JP4450545B2 - Aerosol formulation - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬効が増強されたエアゾール製剤、薬効を増強する組成物、並びにエアゾール製剤における有効成分の薬効を増強する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エアゾール製剤は、薬液と噴射剤とを内容物とし、皮膚に噴霧されると気化する噴射剤の作用によって皮膚に冷却感を与えることのできる外用剤である。かかるエアゾール製剤における冷却作用は、冷却によって皮膚の痒み、炎症或いは痛みが瞬時に抑制できることから、特に鎮痒、消炎、鎮痛等を目的とした製剤の開発に広く利用されている。具体的には、例えば特開平１１−２２８３９８号公報及び特開平１１−２２８３９９号公報には、クロタミトン（鎮痒成分）、リドカイン（局所麻酔成分）、及びジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン成分）とグリセリンまたはスクワランを有効成分とするエアゾール製剤が開示されており、かかる製剤によれば上記の有効成分の相乗的な作用と噴射剤の気化熱による冷却作用との協同作用によって、即効的な鎮痒効果を奏することができることが記載されている。
【０００３】
しかし、エアゾール製剤に含まれる噴射剤は、噴霧直後から液化ガスの気化によって皮膚温度を瞬時に低下させるため、上記の利点がある反面、皮膚表面の毛細血管が収縮して有効成分の皮膚への浸透が阻害されたり、また血流量や組織液の流動性の遅滞によって有効成分の効果が十分に発揮されにくいといった問題もある。
【０００４】
またエアゾール製剤は、水性であることに起因して、一般的に液剤（特に水性液剤）に見られるように、クリームや貼付剤に比して、肌塗布直後の薬物吸収性（即効的効果）には優れるものの、持続性に劣るという問題もある。
【０００５】
具体的には、クロタミトンのような鎮痒成分、抗ヒスタミン成分または局所麻酔成分を含有する鎮痒エアゾール製剤の場合、噴霧剤の冷却作用によって皮膚浸透性が低下したりまた血流量が低下するため、薬効の発現によって掻痒感が除去されるまでに時間がかかり、このため、患者はそれまでに患部を掻き崩してしまうこともあった。また、抗ヒスタミン成分は、血中に移行した後に効果を発現する遅効性成分であるため、冷却作用による血流の低下は、一層、抗ヒスタミン成分の鎮痒作用の発現を遅延させる原因となる。
【０００６】
このように、有効成分の所望の効果を十分発揮できるエアゾール製剤が求められているが、エアゾール製剤の優れた特性である冷却作用を維持しつつも、かかる効果を備えたエアゾール製剤はないのが実情である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、かかる従来の問題を解決することである。すなわち、本発明は、エアゾール製剤を噴霧使用しても有効成分の薬効が低下しないように、該薬効を増強したエアゾール製剤を提供することを目的とするものである。さらに本発明は、エアゾール製剤において有効成分の薬効を増強するために有用な組成物を提供することを目的とする。またさらに本発明は、エアゾール製剤において有効成分の薬効を増強するために有用な方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題の解決を求めて日夜鋭意研究を重ねている過程で、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分または消炎成分の少なくとも１つを有効成分として、更に尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントインまたはアラントインの誘導体の少なくとも１つ、精油成分、及び噴射剤を配合して調製されたエアゾール製剤が、当該有効成分そのものを噴霧使用した場合と比べて、速やかに強い薬効を発現し、また持続性も高まることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
【０００９】
すなわち、本発明は下記（１）または（２）に掲げるエアゾール製剤、並びに該製剤を内容物として含むエアゾール製品である：
（１）Ａ）局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分、Ｂ)尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種、Ｃ)精油成分、及びＤ）噴射剤を含有するエアゾール製剤。
（２）有効成分がリドカイン、ジブカイン、アミノ酸安息香酸エチル、クロタミトン、イクタモール、モクタモール、チモール酸、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イソチベンジル、グアイアズレン、ブフェキサマク、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、これらの塩、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）記載のエアゾール製剤。
（３）上記（１）または（２）に記載されるエアゾール製剤がエアゾール容器に充填されてなるエアゾール製品。
【００１０】
また本発明は、下記（４）または（５）に掲げる、エアゾール製剤における有効成分の薬効を増強するための組成物である：
（４）エアゾール製剤における局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の薬効を増強する組成物であって、Ｂ)尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種、及びＣ)精油成分を含有する組成物。
（５）有効成分がリドカイン、ジブカイン、アミノ酸安息香酸エチル、クロタミトン、イクタモール、モクタモール、チモール酸、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イソチベンジル、グアイアズレン、ブフェキサマク、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、これらの塩、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、（３）記載の組成物。
【００１１】
また本発明は、下記（６）または（７）に掲げる、エアゾール製剤における有効成分の薬効を増強するための方法である：
（６）Ａ）局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分に加えて、Ｂ)尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種及びＣ)精油成分を組みあわせて配合することを特徴とする、エアゾール製剤における有効成分の薬効増強方法。
（７）有効成分がリドカイン、ジブカイン、アミノ酸安息香酸エチル、クロタミトン、イクタモール、モクタモール、チモール酸、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イソチベンジル、グアイアズレン、ブフェキサマク、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、これらの塩、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、（５）記載のエアゾール製剤における有効成分の薬効増強方法。
【００１２】
なお、本明細書において、「薬液」とは、噴射剤の成分以外のエアゾール製剤に配合される全ての成分からなる組成物のことを意味する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
（１）エアゾール製剤
本発明のエアゾール製剤は、Ａ）局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分、Ｂ)尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種、Ｃ)精油成分、及びＤ）噴射剤を含有するものであり、これによって、噴霧使用時に、噴霧剤の冷却作用にかかわらず、上記有効成分の所望の薬効が十分に発揮できるというものである。すなわち本発明において、Ｂ)尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種、及びＣ)精油成分を含有する組成物は、エアゾール製剤における有効成分の薬効増強成分としての役目を担うものである。
【００１４】
本発明のエアゾール製剤が対象とするＡ）有効成分は、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分または消炎成分である。これらのＡ）有効成分にＢ）成分とＣ）成分とを併用することによって、これらを併用しない場合に比べて、エアゾール製剤の噴霧使用時に、当該有効成分の薬効を増強することができる。
【００１５】
ここで、局所麻酔成分としては、通常外用剤の成分として用いられるものであればよいが、具体的にはリドカイン、ジブカイン、アミノ酸安息香酸エチルまたはこれらの誘導体などが例示できる。これらは、薬学的に許容されることを限度として塩であってもよい。塩として、具体的には塩酸ジブカイン等の酸付加塩を例示することができる。また、これらは１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。好ましくはリドカイン（塩を含む）、ジブカイン（塩を含む）である。かかる局所麻酔成分は、制限されないが、薬液１００重量％中に各々の成分が０.０１〜１０重量％、好ましくは０.１〜１０重量％、より好ましくは０.１〜８重量％の割合で含まれるように配合することが望ましい。また、当該局所麻酔成分のエアゾール製剤に対する配合量としては、エアゾール製剤中に各々の成分が例えば０．００３〜７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０３〜７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３〜６．５ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。
【００１６】
鎮痒成分としては、鎮痒を目的として外用剤に配合することのできる成分であれば特に制限されないが、具体的にはクロタミトン、イクタモール、モクタモールまたはチモール酸またはこれらの誘導体などが例示される。これらは、薬学的に許容されることを限度として塩であってもよい。また、これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。乾燥により生じる掻痒においては、皮膚の角質バリア層の破壊・損傷がみられるが、このような肌に特に有効な鎮痒成分としてはクロタミトンが好ましい。かかる鎮痒成分は、制限されないが、薬液１００重量％中に各々の成分が０．１〜１５重量％、好ましくは、１〜１０重量％、より好ましくは１〜７．５重量％の割合で配合することが望ましい。また、当該鎮痒成分のエアゾール製剤に対する配合量としては、エアゾール製剤中に各々の成分が例えば０．０３〜１１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３〜７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３〜５ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。
【００１７】
抗ヒスタミン成分としては、通常外用剤の成分として用いられるものであればよいが、具体的にはクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イソチベンジルまたはこれらの誘導体などが例示できる。これらは、薬学的に許容されることを限度として塩であってもよい。塩として、例えばマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の酸付加塩を例示することができる。また、これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。かかる抗ヒスタミン成分は、制限されないが、薬液１００重量％中に各々の成分が０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％の割合で配合することが望ましい。また、当該抗ヒスタミン成分のエアゾール製剤に対する配合量としては、エアゾール製剤中に各々の成分が例えば０．００３〜７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０１〜７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０３〜６．５ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。
【００１８】
消炎成分としては、通常外用剤の成分として用いられるものであればよいが、具体的にはグアイアズレン、ブフェキサマク、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなどが例示できる。好ましくはグアイアズレン、ブフェキサマクを挙げることができる。これらは、薬学的に許容されることを限度として、これらの誘導体或いは塩であってもよい。具体的には、消炎成分としてグアイアズレンスルホン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロンコハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フェルネシル酸プレドニゾロン等を使用することができる。また、これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。かかる消炎成分は、制限されないが、薬液１００重量％中に各々の成分が０.００１〜２０重量％、０.０１〜２０重量％、好ましくは０.００１〜１５重量％、０.０１〜１５重量％、０.０１〜１０重量％、０.０２〜５重量％、より好ましくは０.１〜１０重量％、特に好ましくは０.１〜５重量％の割合で配合することが望ましい。また、当該消炎成分のエアゾール製剤に対する配合量としては、エアゾール製剤中に各々の成分が例えば０．００３〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．００３〜１１ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０３〜４ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。また、これらの各有効成分は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。なお、２種以上を組み合わせて使用する場合、組合せの態様としては、局所麻酔成分と鎮痒成分との併用、局所麻酔成分と抗ヒスタミン成分との併用、局所麻酔成分と消炎成分との併用、鎮痒成分と抗ヒスタミン成分との併用、鎮痒成分と消炎成分との併用、抗ヒスタミン成分と消炎成分との併用等が例示できる。好ましくは鎮痒効果の増強の面から、鎮痒成分と抗ヒスタミン成分との併用、特にクロタミトンと抗ヒスタミン成分との併用である。
