【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水難溶性薬物を含有する液状エアゾール剤用組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】
筋肉や関節等の痛みに対して、ケトプロフェン、インドメタシンなどの薬物を配合したパップ剤やクリーム、ゲルなどの各種外用剤が知られている。一方、エアゾールスプレーは患部に手をふれることなく薬物を塗布することができるといった簡便性や、噴射剤を気化させることで高い冷却効果を付与できるといった点で、他の剤形よりも優れた効果が期待できる。
しかし、前記薬物を含有したエアゾール剤とすると、霧状に噴射した際の喉や鼻の粘膜への刺激が強く、咽せや咳込みなどの問題があった。これは、エアゾールの原液中で通常使用されるエタノール系溶媒に溶解していた薬物（主に水難溶性薬物）が、噴射時や皮膚上で急激に溶媒が気化し、微粉末として析出しこれが刺激となることが主な原因である。特に、インドメタシンやケトプロフェンなどの水難溶性酸性薬物は刺激が強い。
水難溶性薬物のエアゾール剤の技術としては、界面活性剤を用いて泡状あるいはシャーベット状にしたり（特開平８−２９１０５０）、増粘剤を用いてゲル状にしたり（特開平１１−２０９２６７）する製剤が検討されている。これらは、噴霧粒子の飛散を抑える効果は有すると思われるものの、通常の霧状液滴で皮膚に均一に噴霧する液状エアゾール剤と比較すると、べたつきや使用性などの点で満足できないという課題がある。
従って、薬物を吸入して粘膜を刺激することがなく、なおかつ皮膚上に均一に噴霧され、使用感も良好なエアゾール剤の開発が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、喉や鼻への刺激がない液状エアゾール剤用組成物、詳しくはインドメタシンやケトプロフェン等の常温常圧で固体の水難溶性薬物を含有する液状（＝霧状）のエアゾール剤用組成物、及びそれを使用したエアゾール剤を提供する。
【０００４】
【課題を解決する手段】
本発明者は、水難溶性成分を含有する液状エアゾール用組成物について検討した結果、グリコール類などの多価アルコール及び／または油性成分とエタノールなどの低級アルコールを主溶媒としかつ低含水率とすることで、▲１▼エアゾール原液中に溶解し、かつ▲２▼噴霧後、急激に溶媒が気化しても析出が抑制あるいは飛散しない特性を有する液状エアゾール剤用組成物とし、従来のようにゲルや皮膚上で泡沫状となるエアゾール製剤としなくても、喉や鼻への薬物の刺激がない、かつ皮膚上に均一噴霧でき使用感が良好な液状エアゾール剤用組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、
【０００５】
＜１＞（Ａ）２５℃常圧環境下で固体である水難溶性薬物
（Ｂ）多価アルコール及び／または油性化合物２０〜５０質量％
（Ｃ） 炭素数４以下の１級アルコール２０〜７０質量％
を含有し、含水率が０〜２０質量％で、かつロスマイルズ試験法（ＪＩＳ Ｋ３３６２）における起泡性が１０ｍｍ以下であることを特徴とする、液状エアゾール剤用組成物。
を提供する。さらに、本発明は
＜２＞水難溶性薬物が酸性薬物であることを特徴とする、＜１＞に記載の液状エアゾール剤用組成物。
＜３＞水難溶性薬物が、抗炎症剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜２＞に記載の液状エアゾール剤用組成物。
＜４＞（Ｂ）／（Ｃ）＝６５／３５〜１５／８５であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞に記載の液状エアゾール剤用組成物。
＜５＞＜１＞〜＜４＞の液状エアゾール剤用組成物と噴射剤とを有することを特徴とする、エアゾール剤。
を提供する。
【０００６】
なお、エアゾール製剤は一般に薬物を含有する原液と噴射剤とから成るが、本発明のエアゾール剤用組成物とは原液を意味し、各成分の含有量は、特に断りがない限り原液基準の含有量である。また本発明における「液状エアゾール」は、噴霧した液滴が流動性を有する液体で、液滴（霧）として皮膚上に塗布される形態のエアゾールである。したがって、非流動性のゲル状のもの、皮膚状で泡沫を形成させるもの、シャーベット状として塗布するものとは区別される。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の（Ａ）成分である水難溶性薬物とは、水への溶解度が１０００μｇ／ｍＬ以下で、かつ２５℃常圧で固体の薬物をいう。具体的には、インドメタシン、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、スプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ザルトプロフェン、マフェナム酸などの非ステロイド系抗炎症剤；酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；メントール、メントール誘導体、ノニル酸ワニリルアミド、カンフルなどの血行促進剤；硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、クロトリマゾール、ピロ−ルニトリン、シクロピロックスなどの抗真菌剤などが挙げられる。好ましくはインドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤があげられる。これらは１種または２種以上組み合せても構わない。
水難溶性薬物の含有量は、エアゾール用組成物中、０．１〜１０質量％（以下、％と記す）、好ましくは０．５〜５％、より好ましくは１〜３％である。
【０００８】
本発明の（Ｂ）成分である多価アルコールとしては、例えばグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどがあげられる。好ましくはグリセリン、１，３−ブチレングリコールである。これらは１種または２種以上組み合せても構わない。
