JP2001163862A - テトラヒドロピリダジン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロピリダジン誘導体

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JP2001163862A
JP2001163862A JP2000289991A JP2000289991A JP2001163862A JP 2001163862 A JP2001163862 A JP 2001163862A JP 2000289991 A JP2000289991 A JP 2000289991A JP 2000289991 A JP2000289991 A JP 2000289991A JP 2001163862 A JP2001163862 A JP 2001163862A
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ethyl
phenyl
compound
solution
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Application number
JP2000289991A
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English (en)
Inventor
Tomoyuki Shibata
智之 柴田
Kazuhiko Tamaki
和彦 玉木
Kazuhiko Tanzawa
和比古 丹沢
Shinichi Kurakata
慎一 蔵方
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたマトリックスメタプロティナーゼ阻害
活性を有する新規なテトラヒドロピリダジン誘導体を提
供する。 【解決手段】 下記一般式（I） 【化１】 (式中、Ｒ1は、同一または異なる１〜３個の置換基で置
換されていても良いＣ１〜Ｃ１２アルキル基、アリール
基、ビアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基、ビアリールアルキル基、またはヘテロアリールア
ルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独
立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはアリール基
を示し、ＸはＯＨ基またはＮＨＯＨ基を示す。）で表わ
される化合物またはその薬理上許容される塩並びにそれ
らを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたマトリック
スメタロプロティナーゼ阻害活性を有し、各種癌細胞の
転移浸潤または増殖、変形性関節炎、リウマチ様関節
炎、歯周疾患、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、多
発位硬化症、ミエリン退化の治療、血管新生を伴う疾
患、皮膚及び胃腸管の潰瘍形成、アテローム性動脈硬化
症並びに腎炎等に対する予防及び治療薬として有用なテ
トラヒドロピリダジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩、及びそれらを有効成分とする医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】マトリックスメタロプロティナーゼは、
結合組織等を構成する蛋白成分を分解する酵素である。
これに属するゼラチナーゼは、基底膜の主要構成成分で
あるＩＶ型コラーゲンを分解する。また、ゼラチナーゼ
は、癌組織中で血管が新生される際や癌が転移する際
に、その酵素の発現量が上昇したり、その活性化が起こ
る。このため、ゼラチナーゼは、癌細胞が正常組織の細
胞の基底膜を破壊するのに重要な役割を果たしていると
言われている(William G. Stetler-Stevenson, Sadie A
znavoorian, and Lance A. Liotta; Annual Review of
Ce11 Biology, vol. 9, 541-573(1993））。
【０００３】マトリックスメタロプロティナーゼに属す
るストロメライシンは、変形性関節炎やリウマチ様関節
炎において発現量や活性が上昇し、関節破壊に重要な役
割を果していると言われている（Y. Okada, M. Shinme
i, O. Tanaka, K. Naka, A. Kimura, I. Nakanishi. M.
T. Bayliss, K. Iwata and H. Nagase; Lab. Invest.V
ol. 66, 680-690(1992)）。
【０００４】また、各種マトリックスメタロプロティナ
ーゼは、また、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、多
発性硬化症、ミエリン退化、皮膚及び胃腸管の潰瘍形
成、アテローム性動脈硬化症、腎炎等に関係していると
言われている。従って、上記の知見から、マトリックス
メタロプロティナーゼ阻害剤は、上記疾患の予防及び治
療に有用であると考えられる。
【０００５】一方、マトリックスメタロプロティナーゼ
阻害剤に関して、これまで多くの化合物が報告されてお
り、その概略は、R. P. Beckett and M. Whittaker; Ex
p. Opin. Ther. Patents vol. 8, 259-282(1998))に記
載されている．特に、カルボン酸及びヒドロキサム酸誘
導体は数多く特許出願もなされている（WO-9720824,WO-
9633172, WO-9615096, 特表平7-509460, 特開平6-25629
等）。これら阻害剤のうち、WO-9720824に記載されてい
るN-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzenesulfonyl)
-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazine-3(S)-carb
oxamide（下記一般式（a）に示す）、WO-9615096に記載
されている4-(4-(4-chlorophenyl)phenyl)-4-oxo-2(S)-
phenylthiomethylbutanoic acid（下記一般式（b）に示
す）、特表平7-509460に記載されているN-(4-hydroxyam
ino-2(R)-isobutyl-3(S)-(hydroxy)succinyl)-L-t-leuc
ine-N-methylamide（下記一般式（c）に示す）、特開平
6-25629に記載されているN-hydroxy-2(R)-((4-methoxyb
enzenesulfonyl)(3-picolyl)amino)-3-methylbutanamid
e hydrochloride（下記一般式（d）に示す）などは欧米
において制癌剤として臨床試験が行われている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
【化４】
【０００９】
【化５】 しかしながら、テトラヒドロピリダジン骨格を持つもの
は知られていなかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、強力
で選択的なマトリックスメタプロティナーゼ阻害活性を
有するテトラヒドロピリダジン誘導体を開発することで
ある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れたマ
トリックスメタロプロティナーゼ阻害活性を有する誘導
体の合成とその薬理活性について鋭意検討を行った結
果、強力で選択的な阻害活性を有する新規なテトラヒド
ロピリダジン誘導体を見出し、本発明を完成した。
【００１２】即ち、本発明は、 （１）下記一般式（I）
【００１３】
【化６】 (式中、Ｒ1は、置換基Ａ群から選択される同一または異
なる１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ
１２アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロア
リール基、アリールアルキル基、ビアリールアルキル
基、またはヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル基またはアリール基を示し、ＸはＯＨ基また
はＮＨＯＨ基を示す。
【００１４】Ａ群は、置換基Ｂ群から選択される同一ま
たは異なる１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ
１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲ
ノ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキ
ル基、アリールアルケニル基及びアリールアルキニル基
からなる。
