JP2003534311A - フェニルグリシン誘導体 - Google Patents

フェニルグリシン誘導体

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JP2003534311A JP2001586241A JP2001586241A JP2003534311A JP 2003534311 A JP2003534311 A JP 2003534311A JP 2001586241 A JP2001586241 A JP 2001586241A JP 2001586241 A JP2001586241 A JP 2001586241A JP 2003534311 A JP2003534311 A JP 2003534311A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＲ1〜Ｒ5は、明細書及び請求の範囲で定義したとおりである）の新規なＮ−（４−カルバミミドイル−フェニル）−グリシン誘導体ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しうるそのエステルに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化４】
【０００３】 （式中、 Ｒ1は、アルキルを表し、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキ
シ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、 Ｒ3は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、 Ｒ4は、水素又は生理的条件下で開裂させることができるエステル基の残基を
表し、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキ
シアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシ
カルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキ
シカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、
アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、 Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す） の新規なＮ−（４−カルバミミドイル−フェニル）−グリシン誘導体ならびに水
和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に
許容しうるそのエステル （ただし、式Ｉの前記化合物は、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル からなる群からは選択されない） に関する。
【０００４】 さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、当該化合物を含有する調合薬及び
調合薬の製造のための当該化合物の使用に関する。
【０００５】 これら式Ｉの化合物の生理的に使用可能な塩の例は、生理的に適合性の鉱酸、
たとえば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸又は有機酸、たとえばメタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸
、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸との塩である。「生理的に
許容しうる塩」とは、このような化合物をいう。
【０００６】 生理的に許容しうるエステルの例は、ヒドロキシ基が、有機体にとって毒性で
はない、無機酸又は有機酸、たとえば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マ
レイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などで、対応するエステルに転換されている式Ｉの化合物のエステルである。
「生理学的に許容しうるエステル」とは、そのような化合物を指す。
【０００７】 式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和させることができる。「溶媒和物」及び「
水和物」とは、溶媒分子又は水和物の場合には水分子をそれぞれさらに含む式Ｉ
の化合物をいう。水和は、製造プロセスの過程で起こることもできるし、元々は
無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として徐々に起こることもできる。
【０００８】 式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉Ｃ原子を有し、したがって、エナンチ
オマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在す
ることができる。式Ｉの化合物は、互変異性形態で存在することができ、本発明
は、そのような互変異性形態すべてを包含する。
【０００９】 本発明の範囲では、「アルキル」とは、単独で又はアルコキシ、アルコキシカ
ルボニルなどにおけるように他の基と組み合わさって、炭素原子１〜６個、好ま
しくは１〜４個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びイソ
ブチルをいう。アルキル基は、たとえば１個以上のハロゲン原子、好ましくは塩
素で置換されていることができ、たとえば２，２，２−トリクロロエチルである
ことができる。このような基を「ハロゲンアルキル」と呼ぶ。アルキル基はまた
、他の基、たとえばヒドロキシによって置換されていることもでき、たとえばヒ
ドロキシエチルであることもできる。
【００１０】 「アルコキシ」とは、アルキルが上記のとおりである基アルキル−Ｏ−、たと
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシをいう。
【００１１】 「アルキニル」とは、単独で又は他の基と組み合わさって、三重結合及び６個
まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基
、たとえばエチニル、ブチニル又はプロパ−２−イニルをいう。
【００１２】 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜６個の環式アルキル基、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルをいう。このよ
うな環式アルキル基は、場合によっては、１個以上の置換基、たとえばアルキル
、ハロゲン又はアルコキシ、好ましくはアルキルによって置換されていることが
できる。
【００１３】 「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」とは、オキシ（−Ｏ−）
基を介して結合しているシクロアルキル基、たとえばシクロペンチルオキシ又は
シクロヘキシルオキシをいう。
【００１４】 「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される原子１又
は２個を含むことができる、炭素原子３〜６個の環式アルキル基、たとえばテト
ラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン、好ましくはテトラヒドロフランをい
う。ヘテロシクロアルキル基は、シクロアルキルに関して記載した置換パターン
を示すことができる。
【００１５】 「アリール」とは、単独で又はアリールオキシ、アリールアルキルなどにおけ
るように組み合わさって、たとえばハロゲン、たとえば臭素、フッ素又は塩素、
アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチル、ハロゲンアルキル、
たとえばトリフルオロメチル、アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ又はプ
ロポキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキル−アミノ
、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−アルキル、たとえばＣＯＯＣＨ3 又はＣＯＯＣ2Ｈ5によって置換されていることができる炭素環式芳香族残基、
たとえばフェニル、ナフチル又はインダニル、好ましくはフェニル及びナフチル
、特にフェニルをいう。好ましい置換基は、アルコキシ、ハロゲン又はアルキル
であり、フッ素がより好ましい。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネ
チル、モノ−もしくはジメトキシ−ベンジル、アミノベンジル又はニトロベンジ
ルであり、ベンジルが好ましい。アリールオキシ基の例は、フェノキシ又はメト
キシカルボニル−フェノキシであり、フェノキシが好ましい。アリールアルキル
オキシ基の例は、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキシ及びフェネトキシ
であり、ベンジルオキシが好ましい。
【００１６】 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される原子１又は２個
を含むことができる芳香族の５又は６員環、たとえばフリル、ピリジル、１，２
−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサ
ゾリル又はイミダゾリルをいう。ヘテロアリール基は、「アリール」に関して先
に記載した置換パターンを有することができる。
【００１７】 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素及び塩
素、より好ましくはフッ素をいう。
【００１８】 Ｒ4によって示される、生理的条件下で開裂させることができるエステル基の
例は、アルキル；ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシエチル；アリール−
アルキル；モルホリノエチル；テトラヒドロピラニル；アルコキシカルボニル−
アルキル、たとえばtert−ブトキシカルボニルメチル（ピボキシル）；アルコキ
シカルボニルオキシアルキル、たとえば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルオキシアルキル（ヘキセチル）及び１−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシ）エチル（プロキセチル）；アルキルカルボニルオ
キシアルキル、たとえば１−アセトキシエチル（アキセチル）、１−（ピバロイ
ルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル；ジアルキルア
ミノカルボニルメチレン；モルホリノ−４−イル−カルボニルメチレンである。
好ましいエステル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又
はベンジルである。
【００１９】 詳細には、本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化５】
【００２１】 （式中、 Ｒ1は、アルキルを表し、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキ
シ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、 Ｒ3は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、 Ｒ4は、水素又は生理的条件下で開裂しうるエステル基の残基を表し、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキ
シアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシ
カルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキ
シカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、
アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、 Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す） の化合物ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩
及び／又は生理的に許容しうるそのエステル （ただし、式Ｉの前記化合物は、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル からなる群からは選択されない） に関する。
【００２２】 式Ｉの化合物ならびに生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しう
るそのエステルが好ましく、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２３】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ2及びＲ3の一方だけが水素を表す化合物である。
本発明のもう一つの好ましい実施態様は、Ｒ1がエチルを表す上記化合物である
。
【００２４】 さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ2が水素、２−ヒドロキシ−エ
トキシ又は２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エト
キシを表す上記化合物に関する。Ｒ2が水素を表す化合物が好ましく、Ｒ2が２−
ヒドロキシ−エトキシを表す化合物もまた好ましい。Ｒ3が水素を表す化合物が
、Ｒ3がエトキシを表す化合物及びＲ3がテトラヒドロフラン−３−イルオキシを
表す化合物と同様に好ましい。
【００２５】 本発明は特に、Ｒ4が水素、アルキル又はアリール−アルキルを表す上記定義
の化合物を包含し、好ましくは水素、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル又はベンジル、より好ましくは水素及びエチルを表す。
【００２６】 そのうえ、本発明は特に、Ｒ5が水素、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２
，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、４−フルオ
ロ−フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−メトキシ−エ
トキシカルボニル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシカル
ボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１
，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、エチルア
ミノカルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニルオキシ、ベンゾイル、３−フ
ルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、２，４−ジフルオロ−ベンゾ
イル、３，４−ジメトキシ−ベンゾイル、３，５−ジメトキシ−ベンゾイル、４
−メチル−ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、フェニルアミノ
カルボニル又はイソブトキシ−カルボニルを表す上記定義の化合物に関する。Ｒ5 が水素である上記定義の化合物が、Ｒ5がヒドロキシを表す化合物、Ｒ5がベン
ゾイルを表す化合物及びＲ5が２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルを
表す化合物と同様、特に好ましい。もう一つの好ましい実施態様は、Ｘがフッ素
を表す化合物に関する。
【００２７】 本発明に関しては、式Ｉａ
【００２８】
【化６】
【００２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、上記意味を有する） によって示される、上記定義の化合物もまた好ましい。
【００３０】 特に、好ましい化合物は、遊離酸、そのエステルならびに水和物もしくは溶媒
和物及び生理的に使用可能なその塩の形態の個々の化合物として、例に記載する
式Ｉの化合物である。
【００３１】 好ましい個々の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である。
【００３２】 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエス
テル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸ナトリウムクロライド、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
アミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−
〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ〕−
フェニル｝−酢酸エチルエステル、
【００３３】 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
アミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）