本発明の（Ｂ）成分である油性成分は、炭素数８〜２２の高級アルコール、炭素数８〜２２の高級脂肪酸またはそのエステル、グリセリド、炭化水素などがあげられる。具体的には、ラウリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エイコソニルアルコール、エライジルアルコール、リノレイルアルコールなどの直鎖脂肪アルコール、コレステロール、ジヒドロコレステロール、フィトステロール、ラノリンアルコール等の環状脂肪アルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール等の合成脂肪アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ウンデシレン酸等の不飽和脂肪酸、スクワラン、植物性スクワラン、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、サフラワー油、ツバキ油、大豆油、ナタネ油等の植物油、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキン、ジメチルシクロポリシロキサン等のシリコン油類、ラノリン、ラノリン誘導体、卵黄油、ミツロウ等の動物油、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オクタン酸セチル、オレイン酸イソプロピル、グリセリンモノオレイン酸エステル、ジオレイン酸エステル、オレイン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、オクタン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、ラウリン酸ヘキシル等の脂肪酸エステル類、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム等の金属石鹸類などである。好ましい油性成分は高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸、高級アルコールである。これらは１種または２種以上組み合せても構わない。
前記多価アルコール及び／または油性成分の合計含有量は、エアゾール用組成物中、２０〜５０％、好ましくは２５〜４５％、より好ましくは３０〜４０％である。
【０００９】
本発明の（Ｃ）成分である低級アルコールは、炭素数１〜４の１級アルコールである。低級アルコールの例としては、メタノール、エタノール（メタノール、ゲラニオール、八アセチルしょ糖、１０％安息香酸デナトリウムアルコール溶液等の変性アルコールを含む）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどがあげられる。
好ましくはエタノール、イソプロパノールである。これらは１種または２種以上組み合せても構わない。
低級アルコールの含有量は、エアゾール用組成物中、２０〜７０％、好ましくは２５〜６０％、より好ましくは３０〜５０％である。
【００１０】
また、本発明の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の比（質量比）がＢ／Ｃ＝６５／３５〜１５／
８５、さらに６０／４０〜２０／８０特に５０／５０〜２５／７５の範囲にあることが好ましい。この範囲で、特に良い使用感（液ダレがない、ベたつきがないなど）が得られ、噴霧した時の薬物の揮散による粘膜刺激が生じない。
本発明のエアゾール剤用組成物の主溶媒は（Ｂ）と（Ｃ）であるが、水を０〜２０％の範囲で含有することができる。含水率が２０％を越えた場合、噴霧後、揮発性溶媒が気化すると水難溶性薬物が析出して飛散しやすくなるため、本発明の効果が得られない。
【００１１】
本発明のエアゾール用組成物には、上記必須成分の他に、水溶性高分子化合物を含有することが好ましい。水溶性高分子化合物としては、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム、カラギーナン、アラビアゴム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、またヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カチオン化セルロース、ニトロセルロース等のセルロース誘導体、部分α化澱粉などの加工澱粉、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ローカストビーンガム、プルラン、ゼラチン等があげられる。これらは、単独または２種類以上組み合わせて用いることができる。
水溶性高分子化合物の含有量は、エアゾール組成物中０．０１〜５％、好ましくは０．０５〜２％である。ただし、エアゾール組成物の粘度が３０００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは２０００ｍＰａ・ｓ以下とすることが好ましい。前記範囲で、付着性が特に良好でしかも噴霧された霧の広がる範囲が適当である。
【００１２】
本発明のエアゾール用組成物には、（Ａ）の薬物の他、水溶性薬物、液状薬物を配合することができる。
