出し本発明に至った。
【０００５】
すなわち、例えば、充填する薬剤がカルシトニン類である場合は、ガラス製容器に充填された製剤について、熱安定性、光安定性および振とうに対する安定性を確保するために、種々の研究がなされている。しかし、樹脂製容器中でのカルシトニン類の安定性を改善する研究は行われていなかった。
【０００６】
本発明者らは、カルシトニン類を有効成分とする組成物が樹脂製容器に充填された製剤を、より安定化し、保存に適したものとするべく鋭意検討を行なった結果、樹脂製容器に充填したカルシトニン類は、ガラス容器に充填したカルシトニン類に比し、光に対する安定性が低いことを発見した。ガラスと樹脂は、光透過性においては大きな差がないことから、それぞれの素材の容器に充填したカルシトニン類の安定性の違いを鋭意検討した結果、光に対する安定性の違いは、ガラスと樹脂の酸素透過性の違いに起因するのではないかと推測した。その結果、樹脂を素材とした容器にカルシトニン類を充填した場合であっても、酸素との接触を減じることによって、意外にも製剤の光に対する安定性を改善できることを見出した。
【０００７】
また、本発明者らは、カルシトニン類を充填する容器、及び充填された容器を覆うフィルムを検討した結果、遮光することによりカルシトニン類をより安定化できることを見出した。
このような検討の結果、本発明はなされたものであって、タンパク質製剤を遮光および／または酸素との接触を減じることによって、タンパク質製剤の光安定性を改善できるという本発明に至ったものである。
【発明の効果】
【０００８】
少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光を遮断する及び／またはタンパク質製剤と酸素との接触を減ずることにより樹脂製容器に充填されたタンパク質製剤の光に対する安定性を改善できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明においてタンパク質製剤とは、タンパク質を有効成分として含有する製剤であればいずれでもよく、タンパク質のみからなる製剤だけではなく、タンパク質を含む組成物も含有する製剤を含む。
【００１０】
本発明のタンパク質製剤において、充填保存する薬剤は、タンパク質であれば特に限定されない。タンパク質、ペプタイド類、例えばインシュリン、セクレチン、オキシトシン、成長ホルモン、アンギオテンシン、ブラディキニン、β−エンドルフィン、サブスタンスP、グルカゴン、ダイノルフィン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、エンケファリン、ニューロテンシン、インターフェロン、インターロイキン、G-CSF、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドヂィスムターゼ（ＳＯＤ）、可溶性トロンボモジュリン、カルシトニン類、エルカトニン、PTH(パラサイロイドホルモン)、エリスロポエチン等、およびそれらの活性を保持しつつ１種または２種以上のアミノ酸を置換した類似体や、それらの誘導体または塩類が挙げられる。
【００１１】
充填されるカルシトニン類などのタンパク質は、水溶液状等が考えられるが、これらに限定されない。
薬剤がカルシトニン類を有効成分とする水溶液の場合は、有効量のカルシトニン類を含有すれば特に限定されないが、例えば、適当なｐＨが確保された水溶液であることが好ましい。適当なｐＨを確保するための溶媒として、公知の緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液が使用でき、カルシトニン類がエルカトニンの場合、ｐＨは５〜７が好ましく、ｐＨ５〜６がさらに好ましい。これらの濃度は例えば０．０５ミリモル以上が好ましく、さらに好ましくは０．１ミリモル以上の濃度が例示される。濃度の上限は特に限定されないが、通常２０ミリモル濃度以下、好ましくは１ミリモル濃度以下が挙げられる。具体的には、酢酸、乳酸、Ｌ-ヒスチジンなどのモノカルボン酸類及び／又はその水可溶性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み、その濃度を０．０５〜２０ミリモル濃度、ｐＨを５．０〜６．５、イオン強度をμ＝０．０１〜０．５に調整した溶媒（特開平２-１７４７２６）；コハク酸、酒石酸等やクエン酸などの多価カルボン類及び／又はその水可溶性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み、その濃度を０．０５〜２０ミリモル濃度、ｐＨを５．０〜６．５、イオン強度をμ＝０．０１〜０．５に調整した溶媒があげられる。またｐＨの調整には水酸化ナトリウム、塩酸等を用いることができる。その他に、必要に応じて添加剤を加えることができ、ゼラチンを０．０１から２０ｗ／ｖ％含有させることや、等張化剤、塩酸プロカイン、塩酸キシロカイン、ベンジルアルコール、フェノール等の無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤、防腐剤、ポリソルベート、ポリオキシエチレン、グリセリン、マクロゴール等の界面活性剤を加えることができる。またカルシトニン類の濃度としては例えば１０単位〜８０単位／ｍＬのものを用いることができる。
【００１２】
本発明において、タンパク質を充填する樹脂製容器は、シリンジ、バイアル、アンプル、ソフトバッグ等のいずれでも良い。
容器の材質としては、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、環状ポリオレフィンとα−オレフィンの共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ＡＢＳ樹脂、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリメチルペンテン、６フッ化樹脂、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネイトなどのプラスチック類、の中から選択することができるが、これらに限定されない。
タンパク質を充填した容器は、必要に応じ、さらに、ピロー袋、ブリスターパック、ラップ、箱等の包装体により、包装される。
【００１３】
本発明は、樹脂製容器に充填されたタンパク質製剤が光に対する安定性を欠くことを発見し、タンパク質製剤を遮光することおよび／または酸素との接触を減ずることにより、樹脂製容器中でのタンパク質製剤を安定化する方法を提供するものである。
遮光する手段は、どのような手段でも構わないが、例えば、タンパク質を充填する容器（アンプル、バイアル、シリンジ、ソフトバッグ等）、あるいはタンパク質を充填した容器を外から包む包装体（ピロー袋、ブリスターパック、ラップ、箱等）を遮光効果を有する材質にすることがあげられる。
遮光効果を有する材質であればいかなる材質でも良いが、金属類、例えばアルミニウムを材質に含むもの、着色により遮光効果を持たせたもの、または厚みをもたせることにより遮光効果をもたせたもの、あるいはこれらの組み合わせ等があげられる。
【００１４】
さらに、本発明者らは、タンパク質製剤を遮光する際、少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率を７０％以下、好ましくは60％以下、さらに好ましくは５０％以下に遮断すれば、より安定化効果が得られることを見出した。
図１には、樹脂製容器を覆う包装材の波長に対する吸光度を示した。横軸が波長、縦軸が透過率である。透過率は、全て島津製作所の分光光度計ＵＶ−２５００ＰＣを用いて測定した。図１には、(1)から(5)の5種類の包装材について、光の波長に対する透過率がそれぞれ示されている。(1)から(5)のすべての包装材で、包装しないときに比べ、光安定性が得られた。その安定化効果は、(1)＜(2)＜(5)＜(4)(3)の順番であった。(1)では、３３２ｎｍでの透過率が約５２％、４０３ｎｍでの透過率が約７０％、(2)では、３３２ｎｍでの透過率が約５％、４０３ｎｍでの透過率が約６５％である。このことから、本発明の製剤が所望の光安定性を得るためには、３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率が７０％以下であることが必要であることが分かった。
【００１５】
少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光を７０％以下に遮断する材質としては、具体的には、アルミニウムを材質に含むもの（アルミニウム蒸着フィルム、アルミナ蒸着フィルム、アルミホイル等）、赤色着色したＰＶＣフィルム（厚さ５００μｍ、光の波長５９０ｎｍ以下を遮断。住友ベークライト；ＵＶ３赤１−３９１）、橙色に着色したＰＶＣフィルム（厚さ２５０μｍ、光の波長５４５ｎｍ以下を遮断。住友ベークライト；ＶＳＳ−１２０２着色）、セロファンフィルムに赤色着色材を塗布したものにＰＥ４０μｍフィルムを張り合わせた遮光フィルムピロー袋（光の波長５７０ｎｍ以下を遮断、細川洋行（株））、PETフィルムとPETフィルムの間に朱色着色剤を塗布しさらにナイロン、ポリエチレンフィルムを貼り合せた着色ピロー袋（光の波長５４５ｎｍ以下を遮断、岡田紙業（株））等があげられる。このような材質で、カルシトニン類を充填する容器あるいは包装体を製造する等により、遮光を行なうことができる。アルミニウムは光を全波長にわたり遮断する効果がある。内容物を外から確認できる点においては、着色フィルムがより望ましい。