【００１９】
本発明のエアゾール製剤には、Ｂ）成分として、尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体が含有される。
【００２０】
ここでグリチルリチン酸の塩としては、薬理学上許容されるものであれば特に制限されず、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩やアンモニウム塩を例示することができる。具体的にはグリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、またはグリチルリチン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩が例示できる。グリチルリチン酸の塩として、好ましくはグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムを挙げることができる。
【００２１】
グリチルリチン酸の誘導体としては、薬理学上許容されるグリチルリチン酸の誘導体であれば特に制限されないが、具体的にはグリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸の硝酸若しくは酢酸エステルを例示することができる。好ましくは、グリチルリチン酸ステアリルである。また、本発明でいうグリチルリチン酸の誘導体には、これらの薬学的に許容される塩も包含される。かかる塩としては、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩やアンモニウム塩を例示することができる。
【００２２】
またグリチルレチン酸の塩としては、薬理学上許容されるものであれば特に制限されないが、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩やアンモニウム塩を例示することができる。具体的にはグリチルレチン酸二ナトリウム、グリチルレチン酸三ナトリウム、グリチルレチン酸二カリウム、またはグリチルレチン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルレチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩が例示できる。
【００２３】
グリチルレチン酸の誘導体としては、薬理学上許容されるグリチルレチン酸の誘導体であれば特に制限されないが、具体的にはグリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルレチン酸の硝酸若しくは酢酸エステルを例示することができる。好ましくは、グリチルレチン酸ステアリルである。また、グリチルレチン酸の誘導体には、これらの薬学的に許容される塩も包含される。塩としては、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩やアンモニウム塩を例示することができる。
【００２４】
アラントインの誘導体としては、薬理学上許容されるものであれば特に制限されないが、具体的にはアラントイングリチルレチン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム若しくはアラントインヒドロキシアルミニウム等が例示できる。
【００２５】
上記のＢ）成分〔尿素；グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体（以下、これらを総称して単に「グリチルリチン酸等」ともいう。）；アラントイン及びアラントインの誘導体（以下、これらを総称して単に「アラントイン等」ともいう。）〕は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。組合せの態様としては、特に制限されないが、例えば、尿素とアラントイン、尿素とグリチルリチン酸、グリチルリチン酸とアラントインなどの組合せを挙げることができる。
【００２６】
Ｂ）成分の配合割合は、薬液１００重量％中に各群（尿素、グリチルリチン酸等、及びアラントイン等）に属する成分の各群の総量として０.０１〜３５重量％、好ましくは０.１〜３０重量％、より好ましくは０.５〜２５重量％、０.３〜２０重量％の割合で含まれるように適宜選択される。具体的には、Ｂ）成分として尿素を用いる場合は、薬液１００重量％中に０.１〜３５重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％；グリチルリチン酸等を用いる場合は、薬液１００重量％中にこれらの総量として０.０１〜１５重量％、０.０１〜５重量％、好ましくは０.１〜１０重量％、０.１〜５重量％、０.１〜３重量％、より好ましくは０.５〜５重量％、０.５〜２重量％、０.２〜２重量％；アラントイン等を用いる場合は、薬液１００重量％中にこれらの総量として０.０１〜５重量％、好ましくは０.１〜３重量％、より好ましくは０.５〜２重量％、０.２〜２重量％の割合で配合することができる。
【００２７】
また、Ｂ）成分のエアゾール製剤に対する配合量としては、エアゾール製剤中に例えば０．００３〜２４．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．００３〜１０．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．００７〜１０．５ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。具体的には、Ｂ）成分として尿素を用いる場合は、エアゾール製剤中に０．０３〜７４．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０７〜２４．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３〜２１ｍｇ／ｍｌ；グリチルリチン酸等を用いる場合は、エアゾール製剤中にこれらの総量として０．００３〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．００３〜７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜６ｍｇ／ｍｌ；アラントイン等を用いる場合は、エアゾール製剤中にこれらの総量として０．００３〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０３〜７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜６ｍｇ／ｍｌの割合で配合することができる。
【００２８】
Ｃ）成分として配合する精油成分としては、制限されないが、カンフル、メントール、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビサボロール、α−ピネン、またはリモネンを例示することができる。好ましくはカンフルまたはメントール、より好ましくはメントールである。かかる精油成分は、精油から単離して調製される天然由来のものや合成由来の別を問わない。また、本発明には、Ｃ）成分として上記精油成分を含有する精油を用いることもできる。このような精油としては、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油等を例示することができる。好ましくはユーカリ油、ハッカ油またはティーツリー油であり、より好ましくはユーカリ油またはハッカ油である。なお、これらの精油成分は１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００２９】
精油成分の薬液全量における配合割合としては、０.００１〜２５重量％の範囲を例示することができる。具体的には、精油成分の総量で、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００３０】
また、エアゾール製剤に対する精油成分の配合量としては、エアゾール製剤中に精油成分の総量として０．０００３〜７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．００３〜４ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。
【００３１】
本発明において、上記Ｂ）成分とＣ）成分とを組み合わせて、Ａ）成分に配合することにより、薬効の増強したエアゾール製剤を得ることができる。
【００３２】
Ｂ）成分とＣ）成分との配合割合は、重量比（Ｂ成分：Ｃ成分）で、好ましくは１０００：１〜１：５００、６００：１〜１：５００、５００：１〜１：５００、３００：１〜１：５０、より好ましくは２５０：１〜１：５０、２００：１〜１：１０、特に好ましくは５０：１〜１：１０、５０：１〜１：５である。具体的には、Ｂ）成分が尿素の場合は１０００：１〜１：５００、６００：１〜１：１００、好ましくは５００：１〜１：１００、より好ましくは３００：１〜１：５０であり、Ｂ）成分が尿素以外の場合、１０００：１〜１：５００、好ましくは５００：１〜１：１００、１００：１〜１：１００、１００：１〜１：５０、より好ましくは２０：１〜１：５０である。
【００３３】
本発明で用いられるＤ）噴射剤としては、薬液に対して分解や変質等の悪影響を与えるものでなければよく、具体的には液化石油ガス（例えばエタン、プロパン、エチレン、イソブタン、ノルマルブタン、プロピレンなどのように容易に液化するガス、これらの混合ガス[例えば、イソブタンとプロパン、プロパンとブタンの混合ガス等]）、エーテル系噴射剤（ジメチルエーテル等）、フロロカーボン（例えば、フロロカーボン、クロロフロロカーボン、ブロモクロロフロロカーボン）、圧縮ガス（二酸化炭素、窒素、空気またはこれらの混合ガス等）、またはフロンガス（モノクロロジフルオロエタン、テトラフルオロエタン等）を例示することができる。なお、これらの噴射剤は１種単独で使用しても２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。好ましくはジメチルエーテル、または液化石油ガスであり、特に好ましくは、冷却感を含めた使用感に優れるジメチルエーテル、またはジメチルエーテルと液化石油ガスとの混合ガスである。
【００３４】
本発明のエアゾール製剤には、少なくとも上記のＡ）〜Ｄ）成分を必須成分とするものであればよいが、本発明の効果を妨げないことを限度として他の薬効成分を配合することは何ら制限されない。
【００３５】
このような薬効成分としては、創傷治癒剤、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、保湿剤、角質軟化剤、にきび治療剤、腋臭防止剤、水虫治療剤などの外用剤（化粧品、外用医薬品、外用医薬部外品）に通常配合することのできる各種の成分を用いることができる。好ましくは本発明のエアゾール製剤の有効成分の薬効を増強する効果を有する成分が望ましい。具体的には、ビタミン成分、保湿成分、局所麻痺成分、ステロイド、動植物エキス、抗炎成分、及び抗菌成分などを例示することができる。なお、これらの１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３６】
ビタミン成分としては、ＮＭＦ成分や肌の損傷を回復したり、炎症を抑える効果を有するものが好ましく、トコフェロールなどのビタミンＥまたはその誘導体、ピリドキシンなどのビタミンＢ６及びその誘導体、レチノールなどのビタミンＡまたはその誘導体、アスコルビン酸等のビタミンＣまたはその誘導体、パントテン酸またはその誘導体、ビオチンなどを例示することができる。
【００３７】
保湿成分としては、保湿（保水）を目的として外用剤に配合することのできる成分であれば特に制限されないが、具体的にはスクワラン、流動パラフィン、アボガド油、大豆油、ヒマシ油、コメ胚芽油等の液状油；グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸；ソルビトール、マルチトール、トレハロース、グルコースなどの糖類；乳酸やピロリドンカルボン酸等の有機酸を例示することができる。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００３８】
局所麻痺成分としては、トウガラシ、カラシ、カンタリス、カンタリジン、カプサイシンなどを例示することができる。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。
【００３９】
ステロイドとしては、通常外用剤の成分として用いられるものであればよいが、具体的にはヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはこれらの誘導体等が例示できる。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。
【００４０】
動植物エキスとしては、保湿作用、抗炎症作用、または肌荒れ改善作用のあると言われているものが好ましく、具体的には、ケラチン類、コラーゲン類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アロエ抽出物、ハマメリス抽出物、ローズマリー抽出物、マロニエ抽出物、きゅうり抽出物、トウキンセンカ抽出物、ローヤルゼリー抽出物、海藻抽出物、茶抽出物、ニンジン抽出物、桃抽出物、桃の葉抽出物、カンゾウ抽出物、オウゴン抽出物、ユーカリ抽出物、ハッカ抽出物、ラベンダー抽出物、月見草抽出物、カミツレ抽出物、トウキ抽出物、コメ発酵エキスなどが挙げられる。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。