鎮痒剤としては、例えばクロタミトン、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミンおよびその塩、塩酸トリペレナミン、クロルフェニラミンおよびその塩、ジフェニルイミダゾール等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えばアミノ安息香酸エチル、リドカインおよびその塩、ジブカインおよびその塩、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン等が挙げられる。殺菌剤としては、例えばアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、セトリミド、トリクロロカルバニリド、ベンジルアルコール、ポピドンヨード、フェノール、レゾルシン、過酸化水素、クレゾール、マーキュロクロム、ヨードチンキ等が挙げられる。美白剤としては、例えばアスコルビン酸、ハイドロキノン、ビタミンＣ類、エラグ酸、コウジ酸、プラセンタエキス、甘草エキス等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば塩酸ピリドキシン、パルミチン酸、レチノール、ビタミンＡ、トコフェロール、酢酸トコフェロール等が挙げられる。ムコ多糖類としては、例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム、ヘパリン等が挙げられる。血行促進剤としてはトウガラシエキス、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ルネオール、ウイキョウ油、ミント油等が挙げられる。また、コレウス、アルニカ、メリッサ、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、チョウジ、スペアミント、カルダモン、ユーカリ、トウキ、芍薬、桔梗、オウゴン、サンシチソウ、ローズマリー、サンザシ、ラベンダー、ニンニク、ベニバナ、ウイキョウ、朝鮮ニンジン、チクセツニンジン、オウレン、オウバク、セイヨウトチノキ、シコン、ジオウ、ボタンピ、カミツレ、サンショウ、海藻等の植物抽出物等も含まれる。アミノ酸としては、例えばグリシン、アラニン、トリメチルグリシン、トリプトファン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。これらの薬物はその１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用される。
これらの薬物の含有量は、各薬物の有効量とすることができるが、エアゾール用組成物中、０．０１〜２０％の範囲とすることが好ましい。
【００１３】
本発明のエアゾール用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、エアゾール外用剤に含有できる各種成分を含有することができる。それらの例としては、キレート剤、粉体、ｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、消泡剤、防腐剤、色素、香料などがあげられる。
【００１４】
キレート剤としては、エデト酸類、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、グルコン酸塩等などがあげられる。好ましくはエデト酸ナトリウムを使用する。（含有量：エアゾール剤用組成物中０．０１〜３．０％）
紛体は、無機粉体または有機粉体どちらも使用できる。無機粉体としてはタルク、カオリン、ベントナイト及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等の層状珪酸塩、酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム等があげられる。有機粉体としてはナイロン、シリカ、ポリメタクリル酸メチル等の球状粉体、ポリエチレンビーズ、セルロース粉末、スターチ等があげられる。粉体は、平均粒径１〜３０μｍのものを使用すると、ノズル詰まりがないため好ましい。（含有量：エアゾール剤用組成物中０．０１〜１０．０％）
【００１５】
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤または緩衝剤を用いて、ｐＨ３〜８に調整・維持することが好ましく、より好ましいｐＨは４〜７である。
ｐＨ調整剤・緩衝剤としては、塩酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、乳酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリラウリルアミンなどのアルキルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイソプロパノルールアミン、エチルジエタノールアミン、トロメタモールなどのアルカノールアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の各種アミン類、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリム等のリン酸塩、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の有機塩類などがあげられる。上記中、乳酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸またはその塩、アルカノールアミンは、緩衝剤として優れた効果を有するため、配合することが好ましい。
ｐＨ調整剤の量は、設定ｐＨにより適宜選択することができるが、緩衝剤はエアゾール剤用組成物中０．０１〜５．０％配合することがｐＨ安定性を良好とするため好ましい。
【００１６】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性のいずれも使用できるが、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤が好ましい。
ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリプロピレンアルキルエーテル等のエーテル系化合物、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等のエステル系化合物、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体等があげられる。
両性界面活性剤としては、ラウリルジメチルベタインなどのアルキルベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインなどのアルキルアミドベタイン、アルキルスルホベタイン、イミダゾリン等があげられる。