なお、これらの波長は、島津製作所の分光光度計ＵＶ−２５００ＰＣを使用し測定した値である。
【００１６】
これらのフィルムにより包装する方法としては、熱により封止する方法、圧力により封止する方法、接着剤により封止する方法等あるが、これらに限定されない。
本発明者らは、樹脂製容器中のタンパク質製剤の光安定性を増すためには、前記したように、原因となる光を直接的に遮断すること以外に、光を遮断しなくても、酸素との接触を減ずることにより、光安定性が改善されることを見出したものである。
【００１７】
アンプル製剤は、注射等への薬液の移し替えの際に、アンプルカット時に発生する微細なガラス片の混入や細菌汚染の可能性が指摘され、さらに、注射筒への薬液の移し替えの煩雑さや投薬過誤の可能性がある等から、プレフィルドシリンジが開発されている。プレフィルドシリンジのシリンジ素材としては、軽量であること、破損しにくいこと等から、樹脂製が好ましい。しかし、樹脂は、光の遮断性において、およそ２６０ｎｍ以下の光の波長を遮断する点において、ガラスと同等の光遮断性を有する。しかしながら、タンパク質がカルシトニン類である場合、樹脂製製剤は、ガラス製製剤に比し、光に対する安定性が劣ることを本発明者らは発見した。そこで、樹脂製プレフィルドシリンジの、光に対する安定性を改善する方法を鋭意検討した結果、我々は意外にも、酸素との接触を減少することにより、光に対する安定性を改善できることを見出したのである。
【００１８】
光を遮断しなくても、酸素との接触を減少することにより、光安定性が得られる理由は、光分解のメカニズムが、酸素への光照射により酸素が活性化しタンパク質の分解が継続的に進むことにあり、それが抑えられるということが、可能性の一つとして推測される。
通常、タンパク質は、アンプル、バイアル、シリンジ、ソフトバッグ等の容器に充填された形で出荷される。タンパク質を充填した容器は、必要に応じ、さらに、ピロー袋、ブリスターパック、ラップ（フィルム張りつけ等）、箱等の包装体により、包装される。
タンパク質と酸素の接触を減少する方法としては、これらの、タンパク質を充填した容器および／または容器を包装する包装体の材質を酸素透過量が少ない材質にする方法があげられる。
【００１９】
包装体の材質は、酸素透過量が十分少なければいかなる材質でも良いが、例えばアルミニウム（以下Alと記す）、アルミニウム合金、ステンレススチール、銅、金、白金、銀、鉛、チタニウムなどの金属類及びガラス、ポリ塩化ビニル（以下PVCと記す）、ポリエチレンテレフタレート（以下PETと記す）、ポリテトラフルオロエチレン、６フッ化樹脂等のプラスチック類、またはこれらにシリカ蒸着したもの、または金属類とプラスチック類の複合素材等がある。
好ましくは、PETフィルムにシリカ蒸着したものとポリエチレン（以下PEと記す）フィルムを張り合わせた材質、あるいはPET、PE、アルミ箔を張り合わせた複合素材があげられる。これらの形態はピロー袋、ブリスターパック、ラップ等があるがこれらに限定されない。
より具体的にはPET12μｍ、PE15μｍ、Al９μｍ、 PE40μｍのピロー袋（カナエ）や、PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねとリニアローデンシティーポリエチレン（以下LLDPEと記す）60μｍフィルムを張り合わせた透明ピロー袋、及びそのフィルムにUVカット処理を施した透明ピロー袋（岡田紙業）等があげられる。
【００２０】
特にタンパク質がカルシトニン類である場合は、酸素透過量は、0.1cc/m2・24h・atm 以下が好ましい。なお、酸素透過量はJIS K7126A法により測定した。
【００２１】
また、酸素との接触を減少する方法として、包装材料をこのような酸素透過量の少ない材料とする以外に、タンパク質を充填する容器自体を酸素透過量の少ない材料とすることも本発明に含む。容器自体の材質を適宣選択するか、又は前述のフィルム等を容器外面に適宣の方法にて接合させる方法が挙げられる。
【００２２】
さらに、酸素との接触を減ずる方法としてタンパク質製剤容器内、及び／または包装体内を不活性ガスで置換する方法があげられる。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン等があげられる。さらに好ましくは、容器内を不活性ガスで置換後は、酸素の再混入を防ぐため、酸素透過性の低い前述のようなフィルムを包装体として使用することが好ましい。
【００２３】
また、包装体内を不活性化ガスで置換するかわりに、酸素を除去するため、包装体内気体を除去し、真空パックすることも、本発明に含まれる。
【００２４】
さらに、タンパク質と酸素の接触を減ずる方法として、包装体内に脱酸素剤を入れる方法が例示される。包装体内に入れる脱酸素剤は酸素を吸収する作用を有するものであれば特に限定されないが、たとえば鉄と天然ゼオライトの混合物（エージレス（登録商標）「三菱ガス化学（株）」）や、アスコルビン酸等があげられる。
【００２５】
また、タンパク質が水溶液状である場合は、シリンジ、アンプル、バイアル、ソフトバッグ等のタンパク質を充填する容器内を、あらかじめ、光安定性に影響を及ぼしうる程度の酸素が混入する余地のない程度まで、タンパク質水溶液で満たすことも、タンパク質と酸素の接触が十分少ない状態で維持する方法の一つとして例示される。
【００２６】
具体的には、容器内のタンパク質水溶液の体積を１としたとき、空隙部の体積が０．２以下、より好ましくは０．１以下、さらに好ましくは０である。本発明において「空隙部」とはシリンジなどの容器本体に残存する液体部以外の空隙のことである。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例、及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［薬液調整例］
カルシトニン類製剤の調製例の一例として、以下のようにエルカトニン薬液を調製した。洗浄殺菌済みの１Ｌメスシリンダーに注射用水を約900ml採り、試薬特級NaClを９ｇ秤量し添加後メスシリンダー内で溶解する。
あらかじめ注射用水で溶解した20mM濃度の酢酸ナトリウム（試薬特級）溶液を５ml添加し更に溶解攪拌する。溶解液に0.01N-HClを約１ml添加攪拌しpHが5.4〜5.6になるように調整する。PH調整後注射用水を添加し全量が１Ｌになるように補正し、0.1mM酢酸ナトリウムバッファーを作成する。
バッファー液にエルカトニンバルクを液濃度が3.2μｇ/mlになる量のエルカトニンを秤量し添加する。添加後１０分間攪拌溶解を行い、以下の実施例、比較例で使用する3.2μｇ/mlの薬液とする。
【実施例１】
【００２８】
（１）［薬液調整例］に従い調製した薬液を環状ポリオレフィン製のシリンジ（容量１ml、波長260nm以下の光を遮断、厚さ1.8mm、酸素透過量37.5cc/m2・24h・atm）に空隙部の容積が0.1mlとなるよう、シリンジ充填打栓機により充填し、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：赤色に着色したPVCフィルムの厚さ500μｍのシート（住友ベークライトUV３赤1-391：波長590nm以下の光を遮断するシート）をシリンジが収納できる大きさにプレス成形したものをブリスターパックとして使用した。蓋材としては、ガス透過性の高いバクテリアバリアー性のある高密度ポリエチレン製のシートであるタイベックシートを用いた。（蓋材のタイベックシートは酸素（ガス）バリアー性はない。）
（３）ブリスターパックにエルカトニンプレフィルドシリンジを入れ、タイベックシートで蓋をして封止することにより、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例２】
【００２９】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：橙色に着色したPVCフィルムの厚さ500μｍのシート（住友ベークライト；ＶＳＳ−１２０２着色、光の波長５４５ｎｍ以下を遮断するシート。）をシリンジが収納できる大きさにプレス成形したものをブリスターパックとして使用した。蓋材としては、ガス透過性の高いバクテリアバリアー性のある高密度ポリエチレン製のシートであるタイベックシートを用いた。（蓋材のタイベックシートは酸素（ガス）バリアー性はない。）
（３）実施例１（３）に従い、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例３】
【００３０】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの２枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施し、波長４００ｎｍ以下の光を遮断するフィルムとした。酸素透過量は0.1cc／m2・24h・atm（岡田紙業）。）をシリンジが収納できる大きさに成形したものを使用した。蓋材としてはガス透過性の高いバクテリアバリアー性のある高密度ポリエチレン製のシートであるタイベックシートを用いた。（蓋材のタイベックシートは酸素（ガス）バリアー性はない。）