【００４１】
鎮痛成分としては、通常外用剤の成分として用いられるものであればよいが、具体的にはサリチル酸またはその誘導体（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコールエステルなど）、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナック、イブプロフェン、メフェナム酸が例示される。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。
【００４２】
抗菌成分としては、ウンデシレン酸、ペンタクロールフェノール、クロトリマゾール、トルナフテート、トリコマイシン、ミコナゾール、ヨウ化カリウム、クロルヘキシジン、アクリノール、ベンザルコニウム、ペニシリン、テトラサイクリン、スルコナゾール、イソプロピルメチルフェノール、フラジオマイシン、カナマイシン、エコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、シクロピロクスオラミン、エキサラミド、シッカニン、ピロールニトリンまたはこれらの誘導体が例示できる。また、これらは、薬学的に許容されることを限度として塩（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、硝酸ミコナゾール等の酸付加塩等）であってもよい。これらは１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組みあわせて使用することもできる。
【００４３】
更に、本発明のエアゾール製剤には、本発明の効果を妨げないことを限度として、例えば低級アルコールや多価アルコールなどのエアゾール製剤の使用感の改善に寄与する成分を配合することもできる。
【００４４】
ここで低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルコールを挙げることができる。中でも成分の製剤安定性の面からエタノールまたはイソプロパノールが好ましい。なお、これらの低級アルコールは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００４５】
低級アルコールは、噴射剤の配合量の低減に伴うエアゾール製剤噴霧時の皮膚冷却感の低下を補い、また噴霧時に皮膚に冷却感や爽快感を与えるのに有用である。また、低級アルコールの配合は、薬液に配合する各種の成分の安定性を高めるのに有効である。特に本発明のエアゾール製剤においては、噴射剤と低級アルコールとの併用によって適度な冷却感とその持続効果を得ることができる。
【００４６】
かかる効果を得る目的から、低級アルコールを配合する場合は、薬液１００重量％中に低級アルコールの総量として０.１重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは５重量％以上の割合で用いることが好ましい。また、エアゾール製剤に対する低級アルコールの配合量（総量）として０．０３ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．３ｍｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは０．７ｍｇ／ｍｌ以上を挙げることができる。なお、低級アルコールの配合は、気化熱の放散によって冷却効果が得られる反面、同時に皮脂を奪って皮膚の乾燥を招く傾向があるため、かかる乾燥による悪影響を防止するためには、薬液１００重量％中に５０重量％、好ましくは４０重量％を上限として配合することが好ましい。また、エアゾール製剤に対する低級アルコールの配合量の上限として３５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｍｇ／ｍｌを挙げることができる。
【００４７】
また多価アルコールとしては、具体的にはプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコールなどが例示される。なお、これらの多価アルコールは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。好ましくは、安全性と保湿効果の点から、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコールまたはグリセリンである。
【００４８】
多価アルコールの配合は、気化熱の放散によって生じる冷却感を緩和したり、脱脂による乾燥から皮膚を保護するのに有効であることから、上記する低級アルコールと併用して用いられることが好ましい。
【００４９】
多価アルコールを配合する場合は、薬液１００重量％中にこれらの総量として０.１〜５０重量％、好ましくは０.１〜４０重量％、より好ましくは１〜３０重量％の割合で用いることができる。また、エアゾール製剤に対する多価アルコールの配合量（総量）としては、エアゾール製剤中に０．０３〜３５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０３〜３０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３〜２２ｍｇ／ｍｌとなる範囲を挙げることができる。
【００５０】
また、本発明のエアゾール製剤には、必要に応じて、溶解補助剤、界面活性剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、香料等の各種添加剤が配合されていてもよい。
【００５１】
溶解補助剤としては、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、乳酸、水酸化ナトリウム等；界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸グリセリル等；キレート剤としてはエデト酸類、ヒドロキシエタンジホスホン酸類、フィチン酸等；防腐剤としてはパラベン、安息香酸塩、イソプロピルメチルフェノール等；抗酸化剤としては酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン等が例示できる。
【００５２】
なお、本明細書に掲げる各具体的な成分は、いずれも該成分の薬学的に許容される塩、特に外用を目的に当業界で通常使用される当該成分の薬学上許容される塩も包括的に意味するものである。
【００５３】
本発明のエアゾール製剤は、公知の方法で製造することができ、例えば上記各種成分を混合して薬液を調製し、当該薬液とＤ）噴射剤とを混合することによって製造される。
【００５４】
ここで、薬液は、通常上記の各種成分を水と混合することによって調製される。水は安全性が高く使用感に優れるため、エアゾール製剤には適した担体である。薬液１００重量％中に含まれる水の割合としては通常１０〜９９．８重量％、好ましくは１０〜７５重量％、さらに好ましくは１５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％である。
【００５５】
薬液は、通常ｐＨ２〜１０の液性を備えていればよいが、皮膚に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜９、より好ましくはｐＨ５〜８の弱酸性〜弱アルカリ性であることが望ましい。
【００５６】
また、薬液の粘度が０.５cSt未満であるとエアゾール製剤の皮膚付着性が低下し、また粘度が２０cStを超えると皮膚にべたつき感が残る傾向がある。このため、良好な使用感を得るという点からは、薬液の粘度を、通常１cSt〜２０cStの範囲に調整することが望ましい。なお、ここで粘度は、ＢＬ粘度計（ＢＬアダプタ使用、回転数３０rpm、測定温度２９℃、密度測定：ピクノメーター使用）で測定した動粘度を意味する。好ましくは１cSt〜１０cSt、より好ましくは１cSt〜５cStである。
【００５７】
本発明において、エアゾール製剤とは、微細に分散した霧、泡沫あるいは半固形状に活性成分を噴射剤の圧を利用して調整する製剤であり、エアゾール容器に充填された内容物、すなわち薬液と噴射剤の混合組成物からなるものをいう。また、本発明のエアゾール製剤は皮膚又は粘膜に局所投与する剤形の製剤である。
【００５８】
本発明のエアゾール製剤の薬液と噴射剤との混合比は、容量基準で薬液：噴射剤＝１０：９０〜９０：１０（容積比）であることが好ましい。より好ましくは薬液：噴射剤＝２５：７５ 〜９０：１０である。なお、ここで、エアゾール製剤の容量は、該エアゾール製剤を充填する容器の内容積に相当し、噴射剤の容量は該容器の内容積から薬液の容量を差し引いた容量をいうものとする。
【００５９】
エアゾール製剤中の薬液の割合が１０容量％未満では、成分の安定性が十分に保持されない傾向があり、一方、噴射剤の割合が１０容量％未満であると、皮膚に塗布した場合に十分な冷却効果や良好な使用感を得ることができない。
【００６０】
本発明のエアゾール製剤は、バルブやボタン等を有するエアゾール容器に公知の方法により充填されてエアゾール製品として提供使用される。
【００６１】
エアゾール製品に用いられるエアゾール容器は、材質としてはアルミニウム、ステンレス、ブリキなどの金属、硝子やプラスチックを用いることができ、耐圧性、耐衝撃性、耐腐蝕性、製剤安定性を補強又は向上するために、エポキシ樹脂コーティング又はプラスチックコーティングがなされていてもよい。エアゾール製品は、公知の方法でエアゾール製剤をエアゾール容器に充填することによって製造することができ、充填方法としては、例えば冷却充填法、加圧充填法、アンダーカップ充填法などが例示できる。また、本発明の効果が損なわれない限り、薬液の組成のみならず、内容物の噴射量または噴霧・噴射状態は、エアゾール容器内の圧力やエアゾール容器のバルブにおける噴射孔径またはステム通路の径等を適宜設定することによって目的に応じて適宜選択して使用することができる。
【００６２】
本発明のエアゾール製剤は、配合する有効成分の薬効に応じて各種の用途を有する化粧品、外用医薬品または外用医薬部外品の各種分野に属する外用剤として使用することができる。一例として、薬液中の有効成分として局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分または消炎成分を含有するエアゾール製剤は、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、透析患者の乾皮症等のかゆみをともなう疾患性皮膚、並びにかゆみをともなう乾燥性皮膚（老人・成人の乾皮症、小児の乾燥性皮膚）や日焼けあとの皮膚に適用することを挙げることができる。また、薬液中の有効成分として局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分又は消炎成分を含有するエアゾール製剤は、水虫、いんきんたむし、ぜにたむし等に適用することができる。さらに、薬液中の有効成分として局所麻酔成分、抗ヒスタミン成分、鎮痒成分又は消炎成分を含有するエアゾール製剤は、きり傷、さし傷、かき傷、靴ずれ等の皮膚創傷面に適用することができる。
【００６３】
斯くして、本発明のエアゾール製剤は、鎮痒剤、損傷治癒剤、消炎鎮痛剤、消炎剤、殺菌剤、消毒剤、保湿剤、角質軟化剤、にきび治療剤、腋臭防止又は治療剤、腋や足等の消臭剤、水虫治療剤、局所麻酔剤、保護被膜剤等の外用剤として使用することができる。
【００６４】
（２）エアゾール製剤の有効成分の薬効増強用組成物
さらに本発明は、エアゾール製剤に配合する局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の薬効を増強するために用いられる組成物（薬効増強用組成物）を提供する。
【００６５】
かかる組成物は、上記Ｂ）成分：尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントイン及びアラントインの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種と、上記Ｃ)成分：精油成分とを含有するものである。
【００６６】
薬効増強の対象となる上記有効成分の具体例、並びに上記Ｂ）成分及びＣ）成分の具体例及び配合割合などは、前述の通りである。本発明の薬効増強用組成物は、エアゾール製剤において、有効成分と併用されることによってその効果を得ることができる。具体的には、エアゾール製剤の薬液調製時に、上記有効成分に加えて、Ｂ）成分及びＣ）成分を含有する薬効増強用組成物を配合することによって、エアゾール製剤において発現する有効成分の薬効を増強することができる。ここで、Ａ）成分に対する本発明の薬効増強用組成物の配合割合については、Ａ）成分の種類、本発明の薬効増強用組成物の種類、期待される効果等によって異なり一律に規定することはできないが、例えば、Ａ）成分１００重量部に対して、Ｂ）成分及びＣ）成分が総量で、０．２〜３００００重量部、０．２〜２０００重量部、好ましくは１〜２００００重量部、０．３〜１０００重量部、さらに好ましくは２〜１００００重量部、０．５〜２００重量部となる範囲を挙げることができる。
【００６７】
（３）エアゾール製剤の有効成分の薬効増強方法
本発明は別の観点から、エアゾール製剤の薬液中に、Ａ）局所麻酔成分、鎮痒成分、抗ヒスタミン成分及び消炎成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分に加えて、Ｂ）成分及びＣ）成分を組み合わせて配合することによる、エアゾール製剤における有効成分の薬効増強方法を提供するものでもある。
【００６８】
上記Ａ）有効成分、Ｂ）成分及びＣ）成分について、これらの成分の具体例、薬液中の配合割合、エアゾール製剤中の濃度、Ｂ）成分とＣ）成分との配合割合、Ａ）成分に対するＢ）成分及びＣ）成分の配合割合等については、前述の通りである。
【００６９】
なお、本発明において、エアゾール製剤における有効成分の薬効が増強するとは、有効成分だけを噴霧した場合に比して、例えば、上記有効成分の薬効の発現が促進される（即効性）、上記有効成分の薬効そのものが増強される、または上記有効成分の薬効が長期に持続する（持続性）、といった現象の少なくとも１つの現象が見られる場合を挙げることができる。
【００７０】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しない限り、重量（W/W）％を意味するものとする。
【００７１】
実施例１〜１９、比較例１〜２
下記に示す処方からなるエアゾール製剤をエアゾール容器に常法に従って充填してエアゾール製品を調製した。
【００７２】

