【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、損傷、狭窄、閉塞した血管などの拡張、治療を目的に処置されるステントに関する。より詳しくは、本発明は留置部位で再狭窄、再閉塞をひき起こすおそれの少ないステントに関するものである。
【０００２】
【発明の技術的背景】
心筋梗塞の主要因である心臓冠動脈閉塞症などの治療法として、血管形成術法が注目され、その処方例が多数報告されている。この方法は、主にバルーン拡張による血管流路の確保やレーザー切除による血管形成術によるものであり、多くの良好な治療成績が示されている。その一方で、処置後の血管の再狭窄、再閉塞が４０〜５０％の高率で発生することが報告されており、本術法の大きな問題点として指摘されている。再狭窄、再閉塞を来たす原因は、血管形成術による閉塞動脈の開口の際に生じた物理的損傷が引き金となり、細胞の異常増殖、管壁の局所的肥厚が生起することであると推定されている。再狭窄などに対して、薬剤の投与、再度のバルーンカテーテル挿入と拡張、またはレーザー処置などが試みられているが、いずれも根本的な解決策を提示しているとは言い難く、また患者に大きな苦痛、負担を強いるものであった。
【０００３】
再狭窄は、上記のように血管形成術法による血管の物理的な損傷に対する生体反応により引き起こされるか、あるいは動脈壁固有の収縮に基づくものである。再狭窄、再閉塞という物理的な問題に対して、血管内部に留置型のステントを使用することにより解決しようとする試みが数多く報告されている。このようなステントは切開部分を補綴するとともに血管の収縮を防止して、動脈閉塞症患者の再狭窄の発生率を有意に減少させようとするものである。
【０００４】
血管用ステントは、金属材料または高分子材料からなる管状の小部材医療器具である。これを用いた代表的な閉塞血管の処置例を以下、例示する。血管内腔に挿入したバルーンカテーテルを経由して血管閉塞部内に血管用ステントを留置する。次いで、バルーンを膨張させることにより非可逆的に該カテーテルもしくは該ステントの径を拡大させるか、あるいは動脈血管内に留置後、磁気誘導方式加熱などの何らかの方法によりステントを自己拡張させて血管の開通性を確保する。このようにして良好な血流を長期にわたり維持しようとするものである。
【０００５】
ステントを使用する上記の方法は、近年処置例も多くなり良好な治療成績を残している。しかし依然として再閉塞などの問題については完全に解決されたとは言い難く、２０〜３０％の割合で再狭窄、再閉塞が発生すると言われる。一旦血管内腔に挿入されたステント部位で再狭窄、再閉塞が発生すると、その処置は初回に比べ格段に困難なこととなる。すなわち再閉塞の事態を招いたステントはヒト動脈血管からの除去が実質的に不可能であり、このためステントを処置した患者の再閉塞は極めて重篤な症状を来たし、最終的にはバイパス手術などの従来の外科的処置をとる必要に迫られていた。
【０００６】
これまでも冠状動脈閉塞症の治療を始めとして、動脈血管閉塞症の治療を目的にステントの材料、形状、術法に種々の発明、考案がなされている。しかしながら、従来からの術法、材料にあっては上記再狭窄、再閉塞のリスクを避けて通ることができず、この深刻なトラブルこそステントを使用する血管形成術の適用の隘路となっている。よって、再狭窄、再閉塞のおそれの少ないステントが医療現場から強く要望されていた。
【０００７】
ところで血栓、血管組織による再狭窄、再閉塞は、一面では血管内壁の損傷に対する生体反応の一部をなすものであり、血管形成による治癒過程の所産ともいえる。このような治癒過程には、挿入物に対する異物反応の一種である血栓の形成、血管内皮細胞や平滑筋細胞の遊走、定着、増殖、内膜の肥厚が含まれ、これら各種の生体応答が動脈血管の再閉塞を促す要因となる。
【０００８】
血管壁細胞の生理作用とその特異性を利用して再狭窄問題に対処するため、内皮細胞とともにステントを挿入する手法が提案されている。増殖したヒト内皮細胞を、ステント上へ播種培養し内皮細胞で被覆されたステントを作製して、血管損傷部位に挿入し、再閉塞の発生防止に一定の成果を挙げているとされる。しかしながら、この方法は内皮細胞の増殖、ステントへの播種、被覆には高度の技術を必要とする上、内皮細胞のライフの問題、無菌的な扱いなど実施にも制約が多く、かつコスト的にも問題があり、必ずしも実用的とは言い難い。
【０００９】
本発明はこのような状況に鑑み、上記問題点を鋭意検討することにより完成されたものである。血管内皮細胞を好適に接着、増殖させる基質としてコラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンなどの生体由来物質をコートした基材が知られている。また近年リソグラフィーによるパターン化材料が種々細胞の接着、増殖、分化挙動を有意に制御しうる材料として興味を惹いている。本発明者らはマイクロパターン化技術をステントの表面処理に適用することで、血管内皮細胞の遊走、定着、増殖が迅速に行われ、ステント挿入後、動脈血管の疾患部位での再閉塞の発生が有意に抑制されることを見出し、これをもとに本発明を完成した。
【００１０】
【発明の目的】
本発明はステント挿入後の血管（または管状臓器）の再狭窄、再閉塞の発生率が低いステントを提供することを目的とする。また管状臓器に留置されたステントに起因して発生する再狭窄などを防止する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【発明の概要】
本発明は、少なくとも内壁表面に、繰り返しピッチ０．０２〜２０μｍの立体マイクロパターンが形成されてなることを特徴とするステントである。
本発明に係るステントの前記立体マイクロパターンは、ステント内壁表面の凹凸により形成されることを特徴としている。
【００１２】
あるいは前記立体マイクロパターンが、内壁表面上に塗布または結合された細胞接着性物質より形成されることを特徴とする。
前記立体マイクロパターンは、ハニカム状、格子状、水玉状、正方形状、長方形状、六角形状、三角形状、線状のうちのいずれかの微小な形状が繰り返し連続して形成されていることを特徴とする。
【００１３】
厚さが０．０５〜１００μｍである立体マイクロパターン化フィルムを該表面に固着させてなるステントが好ましい。
前記ステントの好適な態様として血管用ステントがある。
【００１４】
【発明の具体的説明】
本発明は、少なくとも内壁表面に、一定の繰り返しピッチの立体マイクロパターンが形成されてなることを特徴とするステントである。このような一定の繰り返しピッチをなす立体マイクロパターンがステント表面に形成されていると、その表面への血管内皮細胞の遊走、定着、増殖が促進され、結果としてステント装着に伴う再狭窄、閉塞が抑制される。本発明は、従来のステントの表面状態を、マイクロパターン化技術を適用することにより、細胞親和性機能を発揮するように改質し、再閉塞を有効に抑制することを可能としたものである。
【００１５】
なお、本明細書において「立体マイクロパターン」とは、多数の微小な立体的構造が一定の形状に配置された群による多数の繰り返しにより構成されるパターンをいう。