アニオン界面活性剤としては、高級脂肪酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルエーテルスルホン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩等があげられる。
カチオン界面活性剤としては、塩化トリメチルアルキルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩、ジメチルアルキルアミン塩酸塩などのアルキルアミン塩等があげられる。
界面活性剤の含有量は、本発明のエアゾール剤用組成物のロスマイルズ試験法（ＪＩＳ Ｋ３３６２）における起泡性が１０ｍｍ以下である範囲で配合することができる。具体的には１％以下とすることが好ましく、さらに好ましくは０．５％以下、特に好ましくは配合しない。
【００１７】
消泡剤としては、上記油性成分（特にシリコン油）や粉体がその効果を有するが、その他フェノキシエタノールなどの公知の消泡剤を使用することができる。消泡剤を使用することで、噴射時の泡がさらに良好に抑制され、使用性が向上する。
色素は、酸性染料、塩基性染料、酸化染料、顔料などの外用剤に使用可能な色素を、任意に使用できる。
【００１８】
香料は、目的の香調により任意に使用することができる。植物性香料としては、例えばペパーミント油、スペアミント油、ジャスミン油、レモン油、オレンジ油、ライム油、マンダリン油、ローズ油、ローズマリー油などがあげられる。合成香料としてはモノテルペン類、ジテルペン類、セスキテルペン類等があり、具体的には、例えばゲラニオール、リナロール、シトロネロール、ネロール、リモネン、ピネン、カンフェン、シトラール、シトロネラール、シネオール、クルクメン、ヒノキ酸、ヒノキオール、フィト−ルなどがあげられる。
【００１９】
防腐剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、安息香酸類、パラベン類、、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸及びその塩類、サリチル酸及びその塩類等があげられる。好ましくはジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウムを使用する。
含有量は、エアゾール剤用組成物中０．００１〜０．５％、特に０．０１〜０．３％とすることが好ましい。
【００２０】
本発明の液状エアゾール剤用組成物は、ロスマイルズ試験法（ＪＩＳ Ｋ３３６２）における起泡性が１０ｍｍ以下であることを要する。これ以上の起泡性を有する組成物とすると、噴霧した際に皮膚上で泡が発生し使用性が悪くなる。また、組成物の粘度は３０００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。粘度が高いと、皮膚上での液滴の広がりが悪く、薄い均一な塗布とならずに使用性が悪くなる。
【００２１】
本発明のエアゾール剤用組成物は、公知のエアゾール容器に噴射剤と共に充填し、エアゾール剤とすることができる。噴射剤としては、ジメチルエーテル、液化石油ガスまたはこれらの混合物が挙げられる。また、適宜、窒素ガス、炭酸ガス等の圧縮ガスを加えることも可能である。本発明のエアゾール剤用組成物（エアゾール原液）と噴射剤との重量比が１０：９０〜７０：３０であることが好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明のエアゾール剤用組成物及びエアゾール剤を、具体的な実施例を示して説明する。
＜調製方法＞
実施例及び比較例のエアゾール剤用組成物（エアゾール原液）を調製し、所定の比率で噴射剤と共にエアゾール用耐圧容器に充填した。
＜評価方法＞
無作為に抽出した１０名のパネラーを対象として、エアゾール剤を約２０ｃｍの距離から上腕部に３秒間噴霧し、下記の判断基準にて評価した。
評価は、下記の３段階で評価し、△以上を良好なレベルと判断した。
鼻粘膜・口腔への吸入による刺激・咳込み
（○刺激・咳込みなし、△やや刺激・咳込みあり、×かなり刺激・咳込みあり）
使用感（○べたつきなし、△ややべたつきあり、×かなりべたつきあり）
【００２３】
【表１】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
実施例６〜１２において、実施例１〜５と同様に、噴霧性、使用感、共に良好で、吸入による刺激がないという結果を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、インドメタシンやケトプロフェンなどの水難溶性酸性薬物を含有しても、薬物の析出・飛散による粘膜（喉など）刺激がなく、しかも噴霧性が良好（均一塗布）な霧状のエアゾール製剤を得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for a liquid aerosol containing a poorly water-soluble drug.
[0002]
[Prior art]
Various external preparations such as cataplasms, creams and gels containing a drug such as ketoprofen and indomethacin for pain of muscles and joints are known. On the other hand, aerosol sprays are superior to other dosage forms in that they can apply drugs without touching the affected area and can provide a high cooling effect by vaporizing the propellant. Can be expected.