（３）実施例１（３）に従い、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例１ ]
【００３１】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムであり、酸素透過量が0.1cc/m2・24ｈ・atmのフィルム。波長300nm以下の光を遮断（岡田紙業）。）を、ピロー袋に成型した。（サイズ：180mm×45）
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例５】
【００３２】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：着色フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着し、朱色インクを塗布したフィルムの2枚重ねと、ナイロンとLLDPE60μｍフィルムで張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施したフィルムで、酸素透過量が0.1cc/m2・24ｈ・atmのフィルム。波長５４５nm以下の光を遮断（岡田紙業）。）を、ピロー袋に成型した。（サイズ：180mm×45）
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例６】
【００３３】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）酸素透過性が無く光を遮断するアルミフィルム（アルミ9μmとPP20μm、PE15μm、 PE40μmの張り合わせたフィルム）をピロー袋に成型した。
（３）このピロー袋に（１）で得たエルカトニンプレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例２ ]
【００３４】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）参考例１（２）に従って、ピロー袋を成型した。
（３）プレフィルドシリンジをピロー袋に入れるに際し、エージレス（登録商標）「三菱ガス化学(株)」）をピロー袋内に入れる点を除き、参考例１と同様に実施し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例３ ]
【００３５】
（１）実施例１（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）参考例１（２）に従って、ピロー袋を成型した。
（３）窒素ガスを封入し、ピロー袋内の空気を窒素置換し封止する以外は参考例１と同様に実施し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例４ ]
【００３６】
（１）実施例１（１）に従い、薬液をシリンジに充填するに際し、空隙部の容積が０となるようにする以外は、実施例１（１）と同様にエルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）参考例１（２）に従って、ピロー袋を成型した。
（３）このピロー袋に（１）で得たエルカトニンプレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１０】
【００３７】
（１）実施例９（１）に従い、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：実施例１（２）で使用したものと同じ包装体を用いた。
（３）実施例１（３）に従い、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例５ ]
【００３８】
（１）［薬液調整例］に従い調製した薬液に細管を入れ細管に窒素ガスを流し、細管の先端から窒素気泡を噴出させ液中の溶存酸素を低下させる操作（窒素バブリング）にて薬液中の溶存酸素を1PPM以下にした。密閉形の加圧濾過装置にて濾過し溶存酸素を1PPM以下に保持した薬液を得た。この薬液を、実施例１（１）で使用したものと同じシリンジに空隙部の容積が０となるよう、シリンジ充填打栓機により充填し、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）参考例１（２）に従って、ピロー袋を成型した。
（３）このピロー袋に（１）で得たエルカトニンプレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１２】
【００３９】
（１）実施例１（１）に従い、薬液をシリンジに充填するに際し、空隙部の容積を0.4mlになるようにする以外は実施例１（１）と同様にエルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：実施例１（２）で使用したものと同じ包装体を用いた。
（３）実施例１（３）に従い、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
[ 参考例６ ]
【００４０】
（１）実施例１２（１）に従い、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）参考例１（２）に従い、ピロー袋を成形した。
（３）このピロー袋に（１）で得たエルカトニンプレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１４】
【００４１】
（１）実施例1（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施し、波長400nmの光を透過率を60%以下に遮断するフィルムとした。酸素透過量は0.1cc/m2・24ｈ・atm（岡田紙業）。）をピロー袋に成型した。（サイズ：180mm×45）
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１５】
【００４２】
（１）実施例1（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施し、波長400nm以下の光を遮断するフィルムとした。酸素透過量は0.1cc/m2・24ｈ・atm（岡田紙業）。）と青色透明セロファンフィルムを重ね、波長470nm付近を５５％以下に抑えたフィルムを得てピロー袋を成型した。
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１６】
【００４３】
（１）実施例1（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施し、波長400nm以下の光を遮断するフィルムとした。酸素透過量は0.1cc/m2・24ｈ・atm（岡田紙業）。）と黄色透明セロファンフィルムを重ね、波長470nm以下を遮断したフィルムを得てピロー袋を成型した。
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【実施例１７】
【００４４】
（１）実施例1（１）に従って、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体：透明フィルム（ PET12μｍにシリカ蒸着したフィルムの2枚重ねと、LLDPE60μｍフィルムを接着剤で張り合わせた多層フィルムにUVカット処理を施し、波長400nm以下の光を遮断するフィルムとした。酸素透過量は0.1cc/m2・24ｈ・atm（岡田紙業）。）と茶色透明セロファンフィルムを重ね、波長545nm付近を15%以下に抑え545nmから900nmまでの波長を60％以下に抑えたフィルムを得てピロー袋を成型した。
（３）このピロー袋に前記プレフィルドシリンジを入れ封止し、包装体により包装されたエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【比較例１】
【００４５】
（１）実施例１（１）に従い、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体は用いなかった。
（３）包装体により包装されないエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【比較例２】
【００４６】
（１）参考例３（１）に従い、エルカトニンプレフィルドシリンジを製造した。
（２）包装体は用いなかった。
（３）包装体により包装されないエルカトニンプレフィルドシリンジを得た。
【００４７】
［実験例１］
実施例１，２，３，５，６，１０，１２，１４〜１７，参考例１〜６及び比較例１〜２で製造した製剤を光照射試験機に入れ、積算光量60万lux・hr、120万lux・hrで照射した。安定性を高速液体クロマトグラフィーにて測定し、製造直後にシリンジから取り出したエルカトニン水溶液中のエルカトニン量を100%としたときのエルカトニン残存率を求めた。
その結果を表１に示す。
（照射条件）
照度：蛍光灯ランプ3900lux／ｈｒ
（蛍光灯の波長：３００〜７００ｎｍ）
使用試験機：ナガノ科学機械製作所（型式LT-120）
温度：25 ℃
積算時間：307.7時間（120万lux・hr）
【表１】