以下、本発明をステント、その表面形状、本発明のステントの機能の順に詳細に説明する。
＜ステント＞
本発明に係るステントの構造については、以下に述べる表面加工処理を施すことを除けば、事実上いかなる設計のステントでもよい。このことは、各種ステントの特徴および機能を保持しつつ、さらに本発明により上記の再狭窄、再閉塞の発生を未然に防止できることを意味する。
【００１６】
ステントは血管内に挿入の前後で形状の変化しないもの、あるいはバルーン拡張型、自己拡張型、およびその組み合わせであってもよい。ＰＴＣＡ（経皮的冠状動脈形成術）カテーテルに付帯させ挿入するステントやバルーンカテーテルの膨張により血管患部に留置するステントの例が、米国特許第４，７３３，６６５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）などに開示されているが、本発明はこれら先行技術によるステントにも適用が可能である。
【００１７】
本発明に係るステントは、そのデザインを行いうる物理的な性状を有している材料であれば、いかなる材料も好適に使用しうる。材料的にはステンレス、チタンなどの金属材料、ＰＥＴ、ポリエチレンなどの高分子材料、ポリ乳酸などの生分解性の高分子材料などが一般に挙げられる。
より詳述すれば以下の材料を例示しうる。
【００１８】
具体的には、金属材料としては従来から使用されているステンレス、タンタル、チタン、タングステン、白金およびこれらの合金などを例示できる。
金属以外の素材を使用する場合、後述するように本発明の目的に合うような微細な凹凸の形状を繰り返しパターンとして表面に設けることが可能なものが好ましい。かかる要求に適う高分子材料として、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステルなどを例示できる。
【００１９】
生分解性高分子として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸およびそれらの共重合体などのポリヒドロキシエステル系、ポリカプロラクトンなどのポリアミド系を例示しうる。生体由来物質としてコラーゲン、アガロース、ゼラチン、キチン、キトサンなどが好ましい。
ステントを構成する材料に関して、上記のように金属材料、高分子材料あるいは生分解性の高分子材料のいずれであってもよいが、好ましくは米国特許第４，７３３，６６５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）に記載のステントも使用することができる。
【００２０】
ステントの形状としては、固体成形物として筒状、ジャバラ状、屈曲箇所を有する構造、メッシュ状、ワイヤー状、また繊維状の材料にあっては織物状、不織布状であってもよく、基本的には血管内留置後の強度、血管壁に対する物理的損傷性に関し問題の生じないものであれば種々の形状のものが使用できる。
ステントは留置に際しカテーテルの先端に挿入した形で血管患部に挿入、搬送、留置される。血管内搬送時の物理的損傷を最小限にとどめる必要から、留置時にバルーン拡張するか、自己拡張するタイプのステントが好適に使用される。また、自己拡張とバルーン拡張の組み合わせによって行ってもよい。
＜ステント表面の形状＞
血管内膜の最内層を覆う内皮細胞は、血管内壁の損傷に対する治癒過程のみならず、いわゆる血管新生にも関わり、いずれも、損傷部位へのタンパク質、マクロファージなどの生体成分の移行、遊走、定着が生起し、次いで平滑筋細胞、内皮細胞の遊走、定着、増殖が起こる過程をとる。このような内皮細胞の挙動に注目すれば再狭窄、再閉塞の主因である、ステントに対する生体の異物認識能からの回避には、ステント表面に血管内皮細胞を処置後の比較的早い段階で遊走、定着、増殖させることが重要である。この迅速なステント表面の内皮化を促す目的のためには、内皮細胞の接着部位が立体マイクロパターン化された表面であることが極めて重要であることを本発明者らは見出した。したがって、血管内皮細胞が定着するステント部位の材料は、細胞に対する毒性、定着阻害性、増殖阻害性を示さなければ、いかなる材料も使用可能である。
【００２１】
本発明の研究において、血管内皮細胞の遊走、定着、増殖にとり、立体マイクロパターン化表面の形状、空隙率が重要な要因であることが判明した。立体マイクロパターン化形状は、微小なパターンが繰り返し連続して形成されていることが重要である。その形状は、ハニカム状、格子状、水玉状、正方形状、長方形状、六角形状、三角形状、線状などをとることができる。そのパターンの繰り返しピッチは、０．０２〜２０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは０．０５〜１０μｍである。ピッチが０．０２μｍより細い場合は立体マイクロパターン化されていないバルク材料との差異が実質的になくなり、本発明の効果が認められない。また２０μｍより大きい場合は、細胞のサイズと同等以上の立体マイクロパターンとなり、細胞の定着のためには好ましい結果を与えない。
【００２２】
マイクロパターン化表面は、上記のピッチ、空隙率などの条件を満たすものであれば、必ずしも表面微細加工処理によって形成されるものに限らず、たとえばステント表面がそのようなパターンを固有に備えている材質のもので構成されていてもよい。一例を挙げるならば、織布または不織布の布帛などによる立体マイクロパターン化表面である。
【００２３】
また、表面の加工処理のコストなどを考慮すれば、マイクロパターン化表面全体として通常は同じ形状の繰り返しのものが好適である。しかし、一定のピッチで連続する同一形状のパターンでなくてもよく、複数の形状の組み合わせの繰り返しパターンであってもよい。このようなマイクロパターン化形状の選択は、血管内に装着した後に起きる内皮化の効率または再閉塞抑止の実効性と加工処理のコストとを考量するのが適切と思われる。
【００２４】
立体マイクロパターン化フィルムの厚みは、０．０５〜１００μｍ、好ましくは０．１〜２０μｍであり、０．０５μｍより薄い場合は内皮細胞がパターンの認識をしないため効果がなく、また１００μｍより厚い場合は凹部が不必要に深く、非経済的である。
立体マイクロパターン化された表面を有するステントを製造するに際し、立体マイクロパターンをステント表面に直接形成させてもよい。かわりに別途立体マイクロパターン化フィルムを作製し、その後ステント表面に固着させる方法も好適に使用しうる。この立体マイクロパターン化フィルムは、特に材料が金属材料の場合、ステント表面との接着性を良好にするため種々の高分子材料を使用することができる。
【００２５】
接着性改良のために使用する高分子材料を例示すれば、
