JP2003534325A - カスパーゼインヒビター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式I:[式中、環Aは、任意に置換されたピペリジン、テトラヒドロキノリン又はテトラヒドロイソキノリン環であり;R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり;R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり;Yは、陰性脱離基であり;R2は、CO2H,CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり;Arは、任意に置換されたアリール基であり;そしてR3は、水素、任意に置換されたC1−6アルキル、F2,CN,アリールであり、又はR3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のヘテロ原子を有する融合された環を形成するためにArに結合される]を有するカスパーゼインヒビターを提供する。本発明の化合物は、哺乳類におけるカスパーゼ−介在性疾病の処理のために有用である。
Description
【0001】
発明の分野:
本発明は、医薬化学の分野に関し、そして細胞アポプトシス及び炎症を介在す
るカスパーゼを阻害する新規化合物及びその医薬的組成物に関する。本発明はま
た、カスパーゼ活性が包含される疾病を処理するために本発明の化合物及び医薬
組成物を用いる方法にも関する。
るカスパーゼを阻害する新規化合物及びその医薬的組成物に関する。本発明はま
た、カスパーゼ活性が包含される疾病を処理するために本発明の化合物及び医薬
組成物を用いる方法にも関する。
【0002】
発明の背景:
アポプトシス又はプログラムされた細胞死は、生物が所望しない細胞を排除す
る主要機構である。アポプトシス、過度のアポプトシス又はそれを受ける不全の
調節制限が、多くの疾病、例えば癌、急性炎症及び自己免疫疾患、虚血性疾患及
び神経変性疾患に包含されている(一般的に、Science, 1998, 281, 1283-1312
;Ellisなど., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663を参照のこと)。
る主要機構である。アポプトシス、過度のアポプトシス又はそれを受ける不全の
調節制限が、多くの疾病、例えば癌、急性炎症及び自己免疫疾患、虚血性疾患及
び神経変性疾患に包含されている(一般的に、Science, 1998, 281, 1283-1312
;Ellisなど., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663を参照のこと)。
【0003】
カスパーゼは、アポプトシス及び細胞分解のためのシグナル化経路においてキ
ーメディエーターであるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである(Thor
nberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103)。それらのシグナル化経路は、細胞
型及び刺激に依存して変化するが、しかしすべてのアポプトシス経路は、キータ
ンパク質のタンパク質加水分解を導く通常のエフェクター経路で集まるように見
える。カスパーゼは、シグナル化経路のエフェクター相及びその開始の上流に包
含される。開始現象に包含される上流のカスパーゼが、活性化されるようになり
、そして次に、アポプトシスの後期相に包含される他のカスパーゼを活性化する
。
ーメディエーターであるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである(Thor
nberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103)。それらのシグナル化経路は、細胞
型及び刺激に依存して変化するが、しかしすべてのアポプトシス経路は、キータ
ンパク質のタンパク質加水分解を導く通常のエフェクター経路で集まるように見
える。カスパーゼは、シグナル化経路のエフェクター相及びその開始の上流に包
含される。開始現象に包含される上流のカスパーゼが、活性化されるようになり
、そして次に、アポプトシスの後期相に包含される他のカスパーゼを活性化する
。
【0004】
カスパーゼ−1、すなわち最初に同定されたカスパーゼはまた、インターロイ
キン転換酵素又は“ICE”としても知られている。カスパーゼ−1は、Asp−116
とAla−117との間のpIL−1βの特異的分解により、前駆体インターロイキン−
1β(“pIL−1β”)を、前−炎症活性形に転換する。カスパーゼ−1の他に
、11種の他の知られているヒトカスパーゼが存在し、それらのすべてはアスパル
チル残基で特異的に分解する。それらはまた、分解部位のN−末端部位上の少な
くとも4種のアミノ酸残基のための強い必要条件を有することが観察されている
。
キン転換酵素又は“ICE”としても知られている。カスパーゼ−1は、Asp−116
とAla−117との間のpIL−1βの特異的分解により、前駆体インターロイキン−
1β(“pIL−1β”)を、前−炎症活性形に転換する。カスパーゼ−1の他に
、11種の他の知られているヒトカスパーゼが存在し、それらのすべてはアスパル
チル残基で特異的に分解する。それらはまた、分解部位のN−末端部位上の少な
くとも4種のアミノ酸残基のための強い必要条件を有することが観察されている
。
【0005】
カスパーゼは、好ましいか又は主に認識されるアミノ酸配列に依存して3種の
グループに分類されている。カスパーゼ、1,4及び5を包含するカスパーゼの
グループは、分解部位のN−末端側上の位置4で疎水性芳香族アミノ酸を好むこ
とが示されている。カスパーゼ2,3及び7を包含するもう1つのグループは、
分解部位のN−末端側上の位置1及び4でアスパルチル残基、及び好ましくはAsp
−Glu−X−Aspの配列を認識する。カスパーゼ6,8,9及び10を包含する第3
グループは、主要認識配列における多くのアミノ酸を許容するが、しかし枝分か
れ鎖の脂肪族側鎖、例えばバリン及びロイシンを位置4で有する残基を好むと思
われる。
グループに分類されている。カスパーゼ、1,4及び5を包含するカスパーゼの
グループは、分解部位のN−末端側上の位置4で疎水性芳香族アミノ酸を好むこ
とが示されている。カスパーゼ2,3及び7を包含するもう1つのグループは、
分解部位のN−末端側上の位置1及び4でアスパルチル残基、及び好ましくはAsp
−Glu−X−Aspの配列を認識する。カスパーゼ6,8,9及び10を包含する第3
グループは、主要認識配列における多くのアミノ酸を許容するが、しかし枝分か
れ鎖の脂肪族側鎖、例えばバリン及びロイシンを位置4で有する残基を好むと思
われる。
【0006】
カスパーゼはまた、それらの認知される機能に従ってグループ分けされて来た
。第1のサブファミリーは、カスパーゼ−1(ICE)、4及び5から成る。それ
らのカスパーゼは、前−炎症性サイカインプロセッシングに包含されることが示
されており、そして従って、炎症において重要な役割を演じる。カスパーゼ−2
、すなわちこの種類の最も研究されている酵素は、タンパク質加水分解によりIL
−1β前駆体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答においてキー役割を
演じる。カスパーゼ−1はまた、インターフェロンγ、すなわち抗原保存、T−
細胞活性化及び細胞付着を調節するキー免疫レギュレーターの生成を刺激するイ
ンターフェロンγ誘発因子(IGIF又はIL-18)のプロセッシングに包含される。
。第1のサブファミリーは、カスパーゼ−1(ICE)、4及び5から成る。それ
らのカスパーゼは、前−炎症性サイカインプロセッシングに包含されることが示
されており、そして従って、炎症において重要な役割を演じる。カスパーゼ−2
、すなわちこの種類の最も研究されている酵素は、タンパク質加水分解によりIL
−1β前駆体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答においてキー役割を
演じる。カスパーゼ−1はまた、インターフェロンγ、すなわち抗原保存、T−
細胞活性化及び細胞付着を調節するキー免疫レギュレーターの生成を刺激するイ
ンターフェロンγ誘発因子(IGIF又はIL-18)のプロセッシングに包含される。
【0007】
残るカスパーゼは、第2及び第3サブファミリーを構成する。それらの酵素は
、アポプトシスを導く細胞内シグナル化経路において中心的に重要なものである
。1つのサブファミリーは、アポプトシス経路における開始現象、例えば形質膜
からのシグナルのトランスダクションに包含される酵素から成る。このサブファ
ミリーのメンバーは、カスパーゼ−2,8,9及び10を包含する。エフェクター
カスパーゼ3,6及び7から成る他のサブファミリーは、アポプトシスによる細
胞の組織的な分解及び死をもたらす最終下流分解現象に包含される。上流シグナ
ルトランスダクションに包含されるカスパーゼは、下流のカスパーゼを活性化し
、次にDNA修復機構を無能力にし、DNAを断片化し、細胞骨格を解除し、そして最
終的に、細胞を断片化する。
、アポプトシスを導く細胞内シグナル化経路において中心的に重要なものである
。1つのサブファミリーは、アポプトシス経路における開始現象、例えば形質膜
からのシグナルのトランスダクションに包含される酵素から成る。このサブファ
ミリーのメンバーは、カスパーゼ−2,8,9及び10を包含する。エフェクター
カスパーゼ3,6及び7から成る他のサブファミリーは、アポプトシスによる細
胞の組織的な分解及び死をもたらす最終下流分解現象に包含される。上流シグナ
ルトランスダクションに包含されるカスパーゼは、下流のカスパーゼを活性化し
、次にDNA修復機構を無能力にし、DNAを断片化し、細胞骨格を解除し、そして最
終的に、細胞を断片化する。
【0008】
カスパーゼにより主に認識される4種のアミノ酸配列の知識が、カスパーゼイ
ンヒビターを企画するために使用されて来た。構造式CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(
R)CH2CO2H (ここでP2〜P4は最適なアミノ酸認識配列を表し、そしてRはカスパー
ゼシステインスルフヒドリルに結合できるアルデヒド、ニトリル又はケトンであ
る) を有する可逆性テトラペプチドインヒビターが調製されている。Rano and T
hornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli, など., Bioory. Med. Ch
em. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson など., Nature 376, 37-43 (1995)
。
ンヒビターを企画するために使用されて来た。構造式CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(
R)CH2CO2H (ここでP2〜P4は最適なアミノ酸認識配列を表し、そしてRはカスパー
ゼシステインスルフヒドリルに結合できるアルデヒド、ニトリル又はケトンであ
る) を有する可逆性テトラペプチドインヒビターが調製されている。Rano and T
hornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli, など., Bioory. Med. Ch
em. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson など., Nature 376, 37-43 (1995)
。
【0009】
類似するテトラペプチド認識配列に基づく可逆性インヒビターが調製され、こ
こでRはアシルオキシメチルケトン−COCH2OCOR’であり、R’は任意に置換され
たフェニル、例えば2,6−ジクロロベンゾイルオキシにより例示され、そして
RはCOCH2X(Xは脱離基、例えばF又はClである)である。Thornberryなど., Bioc
hemistry 33, 3934 (1994); Dolleなど., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994)。
こでRはアシルオキシメチルケトン−COCH2OCOR’であり、R’は任意に置換され
たフェニル、例えば2,6−ジクロロベンゾイルオキシにより例示され、そして
RはCOCH2X(Xは脱離基、例えばF又はClである)である。Thornberryなど., Bioc
hemistry 33, 3934 (1994); Dolleなど., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994)。
【0010】
細胞アポプトシスの増強に関連する種々の哺乳類病状を処理するためへのカス
パーゼインヒビターの利用性が、ペプチドカスパーゼインヒビターを用いて示さ
れて来た。例えば、囓歯動物モデルにおいては、カスパーゼインヒビターが、梗
塞サイズを減じ、そして心筋梗塞の後、心筋細胞アポプトシスを阻害し、発作に
起因する外傷体積及び神経学的な欠質を低め、後−外傷性アポプトシス及び外傷
性脳損傷における神経学的欠損を低め、激症肝臓破壊の処理において効果的であ
り、そして内毒性ショックの後、生存性を改良することが示されている。Yaoita
など., Circulation, 97, 276 (1998); Endres など., J. Cerebral Blood Flow
and Metabolism, 18, 238 (1998); Cheng など., J. Clin. Invest., 101, 199
2 (1998); Yakovlev など., J. Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez な
ど., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer など., Mol. Med., 5, 585 (
1999)。
パーゼインヒビターの利用性が、ペプチドカスパーゼインヒビターを用いて示さ
れて来た。例えば、囓歯動物モデルにおいては、カスパーゼインヒビターが、梗
塞サイズを減じ、そして心筋梗塞の後、心筋細胞アポプトシスを阻害し、発作に
起因する外傷体積及び神経学的な欠質を低め、後−外傷性アポプトシス及び外傷
性脳損傷における神経学的欠損を低め、激症肝臓破壊の処理において効果的であ
り、そして内毒性ショックの後、生存性を改良することが示されている。Yaoita
など., Circulation, 97, 276 (1998); Endres など., J. Cerebral Blood Flow
and Metabolism, 18, 238 (1998); Cheng など., J. Clin. Invest., 101, 199
2 (1998); Yakovlev など., J. Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez な
ど., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer など., Mol. Med., 5, 585 (
1999)。
【0011】
一般的に、上記に記載されるペプチドインヒビターは、いくつかのカスパーゼ
酵素に対して非常に有力である。しかしながら、この能力はアポプトシスの細胞
のモデルにおいて常に考慮されて来たわけではない。さらに、ペプチドインヒビ
ターは典型的には、所望しない薬理学的性質、例えば良好ではない経口吸収性、
不良な安定性及び急速な代謝により特徴づけられる。Plattner and Norbeck, in
Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chich
ester, england, 1990)。
酵素に対して非常に有力である。しかしながら、この能力はアポプトシスの細胞
のモデルにおいて常に考慮されて来たわけではない。さらに、ペプチドインヒビ
ターは典型的には、所望しない薬理学的性質、例えば良好ではない経口吸収性、
不良な安定性及び急速な代謝により特徴づけられる。Plattner and Norbeck, in
Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chich
ester, england, 1990)。
【0012】
テトラ−及びトリ−ペプチドカスパーゼインヒビターの所望しない薬理学的性
質が、カスパーゼの天然及び非天然のアミノ酸ジ−ペプチドインヒビターの開発
をひき起こして来た。 WO91/15577号及びWO93/05071号は、下記式: Z-Q2-Asp-Q1 [式中、ZはN−末端保護基であり;Q2は0〜4個のアミノ酸であり;そしてQ1は
陰性脱離基である]で表されるペプチドICEインヒビターを開示する。しかしな
がら、WO91/15577号は、唯一、カスパーゼ−1に対して活性的であるそれらの化
合物を報告しており、そして他のカスパーゼに対する活性を報告していない。
質が、カスパーゼの天然及び非天然のアミノ酸ジ−ペプチドインヒビターの開発
をひき起こして来た。 WO91/15577号及びWO93/05071号は、下記式: Z-Q2-Asp-Q1 [式中、ZはN−末端保護基であり;Q2は0〜4個のアミノ酸であり;そしてQ1は
陰性脱離基である]で表されるペプチドICEインヒビターを開示する。しかしな
がら、WO91/15577号は、唯一、カスパーゼ−1に対して活性的であるそれらの化
合物を報告しており、そして他のカスパーゼに対する活性を報告していない。
【0013】
WO99/18781号は、下記式:
【化3】
【0014】
[式中、R1はN−末端保護基であり;AAは天然のα−アミノ酸又はβアミノ酸
の残基であり;R2はH又はCH2R4であり、ここでR4は陰性保護基であり;そしてR3 はアルキル又はHである]で表されるジペプチドカスパーゼインヒビターを開示
する。
の残基であり;R2はH又はCH2R4であり、ここでR4は陰性保護基であり;そしてR3 はアルキル又はHである]で表されるジペプチドカスパーゼインヒビターを開示
する。
【0015】
WO99/47154号は、下記式:
【化4】
【0016】
[式中、R1はN−末端保護基であり;AAは非天然のα−アミノ酸又はβ−アミ
ノ酸の残基であり;そしてR2は任意に置換されたアルキル又はHである]で表さ
れるジペプチドカスパーゼインヒビターを開示する。
ノ酸の残基であり;そしてR2は任意に置換されたアルキル又はHである]で表さ
れるジペプチドカスパーゼインヒビターを開示する。
【0017】
WO00/61542号は、下記式:
【化5】
【0018】
[式中、R1は任意に置換されたアルキル又は水素基であり;R2は水素又は任意
に置換されたアルキルであり;Yは天然又は非天然のアミノ酸の残基であり;そ
してR3はアルキル、飽和炭素環式、部分的飽和炭素環式、アリール、飽和複素環
式、部分飽和複素環式、又はヘテロアリール基であり、ここで前記基は任意に置
換され;XはO, S, NR4又は (CR4R5)n であり、ここでR4及びR5は、個々の発生で
、水素、アルキル及びシクロアルキルから成る群から独立して選択され、そして
nは0,1,2又は3であり;又は
に置換されたアルキルであり;Yは天然又は非天然のアミノ酸の残基であり;そ
してR3はアルキル、飽和炭素環式、部分的飽和炭素環式、アリール、飽和複素環
式、部分飽和複素環式、又はヘテロアリール基であり、ここで前記基は任意に置
換され;XはO, S, NR4又は (CR4R5)n であり、ここでR4及びR5は、個々の発生で
、水素、アルキル及びシクロアルキルから成る群から独立して選択され、そして
nは0,1,2又は3であり;又は
【0019】
XはNR4であり、そしてR3及びR4は、それらが飽和複素環式、部分飽和複素環式
又はヘテロアリール基を形成するために結合される窒素原子と共に取られ、ここ
で前記基は任意に置換され、又はXはCR4R5であり、そしてR3及びR4は、それらが
飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、アリール、飽和複素環式、部分飽和複素環式
又は酸素含有へテロアリール基を形成するために、結合される炭素原子と共に取
られ、ここで前記基は任意に置換され;そして但し、XがOである場合、R3は置換
されていないベンジル又はt−ブチルではなく;そしてXがCH2である場合、R3は
Hではない]で表されるジペプチドアポプトシスインヒビターを開示する。
又はヘテロアリール基を形成するために結合される窒素原子と共に取られ、ここ
で前記基は任意に置換され、又はXはCR4R5であり、そしてR3及びR4は、それらが
飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、アリール、飽和複素環式、部分飽和複素環式
又は酸素含有へテロアリール基を形成するために、結合される炭素原子と共に取
られ、ここで前記基は任意に置換され;そして但し、XがOである場合、R3は置換
されていないベンジル又はt−ブチルではなく;そしてXがCH2である場合、R3は
Hではない]で表されるジペプチドアポプトシスインヒビターを開示する。
【0020】
多くのカスパーゼインヒビターが報告されて来たが、それらが治療的に有用で
ある適切な薬理学的性質を有するかどうかは明確ではない。従って、インビボで
のアポプトシスの効果的阻害を提供するために有能で、安定し且つ透過性の膜で
ある小さな分子のカスパーゼインヒビターのための連続した必要性がある。その
ような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を演じる前述の疾病を処理することにお
いて非常に有用である。
ある適切な薬理学的性質を有するかどうかは明確ではない。従って、インビボで
のアポプトシスの効果的阻害を提供するために有能で、安定し且つ透過性の膜で
ある小さな分子のカスパーゼインヒビターのための連続した必要性がある。その
ような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を演じる前述の疾病を処理することにお
いて非常に有用である。
【0021】
発明の要約:
本発明の化合物及びその医薬組成物がカスパーゼ及び細胞アポプトシスのイン
ヒビターとして特に効果的であることが現在見出された。それらの化合物は、 下記一般式I:
ヒビターとして特に効果的であることが現在見出された。それらの化合物は、 下記一般式I:
【0022】
【化6】
【0023】
[式中、環Aは、任意に置換されたピペリジン、テトラヒドロキノリン又はテ
トラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり; Arは、任意に置換されたアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、F2, CN, アリールであり、又は
R3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を有する融合
された環を形成するためにArに結合される]で表される。
トラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり; Arは、任意に置換されたアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、F2, CN, アリールであり、又は
R3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を有する融合
された環を形成するためにArに結合される]で表される。
【0024】
本発明の化合物は、アポプトシスの細胞モデルにおいて良好な効能と共に、広
範囲のカスパーゼ標的物を通過する有能な阻害を有する。さらに、それらの化合
物は、改良された細胞透過性及び薬物力学性質を有することが予測され、そして
それらの能力の結果として、カスパーゼが包含される疾病に対して改良された効
能を有する。
範囲のカスパーゼ標的物を通過する有能な阻害を有する。さらに、それらの化合
物は、改良された細胞透過性及び薬物力学性質を有することが予測され、そして
それらの能力の結果として、カスパーゼが包含される疾病に対して改良された効
能を有する。
【0025】
発明の特定の記載:
本発明は、カスパーゼインヒビターとして特に効果的である、新規化合物及び
医薬的に許容できるその誘導体を提供する。本発明はまた、哺乳類におけるカス
パーゼ介在性疾病を処理するためへの前記化合物の使用方法を提供する。前記化
合物は、下記一般式I:
医薬的に許容できるその誘導体を提供する。本発明はまた、哺乳類におけるカス
パーゼ介在性疾病を処理するためへの前記化合物の使用方法を提供する。前記化
合物は、下記一般式I:
【0026】
【化7】
【0027】
[式中、環Aは、任意に置換されたピペリジン、テトラヒドロキノリン又はテ
トラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり; Arは、任意に置換されたアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、F2, CN, アリールであり、又は
R3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を有する融合
された環を形成するためにArに結合される]で表される。
トラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり; Arは、任意に置換されたアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、F2, CN, アリールであり、又は
R3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を有する融合
された環を形成するためにArに結合される]で表される。
【0028】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、次の定義が適用さ
れる。用語“脂肪族”とは、本明細書において使用される場合、完全に飽和され
ているか、又は1又は複数の不飽和単位を含む、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C12炭
化水素を意味する。脂肪族基は、置換されるか又は置換されていない線状、枝分
かれ鎖又は環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、及びそのハイブリッ
ド、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(
シクロアルキル)アルケニルを包含する。
れる。用語“脂肪族”とは、本明細書において使用される場合、完全に飽和され
ているか、又は1又は複数の不飽和単位を含む、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C12炭
化水素を意味する。脂肪族基は、置換されるか又は置換されていない線状、枝分
かれ鎖又は環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、及びそのハイブリッ
ド、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(
シクロアルキル)アルケニルを包含する。
【0029】
用語“脂肪族”とは、“炭素環式”基を包含する。単独で又は大きな成分の一
部として使用される用語“アルキル”とは、1〜12個の炭素原子を含む直鎖及び
枝分かれ鎖を言及する。用語アルキルがアラルキル又はヘテロアラルキルにおけ
るように、大きな成分の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは
、1〜6個の炭素を含む。 用語“ハロゲン”とは、F, Cl, Br又はIを意味する。用語“ヘテロ原子”とは
、窒素、酸素又は硫黄を意味する。
部として使用される用語“アルキル”とは、1〜12個の炭素原子を含む直鎖及び
枝分かれ鎖を言及する。用語アルキルがアラルキル又はヘテロアラルキルにおけ
るように、大きな成分の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは
、1〜6個の炭素を含む。 用語“ハロゲン”とは、F, Cl, Br又はIを意味する。用語“ヘテロ原子”とは
、窒素、酸素又は硫黄を意味する。
【0030】
用語“アリール”とは、単環又は多環式芳香族基、及び1又は複数のヘテロ原
子を含み、5〜14個の原子を有する単環又は多環式複素芳香族基を言及する。そ
のような基は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:フェニ
ル、ナフチル、アントリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル
、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロフラニル、
フタルイミジニル、テトラゾリル及びクロマニル。
子を含み、5〜14個の原子を有する単環又は多環式複素芳香族基を言及する。そ
のような基は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:フェニ
ル、ナフチル、アントリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル
、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロフラニル、
フタルイミジニル、テトラゾリル及びクロマニル。
【0031】
用語“複素環式基”とは、1又は複数のヘテロ原子及び3〜8個の環サイズを
含む、飽和及び不飽和の単環又は多環式システムを言及する。そのような基は、
次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:アジラニル、オキシ
ラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジ
オキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、オキセパニル
及びチエパニル。
含む、飽和及び不飽和の単環又は多環式システムを言及する。そのような基は、
次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:アジラニル、オキシ
ラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジ
オキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、オキセパニル
及びチエパニル。
【0032】
用語“炭素環式基”とは、アリール又は複素環式基に融合され得る飽和単環又
は多環式炭素環システムを言及する。例としては、シクロヘキシル、シクロペン
チル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル、テトラヒドロフチル及び同
様のものが列挙される。
は多環式炭素環システムを言及する。例としては、シクロヘキシル、シクロペン
チル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル、テトラヒドロフチル及び同
様のものが列挙される。
【0033】
脂肪酸、アリール又はヘテロシクリル基は、1又は複数の置換基を含むことが
できる。適切な置換基の例は、ハロゲン、-R, -OR, -OH, -SH, -SR, 保護された
OH(例えば、アシルオキシ)、フェニル(Ph)、置換されたPh, -OPh, 置換され
た-OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NR
COR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(
O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R,
=NNHSO2R, 又は=NR(ここで、Rは脂肪族基又は置換された脂肪族基である)を
包含する。
できる。適切な置換基の例は、ハロゲン、-R, -OR, -OH, -SH, -SR, 保護された
OH(例えば、アシルオキシ)、フェニル(Ph)、置換されたPh, -OPh, 置換され
た-OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NR
COR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(
O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R,
=NNHSO2R, 又は=NR(ここで、Rは脂肪族基又は置換された脂肪族基である)を