【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光を遮断する及び／またはタンパク質製剤と酸素との接触を減ずることにより樹脂製容器に充填されたタンパク質製剤の光に対する安定性を改善できる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明の実施例の包装体材料の光透過率を示す。【Technical field】
[0001]
  The present invention relates to an improvement in the stability of a protein preparation filled in a resin container. More specifically, the present invention relates to a method for improving the light stability of a protein preparation filled in a resin container, and a protein preparation light-stabilized by such a method.
[Background]
[0002]
  In general, protein preparations are affected by heat, light, and the like during long-term storage, resulting in problems such as protein aggregation, denaturation, and degradation due to a decrease in content associated with degradation. In order to prevent this, additives are added to the formulation, or it is lyophilized to make a powder formulation that removes moisture, and in the same way as general formulations, it is stored in a glass or resin container for storage, distribution, in use.
  Glass as a container is excellent in air tightness, but is heavy and inconvenient for transportation, and may be broken during production, transportation and use. On the other hand, the resin container compensates for the disadvantages of such a glass container, but the stability may be worse than when the glass container is filled.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0003]
  An object of the present invention is to provide a protein preparation having improved stability, particularly light stability, in a resin container.
[Means for Solving the Problems]
[0004]
  As a result of diligent research to solve this problem, the present inventors have discovered that the cause of reducing the light stability when filled in a resin container is due to the synergistic action of oxygen and light, and the protein preparation It was found that the same stability as when the glass container was filled can be ensured by preventing contact of at least either oxygen or light.
[0005]
  That is, for example, when the drug to be filled is calcitonin, various studies have been conducted on the formulation filled in a glass container in order to ensure thermal stability, light stability, and stability against shaking. Yes. However, no research has been conducted to improve the stability of calcitonins in resin containers.
[0006]
  As a result of intensive investigations to make the preparation in which a composition containing calcitonin as an active ingredient is filled in a resin container more stable and suitable for storage, the present inventors have filled the resin container. The calcitonins were found to be less stable to light than calcitonins packed in glass containers. Since there is no significant difference in light transmission between glass and resin, as a result of intensive investigations on the difference in stability of calcitonins filled in containers of each material, the difference in stability to light is the difference between glass and resin. It was speculated that this may be due to the difference in oxygen permeability. As a result, it was found that even when a container made of a resin is filled with calcitonins, the light stability of the preparation can be unexpectedly improved by reducing contact with oxygen.
[0007]
  In addition, as a result of studying a container for filling calcitonins and a film covering the filled container, the present inventors have found that calcitonins can be further stabilized by shielding light.
  As a result of such studies, the present invention has been made and has led to the present invention that the light stability of the protein preparation can be improved by shielding the protein preparation from light and / or reducing contact with oxygen. is there.
【The invention's effect】
[0008]
  The light stability of the protein preparation filled in the resin container can be improved by blocking light having a wavelength of 332 nm to 403 nm and / or reducing contact between the protein preparation and oxygen.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0009]
  The present invention is described in detail below.
  In the present invention, the protein preparation may be any preparation containing protein as an active ingredient, and includes not only a preparation containing only protein but also a preparation containing a composition containing protein.
[0010]
  In the protein preparation of the present invention, the drug to be filled and stored is not particularly limited as long as it is a protein. Proteins, peptides such as insulin, secretin, oxytocin, growth hormone, angiotensin, bradykinin, β-endorphin, substance P, glucagon, dynorphin, somatostatin, thyroid stimulating hormone (TSH), enkephalin, neurotensin, interferon, interleukin , G-CSF, glutathione peroxidase, superoxide dismutase (SOD), soluble thrombomodulin, calcitonins, elcatonin, PTH (parathyroid hormone), erythropoietin, etc., and one or two of them while retaining their activity Examples include analogs substituted with the above amino acids, derivatives or salts thereof.
[0011]
  The protein such as calcitonin to be filled may be in the form of an aqueous solution, but is not limited thereto.
  When the drug is an aqueous solution containing calcitonin as an active ingredient, it is not particularly limited as long as it contains an effective amount of calcitonin. For example, an aqueous solution with an appropriate pH secured is preferable. As a solvent for ensuring an appropriate pH, known buffers such as citrate buffer and acetate buffer can be used. When calcitonin is erkatonin, the pH is preferably 5 to 7, more preferably 5 to 6. preferable. These concentrations are preferably 0.05 mmol or more, and more preferably 0.1 mmol or more. The upper limit of the concentration is not particularly limited, but is usually 20 mmol concentration or less, preferably 1 mmol concentration or less. Specifically, it contains one or more compounds selected from the group consisting of monocarboxylic acids such as acetic acid, lactic acid and L-histidine and / or water-soluble salts thereof, and the concentration is 0.05 to 20 Solvent adjusted to millimolar concentration, pH 5.0 to 6.5, ionic strength μ = 0.01 to 0.5 (Japanese Patent Laid-Open No. 2-174726); polyvalent carboxylic acids such as succinic acid, tartaric acid and citric acid And / or one or more compounds selected from the group consisting of water-soluble salts thereof, the concentration of which is 0.05 to 20 mmol, the pH is 5.0 to 6.5, and the ionic strength is Examples thereof include solvents adjusted to μ = 0.01 to 0.5. Moreover, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. can be used for pH adjustment. In addition, additives can be added as required, and gelatin can be contained in an amount of 0.01 to 20 w / v, and soothing agents such as isotonic agents, procaine hydrochloride, xylocaine hydrochloride, benzyl alcohol, and phenol. , Surfactants such as stabilizers, absorption promoters, preservatives, polysorbates, polyoxyethylenes, glycerin, macrogol can be added. Moreover, as a density | concentration of calcitonin, the thing of 10 units-80 units / mL can be used, for example.