【００１５】Ｂ群は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ基及びハロゲノ基からなる。）で表わされ
る化合物またはその薬理上許容される塩。
【００１６】（２）Ｒ1は、アリール基またはビアリー
ル基であり、Ｒ2は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に水素原子また
はアルキル基であり、ＸはＯＨ基またはＮＨＯＨ基であ
ることを特徴とする、（１）に記載の化合物またはその
薬理上許容される塩。 （３）Ｒ1は、ビフェニルエチル基であり、Ｒ2は水素原
子、メチル基またはフェニル基、Ｒ3及びＲ4は水素原
子、Ｒ5は水素原子またはメチル基、Ｒ6は水素原子であ
り、ＸはＮＨＯＨ基であることを特徴とする、（１）ま
たは（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される
塩。 （４）上記（１）〜（３）のいずれか一つに記載の化合
物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成
物。 （５）マトリックスメタプロティナーゼ阻害作用により
治療され得る疾患に用いられる（４）に記載の組成物、
である。
【００１７】上記一般式（I）において、Ｒ1の「Ｃ１〜
Ｃ１２アルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ド
デシル基等があげられ、好適にはｎ−オクチル基があげ
られる。
【００１８】Ｒ1の「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチル基等があげられ、好適にはフェニル基があ
げられる。
【００１９】Ｒ1の「ビアリール基」としては、ビフェ
ニル、ビナフチル等があげられ、好適にはビフェニル基
があげられる。
【００２０】Ｒ1の「ヘテロアリール基」としては、ピ
リジル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾ
リル基等があげられ、好適にはピリジル基があげられ
る。
【００２１】Ｒ1の「アリールアルキル基」としては、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等があげられ、好適にはフェネチル基があげられ
る。
【００２２】Ｒ1の「ビアリールアルキル基」として
は、ビフェニルメチル、ビフェニルエチル、ビフェニル
プロピル基等があげられ、好適にはビフェニルエチル基
があげられる。
【００２３】Ｒ1の「ヘテロアリールアルキル基」とし
ては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルメ
チル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリ
ルメチル基等があげられ、好適にはピリジルメチル、ピ
リジルエチル基があげられる。
【００２４】これらの中で、Ｒ1として好適なものは、
アリール基、ビアリールアルキル基、ビアリール基であ
り、さらに好適にはビアリールアルキル基であり、最も
好適にはビフェニルアルキル基である。
【００２５】Ａ群及びＢ群の置換基の「Ｃ１〜Ｃ６個の
アルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−
ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジ
メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル基があげられ、好適にはメチル基、エチル基があげ
られる。
【００２６】Ａ群及びＢ群の置換基の「Ｃ１〜Ｃ６個の
アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペント
キシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペン
トキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、
３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３
−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，
１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、
１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ
基があげられ、好適にはメトキシ基があげられる。
【００２７】Ａ群及びＢ群の置換基の「ハロゲノ基」と
しては、クロロ、ブロモ、イオド、フルオロ基があげら
れ、好適にはクロロ基があげられる。
【００２８】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルキル基が、Ｂ群のＣ
１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、１
〜３個であり、好適には１〜２個であり、特に好適には
１個である。
【００２９】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルキル基が、Ｂ群のＣ
１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数は、
１〜３個であり、好適には１〜２個である。
【００３０】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルキル基が、Ｂ群のハ
ロゲノ基で置換される場合の置換基数は、１〜４個であ
り、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。
【００３１】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が、Ｂ群の
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、
１〜３個であり、好適には１〜２個であり、特に好適に
は１個である。Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が、Ｂ群
のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数
は、１〜３個であり、好適には１〜２個であり、特に好
適には１個である。
【００３２】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が、Ｂ群の
ハロゲノ基で置換される場合の置換基数は、１〜４個で
あり、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。
【００３３】Ａ群の置換基の「アリール基」としては、
フェニル、ナフチル基等があげられ、好適にはフェニル
基があげられる。
【００３４】Ａ群のアリール基が、Ｂ群のＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であ
り、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。Ａ群のアリール基が、Ｂ群のＣ１〜Ｃ６アルコキシ
基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であり、好
適には１〜３個であり、特に好適には１個である。Ａ群
のアリール基が、Ｂ群のハロゲノ基で置換される場合の
置換基数は、１〜５個であり、好適には１〜３個であ
り、特に好適には１個である。
【００３５】また、Ｒ1がＡ群のアリール基で置換され
る場合の置換基数は、１〜３個であり、好ましくは、１
〜２個であり、特に好適には１個である。
【００３６】Ａ群の置換基の「アリールオキシ基」とし
ては、フェノキシ、ナフチルオキシ基等があげられ、好
適にはフェノキシ基があげられる。
【００３７】Ａ群のアリールオキシ基が、Ｂ群のＣ１〜
Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、１〜５
個であり、好適には１〜３個であり、特に好適には１個
である。
【００３８】Ａ群のアリールオキシ基が、Ｂ群のＣ１〜
Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数は、１〜
５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適には１
個である。
【００３９】Ａ群のアリールオキシ基が、Ｂ群のハロゲ
ノ基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であり、
好適には１〜３個であり、特に好適には１個である。
【００４０】Ａ群の置換基の「アリールアルキル基」と
しては、ベンジル、フェネチル，フェニルプロピル、ナ
フチルメチル基等があげられ、好適にはベンジル基があ
げられる。
【００４１】Ａ群のアリールアルキル基が、Ｂ群のＣ１