包含する。
【0034】
複素環式環上の置換できる窒素は任意に置換され得る。窒素上の適切な置換基
は、R, COR, S(O)2R及びCO2Rを包含し、ここでRは脂肪族基又は置換された脂肪
族基である。 窒素及び硫黄は、それらの酸化された形で存在することができ、そして窒素は
四級化された形で存在することができる。
は、R, COR, S(O)2R及びCO2Rを包含し、ここでRは脂肪族基又は置換された脂肪
族基である。 窒素及び硫黄は、それらの酸化された形で存在することができ、そして窒素は
四級化された形で存在することができる。
【0035】
用語“陰性脱離基”とは、当業者に知られている定義を有する(March, Advan
ced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992を参照のこと
)。陰性脱離基の例は、ハロゲン、例えばF, Cl, Br, I, アリール−及びアルキ
ルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、OR,SR, -OC=O(
R), -OPO(R4)(R5) を包含し、ここでRは脂肪族基、アリール基、アラルキル基、
炭素環式基、アルキル炭素環式基、複素環式基、又はアルキル複素環式基であり
;そしてR4及びR5はR又はORから独立して選択される。
ced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992を参照のこと
)。陰性脱離基の例は、ハロゲン、例えばF, Cl, Br, I, アリール−及びアルキ
ルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、OR,SR, -OC=O(
R), -OPO(R4)(R5) を包含し、ここでRは脂肪族基、アリール基、アラルキル基、
炭素環式基、アルキル炭素環式基、複素環式基、又はアルキル複素環式基であり
;そしてR4及びR5はR又はORから独立して選択される。
【0036】
R2基がエステル又はアミドの形で存在する場合、本発明の化合物は、活性カス
パーゼインヒビターであるその対応するカルボン酸への代謝分解を受ける。それ
らは代謝分解を受けるので、エステル又はアミド基の正確な性質は、本発明の研
究に対して決定的ではない。R2基の構造は、比較的単純なジエステルアミドから
ステロイドエステルまでの範囲であり得る。R2カルボン酸のエステルの例は、C1 -12 脂肪族、例えばC1-6アルキル又はC3-10シクロアルキル、アリール、例えばフ
ェニル、アラルキル、例えばベンジル又はフェニルエチル、ヘテロシクリル又は
ヘテロシクリルアルキルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。適切
なR2ヘテロシクリル環の例は、1又は複数のヘテロ原子を有する、5〜6員の複
素環式環、例えばピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを包含するが、
但しそれらだけには限定されない。
パーゼインヒビターであるその対応するカルボン酸への代謝分解を受ける。それ
らは代謝分解を受けるので、エステル又はアミド基の正確な性質は、本発明の研
究に対して決定的ではない。R2基の構造は、比較的単純なジエステルアミドから
ステロイドエステルまでの範囲であり得る。R2カルボン酸のエステルの例は、C1 -12 脂肪族、例えばC1-6アルキル又はC3-10シクロアルキル、アリール、例えばフ
ェニル、アラルキル、例えばベンジル又はフェニルエチル、ヘテロシクリル又は
ヘテロシクリルアルキルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。適切
なR2ヘテロシクリル環の例は、1又は複数のヘテロ原子を有する、5〜6員の複
素環式環、例えばピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを包含するが、
但しそれらだけには限定されない。
【0037】
R2カルボン酸のアミドは、第一、第二又は第三であり得る。アミド窒素上の適
切な置換基は、R2エステルアルコールのために上記に記載される脂肪族、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選
択された1又は複数の基を包含するが、但しそれらだけには限定されない。同様
に、他のプロドラッグが、本発明の範囲内に包含される。Bradley D. Anderson,
“Prodrugs for Improved CNS Delivery” in Advanced Drug Delivery Review
s (1996), 19, 171-202。
切な置換基は、R2エステルアルコールのために上記に記載される脂肪族、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選
択された1又は複数の基を包含するが、但しそれらだけには限定されない。同様
に、他のプロドラッグが、本発明の範囲内に包含される。Bradley D. Anderson,
“Prodrugs for Improved CNS Delivery” in Advanced Drug Delivery Review
s (1996), 19, 171-202。
【0038】
カルボン酸及びエステルの同配体又は生物同配体は、親カルボン酸又はエステ
ルに対して類似する生物学的性質を有する新規化合物を創造するために原子又は
原子グループの交換に起因する。生物同配体置換は、生物化学的に又はトポロジ
ー的に基づかれ得る。カルボン酸のための同配体置換の例は、CONHSO2(アルキ
ル)、例えばCONHSO2Meである。 R2がCO2H又はCH2CO2H、γ−ケト酸又はδ−ケト酸である本発明の化合物は、
開環形(a)又は環化されたヘミケタール形(b)のいずれかとして溶液に存在
することができる(γ−ケト酸についてはy=1、δ−ケト酸についてはy=2)
。いずれかの異性形の本明細書における表示は、他を包含することを意味する。
ルに対して類似する生物学的性質を有する新規化合物を創造するために原子又は
原子グループの交換に起因する。生物同配体置換は、生物化学的に又はトポロジ
ー的に基づかれ得る。カルボン酸のための同配体置換の例は、CONHSO2(アルキ
ル)、例えばCONHSO2Meである。 R2がCO2H又はCH2CO2H、γ−ケト酸又はδ−ケト酸である本発明の化合物は、
開環形(a)又は環化されたヘミケタール形(b)のいずれかとして溶液に存在
することができる(γ−ケト酸についてはy=1、δ−ケト酸についてはy=2)
。いずれかの異性形の本明細書における表示は、他を包含することを意味する。
【0039】
【化8】
【0040】
同様に、本発明のある化合物が互変異形又は水和化された形で存在することは
、当業者に明らかであり、すべてのそのような形の化合物は本発明の範囲内にあ
る。特にことわらない限り、本明細書に示される構造体は、その構造体のすべて
の立体化学形、すなわち個々の不斉中心のためのR及びS配置を包含することを意
味する。従って、単一の立体化学異性体、並びに本発明の化合物の鏡像異性体及
びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲である。特にことわらない限り、本
明細書に示される構造体はまた、1又は複数の同位体的に増強された原子の存在
においてのみ異なる化合物も包含することを意味する。例えば、重水素又はトリ
チウムによる水素の置換、又は13C−又は14C−増強された炭素による1つの炭素
の置換を除く、本発明の構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。
、当業者に明らかであり、すべてのそのような形の化合物は本発明の範囲内にあ
る。特にことわらない限り、本明細書に示される構造体は、その構造体のすべて
の立体化学形、すなわち個々の不斉中心のためのR及びS配置を包含することを意
味する。従って、単一の立体化学異性体、並びに本発明の化合物の鏡像異性体及
びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲である。特にことわらない限り、本
明細書に示される構造体はまた、1又は複数の同位体的に増強された原子の存在
においてのみ異なる化合物も包含することを意味する。例えば、重水素又はトリ
チウムによる水素の置換、又は13C−又は14C−増強された炭素による1つの炭素
の置換を除く、本発明の構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【0041】
WO91/15557号、WO99/47154号及びWO00/61542号に一般的に及び特異的に記載さ
れる多くのジペプチドICE/カスパーゼインヒビターは、下記酵素及び細胞に基づ
くアッセイにおいてカスパーゼに対する活性について試験された。式Iの新規化
合物は、これまで記載されて来たインヒビターに対して予測できない良好な活性
を有することが見出された。
れる多くのジペプチドICE/カスパーゼインヒビターは、下記酵素及び細胞に基づ
くアッセイにおいてカスパーゼに対する活性について試験された。式Iの新規化
合物は、これまで記載されて来たインヒビターに対して予測できない良好な活性
を有することが見出された。
【0042】
環Aが任意に置換されたピペリジン環である本発明の化合物は、下記式Ia:
【化9】
により表される。
【0043】
環Aが任意に置換されたテトラヒドロキノリン環である本発明の化合物は、下
記式Ib:
記式Ib:
【化10】
により表される。
【0044】
環Aが任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン環である本発明の化合物は
、下記式Ic:
、下記式Ic:
【化11】
により表される。
【0045】
環Aは置換されても又は置換されなくても良い。適切な環A置換基の例は、ハロ
ゲン、-R, -OR, -OH, -SH, -SR, 保護されたOH(例えば、アシルオキシ)、フェ
ニル(Ph)、置換されたPh, -OPh, 置換された-OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -
N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR
, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S,
=NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, 又は=NR(ここで、Rは
脂肪族基又は置換された脂肪族基である)から選択された1又は複数の基を包含
する。
ゲン、-R, -OR, -OH, -SH, -SR, 保護されたOH(例えば、アシルオキシ)、フェ
ニル(Ph)、置換されたPh, -OPh, 置換された-OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -
N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR
, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S,
=NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, 又は=NR(ここで、Rは
脂肪族基又は置換された脂肪族基である)から選択された1又は複数の基を包含
する。
【0046】
本発明の好ましい化合物は、1又は複数の次の特徴及びより好ましくは、すべ
ての次の特徴を有する式Iの化合物である: (a)R1がハロメチル基、より好ましくはCH2Fであり; (b)R2がCO2H、又はそのエステル、アミド又は同配体であり; (c)R3が水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキル、より好ましくはCF3又
はC2F5であり;そして (d)Arが任意に置換されたアリール、より好ましくは任意に置換されたフェ
ニルである。
ての次の特徴を有する式Iの化合物である: (a)R1がハロメチル基、より好ましくはCH2Fであり; (b)R2がCO2H、又はそのエステル、アミド又は同配体であり; (c)R3が水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキル、より好ましくはCF3又
はC2F5であり;そして (d)Arが任意に置換されたアリール、より好ましくは任意に置換されたフェ
ニルである。
【0047】
特定の化合物の例は、下記表1に示される。
【化12】
【0048】
【化13】
【0049】
【化14】
【0050】
【化15】
【0051】
【化16】
【0052】
【化17】
【0053】
【化18】
【0054】
本発明の化合物は一般的に、下記一般スキームI及び次の調製例により例示さ
れるように、類似する化合物について当業者に知られている方法により調製され
得る。
れるように、類似する化合物について当業者に知られている方法により調製され
得る。
【0055】
【化19】
【0056】
上記スキームIにおいては、出発カルバメートエステル2(Rはいずれかの適切
な有機基である)は、その対応するアルコール、すなわちArCH(OH)-R3と、ピペ
リジン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボ
ン酸又は1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸のその対
応するエステルとの間でのカルバモイル化反応により容易に得られる。そのよう
なカルバメート−形成反応は一般的に、ホスゲン又はその同等物を使用し、そし
て当業者に知られている(すなわち、アミンからの中間体塩化カルバモイルの形
成、アルコールとの続く反応;又はアルコールからの中間体クロロホルメートの
形成、アミンとの続く反応)。
な有機基である)は、その対応するアルコール、すなわちArCH(OH)-R3と、ピペ
リジン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボ
ン酸又は1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸のその対
応するエステルとの間でのカルバモイル化反応により容易に得られる。そのよう
なカルバメート−形成反応は一般的に、ホスゲン又はその同等物を使用し、そし
て当業者に知られている(すなわち、アミンからの中間体塩化カルバモイルの形
成、アルコールとの続く反応;又はアルコールからの中間体クロロホルメートの
形成、アミンとの続く反応)。
【0057】
カルバメートエステル2が塩基を用いて加水分解され、又はエステルt−ブチ
ル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いて加水分解される。次に、酸3がアミ
ノアルコール4により結合される。R1及びR2の性質に依存して、アミノケトンが
アミノアルコールの代わりに使用され得、これが続く酸化段階の必要性を回避せ
しめる。R1がCH2Fであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール4は、
Reveszなど., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693の方法に従って得られる。最
終的に、化合物5におけるヒドロキシルが酸化され、そしてその化合物がR2の性
質に従って適切に処理される。例えば、生成物Iがカルボン酸であるR2を必要と
する場合、4におけるR2は好ましくはエステルであり、そしてスキームにおける
最終段階は、酸又は塩基−触媒された保護解除である。
ル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いて加水分解される。次に、酸3がアミ
ノアルコール4により結合される。R1及びR2の性質に依存して、アミノケトンが
アミノアルコールの代わりに使用され得、これが続く酸化段階の必要性を回避せ
しめる。R1がCH2Fであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール4は、
Reveszなど., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693の方法に従って得られる。最
終的に、化合物5におけるヒドロキシルが酸化され、そしてその化合物がR2の性
質に従って適切に処理される。例えば、生成物Iがカルボン酸であるR2を必要と
する場合、4におけるR2は好ましくはエステルであり、そしてスキームにおける
最終段階は、酸又は塩基−触媒された保護解除である。
【0058】
本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するよう企画される。従って、本発明の
化合物は、カスパーゼ活性を阻害するそれらの能力、アポプトシス及びIL−1β
の直接的な開放についてアッセイされ得る。個々の活性についてのアッセイは、
当業界において知られており、そして下記試験セクションにおいて詳細に記載さ
れている。 もう1つの態様によれば、本発明は、上記のような本発明の化合物又は医薬的
に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物を
提供する。
化合物は、カスパーゼ活性を阻害するそれらの能力、アポプトシス及びIL−1β
の直接的な開放についてアッセイされ得る。個々の活性についてのアッセイは、
当業界において知られており、そして下記試験セクションにおいて詳細に記載さ
れている。 もう1つの態様によれば、本発明は、上記のような本発明の化合物又は医薬的
に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物を
提供する。
【0059】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩がそれらの組成物に使用される場合、
それらの塩は好ましくは、無機又は有機酸及び塩基から誘導される。そのような
酸性塩は次のものを包含する:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギンサン塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン
酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、
臭酸塩、ヨウ酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリ
ン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩及びウンデカノン酸塩。
それらの塩は好ましくは、無機又は有機酸及び塩基から誘導される。そのような
酸性塩は次のものを包含する:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギンサン塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン
酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、
臭酸塩、ヨウ酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリ
ン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩及びウンデカノン酸塩。
【0060】
塩基性塩は、次のものを包含する:アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば
ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネ
シウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−
グルカミン及びアミン酸、例えばアルギニン、リシン及び同様のものとの塩。
ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネ
シウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−
グルカミン及びアミン酸、例えばアルギニン、リシン及び同様のものとの塩。
【0061】
また、塩基性窒素含有基は、次のような剤により四級化され得る:低級アルキ
ルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及
びヨウ化物;ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及
びジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリス
チル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例
えばベンジル及びフェネチル臭化物及び他のもの。それにより、水又は油−可溶
性又は分散性生成物が得られる。
ルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及
びヨウ化物;ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及
びジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリス
チル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例
えばベンジル及びフェネチル臭化物及び他のもの。それにより、水又は油−可溶
性又は分散性生成物が得られる。
【0062】
本発明の組成物及び方法に使用される化合物はまた、選択的な生物学的性質を
増強するために適切な官能性を付加することによって変性され得る。そのような
変性は当業界において知られており、そして所定の生物学的システム(例えば、
血液、リンパ系、中枢神経系)中への生物学的透過を増強し、経口の利用性を高
め、注射による投与を可能にするために溶解性を高め、代謝を変え、そして***
速度を変更するそれらのものを包含する。
増強するために適切な官能性を付加することによって変性され得る。そのような
変性は当業界において知られており、そして所定の生物学的システム(例えば、
血液、リンパ系、中枢神経系)中への生物学的透過を増強し、経口の利用性を高
め、注射による投与を可能にするために溶解性を高め、代謝を変え、そして***
速度を変更するそれらのものを包含する。
【0063】
それらの組成物に使用され得る医薬的に許容できるキャリヤーは、次のものを
包含するが、但しそれらだけには限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステ
アリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン
、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム
、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロ
タミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛
塩、コロイド状シリカ、三珪酸ナトリウム、ポリビニルポリリドン、セルロース
基材の物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリ
マー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂。
包含するが、但しそれらだけには限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステ
アリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン
、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム
、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロ
タミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛
塩、コロイド状シリカ、三珪酸ナトリウム、ポリビニルポリリドン、セルロース
基材の物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリ
マー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂。
【0064】
好ましい態様によれば、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくはヒトへの医薬
投与のために配合される。 本発明のそのような医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局部、直腸、鼻
腔内、頬内、膣内又は移植されたレザバーを通して投与され得る。用語、“非経
口”とは、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、
滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、外傷内及び頭側内注射又は注入技法を包含する
。好ましくは、組成物は、経口又は静脈内投与される。
投与のために配合される。 本発明のそのような医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局部、直腸、鼻
腔内、頬内、膣内又は移植されたレザバーを通して投与され得る。用語、“非経
口”とは、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、
滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、外傷内及び頭側内注射又は注入技法を包含する
。好ましくは、組成物は、経口又は静脈内投与される。
【0065】
本発明の組成物の無菌注射可能形は、水性又は油性懸濁液であり得る。それら
の懸濁液は、適切な分散材又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、当業界において知
られている技法に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口
的に許容できる希釈剤又は溶媒における無菌注射用溶液又は懸濁液であり得、例
えば1,3−ブタンジオールにおける溶液として存在することができる。中でも
、使用され得る許容できるビークル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化
ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が通常、溶媒又は懸濁媒体として
使用される。このためには、合成モノ又はジグリセリドを包含するいずれのブラ
ンドの固定油でも使用され得る。
の懸濁液は、適切な分散材又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、当業界において知
られている技法に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口
的に許容できる希釈剤又は溶媒における無菌注射用溶液又は懸濁液であり得、例
えば1,3−ブタンジオールにおける溶液として存在することができる。中でも
、使用され得る許容できるビークル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化
ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が通常、溶媒又は懸濁媒体として
使用される。このためには、合成モノ又はジグリセリドを包含するいずれのブラ
ンドの固定油でも使用され得る。
【0066】
脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に許容
できる油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような注射可能物の調製において、
特にそれらのポリオキシエチル化された態様において有用である。それらの油溶
液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、又はエマルジョン及び懸濁液を包含する医薬的に許容できる用量
の配合において通常使用される類似する分散剤を含むことができる。他の通常使
用される界面活性剤、例えばTweens, Spansand, 他の乳化剤、又は医薬的許容で
きる固体、液体又は他の用量形の製造に通常、使用される生物利用能エンハンサ
ーがまた、この配合のために使用され得る。
できる油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような注射可能物の調製において、
特にそれらのポリオキシエチル化された態様において有用である。それらの油溶
液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、又はエマルジョン及び懸濁液を包含する医薬的に許容できる用量
の配合において通常使用される類似する分散剤を含むことができる。他の通常使
用される界面活性剤、例えばTweens, Spansand, 他の乳化剤、又は医薬的許容で
きる固体、液体又は他の用量形の製造に通常、使用される生物利用能エンハンサ
ーがまた、この配合のために使用され得る。
【0067】
本発明の医薬組成物はまた、いずれかの経口的に許容できる用量形、例えばカ
プセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液として経口投与され得る。経口使用のための
錠剤の場合、通常使用されるキャリヤーは、ラクトース及びコーンスターチを包
含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムがまた、典型的には添加される
。カプセル形での経口投与のためには、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥さ
れたコーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場
合、活性成分が、乳化剤及び懸濁剤と共に組合される。所望には、一定の甘味剤
、風味剤又は着色剤がまた添加され得る。
プセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液として経口投与され得る。経口使用のための
錠剤の場合、通常使用されるキャリヤーは、ラクトース及びコーンスターチを包
含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムがまた、典型的には添加される
。カプセル形での経口投与のためには、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥さ
れたコーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場
合、活性成分が、乳化剤及び懸濁剤と共に組合される。所望には、一定の甘味剤
、風味剤又は着色剤がまた添加され得る。
【0068】
他方では、本発明の医薬組成物は、直腸投与のためには坐剤の形で投与され得
る。それらは、室温で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従っ
て、薬物を開放するために直腸において溶融するであろう適切な非刺激性賦形剤
と共に前記剤を混合することによって調製され得る。そのような材料は、ココア
バター、蜂蜜蝋、及びポリエチレングリコールを包含する。
る。それらは、室温で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従っ
て、薬物を開放するために直腸において溶融するであろう適切な非刺激性賦形剤
と共に前記剤を混合することによって調製され得る。そのような材料は、ココア
バター、蜂蜜蝋、及びポリエチレングリコールを包含する。
【0069】
本発明の医薬組成物はまた、特に、処理の標的物が局部適用により容易に接近
できる領域又は器官、例えば眼、皮膚又は下部腸器官の疾病を包含する場合、局
部的に投与され得る。適切な局部用製剤は、それらの個々の領域又は器官のため
に容易に調製される。 下部腸器官のための局部適用は、直腸坐剤製剤(上記参照のこと)において、
又は適切な浣腸製剤においてもたらされ得る。局部用経皮パッチがまた、使用さ
れ得る。
できる領域又は器官、例えば眼、皮膚又は下部腸器官の疾病を包含する場合、局