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸、それらの共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラート、ポリフォスフォエステル、フィブリン、セルロース、スターチ、コラーゲン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、ポリビニルクロライド、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、スチレンブタジエンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレンイソプレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、ＳＢＳ、ＳＩＳの水素添加物、ナイロン６６、ポリイミドなどを挙げることができる。立体マイクロパターン化フィルムと金属材料などとの接着性を実質的に有するものであればいずれの材料であっても本発明のステントに好適に使用しうる。
【００２６】
これら接着用高分子材料は、高分子材料溶液にステント本体を浸漬後、溶媒を除去するか、ポリマー溶液をステントにスプレーした後に溶媒を除去する方法、あるいは立体マイクロパターン化フィルムの片面にポリマー溶液を塗布ないしスプレー後に溶媒を除去し、ステント上に接着、固着する方法を取ることができる。
【００２７】
ステントの立体マイクロパターン化処理による表面機能化は、ステントの内面、外面にいずれにも施しうる。もっとも血液接触面であるステント内面での立体マイクロパターン処理だけで、抗血栓性の付与、動脈血管の再閉塞の低減に関し充分な性能が得られる場合が多い。
ステント本体表面上の立体マイクロパターン化、および立体マイクロパターン化フィルムの作製には、種々の表面微細加工技術を応用することができ、とくに限定されない。たとえば、立体マイクロパターン化表面を、ステント表面の凹凸により形成する場合にはフォトリソグラフィーまたはキャスト溶液の自己組織化の技術が使用できる。あるいは細胞接着性物質を表面に塗布または結合することによる立体マイクロパターン化表面は、マイクロコンタクトプリンティング法で作製可能である。
フォトリソグラフィー法
基体上に光反応性高分子を塗布し、目的とした立体マイクロパターンを有するフォトマスクを使用して露光する。次いで未露光部を洗浄除去し、立体マイクロパターン化した光反応性高分子のフィルムを得る。光反応性高分子の側鎖活性基に常法に従い、細胞接着性高分子あるいは因子である、コラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニンなどを固定し、立体マイクロパターン化フィルムを得る。
【００２８】
金属製ステント表面に立体マイクロパターンを形成する方法として、たとえばメッキ膜を利用する方法が考えられる。一例としてステント原材料となるステンレス製ステント内周面に、蒸着またはスパッタリング法により３０〜１００μｍ程度のニッケル−チタン膜などの膜を成膜する。つぎにそうしたニッケル−チタン膜の表面に、感光架橋型レジストをコーティングした後、あらかじめ作成したマイクロパターン原版をフォトマスクとして用い、縮小投影露光装置により感光を行なって、原版のマイクロパターンをレジストに転写する。その後通常の方法によりレジストの未架橋部分を溶出させてレジスト上に上記マイクロパターンを作成し、エッチングによりニッケル−チタン膜などの不要な金属部分を除去する。
【００２９】
なお、ニッケル−チタン膜のエッチングを行うことなく、スパッタリング法により所定のマイクロパターンのニッケル−チタン膜をステンレス表面に形成してもよい。
自己組織化によるマイクロパターニング法
両親媒性高分子、ポリイオンコンプレックス（ポリスチレンスルホン酸／カチオン性脂質など）、ポリスチレン、ポリ乳酸、ＰＭＭＡなどの高分子溶液をガラス基板ないし高分子フィルム上にキャストし、飽和水蒸気雰囲気下、溶媒を徐々に蒸発させる。これによりハニカム構造を有する立体マイクロパターン化された自己組織化膜を得る。この膜を基板から剥離しステント本体内面に固定し、立体マイクロパターン化ステントを得た。また、立体マイクロパターン化膜は要求に応じて、一軸、二軸延伸することにより、そのパターン形状、サイズを任意に調節することが可能である。
【００３０】
立体マイクロパターンを表面に施した本発明のステントの別の態様として、前記立体マイクロパターンが、ステント表面上に塗布または結合された細胞接着性物質により形成されてもよい。細胞接着物質として、たとえばコラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニンなどが例示される。
細胞接着物質をステント表面に塗布または結合させて立体マイクロパターン化表面を形成する場合、次のマイクロコンタクトプリンティングが使用できる。
マイクロコンタクトプリンティング法（ Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ の方法）
フォトレジストマスクをシリコンウェーファー上にコートし、露光後得られる立体マイクロパターンのマスター上でポリジメチルシロキサンエラストマーのスタンプを作製する。次いでこのスタンプにアルカンチオールインキを乗せ、あらかじめ金ないし銀で表面処理したステント、あるいは高分子フィルム上にスタンプして単分子膜をパターン状に形成する。インキとしては、他にアルキルトリクロロシラン、アルキルトリエトキシシランなどのシランカップリング剤も使用可能である。インキのアルキル末端にタンパク質との親和性の高いオリゴエチレンイオキシドや細胞接着性のオリゴペプチドなどを結合しておくことで、血管内皮細胞の遊走、定着、増殖を有意に促進することができる。
【００３１】
あるいは上記のように当該細胞接着性物質をコートした立体マイクロパターン化フィルムを別途作製し、その後ステント表面に固着させる方法も使用できる。このようにステント表面上に塗布または結合された細胞接着性物質により形成された立体マイクロパターンであっても、その繰り返しピッチ、繰り返しの連続パターン形状などは上記のとおりである。
その他の表面微細加工処理技術
先に述べた機能性表面の形成技術は、本発明のステントを製造するための好適なステント表面加工方法として例示されたものである。本発明の趣旨と効果を損なわない限り、その他の技術も使用することができる。たとえば、エキシマ・レーザーにより材料表面を一定の形状にサブミクロンレベルで削掘する方法、表面化学反応と組み合わせたレーザーアブレーション技術、削孔や積層化による立体微細加工技術などが挙げられる。
＜本発明のステントの機能＞
本発明による方法は、管状臓器に留置されたステントに起因して発生する血管などの再狭窄、再閉塞を有効に防止する方法である。これは少なくともステントの内壁表面に、繰り返しピッチ０．０２〜２０μｍの立体マイクロパターンを形成することにより可能となる。
【００３２】
上記立体マイクロパターン化処理を施した表面を有するステントを使用することで、血管形成術後にステント内面に血管内皮細胞の遊走、定着、増殖が有意に促進される。その結果、血管形成術を施した動脈血管などに留置されたステントに起因する再狭窄、再閉塞の発生確率を有意に低減させることが可能となる。