【００７３】

【００７４】

【００７５】

【００７６】

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】

【００８１】
試験例１ 鎮痒効果試験
３５人の健常者（20〜30歳男性）を一次試験対象者とし、室温25℃の静かな実験室にて鎮痒効果試験を実施した。
【００８２】
一次試験対象者３５名の左右前腕内側（エリア面積：20mm x 50 mm）の角質層をサンドペーパーで薄く剥離した。次に剥離した皮膚に0.1％のヒスタミン溶液50μlを塗布した。一次試験対象者３５名中、痒みが誘発された３３人を鎮痒効果を評価する次の実験の被験者（二次試験対象者）とした。
【００８３】
【表１】

【００８４】
鎮痒効果試験は、鎮痒成分（クロタミトン）、抗ヒスタミン成分（ジフェンヒドラミン）及び局所麻酔成分（リドカイン）を有効成分とする上記表１に示す組成の薬液と上記表１に示す噴射剤を５０：５０（容積比）の割合でエアゾール容器に充填しエアゾール製品を調製し、該エアゾール製品（１１種類の試験製剤；実施例１０〜１５、比較例１〜６）を用いて行った。具体的には、二次試験対象者３名を一群（合計１１群）として各試験製剤を右前腕内側にスプレーし、スプレー後、各被験者に０.５、１、２、５、１０、２０分後の痒みの程度を下記の基準を参考にしてスコア値として記載してもらった。このスコア値について３名の平均値を求めて、各試験製剤の鎮痒効果を評価した。
【００８５】
＜掻痒感の評価＞
１：痒みを感じない
２：わずかに痒みを感じるが、気にならない
３：少し痒みを感じ、痒みが気になる
４：痒い
５：耐え難い痒みを感じる。
【００８６】
結果を図１に示す。図からわかるように、ヒスタミンによって誘発された掻痒に対して、有効成分に加えて、精油成分（メントール、カンフル）と、尿素、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸またはアラントインのいずれかを配合した本発明の試験製剤（実施例１０〜１５）は、基本成分が有効成分（比較例１）、有効成分と精油成分（比較例５）、または有効成分とグリチルリチン酸ジカリウム，グリチルレチン酸またはアラントイン（比較例２〜４）である比較用の試験製剤に比べて、即効的な鎮痒効果が増強され、またその持続性についても増強されていることが示された。
【００８７】
試験例２ 消炎鎮痛効果試験
やけどや日焼け等に対する本発明の消炎鎮痛効果について評価するために、以下に記載する試験を行った。
【００８８】
消炎鎮痛効果試験は、消炎鎮痛成分（ブフェキサマク、デキサメタゾン）を有効成分とする下表２に示す組成の薬液と表２に示す噴射剤を５０：５０（容積比）の割合でエアゾール容器に充填しエアゾール製品を調製し、該エアゾール製品（９種類の試験製剤（実施例１６〜１９、比較例６〜１０））を用いて行った。具体的には、一群５名の被験者（合計９群）の右前腕内側にお灸を施した後、当該右前腕内側局部に各試験製剤をスプレーし、スプレー５分後のお灸による痛み、ヒリヒリ感、熱さ、炎症（赤み）、水泡等の皮膚状態について下記の基準に従って判定した。この判定結果を集計し、５人の被験者中最も該当人数の多い皮膚状態を評点として、各試験製剤の消炎鎮痛効果を評価した。
【００８９】
＜皮膚状態の評価＞
◎：痛み、ヒリヒリ感、熱さ、炎症（赤み）が消え、水泡の発生も認められず
○：痛み、ヒリヒリ感、熱さ、炎症（赤み）が消えた
△：痛み、ヒリヒリ感、熱さが消えた
×：ヒリヒリ感、熱さのみが消えた。
【００９０】
【表２】