However, in the case of an aerosol containing the above-mentioned drug, when sprayed in a mist, the mucous membrane of the throat and the nose is strongly stimulated, and there is a problem such as sore throat and coughing. This is because a drug (mainly a poorly water-soluble drug) dissolved in an ethanol-based solvent that is usually used in an aerosol stock solution evaporates rapidly upon spraying or on the skin and precipitates as a fine powder, which is irritating. Is the main cause. In particular, poorly water-soluble acidic drugs such as indomethacin and ketoprofen are strongly irritating.
As a technique of an aerosol of a poorly water-soluble drug, foaming or sherbet-like using a surfactant (JP-A-8-291050), or gel-forming using a thickener (JP-A-11-209267). Formulations are being considered. Although these are thought to have the effect of suppressing the scattering of spray particles, they have the problem of being unsatisfactory in terms of stickiness and usability when compared to liquid aerosols that are sprayed uniformly on the skin with ordinary mist droplets. is there.
Therefore, there has been a demand for the development of an aerosol that does not irritate the mucous membrane by inhaling the drug, is sprayed uniformly on the skin, and has a good usability.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention relates to a composition for a liquid aerosol which does not irritate the throat and nose, and more specifically, a composition for a liquid (= atomized) aerosol which contains a solid poorly water-soluble drug such as indomethacin or ketoprofen at room temperature and normal pressure. , And an aerosol using the same.
[0004]
[Means to solve the problem]
The present inventor has studied a composition for a liquid aerosol containing a poorly water-soluble component, and found that a polyhydric alcohol such as a glycol and / or an oily component and a lower alcohol such as ethanol as a main solvent and a low water content. Thus, (1) a liquid aerosol composition having the property of dissolving in an aerosol stock solution, and (2) having a property of preventing precipitation or scattering even if the solvent is rapidly vaporized after spraying. Even without using an aerosol formulation that becomes foamy on the skin, it has been found that a composition for a liquid aerosol formulation can be obtained which has no irritation of the drug to the throat and nose, and which can be sprayed uniformly on the skin and has a good feeling upon use, The present invention has been completed. That is, the present invention
[0005]
<1> (A) Poorly water-soluble drug which is solid at 25 ° C. under normal pressure environment (B) 20 to 50% by mass of polyhydric alcohol and / or oily compound
(C) 20 to 70% by mass of primary alcohol having 4 or less carbon atoms
And a water content of 0 to 20% by mass and a foamability of 10 mm or less according to the Ross Miles test method (JIS K3362).
I will provide a. Furthermore, in the present invention, <2> the composition for a liquid aerosol preparation according to <1>, wherein the poorly water-soluble drug is an acidic drug.
<3> The composition for a liquid aerosol according to <1> or <2>, wherein the poorly water-soluble drug is an anti-inflammatory agent.
<4> The composition for a liquid aerosol preparation according to <1> to <3>, wherein (B) / (C) = 65/35 to 15/85.
<5> An aerosol, comprising the liquid aerosol composition of <1> to <4> and a propellant.
I will provide a.
[0006]
In addition, an aerosol formulation generally comprises a drug-containing stock solution and a propellant, but the aerosol composition of the present invention means a stock solution, and the content of each component is based on the stock solution unless otherwise specified. Quantity. The “liquid aerosol” in the present invention is an aerosol in which sprayed droplets are liquids having fluidity and are applied as droplets (mist) on the skin. Therefore, it is distinguished from a non-flowable gel, a skin-like foam, and a sherbet-like application.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The poorly water-soluble drug as the component (A) of the present invention refers to a drug having a solubility in water of 1000 μg / mL or less and a solid at 25 ° C. and normal pressure. Specifically, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, fenbufen, ketoprofen, flurbiprofen, piroxicam, felbinac, bufexamac, suprofen, ibuprofen, diclofenac sodium, zaltoprofen, mafenamic acid; dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, prednisolone acetate Steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, prednisolone, etc .; blood circulation promoters such as menthol, menthol derivatives, nonylate vanillylamide, camphor; antifungal agents such as miconazole nitrate, econazole nitrate, clotrimazole, pyro-lunitrin, ciclopirox And the like. Non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin and ketoprofen are preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
The content of the poorly water-soluble drug in the composition for aerosol is 0.1 to 10% by mass (hereinafter, referred to as%), preferably 0.5 to 5%, and more preferably 1 to 3%.