部的に投与され得る。適切な局部用製剤は、それらの個々の領域又は器官のため
に容易に調製される。 下部腸器官のための局部適用は、直腸坐剤製剤(上記参照のこと)において、
又は適切な浣腸製剤においてもたらされ得る。局部用経皮パッチがまた、使用さ
れ得る。
【0070】
局部適用のためには、医薬組成物は、1又は複数のキャリヤーに懸濁されるか
又は溶解される活性成分を含む適切な軟膏において配合され得る。本発明の化合
物の局部投与のためのキャリヤーは、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋
及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されない。他方では、医薬組成物
は、1又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーに懸濁されるか又は溶解された
活性成分を含む適切なローション又はクリームに配合され得る。適切なキャリヤ
ーは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル
蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
又は溶解される活性成分を含む適切な軟膏において配合され得る。本発明の化合
物の局部投与のためのキャリヤーは、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋
及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されない。他方では、医薬組成物
は、1又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーに懸濁されるか又は溶解された
活性成分を含む適切なローション又はクリームに配合され得る。適切なキャリヤ
ーは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル
蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【0071】
眼使用のためには、医薬組成物は、等張のpH調節された無菌塩水における微小
化された懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH調節された無菌塩水における
溶液として配合され得、この場合、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを
含んでも又は含まなくても良い。他方では、眼使用のためには、医薬組成物は、
軟膏、例えばワセリンにおいて配合され得る。 本発明の医薬組成物はまた、鼻用エアロゾル又は注入により投与され得る。そ
のような組成物は、医薬製剤の業界において良く知られている技術に従って調製
され、そしてベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物利用能を増強する
ための吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の溶解剤又は分散剤を
用いて、塩水における溶液として調製され得る。
化された懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH調節された無菌塩水における
溶液として配合され得、この場合、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを
含んでも又は含まなくても良い。他方では、眼使用のためには、医薬組成物は、
軟膏、例えばワセリンにおいて配合され得る。 本発明の医薬組成物はまた、鼻用エアロゾル又は注入により投与され得る。そ
のような組成物は、医薬製剤の業界において良く知られている技術に従って調製
され、そしてベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物利用能を増強する
ための吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の溶解剤又は分散剤を
用いて、塩水における溶液として調製され得る。
【0072】
上記組成物は、次の疾病に関しての治療用途において特に有用である:IL−1
介在性疾病、アポプトシス介在性疾病、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患
、増殖性疾患、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾病、過剰アルコール
摂取疾患、ウィルス介在性疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節炎、膵
炎、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリ
テマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、Grave病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己
免疫溶血清貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腫疾患、
介在性疾病、アポプトシス介在性疾病、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患
、増殖性疾患、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾病、過剰アルコール
摂取疾患、ウィルス介在性疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節炎、膵
炎、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリ
テマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、Grave病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己
免疫溶血清貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腫疾患、
【0073】
クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主疾患、器官移植片
拒絶、オステオポローシス、白血病及び関連疾患、骨髄形成異常症候群、多発性
骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、
カポシ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、熱傷、
細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病
、プリオン病、大脳虚血症,癲癇、心筋虚血症、急性及び慢性心臓疾患、心筋梗
塞、うっ血性心不全、アテローム硬化症、冠動脈バイパス移植片、骨髄筋萎縮症
、
拒絶、オステオポローシス、白血病及び関連疾患、骨髄形成異常症候群、多発性
骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、
カポシ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、熱傷、
細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病
、プリオン病、大脳虚血症,癲癇、心筋虚血症、急性及び慢性心臓疾患、心筋梗
塞、うっ血性心不全、アテローム硬化症、冠動脈バイパス移植片、骨髄筋萎縮症
、
【0074】
筋萎縮性外側硬化症、多発性硬化症、HIV−関連脳炎、老化、脱毛症、発作に
よる神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G
型肝炎、黄熱病、デング熱、又は日本脳炎、種々の形の肝臓疾病、例えばアルコ
ール性肝炎、腎疾患、ポリアプチック腎疾患、H.ピロリ−関連胃及び十二指腸潰
瘍疾患、HIV感染、結核及び髄膜炎。本発明の化合物及び組成物はまた、冠動脈
バイパス移植に関連する合併症の処理において、及び種々の形の癌の処理のため
の免疫療法の成分としても有用である。
よる神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G
型肝炎、黄熱病、デング熱、又は日本脳炎、種々の形の肝臓疾病、例えばアルコ
ール性肝炎、腎疾患、ポリアプチック腎疾患、H.ピロリ−関連胃及び十二指腸潰
瘍疾患、HIV感染、結核及び髄膜炎。本発明の化合物及び組成物はまた、冠動脈
バイパス移植に関連する合併症の処理において、及び種々の形の癌の処理のため
の免疫療法の成分としても有用である。
【0075】
上記組成物に存在する化合物の量は、実施例に記載されるいずれかのアッセイ
により測定される場合、疾病の重症度又はカスパーゼ活性及び/又は細胞アポプ
トシスの検出できる低下を引き起こすのに十分であるべきである。 本発明の化合物はまた、細胞を保存するための方法、例えば器官移植のために
必要とされる方法、又は血液生成物を保存するための方法においても有用である
。カスパーゼ阻害のための類似する使用は、報告されている(Schierleなど., N
ature Medicine, 1999, 5, 97)。前記方法は、カスパーゼインヒビターを含ん
で成る溶液により、保存される細胞又は組織を処理することを包含する。必要と
されるカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型に対するインヒビターの有
効性、及びアポプトシス細胞死から細胞を保存するために必要とされる時間の長
さに依存する。
により測定される場合、疾病の重症度又はカスパーゼ活性及び/又は細胞アポプ
トシスの検出できる低下を引き起こすのに十分であるべきである。 本発明の化合物はまた、細胞を保存するための方法、例えば器官移植のために
必要とされる方法、又は血液生成物を保存するための方法においても有用である
。カスパーゼ阻害のための類似する使用は、報告されている(Schierleなど., N
ature Medicine, 1999, 5, 97)。前記方法は、カスパーゼインヒビターを含ん
で成る溶液により、保存される細胞又は組織を処理することを包含する。必要と
されるカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型に対するインヒビターの有
効性、及びアポプトシス細胞死から細胞を保存するために必要とされる時間の長
さに依存する。
【0076】
もう1つの態様によれば、本発明の組成物はさらに、もう1つの治療剤を含ん
で成る。そのような剤は、血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子
及びストレプトキナーゼを包含するが、但し、それらだけには限定されない。第
2の剤が使用される場合、その第2の剤は、異なった用量形として、又は1回の
用量形の一部として、本発明の化合物又は組成物と共に投与され得る。
で成る。そのような剤は、血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子
及びストレプトキナーゼを包含するが、但し、それらだけには限定されない。第
2の剤が使用される場合、その第2の剤は、異なった用量形として、又は1回の
用量形の一部として、本発明の化合物又は組成物と共に投与され得る。
【0077】
いずれかの特定の患者のための特定の用量及び処理法は、種々の要因、例えば
使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の
時間、***速度、薬剤の組み合わせ、及び処置する医者の判断及び処理される特
定疾病の重症度に依存するであろうことがまた理解されるべきである。活性成分
の量はまた、存在するなら、組成物における特定の化合物及び他の治療剤に依存
するであろう。
使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の
時間、***速度、薬剤の組み合わせ、及び処置する医者の判断及び処理される特
定疾病の重症度に依存するであろうことがまた理解されるべきである。活性成分
の量はまた、存在するなら、組成物における特定の化合物及び他の治療剤に依存
するであろう。
【0078】
好ましい態様においては、本発明は、上記の医薬的に許容できる組成物を、前
述の疾病の1つを有する哺乳類に投与する段階を含んで成る、前記哺乳類を処理
するための方法を提供する。この態様においては、患者がまた、もう1つの治療
剤又はカスパーゼインヒビターを投与される場合、それは、一回の用量形で、又
は別々の用量形として、本発明の化合物と共に供給され得る。別々の用量形とし
て投与される場合、他のカスパーゼインヒビター又は剤は、本発明の化合物を含
んで成る、医薬的に許容できる組成物の投与の前、それと同時に、又はそれに続
いて投与され得る。 本発明をより十分に理解するために、次の調製及び試験例が示される。それら
の例は、例示目的であって、本発明の範囲を限定するものではない。
述の疾病の1つを有する哺乳類に投与する段階を含んで成る、前記哺乳類を処理
するための方法を提供する。この態様においては、患者がまた、もう1つの治療
剤又はカスパーゼインヒビターを投与される場合、それは、一回の用量形で、又
は別々の用量形として、本発明の化合物と共に供給され得る。別々の用量形とし
て投与される場合、他のカスパーゼインヒビター又は剤は、本発明の化合物を含
んで成る、医薬的に許容できる組成物の投与の前、それと同時に、又はそれに続
いて投与され得る。 本発明をより十分に理解するために、次の調製及び試験例が示される。それら
の例は、例示目的であって、本発明の範囲を限定するものではない。
【0079】
実施例
合成例:[3S/R,(2S)]−3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボ
キサミド)−5−フルオロ−4−ペンタン酸 (例1):
キサミド)−5−フルオロ−4−ペンタン酸 (例1):
【化20】
【0080】
方法A:(S)−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエ
ステル :
ステル :
【化21】
【0081】
0℃でのジクロロメタン(DCM)(35ml)中、(S)−ピペリジン−2−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩(5,0g, 27.8mモル)の撹拌された懸濁液に、ジイソ
プロピルエチルアミン(DIPEA)(10.1ml, 58.4mモル)、続いてN−(ベンジル
オキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(7.63g, 30.6mモル)を添加した。こ
の反応混合物を、室温に暖め、そして一晩、撹拌した。残留物をDCMにより希釈
し、そして1.0MのHClにより洗浄した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し(ヘキサン中、20%酢酸エチル)、淡黄色の油状物
として標記化合物を得た(7.72g, 100%):
ン酸メチルエステル塩酸塩(5,0g, 27.8mモル)の撹拌された懸濁液に、ジイソ
プロピルエチルアミン(DIPEA)(10.1ml, 58.4mモル)、続いてN−(ベンジル
オキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(7.63g, 30.6mモル)を添加した。こ
の反応混合物を、室温に暖め、そして一晩、撹拌した。残留物をDCMにより希釈
し、そして1.0MのHClにより洗浄した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し(ヘキサン中、20%酢酸エチル)、淡黄色の油状物
として標記化合物を得た(7.72g, 100%):
【0082】1
H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.19-1.88 (5H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.91-3.12
(1H, m), 3.70-3.73 (3H, 2s), 4.00-4.07 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.03
-5.21 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ22.0, 22.1
(CH2), 26.0, 26.1 (CH2), 28.1 (CH2), 43.4, 43.5 (CH2), 53.1 (CH3), 56.2,
56.5 (CH), 68.8, 68.9 (CH2), 129.2 (CH), 129.5 (CH), 129.9 (CH), 138.4
(C), 167.0 (CO), 173.7 (CO).
(1H, m), 3.70-3.73 (3H, 2s), 4.00-4.07 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.03
-5.21 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ22.0, 22.1
(CH2), 26.0, 26.1 (CH2), 28.1 (CH2), 43.4, 43.5 (CH2), 53.1 (CH3), 56.2,
56.5 (CH), 68.8, 68.9 (CH2), 129.2 (CH), 129.5 (CH), 129.9 (CH), 138.4
(C), 167.0 (CO), 173.7 (CO).
【0083】
方法B:(S)−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル
:
【化22】
【0084】
0℃でのMeOH(75ml)及び水(38ml)中、(S)−ピペリジン−1,2−ジカル
ボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル(8.0g, 28.8mモル)の撹拌溶
液に、粉末化されたKOH(1.78g, 31.7mモル)を添加した。その反応混合物を、
室温で16時間、撹拌し、そして次に、MeOHを真空下で除去した。残留物を水によ
り希釈し、そしてDCMにより洗浄した。水性層を、1.0MのHClにより酸性化し、そ
して酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物として標記化合物
を得た(7.6g、100%):
ボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル(8.0g, 28.8mモル)の撹拌溶
液に、粉末化されたKOH(1.78g, 31.7mモル)を添加した。その反応混合物を、
室温で16時間、撹拌し、そして次に、MeOHを真空下で除去した。残留物を水によ
り希釈し、そしてDCMにより洗浄した。水性層を、1.0MのHClにより酸性化し、そ
して酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物として標記化合物
を得た(7.6g、100%):
【0085】1
H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.36-1.61 (2H, m), 1.70-1.85 (3H, m), 2.28-2.40
(1H, m), 3.05-3.26 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.89-5.26 (4H, m), 7.37-
7.48 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ20.5, 20.6 (CH2), 24.6, 24.7 (C
H2), 26.6 (CH2), 41.8, 41.9 (CH2), 54.5, 54.7 (CH), 67.2, 67.3 (CH2), 12
7.6 (CH), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 136.9 (C), 173.4 (CO).
(1H, m), 3.05-3.26 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.89-5.26 (4H, m), 7.37-
7.48 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ20.5, 20.6 (CH2), 24.6, 24.7 (C
H2), 26.6 (CH2), 41.8, 41.9 (CH2), 54.5, 54.7 (CH), 67.2, 67.3 (CH2), 12
7.6 (CH), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 136.9 (C), 173.4 (CO).
【0086】
方法C:[3S/R, (2S)]−3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボ キサミド)−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
:
【化23】
【0087】
(S)−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(606mg, 2.
30mモル)、3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブ
チルエステル(500mg, 2.42mモル)、HOBT(344mg, 2.53mモル)、DMAP(323mg
,2.65mモル)及び無水THF(17ml)の撹拌混合物を、0℃に冷却し、次にEDC(48
5mg, 2.53mモル)を添加した。その混合物を室温に16時間、暖め、次に減圧下で
濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ペトロリウ
ムスピリット中、5%酢酸エチル−ペトロリウムスピリット中、50%酢酸エチル
)、標記化合物を無色の油状物として得た(871mg, 84%):1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.44 (9H, s), 1.50-3.09 (9H, m), 3.87-5.18 (9H,
m), 6.72-7.04 (1H, m), 7.22-7.37 (5H, m) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-2
29.1, -229.3, -230.0, -230.3, -230.5.
30mモル)、3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブ
チルエステル(500mg, 2.42mモル)、HOBT(344mg, 2.53mモル)、DMAP(323mg
,2.65mモル)及び無水THF(17ml)の撹拌混合物を、0℃に冷却し、次にEDC(48
5mg, 2.53mモル)を添加した。その混合物を室温に16時間、暖め、次に減圧下で
濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ペトロリウ
ムスピリット中、5%酢酸エチル−ペトロリウムスピリット中、50%酢酸エチル
)、標記化合物を無色の油状物として得た(871mg, 84%):1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.44 (9H, s), 1.50-3.09 (9H, m), 3.87-5.18 (9H,
m), 6.72-7.04 (1H, m), 7.22-7.37 (5H, m) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-2
29.1, -229.3, -230.0, -230.3, -230.5.
【0088】
方法D:[3S/R, (2R)]−3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボ キサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
:
【化24】
【0089】
無水ジクロロメタン(DCM)(40ml)中、[3S/R, (2S)]−3−(1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−ヒ
ドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(871mg, 1.93mモル)の撹拌溶液を
、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソ
ール−3(1H)−オン(980mg, 2.31mモル)により0℃で処理した。その混合物
を室温で16時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、そして水性NaHSO4及び水性
Na2S2O3の1:1混合物により洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そし
て濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン
中、40%酢酸エチル)、無色の油状物として標記化合物を得た(738mg, 85%)
:
ルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−ヒ
ドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(871mg, 1.93mモル)の撹拌溶液を
、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソ
ール−3(1H)−オン(980mg, 2.31mモル)により0℃で処理した。その混合物
を室温で16時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、そして水性NaHSO4及び水性
Na2S2O3の1:1混合物により洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そし
て濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン
中、40%酢酸エチル)、無色の油状物として標記化合物を得た(738mg, 85%)
:
【0090】1
H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.39-1.74 (5H, m), 2.25-2.36 (1H,
m), 2.70-3.06 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 4.80-5.19 (6H, m), 7.01-7.15
(1H, m), 7.28-7.37 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ20.7 (CH2), 25.1/
26.0 (CH2), 28.3 (CH3), 36.6, 36.7 (CH2), 42.5, 42.7 (CH2), 52.8 (CH), 5
5.2 (CH), 68.1, 68.2 (CH2), 82.7 (C), 84.5, 84.6 (CH2F), 128.3 (CH), 128
.6 (CH), 129.0 (CH), 136.7 (C), 170.3, 170.4 (CO), 171.5 (CO), 202.0 (CO
) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-231.6, -231.9, -232.2.
m), 2.70-3.06 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 4.80-5.19 (6H, m), 7.01-7.15
(1H, m), 7.28-7.37 (5H, m) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ20.7 (CH2), 25.1/
26.0 (CH2), 28.3 (CH3), 36.6, 36.7 (CH2), 42.5, 42.7 (CH2), 52.8 (CH), 5
5.2 (CH), 68.1, 68.2 (CH2), 82.7 (C), 84.5, 84.6 (CH2F), 128.3 (CH), 128
.6 (CH), 129.0 (CH), 136.7 (C), 170.3, 170.4 (CO), 171.5 (CO), 202.0 (CO
) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-231.6, -231.9, -232.2.
【0091】
方法E:[3S/R, (2R)]−3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボ キサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例1):
【化25】
【0092】
トリフルオロ酢酸(TFA)(12ml)を、無水DCM(38ml)中、[3S/R, (2R)]−
3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−
フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(698mg, 1.55mモル)
の撹拌された、氷冷却溶液に添加した。その混合物を、0℃で0.5時間、次に室温
で0.5時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして次に、残留物を無水DCM
に溶解した。この工程を数回反復し、過剰のTFAを除去した。ガム状物を、HPLC
品種の水/アセトニトリルから2度、凍結乾燥し、白色固体発泡体として標記化
合物を得た(481mg、79%):
3−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−
フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(698mg, 1.55mモル)
の撹拌された、氷冷却溶液に添加した。その混合物を、0℃で0.5時間、次に室温
で0.5時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして次に、残留物を無水DCM
に溶解した。この工程を数回反復し、過剰のTFAを除去した。ガム状物を、HPLC
品種の水/アセトニトリルから2度、凍結乾燥し、白色固体発泡体として標記化
合物を得た(481mg、79%):
【0093】
IR(固体)1736, 1665, 1517, 1436, 1255, 1174, 1041, 931cm-1 ; 1H NMR (40
0MHz, d6-DMSO) δ1.12-1.40 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.6
1-2.63 (1H, m), 2.70-2.87 (1H, m), 2.98-3.21 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.28
-4.75 (3H, m), 4.91-5.30 (3H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.80-8.59 (1H, brm)
, 12.5 (1H, brs) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ (DMSO) 20.0 (CH2), 24.6
(CH2), 27.3 (CH2), 34.7 (CH2), 42.1 (CH2), 52.1, 52.4 (CH), 54.5 (CH), 6
6.7 (CH2), 84.2 (CH2F), 127.8 (ArCH), 128.1 (ArCH), 128.7 (ArCH), 131.1
(ArC), 171.4 (CO), 172.0 (CO), 172.1 (CO), 202.8 (CO) ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -232.4, -232.6, -232.7 ; MS (FAB + v
e, HR) C19H24FN2O6について計算された (MH+) 395.1618, 実測値 395.1625.