【００９１】
結果を表２に併せて示す。表２からわかるように、有効成分に加えて精油成分（メントール）とグリチルレチン酸若しくはアラントインを配合した本発明の試験製剤（実施例１６〜１９）は、基本成分が有効成分（比較例６）、または有効成分とグリチルレチン酸、精油成分またはアラントイン（比較例７〜１０）である試験製剤に比べて、熱による痛みや炎症等の皮膚の症状を改善する効果が優れていることが明らかになった。
【００９２】
以上の結果から、有効成分として消炎鎮痛成分を含有する本発明の製剤は、やけどや日焼け等によって生じる痛みや炎症に対する消炎鎮痛効果が増強されていることが明らかになった。
【００９３】
【発明の効果】
本発明のエアゾール製剤によると、有効成分（Ａ成分）だけをエアゾール製剤に調製して噴霧投与した場合と比較して、該有効成分の薬理効果が増強され、またその効果を持続させることができる。また、本発明のエアゾール製剤においては、有効成分の効果が増強されるのみならず、有効成分に加えて配合する、尿素、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、アラントインまたはアラントインの誘導体などの成分本来の効果も発揮されるため、両者の協同的効果の発現を期待することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１において、ヒスタミンによって誘導した痒みに対する本発明のエアゾール製剤（Ａ、Ｂ及びＣ成分を含有、実施例１０〜１５）の鎮痒効果を、Ｂ成分及び／またはＣ成分を含有しない比較のエアゾール製剤（比較例１〜５）の鎮痒効果と比較した結果を示す図である。尚、本図において、縦軸は、掻痒感の評価の平均スコア値（痒みの度合い）を示し、横軸は各試験製剤スプレー後の時間を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an aerosol formulation with enhanced efficacy, a composition that enhances efficacy, and a method for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation.
[0002]
[Prior art]
An aerosol formulation is a topical preparation that contains a drug solution and a propellant as a content and can give a cooling feeling to the skin by the action of the propellant that vaporizes when sprayed on the skin. The cooling action of such aerosol preparations is widely used for the development of preparations for the purpose of antipruritics, anti-inflammation, analgesia, etc., because itching can suppress skin itching, inflammation or pain instantaneously. Specifically, for example, in JP-A-11-228398 and JP-A-11-228399, crotamiton (antipruritic component), lidocaine (local anesthetic component), diphenhydramine (antihistamine component) and glycerin or squalane are effective. An aerosol formulation as an ingredient is disclosed, and according to such a formulation, an immediate antipruritic effect can be achieved by a synergistic action of the above active ingredients and a cooling action by the heat of vaporization of the propellant. Is described.
[0003]
However, since the propellant contained in the aerosol formulation instantaneously lowers the skin temperature by vaporizing the liquefied gas immediately after spraying, it has the above-mentioned advantages, but the capillaries on the skin surface contract and the active ingredient is applied to the skin. There are also problems that the penetration of the active ingredient is hindered and that the effect of the active ingredient is not sufficiently exerted due to a delay in blood flow and fluidity of tissue fluid.
[0004]
In addition, because aerosol formulations are water-based, as is generally seen in liquids (especially aqueous liquids), drug absorption immediately after skin application (immediate effect) compared to creams and patches Although it is excellent, there is a problem that it is inferior in sustainability.
[0005]
Specifically, in the case of antipruritic aerosol preparations containing antipruritic components such as crotamiton, antihistamine components, or local anesthetic components, the skin penetration and / or blood flow rate decrease due to the cooling action of the spray, and thus the drug efficacy It takes time for the pruritus to be removed due to the expression of, and thus the patient may have scraped the affected area by that time. In addition, since the antihistamine component is a slow-acting component that develops an effect after moving into the blood, a decrease in blood flow due to a cooling action further delays the onset of the antihistamine action of the antihistamine component.
[0006]
Thus, there is a demand for an aerosol formulation that can sufficiently exhibit the desired effect of the active ingredient, but there is no aerosol formulation that has such an effect while maintaining the cooling action that is an excellent property of the aerosol formulation. It is a fact.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to solve such conventional problems. That is, an object of the present invention is to provide an aerosol preparation with enhanced efficacy so that the efficacy of the active ingredient does not decrease even when the aerosol formulation is sprayed. Furthermore, an object of the present invention is to provide a composition useful for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation. Still another object of the present invention is to provide a useful method for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
In the process of intensive research day and night in order to solve the above problems, the present inventors have used at least one of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component or an anti-inflammatory component as an active ingredient, and further urea, glycyrrhizin. Aerosol preparation prepared by blending acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid salt, glycyrrhetinic acid derivative, allantoin or allantoin derivative, essential oil component, and propellant However, it has been found that the active ingredient itself exhibits a strong medicinal effect quickly and sustainability as compared with the case where the active ingredient itself is sprayed. The present invention has been developed based on such knowledge.
[0009]
That is, the present invention is an aerosol preparation listed in the following (1) or (2), and an aerosol product containing the preparation as a content:
(1) A) At least one active ingredient selected from the group consisting of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component and an anti-inflammatory component, B) urea, glycyrrhizic acid, a salt of glycyrrhizic acid, a glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetin An aerosol formulation comprising an acid, a salt of glycyrrhetinic acid, a derivative of glycyrrhetinic acid, at least one selected from the group consisting of allantoin and an allantoin derivative, C) an essential oil component, and D) a propellant.
(2) The active ingredient is lidocaine, dibucaine, amino acid ethyl benzoate, crotamiton, ictamol, moctamol, thymolic acid, chlorpheniramine, diphenhydramine, isothibenzyl, guaiazulene, bufexamac, dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof The aerosol formulation according to (1), which is at least one selected from the group consisting of derivatives.
(3) An aerosol product in which the aerosol preparation described in (1) or (2) is filled in an aerosol container.
[0010]
The present invention also relates to a composition for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation as described in (4) or (5) below:
(4) A composition that enhances the efficacy of at least one active ingredient selected from the group consisting of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component, and an anti-inflammatory component in an aerosol formulation, and B) urea, glycyrrhizic acid, A composition comprising at least one selected from the group consisting of a salt of glycyrrhizic acid, a derivative of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, a salt of glycyrrhetinic acid, a derivative of glycyrrhetinic acid, allantoin and an allantoin, and C) an essential oil component.
(5) The active ingredient is lidocaine, dibucaine, amino acid ethyl benzoate, crotamiton, ictamol, moctamol, thymolic acid, chlorpheniramine, diphenhydramine, isothibenzyl, guaiazulene, bufexamac, dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof The composition according to (3), which is at least one selected from the group consisting of derivatives.
[0011]
The present invention is also a method for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation, as set forth in (6) or (7) below:
(6) A) In addition to at least one active ingredient selected from the group consisting of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component and an anti-inflammatory component, B) urea, glycyrrhizic acid, a salt of glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid In an aerosol formulation, characterized in that at least one selected from the group consisting of a derivative, a glycyrrhetic acid, a salt of glycyrrhetinic acid, a derivative of glycyrrhetinic acid, an allantoin and an allantoin derivative, and C) an essential oil component A method for enhancing the efficacy of active ingredients.
(7) The active ingredient is lidocaine, dibucaine, amino acid ethyl benzoate, crotamiton, ictamol, moctamol, thymolic acid, chlorpheniramine, diphenhydramine, isothibenzyl, guaiazulene, bufexamac, dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof The method for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol preparation according to (5), which is at least one selected from the group consisting of derivatives.
[0012]
In the present specification, the “chemical solution” means a composition comprising all the components blended in the aerosol preparation other than the components of the propellant.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Aerosol formulation
The aerosol preparation of the present invention comprises A) at least one active ingredient selected from the group consisting of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component, and an anti-inflammatory component, B) urea, glycyrrhizic acid, a salt of glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid A glycyrrhetic acid, a salt of glycyrrhetic acid, a derivative of glycyrrhetic acid, an allantoin and an allantoin derivative, C) an essential oil component, and D) a propellant, Therefore, the desired medicinal effect of the active ingredient can be sufficiently exerted during spray use regardless of the cooling action of the spray. That is, in the present invention, at least one selected from the group consisting of B) urea, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid salt, glycyrrhetinic acid derivative, allantoin and allantoin derivative , And C) The composition containing the essential oil component serves as a medicinal effect enhancing component of the active ingredient in the aerosol formulation.
[0014]
The active ingredient A) targeted by the aerosol preparation of the present invention is a local anesthetic component, antipruritic component, antihistamine component or anti-inflammatory component. By using B) and C) in combination with these A) active ingredients, the efficacy of the active ingredients can be enhanced at the time of spray use of the aerosol preparation, as compared with the case where these are not used together.
[0015]
Here, as a local anesthetic component, what is normally used as a component of an external preparation may be used, but specific examples include lidocaine, dibucaine, amino acid ethyl benzoate, and derivatives thereof. These may be salts provided that they are pharmaceutically acceptable. Specific examples of the salt include acid addition salts such as dibucaine hydrochloride. Moreover, even if these are used individually by 1 type, 2 or more types can also be used in arbitrary combinations. Lidocaine (including salt) and dibucaine (including salt) are preferable. The local anesthetic component is not limited, but the proportion of each component is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 8% by weight in 100% by weight of the chemical solution. It is desirable to mix | blend so that it may be contained in. Moreover, as the compounding quantity with respect to the aerosol formulation of the said local anesthetic component, each component is 0.003-7 mg / ml in an aerosol formulation, Preferably it is 0.03-7 mg / ml, More preferably, it is 0.3-6. A range of 0.5 mg / ml can be mentioned.
[0016]
The antipruritic component is not particularly limited as long as it is a component that can be added to an external preparation for the purpose of antipruritics, and specific examples include crotamiton, ictamol, moctamol, thymolic acid, and derivatives thereof. These may be salts provided that they are pharmaceutically acceptable. These may be used alone or in any combination of two or more. In pruritus caused by drying, destruction and damage of the keratinous barrier layer of the skin are observed, and crotamiton is preferable as an antipruritic component particularly effective for such skin. Such an antipruritic component is not limited, but each component is blended in a proportion of 0.1 to 15 wt%, preferably 1 to 10 wt%, more preferably 1 to 7.5 wt% in 100 wt% of the chemical solution. It is desirable to do. Moreover, as the compounding quantity with respect to the aerosol formulation of the said antipruritic component, each component is 0.03-11 mg / ml in an aerosol formulation, Preferably it is 0.3-7 mg / ml, More preferably, it is 0.3-5 mg / ml. The range which becomes ml can be mentioned.
[0017]
The antihistamine component may be any component that is usually used as a component for external preparations, and specific examples include chlorpheniramine, diphenhydramine, isothibenzyl, and derivatives thereof. These may be salts provided that they are pharmaceutically acceptable. Examples of the salt include acid addition salts such as chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride. These may be used alone or in any combination of two or more. The antihistamine component is not limited, but the proportion of each component is 0.01 to 10 wt%, preferably 0.05 to 10 wt%, more preferably 0.1 to 5 wt% in 100 wt% of the chemical solution. It is desirable to blend with. Moreover, as the compounding quantity with respect to the aerosol formulation of the said antihistamine component, each component is 0.003-7 mg / ml in an aerosol formulation, Preferably it is 0.01-7 mg / ml, More preferably, it is 0.03-6. A range of 0.5 mg / ml can be mentioned.
[0018]