本発明のステントによる上記作用機作をさらに詳細に説明する。
【００３３】
血管内皮細胞は、血管内壁の最内層を被覆する役割だけでなく、抗血栓、修復などの血管・血流の恒常性維持、血管新生、各種因子および調節物質の産生分泌など多様な機能を発揮することが明らかにされている。このような内皮細胞の増殖・遊走なしには血管新生も再生も起きえない。さらに各種の動脈硬化性疾患は、血管内皮細胞の機能障害に端を発すると言われている。本発明者は、本発明の研究中において、このような増殖・遊走する血管内皮細胞が、立体マイクロパターン化された物体表面のパターンを認識し、定着、増殖する傾向があることに着目した。ステント表面に立体的な連続微細パターンを施したところ内皮細胞のステントへの定着が促されることを見出した。この現象は内皮細胞が流れの方向に配向しやすいという習性と関連があるかも知れないが、今のところ想像の域をでない。
【００３４】
上記立体マイクロパターン化されたステント表面に定着した内皮細胞は、増殖してステント内面を単層で被覆する。そうした内皮化が起これば、いわば血管内壁と擬似的な状態がステント内面に迅速に形成されることとなる。そうなれば該ステントは生体の異物認識作用の対象となりにくく、免疫・異物排除機能が作動しなくなると考えられる。すなわち、炎症反応につながる単球、マクロファージのステント留置部位への遊走も惹起されにくい。
【００３５】
上記のように急速な内皮化が留置ステントの内面に起きると、血管内に留置されたステントによる機械的刺激、擦傷がもとで血管壁の細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞）が異常増殖する事態は回避される。結果的に、再狭窄の原因となる炎症や過剰肥厚なども生じにくくなる。よって血管形成術を施した動脈血管の再狭窄、再閉塞の発生確率を有意に低減させ得る。
【００３６】
本発明による立体マイクロパターン化ステントは、心臓の冠動脈閉塞症以外にも、ヒト各部位、たとえば腎動脈などの動脈血管閉塞症の血管形成術にも有効に使用することができる。
立体マイクロパターン化表面を有する本発明のステントは、血管などの再狭窄、閉塞を有効に防止できるステントである。本発明のステントの適用について、これまで血管での障害を中心に説明してきたが、他の管状臓器に適用することが排除されるものではない。本発明のステントにおける上記作用機作を想起すれば、このようなステントは、脈管（血管、リンパ管、胆管、尿管、気管など）の再狭窄、再閉塞の防止を目的とするあらゆる局面に適用される可能性を有する。このことは、本発明のステントがその表面形状の上述した特徴を有する限り、どのような構造、形態、材質、サイズあるいは態様のステントを問わないことから自明であろう。本発明の様々な適用、応用は当業者にとり容易なことである。
【００３７】
具体的には、機械的刺激に応答する細胞による検知・反応あるいは損傷部修復に関わる細胞の遊走、定着、増殖が関与する場合に対しても同様に拡張して適用し得る。たとえば、すべての内皮細胞、内皮前駆細胞のほか、遊走性細胞の定着を促進する場合、さらに血管内だけでなく、管状臓器などである。
本発明のステントは、少なくとも内壁表面に、一定の繰り返しピッチの立体マイクロパターンが形成されてなるため、必要であればそのマイクロパターン化をその内壁のみにとどめてもよい。再狭窄、再閉塞を防止する目的には、実質的にステント内壁の迅速な内皮化が鍵となるためである。その際、内腔壁に接触状態に維持されるステント外壁に他の機能を付与することにより内壁とは別の機能性表面とすることもできる。たとえば、外壁面については特開平８−２２４２９７号公報、または特開平８−３３７１８号公報に提案されたような薬物送出用の高分子フィルムを巻いたり、ポリマーをコーティングすることも可能である。薬物として、再狭窄を防止する抗増殖薬剤、抗血栓症薬剤、または擦傷治療薬剤を使用すれば、内膜肥厚、血栓形成を抑止する本発明の効果は、一層確実なものとなるであろう。
【００３８】
組織親和性のステント外壁面とするためには、バルーン付きカテーテルの挿入、ステントの装着を円滑に行い、擦過性の傷を生じないように親水性潤滑高分子材料からなるコーティング膜、または生体適合性をさらに増すためのコーティング膜を被覆してもよい。あるいは造影性に優れるＸ線不透過性素材を使用してもよい。
【００３９】
【発明の効果】
以上の説明からも明らかなように、本発明による立体マイクロパターン化表面を有するステントは、血管などに処置した場合、留置部位での血管などの再狭窄、再閉塞を有効に抑制することができる。
【００４０】
【実施例】
以下の実施例は本発明の典型事例であって、しかも本発明をより具体的に説明することのみを意図するものであり、本発明の範囲が実施例に限定されることがないことを確認する。
【００４１】
【実施例１】
ポリカプロラクトン（分子量１３０，０００）の塩化メチレン溶液（１．０ｇ／Ｌ）と両親媒性高分子（ポリアクリルアミドのＮ−カルボキシアルキル／アルキル変性物）のトルエン溶液（０．７ｇ／Ｌ）を１：２の割合で混合し、ガラス基板上にキャストした。このガラス基板を室温、湿度８５％の条件下で静置し、溶媒を徐々に蒸発除去させることでハニカム構造を有する構造体を得た。この立体マイクロパターン化フィルムはガラス基板上からそのパターン形状を保持したまま剥離することが可能であった。
【００４２】
レーザーによりメッシュ形状に成形されたバルーン拡張型ステンレス製ステントを、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体（分子量４，０００）の塩化メチレン溶液（１０ｇ／Ｌ）に浸漬し、ドラフト内で風干して該共重合体でステント表面をコートした。表面コートしたこのステントの内面に上記の立体マイクロパターン化フィルムを圧着し、次いで６５℃に加温後、冷却することにより立体マイクロパターン化フィルムを内面に接着させた。
【００４３】
上記の製法で得たバルーン拡張型の立体マイクロパターン化ステンレス製ステントを、実験動物の動脈血管にバルーンカテーテルを用いて留置した。これに対して、マイクロパターンを表面に形成していない点を除き、全く同型であるステントを留置した群を対照群とした。本実施例のステントの場合、血管内壁の炎症、過剰肥厚は認められず、対照群と比較して有意に血管の再狭窄、再閉塞を抑制した。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a stent that is treated for the purpose of dilation or treatment of an injury, stenosis, occluded blood vessel, or the like. More specifically, the present invention relates to a stent that is less likely to cause restenosis and reocclusion at an indwelling site.