−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フ
ェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルイミノ）−
メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 ｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキ
シル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−プロパ−２−イニルオキシカルボニルイミノ−メ
チル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソ
ル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５
−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−
酢酸エチルエステル、
【００３４】 （Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕
フェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエト
キシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）
−α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ
〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕
−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニ
ル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニ
ルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸ブチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ブチルエステル、
【００３５】 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ブチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸イソプロピルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソプロピルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソプロピルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸ベンジルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ベンジルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ベンジルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸イソブチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソブチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソブチルエステル、
【００３６】 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メ
チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メ
チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メ
チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）
−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−
フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
【００３７】 （Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
アミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエス
テル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）
−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニ
ル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ
−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソ
ル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３
，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
アミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエス
テル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニ
ルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエ
ステル、
【００３８】 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェ
ニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチル
エステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸
エチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル
、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
ル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
ル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
ル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕
−酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
〕−酢酸、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル
〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
ル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
〕−酢酸及び （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
〕−酢酸
【００３９】 特に好ましいものは、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
〕−酢酸、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ブチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソプロピルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ベンジルエステル及び （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸イソプロピルエステル からなる群より選択される化合物である。
【００４０】 他の特に好ましい化合物は、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステ
ル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸及び （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−[（Ｓ）−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
ル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル からなる群より選択される化合物である。
【００４１】 もう一つの好ましい化合物は、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルア
ミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
フェニル〕−酢酸エチルエステルである。
【００４２】 個々に上述した化合物の生理的に許容しうる塩もまた、本発明の好ましい実施
対応を構成する。
【００４３】 上記定義のさらなる好ましい化合物は、Ｒ5が水素であるならば、Ｒ3がアルコ
キシではない化合物である。
【００４４】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
【００４５】
【化７】
【００４６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、上記意味を有する） の化合物のニトリル基をカルバミミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバミミド
イル基に転換し、所望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反応性基を改
変し、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理的に適合性の塩に転換するか、
式Ｉの化合物の塩を遊離酸又は塩基に転換することを含む方法に関する。
【００４７】 さらに、本発明は、本方法にしたがって製造される上記定義の式Ｉの化合物に
関する。もう一つの実施態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸが上記
意味を有する式IIの化合物に関する。
【００４８】 式IIの化合物のニトリル基の、カルバミミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2又はＮ
−ヒドロキシ−カルバミミドイル基−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2への転換は、それ自体
が公知である方法に従って実施することができる。たとえば、Ｎ−ヒドロキシ−
カルバミミドイル基への転換は、式IIの化合物を溶媒、たとえばＤＭＦ、エタノ
ール又はメタノールに溶解し、その溶液をヒドロキシルアミン又はヒドロキシル
アミンの無機酸との塩、たとえば塩酸ヒドロキシルアミンで処理したのち、塩基
、たとえばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン、水素化ナトリウ
ム又はナトリウムメタノラートで、好都合には８０℃までの温度で処理すること
によって実施することができる。
【００４９】 ニトリル基のカルバミミドイル基への転換は、たとえば、式IIの化合物を、溶
媒、たとえばエタノールもしくはメタノール又は溶媒混合物、たとえばクロロホ
ルムとメタノールとの混合物もしくはクロロホルムとエタノールの混合物中で、
乾燥塩化水素流により、好都合には１０℃未満の温度で処理したのち、反応溶液
を溶媒、たとえばジエチルエーテルで処理し、沈殿したイミノエーテルをろ別す
ることによって実施することができる。このようにして得られた物質を、溶媒、
たとえばメタノール又はエタノール中で、気体アンモニア又はアンモニウム塩、
たとえば塩化アンモニウムで、好都合には８０℃までの温度で処理する。あるい
はまた、イミノエーテルを含有する溶液から溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール
又はエタノール中で気体アンモニア又はアンモニウム塩によって処理することが
できる。同様な方法で、イミノエーテルを、塩基の存在中、ヒドロキシルアミン
又はその塩によって式ＩのＮ−ヒドロキシ−カルバミミドイル化合物に転換する
ことができる。
【００５０】 式Ｉの化合物中に存在する官能基の改変として、特に、Ｎ−ヒドロキシ−カル
バミミドイル基のカルバミミドイル基への転換、カルボキシ基のエステル化、エ
ステル基の鹸化、及びエーテル基、たとえばアリールアルキルエーテル基、たと
えばベンジルエーテル基の開裂が考えられる。これらの反応はすべて、それ自体
が公知の方法によって実施することができる。
【００５１】 Ｎ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基をカルバミミドイル基に転換するために
は、式Ｉのアミドキシムを、溶媒、たとえばエタノール、メタノール、ジオキサ
ン、ＴＨＦもしくは氷酢酸又は溶媒混合物、たとえばエタノールと氷酢酸との混
合物中、水素及び触媒、たとえばパラジウム、白金又はニッケルを用いて水素化
することができる。その際、式Ｉの化合物中に存在し、還元剤に対して反応性で
ある他の反応性基を改変することができる。
【００５２】 Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、溶媒、たとえばジクロロメタン、ジオキサ
ンもしくはＤＭＦ又は溶媒混合物、たとえばジクロロメタンと水との混合物もし
くは酢酸エチルと水との混合物中、有機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエ
チルアミン、又は無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしく
は炭酸水素ナトリウムの存在で、ヒドロキシ基又はカルボキシ基が保護された形
態で存在することができる適当なクロロギ酸エステルと反応させることにより、
上記Ｒ5がアルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボ
ニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、又はオ
キシカルボニル構造を含む同様な基を表す、対応する式Ｉの化合物が得られる。
同様に、Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、適当な炭酸ｐ−ニトロフェニルによ
り、上記Ｒ5がオキシカルボニル構造を含む基を表す、対応する式Ｉの化合物に
転換することができる。反応は、たとえば、炭酸ｐ−ニトロフェニルを、ＴＨＦ
及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでＲ5
が水素を表す式Ｉの化合物を添加することによって実施することができる。
【００５３】 Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を塩化アシル、たとえば塩化アロイルと反応さ
せることにより、先に定義したＲ5がアシル基を表す対応する式Ｉの化合物が得
られる。反応は、たとえば、塩化アシルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでＲ5が水素を表す式Ｉの化合物を
添加することによって実施することができる。
【００５４】 Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物をハロゲン化アシルと反応させることに
より、上記で定義したＲ5がアリールカルボニルオキシ又はカルボニルオキシ構
造を含む同様な基を表す式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、たとえば、
塩化アシルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
で処理し、次いでＲ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を添加することによって
実施することができる。
【００５５】 Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を適当なイソシアネートと反応させることによ
り、上記Ｒ5がアミノカルボニル構造を含む基を表す式Ｉの化合物を得ることが
できる。反応は、Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、トリ
エチルアミンの存在で、適当なイソシアネートと反応させることによって実施す
ることができる。
【００５６】 Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を適当なイソシアネートと反応させるこ
とにより、上記Ｒ5がアミノカルボニルオキシ構造を含む基を表す式Ｉの化合物
を得ることができる。反応は、Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を、ＴＨＦ
中、適当なイソシアネートと反応させることによって実施することができる。
【００５７】 式IIの化合物は、それ自体が公知である一般的な方法に従って、たとえば本明
細書及び／又は実施例に記載するようにして、又はそのような方法と同様にして
調製することができる。たとえば、式III
【００５８】
【化８】
【００５９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、上記意味を有する） のアルデヒドを、三フッ化ホウ素エーテル化物の存在中、式IV
【００６０】
【化９】
【００６１】 のｐ−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリル、トルエンスルホニルメ