[0012]
  In the present invention, the resin container filled with protein may be any of syringe, vial, ampoule, soft bag and the like.
  Examples of the material of the container include polypropylene, polyethylene, cyclic polyolefin, a copolymer of cyclic polyolefin and α-olefin, polyethylene terephthalate, polystyrene, ABS resin, polyester, polyvinyl chloride, nylon, polytetrafluoroethylene, polymethylpentene, The material can be selected from, but not limited to, plastics such as hexafluororesin, polymethyl methacrylate, and polycarbonate.
  The container filled with the protein is further packaged by a packaging body such as a pillow bag, a blister pack, a wrap, or a box as necessary.
[0013]
  The present invention finds that protein preparations filled in resin containers lack light stability, and can protect proteins in resin containers by shielding the protein preparations and / or reducing contact with oxygen. A method of stabilizing the formulation is provided.
  The light shielding means may be any means. For example, a protein-filled container (ampoule, vial, syringe, soft bag, etc.) or a package (pillow bag, blister) that wraps the protein-filled container from the outside. Packs, wraps, boxes, etc.) may be made of a material having a light shielding effect.
  Any material may be used as long as it has a light-shielding effect, but metals such as those containing aluminum, those having a light-shielding effect by coloring, those having a light-shielding effect by giving a thickness, or these The combination etc. are raised.
[0014]
  Furthermore, the present inventors can further stabilize the light-shielding of the protein preparation by blocking the light transmittance of at least a wavelength of 332 nm to 403 nm to 70% or less, preferably 60% or less, more preferably 50% or less. It was found that an effect can be obtained.
  In FIG. 1, the light absorbency with respect to the wavelength of the packaging material which covers a resin container was shown. The horizontal axis is wavelength and the vertical axis is transmittance. All transmittances were measured using a spectrophotometer UV-2500PC manufactured by Shimadzu Corporation. FIG. 1 shows the transmittance with respect to the wavelength of light for five types of packaging materials (1) to (5). In all the packaging materials of (1) to (5), light stability was obtained as compared with the case without packaging. The stabilizing effect was in the order of (1) <(2) <(5) <(4) (3). In (1), the transmittance at 332 nm is about 52%, the transmittance at 403 nm is about 70%, and in (2), the transmittance at 332 nm is about 5% and the transmittance at 403 nm is about 65%. is there. From this, it was found that the transmittance of light at 332 nm to 403 nm is required to be 70% or less in order for the preparation of the present invention to obtain desired light stability.
[0015]
  Specifically, as a material that blocks light with a wavelength of 332 nm to 403 nm to 70% or less, specifically, a material containing aluminum (aluminum vapor-deposited film, alumina vapor-deposited film, aluminum foil, etc.), red-colored PVC film (thickness) 500 μm, blocking light wavelength 590 nm or less Sumitomo Bakelite; UV3 red 1-391), orange colored PVC film (thickness 250 μm, blocking light wavelength 545 nm or less; Sumitomo Bakelite; VSS 1202 coloring), cellophane A light-shielding film pillow bag (blocking light wavelength of 570 nm or less, Yoko Hosokawa Co., Ltd.) in which a red colorant is applied to a film and a PE 40 μm film laminated, and a vermilion colorant is applied between the PET film and the PET film. Colored pillow with nylon and polyethylene film Bag (cutoff below a wavelength of light 545 nm, Okada Paper Co.), and the like. Such a material can be shielded from light by, for example, producing a container or package filled with calcitonin. Aluminum has the effect of blocking light over all wavelengths. A colored film is more preferable in that the contents can be confirmed from the outside.
  These wavelengths are values measured using a spectrophotometer UV-2500PC manufactured by Shimadzu Corporation.
[0016]
  Methods for packaging with these films include, but are not limited to, a method of sealing with heat, a method of sealing with pressure, and a method of sealing with an adhesive.
  In order to increase the light stability of the protein preparation in the resin container, the present inventors, as described above, other than directly blocking the causative light, without blocking the light, It has been found that photostability is improved by reducing contact with oxygen.
[0017]
  In ampule preparations, the possibility of contamination of fine glass fragments and bacterial contamination that occur during ampule cuts during transfer of chemicals to injections, etc. has been pointed out. Prefilled syringes have been developed due to the possibility of medication errors. The syringe material of the prefilled syringe is preferably made of a resin because it is lightweight and is not easily damaged. However, the resin has a light blocking property equivalent to that of glass in terms of blocking the light wavelength of approximately 260 nm or less. However, the present inventors have found that when the protein is calcitonin, the resin preparation is inferior in stability to light compared to the glass preparation. Therefore, as a result of earnestly examining the method for improving the light stability of the prefilled syringe made of resin, we have surprisingly found that the stability to light can be improved by reducing the contact with oxygen. .
[0018]
  The reason why light stability can be obtained by reducing the contact with oxygen without blocking light is because the photolysis mechanism is that oxygen is activated by light irradiation to oxygen and protein degradation continues. One of the possibilities is that it is in progress and can be suppressed.
  Usually, proteins are shipped in the form of being filled in containers such as ampoules, vials, syringes, and soft bags. The container filled with the protein is further packaged by a packaging body such as a pillow bag, a blister pack, a wrap (film attachment, etc.), a box or the like as necessary.
  Examples of a method for reducing the contact between protein and oxygen include a method in which the material of the container filled with protein and / or the package for packaging the container is made of a material having a small amount of oxygen permeation.
[0019]
  The material of the package may be any material as long as the oxygen permeation amount is sufficiently small. For example, aluminum (hereinafter referred to as Al), aluminum alloy, stainless steel, copper, gold, platinum, silver, lead, titanium, and other metals and the like Plastics such as glass, polyvinyl chloride (hereinafter referred to as PVC), polyethylene terephthalate (hereinafter referred to as PET), polytetrafluoroethylene, hexafluororesin, etc., or those deposited on silica, or metals and plastics There are composite materials.
  Preferably, a material obtained by laminating a PET film deposited with silica and a polyethylene (hereinafter referred to as PE) film, or a composite material obtained by laminating PET, PE, and aluminum foil. These forms include, but are not limited to, pillow bags, blister packs, wraps and the like.
