JP4886939B2

JP4886939B2 - Iodine-releasing therapeutic material and stent for in-vivo placement

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Publication number: JP4886939B2
Application number: JP2001219536A
Authority: JP
Inventors: 真也岡崎; 均小笹
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: JP2003024448A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内に留置することにより、生体組織損傷後の治癒修復過程で生じる細胞の増殖を抑制して過度の組織形成を防止するヨウ素放出性生体内留置治療材料およびこの治療材料を含むステントに関する。特に好ましくは、たとえばステント留置後に生じる過度の新生内膜の増殖を抑制し、長期に渡って管状組織内腔の開存状態を持続させうるヨウ素放出性ステントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
冠動脈などの管状組織内腔の狭窄部を治療する際には、管腔を拡張し、開通性を維持することを目的として、ステントと呼ばれるチタンあるいはステンレスなどからなる移植片を管状組織内腔内に留置する方法が一般的に行なわれている。ステントは、特にバルーンカテーテルによるＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）処置後の急性冠閉塞あるいは再狭窄を防止するために留置されるが、ステントを留置しても再狭窄が起きることが知られている。
【０００３】
ステントは、ワイヤあるいは薄板などからなるスプリング状（コイル状）、ジグザグ状、メッシュ状、切り欠き窓を多数有する板状など種々の形態が提案されているが、その基本骨格は、筒状内腔とともに、切り欠き窓あるいはワイヤ間の隙間などの隙間を多く含む縮径可能な筒状構造体であり、縮径状態でカテーテルにより脈管内に挿入され、狭窄部において脈管内腔を機械的に支持するようにバルーンで拡径されるか、もしくは形状記憶合金等による自己拡張能を利用して留置される。
【０００４】
ところが、管状組織内腔内に留置されたステント骨格内の上記空隙からステント内腔に組織が侵入し、あるいはステント端部より新生内膜が増殖することが報告されている。さらに近年、ステント留置後の組織反応の解析がすすみ、ステント留置後の再狭窄の原因が新生内膜の過増殖によるものと推測されている。具体的にはステント留置などの血管拡張術により血管の内皮細胞、内弾性板、中膜平滑筋細胞などが傷害されると、この傷害により創傷治癒過程の生体反応が開始され、血小板凝集、血栓形成、種々のサイトカインの放出などが起こり、平滑筋細胞の増殖が起こる。平滑筋細胞の増殖、細胞外基質の増加により、新生内膜が形成されることが報告されている。
【０００５】
このため上記隙間構造のステント骨格を、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）あるはＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）などの非金属製材料からなるフィルムあるいは布などで覆ったもの（以下、カバードステントともいう）も提案されている。カバードステントは、筒状ステント骨格の内腔側および／または外面側を覆うことにより、上記切り欠き窓あるいはワイヤ間の隙間も塞がれており、骨格のみのステントで観察される切り欠き窓あるいはワイヤ間の隙間からの内腔への組織侵入を防止すると言われている。
しかしカバードステントは、その骨格構造のみの場合と比較してカバー分の厚さが増し、また被覆材料によっては、結果としてマクロファージ、顆粒球、リンパ球などの炎症系細胞が浸潤して血管壁が炎症反応を起こすなど、血管壁に対する影響や、インターベンション終了時の初期獲得径が小さくなる可能性があるなどの不利な側面を有する場合もある。
【０００６】
また一般的に、新生内膜は約３ヶ月で最大となり、以後、生理的な制御により一定の厚さに調節されると考えられている。このためステント骨格自体あるいはカバーに、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、サイトカラシンなど種々の薬剤を含ませ、これらを放出させることにより、創傷治癒過程における平滑筋細胞の増殖を進行させないように制御する方法も提案されている。しかしながらこれらの薬剤は、細胞毒性が高く、正常な組織にも損傷を与え得る為、ステントなどの生体内埋め込み型の医療器に適用するにあたっては、薬剤放出を厳密に調節する必要がある。
このため再狭窄防止に充分な効果があり、かつ薬剤による血管壁への侵襲も少なく、安全に使用できるステントなどの生体内留置用治療材料の出現が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような情況に鑑みて、再狭窄防止などのために生体内に留置して使用するためのものであって、生体組織損傷後の治癒修復過程での修復機序に係る細胞の増殖を抑制し、過度の組織形成を防止することができ、かつ薬剤による血管壁への侵襲も少なく、安全に使用できるヨウ素放出性治療材料を提供することを目的としている。特にこのような治療材料として、血管などの管状組織内腔の狭窄部治療に際し、ステント留置後の過度の新生内膜の増殖を抑制し、長期に亘ってステントによる管状組織の内腔拡張および開存状態を持続しうるステントを提供することを目的としている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
ヨウ素は、消毒薬、放射性診断薬として周知であり、また生体内では甲状腺ホルモンを介して、抗凝固作用、抗炎症作用、カラゲニン浮腫の抑制などの作用を示すことが知られており、甲状腺腫・網膜炎・気管支喘息などの治療に用いられている。最近、ヨードを含む海藻を摂取することにより、ＴＧＦ-beta を介して乳腺腫瘍のアポトーシスを誘導し、腫瘍の増殖を抑制したとの報告もある（Funahashi H, Imai T (1999) Jpn J Cancer Res. Sep; 90, 922-7 ）。上記種々の目的で使用されるヨウ素は、従来いずれも経口投与によるものであり、ヨウ素またはヨウ素化合物を非経口的に生体内に留置した例はない。さらにはヨウ素含有化合物を、生体内に留置して、創傷治癒過程の調節、特に血管拡張術により損傷した部分の治癒過程に適用した例はなく、留置した組織近傍の新生細胞の過増殖抑制のために使用することは知られていない。
本発明者は、このヨウ素含有化合物を生体内留置用治療材料中に含ませることによって上記のような目的を達成しうることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち上記の目的は、以下の本発明により達成される。