[0002]
TECHNICAL BACKGROUND OF THE INVENTION
Angioplasty has attracted attention as a treatment for coronary artery occlusion, which is a major cause of myocardial infarction, and many prescription examples have been reported. This method is mainly based on securing a blood vessel flow path by balloon dilation and angioplasty by laser ablation, and has shown many favorable therapeutic results. On the other hand, it has been reported that restenosis and reocclusion of blood vessels after treatment occur at a high rate of 40 to 50%, which has been pointed out as a major problem of this surgical method. The cause of restenosis and reocclusion is presumed to be physical damage caused by the opening of the occluded artery by angioplasty, resulting in abnormal cell proliferation and local thickening of the vessel wall. ing. Drug administration, re-insertion and dilatation of a balloon catheter, or laser treatment have been attempted for restenosis, etc., but none of them has provided a fundamental solution, and it is difficult to say to patients. It was a great pain and burden.
[0003]
Restenosis is caused by a biological response to physical damage to blood vessels by angioplasty, as described above, or is based on contraction inherent in the arterial wall. Many attempts have been made to solve the physical problem of restenosis and reocclusion by using an indwelling stent inside a blood vessel. Such stents attempt to prosthesis the incision and prevent vasoconstriction, thereby significantly reducing the incidence of restenosis in patients with arterial occlusion.
[0004]
A vascular stent is a tubular small-member medical device made of a metal material or a polymer material. A typical example of treatment of a blocked blood vessel using this will be described below. A vascular stent is placed in the vascular occlusion via a balloon catheter inserted into the vascular lumen. Then, the diameter of the catheter or the stent is irreversibly expanded by inflating a balloon, or after being placed in an arterial blood vessel, the stent is self-expanded by some method such as magnetic induction heating to open the vascular patency. To secure. Thus, it is intended to maintain a good blood flow for a long time.
[0005]
The above-mentioned method using a stent has been treated with many cases in recent years, and has left good therapeutic results. However, it is still difficult to say that problems such as reocclusion have been completely solved, and it is said that restenosis and reocclusion occur at a rate of 20 to 30%. Once restenosis and reocclusion occur at the stent site once inserted into the vessel lumen, the procedure is much more difficult than in the first time. In other words, the stent that caused reocclusion was virtually impossible to remove from the human arterial blood vessel, and reocclusion of the patient treated with the stent became extremely serious, and eventually the bypass operation was performed. And the need for conventional surgical procedures.
[0006]
Until now, various inventions and devices have been devised on stent materials, shapes and surgical methods for the treatment of arterial vascular occlusion, including the treatment of coronary artery occlusion. However, with conventional techniques and materials, the risk of restenosis and reocclusion cannot be avoided and this serious trouble is the bottleneck in the application of angioplasty using a stent. . Therefore, a stent that is less likely to cause restenosis and reocclusion has been strongly demanded from medical sites.
[0007]
By the way, restenosis and restenosis due to thrombus and vascular tissue form part of a biological reaction to damage to the inner wall of a blood vessel, and can be said to be the product of a healing process due to angiogenesis. Such healing processes include thrombus formation, a type of foreign body reaction to the insert, migration, settlement, proliferation, and intimal thickening of vascular endothelial cells and smooth muscle cells. This is a factor that promotes reocclusion of blood vessels.
[0008]
In order to address the restenosis problem by utilizing the physiological action and specificity of vascular wall cells, a technique of inserting a stent together with endothelial cells has been proposed. Proliferated human endothelial cells are seeded and cultured on a stent to produce a stent coated with endothelial cells, inserted into a site of vascular injury, and are said to have achieved certain results in preventing reocclusion. However, this method requires advanced technology for endothelial cell proliferation, seeding on a stent, and coating, and has many limitations in terms of endothelial cell life, aseptic handling, and cost reduction. However, it is not always practical.
[0009]
In view of such circumstances, the present invention has been completed by diligently studying the above problems. A substrate coated with a biological substance such as collagen, fibronectin, and vitronectin is known as a substrate for suitably attaching and growing vascular endothelial cells. In recent years, lithographic patterned materials have attracted interest as materials that can significantly control the adhesion, proliferation and differentiation behavior of various cells. By applying micropatterning technology to the surface treatment of stents, the present inventors can rapidly migrate, colonize, and proliferate vascular endothelial cells, and after stent insertion, reocclusion of diseased arterial blood vessels Was found to be significantly suppressed, and based on this, the present invention was completed.
[0010]
[Object of the invention]
An object of the present invention is to provide a stent having a low incidence of restenosis and reocclusion of a blood vessel (or tubular organ) after insertion of the stent. It is another object of the present invention to provide a method for preventing restenosis or the like caused by a stent placed in a tubular organ.
[0011]
Summary of the Invention
The present invention is a stent characterized in that a three-dimensional micropattern having a repetition pitch of 0.02 to 20 μm is formed on at least the inner wall surface.
The three-dimensional micro pattern of the stent according to the present invention is characterized by being formed by unevenness on the inner wall surface of the stent.
[0012]
Alternatively, the three-dimensional micropattern is formed of a cell adhesive substance applied or bonded on an inner wall surface.
The three-dimensional micro pattern is characterized in that any one of a honeycomb shape, a lattice shape, a polka dot shape, a square shape, a rectangular shape, a hexagonal shape, a triangular shape, and a linear shape is repeatedly and continuously formed. And
[0013]
A stent in which a three-dimensional micro-patterned film having a thickness of 0.05 to 100 μm is fixed to the surface is preferable.