チルイソニトリル又はモルホリノエチルイソニトリル及び第一級アルカノール、
たとえばメタノール又はエタノールと反応させることができる。得られるイミノ
エーテルを水で加水分解すると、Ｒ4がメチル又はエチルを表す式IIの化合物が
得られる。エステル基Ｒ4をたとえばテトラヒドロフラン中ＬｉＯＨでの処理に
よって加水分解することにより、Ｒ4が水素を表す式IIの化合物が得られる。
【００６２】 式IIの化合物を調製するためのさらなる反応：
【００６３】 Ｒ1が、接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってヒド
ロキシを表す式IIの化合物を、 ―溶媒、たとえばＤＭＦもしくはアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウムもし
くは炭酸セシウムの存在中、アルキル化剤、たとえば臭化アルキル、ヨウ化アル
キルもしくはアルキルメシラートと反応させることにより、又は ―Mitsunobu反応により、溶媒、たとえばＴＨＦもしくはジオキサン中、ＤＥＡ
Ｄ、ＤＩＡＤもしくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニ
ルホスフィンの存在で、アルコールと反応させることにより、 ヒドロキシ基がアルコキシ基に転換されている式IIの化合物が得られる。
【００６４】 式IIIの化合物そのものは公知である。これらは、たとえば、 Ｒ1が接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってヒドロ
キシ基を表す式IIIの化合物を、 ―適当な溶媒、たとえばＤＭＦもしくはアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウ
ムもしくは炭酸セシウムの存在で、好ましくは高温で、アルキル化剤、たとえば
臭化エチルと反応させることにより、又は ―Mitsunobu反応で、溶媒、たとえばＴＨＦもしくはジオキサン中、ＤＥＡＤ、
ＤＩＡＤもしくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホ
スフィンの存在で、アルコールと反応させることにより、 ヒドロキシ基がアルコキシ基によって置換されている式IIIの化合物を得ること
ができ、 Ｒ1が接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってシリル
オキシ基を表す化合物を、 ―適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、フッ化カリウムの存在で、アルキル化剤と反
応させることにより、 シリルオキシ基がアルコキシ基によって置換されている式IIIの化合物を得るこ
とができる。
【００６５】 式IIIの化合物の調製のための出発原料は、市販されているか、当該技術で公
知の方法によって調製することができる。
【００６６】 式Ｉ、II、III及びIVの化合物は、それらの調製が例に記載されていない範囲
では、同様な方法又は上記で述べた方法に従って調製することができる。
【００６７】 式Ｉの化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａ、IXａ、ならびに因子VII
ａ及び組織因子によって誘発されるトロンビンの形成を阻害するか、生理的条件
下でそのような活性化合物に転換される誘導体である。したがって、これらの化
合物は、これらの因子によって誘発される血小板凝集、及び血漿凝固の両方に影
響する。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、血栓症、卒中、心筋梗塞
、炎症及び動脈硬化症のような疾病の抑制又は予防に使用することができる。さ
らには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防ぐ。したが
って、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することもできる。
【００６８】 したがって、本発明はまた、上記化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又
は賦形剤とを含む調合薬に関する。
【００６９】 本発明は同様に、治療活性物質として、特に血液凝固因子Ｘａ、IXａ、ならび
に因子VIIａ及び組織因子によって誘発されるトロンビンの形成の阻害薬として
、具体的には、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び／又は動脈硬化症の治療又は
予防のための治療活性物質及び／又は抗腫瘍剤として使用するための上記化合物
を包含する。
【００７０】 もう一つの好ましい実施態様において、本発明は、血栓症、卒中、心筋梗塞、
炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療又は予防処置の方法であって、上記で定
義した化合物を人間又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００７１】 本発明はまた、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の
治療又は予防のための、上記で定義した化合物の使用を包含する。
【００７２】 本発明はまた、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症又は腫瘍の治療
又は予防のための薬剤を調製するための上記化合物の使用に関する。当該薬剤は
、上記化合物を含む。
【００７３】 本発明の化合物による、因子VIIａ／組織因子複合体のamidolytic活性の阻害
は、以下に記載する色素産生性ペプチド基質によって実証することができる。
【００７４】 計測は、マイクロタイタプレート上で室温で実施した。このために、組織因子
２６nM、可溶性因子VIIａ９nM及び塩化カルシウム８mMの溶液１００μlを、プレ
ートの各ウェル中で、緩衝剤〔ｐＨ７．５、１００mM、０．１４Ｍ ＮａＣｌ、
０．１Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスル
ホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、脂肪酸を含まないＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．
５mg/l及び０．０５％ＮａＮ3を含む〕中、阻害剤の溶液２５μlに加えた。１５
分のインキュベーション時間ののち、色素産生性基質Chromozym-tPA（３．５mM
、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlの添
加によって反応を開始させ、次いで基質の加水分解を速度論的マイクロタイタプ
レートリーダ上で１０分間、分光測光的に追跡した。阻害曲線のプロットを使用
して、Biochem. J. 55, 1953, 170-171に記載の方法によってＫｉ値を測定
した。
【００７５】 そのうえ、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）血液凝固
試験で特性決定することができる。物質をＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度
まで補充する。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａの１／１０容量で抗凝
固させた全血から得た）０．２５mlを計器固有のサンプル容器に配置した。次に
、各場合、物質−希釈物系の各希釈物５μlを、用意した血漿と混合した。この
血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、ピペット
を使用して、計測容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlを、半自動装置（ＡＣＬ
、Automated Coagulation Laboratory（Instrument Laboratory））に移した
。Innovin（登録商標）（組換えヒト組織因子をカルシウム緩衝剤及び合成リン
脂質と合わせたもの（Dade Behring（登録商標）社）０．１mlの添加によって
、血液凝固反応を開始させた。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから光学的に
測定した。ＰＴ血液凝固時間の倍増を生じさせた阻害薬濃度をグラフによって決
定した。
【００７６】 本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．１〜５００nM、特に約０．
１〜１５０nMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．１〜１０μM、特に約０．
１〜５μMに達する。
【００７７】 先に述べたように、式Ｉの化合物、その溶媒和物又はその塩を含有する薬剤も
また、当該化合物、溶媒和物又は塩の１種以上、及び望むならば、治療的に有用
な他の物質を製剤投与形態に合わせることを含む当該薬剤の製造方法と同じく、
本発明の目的を形成する。これらの薬剤は、たとえば糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することもでき、たと
えば坐剤の形態で直腸投与することもでき、又はスプレーとして投与することも
できる。しかし、投与は、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することも
できる。
【００７８】 錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製造の場合、活性
成分を薬学的に不活性の無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、コ
ーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、たとえば、
ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸
もしくはその塩である。軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、たとえば、植
物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールである。しかし、活性物質の性質
に依存して、普通、軟質ゼラチンカプセルの場合には賦形剤は必要ない。溶液及
びシロップの製造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、スクロース、
転化糖及びグルコースである。注射溶液に適した賦形剤は、たとえば、水、アル
コール、ポリオール、グリセリン及び植物油であり、坐剤に適した賦形剤は、天
然及び硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオールである。加えて、調合
薬はまた、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料
、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有
することができる。
【００７９】 上述した疾病の抑制又は予防のための活性成分の投与量は、広い範囲で変化す
ることができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。一般に、経口
又は非経口的投与、たとえば静脈又は皮下投与の場合、１日あたり約０．１〜２
０mg/kg、好ましくは約０．６〜５mg/kgの投与量が、成人の場合には適切である
が、指示によって示される場合には、上に述べた上限を超えてもよいし、投与量
を減らしてもよい。
【００８０】 以下の例が、本発明及びその好ましい実施態様をさらに詳細に説明するが、本
発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８１】 例 例１ １．１ ＤＭＦ（１００ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２５．８g）
の溶液にＫ2ＣＯ3（２０．５g）及びヨウ化エチル（２３．２g）を加えた。混合
物を室温で２４時間攪拌した。水（４００ml）を加え、混合物をヘキサンで抽出
した。有機相を水洗し、乾燥させ、シリカゲルの栓に通してろ過し、溶媒を蒸発
させて、２−ブロモ−１−エトキシ−４−フルオロ−ベンゼン３０．１gを無色
の油状物として得た。ＭＳ：２２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【００８２】 １．２ 例１．１に記載した２−ブロモ−１−エトキシ−４−フルオロ−ベンゼン（３
．１g）をＴＨＦ（２５ml）に溶解した。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬ
ｉの溶液（９．７３ml、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくりと加えた。混合物を−
７５℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（１．６２g）を５分以内に加え
た。酢酸（１．２７g）及びＨ2Ｏ2の３０％溶液（１．５１g）を順次に加えた。
混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル）によって精製して、２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール１．７
７gを無色の油状物として得た。ＭＳ：１５６（〔Ｍ〕+）
【００８３】 １．３ 例１．２に記載した２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール（１４．３g）
をトリフルオロ酢酸（９０ml）に溶解した。この溶液を、８０℃のトリフルオロ
酢酸（９０ml）中ヘキサメチレンテトラミン（２５．７g）の溶液にゆっくりと
加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、濃縮した。水（２５０ml）を加え、１
０分間攪拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3で中和し、エーテルで抽出した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、
５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド９．４３gを
黄色の固体として得た。ＭＳ：１８４（〔Ｍ〕+）
【００８４】 １．４ 例１．３に記載した５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズア
ルデヒド（９．１５g）をトルエン（８０ml）に溶解した。炭酸エチレン（５．
２５g）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８３g）を加え、混合物を環
流状態で２２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、シリカゲルの栓に通してろ
過した。生成物をヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。溶媒を蒸発させ、固体を
高温のヘキサンで洗浄して、５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１０．３gを、わずかにオレンジ色の固体と
して得た。ＭＳ：２２８（〔Ｍ〕+）
【００８５】 １．５ 例１．４に記載した５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−ベンズアルデヒド（１０．３４g）をエタノール（１６０ml）に溶解
した。４−アミノベンゾニトリル（４．８７g）を加え、室温で攪拌した。１時
間後、モルホリノエチルイソニトリル５．６８mlを加えた。得られた溶液を０℃
に冷却したのち、温度が５℃を超えないような方法で三フッ化ホウ素エーテル化
物１５．５３mlを滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１．５時間攪
拌した。水（２０ml）を加え、室温で一夜攪拌した。粗生成物を抽出によって単
離し、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、（ＲＳ）−（４−シ
アノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル１１．１３gを、黄色がかっ
た固体として得た。ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【００８６】 １．６ 例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エト
キシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エ
チルエステル（２０１mg）を、クロロホルム（１．９ml）とエタノール（０．３
８ml）との混合物に溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスで飽
和させた。フラスコを密栓し、４℃で一夜貯蔵した。混合物を乾燥状態まで濃縮
した。エタノール（１．１ml）及びアンモニア溶液（ＥｔＯＨ中２Ｍ、０．５ml
）を加え、混合物を６５℃で２．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって単離して、（ＲＳ）
−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ
−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩
１８２mgを無色の固体として得た。ＭＳ：４２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８７】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．２）を移動相とし
て使用してエナンチオマーに分割し、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニ
ルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
）−フェニル〕−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート及び（Ｒ）−（４
−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルトリフルオロ
アセテートを無色の固体として得た。これらの化合物を中和して、（Ｓ）−（４
−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−
（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルをそれぞ
れ得た。
【００８８】 １．７ 例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（１７２mg）をＴＨＦ（１．１ml）に懸濁させた
。ＮａＯＨの溶液（０．８２ml、Ｈ2Ｏ中１Ｍ）を加え、０℃で３０分間、室温
で４０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（０．４１ml）を加えた。混合物を濃縮した
。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸１２９mgを無色の固体として得た。ＭＳ：３
９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８９】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（５０：５０：０．２）を移動相とし
て使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸及び（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸を無色の固体として得た。
【００９０】 １．８ 例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エト
キシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エ
チルエステル（１７７mg）を、クロロホルム（１．７ml）とエタノール（０．３
ml）との混合物に溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスで飽和
させた。フラスコを密栓し、４℃で一夜貯蔵した。混合物を乾燥状態まで濃縮し
た。エタノール（１３ml）、塩酸ヒドロキシルアミン（６１mg）及びトリエチル
アミン（２２２mg）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。生成物を抽出及び
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって単離して、（ＲＳ
）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェ
ニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸
エチルエステル１１６mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ）
【００９１】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）を移動相とし
て使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ
）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェ
ニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸
エチルエステルを無色の泡状物として得た。
【００９２】 １．９ 例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（４４mg）をＴＨＦ（０．９ml）に
懸濁させた。ＮａＯＨの１Ｍ溶液（０．１０１ml）を加え、混合物を０℃で３０
分間、室温で２．５時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、濃縮して、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
−酢酸ナトリウムクロライド４２mgを無色の固体として得た。ＭＳ：４０８（〔
Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９３】 この化合物を、ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、ｎ−
ヘキサンを０．４％トリフルオロ酢酸／エタノール（８５：１５）とともに移動
相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−〔５−エトキ
シ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−[４−（
Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を無色の固体とし
て得た。
【００９４】 １．１０ 例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（１００mg）をＤＭＦ（１ml）に溶解した。０℃
で、クロロギ酸エチル（２４mg）及びトリエチルアミン（６７mg）を加えた。混
合物を０℃で１時間攪拌した。生成物を抽出及びカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／アセトン）によって単離して、（ＲＳ）−〔４−（アミノエトキシカ
ルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ
−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル１０６
mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９５】 １．１１ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２，２
，２−トリクロロエチルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２
，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝
−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニ
ル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９６】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（６０：４０：０．２）を移動相として
使用してエナンチオマーに分割し、（Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−ト
リクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−
エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢
酸エチルエステル及び（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エ
トキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエス
テルを得た。
【００９７】 副生成物として、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エ
トキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２
−フルオロ−４−〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ
）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステルが得られた。ＭＳ：７７０
【００９８】 １．１２ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸メチル
との反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチ
ル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：４７８（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９９】 １．１３ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−フ
ルオロフェニルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−
フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ
−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル
エステルに転換した。
【０１００】 １．１４ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸ベンジ
ルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：
５５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０１】 １．１５ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２−メ
トキシエチルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エ
トキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエス
テルに転換した。ＭＳ：５２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０２】 １．１６ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸（−）
−（１Ｒ）−メンチルとの反応により、｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソ
プロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル
〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ
：６０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０３】 １．１７ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸プロパ
ルギルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノプロプ−２−イニルオキシカ
ルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ
−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換
した。ＭＳ：５０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０４】 １．１８ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メチル−ｐ−ニトロフェ
ニルカーボネートとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−
２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メ
チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５７６
（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０５】 １．１９ 例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（２１８mg）をＤＭＦ（２ml）に溶
解した。トリエチルアミン（６１mg）及び塩化ベンゾイル（７７mg）を加えた。
室温で１時間攪拌したのち、混合物を冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。生
成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、
（Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕フ
ェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−ベンゼン酢酸エチルエステル２３０mgを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：
５４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０６】 １．２０ 例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（３００mg）をＴＨＦ（３ml）に溶
解した。エチルイソシアネート（５４mg）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
）によって精製して、（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチ
ルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−
２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル
２９０mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０７】 １．２１ 例１．２０と同様にして、例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを、フェ
ニルイソシアネートとの反応により、（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ
−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢
酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０８】 １．２２ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−フルオロベン
ゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−
ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フル
オロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに
転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１０９】 １．２３ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、塩化ベンゾイルと
の反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェ
ニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ）
【０１１０】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン（６０：４０：０．２）を移動相
として使用してエナンチオマーに分割して、（Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイ
ルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−
〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エト
キシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エ
チルエステルを得た。
【０１１１】 １．２４ 例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（４５６mg）をＴＨＦ（３ml）に溶解した。ＤＭ
Ｆ（３ml）、トリエチルアミン（１０６mg）及びフェニルイソシアネート（１３
１mg）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（ＲＳ）−〔４
−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５
−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−
酢酸エチルエステル３８０mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５３９（〔Ｍ＋