（１）ヨウ素含有化合物を含み、生体内で体液と接触することにより分子状ヨウ素、ヨウ素イオンまたはヨウ素含有化合物を放出する生体内留置用治療材料。
（２）上記ヨウ素含有化合物が、ヨウ素レシチン、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素の内から選ばれる少なくとも１つである上記（１）の治療材料。
（３）上記ヨウ素含有化合物とともに、基材として生分解性高分子材料を含む上記（１）または（２）の治療材料。
（４）上記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸またはヒドロキシ酪酸から導かれるホモポリマー、これらのうち少なくとも２成分から導かれるコポリマー、あるいはこれらポリマーの混合物である上記（３）の治療材料。
【００１０】
（５）ヨウ素含有化合物を含み、生体内に留置することにより分子状ヨウ素、ヨウ素イオンまたはヨウ素含有化合物を放出するステント。
（６）上記ヨウ素含有化合物をステント骨格内に含むことを特徴とする上記（５）に記載のステント。
（７）隙間構造のステント骨格と、さらに該骨格内の隙間を塞ぐカバー材とを有するカバードステントであって、前記ヨウ素含有化合物を該カバー材中に含む上記（５）に記載のステント。
（８）上記カバー材が、生分解性高分子材料からなる基材で形成される上記（７）に記載のステント。
【００１１】
（９）上記ヨウ素含有化合物が、ヨウ素レシチン、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素の内から選ばれる少なくとも１つである上記（５）〜（８）のいずれかに記載のステント。
（１０）上記ヨウ素含有化合物が、ヨウ素レシチンである上記（５）〜（８）のいずれかに記載のステント。
（１１）上記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸またはヒドロキシ酪酸から導かれるホモポリマー、これらのうち少なくとも２成分から導かれるコポリマー、あるいはこれらポリマーの混合物である上記（８）のステント。
（１２）上記カバー材が、不織布からなる上記（７）ないし（１１）のいずれかのステント。
（１３）上記カバー材が、編み物または織物である上記（７）ないし（１１）のいずれかのステント。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下本発明の生体内留置用治療材料についてより具体的に説明する。
本発明の生体内留置用治療材料は、ヨウ素含有化合物を含み、生体内で体液と接触することによりヨウ素放出性を示す。
ここで体液とは、血液、血漿、リンパ液、胆汁、尿などの生体に由来する液体である。またヨウ素放出とは、分子状ヨウ素またはヨウ素イオン、ヨウ素含有化合物そのものの放出のいずれであってもよい。
本発明の治療材料が体液と接触することによりヨウ素放出するとは、治療材料が生体に適用（留置）された後、周辺組織より浸潤する体液との接触によって、あるいは血管内に留置された場合には、そこを流れる血液との接触によって、治療材料から該体液中にヨウ素が移行したり、治療材料内部に該体液が侵入することによって、治療材料に含有されていた分子状ヨウ素またはヨウ素イオンが、体液中に移行する状態をいう。さらにはヨウ素含有化合物が、体液中の水素イオンまたは熱により分解したり、体液中の成分と化学反応を起すことによって、あるいは体液中の酵素などによって酵素的に分解されることによって、分子状ヨウ素あるいはヨウ素イオンが生成され、体液中に移行することもいう。
【００１３】
本発明に係る治療材料は、生体内に留置した組織近傍の新生細胞の過増殖抑制効果を示す。また生体脈管の損傷における治癒過程を制御する。その機序は明確にされている訳ではないが、上記のようなヨウ素放出性により、本発明の治療材料を生体に留置すれば、生体組織損傷後の治癒修復過程において、修復機序に係る好中球・マクロファージを中心とした炎症細胞などの細胞の増殖を抑制し、過度の組織形成を防止し、新生内膜増殖を制御することが１つの要因であると考えられる。
【００１４】
本明細書において、治療材料に含ませるヨウ素含有化合物とは、分子状ヨウ素を含め、共有結合、イオン結合などの結合状態によらず、化合物を構成する一成分としてヨウ素原子を含むものを広く意味する。
本発明ではこれらのうち、生体内で体液と接触することによりヨウ素放出性を示すヨウ素含有化合物を用いればよいが、これらのうちでも、すでに生体における蓄積あるいは代謝などの多くの情報が得られ、臨床使用が認められているヨウ素レシチン、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素が好ましく用いられる。これらを単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
特に治療材料の基材となる合成高分子あるいは金属材料へのコーティングが容易、合成高分子基材との混合が容易など作業性上、ヨウ素レシチンが好ましく用いられる。
上記ヨウ素レシチンは、生体内においてヨウ素イオンの形になることが知られている。ヨウ素レシチンを含む治療材料を、生体内に適用（留置）することにより、上記のような本発明の効果が得られる。
【００１５】
本発明に係る治療材料は、上記のようなヨウ素含有化合物を含み、非経口で生体内に留置して使用することができ、かつ生体内で体液と接触することによりヨウ素放出性を示すことができれば、その形態、使用方法、場所などは特に限定されない。
本発明の治療材料は、たとえば棒状、板状、粒状、フィルム状、編み物、織物、不織布など種々の形態の自己保形性の構造体であることも好ましく、またこのような構造体への塗布材であることも好ましい。
具体的に本発明の治療材料の好適な適用例としては、冠動脈の狭窄を治療するステント材料が挙げられるが、生体脈管の損傷における治癒過程を制御するという意味では、臓器移植時の血管吻合部分、冠状動脈バイパス手術、血栓切除など血管手術部分、レーザー血管形成術あるいはＰＴＣＡ処置部、および天然血管あるいは合成材料血管を使用した血管移植手術部などに適用することもできる。
また本発明の治療材料として、人工血管、血管内グラフト、ステントグラフトなどを挙げることもでき、これらに限られるものではない。
【００１６】
したがって本発明に係る治療材料は、使用に応じて、種々の基材、形態などを選択することができ、たとえば本発明に係る治療材料をステントなどの骨格構造体あるいはその被覆材料表面に塗布などにより付着させて含ませることもでき、骨格構造体あるいはその被覆材料に練込むなどして含ませることもできる。
たとえば本発明に係る治療材料、治療材料が棒状あるいは板状の場合、適当に加工成形することにより、ステントとすることができる。また、治療材料がフィルム状、不織布、編み物、織物などの場合、人工血管、血管内グラフト、ステントのカバー材などに適用することができる。
【００１７】