0MHz, d6-DMSO) δ1.12-1.40 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.6
1-2.63 (1H, m), 2.70-2.87 (1H, m), 2.98-3.21 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.28
-4.75 (3H, m), 4.91-5.30 (3H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.80-8.59 (1H, brm)
, 12.5 (1H, brs) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ (DMSO) 20.0 (CH2), 24.6
(CH2), 27.3 (CH2), 34.7 (CH2), 42.1 (CH2), 52.1, 52.4 (CH), 54.5 (CH), 6
6.7 (CH2), 84.2 (CH2F), 127.8 (ArCH), 128.1 (ArCH), 128.7 (ArCH), 131.1
(ArC), 171.4 (CO), 172.0 (CO), 172.1 (CO), 202.8 (CO) ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -232.4, -232.6, -232.7 ; MS (FAB + v
e, HR) C19H24FN2O6について計算された (MH+) 395.1618, 実測値 395.1625.
【0094】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ ペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例2):
【化26】
【0095】
方法F:(S)−1−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−ピペリジン−2−カル
ボン酸メチルエステル :
ボン酸メチルエステル :
【化27】
【0096】
氷浴において冷却された無水DCM(10ml)中、(S)−ピペコリン酸メチルエス
テル塩酸塩(500mg, 2.79mモル)の激しく撹拌された溶液に、Et2N(705mg, 6.9
6mモル)、次に2−クロロベンジルクロロホルメート(J. Med. Chem., 1998, 4
1, 1315-1343に記載される方法を用いて、2−クロロベンジルアルコールから製
造された)(857mg, 4.18mモル)を滴下した。その得られる懸濁液を0℃でさら
に0.75時間、撹拌し、酢酸エチル(30ml)により希釈し、そして1.0MのHCl(30m
l)中に注いだ。
テル塩酸塩(500mg, 2.79mモル)の激しく撹拌された溶液に、Et2N(705mg, 6.9
6mモル)、次に2−クロロベンジルクロロホルメート(J. Med. Chem., 1998, 4
1, 1315-1343に記載される方法を用いて、2−クロロベンジルアルコールから製
造された)(857mg, 4.18mモル)を滴下した。その得られる懸濁液を0℃でさら
に0.75時間、撹拌し、酢酸エチル(30ml)により希釈し、そして1.0MのHCl(30m
l)中に注いだ。
【0097】
有機層を分離し、そして1.0MのHCl(20ml)、水性NaHCO3(20ml)及びブライ
ン(20ml)により連続的に洗浄した。次に、有機層を乾燥し(NaSO4)、濾過し
、そして減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し(ヘキサン中、15%の酢酸エチル)、無色の粘性油状物と
して標記化合物を得た(824mg, 95%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.2-1.4 (1H, m), 1.4-1.6 (1H, m), 1.6-1.8 (3H,
m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.9-3.2 (1H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 4.0-4.2 (1H, m),
4.6-5.0 (1H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m).
ン(20ml)により連続的に洗浄した。次に、有機層を乾燥し(NaSO4)、濾過し
、そして減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し(ヘキサン中、15%の酢酸エチル)、無色の粘性油状物と
して標記化合物を得た(824mg, 95%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.2-1.4 (1H, m), 1.4-1.6 (1H, m), 1.6-1.8 (3H,
m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.9-3.2 (1H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 4.0-4.2 (1H, m),
4.6-5.0 (1H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m).
【0098】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ ペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例2):
【化28】
【0099】
これを、上記方法B−Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(S)−1
−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸メチ
ルエステルから調製した(161mg, 70%): IR(固体)1668, 1789cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.5 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.8-8.7 (1H, m), 12.0-13.0
(1H, br s) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.50, 20.77, 25.01, 25.14, 27
.60, 28.18 (CH2), 33.40, 35.20 (CH2), 42.71 (CH2),
−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸メチ
ルエステルから調製した(161mg, 70%): IR(固体)1668, 1789cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.5 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.8-8.7 (1H, m), 12.0-13.0
(1H, br s) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.50, 20.77, 25.01, 25.14, 27
.60, 28.18 (CH2), 33.40, 35.20 (CH2), 42.71 (CH2),
【0100】
47.89, 48.05, 52.65, 52.91, 53.35, 54.82, 55.05 (2 x CH), 64.66, 64.77 (
CH2), 81.94, 82.04, 83.70, 83.80, 85.60 (CH2), 128.21, 130.11, 130.18, 1
30.40, 130.61 (ArCH), 133.08, 134.93, 134.95 (ArC), 155.72, 156.40, 171.
72, 172.20, 172.39, 172.58, 172.65, 173.83, 203.14, 203.29 (CO) ; 19F NM
R (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.4, -232.4, -2
32.6, -232.6 ; Low Res MS ES+ 429.4, ES- 427.5.
CH2), 81.94, 82.04, 83.70, 83.80, 85.60 (CH2), 128.21, 130.11, 130.18, 1
30.40, 130.61 (ArCH), 133.08, 134.93, 134.95 (ArC), 155.72, 156.40, 171.
72, 172.20, 172.39, 172.58, 172.65, 173.83, 203.14, 203.29 (CO) ; 19F NM
R (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.4, -232.4, -2
32.6, -232.6 ; Low Res MS ES+ 429.4, ES- 427.5.
【0101】[3S/R, (2S)]−3−(1−ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テト ラヒドロキノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペン タン酸
(例3):
【化29】
【0102】
これを、上記方法C-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(S)−1−
ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カ
ルボン酸(アメリカ特許第4,461,896号)から調製した(142mg, 100%):
IR(固体)2981, 1684, 1653, 1522, 1492, 1394, 1323, 1207, 1053, 1018 ; 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.71 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.31-2.88 (4H, m),
4.00-5.30 (6H, m), 6.97 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.38 (5H, m), 7.69 (1H,
m), 8.25+8.62+8.72 (1H, 3xm) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ26.07, 26.20
(CH2),
ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カ
ルボン酸(アメリカ特許第4,461,896号)から調製した(142mg, 100%):
IR(固体)2981, 1684, 1653, 1522, 1492, 1394, 1323, 1207, 1053, 1018 ; 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.71 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.31-2.88 (4H, m),
4.00-5.30 (6H, m), 6.97 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.38 (5H, m), 7.69 (1H,
m), 8.25+8.62+8.72 (1H, 3xm) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ26.07, 26.20
(CH2),
【0103】
28.52, 28.76, 28.95 (CH2), 35.13, 35.34 (CH2), 52.54, 52.84, 53.21 (CH),
58.31, 58.35 (CH), 84.73 (FCH2, J 177Hz), 124.34, 126.96, 128.27, 128.3
9, 128.45, 128.49, 128.55, 128.78, 128.83 (CH), 132.19, 12.41 (C), 137.0
4, 137.78 (C=O), 154.98 (C=O), 172.66, 172.73 (C=O), 203.00, 203.15, 203
.29 (FCH2C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.59 (t, J 45Hz), -226.91
(t, J 45Hz), -232.76 (t, J 45Hz).
58.31, 58.35 (CH), 84.73 (FCH2, J 177Hz), 124.34, 126.96, 128.27, 128.3
9, 128.45, 128.49, 128.55, 128.78, 128.83 (CH), 132.19, 12.41 (C), 137.0
4, 137.78 (C=O), 154.98 (C=O), 172.66, 172.73 (C=O), 203.00, 203.15, 203
.29 (FCH2C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.59 (t, J 45Hz), -226.91
(t, J 45Hz), -232.76 (t, J 45Hz).
【0104】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(2−トリフルオロメ チルベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン 酸
(例4):
【化30】
【0105】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2−
トリフルオロメチルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得
た(150mg、79%最終段階): IR(固体)1672, 1737, 17867cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.4 (2H
, m), 1.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-3.0 (1H, m)
, 3.0-3.4 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.3-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.4 (3.3H, m)
, 7.5-7.9 (4H, m), 7.9-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.98,
トリフルオロメチルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得
た(150mg、79%最終段階): IR(固体)1672, 1737, 17867cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.4 (2H
, m), 1.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-3.0 (1H, m)
, 3.0-3.4 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.3-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.4 (3.3H, m)
, 7.5-7.9 (4H, m), 7.9-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.98,
【0106】
20.23, 24.50, 27.27, 27.62 (CH2), 32.96, 34.65 (CH2), 42.12 (CH2), 47.45
, 47.60, 52.15, 52.41, 52.89, 54.52 (2x CH), 63.11, 63.38 (CH2), 81.48,
81.57, 83.32, 85.05 (CH2F), 120.53, 123.35, 125.97 (ArC), 126.35, 128.94
, 130.13, 133.18 (ArCH), 135.07 (ArC), 171.56, 172.02, 172.07, 173.26, 1
74.14, 202.70 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-53.9, -226.7, -226.7,
-226.8, -226.9, -230.2, -230.5, -232.5, -232.6, -232.7, -232.7.
, 47.60, 52.15, 52.41, 52.89, 54.52 (2x CH), 63.11, 63.38 (CH2), 81.48,
81.57, 83.32, 85.05 (CH2F), 120.53, 123.35, 125.97 (ArC), 126.35, 128.94
, 130.13, 133.18 (ArCH), 135.07 (ArC), 171.56, 172.02, 172.07, 173.26, 1
74.14, 202.70 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-53.9, -226.7, -226.7,
-226.8, -226.9, -230.2, -230.5, -232.5, -232.6, -232.7, -232.7.
【0107】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3−クロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ ペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例5):
【化31】
【0108】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
トリクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(99mg
、54%最終段階): IR(固体)1672, 1788cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.4 (2H, m), 1
.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 3.0-3
.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.3 (3.3H, m), 7.2-7
.5 (4H, m), 7.5-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.99, 20.24,
24.57, 27.09, 27.27, 27.63 (CH2),
トリクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(99mg
、54%最終段階): IR(固体)1672, 1788cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.4 (2H, m), 1
.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 3.0-3
.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.3 (3.3H, m), 7.2-7
.5 (4H, m), 7.5-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.99, 20.24,
24.57, 27.09, 27.27, 27.63 (CH2),
【0109】
32.96, 34.72, 34.86 (CH2), 42.14 (CH2), 47.45, 47.61, 52.20, 52.40, 52.8
7, 54.53 (2x CH), 65.79 (CH2), 81.51, 81.56, 83.28, 85.06 (CH2F), 126.99
, 127.50, 128.05, 130.65 (ArCH), 133.40, 139.72, 139.75 (ArC), 171.26, 1
71.80, 172.03, 172.08, 173.27, 174.14, 202.58, 202.72 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -232.4, -232.5,
-232.6.
7, 54.53 (2x CH), 65.79 (CH2), 81.51, 81.56, 83.28, 85.06 (CH2F), 126.99
, 127.50, 128.05, 130.65 (ArCH), 133.40, 139.72, 139.75 (ArC), 171.26, 1
71.80, 172.03, 172.08, 173.27, 174.14, 202.58, 202.72 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -232.4, -232.5,
-232.6.
【0110】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(3−トリフルオロメ チルベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン 酸
(例6):
【化32】
【0111】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
トリフルオロメチルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得
た(142mg、64%最終段階): IR(固体)1670, 1788cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (3H, m), 4.9-5.3 (3H, m), 7.5-7.8 (4H, m), 7.8-8.6 (1H, m) ; 13C NMR
(100MHz, d6-DMSO) δ20.02, 20.28, 24.63, 27.10, 27.28, 27.66 (CH2), 32.8
6, 34.69 (CH2), 42.19 (CH2), 47.40, 47.57, 52.19, 52.40, 54.58 (2x CH),
65.29, 65.89 (CH2Ar), 83.30, 85.02 (CH2F), 124.20, 124.89, 129.91, 131.8
0 (4x ArCH), 138.71, 138.74 (2x ArC), 171.91, 172.09, 172.13, 173.33 (CO
) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-61.5, -226.7, -226.9, -226.9, -230.2, -
230.4, -232.5, -232.6, -232.7 ; Low Res MS ES+ 461.3, ES- 463.2.
トリフルオロメチルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得
た(142mg、64%最終段階): IR(固体)1670, 1788cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (3H, m), 4.9-5.3 (3H, m), 7.5-7.8 (4H, m), 7.8-8.6 (1H, m) ; 13C NMR
(100MHz, d6-DMSO) δ20.02, 20.28, 24.63, 27.10, 27.28, 27.66 (CH2), 32.8
6, 34.69 (CH2), 42.19 (CH2), 47.40, 47.57, 52.19, 52.40, 54.58 (2x CH),
65.29, 65.89 (CH2Ar), 83.30, 85.02 (CH2F), 124.20, 124.89, 129.91, 131.8
0 (4x ArCH), 138.71, 138.74 (2x ArC), 171.91, 172.09, 172.13, 173.33 (CO
) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-61.5, -226.7, -226.9, -226.9, -230.2, -
230.4, -232.5, -232.6, -232.7 ; Low Res MS ES+ 461.3, ES- 463.2.
【0112】[3S/R, (2R)]−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)− 2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例
7):
7):
【化33】
【0113】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3,
4−ジクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(16
7mg、70%最終段階): IR(固体)1671, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.7 (2H, m),
4−ジクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(16
7mg、70%最終段階): IR(固体)1671, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.7 (2H, m),
【0114】
7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.99, 24.45, 24.61, 27.26
, 27.61 (3x CH2), 32.88, 34.68 (CH2), 42.71 (CH2), 47.42, 47.57, 52.20,
52.40, 54.52 (2x CH), 65.12, 65.27 (CH2Ar), 81.53, 83.30, 85.08 (CH2F),
127.87, 128.03, 129.59, 129.76 (ArCH), 130.64 (ArC), 131.01, (ArCH), 131
.37, 138.39, 138.42 (ArC), 171.88, 172.07, 172.12, 173.32, 202.78 (CO) ;
19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -23
2.4, -232.6, -232.6.
, 27.61 (3x CH2), 32.88, 34.68 (CH2), 42.71 (CH2), 47.42, 47.57, 52.20,
52.40, 54.52 (2x CH), 65.12, 65.27 (CH2Ar), 81.53, 83.30, 85.08 (CH2F),
127.87, 128.03, 129.59, 129.76 (ArCH), 130.64 (ArC), 131.01, (ArCH), 131
.37, 138.39, 138.42 (ArC), 171.88, 172.07, 172.12, 173.32, 202.78 (CO) ;
19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -23
2.4, -232.6, -232.6.
【0115】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−3−メトキシベンジルオキシカルボ ニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(例8):
【化34】
【0116】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
メトキシベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(112mg
、58%最終段階): IR(固体)1670, 1738, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.8
-4.0 (1H, m), 4.3-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2
-7.3 (1H, m), 7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.01, 20.29
, 24.51, 24.64, 27.31 (3x CH2),
メトキシベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(112mg
、58%最終段階): IR(固体)1670, 1738, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.8
-4.0 (1H, m), 4.3-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2
-7.3 (1H, m), 7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.01, 20.29
, 24.51, 24.64, 27.31 (3x CH2),
【0117】
32.89, 34.64, 34.71 (CH2), 42.14 (CH2), 47.40, 52.17, 52.37, 54.50 (2x C
H), 55.36 (OCH3), 66.51 (CH2Ar), 81.42, 81.52, 63.28, 85.09 (CH2F), 113.
15, 113.51, 119.61, 119.74, 129.88 (ArCH), 138.71, 138.78, 156.71, 159.6
2 (ArC), 171.96, 172.08, 172.14, 173.33, 202.65, 202.80 (CO) ; 19F NMR (
376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.2, -230.4, -230.4, -232.
4, -232.6, -232.6.
H), 55.36 (OCH3), 66.51 (CH2Ar), 81.42, 81.52, 63.28, 85.09 (CH2F), 113.
15, 113.51, 119.61, 119.74, 129.88 (ArCH), 138.71, 138.78, 156.71, 159.6
2 (ArC), 171.96, 172.08, 172.14, 173.33, 202.65, 202.80 (CO) ; 19F NMR (
376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.2, -230.4, -230.4, -232.
4, -232.6, -232.6.
【0118】[3S/R, (2S, α−R)]−5−フルオロ−3−(1−(α−トリフルオロメチル
ベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ− ペンタン酸 (例9):
ベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ− ペンタン酸 (例9):
【化35】
【0119】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールから調製し、オ
フホワイトの固形物を得た(11mg、54%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.3-3.0 (2H
, m), 3.0-3.5 (1H, m), 3.8-4.2 (1H, m), 4.3-4.9 (2.5H, m), 5.0-5.3 (1.5H
, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.4-7.6 (5H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 19F NMR (376MH
z, d6-DMSO) δ-75.7, -232.1, -232.5, -232.6, -232.7.
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールから調製し、オ
フホワイトの固形物を得た(11mg、54%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.3-3.0 (2H
, m), 3.0-3.5 (1H, m), 3.8-4.2 (1H, m), 4.3-4.9 (2.5H, m), 5.0-5.3 (1.5H
, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.4-7.6 (5H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 19F NMR (376MH
z, d6-DMSO) δ-75.7, -232.1, -232.5, -232.6, -232.7.
【0120】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(2−ピペリジニルメ トキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(例10):
【化36】
【0121】
方法G:(S)−1−(2−ピリジニルメトキシカルボニル)−ピペリジン−2−カルボ
ン酸メチルエステル :
ン酸メチルエステル :
【化37】
【0122】
2−ピリジルカルビノール(209ml, 2.17mモル)及び無水THF(10ml)の溶液
に、窒素の雰囲気下で0℃で、NaH(鉱油中、60%分散液、87mg,2.17mモル)を
添加し、そしてその反応混合物を0℃で30分間、撹拌した。次に、この混合物を
、(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル(ヨーロッパ特許第75737号)(425mg, 2.06mモル)及び無水THF(10ml)の溶
液に、0℃で滴下した。この反応混合物を、室温に暖めながら、1.5時間、撹拌し
、次に水性KHSO3(25ml)に注ぎ、そしてEtOAc(2×50ml)により抽出した。組
み合わされた有機相を、水性炭酸水素ナトリウム、続いてブラインにより洗浄し
、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロ
マトグラフィーにより精製し(ヘキサン中、30%酢酸エチル)、無色の油状物と
して標記化合物を得た(340mg、59%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.8 (5H, m), 2.3 (1H, bs), 3.0 (0.5H, t, J
12.0Hz), 3.1 (0.5H, t, J 12.0Hz), 3.9 (3H, s), 4.2 (1H, m), 5.0 (1H, m),
5.3 (2H, dd, J 14.0Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.7 (1H, m), 8.6 (1H, m).
に、窒素の雰囲気下で0℃で、NaH(鉱油中、60%分散液、87mg,2.17mモル)を
添加し、そしてその反応混合物を0℃で30分間、撹拌した。次に、この混合物を
、(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル(ヨーロッパ特許第75737号)(425mg, 2.06mモル)及び無水THF(10ml)の溶
液に、0℃で滴下した。この反応混合物を、室温に暖めながら、1.5時間、撹拌し
、次に水性KHSO3(25ml)に注ぎ、そしてEtOAc(2×50ml)により抽出した。組
み合わされた有機相を、水性炭酸水素ナトリウム、続いてブラインにより洗浄し
、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロ
マトグラフィーにより精製し(ヘキサン中、30%酢酸エチル)、無色の油状物と
して標記化合物を得た(340mg、59%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.8 (5H, m), 2.3 (1H, bs), 3.0 (0.5H, t, J
12.0Hz), 3.1 (0.5H, t, J 12.0Hz), 3.9 (3H, s), 4.2 (1H, m), 5.0 (1H, m),
5.3 (2H, dd, J 14.0Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.7 (1H, m), 8.6 (1H, m).
【0123】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(2−ピリジニルメト キシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(例10):
【化38】
【0124】
これを、上記方法B-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(S)−1−
(2−ピリジニルメトキシカルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエ
ステルから調製し、透明なガラス状物を得た(67mg、100%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.23-1.61 (5H, m), 2.59 (1H, m), 2.82 (1H, m)
, 3.21 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.29-4.75 (3H, m), 5.09-5.21 (4H, m), 7.45
-7.52 (2H, m),
(2−ピリジニルメトキシカルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエ
ステルから調製し、透明なガラス状物を得た(67mg、100%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.23-1.61 (5H, m), 2.59 (1H, m), 2.82 (1H, m)
, 3.21 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.29-4.75 (3H, m), 5.09-5.21 (4H, m), 7.45
-7.52 (2H, m),
【0125】
7.94-8.59 (3H, m), 12.5 (1H, bs) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ16.48 (CH2
), 22.97 (CH2), 23.13 (CH2), 25.73 (CH2), 33.15 (CH2), 40.74 (CH2), 50.
67, 50.94 (CH), 53.08 (CH), 64.85, 65.10 (CH2), 81.85 (d, J 178Hz, CH2F)
, 120.63 (CH), 122.27 (CH), 137.55 (CH), 146.61 (CH), 154.34 (C), 156.92
, 157.28 (C), 170.56, 170.63 (C), 171.81 (C), 201.25 (CO) ; 19F NMR (376
MHz, d6-DMSO) δ-75.21, -226.66, -226.70, -226.83, -226.87, -230.37, -23
2.38, -232.57, -232.62, -232.64.
67, 50.94 (CH), 53.08 (CH), 64.85, 65.10 (CH2), 81.85 (d, J 178Hz, CH2F)
, 120.63 (CH), 122.27 (CH), 137.55 (CH), 146.61 (CH), 154.34 (C), 156.92
, 157.28 (C), 170.56, 170.63 (C), 171.81 (C), 201.25 (CO) ; 19F NMR (376
MHz, d6-DMSO) δ-75.21, -226.66, -226.70, -226.83, -226.87, -230.37, -23
2.38, -232.57, -232.62, -232.64.