As the anti-inflammatory component, any component that is usually used as a component of an external preparation may be used. Specific examples include guaiazulene, bufexamac, dexamethasone, hydrocortisone, and prednisolone. Preferred examples include guaiazulene and bufexamac. These may be derivatives or salts thereof as long as they are pharmaceutically acceptable. Specifically, sodium guaiazulene sulfonate, dexamethasone metasulfobenzoate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, dexamethasone valerate, dexamethasone propionate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone sodium succinate, phosphoric acid as anti-inflammatory components Hydrocortisone sodium, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, prednisolone acetate prednisolone sodium succinate, sodium prednisolone phosphate, prednisolone valerate, prednisolone fernesate, and the like can be used. These can be used alone or in any combination of two or more. Such anti-inflammatory components are not limited, but each component is 0.001 to 20% by weight, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.001 to 15% by weight, and 0.01 to 15% in 100% by weight of the chemical solution. It is desirable to blend at a ratio of wt%, 0.01 to 10 wt%, 0.02 to 5 wt%, more preferably 0.1 to 10 wt%, particularly preferably 0.1 to 5 wt%. Moreover, as the compounding quantity with respect to the aerosol formulation of the said anti-inflammatory component, each component is 0.003-15 mg / ml in an aerosol formulation, Preferably it is 0.003-11 mg / ml, More preferably, it is 0.03-4 mg / ml. The range which becomes ml can be mentioned. Each of these active ingredients may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the combination may be combined with a local anesthetic component and an antipruritic component, combined with a local anesthetic component and an antihistamine component, combined with a local anesthetic component and an anti-inflammatory component, Examples include combinations of components and antihistamine components, combinations of antipruritic components and anti-inflammatory components, and combinations of anti-histamine and anti-inflammatory components. From the viewpoint of enhancing the antipruritic effect, it is preferably a combined use of an antipruritic component and an antihistamine component, particularly a combined use of crotamiton and an antihistamine component.
[0019]
The aerosol preparation of the present invention contains urea, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid salt, glycyrrhetinic acid derivative, allantoin and allantoin derivative as component B) .
[0020]
Here, the salt of glycyrrhizic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium and potassium and ammonium salts. Specific examples include alkali metal salts such as disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, and tripotassium glycyrrhizinate, and ammonium salts such as monoammonium glycyrrhizinate. Preferred examples of the glycyrrhizic acid salt include dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate.
[0021]
The glycyrrhizic acid derivative is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable glycyrrhizic acid derivative, and specific examples include methyl glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate, nitric acid or acetate of glycyrrhizic acid. . Preferably, it is stearyl glycyrrhizinate. The glycyrrhizic acid derivatives referred to in the present invention also include these pharmaceutically acceptable salts. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, and ammonium salts.
[0022]
The salt of glycyrrhetinic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium and potassium and ammonium salts. Specific examples include alkali metal salts such as disodium glycyrrhetinate, trisodium glycyrrhetinate, dipotassium glycyrrhetinate, and tripotassium glycyrrhetinate, and ammonium salts such as monoammonium glycyrrhetinate.
[0023]
The glycyrrhetinic acid derivative is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable glycyrrhetic acid derivative. Specifically, stearyl glycyrrhetinate, pyridoxine glycyrrhetinate, glyceryl retinoic acid, nitric acid or acetate of glycyrrhetinic acid is exemplified. can do. Preferably, it is stearyl glycyrrhetinate. The glycyrrhetinic acid derivatives also include these pharmaceutically acceptable salts. Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, and ammonium salts.
[0024]
The allantoin derivative is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and specific examples include allantoin glycyrrhetin, allantochlorohydroxyaluminum, allantoinhydroxyaluminum, and the like.
[0025]
Component B) [urea; glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid salt, glycyrrhetinic acid derivative (hereinafter, these are also simply referred to as “glycyrrhizic acid etc.”). ); Allantoin and allantoin derivatives (hereinafter collectively referred to as “allantoin etc.”) can be used singly or in any combination of two or more. . Although it does not restrict | limit especially as an aspect of a combination, For example, combinations, such as urea and allantoin, urea and glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid and allantoin, can be mentioned.
[0026]
The blending ratio of the component B) is 0.01 to 35% by weight, preferably 0.1 to 0.1% as the total amount of each group belonging to each group (urea, glycyrrhizic acid, and allantoin) in 100% by weight of the chemical solution. It is appropriately selected so as to be contained in a proportion of 30% by weight, more preferably 0.5 to 25% by weight, and 0.3 to 20% by weight. Specifically, when urea is used as component B), 0.1 to 35% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 25% by weight in 100% by weight of the chemical solution; glycyrrhizic acid, etc. When used, the total amount thereof is 0.01 to 15% by weight, 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, 0.1 to 5% by weight, and 0.1% by weight in 100% by weight of the chemical solution. 1 to 3% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, 0.5 to 2% by weight, 0.2 to 2% by weight; when allantoin or the like is used, The blending ratio is 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably 0.5 to 2% by weight, and 0.2 to 2% by weight.
[0027]
Moreover, as a compounding quantity with respect to the aerosol formulation of B) component, it is 0.003-24.5 mg / ml in an aerosol formulation, Preferably it is 0.003-10.5 mg / ml, More preferably, it is 0.007-10. The range which becomes 5 mg / ml can be mentioned. Specifically, when urea is used as component B), 0.03 to 74.5 mg / ml, preferably 0.07 to 24.5 mg / ml, more preferably 0.3 to 21 mg / ml in the aerosol formulation. ml; When glycyrrhizic acid or the like is used, the total amount of these in the aerosol preparation is 0.003 to 10 mg / ml, preferably 0.003 to 7 mg / ml, more preferably 0.05 to 6 mg / ml; When used, the total amount of these in the aerosol preparation can be blended in a proportion of 0.003 to 10 mg / ml, preferably 0.03 to 7 mg / ml, more preferably 0.05 to 6 mg / ml.
[0028]
Although it does not restrict | limit as an essential oil component mix | blended as C) component, camphor, menthol, borneol, eugenol, cineol, thymol, bisabolol, (alpha) -pinene, or limonene can be illustrated. Preferably it is camphor or menthol, more preferably menthol. Such an essential oil component may be naturally derived or prepared by being isolated from the essential oil. Moreover, the essential oil which contains the said essential oil component as C) component can also be used for this invention. Such essential oils include eucalyptus oil, mint oil, clove oil, cinnamon oil, peppermint oil, mint oil, tea tree oil, chamomile oil, rosemary oil, lemon oil, orange oil, thyme oil, sage oil, clove oil. Etc. can be illustrated. Eucalyptus oil, mint oil or tea tree oil is preferred, and eucalyptus oil or mint oil is more preferred. In addition, even if these essential oil components are used individually by 1 type, 2 or more types can also be used in arbitrary combinations.
[0029]
Examples of the blending ratio of the essential oil component in the total amount of the chemical solution include a range of 0.001 to 25% by weight. Specifically, the total amount of essential oil components is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
[0030]
Moreover, as a compounding quantity of the essential oil component with respect to an aerosol formulation, the range used as 0.0003-7 mg / ml, preferably 0.003-4 mg / ml as a total amount of an essential oil component in an aerosol formulation can be mentioned.
[0031]
In this invention, the said B) component and C component can be combined and it can mix | blend with A) component, and the aerosol formulation which enhanced the medicinal effect can be obtained.
[0032]
The blending ratio of component B) and component C) is a weight ratio (component B: component C), preferably 1000: 1 to 1: 500, 600: 1 to 1: 500, 500: 1 to 1: 500, 300: 1 to 1:50, more preferably 250: 1 to 1:50, 200: 1 to 1:10, particularly preferably 50: 1 to 1:10, 50: 1 to 1: 5. Specifically, when component B) is urea, it is 1000: 1 to 1: 500, 600: 1 to 1: 100, preferably 500: 1 to 1: 100, more preferably 300: 1 to 1:50. Yes, when component B) is other than urea, 1000: 1 to 1: 500, preferably 500: 1 to 1: 100, 100: 1 to 1: 100, 100: 1 to 1:50, more preferably 20: 1-1: 50.
[0033]
The propellant D) used in the present invention may be any propellant that does not adversely affect the chemical solution such as decomposition or alteration. Specifically, liquefied petroleum gas (for example, ethane, propane, ethylene, isobutane, normal butane, Easily liquefied gases such as propylene, mixed gases thereof [for example, mixed gas of isobutane and propane, propane and butane, etc.], ether-based propellants (such as dimethyl ether), fluorocarbons (for example, fluorocarbon, chlorofluorocarbon, Examples thereof include bromochlorofluorocarbon), compressed gas (carbon dioxide, nitrogen, air, or a mixed gas thereof), or chlorofluorocarbon (monochlorodifluoroethane, tetrafluoroethane, etc.). These propellants may be used alone or in any combination of two or more. Preferred is dimethyl ether or liquefied petroleum gas, and particularly preferred is dimethyl ether or a mixed gas of dimethyl ether and liquefied petroleum gas, which is excellent in use feeling including cooling feeling.
[0034]
The aerosol preparation of the present invention only needs to contain at least the above components A) to D) as essential components, but it does not imply any other medicinal ingredients to be added as long as the effects of the present invention are not hindered. Not limited.
[0035]
Examples of such medicinal ingredients include wound healing agents, anti-inflammatory analgesics, bactericidal antiseptics, moisturizers, keratin softeners, acne treatment agents, anti-odor agents, athlete's foot treatment agents, and other external preparations (cosmetics, external medicines, external medicines). Various components that can be usually blended into (outside products) can be used. Preferably, an ingredient having an effect of enhancing the efficacy of the active ingredient of the aerosol preparation of the present invention is desirable. Specifically, vitamin components, moisturizing components, local paralysis components, steroids, animal and plant extracts, anti-inflammatory components, antibacterial components, and the like can be exemplified. In addition, these 1 type (s) or 2 or more types can be used in combination.
[0036]
The vitamin component is preferably an NMF component or one having an effect of restoring skin damage or suppressing inflammation. Vitamin E such as tocopherol or a derivative thereof, vitamin B6 such as pyridoxine or a derivative thereof, vitamin A such as retinol or the like Examples thereof include vitamin C such as ascorbic acid or derivatives thereof, pantothenic acid or derivatives thereof, and biotin.
[0037]
The moisturizing component is not particularly limited as long as it is a component that can be added to an external preparation for the purpose of moisturizing (water retaining). Specifically, squalane, liquid paraffin, avocado oil, soybean oil, castor oil, rice germ oil Examples thereof include liquid oils such as: amino acids such as glycine, alanine, and aspartic acid; sugars such as sorbitol, maltitol, trehalose, and glucose; and organic acids such as lactic acid and pyrrolidone carboxylic acid. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0038]
Examples of the local paralysis component include red pepper, mustard, cantalis, cantharidin, capsaicin, and the like. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0039]
The steroid is not particularly limited as long as it is usually used as a component of an external preparation, and specific examples thereof include hydrocortisone, dexamethasone, prednisolone, and derivatives thereof. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0040]
As animal and plant extracts, those which are said to have moisturizing action, anti-inflammatory action, or rough skin improvement action are preferable. Specifically, keratins, collagens, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, aloe extract, hamamelis extract , Rosemary extract, marronnier extract, cucumber extract, eucalyptus extract, royal jelly extract, seaweed extract, tea extract, carrot extract, peach extract, peach leaf extract, licorice extract, Examples include ougon extract, eucalyptus extract, mint extract, lavender extract, evening primrose extract, chamomile extract, clove extract, and rice fermented extract. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0041]
The analgesic component may be any component that is usually used as a component of an external preparation. Specifically, salicylic acid or a derivative thereof (for example, methyl salicylate, monoglycolic salicyl ester, etc.), indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen, Examples include piroxicam, diclofenac, ibuprofen and mefenamic acid. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0042]
Antibacterial components include undecylenic acid, pentachlorphenol, clotrimazole, tolnaftate, tricomycin, miconazole, potassium iodide, chlorhexidine, acrinol, benzalkonium, penicillin, tetracycline, sulconazole, isopropylmethylphenol, fradiomycin, kanamycin, econazole , Oxyconazole, bifonazole, thioconazole, tolcyclate, ciclopirox olamine, exalamide, siccanin, pyrrolnitrin or derivatives thereof. These may be salts (for example, acid addition salts such as chlorhexidine gluconate and miconazole nitrate) as long as they are pharmaceutically acceptable. These may be used alone or in any combination of two or more.
[0043]