A preferred embodiment of the stent is a vascular stent.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is a stent characterized in that a three-dimensional micropattern having a constant repetition pitch is formed on at least the inner wall surface. If a three-dimensional micropattern having such a constant repetitive pitch is formed on the surface of the stent, migration, fixation, and proliferation of vascular endothelial cells on the surface are promoted, and as a result, restenosis and occlusion due to stent installation are caused. Is suppressed. The present invention, by applying a micropatterning technique, modifies the surface state of a conventional stent so as to exhibit a cell-affinity function, thereby making it possible to effectively suppress reocclusion. .
[0015]
In this specification, the term “three-dimensional micropattern” refers to a pattern formed by a number of repetitions of a group in which a number of minute three-dimensional structures are arranged in a certain shape.
Hereinafter, the present invention will be described in detail in the order of the stent, its surface shape, and the function of the stent of the present invention.
<Stent>
With respect to the structure of the stent according to the present invention, a stent of virtually any design may be used, except that the surface treatment described below is performed. This means that the present invention can prevent the above-mentioned restenosis and reocclusion while maintaining the characteristics and functions of various stents.
[0016]
The stent may be one that does not change shape before and after insertion into the blood vessel, or may be balloon-expandable, self-expanding, and combinations thereof. Examples of stents attached to and inserted into a PTCA (percutaneous coronary angioplasty) catheter and stents to be placed in an affected area of a blood vessel by expansion of a balloon catheter are disclosed in US Pat. No. 4,733,665 (Palmaz) and US Pat. , 886,062 (Wiktor), etc., but the invention is also applicable to these prior art stents.
[0017]
For the stent according to the present invention, any material can be suitably used as long as the material has physical properties capable of designing the stent. Examples of the material generally include metal materials such as stainless steel and titanium, polymer materials such as PET and polyethylene, and biodegradable polymer materials such as polylactic acid.
More specifically, the following materials can be exemplified.
[0018]
Specifically, examples of the metal material include stainless steel, tantalum, titanium, tungsten, platinum, and alloys thereof, which are conventionally used.
When a material other than a metal is used, it is preferable that the material can be provided on the surface as a repetitive pattern with fine irregularities suitable for the purpose of the present invention as described later. Examples of the polymer material that meets such requirements include PET (polyethylene terephthalate), PBT (polybutylene terephthalate), polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyacetal, polystyrene, and polyacrylate.
[0019]
Examples of the biodegradable polymer include polyhydroxyesters such as polylactic acid, polyglycolic acid, polymalic acid and copolymers thereof, and polyamides such as polycaprolactone. As the biological substance, collagen, agarose, gelatin, chitin, chitosan and the like are preferable.
Regarding the material constituting the stent, any of a metal material, a polymer material, and a biodegradable polymer material may be used as described above, but it is preferable to use US Pat. No. 4,733,665 (Palmaz), US Pat. The stent described in Patent No. 4,886,062 (Wiktor) can also be used.
[0020]
As the shape of the stent, as a solid molded product, a tubular shape, a bellows shape, a structure having a bent portion, a mesh shape, a wire shape, and in the case of a fibrous material, a woven shape or a non-woven shape may be used. Any shape can be used as long as it does not cause any problems regarding the strength after being placed in the blood vessel and the physical damage to the blood vessel wall.
The stent is inserted, transported, and placed in the affected part of the blood vessel while being inserted into the distal end of the catheter during placement. Because of the need to minimize physical damage during intravascular delivery, a stent that is balloon-expanded or self-expanding during deployment is preferably used. Further, it may be performed by a combination of self-expansion and balloon expansion.
<Stent surface shape>
Endothelial cells that cover the innermost layer of the vascular intima are involved not only in the healing process for damage to the inner wall of the blood vessel, but also in so-called angiogenesis, and in all cases, transfer, migration, and settlement of biological components such as proteins and macrophages to the damaged site. Occurs, followed by the process of migration, colonization and proliferation of smooth muscle cells and endothelial cells. If attention is paid to such behavior of endothelial cells, vascular endothelial cells migrate to the stent surface at a relatively early stage after treatment in order to avoid the stent from being able to recognize foreign substances, which is the main cause of restenosis and reocclusion. It is important to colonize and proliferate. For the purpose of promoting the rapid endothelialization of the stent surface, the present inventors have found that it is extremely important that the adhesion site of the endothelial cell is a three-dimensional micropatterned surface. Therefore, any material can be used as the material of the stent site where the vascular endothelial cells are anchored, as long as the material does not exhibit toxicity, anchorage inhibition, or growth inhibition to cells.
[0021]
In the study of the present invention, it has been found that the shape and porosity of the three-dimensional micropatterned surface are important factors for migration, settlement and proliferation of vascular endothelial cells. It is important for the three-dimensional micropatterned shape that a minute pattern is repeatedly and continuously formed. The shape can be a honeycomb shape, a lattice shape, a polka dot shape, a square shape, a rectangular shape, a hexagonal shape, a triangular shape, a linear shape, or the like. The repetition pitch of the pattern is 0.02 to 20 μm (micrometer), preferably 0.05 to 10 μm. When the pitch is smaller than 0.02 μm, there is substantially no difference from a bulk material that is not three-dimensionally micropatterned, and the effect of the present invention is not recognized. On the other hand, when it is larger than 20 μm, a three-dimensional micropattern having a size equal to or larger than the size of the cell is obtained, which does not give a favorable result for fixing the cell.
[0022]
The micropatterned surface is not necessarily limited to the one formed by the surface microfabrication process as long as it satisfies the above conditions of the pitch, the porosity, etc., for example, the stent surface has such a pattern inherently. It may be made of a material. One example is a three-dimensional micropatterned surface such as a woven or non-woven fabric.
[0023]
In consideration of the cost of processing the surface and the like, it is generally preferable that the entire micropatterned surface has the same shape and is repeated. However, the pattern does not have to be a pattern of the same shape that is continuous at a constant pitch, and may be a repeated pattern of a combination of a plurality of shapes. The selection of such a micropatterned shape would seem to be appropriate in consideration of the efficiency of endothelialization or the effectiveness of inhibiting reocclusion and the cost of processing after placement within the blood vessel.
[0024]
The thickness of the three-dimensional micro-patterned film is 0.05 to 100 μm, preferably 0.1 to 20 μm. When the thickness is smaller than 0.05 μm, the endothelial cells do not recognize the pattern and have no effect, and when the thickness is larger than 100 μm. Are unnecessarily deep and uneconomic.