本発明に係る治療材料は、たとえば上記のように本発明に係る治療材料を付着または塗布の態様である場合には、治療材料がヨウ素含有化合物のみからなる場合もあるが、通常、ヨウ素含有化合物とともに基材を含有する。たとえば基材として他の塗布（被覆）材料を含んでいてもよい。この基材が樹脂材料の場合には、ヨウ素含有化合物と該樹脂材料との混合物として使用してもよく、さらにはヨウ素含有化合物と基材とが化学結合していてもよい。
【００１８】
具体的には、上記基材として生分解性高分子材料を含むことができる。
本発明に用いられる生分解性高分子とは、生体内に留置された後、生体環境において分解する高分子である。生体内において酵素的に分解されるもの、生体内の酸素あるいは酸素ラジカルにより分解するもの、生体内の水素イオンなどにより加水分解されるもの、体液中に徐々に溶解してゆくものなどがある。しかしながら、ポリエチレン、ポリスチレン、あるいは金属など、長期の生体内における劣化あるいはイオンの溶出が観察されるものであっても、実質的に分解しないものは含まない。
このような生分解性高分子としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサンなどのホモポリマーが挙げられる。またこれらを構成する単位の２以上を含むコポリマーが挙げられる。また、コラーゲン、フィブリンなどのタンパク質、キチンあるいは澱粉などの多糖体など生物由来高分子も挙げられる。
【００１９】
これらのうちでも、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、これらを構成する単位の２以上を含むコポリマー、あるいはこれらのポリマーの混合物が好ましく用いられる。これらの混合物を用いると、適度の強度と生体内に留置してからの分解期間の調節が可能で、ヨウ素化合物の放出する時期の設定を容易に行うことができる。
またポリ乳酸、ポリグリコール酸は、手術用縫合糸としての実績があり、さらに生体に分解吸収されるまでの日数が４２日から７０日程度であり、創傷治癒過程に用いるものとして適当である。
【００２０】
上記のような本発明の治療材料の最も好ましい態様としてステントが挙げられる。これについて具体的に説明する。
ステントは、冠動脈を代表とする血管、胆管、輸尿管などの管状組織に適用され、一般的に管状組織内腔内に留置されることによって、管腔を拡張し開通性を維持するものである。ステントは、チタンあるいはステンレス、超弾性合金などの金属あるいは合成高分子のワイヤ、薄板などを用いて、スプリング状、ジグザグ状に加工し、また丸編み、組み紐などの繊維加工技術で加工し、あるいは円筒体に多数の切り欠き窓を形成する方法などにより、所定の円筒状空間を形成する種々の形態が提案されている。
ステント骨格のより具体的な形態例としては、たとえば特開平９−２９９４８６号公報、特開２０００−１４０１２６号公報などに示される骨格を本発明の具体例として例示することもできる。
【００２１】
ステントからヨウ素が放出されるようにするためには、ステントにヨウ素含有化合物を付着させ、あるいは、親水性高分子などの被覆材とともに付着させてもよい。またステント材料に混合し、成形加工を行ってもよい。またステント全体からヨウ素を放出する様構成してもよいし、ステントの一部から放出するように構成してもよい。ステント骨格のみから放出させてもよいし、カバー材のみから放出させてもよい。
本発明においては、外力に抗して管腔内に一定の円筒状空間を形成する強度支持に実質的に寄与する部分をステント骨格とする。また上記切り欠き窓あるいはワイヤの隙間を塞ぐフィルムあるいは布をカバー材とする。
【００２２】
ステント留置部の再狭窄における新生内膜増殖は、創傷治癒過程において、ステント留置後、比較的早期に生じた好中球・マクロファージを中心とした炎症細胞により誘導される機序が極めて大きいものであるため、ヨウ素放出は、ステント留置後から治癒過程が終了するまでの間行われればよい。このため生分解性材料にヨウ素含有化合物を混合してカバー材を形成すれば、カバー材の分解とともにヨウ素が放出されるように構成することができ好ましい。
カバー材およびカバー材に混合するヨウ素化合物は、ともに長期残存する必要はない。ヨウ素化合物は、上記のとおり創傷治癒過程における新生内膜の増殖を抑制するために用いるものなので、創傷治癒過程が終了するまでの間存在すればよい。またカバー材は、ステント骨格の隙間からの新生内膜の増殖を阻害するものであるので、ヨウ素化合物と同様、創傷治癒過程が終了し、安定した組織となった後は必要ではない。
【００２３】
さらに、ワイヤあるいは薄板により形成された構造の内腔側および／または外面側を、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）あるはＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）などの非金属製材料からなるフィルムあるいは布で覆うことによって、上記切り欠き窓あるいはワイヤの隙間を塞いだものがカバードステントである。
カバー材の形状は、低剛性・高延伸性の素材を用いる場合は、不織布形状が好ましい。不織布は延伸に対する物性に方向性が無く、ステント拡張前から拡張後の形態に追従する事が可能である。また、高剛性の素材を用いる場合は、ゴム編み、メリヤス編みなどの編み物形状、あるいは組み紐などの織物とすることが好ましい。ステント拡張前から拡張後の形態に追従する事が可能である。
本発明では、カバー材は上記のとおり生分解性材料からなることが好ましく、これは、治療材料として包括的に述べたので、詳述しない。特にカバー材を不織布あるいは編み物、織物としたときには、繊維の径あるいは繊維間の間隙の調節が容易であり、またヨウ素含有化合物を混合し成形することが容易であるので好ましい。
【００２４】
上記のような本発明の治療材料は、どのような方法でヨウ素含有化合物を含ませてもよく、その製造方法は特に限定されない。本発明の治療材料が構造体である場合には、予め形成された構造体骨格にヨウ素含有化合物を付着させることにより含ませてもよい。
たとえば従来公知のＰＥＴ繊維の編み物あるいは織物製の人工血管、あるいはＰＴＦＥ製の人工血管に、ヨウ素レシチンとポリグリコール酸のジクロロメタン溶液をスプレーして、該人工血管に塗布することができる。
また溶融紡糸あるいは湿式紡糸によりポリ乳酸あるいはポリヒドロキシ酪酸の繊維を作製し、不織布、編み物、織物とすることができ、それらを管状体とすることで管腔内に留置するステントなどの治療材料とすることができる。溶融紡糸あるいは湿式紡糸の際、ヨウ素含有化合物を添加することができる。
【００２５】
また金属性、樹脂製などの従来公知のステントに、ヨウ素含有化合物の溶液を塗布、または浸漬して製造することができる。またステントのカバー材にヨウ素含有化合物の溶液を塗布して作製することもできる。
その際には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、または、少なくとも前記２つの成分からなるコポリマー、あるいはこれらポリマーの混合物を基材として含む溶液に、ヨウ素レシチンなどのヨウ素含有化合物を添加し、溶解あるいは懸濁させて、骨格構造体にスプレー塗布することが好ましい。この方法によれば熱変性のおそれがなく、適量を付着させることができる。