[0008]
Examples of the polyhydric alcohol which is the component (B) of the present invention include glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol and the like. Preferred are glycerin and 1,3-butylene glycol. These may be used alone or in combination of two or more.
The oil component as the component (B) of the present invention includes higher alcohols having 8 to 22 carbon atoms, higher fatty acids having 8 to 22 carbon atoms or esters thereof, glycerides, and hydrocarbons. Specifically, lauryl alcohol, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol, eicosonyl alcohol, elaidyl alcohol, linear fatty alcohols such as linoleyl alcohol, cholesterol, dihydrocholesterol, phytosterol, lanolin alcohol Cyclic fatty alcohols such as octyldodecanol, hexyldecanol, and synthetic fatty alcohols such as isostearyl alcohol, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, saturated fatty acids such as stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, undecylene Unsaturated fatty acids such as acids, squalane, vegetable squalane, liquid paraffin, hydrocarbons such as petrolatum, microcrystalline wax Vegetable oils such as olive oil, castor oil, coconut oil, palm oil, safflower oil, camellia oil, soybean oil, rapeseed oil, etc., silicone oils such as methylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, dimethylcyclopolysiloxane, lanolin, Lanolin derivatives, egg yolk oil, animal oils such as beeswax, octyldodecyl oleate, oleyl oleate, cetyl octanoate, isopropyl oleate, glycerin monooleate, dioleate, octyldodecyl oleate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate , Myristyl myristate, cetyl octanoate, diisopropyl adipate, 2-hexyldecyl isostearate, hexyl laurate and other fatty acid esters, aluminum stearate, magnesium stearate Of metal soaps and the like. Preferred oily components are higher fatty acid esters, higher fatty acids, and higher alcohols. These may be used alone or in combination of two or more.
The total content of the polyhydric alcohol and / or the oil component is 20 to 50%, preferably 25 to 45%, more preferably 30 to 40% in the aerosol composition.
[0009]
The lower alcohol which is the component (C) of the present invention is a primary alcohol having 1 to 4 carbon atoms. Examples of lower alcohols include methanol, ethanol (including denatured alcohols such as methanol, geraniol, octaacetylsucrose, 10% desodium benzoate alcohol solution), n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol and the like. Can be
Preferred are ethanol and isopropanol. These may be used alone or in combination of two or more.
The content of the lower alcohol in the aerosol composition is 20 to 70%, preferably 25 to 60%, and more preferably 30 to 50%.
[0010]
Further, the ratio (mass ratio) of the component (B) to the component (C) of the present invention is B / C = 65/35 to 15 /.
85, more preferably 60/40 to 20/80, particularly preferably 50/50 to 25/75. Within this range, a particularly good feeling of use (no liquid dripping, no stickiness, etc.) is obtained, and mucous membrane irritation does not occur due to volatilization of the drug when sprayed.
The main solvents of the aerosol composition of the present invention are (B) and (C), and water can be contained in the range of 0 to 20%. If the water content exceeds 20%, the poorly water-soluble drug precipitates and easily scatters when the volatile solvent evaporates after spraying, so that the effects of the present invention cannot be obtained.
[0011]
The aerosol composition of the present invention preferably contains a water-soluble polymer compound in addition to the above essential components. Examples of the water-soluble polymer compound include carboxymethylcellulose, hyaluronic acid, alginic acid, xanthan gum, carrageenan, gum arabic, guar gum, carboxyvinyl polymer, acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer, sodium polyacrylate, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose. Cellulose derivatives such as propylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, cationized cellulose and nitrocellulose, modified starches such as partially pregelatinized starch, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, polyethylene glycol, locust bean gum, pullulan, gelatin, etc. Can be These can be used alone or in combination of two or more.
The content of the water-soluble polymer compound in the aerosol composition is 0.01 to 5%, preferably 0.05 to 2%. However, the viscosity of the aerosol composition is preferably 3000 mPa · s or less, more preferably 2000 mPa · s or less. In the above-mentioned range, the range in which the adhesion is particularly good and the sprayed mist spreads is appropriate.
[0012]
The composition for aerosol of the present invention may contain a water-soluble drug or a liquid drug in addition to the drug (A).