【0126】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(3−チエニルメトキ シカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(例11):
【化39】
【0127】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
チオフェネメタンから調製し、分離HPLCの後、白色の固形物を得た(27mg、39%
最終段階): IR(固体)3339, 2952, 1786, 1735, 1663cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ
1.22-1.32 (2H, m), 1.41-1.57 (3H, m), 2.67 (1H, m), 2.71 (1H, m), 3.08 (
1H, m), 3.87 (1H, m), 4.64-5.53 (5H, m), 7.08 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m)
, 8.44 (1H, m), 12.50 (1H, bs) ;
チオフェネメタンから調製し、分離HPLCの後、白色の固形物を得た(27mg、39%
最終段階): IR(固体)3339, 2952, 1786, 1735, 1663cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ
1.22-1.32 (2H, m), 1.41-1.57 (3H, m), 2.67 (1H, m), 2.71 (1H, m), 3.08 (
1H, m), 3.87 (1H, m), 4.64-5.53 (5H, m), 7.08 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m)
, 8.44 (1H, m), 12.50 (1H, bs) ;
【0128】13
C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ16.48, 18.58 (CH2), 23.11 (CH2), 25.87 (CH2)
, 38.98 (CH2), 52.71 (CH), 52.94 (CH), 60.87, 60.90 (CH2), 122.22 (CH),
122.73 (CH), 126.07, 126.32 (CH), 136.50 (C), 170.23 (CO) ; No signal se
en for AspCH2, CH2F or ketone CO, due to broadening of the signals ; 19F
NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.62, -226.85, -226.90, -230.28, -232.37, -2
32.58, -232.69.
, 38.98 (CH2), 52.71 (CH), 52.94 (CH), 60.87, 60.90 (CH2), 122.22 (CH),
122.73 (CH), 126.07, 126.32 (CH), 136.50 (C), 170.23 (CO) ; No signal se
en for AspCH2, CH2F or ketone CO, due to broadening of the signals ; 19F
NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.62, -226.85, -226.90, -230.28, -232.37, -2
32.58, -232.69.
【0129】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3−ブロモベンジルオキシカルボニル)−2−ピ ペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例12):
【化40】
【0130】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
ブロモベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(119mg、58%最終
段階): IR(固体)1670, 1738, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.4-7.6 (2H, m),
ブロモベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(119mg、58%最終
段階): IR(固体)1670, 1738, 1785cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.4-7.6 (2H, m),
【0131】
7.7-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.98, 20.26, 24.61, 27.09
, 27.29, 27.66 (CH2), 32.90, 34.71 (CH2), 42.17 (CH2), 47.40, 47.57, 52.
19, 52.38, 54.32, 54.52 (2x CH), 65.80 (CH2Ar), 81.54, 83.30, 85.10 (CH2 F), 121.96 (ArC), 126.54, 126.76, 130.28, 130.44, 130.98 (ArCH), 139.97,
140.00 (ArC), 156.05, 171.75, 172.08, 173.32, 202.78 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.1, -230.2, -230.3, -232.4,
-232.5, -232.5, -232.6.
, 27.29, 27.66 (CH2), 32.90, 34.71 (CH2), 42.17 (CH2), 47.40, 47.57, 52.
19, 52.38, 54.32, 54.52 (2x CH), 65.80 (CH2Ar), 81.54, 83.30, 85.10 (CH2 F), 121.96 (ArC), 126.54, 126.76, 130.28, 130.44, 130.98 (ArCH), 139.97,
140.00 (ArC), 156.05, 171.75, 172.08, 173.32, 202.78 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.1, -230.2, -230.3, -232.4,
-232.5, -232.5, -232.6.
【0132】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)− 2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例
13):
13):
【化41】
【0133】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2,
4−ジクロロベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(80mg、64%
最終段階): IR(固体)1671, 1739, 1782cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m),
7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ22.45, 26.96, 27.10, 29.7
5, 30.12 (CH2), 35.39, 37.15 (CH2), 44.70 (CH2), 49.89, 50.07, 54.63, 54
.89, 57.03 (2x CH), 66.10, 66.24 (CH2Ar), 84.02, 85.62, 87.61 (CH2F), 13
0.35, 131.71, 133.77 (ArCH), 136.15, 136.18, 136.26 (ArC), 174.07, 174.1
4, 174.34, 174.56, 174.62, 175.81, 205.13 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.7, -226.8, -226.9, -227.2, -230.2, -230.3, -230.4, -232.4, -23
2.6, -232.6, -232.6.
4−ジクロロベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(80mg、64%
最終段階): IR(固体)1671, 1739, 1782cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m),
7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ22.45, 26.96, 27.10, 29.7
5, 30.12 (CH2), 35.39, 37.15 (CH2), 44.70 (CH2), 49.89, 50.07, 54.63, 54
.89, 57.03 (2x CH), 66.10, 66.24 (CH2Ar), 84.02, 85.62, 87.61 (CH2F), 13
0.35, 131.71, 133.77 (ArCH), 136.15, 136.18, 136.26 (ArC), 174.07, 174.1
4, 174.34, 174.56, 174.62, 175.81, 205.13 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.7, -226.8, -226.9, -227.2, -230.2, -230.3, -230.4, -232.4, -23
2.6, -232.6, -232.6.
【0134】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3,5−ジクロロベンジルオキシカルボニル)− 2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例
14):
14):
【化42】
【0135】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3,
5−ジクロロベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(95mg、52%
最終段階): IR(固体)1670, 1737, 1783cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.3-4.8 (2.6H, m), 4.9-5.4 (3.4H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m),
7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.0 -230.2 -230.2 -230.2 -232.5, -232.5
-232.5 -232.6.
5−ジクロロベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(95mg、52%
最終段階): IR(固体)1670, 1737, 1783cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.3-4.8 (2.6H, m), 4.9-5.4 (3.4H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m),
7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.6, -226.8, -226.9, -230.0 -230.2 -230.2 -230.2 -232.5, -232.5
-232.5 -232.6.
【0136】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ キシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキ ソ−ペンタン酸
(例15):
【化43】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2,
4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールから調製し、白色の固形物
を得た(59mg、49%最終段階):
4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールから調製し、白色の固形物
を得た(59mg、49%最終段階):
【0137】
IR(固体)1655, 1684, 1735, 1772cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.
8 (5H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1
H, m), 4.2-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.5 (3.3H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (1
H, m), 8.2-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-59.88, -59.91, -61.80, -61.81, -61.84, -226.7, -226.8, -226.
8, -226.9, -230.2, -230.5, -232.5, -232.7, -232.7, -232.7.
8 (5H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1
H, m), 4.2-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.5 (3.3H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (1
H, m), 8.2-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-59.88, -59.91, -61.80, -61.81, -61.84, -226.7, -226.8, -226.
8, -226.9, -230.2, -230.5, -232.5, -232.7, -232.7, -232.7.
【0138】[3S/R, (2S)]−3−(1−(4−クロロベンジルオキシカルボニル)−1,2 ,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオロ− 4−ペンタン酸
(例16):
【化44】
【0139】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、4−クロロ
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、逆相HPLCの後、白色固形物を得た(57.4mg,21%):
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、逆相HPLCの後、白色固形物を得た(57.4mg,21%):
【0140】
IR(固体)1794, 1694, 1522, 1384, 1317, 1203, 1045cm-1 ; 1H NMR (400MHz,
d6-DMSO) δ1.59-1.78 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.40-2.82 (4H, m), 4.1
0-5.28 (6H, m), 6.90-7.20 (3H, m), 7.31-7.48 (4H, m), 7.60-7.77 (1H, m),
8.20-8.70 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.53, 28.01, 34.80, 52
.03, 57.85, 66.63, 83.12, 84.90, 126.41, 126.45, 127.86, 128.77, 129.85,
129.93, 132.93, 135.58, 137.22, 172.01, 172.07, 172.20, 202.63, 202.77
; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.66, -226.93, -232.77 (bm), -232.91 (b
m) ; Low Res MS ES+ 477.131, ES- 475.20.
d6-DMSO) δ1.59-1.78 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.40-2.82 (4H, m), 4.1
0-5.28 (6H, m), 6.90-7.20 (3H, m), 7.31-7.48 (4H, m), 7.60-7.77 (1H, m),
8.20-8.70 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.53, 28.01, 34.80, 52
.03, 57.85, 66.63, 83.12, 84.90, 126.41, 126.45, 127.86, 128.77, 129.85,
129.93, 132.93, 135.58, 137.22, 172.01, 172.07, 172.20, 202.63, 202.77
; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.66, -226.93, -232.77 (bm), -232.91 (b
m) ; Low Res MS ES+ 477.131, ES- 475.20.
【0141】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)− 1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5−フル オロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例17):
【化45】
【0142】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3,4−ジ
クロロベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3
,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特
許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボ
ン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製
された]から調製し、逆相HPLCの後、白色固形物を得た(131.5mg,35%):
クロロベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3
,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特
許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボ
ン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製
された]から調製し、逆相HPLCの後、白色固形物を得た(131.5mg,35%):
【0143】
IR(固体)1693, 1527, 1374, 1331, 1198, 1055, 1026cm-1 ; 1H NMR (400MHz,
d6-DMSO) δ1.58-1.79 (1H, m), 2.19-2.39 (1H, m), 2.40-2.83 (4H, m), 4.0
0-5.25 (6H, m), 6.92-7.02 (1H, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m),
7.55-7.78 (3H, m), 8.21-6.75 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ24.1
1, 24.21, 26.58, 26.78, 26.96, 31.68, 33.18, 33.37, 50.63, 50.92, 56.41,
56.49, 56.74, 64.30, 64.52, 122.45, 124.96, 125.01, 126.37, 126.44, 126
.69, 126.76, 128.44, 128.52, 129.50, 129.45, 129.99, 130.32, 135.74, 135
.92, 136.29, 136.23, 152.81, 170.62, 170.65, 170.69, 170.79, 171.60, 201
.19, 201.33 ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.75, -227.01, -232.90 (bm)
.
d6-DMSO) δ1.58-1.79 (1H, m), 2.19-2.39 (1H, m), 2.40-2.83 (4H, m), 4.0
0-5.25 (6H, m), 6.92-7.02 (1H, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m),
7.55-7.78 (3H, m), 8.21-6.75 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ24.1
1, 24.21, 26.58, 26.78, 26.96, 31.68, 33.18, 33.37, 50.63, 50.92, 56.41,
56.49, 56.74, 64.30, 64.52, 122.45, 124.96, 125.01, 126.37, 126.44, 126
.69, 126.76, 128.44, 128.52, 129.50, 129.45, 129.99, 130.32, 135.74, 135
.92, 136.29, 136.23, 152.81, 170.62, 170.65, 170.69, 170.79, 171.60, 201
.19, 201.33 ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.75, -227.01, -232.90 (bm)
.
【0144】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニ ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5 −フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例18):
【化46】
【0145】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−トリフ
ルオロメチルベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロ
ッパ特許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジン
カルボン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用い
て調製された]から調製し、逆相HPLCの後、白色発泡体を得た(69.2mg,30%)
:
ルオロメチルベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロ
ッパ特許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジン
カルボン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用い
て調製された]から調製し、逆相HPLCの後、白色発泡体を得た(69.2mg,30%)
:
【0146】
IR(固体)1689, 1527, 1393, 1327, 1203, 1165, 1122cm-1 ; 1H NMR (400MHz,
d6-DMSO) δ1.60-1.79 (1H, m), 2.20-2.39 (1H, m), 2.40-2.80 (4H, m), 4.1
0-5.37 (6H, m), 6.92-7.19 (3H, m), 7.51-76 (4H, m), 8.19-8.74 (1H, m) ; 13 C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.52, 25.63, 27.99, 28.20, 34.55, 34.77, 52
.30, 57.84, 57.90, 66.61, 83.05, 83.27, 84.83, 85.04, 123.90, 124.31, 12
4.35, 124.91, 126.36, 127.75, 129.69, 131.81, 131.88, 137.17, 138.02, 13
8.06, 154.33, 172.02, 172.06, 172.18, 202.61, 202.75 ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-226.84, -227.08, -232.94 (bm).
d6-DMSO) δ1.60-1.79 (1H, m), 2.20-2.39 (1H, m), 2.40-2.80 (4H, m), 4.1
0-5.37 (6H, m), 6.92-7.19 (3H, m), 7.51-76 (4H, m), 8.19-8.74 (1H, m) ; 13 C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.52, 25.63, 27.99, 28.20, 34.55, 34.77, 52
.30, 57.84, 57.90, 66.61, 83.05, 83.27, 84.83, 85.04, 123.90, 124.31, 12
4.35, 124.91, 126.36, 127.75, 129.69, 131.81, 131.88, 137.17, 138.02, 13
8.06, 154.33, 172.02, 172.06, 172.18, 202.61, 202.75 ; 19F NMR (376MHz,
d6-DMSO) δ-226.84, -227.08, -232.94 (bm).
【0147】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(3−メチルスルホニルベンジルオ キシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(例19):
【化47】
【0148】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
メチルスルホニルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た
(51.7mg、41%最終段階): IR(固体)1676, 1733, 1787cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (3H, m), 3.1-3.3 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.6-8.0 (4H, m), 8.0-8.7 (1H, m)
; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.99, 24.61, 27.26, 27.65, 29.36 (CH2), 3
2.86, 34.69 (CH2), 42.20 (CH2), 43.77 (CH3), 47.41, 47.59, 52.39, 54.50
(2 x CH), 65.73 (CH2), 81.53, 83.30, 85.10 (CH2), 125.84, 126.64, 129.99
, 132.69 (ArCH), 138.89, 141.31 (ArC), 171.68, 172.07, 172.13, 173.34, 2
02.65, 202.79 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -230.2,
-232.4, -232.4, -232.5, -232.6.
メチルスルホニルベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た
(51.7mg、41%最終段階): IR(固体)1676, 1733, 1787cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (3H, m), 3.1-3.3 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, m), 7.6-8.0 (4H, m), 8.0-8.7 (1H, m)
; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.99, 24.61, 27.26, 27.65, 29.36 (CH2), 3
2.86, 34.69 (CH2), 42.20 (CH2), 43.77 (CH3), 47.41, 47.59, 52.39, 54.50
(2 x CH), 65.73 (CH2), 81.53, 83.30, 85.10 (CH2), 125.84, 126.64, 129.99
, 132.69 (ArCH), 138.89, 141.31 (ArC), 171.68, 172.07, 172.13, 173.34, 2
02.65, 202.79 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.6, -226.8, -230.2,
-232.4, -232.4, -232.5, -232.6.
【0149】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(3−フェニルベンジ ルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(例20)
:
:
【化48】
【0150】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
フェニルベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(105.3mg、46%
最終段階): IR(固体)1671, 1739cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.2-7.7 (9H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 13C
NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.53, 25.14, 27.63, 27.83 (CH2), 33.32, 35.23 (
CH2), 42.68 (CH2), 47.90, 48.07, 52.70, 52.89, 55.06 (2 x CH), 67.20 (CH2 ), 83.80, 85.61 (CH2), 126.69, 127.04, 127.37, 127.60, 128.43, 129.82,
129.95, 131.51 (ArCH), 138.39, 138.41, 140.76, 141.18 (ArC), 172.34, 172
.47, 172.59, 172.64, 203.26 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -
226.8, -230.2, -230.3, -232.3, -232.5, -232.5, -232.6.
フェニルベンジルアルコールから調製し、白色の固形物を得た(105.3mg、46%
最終段階): IR(固体)1671, 1739cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m), 2
.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2-4
.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.2-7.7 (9H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 13C
NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.53, 25.14, 27.63, 27.83 (CH2), 33.32, 35.23 (
CH2), 42.68 (CH2), 47.90, 48.07, 52.70, 52.89, 55.06 (2 x CH), 67.20 (CH2 ), 83.80, 85.61 (CH2), 126.69, 127.04, 127.37, 127.60, 128.43, 129.82,
129.95, 131.51 (ArCH), 138.39, 138.41, 140.76, 141.18 (ArC), 172.34, 172
.47, 172.59, 172.64, 203.26 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -
226.8, -230.2, -230.3, -232.3, -232.5, -232.5, -232.6.
【0151】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(3−ニトロベンジルオキシカルボ ニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(例21):
【化49】
【0152】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
ニトロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(35.6mg、
58%最終段階): IR(固体)1671, 1739, 1786cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.6-7.9 (2H, m),
ニトロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(35.6mg、
58%最終段階): IR(固体)1671, 1739, 1786cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.2-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.6-7.9 (2H, m),
【0153】
8.1-8.3 (2H, m), 8.4-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.97, 24
.46, 27.25, 27.63 (CH2), 34.62 (CH2), 42.20 (CH2), 47.42, 52.16, 52.40,
52.51, 54.55 (2 x CH), 65.47 (CH2), 83.29, 85.09 (CH2), 122.26, ,122.30,
122.33, 123.06, 130.40, 134.29 (ArCH), 139.51, 139.55, 148.12 (ArC), 17
2.07 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.2,
-230.3, -232.4, -232.6, -232.6, -232.6.
.46, 27.25, 27.63 (CH2), 34.62 (CH2), 42.20 (CH2), 47.42, 52.16, 52.40,
52.51, 54.55 (2 x CH), 65.47 (CH2), 83.29, 85.09 (CH2), 122.26, ,122.30,
122.33, 123.06, 130.40, 134.29 (ArCH), 139.51, 139.55, 148.12 (ArC), 17
2.07 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.2,
-230.3, -232.4, -232.6, -232.6, -232.6.
【0154】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(2,3−ジクロロベンジルオキシ カルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(例
22):
22):
【化50】
【0155】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2,
3−ジクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(16
1.2mg、83%最終段階): IR(固体)1670, 1716, 1739, 1781cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.
8 (5H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1
H, m), 4.2-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1
H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.48, 24.97, 25.14
, 27.84, 28.18 (CH2), 33.41,
3−ジクロロベンジルアルコールから調製し、オフホワイトの固形物を得た(16
1.2mg、83%最終段階): IR(固体)1670, 1716, 1739, 1781cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.
8 (5H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1
H, m), 4.2-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1
H, m), 7.8-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.48, 24.97, 25.14
, 27.84, 28.18 (CH2), 33.41,
【0156】
35.20 (CH2), 47.90, 48.07, 52.66, 52.90, 54.86, 55.07 (2 x CH), 64.69, 6
5.04 (CH2), 82.04, 83.83, 85.62 (CH2), 128.39, 128.69, 129.19, 130.87 (A
rCH), 132.67, 137.66, 137.69, 137.73, 155.58, 156.29 (ArC), 172.17, 172.
36, 172.57, 172.63, 173.82, 203.28 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-2
26.7, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -230.4, -232.4, -232.5, -232.6, -2
32.6, -232.7.
5.04 (CH2), 82.04, 83.83, 85.62 (CH2), 128.39, 128.69, 129.19, 130.87 (A
rCH), 132.67, 137.66, 137.69, 137.73, 155.58, 156.29 (ArC), 172.17, 172.
36, 172.57, 172.63, 173.82, 203.28 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-2
26.7, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -230.4, -232.4, -232.5, -232.6, -2
32.6, -232.7.
【0157】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ カルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(例
23):
23):
【化51】
【0158】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2,
5−ジクロロベンジルアルコールから調製し、淡黄色の固形物を得た(114.6mg
、71%最終段階): IR(固体)1670, 1739, 1782cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.4 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.3-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.3-7.6 (3H, m), 7.7-8.7 (1H, m)
; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.48, 20.77, 24.97, 25.12, 27.61, 27.83,
29.89 (CH2), 33.42, 33.50,
5−ジクロロベンジルアルコールから調製し、淡黄色の固形物を得た(114.6mg
、71%最終段階): IR(固体)1670, 1739, 1782cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.4 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m),
4.3-4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.3-7.6 (3H, m), 7.7-8.7 (1H, m)
; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.48, 20.77, 24.97, 25.12, 27.61, 27.83,
29.89 (CH2), 33.42, 33.50,
【0159】
35.21 (CH2), 42.73 (CH2), 47.92, 48.11, 52.71, 52.67, 53.34, 54.88, 55.0
1, 55.13 (2 x CH), 64.15, 64.30 (CH2), 82.06, 83.81, 85.61 (CH2), 129.46
, 129.83, 130.05, 130.38, 131.80, 131.92 (ArCH), 132.76, 137.16, 137.19
(ArC), 171.65, 172.15, 172.35, 172.59, 173.83, 203.29 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.1, -230.3, -232.4, -232.5,
-232.5, -232.6.
1, 55.13 (2 x CH), 64.15, 64.30 (CH2), 82.06, 83.81, 85.61 (CH2), 129.46
, 129.83, 130.05, 130.38, 131.80, 131.92 (ArCH), 132.76, 137.16, 137.19
(ArC), 171.65, 172.15, 172.35, 172.59, 173.83, 203.29 (CO) ; 19F NMR (37
6MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.8, -226.9, -230.1, -230.3, -232.4, -232.5,
-232.5, -232.6.
【0160】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(2−フェノキシベン ジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(例24
):
):
【化52】
【0161】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
フェノキシベンジルアルコールから調製し、逆相HPLCの後、白色粉末を得た(20
.0mg、35%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.19-1.52 (5H, m), 2.06 (1H, t), 2.56 (1H, m)
, 2.78 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.29-5.20 (6H, m), 7.10-7.48
(9H, m), 8.10, 8.50 (1H, 2 x d, J 8.0Hz) ;
フェノキシベンジルアルコールから調製し、逆相HPLCの後、白色粉末を得た(20
.0mg、35%最終段階):1 H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.19-1.52 (5H, m), 2.06 (1H, t), 2.56 (1H, m)
, 2.78 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.29-5.20 (6H, m), 7.10-7.48
(9H, m), 8.10, 8.50 (1H, 2 x d, J 8.0Hz) ;
【0162】13
C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.01, 21.52 (CH2), 24.57 (CH2), 27.22, 27.6
0 (CH2), 34.70 (CH2), 41.98 (CH2), 52.16, 53.38 (CH), 54.51, 56.05 (CH),
62.32 (CH2), 83.30 (d, J 178Hz, CH2), 114.25 (C), 117.13 (C), 118.06 (C
H), 119.38, 119.63 (CH), 123.51 (CH), 124.38 (CH), 128.24, 128.27 (C), 1
29.94, 130.15, 130.35 (CH), 171.63, 171.89 (CO), 172.07, 172.13 (CO) ; 1 9 F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.67, -226.80, -232.43, -232.57, -232.63.