Furthermore, the aerosol formulation of the present invention may contain a component that contributes to improving the feeling of use of the aerosol formulation, such as lower alcohols and polyhydric alcohols, as long as the effects of the present invention are not hindered.
[0044]
Examples of the lower alcohol include linear or branched alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as ethanol, propanol, isopropanol, and butanol. Of these, ethanol or isopropanol is preferred from the viewpoint of the formulation stability of the components. These lower alcohols may be used alone or in any combination of two or more.
[0045]
Lower alcohol is useful to compensate for a decrease in skin cooling feeling when spraying an aerosol formulation due to a reduction in the amount of the propellant, and to give cooling and refreshing feeling to the skin when spraying. In addition, the blending of the lower alcohol is effective for enhancing the stability of various components blended in the chemical solution. In particular, in the aerosol formulation of the present invention, an appropriate cooling feeling and its sustained effect can be obtained by the combined use of a propellant and a lower alcohol.
[0046]
For the purpose of obtaining such effects, when a lower alcohol is blended, the total amount of the lower alcohol in 100% by weight of the chemical solution is 0.1% by weight or more, preferably 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more. It is preferable to use it. Moreover, the amount (total amount) of the lower alcohol with respect to the aerosol preparation is 0.03 mg / ml or more, preferably 0.3 mg / ml or more, and more preferably 0.7 mg / ml or more. In addition, the blending of the lower alcohol provides a cooling effect by the diffusion of the heat of vaporization, but at the same time tends to cause the skin to dry by depriving the sebum. It is preferable that the upper limit is 50% by weight, preferably 40% by weight. Moreover, 35 mg / ml, preferably 30 mg / ml can be mentioned as the upper limit of the amount of the lower alcohol to the aerosol preparation.
[0047]
Specific examples of the polyhydric alcohol include propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, diethylene glycol, triethylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, and ethoxydiglycol. In addition, even if these polyhydric alcohols are used individually by 1 type, they can also be used in combination of 2 or more types arbitrarily. From the viewpoint of safety and moisturizing effect, dipropylene glycol, polyethylene glycol, ethoxydiglycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol or glycerin is preferable.
[0048]
The blending of the polyhydric alcohol is preferably used in combination with the above-mentioned lower alcohol, because it is effective for alleviating the cooling sensation caused by the diffusion of heat of vaporization and protecting the skin from drying by degreasing.
[0049]
When polyhydric alcohol is blended, the total amount of these in 100% by weight of the chemical solution is 0.1 to 50% by weight, preferably 0.1 to 40% by weight, more preferably 1 to 30% by weight. Can do. In addition, the blending amount (total amount) of the polyhydric alcohol with respect to the aerosol preparation is 0.03 to 35 mg / ml, preferably 0.03 to 30 mg / ml, more preferably 0.3 to 22 mg / ml in the aerosol preparation. Can be mentioned.
[0050]
Further, the aerosol preparation of the present invention may contain various additives such as a solubilizing agent, a surfactant, a chelating agent, a pH adjusting agent, an antiseptic, an antioxidant, and a fragrance, if necessary. .
[0051]
Examples of solubilizers include diisopropyl adipate, isopropyl myristate, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, lactic acid, sodium hydroxide, etc .; surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan Fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, glyceryl monostearate, etc .; edetic acids, hydroxyethanediphosphonic acids, phytic acid, etc. as chelating agents; Examples include parabens, benzoates, isopropylmethylphenol, etc .; antioxidants include tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxytoluene, etc. Kill.
[0052]
Each specific component listed in this specification includes pharmaceutically acceptable salts of the component, particularly pharmaceutically acceptable salts of the component usually used in the art for external use. It means something.
[0053]
The aerosol formulation of this invention can be manufactured by a well-known method, for example, mixes the said various components, prepares a chemical | medical solution, and is manufactured by mixing the said chemical | medical solution and D) propellant.
[0054]
Here, a chemical | medical solution is normally prepared by mixing said various components with water. Water is a suitable carrier for aerosol formulations because of its high safety and excellent usability. The proportion of water contained in 100% by weight of the chemical solution is usually 10 to 99.8% by weight, preferably 10 to 75% by weight, more preferably 15 to 60% by weight, and particularly preferably 25 to 50% by weight.
[0055]
The chemical solution is usually required to have a liquidity of pH 2 to 10, but from the viewpoint of low irritation to the skin and good skin use feeling, it is preferably pH 3 to 9, more preferably slightly acidic pH 5 to 8. It is desirable to be weakly alkaline.
[0056]
Moreover, when the viscosity of a chemical | medical solution is less than 0.5 cSt, the skin adhesiveness of an aerosol formulation will fall, and when a viscosity exceeds 20 cSt, there exists a tendency for stickiness to remain on skin. For this reason, it is desirable to adjust the viscosity of a chemical | medical solution to the range of 1cSt-20cSt normally from the point of obtaining a favorable usability | use_condition. Here, the viscosity means a kinematic viscosity measured with a BL viscometer (using a BL adapter, rotation speed 30 rpm, measurement temperature 29 ° C., density measurement: using a pycnometer). Preferably they are 1 cSt-10 cSt, More preferably, they are 1 cSt-5 cSt.
[0057]
In the present invention, the aerosol preparation is a preparation that adjusts the active ingredient in a finely dispersed mist, foam, or semi-solid using the pressure of the propellant, and the contents filled in the aerosol container, that is, the chemical solution and The thing which consists of a mixed composition of a propellant. Moreover, the aerosol formulation of this invention is a formulation of the dosage form administered locally to skin or mucous membrane.
[0058]
The mixing ratio of the chemical liquid and the propellant in the aerosol preparation of the present invention is preferably chemical liquid: propellant = 10: 90 to 90:10 (volume ratio) on a volume basis. More preferably, it is chemical | medical solution: propellant = 25: 75-90: 10. Here, the volume of the aerosol formulation corresponds to the internal volume of the container filled with the aerosol formulation, and the volume of the propellant refers to the volume obtained by subtracting the volume of the drug solution from the internal volume of the container.
[0059]
If the proportion of the chemical solution in the aerosol formulation is less than 10% by volume, the stability of the components tends not to be sufficiently maintained, whereas if the proportion of the propellant is less than 10% by volume, it is sufficient when applied to the skin. The cooling effect and good usability cannot be obtained.
[0060]
The aerosol preparation of the present invention is provided and used as an aerosol product after being filled in an aerosol container having a valve, a button and the like by a known method.
[0061]
Aerosol containers used for aerosol products can be made of metals such as aluminum, stainless steel and tinplate, glass and plastics, to reinforce or improve pressure resistance, impact resistance, corrosion resistance and formulation stability. Further, an epoxy resin coating or a plastic coating may be provided. The aerosol product can be manufactured by filling an aerosol container with an aerosol preparation by a known method. Examples of the filling method include a cooling filling method, a pressure filling method, an undercup filling method, and the like. Further, as long as the effect of the present invention is not impaired, not only the composition of the chemical solution but also the injection amount or the spray / injection state of the contents are the pressure in the aerosol container, the diameter of the injection hole in the valve of the aerosol container, the diameter of the stem passage, etc. Can be appropriately selected and used according to the purpose.
[0062]
The aerosol preparation of the present invention can be used as an external preparation belonging to various fields of cosmetics, external medicines or quasi-drugs having various uses according to the medicinal effects of the active ingredients to be blended. As an example, an aerosol formulation containing a local anesthetic, antipruritic, antihistamine or anti-inflammatory component as an active ingredient in a drug solution may cause itching such as atopic dermatitis, senile xerosis, and xeroderma in dialysis patients. It can be applied to diseased skin accompanied by, as well as dry skin with itching (dry skin of the elderly and adults, dry skin of children) and skin after sunburn. In addition, an aerosol preparation containing a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component, or an anti-inflammatory component as an active ingredient in a chemical solution can be applied to athlete's foot, insect worms, and so on. Furthermore, aerosol preparations containing local anesthetic components, antihistamine components, antipruritic components or anti-inflammatory components as active ingredients in the drug solution can be applied to skin wound surfaces such as scratches, bruises, scratches, shoe slips, etc. .
[0063]
Thus, the aerosol formulation of the present invention comprises an antipruritic agent, a wound healing agent, an anti-inflammatory agent, an anti-inflammatory agent, a bactericidal agent, an antiseptic agent, a moisturizer, a keratin softener, an acne treatment agent, an anti-odor or treatment agent, It can be used as an external preparation such as a deodorant for feet, athlete's foot treatment, local anesthetics, protective coatings and the like.
[0064]
(2) A composition for enhancing the efficacy of an active ingredient of an aerosol formulation
Furthermore, the present invention provides a composition (enhanced efficacy) used to enhance the efficacy of at least one active ingredient selected from the group consisting of a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component and an anti-inflammatory component to be blended in an aerosol formulation. Composition).
[0065]
Such a composition is selected from the group consisting of component B): urea, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid salt, glycyrrhetinic acid derivative, allantoin and allantoin derivative It contains at least one kind and the above component C): essential oil component.
[0066]
Specific examples of the above-mentioned active ingredients that are the targets of medicinal effect enhancement, and specific examples and blending ratios of the above B) and C) ingredients are as described above. The effect enhancing composition of this invention can acquire the effect by using together with an active ingredient in an aerosol formulation. Specifically, when preparing a medicinal solution for an aerosol preparation, in addition to the above-mentioned active ingredients, the medicinal effect of the active ingredient expressed in the aerosol preparation is blended with a composition for enhancing the medicinal effect containing the component B) and the component C). Can be enhanced. Here, the blending ratio of the composition for enhancing the efficacy of the present invention to the component A) depends on the type of the component A), the type of the composition for enhancing the efficacy of the present invention, the expected effect, etc. However, for example, with respect to 100 parts by weight of A) component, the total amount of B) component and C) component is 0.2 to 30000 parts by weight, 0.2 to 2000 parts by weight, preferably 1 to 20000 parts by weight. 0.3 to 1000 parts by weight, more preferably 2 to 10,000 parts by weight, and 0.5 to 200 parts by weight.
[0067]
(3) Method for enhancing the efficacy of active ingredients in aerosol formulations
From another point of view, the present invention provides B) component in addition to at least one active ingredient selected from the group consisting of A) a local anesthetic component, an antipruritic component, an antihistamine component and an anti-inflammatory component. And C) a method for enhancing the efficacy of an active ingredient in an aerosol formulation by combining the ingredients.
[0068]
About the above A) active ingredient, B) ingredient, and C) ingredient, specific examples of these ingredients, blending ratio in chemical solution, concentration in aerosol preparation, blending ratio of B) component and C) component, with respect to A) component The blending ratio of the component B) and the component C) is as described above.
[0069]
In the present invention, the enhancement of the efficacy of the active ingredient in the aerosol formulation means that, for example, expression of the efficacy of the active ingredient is promoted (immediate effect), compared to the case where only the active ingredient is sprayed. There may be mentioned a case where at least one phenomenon such as a medicinal effect itself of the ingredient is enhanced or a medicinal effect of the active ingredient is maintained for a long time (sustainability) is observed.
[0070]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following formulations,% means weight (W / W)% unless otherwise specified.
[0071]
Examples 1-19, Comparative Examples 1-2
An aerosol product having the following formulation was filled into an aerosol container according to a conventional method to prepare an aerosol product.
[0072]