Examples of the antipruritic include crotamiton, isotipendyl hydrochloride, diphenylpyrazine hydrochloride, diphenhydramine and salts thereof, tripelenamine hydrochloride, chlorpheniramine and salts thereof, diphenylimidazole and the like. Examples of the local anesthetic include ethyl aminobenzoate, lidocaine and its salts, dibucaine and its salts, diethylaminoethyl hydrochloride parabutylaminobenzoate, and oxypolyethoxydodecane. Disinfectants include, for example, acrinol, alkyl polyaminoethyl glycine, cetylpyridinium chloride, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, isopropylmethylphenol, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, cetrimide, trichlorocarbanilide, benzyl alcohol, popidone iodine Phenol, resorcin, hydrogen peroxide, cresol, mercurochrome, iodine tincture and the like. Examples of whitening agents include ascorbic acid, hydroquinone, vitamin Cs, ellagic acid, kojic acid, placenta extract, licorice extract and the like. Examples of the vitamins include pyridoxine hydrochloride, palmitic acid, retinol, vitamin A, tocopherol, and tocopherol acetate. Mucopolysaccharides include, for example, sodium chondroitin sulfate, heparin and the like. Examples of the blood circulation promoter include pepper extract, peppermint oil, eucalyptus oil, cauliflower oil, reneol, fennel oil, mint oil and the like. Also, coleus, arnica, melissa, ginger, sperm, cauliflower, clove, spearmint, cardamom, eucalyptus, cypress, peony, bellflower, gibbon, rosewood, rosemary, hawthorn, lavender, garlic, safflower, fennel, Korean carrot, chicken Also included are plant extracts such as ginseng, spinach, oak, horse chestnut, radish, radish, radish, buttonpig, chamomile, sansho and seaweed. Examples of the amino acid include glycine, alanine, trimethylglycine, tryptophan, phenylalanine, histidine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like. These drugs are used alone or in combination of two or more.
The content of these drugs can be the effective amount of each drug, but is preferably in the range of 0.01 to 20% in the aerosol composition.
[0013]
The composition for aerosol of the present invention may contain various components that can be contained in the external preparation for aerosol as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples include chelating agents, powders, pH adjusters, buffers, surfactants, defoamers, preservatives, dyes, fragrances and the like.
[0014]
Examples of the chelating agent include edetic acids, pyrophosphate, hexametaphosphate, gluconate and the like. Preferably, sodium edetate is used. (Content: 0.01 to 3.0% in the aerosol composition)
As the powder, either inorganic powder or organic powder can be used. Examples of the inorganic powder include layered silicates such as talc, kaolin, bentonite and aluminum magnesium silicate, titanium oxide, zinc oxide, calcium carbonate and the like. Examples of the organic powder include spherical powder such as nylon, silica, and polymethyl methacrylate, polyethylene beads, cellulose powder, and starch. It is preferable to use a powder having an average particle diameter of 1 to 30 μm because nozzle clogging does not occur. (Content: 0.01 to 10.0% in the aerosol composition)
[0015]
The composition of the present invention is preferably adjusted and maintained at a pH of 3 to 8 using a pH adjuster or a buffer, and a more preferred pH is 4 to 7.
pH adjusters and buffers include inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid and boric acid, organic acids such as lactic acid, tartaric acid and citric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tripropylamine and trilaurylamine. Alkylamines, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, tripropanolamine, triisopropanololamine, ethyldiethanolamine, alkanolamines such as tromethamol, various amines such as N-methylpiperidine, hydrogen phosphate Phosphates such as potassium and sodium hydrogen phosphate; and organic salts such as sodium citrate and sodium lactate. Among the above, organic acids such as lactic acid, tartaric acid, and citric acid or salts thereof, and alkanolamines have excellent effects as a buffering agent, and thus are preferably blended.
The amount of the pH adjuster can be appropriately selected depending on the set pH. However, it is preferable to mix the buffer in an amount of 0.01 to 5.0% in the aerosol composition to improve the pH stability.
[0016]
As the surfactant, any of an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant and an amphoteric surfactant can be used, but a nonionic surfactant and an amphoteric surfactant are preferable.