  More specifically, PET12μm, PE15μm, Al9μm, PE40μm pillow bag (Kanae), a transparent pillow bag in which two layers of silica-deposited PET12μm film and linear low-density polyethylene (hereinafter referred to as LLDPE) 60μm film are laminated, In addition, a transparent pillow bag (Okada Paper Industry) with UV cut treatment applied to the film.
[0020]
  In particular, when the protein is calcitonin, the oxygen transmission rate is preferably 0.1 cc / m 2 · 24 h · atm or less. The oxygen transmission rate was measured by the JIS K7126A method.
[0021]
  Further, as a method for reducing the contact with oxygen, in addition to the packaging material being a material with a small amount of oxygen permeation, the present invention includes that the container itself filled with protein is a material with a small amount of oxygen permeation. . Examples thereof include a method of appropriately selecting the material of the container itself, or a method of joining the aforementioned film or the like to the outer surface of the container by a suitable method.
[0022]
  Further, as a method for reducing contact with oxygen, there is a method of replacing the protein preparation container and / or the package with an inert gas. Examples of the inert gas include nitrogen and argon. More preferably, after replacing the inside of the container with an inert gas, it is preferable to use the above-described film having low oxygen permeability as a package in order to prevent re-mixing of oxygen.
[0023]
  Moreover, in order to remove oxygen instead of replacing the inside of the package with an inert gas, it is also included in the present invention to remove the gas in the package and vacuum pack it.
[0024]
  Furthermore, as a method for reducing the contact between protein and oxygen, a method of putting an oxygen scavenger in the package is exemplified. The oxygen scavenger placed in the package is not particularly limited as long as it has an action of absorbing oxygen. For example, a mixture of iron and natural zeolite (Ageless (registered trademark) “Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.”), ascorbic acid Etc.
[0025]
  If the protein is in the form of an aqueous solution, the container filled with the protein such as a syringe, ampoule, vial, soft bag, etc. is previously filled to the extent that there is no room for oxygen to affect the light stability. Filling with an aqueous protein solution is also exemplified as one of the methods for maintaining the state where the contact between protein and oxygen is sufficiently small.
[0026]
  Specifically, when the volume of the protein aqueous solution in the container is 1, the volume of the void is 0.2 or less, more preferably 0.1 or less, and still more preferably 0. In the present invention, the “void” refers to a void other than the liquid portion remaining in a container body such as a syringe.
【Example】
[0027]
  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Chemical solution adjustment example]
  As an example of a preparation example of a calcitonin preparation, an elcatonin drug solution was prepared as follows. About 900 ml of water for injection is taken into a 1 L graduated cylinder that has been washed and sterilized, 9 g of reagent-grade NaCl is weighed and added, and then dissolved in the graduated cylinder.
Add 5 ml of 20 mM sodium acetate solution (special grade reagent) previously dissolved in water for injection and dissolve and stir. Add about 1 ml of 0.01N-HCl to the solution and stir to adjust the pH to 5.4-5.6. After adjusting the pH, add water for injection to correct the total volume to 1 L, and make 0.1 mM sodium acetate buffer.
  Elcatonin bulk is weighed and added to the buffer solution to a concentration of 3.2 μg / ml. After the addition, the solution is stirred and dissolved for 10 minutes to obtain a 3.2 μg / ml chemical solution used in the following Examples and Comparative Examples.
[Example 1]
[0028]
(1) Chemical solution prepared according to [Chemical solution preparation example] A syringe made of cyclic polyolefin (capacity 1 ml, blocking light with a wavelength of 260 nm or less, thickness 1.8 mm, oxygen permeation amount 37.5 cc / m2 · 24 h · atm) The syringe was filled with a syringe filling and plugging machine so that the volume was 0.1 ml, and an elcatonin prefilled syringe was produced.
(2) Packaging: A sheet of 500 μm thick PVC film colored in red (Sumitomo Bakelite UV3 Red 1-391: a sheet that blocks light at a wavelength of 590 nm or less) that has been press-molded to a size that can accommodate a syringe. Used as a blister pack. As the lid material, a Tyvek sheet, which is a high-density polyethylene sheet having a high gas permeability and a bacterial barrier property, was used. (The Tyvek sheet of the lid does not have oxygen (gas) barrier properties.)
(3) An elcatonin prefilled syringe packaged in a package was obtained by placing an elcatonin prefilled syringe in a blister pack and sealing with a lid with a Tyvek sheet.
[Example 2]
[0029]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Package: A sheet of 500 μm thick PVC film colored orange (Sumitomo Bakelite; VSS 1202 colored, sheet that blocks light wavelength of 545 nm or less.) Pressed to a size that can accommodate a syringe Was used as a blister pack. As the lid material, a Tyvek sheet, which is a high-density polyethylene sheet having a high gas permeability and a bacterial barrier property, was used. (The Tyvek sheet of the lid does not have oxygen (gas) barrier properties.)
(3) According to Example 1 (3), an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[Example 3]
[0030]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Packaging: Transparent film (two films of silica vapor deposited on PET 12 μm and a multilayer film in which an LLDPE 60 μm film was bonded with an adhesive were subjected to UV cut treatment to form a film that blocks light having a wavelength of 400 nm or less. The oxygen permeation amount was 0.1 cc / m2 · 24h · atm (Okada Paper Industry). As the lid material, a Tyvek sheet, which is a high-density polyethylene sheet having a high gas permeability and a bacterial barrier property, was used. (The Tyvek sheet of the lid does not have oxygen (gas) barrier properties.)
(3) According to Example 1 (3), an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[ Reference example 1 ]
[0031]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Packaging: Transparent film (Multilayer film consisting of two layers of silica-deposited PET on PET12μm and LLDPE60μm film bonded with an adhesive, with an oxygen transmission rate of 0.1cc / m2 · 24h · atm. Blocked light below 300nm (Okada Paper Industry)) was molded into a pillow bag. (Size: 180mm x 45)
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[Example 5]
[0032]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Package: Colored film (Two layers of PET film coated with silica vapor deposited on 12μm and coated with vermilion ink, and a multilayer film laminated with nylon and LLDPE 60μm film, and UV cut treatment. 0.1cc / m2 · 24h · atm film (blocking light with a wavelength of 545nm or less (Okada Paper Industry)) was molded into a pillow bag. (Size: 180mm x 45)