Ｈ〕+）
【０１１２】 １．２５ 例２．１５と同様にして、例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨとの反応により、（ＲＳ）
−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に転換した。ＭＳ：３７３（〔Ｍ
−Ｈ〕-）
【０１１３】 １．２６ 例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エ
トキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸
（２２６mg）をＤＭＦ（２ml）に溶解した。炭酸カリウム（１６７mg）、ヨウ化
ｎ−ブチル（５５６mg）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２mg）を加え
、混合物を室温で夜通し攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を水洗し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ
−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−フェニル〕−酢酸ブチルエステル１４６mgを無色の固体として得た
。ＭＳ：４５３（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１１４】 １．２７ 例２．５と同様にして、例１．２６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸ブチルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキ
シルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミ
ドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステルに転換した。ＭＳ：４６４（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１５】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）を移動相とし
て使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−〔５−エトキシ−２
−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル及び（Ｒ
）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェ
ニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸
ブチルエステルを得た。
【０１１６】 １．２８ 例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フ
ェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニル〕−酢酸を、ヨウ化イソプロピルとの反応により、（ＲＳ）−
（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソプロピルエステルに転換した。
ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１１７】 １．２９ 例２．５と同様にして、例１．２８に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸イソプロピルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒ
ドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカル
バミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステルに転換した。Ｍ
Ｓ：４５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１８】 この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラル
な固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマ
ーを得た。
【０１１９】 １．３０ 例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フ
ェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニル〕−酢酸を、臭化ベンジルとの反応により、（ＲＳ）−（４−
シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸ベンジルエステルに転換した。ＭＳ：４８
７（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１２０】 １．３１ 例２．５と同様にして、例１．３０に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸ベンジルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロ
キシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミ
ミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステルに転換した。ＭＳ：４９
８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２１】 この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラル
な固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマ
ーを得た。
【０１２２】 １．３２ 例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フ
ェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニル〕−酢酸を、ヨウ化イソブチルとの反応により、（ＲＳ）−（
４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソブチルエステルに転換した。ＭＳ
：４３０（〔Ｍ〕+）
【０１２３】 １．３３ 例２．５と同様にして、例１．３２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−フェニル〕−酢酸イソブチルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒド
ロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
ミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステルに転換した。
【０１２４】 この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラル
な固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマ
ーを得た。
【０１２５】 １．３４ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、２，４−ジフルオ
ロベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−
ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキ
シ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチ
ルエステルに転換した。ＭＳ：５６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２６】 １．３５ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３，５−ジメトキ
シベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−
ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキ
シ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチ
ルエステルに転換した。ＭＳ：５８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２７】 １．３６ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３，４−ジメトキ
シベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−
ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキ
シ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチ
ルエステルに転換した。ＭＳ：５８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２８】 １．３７ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３−フルオロベン
ゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−
ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フル
オロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに
転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２９】 １．３８ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−
トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５
−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−
酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３０】 １．３９ 例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、ｐ−トルオイルベ
ンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−
ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フル
オロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに
転換した。ＭＳ：５３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３１】 例２ ２．１ ３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ
−ベンズアルデヒド（１９．５１g）をＤＭＦ（１００ml）に溶解した。フッ化
カリウム（１１．７９g）及びヨウ化エチル（１８．９９g）を加え、混合物を室
温で３．５時間攪拌した。混合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出した
。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し
て、３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド６．２８gを無色の
固体として得た。
【０１３２】 ２．２ 例１．５と同様にして、例２．１に記載した３，５−ジエトキシ−２−フルオ
ロ−ベンズアルデヒドを、三フッ化ホウ素エーテル化物の存在で、４−アミノベ
ンゾニトリル及びモルホリノエチル−イソニトリルとの反応により、（ＲＳ）−
（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェ
ニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：３８６（〔Ｍ〕+）
【０１３３】 ２．３ 例１．６と同様にして、例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニ
ルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエ
ステルを、ＨＣｌ（ガス）及びＥｔＯＨと反応させたのちアンモニアと反応させ
ることにより、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，
５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩に転換
した。ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３４】 ２．４ 例１．７と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイ
ル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢
酸エチルエステル塩酸塩を、ＮａＯＨでの加水分解により、（ＲＳ）−（４−カ
ルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フ
ェニル）−酢酸に転換した。ＭＳ：３７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３５】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）を移動相とし
て使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエ
トキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸を得た。
【０１３６】 ２．５ 例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−
ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１３６mg）をエ
タノールに溶解した。トリエチルアミン（７１２mg）及び塩酸ヒドロキシルアミ
ン（２４５mg）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残
渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水洗した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−
フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル
アミノ〕−酢酸エチルエステル８７mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４２０
（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３７】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）を移動
相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（３，５−ジ
エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
ル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｓ）−（３，５−ジエトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−
フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを得た。
【０１３８】 ２．６ 例２．５に記載した（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニ
ル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エ
チルエステル（４４mg）をＴＨＦ（０．５ml）に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（０
．２１ml）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中
和し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−（３，
５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミ
ミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸２３mgを無色の固体として得た。ＭＳ：３
９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３９】 この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）上で、
ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．２）を移動
相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（３，５−ジ
エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
ル）−フェニルアミノ〕−酢酸及び（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオ
ロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
〕−酢酸を得た。
【０１４０】 ２．７ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸エチルとの反応により、（ＲＳ）−〔
４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３
，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した
。ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４１】 ２．８ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−フルオロフェニルとの反応により
、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）
−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニ
ル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４２】 ２．９ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルとの反
応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカ
ルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−
フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５８０（〔Ｍ＋
Ｈ〕+）
【０１４３】 ２．１０ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル
−４−エン−４−イル）メチル−ｐ−ニトロフェニルカーボネートとの反応によ
り、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキ
ソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（
３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換し
た。ＭＳ：５６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４４】 ２．１１ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、メチルクロロホルメートとの反応により、（ＲＳ
）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕
−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転
換した。ＭＳ：４６２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４５】 ２．１２ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸フェニルとの反応により、（ＲＳ）−
〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換
した。ＭＳ：５２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４６】 ２．１３ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸イソブチルとの反応により、（ＲＳ）
−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ
〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに
転換した。ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４７】 ２．１４ 例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミド
イル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−
酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により
、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸
エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４８】 ２．１５ 例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−
ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．０２g）を
ＴＨＦに溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（３．９６ml）を加え、混合物を室温で２時
間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（４ml）を加えた。生成物を酢酸エチルによる抽出に
よって単離して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエ
トキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸９７０mgを得て、これをさらに精製す
ることなく次の工程に使用した。ＭＳ：３５７（〔Ｍ−Ｈ〕-）
【０１４９】 ２．１６ 例２．１５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５
−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸（２２０mg）をＴＨＦ（３．３
ml）に溶解した。ｎ−ブタノール（６４mg）、トリフェニルホスフィン（１７９
mg）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１２２mg）を加え、混合物を室温で
３時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって
精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−酢酸ブチルエステル１０９mgをオフホワイト色の
固体として得た。ＭＳ：４１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５０】 ２．１７ 例２．５と同様にして、例２．１６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸ブチル
エステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（
ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒド
ロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステルに転換した
。ＭＳ：４４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５１】 ２．１８ 例２．１６と同様にして、例２．１５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フ
ェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸を、
イソプロパノール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレー
トとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジ
エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸イソプロピルエステルに転換した。
ＭＳ：４００（〔Ｍ〕+）
【０１５２】 ２．１９ 例２．５と同様にして、例２．１８に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸イソプ
ロピルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応によ
り、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ
−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステ
ルに転換した。ＭＳ：４３４（〔Ｍ〕+）
【０１５３】 例３ ３．１ ＤＭＦ１２０ml中５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フ
ルオロ−フェノール（M. Kawase, A. K. Sinhabubu, R. T. Borchardt, Chem. Pharm. Bull. (1990), 38, 2939）５３．０gの溶液を０℃に冷却
した。１５分以内に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド６１．６mgを加え
た。次に、イミダゾール１６．４gを少しずつ加えた。懸濁液を一夜攪拌したの
ち、０℃のＨ2Ｏ １５０mlで急冷した。粗生成物をヘキサンによる抽出によっ
て単離し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジフ
ェニル−シラニルオキシ）−フルオロベンゼン８８．９gを無色の液体として得
た。
【０１５４】 ３．２ ＴＨＦ１２０ml中、例３．１に記載した４−（tert−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−フルオロ
ベンゼン５５．０gの溶液を−７８℃に冷却した。３０分以内に、シクロヘキサ
ン中sec−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液９７mlを滴下した。−７８℃で１時間
攪拌したのち、２０分以内にＴＨＦ１８．３ml中９．７ＤＭＦを加えた。混合物
を−７８℃で１時間攪拌したのち、９０分以内に室温まで暖め、氷冷水３００ml
で急冷した。生成物をＥｔ2Ｏによる抽出によって単離して、５−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニル
オキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド６０．６gを黄色の液体として得た
。
【０１５５】 ３．３ ＥｔＯＨ２５０ml中、例３．２に記載した５−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フ
ルオロ−ベンズアルデヒド３５．０g及び４−アミノベンゾニトリル８．１３gの
溶液を室温で１時間攪拌した。次に、トルエン−４−スルホニルメチルイソシア
ニド１３．４３gを加えた。溶液を０℃に冷却した。続いて、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル化物２５．９mlを、温度が５℃を超えないような方法で加えた。
混合物を０℃で１５分間、室温で２時間攪拌したのち、Ｈ2Ｏ ２５mlで処理し
た。溶液を５０℃で夜通し攪拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出によって単
離し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によ
って精製して、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ
）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミ
ノ）−酢酸エチルエステル２２．３８gをわずかに黄色い非晶質固体として得た
。
【０１５６】 ３．４ ＴＨＦ９００ml中、例３．３に記載した（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジ
フェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル〕−（
４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル４９gの溶液に、トリフェ
ニルホスフィン２４．８６g、ＥｔＯＨ５．５３ml及びジ−tert−ブチルアゾジ
カルボキシレート２１．８２gを順次に加えた。溶液を室温で４時間攪拌したの
ち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−
ジフェニル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−（
４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル２７．６gをわずかに黄色
い非晶質固体として得た。
【０１５７】 ３．５ ＴＨＦ４７０ml中、例３．４に記載した（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジ
フェニル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−（４
−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル２７．６gの溶液を０℃に冷
却し、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液５０．９mlで処理した
。反応混合物を０℃で４時間攪拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出によって
単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に
よって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ
−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１２．８９
gを黄色い半固体として得た。
【０１５８】 ３．６ ＴＨＦ２２０ml中、例３．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルア
ミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エ
チルエステル７．３８gの溶液に、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロフラン１．６８ml及びトリフェニルホスフィン６．４８gを加えた。混合物
を０℃に冷却した。続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート３．８４mlを加え
た。溶液を室温で３時間攪拌したのち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、
（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−
３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エ
チルエステル６．５３gをオフホワイト色の固体として得た。
【０１５９】 ３．７ ＥｔＯＨ ５１５ml中、例３．６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニ
ルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル８．８５gの混合物
に、塩酸ヒドロキシルアミン２０．２１g及びトリエチルアミン８１．１mlを加
えた。溶液を５０℃で一夜攪拌したのち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯ
Ａｃでの抽出によって単離したのち、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオ
ロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエス
テル７．５４gを淡褐色の非晶質固体として得た。
【０１６０】 この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）
上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（７０：３０：０．２）
を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−〔５
−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオ
キシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルア
ミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−
〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ
−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを非
晶質固体として得た。
【０１６１】 ３．８ 例３．６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エト
キシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕
−フェニル〕−酢酸エチルエステル３．８５gの溶液をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ３
：１ ８０mlに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、乾燥ＨＣｌ気流を混合物に
１時間通した。反応物を−４℃で夜通し維持したのち、蒸発させた。残渣をＥｔ
ＯＨ中２Ｍ ＮＨ3３５mlにとり、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発
させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
）によって精製して、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩をオフホワイト色の固体と
して得た。
【０１６２】 ３．９ ＴＨＦ５ml中、例３．８に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−
フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩１７０mgの
懸濁液を０℃に冷却し、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液１．８mlで処理した。混合物を０℃
で２時間攪拌したのち、１Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ別し、Ｈ2Ｏ及び
Ｅｔ2Ｏで洗浄して、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ルオキシ〕−フェニル〕−酢酸１２９mgをオフホワイト色の固体として得た。
【０１６３】 この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）
上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）
を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４
−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−
〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び（
Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フル
オロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−
酢酸をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６４】 ３．１０ 例３．６と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−
エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを
（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランと反応させて（Ｒ）及び（
Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル
エステルにした。例３．８及び３．９と同様にして、この物質を（ＲＳ）−（４
−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル〕−酢酸エチルエ
ステル塩酸塩を経て（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔
５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル
オキシ〕−フェニル〕−酢酸に転換した。
【０１６５】 この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak AD）
上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）
を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４
−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び（
Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フル
オロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−
酢酸をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６６】 ３．１１ 例３．７と同様にして、例３．１０に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェ
ニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−
フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−〔５
−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオ
キシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルア
ミノ〕−酢酸エチルエステルに転換した。
【０１６７】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 257/20 Ｃ０７Ｃ 257/20 259/18 259/18 269/00 269/00 271/64 271/64 273/18 273/18 275/56 275/56 Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＣ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒルペルト，クルト スイス国、ツェーハー−4114 ホフシュテ ッテン、アイヒェンシュトラーセ ５ (72)発明者 クーン，ホルガー ドイツ国、79639 グレンツァハ−ヴィー レン、リッターシュトラーセ 85 (72)発明者 オブスト，ウルリケ ドイツ国、79639 グレンツァハ−ヴィー レン、タルバッハヴェーク ５ (72)発明者 ヴェッセル，ハンス・ペーター ドイツ国、79423 ハイタースハイム、イ ム・バッハッカー ７ Ｆターム(参考） 4C037 DA06 4C086 AA02 AA03 BA03 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA53 ZA54 ZB11 ZB26 4C206 AA02 AA03 HA10 HA14 HA22 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA53 ZA54 ZB11 ZB26 4H006 AA01 AA02 AB20 AC56 AC57 AC59 BW20 RA04 RA08 RA10 RA22 RB04

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ1は、アルキルを表し、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキ
    シ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、 Ｒ3は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、 Ｒ4は、水素又は生理的条件下で開裂しうるエステル基の残基を表し、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキ
    シアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシ
    カルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキ
    シカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、
    アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
    ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、 Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す） の化合物ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩
    及び／又は生理的に許容しうるそのエステル （ただし、式Ｉの前記化合物は、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
    シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキ
    シ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
    ，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３
    ，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル からなる群からは選択されない）。
  2. 【請求項２】 Ｒ2及びＲ3の一方だけが水素を表す、請求項１記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がエチルを表す、請求項１〜２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が水素、２−ヒドロキシ−エトキシ又は２−（２，２，
    ２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシを表す、請求項１〜３
    のいずれか一項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が２−ヒドロキシ−エトキシを表す、請求項１〜４のい
    ずれか一項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が水素を表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3がエトキシを表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がテトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す、請求項
    １〜６のいずれか一項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が水素、アルキル又はアリール−アルキルを表す、請
    求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4が水素、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    又はベンジルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4がエチルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4が水素を表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ5が水素、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２，２，
    ２−トリクロロ−エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、４−フルオロ−フ
    ェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−メトキシ−エトキシ
    カルボニル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニル
    、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕
    ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、エチルアミノカ
    ルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニルオキシ、ベンゾイル、３−フルオロ
    −ベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、２，４−ジフルオロ−ベンゾイル、
    ３，４−ジメトキシ−ベンゾイル、３，５−ジメトキシ−ベンゾイル、４−メチ
    ル−ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、フェニルアミノカルボ
    ニル又はイソブトキシカルボニルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ5がヒドロキシを表す、請求項１〜１４のいずれか一項
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ5が２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルを表
    す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ5がベンゾイルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ5が水素を表す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の
    化合物。
  19. 【請求項１９】 ＸがＦを表す、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 式Ｉａ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、請求項１〜１９のいずれか一項で
    定義した意味を有する） によって示される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−
    〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
    〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
    −フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸ナトリウムクロライド、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
    アミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
    イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−
    〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ〕−
    フェニル｝−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
    イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−
    （２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
    ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
    ２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
    ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
    ２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
    アミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）
    −メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
    ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フ
    ェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エト
    キシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルイミノ）−
    メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒド
    ロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 ｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキ
    シル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−
    〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
    〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−プロパ−２−イニルオキシカルボニルイミノ−メ