0 (CH2), 34.70 (CH2), 41.98 (CH2), 52.16, 53.38 (CH), 54.51, 56.05 (CH),
62.32 (CH2), 83.30 (d, J 178Hz, CH2), 114.25 (C), 117.13 (C), 118.06 (C
H), 119.38, 119.63 (CH), 123.51 (CH), 124.38 (CH), 128.24, 128.27 (C), 1
29.94, 130.15, 130.35 (CH), 171.63, 171.89 (CO), 172.07, 172.13 (CO) ; 1 9 F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.67, -226.80, -232.43, -232.57, -232.63.
【0163】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−1,2 ,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオロ− 4−オキソ−ペンタン酸
(例25):
【化53】
【0164】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2−クロロ
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、無色の固形物を得た(64mg,99.3%):
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、無色の固形物を得た(64mg,99.3%):
【0165】
IR(固体)1789.2, 1694.6, 1527.6, 1493.0, 1392.2, 1324.1, 1282.5, 1235.7
, 1207.9, 1172.1, 1121.6, 1048.5, 757.3.; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.7
5 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.44-2.88 (4H, m), 4.15-5.35 (6H, m), 7.00 (1H,
m), 7.17 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.28+8.68 (
1H, 2xm) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ24.00, 24.13, 26.47, 26.71, 26.89
, 33.12, 33.31 (CH2), 45.84, 50.82, 56.56 (CH), 63.12, 63.24, 63.36 (CH2 ), 82.59 (d, J 177, CH2F), 122.19, 122.68, 125.00, 128.76, 128.86 (CH),
130.22, 131.13, 132.35, 132.38, 135.64, 135.83 (C), 152.70, 170.40, 170.
43, 170.55, 170.59 (C=O), 200.97, 202.10, 201.24 (FCH2C=O). ; 19F NMR (3
76MHz, d6-DMSO) δ-226.63 (t, J 45), -226.92 (t, J 45), -230.52 (t, J 45
), -232.84 (m).
, 1207.9, 1172.1, 1121.6, 1048.5, 757.3.; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.7
5 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.44-2.88 (4H, m), 4.15-5.35 (6H, m), 7.00 (1H,
m), 7.17 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.28+8.68 (
1H, 2xm) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ24.00, 24.13, 26.47, 26.71, 26.89
, 33.12, 33.31 (CH2), 45.84, 50.82, 56.56 (CH), 63.12, 63.24, 63.36 (CH2 ), 82.59 (d, J 177, CH2F), 122.19, 122.68, 125.00, 128.76, 128.86 (CH),
130.22, 131.13, 132.35, 132.38, 135.64, 135.83 (C), 152.70, 170.40, 170.
43, 170.55, 170.59 (C=O), 200.97, 202.10, 201.24 (FCH2C=O). ; 19F NMR (3
76MHz, d6-DMSO) δ-226.63 (t, J 45), -226.92 (t, J 45), -230.52 (t, J 45
), -232.84 (m).
【0166】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3−クロロベンジルオキシカルボニル)−1,2 ,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオロ− 4−オキソ−ペンタン酸
(例26):
【化54】
【0167】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−クロロ
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、無色の固形物を得た(124mg,99.3%):
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、無色の固形物を得た(124mg,99.3%):
【0168】
IR(固体)1784.4, 1694.3, 1576.7, 1530.4, 1492.9, 1388.3, 1326.7, 1209.4
, 1171.1, 1121.3, 1052.5, 938.5, 768.0.; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.70
(1H, m), 2.33 (1H, m), 2.40-2.85 (4H, m), 4.05-5.30 (6H, m), 7.02 (1H,
m), 7.18 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.71 (1H, m), 8.28+8.70 (1H, 2xm) ; 13C
NMR δ (100MHz, d6-DMSO) 25.55, 25.67, 25.76, 28.02, 28.24, 28.33, 33.04
, 33.10, 34.63, 34.82 (CH2), 47.35, 52.06, 52.30, 57.82, 57.89 (CH), 84.
11 (d, J 177, CH2F), 123.90, 124.14, 126.40, 126.45, 126.53, 127.63, 127
.67, 127.73, 127.79, 128.23, 130.67 (CH), 133.41, 137.19, 139.05, 139.10
(C), 154.19, 154.31, 172.03, 172.07, 172.13, 173.06, 173.20 (C=O), 202.
49, 202.63, 202.76 (FCH2C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.62 (t, J
45), -226.91 (t, J 45), -232.73 (br m).
, 1171.1, 1121.3, 1052.5, 938.5, 768.0.; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.70
(1H, m), 2.33 (1H, m), 2.40-2.85 (4H, m), 4.05-5.30 (6H, m), 7.02 (1H,
m), 7.18 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.71 (1H, m), 8.28+8.70 (1H, 2xm) ; 13C
NMR δ (100MHz, d6-DMSO) 25.55, 25.67, 25.76, 28.02, 28.24, 28.33, 33.04
, 33.10, 34.63, 34.82 (CH2), 47.35, 52.06, 52.30, 57.82, 57.89 (CH), 84.
11 (d, J 177, CH2F), 123.90, 124.14, 126.40, 126.45, 126.53, 127.63, 127
.67, 127.73, 127.79, 128.23, 130.67 (CH), 133.41, 137.19, 139.05, 139.10
(C), 154.19, 154.31, 172.03, 172.07, 172.13, 173.06, 173.20 (C=O), 202.
49, 202.63, 202.76 (FCH2C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.62 (t, J
45), -226.91 (t, J 45), -232.73 (br m).
【0169】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニ ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2−カルボキサミド)−5 −フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例27):
【化55】
【0170】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2−トリフ
ルオロメチルベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロ
ッパ特許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジン
カルボン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用い
て調製された]から調製し、無色の固形物を得た(101mg,95.1%):
ルオロメチルベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロ
ッパ特許第75737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジン
カルボン酸メチルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用い
て調製された]から調製し、無色の固形物を得た(101mg,95.1%):
【0171】
IR(固体)3308, 1694.4, 1527.1, 1493.3, 1456.7, 1398.4, 1314.9, 1209.7,
1168.5, 1118.3, 1052.8, 1039.1, 768.0cm-1 ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.9
9-3.20 (5H, m), 3.35-5.20 (5.5H, m), 5.30-5.50 (1.5H, m), 6.95-7.35 (6H,
m), 7.44-7.78 (3H, m) ; 13C (100MHz, d6-DMSO) δ25.63, 27.96, 34.80 (CH2 ), 51.98, 57.81 (CH), 63.70 (CH2), 84.08 (d, CH2F, J 176), 124.58 (q, C
F3, J 272), 123.99, 126.29, 126.41, 126.46, 127.81, 127.94, 128.99, 129.
02, 130.14 (CH), 134.55, 137.14 (C), 154.13, 171.88, 172.07, 172.12, 202
.46, 202.59, 202.72 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) -60.17 (s), -230.69
(t, J 48), -231.64 (t, J 48), -231.82 (t, J 48), -232.38 (t, J 48), -232
.82 (t, J 48).
1168.5, 1118.3, 1052.8, 1039.1, 768.0cm-1 ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.9
9-3.20 (5H, m), 3.35-5.20 (5.5H, m), 5.30-5.50 (1.5H, m), 6.95-7.35 (6H,
m), 7.44-7.78 (3H, m) ; 13C (100MHz, d6-DMSO) δ25.63, 27.96, 34.80 (CH2 ), 51.98, 57.81 (CH), 63.70 (CH2), 84.08 (d, CH2F, J 176), 124.58 (q, C
F3, J 272), 123.99, 126.29, 126.41, 126.46, 127.81, 127.94, 128.99, 129.
02, 130.14 (CH), 134.55, 137.14 (C), 154.13, 171.88, 172.07, 172.12, 202
.46, 202.59, 202.72 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) -60.17 (s), -230.69
(t, J 48), -231.64 (t, J 48), -231.82 (t, J 48), -232.38 (t, J 48), -232
.82 (t, J 48).
【0172】[3S/R, (2S)]−3−(1−(2−クロロベンジルオキシカルボニル)−1,2 ,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオ ロ−4−オキソ−ペンタン酸
(例28):
【化56】
【0173】
これを、方法G及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、2−クロロ
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、逆相HPLCの後、白色の発泡体を得た(57.9mg,98%):
ベンジルアルコール及び(S)−1−(クロロカルボニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル[ヨーロッパ特許第75
737号において(S)−1−(クロロカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルの合成について記載される方法に類似する方法を用いて調製された
]から調製し、逆相HPLCの後、白色の発泡体を得た(57.9mg,98%):
【0174】
IR(固体)1793, 1680, 1516, 1404, 1337, 1209, 1122, 1055 ; 1H NMR (400MH
z, d6-DMSO) δ2.20-2.80 (2H, m, Asp), 3.00-3.21 (2H, m, CHCH2), 3.84-5.3
0 (8H, m, NCH2, OCH2, CH2F, 2xHa), 7.08-7.60 (8H, M, ArH), 8.08-8.63 (1H
, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ30.40, 30.70, 30.85, 33.10, 33.23
(CH2, CHCH2, AspCH2), 43.59, 43.71 (CH2, NCH2), 51.02, 53.17, 53.50, 53
.60 (CH, Has), 62.83, 62.91, 63.05 (CH2, OCH2), 81.18, 81.39, 82.96 (CH2 , CH2F), 125.86, 126.28, 126.46, 126.66, 128.12, 128.33, 128.67, (CH, Ar
CH), 131.65, 131.89, 132.02, 132.45, 132.90 (C, ArC), 170.29, 170.60 (C,
C=O), 200.81, 200.93 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.80, -2
26.96, -227.04, -232.81, -233.10, -233.29, -233.41.
z, d6-DMSO) δ2.20-2.80 (2H, m, Asp), 3.00-3.21 (2H, m, CHCH2), 3.84-5.3
0 (8H, m, NCH2, OCH2, CH2F, 2xHa), 7.08-7.60 (8H, M, ArH), 8.08-8.63 (1H
, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ30.40, 30.70, 30.85, 33.10, 33.23
(CH2, CHCH2, AspCH2), 43.59, 43.71 (CH2, NCH2), 51.02, 53.17, 53.50, 53
.60 (CH, Has), 62.83, 62.91, 63.05 (CH2, OCH2), 81.18, 81.39, 82.96 (CH2 , CH2F), 125.86, 126.28, 126.46, 126.66, 128.12, 128.33, 128.67, (CH, Ar
CH), 131.65, 131.89, 132.02, 132.45, 132.90 (C, ArC), 170.29, 170.60 (C,
C=O), 200.81, 200.93 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.80, -2
26.96, -227.04, -232.81, -233.10, -233.29, -233.41.
【0175】[3S/R, (2S)]−3−(1−(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,4− テトラヒドロ−イソキノリニル−2−カルボキサミド)−5−フルオロ−4−オ キソ−ペンタン酸
(例29):
【化57】
【0176】
これを、上記方法C-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(S)−1−
(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−2−カルボン酸[J. Med. Chem., (1991), 3350]から調製し、標記化合物を
、黄色のガム状物として得た(153mg、100%最終段階): IR(固体)1736, 1360, 1231, 1217 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.24-2.40 (1
H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 4.14-4.84 (6H, m), 5.07-5.2
1 (2H, m), 7.20-7.44 (9H, m), 8.49-8.56 (1H, m), 12.41 (1H, br s) ; 19F
NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.969, -227.0, -233.0, -233.0, -233.2
, -233.3.
(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−2−カルボン酸[J. Med. Chem., (1991), 3350]から調製し、標記化合物を
、黄色のガム状物として得た(153mg、100%最終段階): IR(固体)1736, 1360, 1231, 1217 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.24-2.40 (1
H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 4.14-4.84 (6H, m), 5.07-5.2
1 (2H, m), 7.20-7.44 (9H, m), 8.49-8.56 (1H, m), 12.41 (1H, br s) ; 19F
NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.7, -226.969, -227.0, -233.0, -233.0, -233.2
, -233.3.
【0177】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(3−アセトアミドベンジルオキシ カルボニル))−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸
(
例30):
例30):
【化58】
【0178】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、N−
(3−ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミドから調製し、白色の固形物を得
た(26.9mg、99.2%最終段階): IR(固体)1666.3, 1786.9cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m
, pip), 1.9-2.2 (4H, m, Ac, pip), 2.4-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.6 (1H, m,
pip), 3.8-4.0 (1H, m, pip), 4.2-5.5 (6H, m, Asp, pip, -CH2-, -CH2-F), 6.
9-7.1 (1H, m, Ar), 7.2-7.3 (1H, m, Ar), 7.4-7.6 (2H, m, Ar), 7.8-8.7 (1H
, m, NH), 9.9-10.1 (1H, br s, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.02 (C
H2, pip), 24.35 (CH3, Ac), 24.65, 27.33, 42.11 (CH2, pip), 54.27, 54.52
(CH, Asp, pip), 66.70 (CH2, -CH2-Ar), 118.18, 118.74, 122.34, 129.10 (CH
, Ar), 137.62, 139.79 (C, Ar), 168.71 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.7, -232.5.
(3−ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミドから調製し、白色の固形物を得
た(26.9mg、99.2%最終段階): IR(固体)1666.3, 1786.9cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m
, pip), 1.9-2.2 (4H, m, Ac, pip), 2.4-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.6 (1H, m,
pip), 3.8-4.0 (1H, m, pip), 4.2-5.5 (6H, m, Asp, pip, -CH2-, -CH2-F), 6.
9-7.1 (1H, m, Ar), 7.2-7.3 (1H, m, Ar), 7.4-7.6 (2H, m, Ar), 7.8-8.7 (1H
, m, NH), 9.9-10.1 (1H, br s, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.02 (C
H2, pip), 24.35 (CH3, Ac), 24.65, 27.33, 42.11 (CH2, pip), 54.27, 54.52
(CH, Asp, pip), 66.70 (CH2, -CH2-Ar), 118.18, 118.74, 122.34, 129.10 (CH
, Ar), 137.62, 139.79 (C, Ar), 168.71 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS
O) δ-226.7, -232.5.
【0179】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−3−(1−(3−メタンスルホンアミド)ベン ジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキソ−ペン タン酸
(例31):
【化59】
【0180】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、N−
(3−ヒドロキシメチルフェニル)メタンスルホンアミドから調製し、白色の固
形物を得た(35.2mg、98.7%最終段階): IR(固体)1668.0, 1738.4cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m
, pip), 2.0-2.2 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 2.9-3.5 (4H, m, pip,
-SO2Me), 3.8-4.0 (1H, m, pip), 4.5-5.5 (6H, m, Asp, pip, -CH2-, -CH2-F)
, 7.0-7.4 (4H, m, Ar), 8.0-8.8 (1H, br s, NH), 9.6-10.0 (1H, br s, NH) ;
13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.03, 20.14, 24.66, 27.17, 27.32 (CH2, pip
), 39.60 (CH3, -SO2Me), 42.11 (CH2, pip), 54.28, 54.46 (CH, Asp, pip), 6
6.34 (CH2, -CH2-Ar), 118.44, 119.14, 122.81, 129.74 (CH, Ar), 138.48, 13
8.92 (C, Ar), 171.56 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-232.5.
(3−ヒドロキシメチルフェニル)メタンスルホンアミドから調製し、白色の固
形物を得た(35.2mg、98.7%最終段階): IR(固体)1668.0, 1738.4cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.7 (5H, m
, pip), 2.0-2.2 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 2.9-3.5 (4H, m, pip,
-SO2Me), 3.8-4.0 (1H, m, pip), 4.5-5.5 (6H, m, Asp, pip, -CH2-, -CH2-F)
, 7.0-7.4 (4H, m, Ar), 8.0-8.8 (1H, br s, NH), 9.6-10.0 (1H, br s, NH) ;
13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ20.03, 20.14, 24.66, 27.17, 27.32 (CH2, pip
), 39.60 (CH3, -SO2Me), 42.11 (CH2, pip), 54.28, 54.46 (CH, Asp, pip), 6
6.34 (CH2, -CH2-Ar), 118.44, 119.14, 122.81, 129.74 (CH, Ar), 138.48, 13
8.92 (C, Ar), 171.56 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-232.5.
【0181】[3S/R, (2S)]−5−フルオロ−4−オキソ−3−(1−(3−クロロ−2−チ エニルメトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−ペンタン酸
(
例32);
例32);
【化60】
【0182】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、3−
クロロ−2−チオフェンメタノールから調製し、薄いクリーム色の固形物を得た
(4.4mg、98.7%最終段階): IR(Nicolet Avantar, 360 Omni Sampler, cm-1) 3316, 2951, 1677 ; 1H NMR (
400MHz, d6-DMSO) δ1.21-1.75 (5H, m, CH2pip), 2.07 (1H, m CH2pip), 2.67
(1H, m, CH2pip), 2.82-3.13 (2H, m, CH2Asp), 3.86 (1H, m, CH2), 4.57-5.26
(6H, m), 7.07 (1H, s, CHthiophene), 7.69 (1H, s, CHthiophene), 8.44 (1H
, d, J 7, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.92 (CH2), 24.46(CH2), 27.
22 (CH2), 34.67 (CH2), 39.13 (CH2), 42.15 (CH2), 52.16, 52.43 (CH, a-CH)
, 54.53 (CH, a-CH), 59.01 (CH2), 83.25 (d, J 178, CH2F), 124.27 (C), 127
.65 (CH), 131.75 (C), 171.56, 171.81 (C, CO), 172.07, 172.14 (C, CO) ; 1 9 F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.90, -232.39, -232.62, -232.69.
クロロ−2−チオフェンメタノールから調製し、薄いクリーム色の固形物を得た
(4.4mg、98.7%最終段階): IR(Nicolet Avantar, 360 Omni Sampler, cm-1) 3316, 2951, 1677 ; 1H NMR (
400MHz, d6-DMSO) δ1.21-1.75 (5H, m, CH2pip), 2.07 (1H, m CH2pip), 2.67
(1H, m, CH2pip), 2.82-3.13 (2H, m, CH2Asp), 3.86 (1H, m, CH2), 4.57-5.26
(6H, m), 7.07 (1H, s, CHthiophene), 7.69 (1H, s, CHthiophene), 8.44 (1H
, d, J 7, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ19.92 (CH2), 24.46(CH2), 27.
22 (CH2), 34.67 (CH2), 39.13 (CH2), 42.15 (CH2), 52.16, 52.43 (CH, a-CH)
, 54.53 (CH, a-CH), 59.01 (CH2), 83.25 (d, J 178, CH2F), 124.27 (C), 127
.65 (CH), 131.75 (C), 171.56, 171.81 (C, CO), 172.07, 172.14 (C, CO) ; 1 9 F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-226.90, -232.39, -232.62, -232.69.
【0183】2−(1−カルボキシメチル−3−フルオロ−2−オキソ−プロピルカルバモイ ル)−ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−ナフタレン −1−イル−エチルエステル
(例33):
【化61】
【0184】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ナフチルアルコール(Tetrahedron,
1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(176.2mg、98.1
%最終段階): IR(固体)1712.7, 1785.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.9 (5H, m
, pip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.6 (1H, m, pip)
, 4.1-4.2 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 7.0-7.1 (1H,
m, Ar-CH-), 7.5-8.4 (7H, m, Ar), 8.4-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz,
d6-DMSO) δ20.31, 24.86, 25.16, 27.97, 28.25 (CH2, pip), 35.22 (CH2, Asp
), 43.04 (CH2, pip), 52.68, 52.87 (CH, Asp), 55.02, 55.21 (CH, pip), 69.
27, 69.57, 69.92 (C, CF3), 83.88, 83.96, 85.65, 85.74 (CH2, -CH2-F), 123
.35 (C, Ar), 124.01, 124.18, 126.09, 126.24, 126.79, 126.97, 127.09, 127
.28, 127.95 (CH, Ar), 128.44, 128.55, 128.94 (C, Ar), 129.59, 130.94, 13
1.01, 131.12 (C, Ar), 131.44, 131.52, 133.93, 134.06 (C, Ar), 153.71, 15
4.40, 171.73, 171.87, 171.96, 172.54, 203.20, 203.34 (C, C=O) ; 19F NMR
(376MHz, d6-DMSO) δ-74.5, -74.6, -74.6, -74.6, -74.8, -74.9, -75.3, -22
6.5, -226.6, -226.8, -227.0, -230.0, -230.1, -230.2, -232.1, -232.5, -23
2.5, -232.6.
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ナフチルアルコール(Tetrahedron,
1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(176.2mg、98.1
%最終段階): IR(固体)1712.7, 1785.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.1-1.9 (5H, m
, pip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.6 (1H, m, pip)
, 4.1-4.2 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 7.0-7.1 (1H,
m, Ar-CH-), 7.5-8.4 (7H, m, Ar), 8.4-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz,
d6-DMSO) δ20.31, 24.86, 25.16, 27.97, 28.25 (CH2, pip), 35.22 (CH2, Asp
), 43.04 (CH2, pip), 52.68, 52.87 (CH, Asp), 55.02, 55.21 (CH, pip), 69.
27, 69.57, 69.92 (C, CF3), 83.88, 83.96, 85.65, 85.74 (CH2, -CH2-F), 123
.35 (C, Ar), 124.01, 124.18, 126.09, 126.24, 126.79, 126.97, 127.09, 127
.28, 127.95 (CH, Ar), 128.44, 128.55, 128.94 (C, Ar), 129.59, 130.94, 13
1.01, 131.12 (C, Ar), 131.44, 131.52, 133.93, 134.06 (C, Ar), 153.71, 15
4.40, 171.73, 171.87, 171.96, 172.54, 203.20, 203.34 (C, C=O) ; 19F NMR
(376MHz, d6-DMSO) δ-74.5, -74.6, -74.6, -74.6, -74.8, -74.9, -75.3, -22
6.5, -226.6, -226.8, -227.0, -230.0, -230.1, -230.2, -232.1, -232.5, -23
2.5, -232.6.