In producing a stent having a three-dimensional micropatterned surface, a three-dimensional micropattern may be formed directly on the stent surface. Alternatively, a method in which a three-dimensional micropatterned film is separately formed and then fixed to the surface of the stent can be suitably used. In particular, when the three-dimensional micropatterned film is made of a metal material, various polymer materials can be used to improve the adhesion to the stent surface.
[0025]
To illustrate the polymer material used to improve adhesion,
Polylactic acid, polyglycolic acid, polymalic acid, copolymers thereof, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyphosphoester, fibrin, cellulose, starch, collagen, polyurethane, polyester, polyolefin, polyisobutylene, polyvinyl chloride, poly Examples include isoprene, polybutadiene, polyisobutylene, styrene-butadiene block copolymer (SBS), styrene-isoprene block copolymer (SIS), hydrogenated SBS, SIS, nylon 66, and polyimide. Any material that has substantially the adhesiveness between the three-dimensional micropatterned film and the metal material can be suitably used for the stent of the present invention.
[0026]
These adhesive polymer materials are prepared by immersing the stent body in a polymer material solution and removing the solvent, or by spraying the polymer solution onto the stent and then removing the solvent, or by placing the polymer solution on one surface of a three-dimensional micropatterned film. After applying or spraying, the solvent can be removed, and then adhered and fixed on the stent.
[0027]
The functionalization of the surface of the stent by the three-dimensional micropatterning process can be applied to both the inner and outer surfaces of the stent. However, sufficient performance in terms of imparting antithrombotic properties and reducing reocclusion of arterial blood vessels is often obtained only by three-dimensional micropatterning on the inner surface of the stent, which is the blood contact surface.
Various surface microfabrication techniques can be applied to the three-dimensional micropatterning on the surface of the stent body and the production of the three-dimensional micropatterned film, and are not particularly limited. For example, when the three-dimensional micropatterned surface is formed by unevenness of the surface of the stent, a technique of photolithography or a self-assembly of a casting solution can be used. Alternatively, a three-dimensional micropatterned surface by applying or binding a cell adhesive to the surface can be made by microcontact printing.
Photolithography method
A photoreactive polymer is coated on a substrate, and is exposed using a photomask having an intended three-dimensional micropattern. Next, the unexposed portion is washed and removed to obtain a three-dimensional micropatterned photoreactive polymer film. A cell-adhesive polymer or a factor such as collagen, fibronectin, vitronectin, laminin, etc. is immobilized on the side chain active group of the photoreactive polymer according to a conventional method to obtain a three-dimensional micropatterned film.
[0028]
As a method of forming a three-dimensional micropattern on the surface of the metal stent, for example, a method using a plating film is considered. As an example, a film such as a nickel-titanium film having a thickness of about 30 to 100 μm is formed on the inner peripheral surface of a stainless steel stent serving as a stent raw material by vapor deposition or sputtering. Next, the surface of the nickel-titanium film is coated with a photosensitive cross-linking resist, and then exposed using a reduction projection exposure apparatus using a micropattern master prepared in advance as a photomask, and the micropattern of the master is transferred to the resist. I do. Thereafter, the uncrosslinked portion of the resist is eluted by a usual method to form the micropattern on the resist, and unnecessary metal portions such as a nickel-titanium film are removed by etching.
[0029]
Note that, without etching the nickel-titanium film, a nickel-titanium film having a predetermined micropattern may be formed on the stainless steel surface by a sputtering method.
Micro-patterning method by self-organization
A polymer solution such as amphiphilic polymer, polyion complex (polystyrene sulfonic acid / cationic lipid, etc.), polystyrene, polylactic acid, PMMA, etc. is cast on a glass substrate or polymer film, and the solvent is gradually reduced in a saturated steam atmosphere. To evaporate. Thereby, a three-dimensional micro-patterned self-assembled film having a honeycomb structure is obtained. This film was peeled off from the substrate and fixed to the inner surface of the stent body to obtain a three-dimensional micropatterned stent. In addition, the three-dimensional micropatterned film can be arbitrarily adjusted in pattern shape and size by uniaxial or biaxial stretching as required.
[0030]
As another embodiment of the stent of the present invention having a three-dimensional micropattern on its surface, the three-dimensional micropattern may be formed of a cell-adhesive substance applied or bonded on the stent surface. Examples of the cell adhesive include collagen, fibronectin, vitronectin, laminin and the like.
When a cell adhesive is applied or bound to a stent surface to form a three-dimensional micropatterned surface, the following microcontact printing can be used.
Micro contact printing method ( Whitesides the method of)
A photoresist mask is coated on a silicon wafer, and a stamp of polydimethylsiloxane elastomer is formed on a master of a three-dimensional micropattern obtained after exposure. Next, an alkane thiol ink is placed on the stamp, and stamped on a stent or a polymer film surface-treated in advance with gold or silver to form a monomolecular film in a pattern. Other silane coupling agents such as alkyltrichlorosilane and alkyltriethoxysilane can be used as the ink. By binding oligoethylene oxide or cell-adhesive oligopeptide with high affinity to proteins to the alkyl terminal of the ink, migration, fixation and proliferation of vascular endothelial cells can be significantly promoted.
[0031]
Alternatively, a method in which a three-dimensional micropatterned film coated with the cell adhesive substance is separately prepared as described above, and then fixed to the stent surface can also be used. Even in the case of the three-dimensional micropattern formed by the cell adhesive substance applied or bonded on the surface of the stent, the repetition pitch, the shape of the repetition continuous pattern, and the like are as described above.
Other surface processing technology
The technique for forming a functional surface described above is exemplified as a preferred stent surface processing method for manufacturing the stent of the present invention. Other techniques can be used as long as the spirit and effect of the present invention are not impaired. For example, there are a method of excavating a material surface into a predetermined shape at a submicron level by an excimer laser, a laser ablation technique combined with a surface chemical reaction, and a three-dimensional fine processing technique by drilling and laminating.
<Function of the stent of the present invention>
The method according to the present invention is a method for effectively preventing restenosis and reocclusion of blood vessels and the like caused by a stent placed in a tubular organ. This can be achieved by forming a three-dimensional micro pattern having a repetition pitch of 0.02 to 20 μm on at least the inner wall surface of the stent.