    チル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
    キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソ
    ル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５
    −エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−
    酢酸エチルエステル、 （Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕
    フェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエト
    キシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチルアミノ）カルボニ
    ル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−２−フルオロ−４−
    （２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）
    −α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ
    〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
    −フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−
    エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕
    −〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニ
    ル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
    〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
    〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
    〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
    〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニ
    ルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸ブチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ブチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ブチルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸イソプロピルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソプロピルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソプロピルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸ベンジルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ベンジルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ベンジルエステル、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ
    ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ
    〕−酢酸イソブチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソブチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソブチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メ
    チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
    キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メ
    チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
    キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メ
    チル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
    キシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
    −フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−
    エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）
    −メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒ
    ドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−
    フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エ
    トキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
    −２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
    −２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
    ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
    ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
    ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
    ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
    ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒ
    ドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
    アミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエス
    テル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）
    −メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニ
    ル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル
    イミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ
    −フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソ
    ル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３
    ，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル
    アミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエス
    テル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニ
    ルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエ
    ステル、 （ＲＳ）−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェ
    ニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチル
    エステル、 （ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕
    −フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸
    エチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
    ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、 （ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−
    ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル
    、 （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
    ル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラ
    ン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
    ）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラ
    ン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル
    ）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
    −フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
    ル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
    −フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
    ル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕
    −酢酸、 （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
    〕−酢酸、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
    −フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル
    〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、 （ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２
    −フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニ
    ル〕−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
    〕−酢酸及び （Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
    〕−酢酸 からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔
    ５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕
    −酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ
    −２−フルオロ−フェニル）−酢酸、 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−
    フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル
    〕−酢酸、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイ
    ミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（
    ２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−
    〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
    〕−酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ブチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソプロピルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸ベンジルエステル及び （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸イソブチルエステル からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 （Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔
    ５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕
    −酢酸エチルエステル、 （Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕
    −酢酸及び （ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−[（Ｓ）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイ
    ル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ5が水素であるならばＲ3はアルコキシではない、請求項
    １〜２３のいずれか一項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に
    許容しうる担体及び／又は賦形剤とを含む調合薬。
  26. 【請求項２６】 治療活性物質として、特に血液凝固因子Ｘａ、IXａ、なら
    びに因子VIIａ及び組織因子によって誘発されるトロンビンの形成の阻害薬とし
    て、具体的には、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び／又は動脈硬化症の治療又
    は予防のための治療活性物質及び／又は抗腫瘍剤として使用するための、請求項
    １〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫
    瘍の治療及び／又は予防処置の方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項記
    載の化合物を人間又は動物に投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫
    瘍の治療又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用
    。
  29. 【請求項２９】 血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症又は腫瘍の
    治療又は予防のための薬を調製するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載
    の化合物の使用。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の製造方法で
    あって、式II 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、請求項１〜１９及び／又は２４で定義し
    た意味を有する） の化合物のニトリル基をカルバミミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバミミド
    イル基に転換し、所望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反応性基を改
    変し、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理的に適合性の塩に転換するか、
    式Ｉの化合物の塩を遊離酸又は塩基に転換することを含む方法。
  31. 【請求項３１】 請求項３０記載の方法に従って製造された、請求項１〜２
    ４のいずれか一項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸが、請求項１〜１９及び／又は
    ２４で定義した意味を有する、請求項３０記載の式IIの化合物。
  33. 【請求項３３】 明細書中で範囲を限定したとおりの発明。
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