たとえばステントの場合には、骨格に対し、ヨウ素（原子換算）を１／２５００〜１／１００の質量比で使用することが望ましい。
上記塗布液を調製する際には、溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸エチル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＦＩＰなどを用いることができる。
【００２６】
【実施例】
次に本発明の治療材料がヨウ素放出性ステントである場合について図面を参照してより詳細に説明する。なお以下に示す実施例は、本発明をより具体的に説明するための例であって、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
図１に示すカバードステント１を作製した。
図１に示すような切欠き窓を多数有する薄板形状（直径１．５ｍｍ、長さ２０ｍｍ、肉厚約80μｍ）のステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）製ステント骨格２の外側に、厚さ約１００μｍのポリヒドロキシ酪酸の不織布（繊維径約１０μｍ、ポロシティー３０００ｍｌ／ｃｍ²／ｍｉｎ）をメルトブロー成形によりカバー材３を被覆した。
被覆したカバー材（不織布）３に、ヨウ素レシチン５０ｍｇとポリグリコール酸１００ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解した溶液１ｍｌをスプレー塗布して不織布にヨウ素レシチンを含浸させ、溶媒を乾燥させた。
【００２７】
上記で作製したカバードステントを用いてウサギ１０への埋込試験を行った。
先端部にバルーン１４を有するデリバリーカテーテル１３のバルーン１４上にカバードステント１を載せ、ウサギ総頸動脈１２から挿入し、ウサギ腸骨動脈１１に侵入させ、バルーン１４内に造影剤で１０ａｔｍの圧力をかけて直径約３ｍｍに拡張してウサギ腸骨動脈１１内に、カバードステント１を留置した。
【００２８】
埋込み４週後に剖検し、病理評価を行ったところ、カバー材３への炎症反応は軽度であり、カバー材３よりステント内腔側への新生内膜肥厚は軽度で、内腔は内皮化して、新生内膜の増殖が抑制されている状態が観察された。
また埋込み６か月後に剖検して行なった病理評価では、カバー材３は分解吸収が進んで厚さは初期より薄くなり、炎症反応は極軽度になっており、肥厚の程度は４週後と変わらず内腔径が維持確保されている状態が観察された。
【００２９】
（比較例１）
ヨウ素レシチンを添加せず、ポリグリコール酸のみのジクロロメタン溶液をスプレー塗布した以外は、実施例１と同様のカバードステントとを作製した。
実施例１と同様にこのカバードステントのウサギ腸骨動脈内への埋込試験を行った。埋め込み４週後に剖検し病理評価を行ったところ、カバー部への炎症反応、肥厚とも中度で、新生内膜の増殖が起きている状態が観察された。
【００３０】
【発明の効果】
本発明に係るヨウ素含有化合物を含む治療材料は、体液接触時にヨウ素放出性であり、生体内に留置することにより、新生内膜の増殖抑制効果を発揮する。
上記治療材料が、生分解性高分子材料を基材として含む態様では、留置期間の経過と共に分解消失し、基材による管腔内の空間占有を避けることができる。この生分解性高分子として、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸から導かれるホモポリマーまたはコポリマーを用いれば、分解時期を容易に調節することができる。
【００３１】
本発明に係るステントは、新生内膜の増殖抑制の効果が高い。生体内に留置することにより、そのヨウ素放出性により新生内膜の増殖を抑制することができる。また本発明に係るステントが、カバー材を有するカバードステントあって、カバー材にヨウ素含有化合物を含ませた態様では、ヨウ素含有化合物を多量含有させることができるので、放出量の量的調節範囲が広い。
上記カバー材を、生分解性高分子材料からなる基材で形成した態様では、留置期間の経過と共に分解消失し、基材による管腔内の空間占有を避けることができる。この生分解性高分子として、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸から導かれるホモポリマーまたはコポリマーを用いれば、分解時期を容易に調節することができる。
またカバー材を有する態様のステントにおいて、カバー材が不織布からなる場合には、繊維素材の延伸性が小さくても、ステント骨格の収縮状態と拡張状態の双方に追従することができる。上記カバー材が、編み物または織物である場合には、分解時期と表面積の調節が容易である。
【００３２】
従来のカバードステントでは、ステント周囲を覆う基材を有するがためにその基材の血管壁に対する影響あるいはインターベンション終了時の初期獲得径に関しても不利に働き、肥厚抑制、再狭窄抑制を実現することが困難であったが、上記のように本発明によれば、カバードステントの態様であっても、ヨウ素放出により新生内膜増殖抑制効果を発揮して基材の血管壁に対する影響を緩和することができ、さらにカバー材を生分解性高分子（基材）で形成すれば、基材の分解消失より獲得径を維持確保することができ、上記従来の課題を解決してステント埋め込み後、長期に渡って内腔開存状態を持続させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例に係るステントの構成を示す概観図である。
【図２】実施例および比較例で各カバードステントをウサギ腸骨動脈内に埋め込んだ部位を示す説明図である。
【符号の説明】
１：ステント
２：ステント骨格
３：カバー材
１０：ウサギ
１１：腸骨動脈
１２：総頸動脈
１３：デリバリーカテーテル
１４：バルーン[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention includes an iodine-releasing in-vivo treatment material that inhibits excessive tissue formation by suppressing the proliferation of cells that occur in the healing repair process after damage to the living tissue by indwelling in the living body, and the treatment material. It relates to a stent. Particularly preferably, the present invention relates to an iodine-releasing stent that can suppress excessive neointimal proliferation after, for example, stent placement and can maintain the patency of the tubular tissue lumen for a long period of time.