Examples of the nonionic surfactant include ether compounds such as polyoxyethylene alkyl ether and polyoxyethylene polypropylene alkyl ether, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene glycerin fatty acid. Esters, ester compounds such as polyethylene glycol fatty acid esters and sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil / hardened castor oil, and polyoxyethylene polyoxypropylene polymers.
Examples of the amphoteric surfactant include alkyl betaines such as lauryl dimethyl betaine, alkyl amide betaines such as coconut fatty acid amide propyl betaine, alkyl sulfo betaines, imidazolines and the like.
Examples of the anionic surfactant include higher fatty acid salts, alkyl sulfonates, alkyl ether sulfonates, and alkyl ether carboxylates.
Examples of the cationic surfactant include quaternary ammonium salts such as trimethylalkylammonium chloride, and alkylamine salts such as dimethylalkylamine hydrochloride.
The content of the surfactant can be blended within the range where the foamability of the composition for an aerosol of the present invention in the Los Miles test method (JIS K3362) is 10 mm or less. Specifically, it is preferably at most 1%, more preferably at most 0.5%, particularly preferably not blended.
[0017]
As the defoaming agent, the above oily components (especially silicone oil) and powders have the effect, and other known defoaming agents such as phenoxyethanol can be used. By using an antifoaming agent, foam at the time of spraying is more favorably suppressed, and usability is improved.
As the dye, any dye that can be used for an external agent such as an acid dye, a basic dye, an oxidation dye, and a pigment can be arbitrarily used.
[0018]
The fragrance can be used arbitrarily depending on the desired fragrance. Examples of vegetable flavors include peppermint oil, spearmint oil, jasmine oil, lemon oil, orange oil, lime oil, mandarin oil, rose oil, rosemary oil and the like. Synthetic flavors include monoterpenes, diterpenes, sesquiterpenes and the like.Specifically, for example, geraniol, linalool, citronellol, nerol, limonene, pinene, camphene, citral, citronellal, cineol, curcumen, hinoki acid, hinoki Oars and phytoles.
[0019]
Examples of the preservative include dibutylhydroxytoluene, benzoic acids, parabens, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid and salts thereof, salicylic acid and salts thereof, and the like. Preferably, dibutylhydroxytoluene and sodium edetate are used.
The content is preferably 0.001 to 0.5%, particularly preferably 0.01 to 0.3%, in the aerosol composition.
[0020]
The composition for a liquid aerosol preparation of the present invention is required to have a foaming property of 10 mm or less in the Ross Miles test method (JIS K3362). When the composition has a foaming property higher than this, foam is generated on the skin when sprayed, and the usability deteriorates. Further, the viscosity of the composition is preferably 3000 mPa · s or less. If the viscosity is high, the spread of the droplets on the skin is poor, and the usability is deteriorated without a thin and uniform application.
[0021]
The composition for an aerosol of the present invention can be filled into a known aerosol container together with a propellant to form an aerosol. Propellants include dimethyl ether, liquefied petroleum gas or mixtures thereof. It is also possible to appropriately add a compressed gas such as a nitrogen gas or a carbon dioxide gas. The weight ratio of the aerosol composition (aerosol stock solution) of the present invention to the propellant is preferably from 10:90 to 70:30.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the aerosol composition and the aerosol composition of the present invention will be described with reference to specific examples.
<Preparation method>
The aerosol composition (aerosol stock solution) of each of Examples and Comparative Examples was prepared and filled in a pressure-resistant container for aerosol together with a propellant at a predetermined ratio.
<Evaluation method>
An aerosol was sprayed onto the upper arm from a distance of about 20 cm for 3 seconds for 10 randomly selected panelists, and evaluated according to the following criteria.
The evaluation was performed in the following three grades, and a rating of Δ or more was judged to be a favorable level.
Stimulation / coughing by inhalation into nasal mucosa / oral cavity (○ no irritation / coughing, slight irritation / coughing, x considerable irritation / coughing)
Feeling of use (○ no stickiness, △ slightly sticky, × fairly sticky)
[0023]
[Table 1]
In Examples 6 to 12, similar to Examples 1 to 5, both the sprayability and the feeling of use were good, and the result that there was no irritation by inhalation was obtained.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, even when a poorly water-soluble acidic drug such as indomethacin or ketoprofen is contained, a mist-like aerosol having no mucous membrane (throat) irritation due to precipitation and scattering of the drug and having good sprayability (uniform application) A formulation can be obtained.