【0185】[3S/R, (2S, α−R)]−5−フルオロ−3−(1−(α−トリフルオロメチル
(3−クロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)− 4−オキソ−ペンタン酸 (例34):
(3−クロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)− 4−オキソ−ペンタン酸 (例34):
【化62】
【0186】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−3−クロロベンジルアルコール(Te
trahedron, 1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(101m
g、99%最終段階): IR(固体)1716.1, 1782.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m, p
ip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.4-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.5 (1H, m, pip), 3
.8-4.1 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 6.3-6.5 (1H, m,
Ar-CH-), 7.3-7.7 (4H, m, Ar), 7.7-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-
DMSO) δ18.25, 18.34, 22.79, 23.08, 25.98, 26.06, 26.22 (CH2, pip), 33.2
0, 33.26 (CH2, Asp), 41.03 (CH2, pip), 45.90, 46.03, 46.29, 50.65, 50.76
, 50.92 (CH, Asp), 53.07, 53.12, 53.21, 53.27, 53.44, 53.50 (CH, pip), 6
9.87, 69.96, 70.19, 70.52 (CH, CF3), 81.49, 81.85, 83.63 (CH2, -CH2-F),
117.94, 120.74, 123.53 (C, Ar), 125.09, 125.27, 126.35, 126.57, 128.51,
128.57, 128.68, 129.28, 129.33, 129.66 (CH, Ar), 132.08, 132.18, 132.64,
132.72, 133.01 (C, Ar), 151.54, 151.60, 151.68, 151.93, 152.30, 169.51,
169.72, 169.99, 170.05, 170.17, 170.49, 170.54, 170.61, 171.76, 201.02,
201.16, 201.30 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-75.4, -75.4, -75
.5, -75.6, -75.7, -75.7, -75.7, -75.8, -75.8, -226.6, -226.7, -226.8, -2
27.0, -230.0, -230.0, -230.1, -232.2, -232.5, -232.6.
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−3−クロロベンジルアルコール(Te
trahedron, 1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(101m
g、99%最終段階): IR(固体)1716.1, 1782.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m, p
ip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.4-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.5 (1H, m, pip), 3
.8-4.1 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 6.3-6.5 (1H, m,
Ar-CH-), 7.3-7.7 (4H, m, Ar), 7.7-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-
DMSO) δ18.25, 18.34, 22.79, 23.08, 25.98, 26.06, 26.22 (CH2, pip), 33.2
0, 33.26 (CH2, Asp), 41.03 (CH2, pip), 45.90, 46.03, 46.29, 50.65, 50.76
, 50.92 (CH, Asp), 53.07, 53.12, 53.21, 53.27, 53.44, 53.50 (CH, pip), 6
9.87, 69.96, 70.19, 70.52 (CH, CF3), 81.49, 81.85, 83.63 (CH2, -CH2-F),
117.94, 120.74, 123.53 (C, Ar), 125.09, 125.27, 126.35, 126.57, 128.51,
128.57, 128.68, 129.28, 129.33, 129.66 (CH, Ar), 132.08, 132.18, 132.64,
132.72, 133.01 (C, Ar), 151.54, 151.60, 151.68, 151.93, 152.30, 169.51,
169.72, 169.99, 170.05, 170.17, 170.49, 170.54, 170.61, 171.76, 201.02,
201.16, 201.30 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-75.4, -75.4, -75
.5, -75.6, -75.7, -75.7, -75.7, -75.8, -75.8, -226.6, -226.7, -226.8, -2
27.0, -230.0, -230.0, -230.1, -232.2, -232.5, -232.6.
【0187】[3S/R, (2S, α−R)]−5−フルオロ−3−(1−(α−ペンタフルオロメチ
ル(ベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキ ソ−ペンタン酸 (例35):
ル(ベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−4−オキ ソ−ペンタン酸 (例35):
【化63】
【0188】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(ペンタフルオロメチル)−ベンジルアルコール(Tetrahedro
n, 1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(59.7mg、99.2
%最終段階): IR(固体)1721.1, 1736.7cm-1 ; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m, p
ip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.5 (1H, m, pip), 3
.7-4.2 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 6.2-6.4 (1H, m,
Ar-CH-), 7.3-7.6 (5H, m, Ar), 7.7-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-
DMSO) δ18.14, 18.39, 22.88, 22.99, 26.05, 26.19 (CH2, pip), 33.11, 33.2
2 (CH2, Asp), 40.19, 40.95 (CH2, pip), 45.85, 46.08, 46.22, 50.57, 50.64
, 50.91, 50.98 (CH, Asp), 52.97, 53.13, 53.31 (CH, pip), 69.30, 69.39, 6
9.51, 69.60, 69.70, 69.90, 70.26 (CH, C2F5), 79.77, 80.13, 81.52, 81.90,
83.59, 83.72 (CH2, -CH2-F), 126.96, 127.08, 127.27, 127.30, 127.54, 128
.62, 128.72 (CH, Ar), 129.56, 129.86 (C, Ar), 151.26, 151.35, 151.61, 15
2.26, 169.52, 169.65, 169.81, 170.17, 170.22, 170.52, 170.63, 171.66, 17
1.75, 201.17, 201.31 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-81.1, -81.2
, -81.2, -81.2, -81.3, -81.3, -81.3, -118.4 to -118.6, -119.1 to -119.3,
-126.0 to -126.6, -127.0 to -127.4, -226.6, -226.8, -226.9, -227.0, -23
0.0, -230.2, -230.4, -232.0, -232.6, -232.8.
)−(−)−α−(ペンタフルオロメチル)−ベンジルアルコール(Tetrahedro
n, 1993, 49(9), 1725-1738 )から調製し、白色の固形物を得た(59.7mg、99.2
%最終段階): IR(固体)1721.1, 1736.7cm-1 ; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ1.1-1.8 (5H, m, p
ip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.5-2.9 (2H, m, Asp), 3.0-3.5 (1H, m, pip), 3
.7-4.2 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F), 6.2-6.4 (1H, m,
Ar-CH-), 7.3-7.6 (5H, m, Ar), 7.7-8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-
DMSO) δ18.14, 18.39, 22.88, 22.99, 26.05, 26.19 (CH2, pip), 33.11, 33.2
2 (CH2, Asp), 40.19, 40.95 (CH2, pip), 45.85, 46.08, 46.22, 50.57, 50.64
, 50.91, 50.98 (CH, Asp), 52.97, 53.13, 53.31 (CH, pip), 69.30, 69.39, 6
9.51, 69.60, 69.70, 69.90, 70.26 (CH, C2F5), 79.77, 80.13, 81.52, 81.90,
83.59, 83.72 (CH2, -CH2-F), 126.96, 127.08, 127.27, 127.30, 127.54, 128
.62, 128.72 (CH, Ar), 129.56, 129.86 (C, Ar), 151.26, 151.35, 151.61, 15
2.26, 169.52, 169.65, 169.81, 170.17, 170.22, 170.52, 170.63, 171.66, 17
1.75, 201.17, 201.31 (C, C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-81.1, -81.2
, -81.2, -81.2, -81.3, -81.3, -81.3, -118.4 to -118.6, -119.1 to -119.3,
-126.0 to -126.6, -127.0 to -127.4, -226.6, -226.8, -226.9, -227.0, -23
0.0, -230.2, -230.4, -232.0, -232.6, -232.8.
【0189】[3S/R, (2S, α−R)]−5−フルオロ−3−(1−(α−トリフルオロメチル
ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2− カルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸 (例36):
ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル−2− カルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸 (例36):
【化64】
【0190】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールから調製し、無
色の固形物を得た(330mg、98.8%最終段階): IR(固体)3708.0, 3680.6, 2865.2, 1705.6, 1493.9, 1346.0, 1262.7, 1182.4
, 1132.5, 1054.7, 1033.0, 1013.0, 703.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO)
δ2.28-2.85 (5H, m), 4.05-5.20 (5H, m), 6.45 (1H, m), 6.95-7.32 (3H, m),
7.38-7.75 (6H, m), 8.30-8.85 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.6
6, 28.69, 34.93, (CH2), 47.44, 51.84, 58.07, 72.77 (q, CHCF3, J 120), 84
.18 (d, CH2F, J 176), 122.38, 125.17 (C), 126.55, 126.61, 127.89, 128.01
, 128.07, 130.14 (CH), 136.68 (C), 171.34, 171.67, 172.01, 173.02, 202.5
5, 202.67, 202.97 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-74.21 (s), -226.6
2 (t, J 48), -226.99 (t, J, 48), -232.67 (br m).
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールから調製し、無
色の固形物を得た(330mg、98.8%最終段階): IR(固体)3708.0, 3680.6, 2865.2, 1705.6, 1493.9, 1346.0, 1262.7, 1182.4
, 1132.5, 1054.7, 1033.0, 1013.0, 703.8cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO)
δ2.28-2.85 (5H, m), 4.05-5.20 (5H, m), 6.45 (1H, m), 6.95-7.32 (3H, m),
7.38-7.75 (6H, m), 8.30-8.85 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ25.6
6, 28.69, 34.93, (CH2), 47.44, 51.84, 58.07, 72.77 (q, CHCF3, J 120), 84
.18 (d, CH2F, J 176), 122.38, 125.17 (C), 126.55, 126.61, 127.89, 128.01
, 128.07, 130.14 (CH), 136.68 (C), 171.34, 171.67, 172.01, 173.02, 202.5
5, 202.67, 202.97 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-74.21 (s), -226.6
2 (t, J 48), -226.99 (t, J, 48), -232.67 (br m).
【0191】[3S/R, (2S, α−R)]−5−フルオロ−3−(1−(α−トリフルオロメチル
−(3−クロロベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ リニル−2−カルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸 (例37):
−(3−クロロベンジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ リニル−2−カルボキサミド)−4−オキソ−ペンタン酸 (例37):
【化65】
【0192】
これを、上記方法F、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、(R
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−3−クロロベンジルアルコールから
調製し、無色の固形物を得た(323mg、99.1%最終段階): IR(固体)3710.2, 3680.7, 2981.2, 2865.1, 1716.3, 1493.6, 1455.1, 1346.2
, 1258.1, 1185.7, 1135.3, 1054.8, 1033.0, 1012.9cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6 -DMSO) δ2.20-2.83 (5H, m), 3.65-5.22 (5H, m), 5.50 (1H, m), 6.90-7.30
(3H, m), 7.35-7.75 (5H, m), 8.25-8.90 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO
) δ25.64, 28.33, 33.26, 34.93 (CH2) 72.23 (q, CHCF3, J 120), 84.14 (d,
CH2F, J 176), 122.15, 124.94 (C), 126.56, 126.62, 126.66, 127.93, 127.99
, 130.18, 131.00 (CH), 133.64, 133.92 (C), 171.34, 171.68, 172.00, 173.1
3, 202.47, 202.62, 202.67, 202.97 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-7
5.24 (s, CF3), -226.66 (t, J 48), -227.00 (t, J, 48), -232.39 (br m). δ
)−(−)−α−(トリフルオロメチル)−3−クロロベンジルアルコールから
調製し、無色の固形物を得た(323mg、99.1%最終段階): IR(固体)3710.2, 3680.7, 2981.2, 2865.1, 1716.3, 1493.6, 1455.1, 1346.2
, 1258.1, 1185.7, 1135.3, 1054.8, 1033.0, 1012.9cm-1 ; 1H NMR (400MHz, d6 -DMSO) δ2.20-2.83 (5H, m), 3.65-5.22 (5H, m), 5.50 (1H, m), 6.90-7.30
(3H, m), 7.35-7.75 (5H, m), 8.25-8.90 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO
) δ25.64, 28.33, 33.26, 34.93 (CH2) 72.23 (q, CHCF3, J 120), 84.14 (d,
CH2F, J 176), 122.15, 124.94 (C), 126.56, 126.62, 126.66, 127.93, 127.99
, 130.18, 131.00 (CH), 133.64, 133.92 (C), 171.34, 171.68, 172.00, 173.1
3, 202.47, 202.62, 202.67, 202.97 (C=O) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ-7
5.24 (s, CF3), -226.66 (t, J 48), -227.00 (t, J, 48), -232.39 (br m). δ
【0193】2−(1−カルバモイルメチル−3−フルオロ−2−オキソ−プロピルカルバモ イル)−ピペリジン−1−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル
(例
38):
38):
【化66】
【0194】
これを、[3S/R, (2S)]−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペン
タン酸から調製した。
ボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペン
タン酸から調製した。
【0195】
方法H:化合物38
:
テオラヒドロフラン(THF)(2ml)中、[3S/R, (2S)]−3−(1−(3,4
−ジクロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5
−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(0.2g, 0.4mモル)の撹拌溶液に、0℃で
、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加
した。THF(1.29mモル)におけるジオキサン中、アンモニアの溶液を、前記反応
混合物に添加し、その後、周囲温度に暖め、そしてその溶液を室温で一晩、撹拌
した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標記化合物を、無色のガム状物として得た:
−ジクロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5
−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(0.2g, 0.4mモル)の撹拌溶液に、0℃で
、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加
した。THF(1.29mモル)におけるジオキサン中、アンモニアの溶液を、前記反応
混合物に添加し、その後、周囲温度に暖め、そしてその溶液を室温で一晩、撹拌
した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標記化合物を、無色のガム状物として得た:
【0196】1
H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.5 (2H, m, Asp-CH2,
pip), 2.6-3.2 (2H, m, Asp-CH2, pip), 3.9-5.0 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2 -F, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar), 5.3 (0.5H, m, NH), 6.6 (0.4H, br s,
NH), 6.8-7.1 (1H, m, NH), 7.2 (1H, m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (37
6MHz, CDCl3) δ-225.0, -225.8, -227.6, -227.9.
pip), 2.6-3.2 (2H, m, Asp-CH2, pip), 3.9-5.0 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2 -F, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar), 5.3 (0.5H, m, NH), 6.6 (0.4H, br s,
NH), 6.8-7.1 (1H, m, NH), 7.2 (1H, m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (37
6MHz, CDCl3) δ-225.0, -225.8, -227.6, -227.9.
【0197】2−(1−エチルカルバモイルメチル−3−フルオロ−2−オキソ−プロピルカ ルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステ ル
(例39):
【化67】
【0198】
これを、上記方法Hに記載される方法に類似する方法を用いて調製し、無色の
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.2 (3H, m, Et), 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.5
(2H, m, Asp-CH2, pip), 2.6-3.1 (2H, m, Asp-CH2, pip), 3.1-3.5 (2H, m, Et
), 3.9-4.9 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar)
, 6.3-6.7 (1H, m, NH), 7.2 (1H, m, Ar), 7.4-7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (3
76MHz, CDCl3) δ-223.4, -226.6, -226.7.
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.2 (3H, m, Et), 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.5
(2H, m, Asp-CH2, pip), 2.6-3.1 (2H, m, Asp-CH2, pip), 3.1-3.5 (2H, m, Et
), 3.9-4.9 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar)
, 6.3-6.7 (1H, m, NH), 7.2 (1H, m, Ar), 7.4-7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (3
76MHz, CDCl3) δ-223.4, -226.6, -226.7.
【0199】2−(1−ジエチルカルバモイルメチル−3−フルオロ−2−オキソ−プロピル カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエス テル
(例40):
【化68】
【0200】
これを、上記方法Hに記載される方法に類似する方法を用いて調製し、無色の
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.0-1.3 (6H, m, Et), 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.2-
2.3 (1H, m, pip), 2.7-3.2 (2H, m, Asp-CH2), 3.2-3.4 (4H, m, Et), 4.0-4.3
(1H, m, pip), 4.7-5.4 (6H, m, -CH2-F, Asp-CH, pip-CH, -CH2-AR), 7.2 (1H
, m, Ar), 7.3-7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-232.3, -232.5
, -232.9.
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.0-1.3 (6H, m, Et), 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.2-
2.3 (1H, m, pip), 2.7-3.2 (2H, m, Asp-CH2), 3.2-3.4 (4H, m, Et), 4.0-4.3
(1H, m, pip), 4.7-5.4 (6H, m, -CH2-F, Asp-CH, pip-CH, -CH2-AR), 7.2 (1H
, m, Ar), 7.3-7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-232.3, -232.5
, -232.9.
【0201】2−{1−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−3−フル
オロ−2−オキソ−プロピルカルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸3,
4−ジクロロ−ベンジルエステル (例41):
オロ−2−オキソ−プロピルカルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸3,
4−ジクロロ−ベンジルエステル (例41):
【化69】
【0202】
これを、上記方法Hに記載される方法に類似する方法を用いて調製し、無色の
ガム状物を得る(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.4 (9H, m, -CH2-CH2-
N (Me) 2), 2.6 (1H, m, -CH2-CH2-N (Me) 2), 2.7-3.1 (3H, m, Asp-CH2, pip)
, 4.0-4.4 (4H, m, -CH2-F, Asp-CH, pip), 4.6-4.7 (1H, m, pip-CH), 4.8-4.9
(1H, br s, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar), 6.6-6.7 (1H, m, NH), 7.2 (1H,
m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-222.4.
ガム状物を得る(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.4 (9H, m, -CH2-CH2-
N (Me) 2), 2.6 (1H, m, -CH2-CH2-N (Me) 2), 2.7-3.1 (3H, m, Asp-CH2, pip)
, 4.0-4.4 (4H, m, -CH2-F, Asp-CH, pip), 4.6-4.7 (1H, m, pip-CH), 4.8-4.9
(1H, br s, NH), 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar), 6.6-6.7 (1H, m, NH), 7.2 (1H,
m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-222.4.
【0203】2−{3−フルオロ−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オ キソ−エチル]−2−オキソ−プロピルカルバモイル}−ピペリジン−1−カルボ ン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル
(例42):
【化70】
【0204】
これを、上記方法Hに記載される方法に類似する方法を用いて調製し、無色の
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.9 (5H, m, pip), 2.2-2.5 (8H, m, pip), 2.7
-3.2 (2H, m, Asp-CH2), 3.2-3.3 (1H, m, pip), 3.4-3.6 (3H, m, pip), 3.6-3
.7 (1H, m, pip), 4.0-4.3 (1H, m, pip), 4.7-5.4 (6H, m, Asp-CH, pip-CH, -
CH2-Ar, -CH2-F), 7.2 (1H, m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDC
l3) δ-233.5, -233.6, -234.0.
ガム状物を得た(mg):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3-1.9 (5H, m, pip), 2.2-2.5 (8H, m, pip), 2.7
-3.2 (2H, m, Asp-CH2), 3.2-3.3 (1H, m, pip), 3.4-3.6 (3H, m, pip), 3.6-3
.7 (1H, m, pip), 4.0-4.3 (1H, m, pip), 4.7-5.4 (6H, m, Asp-CH, pip-CH, -
CH2-Ar, -CH2-F), 7.2 (1H, m, Ar), 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDC
l3) δ-233.5, -233.6, -234.0.
【0205】[3S/R, (2S)]−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタノエート 、N−(4−ヒドロキシ−2−イソプロピルジスルファニル−1−メチル−ブテ
ン)−N−メチルホルムアミドエステル (例43):
2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタノエート 、N−(4−ヒドロキシ−2−イソプロピルジスルファニル−1−メチル−ブテ
ン)−N−メチルホルムアミドエステル (例43):
【化71】
【0206】
これを、上記方法Hに記載される方法に類似する方法を用いて、[3S/R, (2S)]
−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジン
カルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸、及びN−(4−ヒ
ドロキシ−2−イソプロピルジスルファニル−1−メチル−ブテン)N−メチル
ホルムアミド(Int. J. pharmaceutics, (1995), 116, 51)から調製し、無色の
ガム状物を得た(159mg、53%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.1-1.8 (11H, m, pip, iPr), 1.8-2.1 (3H, m, N-M
e), 2.2-2.3 (1H, m, pip), 2.7-3.3 (9H, m, iPr, -O-CH2-CH2-, Asp-CH2, pip
), 4.0-4.3 (3H, m, pip, -O-CH2-CH2-), 4.7-5.2 (6H, m, -CH2-Ar, -CH2-F, p
ip, Asp), 6.9-7.1 (1H, m, NH), 7.2-7.3 (1H, m, Ar), 7.4-7.5 (2H, m, Ar),
7.9-8.0 (1H, br s, CHO) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-231.6, -231.7, -23
1.9.
−3−(1−(3,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)−2−ピペリジン
カルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸、及びN−(4−ヒ
ドロキシ−2−イソプロピルジスルファニル−1−メチル−ブテン)N−メチル
ホルムアミド(Int. J. pharmaceutics, (1995), 116, 51)から調製し、無色の
ガム状物を得た(159mg、53%):1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.1-1.8 (11H, m, pip, iPr), 1.8-2.1 (3H, m, N-M
e), 2.2-2.3 (1H, m, pip), 2.7-3.3 (9H, m, iPr, -O-CH2-CH2-, Asp-CH2, pip
), 4.0-4.3 (3H, m, pip, -O-CH2-CH2-), 4.7-5.2 (6H, m, -CH2-Ar, -CH2-F, p
ip, Asp), 6.9-7.1 (1H, m, NH), 7.2-7.3 (1H, m, Ar), 7.4-7.5 (2H, m, Ar),
7.9-8.0 (1H, br s, CHO) ; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-231.6, -231.7, -23
1.9.
【0207】[3S/R, (2S)]−3−(1−(5−クロロ−2−フルオロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタ ン酸(例44):
ニル)−2−ピペリジンカルボキサミド)−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタ ン酸(例44):
【化72】
【0208】
これを、上記方法G、及びB-Eに記載される方法に類似する方法を用いて、5−
クロロ−2−フルオロベンジルアルコールから調製し、白色の発泡体を得た(7.