[0002]
[Prior art]
When treating a narrowed portion of a tubular tissue lumen such as a coronary artery, a graft made of titanium or stainless steel called a stent is placed in the tubular tissue lumen for the purpose of expanding the lumen and maintaining patency. In general, a method of indwelling is used. Stents are placed to prevent acute coronary occlusion or restenosis, particularly after PTCA (percutaneous coronary angioplasty) treatment with a balloon catheter, but it is known that restenosis will occur even if the stent is placed. Yes.
[0003]
Stents have been proposed in various forms such as springs (coils) made of wire or thin plates, zigzags, meshes, and plates having many cutout windows. The basic skeleton is a cylindrical lumen. In addition, it is a cylindrical structure that can be reduced in diameter and contains many gaps such as notch windows or gaps between wires, and is inserted into the vessel by the catheter in the reduced diameter state, and mechanically supports the vessel lumen in the stenosis The diameter is expanded by a balloon, or the self-expanding ability by a shape memory alloy or the like is used.
[0004]
However, it has been reported that tissue penetrates into the stent lumen from the void in the stent skeleton placed in the tubular tissue lumen, or the neointima proliferates from the end of the stent. In recent years, analysis of tissue reaction after stent placement has progressed, and it is speculated that the cause of restenosis after stent placement is due to overgrowth of neointima. Specifically, when blood vessel endothelial cells, inner elastic lamina, medial smooth muscle cells, etc. are injured by vascular dilation such as stent placement, this injury initiates a biological reaction during the wound healing process, and platelet aggregation, thrombus Formation, release of various cytokines, etc. occur, and smooth muscle cell proliferation occurs. It has been reported that a neointimal is formed by smooth muscle cell proliferation and an increase in extracellular matrix.
[0005]
For this reason, a stent skeleton with the above gap structure covered with a film or cloth made of a non-metallic material such as PTFE (polytetrafluoroethylene) or PET (polyethylene terephthalate) (hereinafter also referred to as a covered stent) is also proposed. Has been. The covered stent covers the lumen side and / or the outer surface side of the cylindrical stent skeleton, thereby closing the notch window or the gap between the wires. It is said to prevent tissue penetration into the lumen from the gap between the wires.
However, the thickness of the covered stent increases compared to the case of only the skeletal structure, and depending on the coating material, inflammatory cells such as macrophages, granulocytes, and lymphocytes may infiltrate, resulting in a blood vessel wall. There may be disadvantageous aspects such as an effect on the blood vessel wall such as causing an inflammatory reaction and a possibility that the initial acquired diameter at the end of the intervention may be reduced.
[0006]
Moreover, it is generally considered that the neointimal becomes the maximum in about 3 months and thereafter is adjusted to a certain thickness by physiological control. For this reason, the stent skeleton itself or cover contains various drugs such as taxol, rapamycin, mitomycin C, cytochalasin, and these are released to control the progression of smooth muscle cells so that they do not progress during wound healing. Has also been proposed. However, since these drugs have high cytotoxicity and can damage normal tissues, it is necessary to strictly control the drug release when applied to an implantable medical device such as a stent.
Therefore, the emergence of therapeutic materials for indwelling in vivo such as a stent that is sufficiently effective for preventing restenosis and that can be safely used with little invasion of a blood vessel wall by a drug is desired.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the circumstances as described above, the present invention is intended for use in a living body for the prevention of restenosis and the like, and relates to a repair mechanism in a healing repair process after damage to a living tissue. An object of the present invention is to provide an iodine-releasing therapeutic material that can suppress cell proliferation, prevent excessive tissue formation, and can be safely used with little invasion of a blood vessel wall by a drug. In particular, in the treatment of stenosis of lumens of tubular tissues such as blood vessels as such therapeutic materials, excessive neointimal proliferation after placement of the stent is suppressed, and lumen expansion and opening of the tubular tissue by the stent is performed over a long period of time. An object of the present invention is to provide a stent that can sustain its existence.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
Iodine is well known as a disinfectant and radiodiagnostic agent, and is known to exhibit anticoagulant action, anti-inflammatory action, suppression of carrageenan edema, etc. via thyroid hormone in vivo.・ It is used for the treatment of retinitis and bronchial asthma. Recently, it has been reported that ingestion of seaweed containing iodine induced apoptosis of breast tumors via TGF-beta and suppressed tumor growth (Funahashi H, Imai T (1999) Jpn J Cancer Res Sep; 90, 922-7). The iodine used for the above-mentioned various purposes is conventionally by oral administration, and there is no example in which iodine or an iodine compound is parenterally placed in a living body. Furthermore, there are no examples of iodine-containing compounds placed in vivo and applied to the wound healing process, especially in the healing process of damaged parts by vasodilatation. Not known to use for.
The present inventor has found that the object as described above can be achieved by including this iodine-containing compound in a therapeutic material for indwelling in vivo, and has completed the present invention.
[0009]
That is, the above object is achieved by the present invention described below.
(1) A therapeutic material for in-vivo indwelling that contains an iodine-containing compound and releases molecular iodine, iodine ions or an iodine-containing compound by contact with a bodily fluid in vivo.
(2) The therapeutic material according to (1), wherein the iodine-containing compound is at least one selected from iodine lecithin, potassium iodide, sodium iodide, and iodine.
(3) The therapeutic material according to (1) or (2) above, which contains a biodegradable polymer material as a base material together with the iodine-containing compound.
(4) The therapeutic material according to (3), wherein the biodegradable polymer is a homopolymer derived from lactic acid, glycolic acid or hydroxybutyric acid, a copolymer derived from at least two of these, or a mixture of these polymers.
[0010]
(5) A stent that contains an iodine-containing compound and releases molecular iodine, iodine ions, or an iodine-containing compound by being placed in a living body.
(6) The stent according to (5), wherein the iodine-containing compound is contained in a stent skeleton.
(7) The stent according to the above (5), which is a covered stent having a stent skeleton having a gap structure and a cover material that closes the gap in the skeleton, and containing the iodine-containing compound in the cover material.