[0032]
By using a stent having a surface subjected to the three-dimensional micropatterning treatment, migration, settlement, and proliferation of vascular endothelial cells are significantly promoted on the inner surface of the stent after angioplasty. As a result, it is possible to significantly reduce the probability of restenosis and reocclusion caused by a stent placed in an arterial blood vessel or the like subjected to angioplasty.
The mechanism of action of the stent of the present invention will be described in more detail.
[0033]
Vascular endothelial cells not only play the role of covering the innermost layer of the inner wall of blood vessels, but also exert various functions such as anti-thrombosis, repair and maintenance of blood vessel and blood flow homeostasis, angiogenesis, production and secretion of various factors and regulatory substances It is clear that you will. Without such proliferation and migration of endothelial cells, neither neovascularization nor regeneration can occur. In addition, various arteriosclerotic diseases are said to originate in dysfunction of vascular endothelial cells. The present inventor noted during the research of the present invention that such proliferating and migrating vascular endothelial cells tend to recognize, colonize, and proliferate a three-dimensional micropatterned object surface pattern. It has been found that when a three-dimensional continuous fine pattern is formed on the surface of the stent, fixation of endothelial cells to the stent is promoted. This phenomenon may be related to the habit of endothelial cells being more likely to orient in the direction of flow, but it is far from imaginable for now.
[0034]
Endothelial cells that have settled on the surface of the three-dimensionally micropatterned stent proliferate and cover the inner surface of the stent with a single layer. If such endothelization occurs, a so-called simulated state of the inner wall of the blood vessel is rapidly formed on the inner surface of the stent. In such a case, it is considered that the stent is unlikely to be a target of the foreign body recognizing action of the living body, and the immune / foreign body elimination function does not operate. That is, migration of monocytes and macrophages to an indwelling site of the stent, which leads to an inflammatory reaction, is unlikely to be caused.
[0035]
When rapid endothelialization occurs on the inner surface of the indwelling stent as described above, the cells (fibroblasts, smooth muscle cells) in the blood vessel wall abnormally grow due to mechanical stimulation and abrasion by the indwelling stent. Is avoided. As a result, inflammation and excessive thickening that cause restenosis are less likely to occur. Therefore, the occurrence probability of restenosis and reocclusion of the arterial blood vessel subjected to angioplasty can be significantly reduced.
[0036]
The three-dimensional micropatterned stent according to the present invention can be effectively used not only for coronary artery occlusion of the heart but also for angioplasty for arterial vascular occlusion of various parts of humans, for example, renal arteries.
The stent of the present invention having a three-dimensional micropatterned surface is a stent that can effectively prevent restenosis and occlusion of blood vessels and the like. Although the application of the stent of the present invention has been mainly described so far with respect to vascular disorders, application to other tubular organs is not excluded. Recalling the above-described mechanism of action of the stent of the present invention, such a stent can be used for any aspect of preventing restenosis and restenosis of blood vessels (blood vessels, lymph vessels, bile ducts, ureters, trachea, etc.). Has the potential to be applied to This will be obvious from any structure, form, material, size or mode of the stent, as long as the stent of the present invention has the above-mentioned features of its surface shape. Various applications and applications of the present invention are easy for those skilled in the art.
[0037]
Specifically, the present invention can be similarly extended and applied to the case where the migration / fixation / proliferation of cells involved in detection / reaction by cells responding to a mechanical stimulus or repair of a damaged part is involved. For example, in order to promote colonization of all endothelial cells, endothelial progenitor cells, and migratory cells, they are not only in blood vessels but also in tubular organs.
In the stent of the present invention, since a three-dimensional micropattern having a constant repetition pitch is formed on at least the inner wall surface, the micropatterning may be limited to only the inner wall if necessary. This is because, for the purpose of preventing restenosis and reocclusion, rapid endothelialization of the inner wall of the stent is key. At this time, the stent outer wall maintained in contact with the lumen wall may be provided with another function to provide a functional surface different from the inner wall. For example, the outer wall surface may be wound with a polymer film for drug delivery as proposed in JP-A-8-224297 or JP-A-8-33718, or may be coated with a polymer. If an antiproliferative agent, an antithrombotic agent, or an abrasion agent for preventing restenosis is used as a drug, the effect of the present invention for inhibiting intimal thickening and thrombus formation will be more certain. .
[0038]
To make the outer wall of the stent compatible with the tissue, the catheter with a balloon is inserted smoothly, the stent is mounted smoothly, and a coating film made of a hydrophilic lubricating polymer material or biocompatible so as not to cause scratching. It may be coated with a coating film to further enhance the properties. Alternatively, a radiopaque material having excellent contrast may be used.
[0039]
【The invention's effect】
As is clear from the above description, the stent having the three-dimensional micropatterned surface according to the present invention can effectively suppress restenosis and reocclusion of blood vessels and the like at the indwelling site when treated on blood vessels and the like. .
[0040]
【Example】
The following examples are typical examples of the present invention, and are only intended to explain the present invention more specifically, and confirm that the scope of the present invention is not limited to the examples. I do.
[0041]
Embodiment 1
A methylene chloride solution (1.0 g / L) of polycaprolactone (molecular weight 130,000) and a toluene solution (0.7 g / L) of an amphiphilic polymer (N-carboxyalkyl / alkyl-modified polyacrylamide) were added to 1 : 2 and cast on a glass substrate. This glass substrate was allowed to stand at room temperature and a humidity of 85%, and the solvent was gradually evaporated to obtain a structure having a honeycomb structure. This three-dimensional micropatterned film could be peeled off from the glass substrate while maintaining its pattern shape.
[0042]
A balloon-expandable stainless steel stent formed into a mesh shape by a laser is immersed in a methylene chloride solution (10 g / L) of a polylactic acid / polyglycolic acid copolymer (molecular weight: 4,000) and air-dried in a fume hood. The stent surface was coated with the copolymer. The three-dimensional micro-patterned film was press-bonded to the inner surface of the surface-coated stent, heated to 65 ° C., and then cooled to adhere the three-dimensional micro-patterned film to the inner surface.
[0043]
The balloon-expandable three-dimensional micropatterned stainless steel stent obtained by the above method was placed in an arterial blood vessel of an experimental animal using a balloon catheter. On the other hand, a group in which a stent of exactly the same type was placed except that a micropattern was not formed on the surface was used as a control group. In the case of the stent of this example, inflammation and excessive hypertrophy of the inner wall of the blood vessel were not observed, and the restenosis and reocclusion of the blood vessel were significantly suppressed as compared with the control group.