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[Example 6]
[0033]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) An aluminum film that has no oxygen permeability and blocks light (a film in which aluminum 9 μm and PP 20 μm, PE 15 μm, and PE 40 μm are bonded together) was molded into a pillow bag.
(3) The elcatonin prefilled syringe obtained in (1) was put in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[ Reference example 2 ]
[0034]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2)Reference example 1 A pillow bag was molded according to (2).
(3) When putting the prefilled syringe into the pillow bag, except that AGELESS (registered trademark) “Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.”) is put into the pillow bag,Reference example 1In the same manner as above, an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[ Reference example 3 ]
[0035]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2)Reference example 1A pillow bag was molded according to (2).
(3) Except nitrogen gas is sealed and the air in the pillow bag is replaced with nitrogen and sealed.Reference example 1In the same manner as above, an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[ Reference example 4 ]
[0036]
(1) According to Example 1 (1), an elcatonin prefilled syringe was produced in the same manner as in Example 1 (1), except that the volume of the gap was 0 when the drug solution was filled into the syringe.
(2)Reference example 1A pillow bag was molded according to (2).
(3) The elcatonin prefilled syringe obtained in (1) was put in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[Example 10]
[0037]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 9 (1).
(2) Package: The same package as that used in Example 1 (2) was used.
(3) According to Example 1 (3), an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[ Reference Example 5 ]
[0038]
(1) A chemical tube prepared in accordance with [Chemical Solution Preparation] is filled with a thin tube, nitrogen gas is allowed to flow through the narrow tube, nitrogen bubbles are ejected from the tip of the thin tube, and the dissolved oxygen in the solution is reduced (nitrogen bubbling). Dissolved oxygen was reduced to 1PPM or less. The solution was filtered with a sealed pressure filtration device to obtain a chemical solution that kept dissolved oxygen at 1 PPM or less. This drug solution was filled into the same syringe as used in Example 1 (1) with a syringe filling and plugging machine so that the volume of the void portion was 0, thereby producing an elcatonin prefilled syringe.
(2)Reference example 1A pillow bag was molded according to (2).
(3) The elcatonin prefilled syringe obtained in (1) was put in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
Example 12
[0039]
(1) In accordance with Example 1 (1), an elcatonin prefilled syringe was produced in the same manner as in Example 1 (1) except that the volume of the gap was 0.4 ml when the drug solution was filled into the syringe.
(2) Package: The same package as that used in Example 1 (2) was used.
(3) According to Example 1 (3), an elcatonin prefilled syringe packaged by a package was obtained.
[ Reference Example 6 ]
[0040]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 12 (1).
(2)Reference example 1A pillow bag was formed according to (2).
(3) The elcatonin prefilled syringe obtained in (1) was put in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
Example 14
[0041]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Packaging: Transparent film (Two layers of PET 12μm silica-deposited film and LLDPE 60μm film laminated with UV adhesive are UV cut to reduce the wavelength of light at 400nm to 60% or less. The film was cut off and the oxygen permeation amount was 0.1cc / m2 · 24h · atm (Okada Paper Industry). (Size: 180mm x 45)
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
Example 15
[0042]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Package: Transparent film (Two layers of films deposited with silica on PET 12 μm and a multilayer film in which LLDPE 60 μm film was bonded with an adhesive were subjected to UV cut treatment to form a film that blocks light with a wavelength of 400 nm or less. The oxygen permeation amount was 0.1 cc / m2 · 24h · atm (Okada Paper Industry)) and a blue transparent cellophane film, and a pillow bag was formed by obtaining a film with a wavelength around 470 nm suppressed to 55% or less.
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
Example 16
[0043]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Package: Transparent film (Two layers of films deposited with silica on PET 12 μm and a multilayer film in which LLDPE 60 μm film was bonded with an adhesive were subjected to UV cut treatment to form a film that blocks light with a wavelength of 400 nm or less. The oxygen permeation amount was 0.1cc / m2 · 24h · atm (Okada Paper Industry)) and a yellow transparent cellophane film, and a film having a wavelength of 470nm or less was obtained to form a pillow bag.
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[Example 17]
[0044]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) Package: Transparent film (Two layers of films deposited with silica on PET 12 μm and a multilayer film in which LLDPE 60 μm film was bonded with an adhesive were subjected to UV cut treatment to form a film that blocks light with a wavelength of 400 nm or less. Oxygen permeation is 0.1cc / m2 · 24h · atm (Okada Paper Industry)) and brown transparent cellophane film, and the wavelength around 545nm is reduced to 15% or less, and the wavelength from 545nm to 900nm is suppressed to 60% or less. To obtain a pillow bag.
(3) The prefilled syringe was placed in this pillow bag and sealed to obtain an elcatonin prefilled syringe packaged by a package.
[Comparative Example 1]
[0045]
(1) An elcatonin prefilled syringe was produced according to Example 1 (1).
(2) No package was used.
(3) An elcatonin prefilled syringe that was not packaged by the package was obtained.
[Comparative Example 2]
[0046]
(1)Reference example 3According to (1), an elcatonin prefilled syringe was produced.
(2) No package was used.
(3) An elcatonin prefilled syringe that was not packaged by the package was obtained.
[0047]
[Experiment 1]
  Example1, 2, 3, 5, 6, 10, 12, 14-17, Reference Examples 1-6The preparations produced in Comparative Examples 1 and 2 were placed in a light irradiation tester and irradiated with an integrated light amount of 600,000 lux · hr and 1.2 million lux · hr. The stability was measured by high performance liquid chromatography, and the residual ratio of elcatonin when the amount of elcatonin in the elcatonin aqueous solution taken out from the syringe immediately after production was taken as 100% was determined.
  The results are shown in Table 1.
(Irradiation conditions)
    Illuminance: Fluorescent lamp 3900lux / hr
          (Fluorescent light wavelength: 300-700 nm)
    Test machine used: Nagano Science Machinery Works (model LT-120)
    Temperature: 25 ° C
    Total time: 307.7 hours (1.2 million lux / hr)
[Table 1]