(8) The stent according to (7), wherein the cover material is formed of a base material made of a biodegradable polymer material.
[0011]
(9) The stent according to any one of (5) to (8), wherein the iodine-containing compound is at least one selected from iodine lecithin, potassium iodide, sodium iodide, and iodine.
(10) The stent according to any one of (5) to (8), wherein the iodine-containing compound is iodine lecithin.
(11) The stent according to (8), wherein the biodegradable polymer is a homopolymer derived from lactic acid, glycolic acid or hydroxybutyric acid, a copolymer derived from at least two of these, or a mixture of these polymers.
(12) The stent according to any one of (7) to (11), wherein the cover material is a nonwoven fabric.
(13) The stent according to any one of (7) to (11), wherein the cover material is knitted fabric or woven fabric.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the treatment material for in-vivo indwelling of the present invention will be described more specifically.
The therapeutic material for in-vivo indwelling of the present invention contains an iodine-containing compound, and exhibits iodine-releasing properties by contacting with a body fluid in vivo.
Here, the body fluid is a fluid derived from a living body such as blood, plasma, lymph, bile, urine. The iodine release may be any release of molecular iodine, iodine ion, or iodine-containing compound itself.
When the therapeutic material of the present invention comes into contact with a bodily fluid, iodine is released when the therapeutic material is applied (indwelled) to a living body and then contacted with a bodily fluid infiltrated from surrounding tissues or when it is placed in a blood vessel. The molecular iodine or iodine ion contained in the therapeutic material is absorbed by the transfer of iodine from the therapeutic material into the body fluid by contact with blood flowing therethrough or the penetration of the body fluid into the therapeutic material. , Refers to the state of transition into body fluids. Furthermore, molecular iodine can be obtained by decomposing iodine-containing compounds with hydrogen ions or heat in body fluids, causing chemical reactions with components in body fluids, or enzymatically decomposing by enzymes in body fluids. Alternatively, iodine ions are generated and transferred into body fluids.
[0013]
The therapeutic material according to the present invention exhibits an effect of suppressing hyperproliferation of neoplastic cells in the vicinity of a tissue placed in a living body. It also controls the healing process in living vessel damage. Although the mechanism is not clarified, if the therapeutic material of the present invention is placed in the living body due to iodine release as described above, it will be related to the repair mechanism in the healing repair process after biological tissue damage. It is thought that one factor is to suppress the growth of cells such as inflammatory cells centering on neutrophils and macrophages, prevent excessive tissue formation, and control neointimal proliferation.
[0014]
In the present specification, the iodine-containing compound to be included in the therapeutic material broadly means those containing an iodine atom as one component constituting the compound, including molecular iodine, regardless of the bonding state such as covalent bond and ionic bond. To do.
Of these, in the present invention, it is sufficient to use an iodine-containing compound that exhibits iodine release by contact with a body fluid in a living body, but among these, a lot of information such as accumulation or metabolism in a living body has already been obtained, Iodine lecithin, potassium iodide, sodium iodide and iodine, which have been approved for clinical use, are preferably used. These may be used alone or in combination of two or more.
In particular, iodine lecithin is preferably used from the viewpoint of workability such as easy coating onto a synthetic polymer or metal material serving as a base material for a therapeutic material and easy mixing with a synthetic polymer base material.
The iodine lecithin is known to be in the form of iodine ions in vivo. The effect of the present invention as described above can be obtained by applying (indwelling) a therapeutic material containing iodine lecithin in vivo.
[0015]
The therapeutic material according to the present invention contains an iodine-containing compound as described above, can be used parenterally in vivo, and exhibits iodine release by contact with a body fluid in vivo. If possible, the form, usage, location, etc. are not particularly limited.
The therapeutic material of the present invention is preferably a self-holding structure in various forms such as a rod, plate, granule, film, knitted fabric, woven fabric, and non-woven fabric, and is applied to such a structure. A material is also preferable.
Specifically, a preferred application example of the therapeutic material of the present invention is a stent material for treating stenosis of coronary arteries, but in the sense of controlling the healing process in living vessel damage, vascular anastomosis at the time of organ transplantation It can also be applied to vascular surgery parts such as coronary artery bypass surgery and thrombectomy, laser angioplasty or PTCA treatment parts, and blood vessel transplantation surgery parts using natural blood vessels or synthetic material blood vessels.
Examples of the therapeutic material of the present invention include, but are not limited to, artificial blood vessels, intravascular grafts, and stent grafts.
[0016]
Accordingly, the treatment material according to the present invention can be selected from various base materials, forms, and the like according to use. For example, the treatment material according to the present invention is applied to the surface of a skeletal structure such as a stent or its coating material. It can also be included by adhering to the skeleton structure or its coating material.
For example, when the therapeutic material and therapeutic material according to the present invention are rod-shaped or plate-shaped, a stent can be formed by appropriately processing and molding. When the therapeutic material is a film, nonwoven fabric, knitted fabric, woven fabric, etc., it can be applied to artificial blood vessels, endovascular grafts, stent cover materials, and the like.
[0017]
The therapeutic material according to the present invention is, for example, in the case where the therapeutic material according to the present invention is attached or applied as described above, but the therapeutic material may consist only of an iodine-containing compound. Together with a substrate. For example, another coating (coating) material may be included as a base material. When this base material is a resin material, it may be used as a mixture of an iodine-containing compound and the resin material, and the iodine-containing compound and the base material may be chemically bonded.
[0018]
Specifically, a biodegradable polymer material can be included as the base material.
The biodegradable polymer used in the present invention is a polymer that degrades in a living environment after being placed in the living body. There are those that are enzymatically degraded in the living body, those that are degraded by oxygen or oxygen radicals in the living body, those that are hydrolyzed by hydrogen ions in the living body, and those that gradually dissolve in body fluids. However, polyethylene, polystyrene, metal, and the like that do not substantially decompose are not included even if long-term in vivo degradation or ion elution is observed.
Examples of such biodegradable polymers include homopolymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polycaprolactone, and polydioxane. Moreover, the copolymer containing 2 or more of the unit which comprises these is mentioned. In addition, biological polymers such as proteins such as collagen and fibrin, and polysaccharides such as chitin and starch are also included.