[0073]

[0074]

[0075]

[0076]

[0077]

[0078]

[0079]

[0080]

[0081]
Test example 1  Antipruritic effect test
35 healthy subjects (20-30 year old males) were the subjects of the primary test, and the antipruritic effect test was performed in a quiet laboratory at room temperature of 25 ° C.
[0082]
The stratum corneum on the inner side of the left and right forearms (area area: 20 mm x 50 mm) of 35 subjects of the primary test was peeled off with sandpaper. Next, 50 μl of a 0.1% histamine solution was applied to the peeled skin. Of the 35 subjects of the primary test, 33 people in whom itching was induced were used as subjects (secondary test subjects) in the next experiment to evaluate the antipruritic effect.
[0083]
[Table 1]

[0084]
The antipruritic effect test was carried out by using 50:50 of the chemical solution having the composition shown in Table 1 above and the propellant shown in Table 1 above containing an antipruritic component (crotamiton), an antihistamine component (diphenhydramine) and a local anesthetic component (lidocaine) as active ingredients. The aerosol product was prepared by filling an aerosol container at a ratio of (volume ratio), and the aerosol product (11 kinds of test preparations; Examples 10 to 15 and Comparative Examples 1 to 6) was used. Specifically, each test preparation was sprayed inside the right forearm as a group (11 groups in total) of 3 subjects of the secondary test, and after spraying, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20 The degree of itchiness after a minute was described as a score value with reference to the following criteria. The average value of three persons was calculated | required about this score value, and the antipruritic effect of each test formulation was evaluated.
[0085]
<Evaluation of pruritus>
1: Don't feel itch
2: I feel a slight itch but I don't care
3: I feel a little itch and I'm worried about itch
4: Ugly
5: I feel an unbearable grudge.
[0086]
The results are shown in FIG. As can be seen from the figure, for the pruritus induced by histamine, in addition to the active ingredient, essential oil components (menthol, camphor) and urea, dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid or allantoin are blended. In the test preparations (Examples 10 to 15), the basic ingredients are active ingredients (Comparative Example 1), active ingredients and essential oil ingredients (Comparative Example 5), or active ingredients and dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid or allantoin (Comparative Examples 2 to 2). 4) It was shown that the immediate antipruritic effect was enhanced and its persistence was also enhanced compared to the comparative test preparation of 4).
[0087]
Test example 2  Anti-inflammatory analgesic effect test
In order to evaluate the anti-inflammatory analgesic effect of the present invention against burns and sunburn, the following tests were conducted.
[0088]
In the anti-inflammatory analgesic effect test, an aerosol container is filled with a chemical solution having the composition shown in Table 2 below containing an anti-inflammatory analgesic component (bufexamac, dexamethasone) and a propellant shown in Table 2 in a ratio of 50:50 (volume ratio). An aerosol product was prepared and used with the aerosol product (9 types of test preparations (Examples 16 to 19, Comparative Examples 6 to 10)). Specifically, after applying acupuncture to the inside of the right forearm of 5 subjects per group (9 groups in total), each test preparation was sprayed to the inside of the right forearm, and the pain and tingling sensation caused by the acupuncture after 5 minutes of spraying Skin conditions such as heat, inflammation (redness), and water bubbles were determined according to the following criteria. The judgment results were totaled, and the anti-inflammatory analgesic effect of each test preparation was evaluated using the skin condition with the largest number of subjects among the five subjects as a score.
[0089]
<Evaluation of skin condition>
◎: Pain, tingling, heat, inflammation (redness) disappeared, no bubbling was observed
○: Pain, tingling, heat, inflammation (redness) disappeared
Δ: Pain, tingling, heat disappeared
X: The tingling feeling and only the heat disappeared.
[0090]
[Table 2]

[0091]
The results are also shown in Table 2. As can be seen from Table 2, in the test preparations of the present invention (Examples 16 to 19) containing an essential oil component (menthol) and glycyrrhetinic acid or allantoin in addition to the active component, the basic component is the active component (Comparative Example 6). Or it became clear that the effect which improves the symptom of skin, such as a pain and inflammation by heat, was excellent compared with the test formulation which is an active ingredient and glycyrrhetic acid, an essential oil ingredient, or allantoin (comparative examples 7-10). .
[0092]
From the above results, it was revealed that the preparation of the present invention containing an anti-inflammatory analgesic component as an active ingredient has enhanced anti-inflammatory analgesic effect on pain and inflammation caused by burns, sunburn and the like.
[0093]
【The invention's effect】
According to the aerosol preparation of the present invention, the pharmacological effect of the active ingredient can be enhanced and sustained as compared with the case where only the active ingredient (component A) is prepared into the aerosol preparation and spray-administered. . Further, in the aerosol preparation of the present invention, not only the effect of the active ingredient is enhanced, but also added in addition to the active ingredient, urea, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salt, glycyrrhizic acid derivative, glycyrrhetinic acid, glycyrrhetic acid The essential effects of components such as salts of glycyrrhetinic acid, derivatives of glycyrrhetinic acid, allantoin or allantoin derivatives are also exhibited, and thus the cooperative effects of both can be expected.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the antipruritic effect of the aerosol preparation of the present invention (containing A, B and C components, Examples 10 to 15) against itching induced by histamine in Test Example 1, containing B component and / or C component. It is a figure which shows the result compared with the antipruritic effect of the comparative aerosol formulation (Comparative Examples 1-5) which does not carry out. In addition, in this figure, a vertical axis | shaft shows the average score value (degree of itchiness) of an evaluation of pruritus, and a horizontal axis shows the time after each test formulation spray.

Claims (5)

Ａ）クロタミトンと、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、リドカイン及び／又はその塩、
Ｂ)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種；尿素と、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種との組合せ；或いは尿素とアラントインとの組合せ、
Ｃ)メントール、及び
Ｄ）噴射剤を含有するエアゾール製剤。A) crotamiton , diphenhydramine and / or salt thereof, lidocaine and / or salt thereof ,
B) At least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and salts thereof; a combination of urea and at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and salts thereof; or urea And allantoin combination,
Aerosol formulation containing C) menthol and D) propellant. エアゾール製剤に含まれる薬液中に、上記Ａ）成分が０．１〜１５重量％、上記Ｂ）成分が総量で０．０１〜３５重量％、及び上記Ｃ）成分が０．００１〜２５重量％の配合割合で含まれる、請求項１に記載のエアゾール製剤。In the chemical solution contained in the aerosol formulation, the component A) is 0.1 to 15% by weight, the component B) is 0.01 to 35% by weight in total, and the component C) is 0.001 to 25% by weight. The aerosol formulation according to claim 1, which is contained at a blending ratio of 請求項１又は２に記載されるエアゾール製剤がエアゾール容器に充填されてなるエアゾール製品。An aerosol product in which the aerosol preparation according to claim 1 or 2 is filled in an aerosol container. エアゾール製剤においてクロタミトンと、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、リドカイン及び／又はその塩の組合せから発揮される薬効を増強するための組成物であって、Ｂ)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種；尿素と、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種との組合せ；或いは尿素とアラントインとの組合せ、及びC)メントールを含有する組成物。 A composition for enhancing the medicinal effect exerted by a combination of crotamiton, diphenhydramine and / or a salt thereof, and lidocaine and / or a salt thereof in an aerosol formulation, comprising B) glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and a salt thereof At least one selected from the group consisting of urea and a combination of urea and at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and their salts; or a combination of urea and allantoin, and C) menthol Composition. エアゾール製剤に含まれる薬液中に、Ａ）クロタミトンと、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、リドカイン及び／又はその塩に加えて、Ｂ)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種；尿素と、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種との組合せ；或いは尿素とアラントインとの組合せ、及びＣ)メントール、を組みあわせて配合することを特徴とする、エアゾール製剤の製造方法。In addition to A) crotamiton , diphenhydramine and / or salt thereof, lidocaine and / or salt thereof , and B) glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and salts thereof in the chemical solution contained in the aerosol formulation A combination of urea and at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and their salts; or a combination of urea and allantoin, and C) menthol. A method for producing an aerosol preparation , characterized in that

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