[Industrial applicability]
[0048]
According to the present invention, the light stability of a protein preparation filled in a resin container can be improved by blocking light having a wavelength of 332 nm to 403 nm and / or reducing contact between the protein preparation and oxygen.
[Brief description of the drawings]
[0049]
FIG. 1 shows the light transmittance of a packaging material according to an embodiment of the present invention.

Claims

少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率が６５％以下になるように遮光されてなることを特徴とする、樹脂製容器に充填されたエルカトニン製剤。An elcatonin preparation filled in a resin container, which is shielded so that the transmittance of light having a wavelength of 332 nm to 403 nm is at most 65 %.

少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率が６５％以下になるように遮光され、且つ酸素との接触を減じる手段を有することを特徴とする、樹脂製容器に充填されたエルカトニン製剤。An elcatonin preparation filled in a resin container, characterized by having means for shielding light so that at least the transmittance of light having a wavelength of 332 nm to 403 nm is 65 % or less and reducing contact with oxygen.

エルカトニンが充填された容器あるいは容器を覆う包装体を着色することにより遮光することを特徴とする、請求項１または２に記載された製剤。The preparation according to claim 1 or 2, wherein the container is filled with elcatonin or light-shielded by coloring a package covering the container.

エルカトニンが充填された容器をアルミニウムを含む包装体で覆うことを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。The preparation according to claim 1 or 2, wherein a container filled with elcatonin is covered with a package containing aluminum.

エルカトニンが充填された容器または容器を覆う包装体の酸素透過率が０．１cc/m²・２４h・atm以下であることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の製剤。The preparation according to any one of claims 2 to 4, wherein the oxygen permeability of the container filled with elcatonin or the package covering the container is 0.1 cc / m ² · 24 h · atm or less.

エルカトニンが充填された容器内を不活性ガスと置換することを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の製剤。6. The preparation according to any one of claims 2 to 5, wherein the inside of the container filled with elcatonin is replaced with an inert gas.

容器を覆う包装体内に脱酸素剤を封入することを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製剤。The preparation according to any one of claims 2 to 6, wherein an oxygen scavenger is enclosed in a package covering the container.

エルカトニンがエルカトニン水溶液である請求項２〜７のいずれかに記載の製剤。The preparation according to any one of claims 2 to 7, wherein the elcatonin is an elcatonin aqueous solution.

エルカトニン水溶液が充填された容器の空隙部容積を、容器内のエルカトニン水溶液の体積を１としたとき、空隙部の体積が０．２以下となるようにすることを特徴とする請求項８に記載の製剤。The void portion volume of the vessel that elcatonin solution is filled, when the volume of elcatonin solution in the container 1, according to claim 8 in which the volume of the void portion is characterized in that so as to be 0.2 or less Formulation.

少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率が６５％以下になるように遮光することを特徴とする、樹脂製容器に充填されたエルカトニン製剤の安定性を改善する方法。A method for improving the stability of an elcatonin preparation filled in a resin container, wherein the light is blocked so that the transmittance of light having a wavelength of 332 nm to 403 nm is at most 65 %.

少なくとも波長３３２ｎｍ〜４０３ｎｍの光の透過率が６５％以下になるように遮光し、且つ酸素との接触を減じることを特徴とする、樹脂製容器に充填されたエルカトニン製剤の安定性を改善する方法。A method for improving the stability of an elcatonin preparation filled in a resin container, wherein light is shielded so that the transmittance of light having a wavelength of 332 nm to 403 nm is at most 65 % and contact with oxygen is reduced. .

酸素との接触を減じる方法が、エルカトニンが充填された容器を酸素透過量が０．１cc／m²・２４h・atm以下の包装体で包装することである請求項１１に記載の方法。The method according to claim 11, wherein the method of reducing contact with oxygen is to package a container filled with elcatonin with a package having an oxygen permeation rate of 0.1 cc / m ² · 24 h · atm or less.

酸素との接触を減じる方法が、エルカトニンが充填された容器内を不活性ガスと置換することである請求項１１または１２に記載の方法。The method according to claim 11 or 12, wherein the method of reducing contact with oxygen is to replace the inside of the container filled with elcatonin with an inert gas.

酸素との接触を減じる方法が、エルカトニンが充填された容器を覆う包装体内に脱酸素剤を封入することである請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。The method according to any one of claims 11 to 13, wherein the method of reducing contact with oxygen is to enclose an oxygen scavenger in a package covering a container filled with elcatonin.

エルカトニンがエルカトニン水溶液である請求項１１〜１４のいずれかに記載の製剤。The preparation according to any one of claims 11 to 14, wherein the elcatonin is an elcatonin aqueous solution.

酸素との接触を減じる方法が、エルカトニン水溶液が充填された容器の空隙部容積を、容器内のエルカトニン水溶液の体積を１としたとき、空隙部の体積が０．２以下となるようにする方法である請求項１５に記載の方法。A method of reducing contact with oxygen is a method in which the volume of the void portion is 0.2 or less when the volume of the void portion of the container filled with the aqueous solution of elcatonin is 1 and the volume of the aqueous solution of elcatonin in the vessel is 1. The method of claim 15, wherein