[0019]
Among these, polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, a copolymer containing two or more units constituting them, or a mixture of these polymers is preferably used. When these mixtures are used, it is possible to adjust the decomposition period after indwelling in a living body with an appropriate strength, and it is possible to easily set the timing for releasing the iodine compound.
In addition, polylactic acid and polyglycolic acid have a track record as surgical sutures, and the number of days until they are decomposed and absorbed by the living body is about 42 to 70 days, and are suitable for use in the wound healing process.
[0020]
The most preferable embodiment of the therapeutic material of the present invention as described above includes a stent. This will be specifically described.
Stents are applied to tubular tissues such as blood vessels such as coronary arteries, bile ducts, and ureters, and are generally placed in the lumen of tubular tissues to expand the lumen and maintain patency. Stents are processed into a spring or zigzag shape using a metal such as titanium or stainless steel, a superelastic alloy, or a wire or thin plate of a synthetic polymer, and processed by a fiber processing technique such as circular knitting or braided string, or Various forms for forming a predetermined cylindrical space have been proposed by a method of forming a large number of cutout windows in a cylindrical body.
As specific examples of the stent skeleton, for example, skeletons disclosed in JP-A-9-299486, JP-A-2000-140126, and the like can be exemplified as specific examples of the present invention.
[0021]
In order to release iodine from the stent, an iodine-containing compound may be attached to the stent or may be attached together with a coating material such as a hydrophilic polymer. Further, it may be mixed with a stent material and subjected to a molding process. Moreover, you may comprise so that an iodine may be discharge | released from the whole stent, and you may comprise so that it may discharge | release from a part of stent. It may be released only from the stent skeleton, or may be released only from the cover material.
In the present invention, a portion that substantially contributes to strength support that forms a certain cylindrical space in the lumen against external force is defined as a stent skeleton. The cover material is a film or cloth that closes the gaps between the cutout windows or wires.
[0022]
Neointimal proliferation due to restenosis of the stent placement site is a mechanism in which the mechanism induced by inflammatory cells centering on neutrophils and macrophages that occurred relatively early after the stent placement in the wound healing process is extremely large. Therefore, iodine release may be performed after the stent placement until the healing process is completed. For this reason, if a cover material is formed by mixing an iodine-containing compound with a biodegradable material, it is preferable that iodine can be released along with the decomposition of the cover material.
Both the cover material and the iodine compound mixed in the cover material do not need to remain for a long time. Since the iodine compound is used to suppress the growth of the neointima during the wound healing process as described above, it may be present until the wound healing process is completed. Further, since the cover material inhibits the growth of the neointima from the gap of the stent skeleton, it is not necessary after the wound healing process is finished and a stable tissue is obtained, as in the case of the iodine compound.
[0023]
Furthermore, by covering the lumen side and / or the outer surface side of the structure formed of a wire or a thin plate with a film or cloth made of a non-metallic material such as PTFE (polytetrafluoroethylene) or PET (polyethylene terephthalate). A covered stent is one that closes the gap between the cutout window or the wires.
The shape of the cover material is preferably a non-woven fabric when a low-rigidity / highly stretchable material is used. Nonwoven fabrics have no directionality in the physical properties with respect to stretching, and can follow the form after expansion before and after stent expansion. When a highly rigid material is used, it is preferable to use a knitted shape such as rubber knitting or knitting, or a woven fabric such as braid. It is possible to follow the form after stent expansion from before stent expansion.
In the present invention, the cover material is preferably made of a biodegradable material as described above, and since this is comprehensively described as a therapeutic material, it will not be described in detail. In particular, when the cover material is a non-woven fabric, a knitted fabric, or a woven fabric, it is preferable because it is easy to adjust the fiber diameter or the gap between the fibers, and it is easy to mix and mold the iodine-containing compound.
[0024]
The therapeutic material of the present invention as described above may contain the iodine-containing compound by any method, and its production method is not particularly limited. When the therapeutic material of the present invention is a structure, it may be included by attaching an iodine-containing compound to a previously formed structure skeleton.
For example, a conventionally known PET fiber knitted or woven artificial blood vessel or PTFE artificial blood vessel can be sprayed with a dichloromethane solution of iodine lecithin and polyglycolic acid and applied to the artificial blood vessel.
In addition, fibers of polylactic acid or polyhydroxybutyric acid can be produced by melt spinning or wet spinning to form nonwoven fabrics, knitted fabrics, and woven fabrics. By forming them into a tubular body, a therapeutic material such as a stent to be placed in a lumen; can do. An iodine-containing compound can be added during melt spinning or wet spinning.
[0025]
Moreover, it can manufacture by apply | coating or immersing the solution of an iodine containing compound to conventionally well-known stents, such as metallic property and resin. It can also be produced by applying an iodine-containing compound solution to the stent cover material.
In that case, an iodine-containing compound such as iodine lecithin is added to a solution containing, as a base material, polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, a copolymer comprising at least the two components, or a mixture of these polymers. It is preferable that the skeletal structure is spray-coated after being dissolved or suspended. According to this method, there is no fear of heat denaturation and an appropriate amount can be adhered.
For example, in the case of a stent, it is desirable to use iodine (atomic conversion) at a mass ratio of 1/2500 to 1/100 with respect to the skeleton.
In preparing the coating solution, chloroform, dichloromethane, acetone, dioxane, THF, ethyl acetate, benzene, DMF, DMSO, HFIP, or the like can be used as a solvent.
[0026]
【Example】
Next, the case where the therapeutic material of the present invention is an iodine releasing stent will be described in more detail with reference to the drawings. In addition, the Example shown below is an example for demonstrating this invention more concretely, Comprising: This invention is not limited to these Examples.
Example 1
A covered stent 1 shown in FIG. 1 was produced.
A polyhydroxy having a thickness of about 100 μm on the outside of a stainless steel (SUS316L) stent skeleton 2 having a thin plate shape (diameter 1.5 mm, length 20 mm, wall thickness about 80 μm) having a large number of notch windows as shown in FIG. A cover material 3 was coated with a non-woven fabric of butyric acid (fiber diameter: about 10 μm, porosity: 3000 ml / cm ² / min) by melt blow molding.