5mg、99%最終段階): IR(固体)1788, 1670, 1491, 1424, 1404, 1250, 1178cm-1 ; 1H NMR (400MHz,
d6-DMSO+TFA) 1.06-1.77 (5H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.28-3.30 (3H, m), 3
.75-4.00 (1H, m), 4.20-4.76 (2.5H, m), 4.95-5.35 (3.5H, m), 7.18-7.35 (1
H, m), 7.37-7.60 (2H, m), 8.02-8.61 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO)
δ19.94, 20.22, 24.43, 24.56, 27.08, 27.28, 27.65, 28.82,32.87, 34.69, 4
2.16, 47.38, 47.52, 52.16, 52.38, 54.44, 54.52, 60.37, 60.55, 81.44, 81.
51, 83.20, 83.26, 85.03, 103.94, 104.13, 117.47, 117.59, 117.70, 117.79,
126.18, 126.34, 128.57, 128.60, 129.99, 130.22, 155.19, 155.84, 158.01,
158.14, 158.52, 158.89, 160.47, 171.14, 171.68, 171.85, 172.08, 172.13,
173.31, 202.55, 202.68 ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO+TFA) δ-120.74, -120.
85, -120.89, -120.96, -121.02, -226.68 (t), -226.86 (t), -226.95 (t), -2
30.17 (t), -230.44 (t), -232.51 (t), -232.58 (t), -232.61 (t), -232.64 (
t).
クロロ−2−フルオロベンジルアルコールから調製し、白色の発泡体を得た(7.
5mg、99%最終段階): IR(固体)1788, 1670, 1491, 1424, 1404, 1250, 1178cm-1 ; 1H NMR (400MHz,
d6-DMSO+TFA) 1.06-1.77 (5H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.28-3.30 (3H, m), 3
.75-4.00 (1H, m), 4.20-4.76 (2.5H, m), 4.95-5.35 (3.5H, m), 7.18-7.35 (1
H, m), 7.37-7.60 (2H, m), 8.02-8.61 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO)
δ19.94, 20.22, 24.43, 24.56, 27.08, 27.28, 27.65, 28.82,32.87, 34.69, 4
2.16, 47.38, 47.52, 52.16, 52.38, 54.44, 54.52, 60.37, 60.55, 81.44, 81.
51, 83.20, 83.26, 85.03, 103.94, 104.13, 117.47, 117.59, 117.70, 117.79,
126.18, 126.34, 128.57, 128.60, 129.99, 130.22, 155.19, 155.84, 158.01,
158.14, 158.52, 158.89, 160.47, 171.14, 171.68, 171.85, 172.08, 172.13,
173.31, 202.55, 202.68 ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO+TFA) δ-120.74, -120.
85, -120.89, -120.96, -121.02, -226.68 (t), -226.86 (t), -226.95 (t), -2
30.17 (t), -230.44 (t), -232.51 (t), -232.58 (t), -232.61 (t), -232.64 (
t).
【0209】酵素アッセイ
:
カスパーゼ阻害についてのアッセイは、精製された組換えヒトカスパーゼ−1
、−3、又は−8による蛍光原基質の分解に基づいている。アッセイを、個々の
酵素に対して特異的な基質を用いて、Garcia−Calvoなど. (J. Biol. Chem. 273
(1998), 32608-32613) により報告される手段と実施的に同じ手段により行う。
カスパーゼ−1のための基質は、アセチル−Tyr−Val−Ala−Asp−アミノ−4−
メチルクマリンである。カスパーゼ−3、及び−8のための基質は、アセチル−
Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。
、−3、又は−8による蛍光原基質の分解に基づいている。アッセイを、個々の
酵素に対して特異的な基質を用いて、Garcia−Calvoなど. (J. Biol. Chem. 273
(1998), 32608-32613) により報告される手段と実施的に同じ手段により行う。
カスパーゼ−1のための基質は、アセチル−Tyr−Val−Ala−Asp−アミノ−4−
メチルクマリンである。カスパーゼ−3、及び−8のための基質は、アセチル−
Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。
【0210】
特定のインヒビター濃度での酵素不活性化の観察される速度、すなわちKobsを
、Thornberryなど. (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) により誘導された等
式に、非線状最小二乗法分析コンピュータープログラム(PRISM 2.0; GraphPad
ソフトウェア)を用いて、データを直接的に適合することにより計算する。二次
速度定数、すなわちKinactを得るために、Kobs値をそれぞれのインヒビター濃度
に対してプロットし、そして続いて、Kinact値を、コンピューター処理された線
状回帰により計算する。 表2は、本発明の例3及び34の化合物と、下記Cbz−Pro−Asp−fmk (WO91/155
57号)、Cbz−Thz−Asp−fmk (WO99/477154号)及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmk (W
O00/61542号)との間の比較を示す:
、Thornberryなど. (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) により誘導された等
式に、非線状最小二乗法分析コンピュータープログラム(PRISM 2.0; GraphPad
ソフトウェア)を用いて、データを直接的に適合することにより計算する。二次
速度定数、すなわちKinactを得るために、Kobs値をそれぞれのインヒビター濃度
に対してプロットし、そして続いて、Kinact値を、コンピューター処理された線
状回帰により計算する。 表2は、本発明の例3及び34の化合物と、下記Cbz−Pro−Asp−fmk (WO91/155
57号)、Cbz−Thz−Asp−fmk (WO99/477154号)及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmk (W
O00/61542号)との間の比較を示す:
【0211】
【化73】
【0212】
【表1】
【0213】
表2における結果から見られるように、例3及び34の化合物は、試験されるカ
スパーゼの全域で、Cbz−Pro−Asp−fmk、Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−V
al−Aspよりも良好な活性を有する。
スパーゼの全域で、Cbz−Pro−Asp−fmk、Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−V
al−Aspよりも良好な活性を有する。
【0214】末梢血液単核細胞(PBMC)の混合された集団からのIL−1β分泌の阻害
:
カスパーゼ−1によるpre−IL−1βのプロセッシングを、種々の細胞源を用
いて、細胞培養物において測定することができる。健康なドナーから得られたヒ
トPBMCは、多くの種類の生理学的刺激体に対応して広範囲のインターロイキン及
びサイトカインを生成する、リンパ球及び単核細胞の混合された集団を生成する
。
いて、細胞培養物において測定することができる。健康なドナーから得られたヒ
トPBMCは、多くの種類の生理学的刺激体に対応して広範囲のインターロイキン及
びサイトカインを生成する、リンパ球及び単核細胞の混合された集団を生成する
。
【0215】実験方法
:
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO, Sigma #D-2650)に溶解し、100
mMの原液を得る。これを、10%の熱不活性化されたFCS (Gibco BRL #10099-141)
, 2mMのL−グルタミン(Sigma, #G-7513)、100Uのペニシリン及び100μg/mlの
ストレプトマイシン(Sigma #P-7539)を含むRPMIから成る完全培地に希釈する
。試験化合物の最終濃度範囲は、8希釈段階にわたって、100μM〜6nMである。
最高濃度の試験化合物は、アッセイにおいて0.1%のDMSOに等しい。
mMの原液を得る。これを、10%の熱不活性化されたFCS (Gibco BRL #10099-141)
, 2mMのL−グルタミン(Sigma, #G-7513)、100Uのペニシリン及び100μg/mlの
ストレプトマイシン(Sigma #P-7539)を含むRPMIから成る完全培地に希釈する
。試験化合物の最終濃度範囲は、8希釈段階にわたって、100μM〜6nMである。
最高濃度の試験化合物は、アッセイにおいて0.1%のDMSOに等しい。
【0216】
ヒトPBMCを、Ficoll−Paque白血球分離媒体(Amersham,#17-1440-02)上での
遠心分離を用いて血液銀行から得られたBuffy Coatsから単離し、そして細胞ア
ッセイを、無菌の96ウェル平底プレート(Nunc)において行う。個々のウェルは
、100μlの細胞懸濁液、1×105個の細胞、50μlの化合物希釈液及び50ng/mlの
最終濃度でのLPS(Sigma #L-3012)50μlを含む。対照は、細胞+/−LPS刺激、
及び化合物と同じ手段で希釈されたDMSOの一連の希釈溶液から成る。プレートを
、5%CO2及び95%湿度の雰囲気下で37℃で16〜18時間インキュベートする。 16〜18時間後、上清液を、18℃で15分間、100×gでプレートを遠心分離した後
、収穫し、そしてそれらのIL−1β含有率についてアッセイする。上清液におけ
る成熟IL−1βの測定を、Quantikineキット(R&D Systems)を用いて、製造業
者の説明書に従って行う。約600〜1500pg/mlの成熟IL−1βレベルが、陽性対象
ウェルにおいてPBMCに関して観察される。
遠心分離を用いて血液銀行から得られたBuffy Coatsから単離し、そして細胞ア
ッセイを、無菌の96ウェル平底プレート(Nunc)において行う。個々のウェルは
、100μlの細胞懸濁液、1×105個の細胞、50μlの化合物希釈液及び50ng/mlの
最終濃度でのLPS(Sigma #L-3012)50μlを含む。対照は、細胞+/−LPS刺激、
及び化合物と同じ手段で希釈されたDMSOの一連の希釈溶液から成る。プレートを
、5%CO2及び95%湿度の雰囲気下で37℃で16〜18時間インキュベートする。 16〜18時間後、上清液を、18℃で15分間、100×gでプレートを遠心分離した後
、収穫し、そしてそれらのIL−1β含有率についてアッセイする。上清液におけ
る成熟IL−1βの測定を、Quantikineキット(R&D Systems)を用いて、製造業
者の説明書に従って行う。約600〜1500pg/mlの成熟IL−1βレベルが、陽性対象
ウェルにおいてPBMCに関して観察される。
【0217】
化合物の阻害能力は、陽性対照に比較して、成熟IL−1βの50%が上清液にお
いて検出されるインヒビターの濃度であるIC50値により表され得る。表3は、例
3及び5の化合物及び既知のCbz−Pro−Asp−fmk及びCbz−Thz−Asp−fmkについ
て、PBMCからのIL−1β分泌の阻害を示す。
いて検出されるインヒビターの濃度であるIC50値により表され得る。表3は、例
3及び5の化合物及び既知のCbz−Pro−Asp−fmk及びCbz−Thz−Asp−fmkについ
て、PBMCからのIL−1β分泌の阻害を示す。
【0218】
【表2】
【0219】
表3における結果から見出され得るように、例3及び5の化合物は、Cbz−Pro
−Asp−fmk又はCbz−Thz−Asp−fmkよりも、PBMCからのIL−1β分泌のより良好
な阻害性を提供する。
−Asp−fmk又はCbz−Thz−Asp−fmkよりも、PBMCからのIL−1β分泌のより良好
な阻害性を提供する。
【0220】皮質ニューロンアッセイの低酸素−誘発されたアポプトシス
:
カスパーゼは、多くの神経学的障害におけるニューロン細胞損傷に有意に寄与
することが示されている(Drug News Persp., (2000), 13 (1), 5-11)。アポプ
トシスは、成長因子除去により及び低酸素により誘発され得る。このアッセイは
、アポプトシスを妨げるカスパーゼインヒビターの有効性を示すDNA断片化の程
度を測定する。
することが示されている(Drug News Persp., (2000), 13 (1), 5-11)。アポプ
トシスは、成長因子除去により及び低酸素により誘発され得る。このアッセイは
、アポプトシスを妨げるカスパーゼインヒビターの有効性を示すDNA断片化の程
度を測定する。
【0221】実験方法
:
皮質ニューロンを、Rogersなど. 1997, Brain Res Bulletin 44: 131の方法の
変法により、Wistarラット胚(E17)から分離した。大脳皮質を15〜20匹のWista
rラット胚から無菌下で単離した。細胞懸濁液を、大脳皮質を切りきざみ、そし
てそれらをパパインにより消化することによって調製した。細胞を、オボムコイ
ド酵素インヒビター及びDNアーゼIにより洗浄し、10%の熱不活性されたウシ胎
児血清、L−グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含む高グルコー
スDMEMを含む、Poly−Dリシン被覆されたプレート上にプレートした。ニューロ
ンの収量は胚当たり107個であり、そしてそれらは、トリパンブルー排除により
評価される場合、80〜90%生存した。
変法により、Wistarラット胚(E17)から分離した。大脳皮質を15〜20匹のWista
rラット胚から無菌下で単離した。細胞懸濁液を、大脳皮質を切りきざみ、そし
てそれらをパパインにより消化することによって調製した。細胞を、オボムコイ
ド酵素インヒビター及びDNアーゼIにより洗浄し、10%の熱不活性されたウシ胎
児血清、L−グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含む高グルコー
スDMEMを含む、Poly−Dリシン被覆されたプレート上にプレートした。ニューロ
ンの収量は胚当たり107個であり、そしてそれらは、トリパンブルー排除により
評価される場合、80〜90%生存した。
【0222】
細胞を、96−ウェルプレートにおいて1cm2当たり1×106個の細胞で接種し、
そして完全培地(10%の熱不活性化されたウシ胎児血清、L−グルタミン、ペニ
シリン及びストレプトマイシンを含む高グルコースDMEMにおいて)において、低
酸素実験の前、48時間、37℃で、通常の雰囲気下で培養した。低酸素化は、Tama
taniなど.,1998,Molecular Brain Reseach, 58: 27に記載のようにして行われた
。通常の細胞培地を、低酸素培地により交換し、そして細胞を、95%N2/5%CO2 の雰囲気下で42時間インキュベートした。
そして完全培地(10%の熱不活性化されたウシ胎児血清、L−グルタミン、ペニ
シリン及びストレプトマイシンを含む高グルコースDMEMにおいて)において、低
酸素実験の前、48時間、37℃で、通常の雰囲気下で培養した。低酸素化は、Tama
taniなど.,1998,Molecular Brain Reseach, 58: 27に記載のようにして行われた
。通常の細胞培地を、低酸素培地により交換し、そして細胞を、95%N2/5%CO2 の雰囲気下で42時間インキュベートした。
【0223】
化合物試験のために、化合物を、100mMでDMSOに希釈し、培地に希釈し、そし
て低酸素期間の開始で培養物に添加した。アポプトシスを、ELISAアッセイを用
いて測定し、DNA断片化を検出した(Roche)。対照は、血清含有培地において好
気性条件下で培養された細胞を含んだ。表4は、皮質ニューロンアッセイの低酸
素誘発されたアポプトシスにおける例34及び23の化合物、及び既知のCbz−Pro−
Asp−fmk、Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmkの活性を示す。
て低酸素期間の開始で培養物に添加した。アポプトシスを、ELISAアッセイを用
いて測定し、DNA断片化を検出した(Roche)。対照は、血清含有培地において好
気性条件下で培養された細胞を含んだ。表4は、皮質ニューロンアッセイの低酸
素誘発されたアポプトシスにおける例34及び23の化合物、及び既知のCbz−Pro−
Asp−fmk、Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmkの活性を示す。
【0224】
【表3】
【0225】
表における結果から見出され得るように、例34及び24の化合物は、皮質ニュー
ロンアッセイの低酸素誘発されたアポプトシスにおいて、Cbz−Pro−Asp−fmk、
Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmkよりも有能である。 本発明者は、本発明の多くの態様を記載して来たが、基本的な例が、本発明の
化合物及び方法を用いる他の態様を提供するために変更され得ることは明らかで
ある。従って、本発明の範囲は、例により表されて来た特定の態様によるよりむ
しろ特許請求の範囲により定義されることが理解されるであろう。
ロンアッセイの低酸素誘発されたアポプトシスにおいて、Cbz−Pro−Asp−fmk、
Cbz−Thz−Asp−fmk及び4−C1Cbz−Val−Asp−fmkよりも有能である。 本発明者は、本発明の多くの態様を記載して来たが、基本的な例が、本発明の
化合物及び方法を用いる他の態様を提供するために変更され得ることは明らかで
ある。従って、本発明の範囲は、例により表されて来た特定の態様によるよりむ
しろ特許請求の範囲により定義されることが理解されるであろう。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/472 A61K 31/472
31/496 31/496
A61P 1/04 A61P 1/04
1/16 1/16
1/18 1/18
3/10 3/10
5/14 5/14
7/00 7/00
7/04 7/04
7/06 7/06
9/00 9/00
9/04 9/04
9/10 9/10
101 101
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
17/00 17/00
17/02 17/02
17/04 17/04
17/06 17/06
17/14 17/14
19/02 19/02
19/08 19/08
19/10 19/10
21/00 21/00
21/04 21/04
25/00 25/00
25/08 25/08
25/14 25/14
25/28 25/28
25/32 25/32
27/02 27/02
29/00 29/00
31/00 31/00
31/04 31/04
31/06 31/06
31/12 31/12
31/18 31/18
31/20 31/20
35/00 35/00
35/02 35/02
35/04 35/04
37/06 37/06
39/02 39/02
41/00 41/00
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(72)発明者 ゴレック,ジュリアン
イギリス国,ウィルトシャー エスエヌ6
8エルエス,スウィンドン,アッシュバ
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EE01 FF01
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BC30 GA04 GA07 MA01 MA04
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ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA53
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ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11
ZB13 ZB21 ZB22 ZB26 ZB27
ZB31 ZB33 ZB35 ZC06 ZC20
ZC35
Claims (17)
- 【請求項1】 下記一般式I: 【化1】 [式中、環Aは、任意に置換されていてもよいピペリジン、テトラヒドロキノ
リン又はテトラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; Rは、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換された基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体(isostere)であ
り; Arは、任意に置換されていてもよいアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、F2, CN, アリールで
あり、又はR3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を
有する融合された環を形成するためにArに結合される]で表される化合物。 - 【請求項2】 1又は複数の次の特徴: (a)R1がCH2Fであり; (b)R2がCO2H又はそのエステル、アミド又は同配体(isostere)であり; (c)R3が水素又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり;そして (d)Arが任意に置換されていてもよいアリールである:を有する請求項1記
載の化合物。 - 【請求項3】 次の特徴:(a)R1がCH2Fであり;(b)R2がCO2H、又はそ
のエステル、アミド又は同配体であり;(c)R3が水素又は任意に置換されたC1 -6 アルキルであり;そして(d)Arが任意に置換されたリールである:を有する
請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 環Aが、ピペリジン環である請求項3記載の化合物。
- 【請求項5】 環Aが、テトラヒドロキノリン環である請求項3記載の化合
物。 - 【請求項6】 環Aが、テトラヒドロイソキノリン環である請求項3記載の
化合物。 - 【請求項7】 前記化合物が、表1に列挙される化合物から選択される請求
項1記載の化合物。 - 【請求項8】 カスパーゼインヒビターによる処理により緩和される哺乳類
における病状又は疾病状態を処理するための方法であって、そのような処理の必
要な哺乳類に、治療的有効量の式I: 【化2】 [式中、環Aは、任意に置換されていてもよいピペリジン、テトラヒドロキノ
リン又はテトラヒドロイソキノリン環であり; R1は、水素、CHN2、R、又は−CH2Yであり; R2は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、複素環式基、又はヘテロシクリ
ルアルキル基から選択された、任意に置換されていてもよい基であり; Yは、陰性脱離基であり; R2は、CO2H, CH2CO2H又はそのエステル、アミド又は同配体であり; Arは、任意に置換されていてもよいアリール基であり;そして R3は、水素、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、F2, CN, アリールで
あり、又はR3は、不飽和又は部分的飽和の5又は6員の0〜2個のへテロ原子を
有する融合された環を形成するためにArに結合される]で表される化合物を投与
することを含んで成る方法。 - 【請求項9】 前記化合物が、1又は複数の次の特徴:(a)R1がCH2Fであ
り;(b)R2がCO2H、又はそのエステル、アミド又は同配体であり;(c)R3が
水素又は任意に置換されたC1-6アルキルであり;そして(d)Arが任意に置換さ
れたリールである:を有する請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 前記化合物が、次の特徴:(a)R1がCH2Fであり;(b)
R2がCO2H、又はそのエステル、アミド又は同配体であり;(c)R3が水素、CF3
又はC2F5であり;そして(d)Arが任意に置換されたリールである:を有する請
求項9記載の方法。 - 【請求項11】 前記化合物が、表1に列挙される化合物から選択される請
求項8記載の方法。 - 【請求項12】 前記疾病が、IL−1介在性疾病、アポプトシス介在性疾病
、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染性疾患、変性疾患
、細胞死に関連する疾病、過剰アルコール摂取疾患、ウィルス介在性疾患、ブド
ウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節炎、膵炎、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、糸
球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎
、Grave病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血清貧血、自己免疫好中球減少
症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腫疾患、クローン病、
乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主疾患、器官移植片拒絶、オステオ
ポローシス、白血病及び関連疾患、骨髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨疾
患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポシ肉腫、多
発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、熱傷、細菌性赤痢、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、
大脳虚血症,癲癇、心筋虚血症、急性及び慢性心臓疾患、心筋梗塞、うっ血性心
不全、アテローム硬化症、冠動脈バイパス移植片、骨髄筋萎縮症、筋萎縮性外側
硬化症、多発性硬化症、HIV−関連脳炎、老化、脱毛症、発作による神経損傷、
潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病
、デング熱、又は日本脳炎、種々の形の肝臓疾病、例えばアルコール性肝炎、腎
疾患、ポリアプチック腎疾患、H.ピロリ−関連胃及び十二指腸潰瘍疾患、HIV感
染、結核及び髄膜炎から選択される請求項8記載の方法。 - 【請求項13】 前記化合物が、冠動脈バイパス移植に関連する合併症を処
理するために使用される請求項8記載の方法。 - 【請求項14】 前記化合物が、細胞の保存のために使用され、前記方法が
前記化合物又は医薬的に許容できるその誘導体の溶液に前記細胞を浸す段階を含
んで成る請求項8記載の方法。 - 【請求項15】 前記化合物又は医薬的に許容できるその誘導体が、器官移
植又は血液生成物の保存のために使用される請求項8記載の方法。 - 【請求項16】 前記化合物が、癌の処理のための免疫治療の成分として使
用される請求項8記載の方法。 - 【請求項17】 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物及び医薬的に許
容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
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