The coated cover material (nonwoven fabric) 3 was spray-coated with 1 ml of a solution of 50 mg iodine lecithin and 100 mg polyglycolic acid in 10 ml dichloromethane to impregnate the nonwoven fabric with iodine lecithin, and the solvent was dried.
[0027]
An embedding test into the rabbit 10 was performed using the covered stent produced above.
The covered stent 1 is placed on the balloon 14 of the delivery catheter 13 having the balloon 14 at the distal end, inserted from the rabbit common carotid artery 12 and invaded into the rabbit iliac artery 11. The covered stent 1 was placed in the rabbit iliac artery 11 after expanding to about 3 mm in diameter.
[0028]
When the autopsy was performed 4 weeks after implantation and pathological evaluation was performed, the inflammation reaction to the cover material 3 was mild, the neointimal thickening from the cover material 3 toward the stent lumen was mild, and the lumen was endothelialized. A state in which neointimal proliferation was suppressed was observed.
In addition, according to the pathological evaluation conducted by autopsy after 6 months of implantation, the cover material 3 has been decomposed and absorbed, the thickness is thinner than the initial stage, the inflammatory reaction is extremely mild, and the degree of thickening is 4 weeks later. The state in which the lumen diameter was maintained and secured was observed.
[0029]
(Comparative Example 1)
A covered stent similar to Example 1 was prepared except that no iodine lecithin was added and a dichloromethane solution containing only polyglycolic acid was spray-coated.
In the same manner as in Example 1, this covered stent was implanted into a rabbit iliac artery. When the autopsy was performed 4 weeks after implantation and pathological evaluation was performed, the inflammatory reaction and thickening of the cover part were moderate, and a state in which neointimal proliferation occurred was observed.
[0030]
【Effect of the invention】
The therapeutic material containing the iodine-containing compound according to the present invention is capable of releasing iodine when contacting a body fluid, and exhibits an effect of inhibiting the growth of neointimal by being placed in a living body.
In an embodiment in which the therapeutic material includes a biodegradable polymer material as a base material, it decomposes and disappears as the indwelling period elapses, and the space occupation in the lumen by the base material can be avoided. If a homopolymer or copolymer derived from lactic acid, glycolic acid, or hydroxybutyric acid is used as the biodegradable polymer, the decomposition time can be easily adjusted.
[0031]
The stent according to the present invention is highly effective in inhibiting neointimal proliferation. By indwelling in the living body, growth of the neointimal can be suppressed due to its iodine release property. Further, the stent according to the present invention is a covered stent having a cover material, and in the embodiment in which the cover material contains an iodine-containing compound, a large amount of iodine-containing compound can be contained. wide.
In the aspect in which the cover material is formed of a base material made of a biodegradable polymer material, the cover material decomposes and disappears as the indwelling period elapses, and space occupation in the lumen by the base material can be avoided. If a homopolymer or copolymer derived from lactic acid, glycolic acid, or hydroxybutyric acid is used as the biodegradable polymer, the decomposition time can be easily adjusted.
Further, in the stent having the cover material, when the cover material is made of a nonwoven fabric, it can follow both the contracted state and the expanded state of the stent skeleton even if the stretchability of the fiber material is small. When the cover material is knitted or woven, it is easy to adjust the decomposition time and surface area.
[0032]
The conventional covered stent has a base material that covers the periphery of the stent, so it also has an adverse effect on the influence of the base material on the blood vessel wall or the initial acquired diameter at the end of the intervention, and realizes suppression of thickening and restenosis. However, according to the present invention, as described above, even in the case of the covered stent, the effect on the blood vessel wall of the base material is mitigated by exhibiting the neointimal proliferation inhibitory effect by iodine release. In addition, if the cover material is formed of a biodegradable polymer (base material), the acquired diameter can be maintained and secured from the dissolution and disappearance of the base material. Can maintain the patency of the lumen.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic view showing a configuration of a stent according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is an explanatory view showing a site where each covered stent is embedded in a rabbit iliac artery in Examples and Comparative Examples.
[Explanation of symbols]
1: Stent 2: Stent skeleton 3: Cover material 10: Rabbit 11: Iliac artery 12: Common carotid artery 13: Delivery catheter 14: Balloon

Claims

ヨウ素レシチンからなるヨウ素含有化合物（ただし、ヨウ素の放射線源は除く）を含み、生体内で体液と接触することにより、ヨウ素イオンを放出することを特徴とする生体内留置用治療材料。Iodine-containing compounds consisting of iodine lecithin (except radiation source iodine) comprises, by contact with body fluids in vivo, indwelling therapeutic material characterized by releasing iodine ions.

前記ヨウ素含有化合物とともに、基材として生分解性高分子材料を含むことを特徴とする請求項１に記載の治療材料。The therapeutic material according to claim 1, comprising a biodegradable polymer material as a base material together with the iodine-containing compound.

ヨウ素レシチンからなるヨウ素含有化合物（ただし、ヨウ素の放射線源は除く）を含み、生体内に留置することにより、ヨウ素イオンを放出することを特徴とするステント。Iodine-containing compounds consisting of iodine lecithin (except radiation source iodine) comprises, by placement in a living body, the stent, characterized in that to release iodine ions.

前記ヨウ素含有化合物をステント骨格内に含むことを特徴とする請求項３に記載のステント。The stent according to claim 3 , wherein the iodine-containing compound is contained in a stent skeleton.

請求項３に記載のステントが、隙間構造のステント骨格と、さらに該骨格内の隙間を塞ぐカバー材とを有するカバードステントであって、前記ヨウ素含有化合物を該カバー材中に含むことを特徴とする請求項３に記載のステント。The stent according to claim 3 , which is a covered stent having a stent skeleton having a gap structure and a cover material for closing the gap in the skeleton, wherein the iodine-containing compound is included in the cover material. The stent according to claim 3 .

前記カバー材が、生分解性高分子材料からなる基材で形成されることを特徴とする請求項５に記載のステント。The stent according to claim 5 , wherein the cover material is formed of a base material made of a biodegradable polymer material.