〜Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、１〜
５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適には１
個である。Ａ群のアリールアルキル基が、Ｂ群のＣ１〜
Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数は、１〜
５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適には１
個である。
【００４２】Ａ群のアリールアルキル基が、Ｂ群のハロ
ゲノ基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であ
り、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。
【００４３】Ａ群の置換基の「アリールアルケニル基」
としては、フェニルビニル、ナフチルビニル基等があげ
られ、好適にはフェニルビニル基があげられる。
【００４４】Ａ群のアリールアルケニル基が、Ｂ群のＣ
１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、１
〜５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適には
１個である。
【００４５】Ａ群のアリールアルケニル基が、Ｂ群のＣ
１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数は、
１〜５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適に
は１個である。
【００４６】Ａ群のアリールアルケニル基が、Ｂ群のハ
ロゲノ基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であ
り、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。
【００４７】Ａ群の置換基の「アリールアルキニル基」
としては、フェニルエチニル、ナフチルエチニル基等が
あげられ、好適にはフェニルエチニル基があげられる。
【００４８】Ａ群のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が、Ｂ群の
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合の置換基数は、
１〜３個であり、好適には１〜２個であり、特に好適に
は１個である。
【００４９】Ａ群のアリールアルキニル基が、Ｂ群のＣ
１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合の置換基数は、
１〜５個であり、好適には１〜３個であり、特に好適に
は１個である。
【００５０】Ａ群のアリールアルキニル基が、Ｂ群のハ
ロゲノ基で置換される場合の置換基数は、１〜５個であ
り、好適には１〜３個であり、特に好適には１個であ
る。
【００５１】Ｒ1がＡ群の置換基で置換される場合、好
適な置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜
Ｃ６アルコキシ基であり、特に好適には、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基。Ｒ1がＡ群の置換基で置換される場合の置換
基数は、１〜５個であり、好適には１〜３個であり、特
に好適には１個である。Ｒ1がＡ群の置換基で置換され
る場合の置換位置は、Ｒ1がＣ１〜Ｃ１２アルキル基の
場合には、ω位乃至ν位であり、好適にはω位乃至Ψ位
であり、特に好適にはω位であり、Ｒ1がアリール基又
はヘテロアリール基の場合には、２位乃至１０位でであ
り、好適には、４位、６位又は７位である、Ｒ1がビア
リール基、アリールアルキル基、ビアリールアルキル基
又はヘテロアリールアルキル基の場合には、２'位乃至
１０'位であり、好適には、４'位、６'位又は７'位であ
る、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の「Ｃ１〜Ｃ６個のア
ルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオ
ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル
ブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基
があげられ、好適にはメチル基があげられる。
【００５２】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の「アリール
基」としては、フェニル、ナフチル基等があげられ、好
適にはフェニル基があげられる。Ｒ2の「アラルキル
基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナン
スレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメ
チル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェ
ネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１
−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェ
ニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプ
ロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、
２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニ
ルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、
３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニ
ルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペン
チル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、
１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナ
フチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチル
ペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシ
ル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５
−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフ
チルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘ
キシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシ
ル、６−ナフチルヘキシル基を挙げることができ、好適
には、ベンジルである。
【００５３】更に詳しくは、好ましいＲ2として、水素
原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアリール基が挙げら
れるが、より好ましくは水素原子、メチル基またはフェ
ニル基である。
【００５４】好ましいＲ3として、水素原子またはＣ１
〜Ｃ６アルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素
原子である。
【００５５】好ましいＲ4として、水素原子またはＣ１
〜Ｃ６アルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素
原子である。
【００５６】好ましいＲ5として、水素原子またはＣ１
〜Ｃ６アルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素
原子またはメチル基である。
【００５７】好ましいＲ6として、水素原子またはＣ１
〜Ｃ６アルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素
原子である。
【００５８】Ｘは、ＯＨ基またはＮＨＯＨ基であるが、
より好ましくはＮＨＯＨ基である。
【００５９】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。
【００６０】又、本発明の化合物（１）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。
【００６１】更に、本発明の化合物（１）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。
【００６２】本発明の化合物（１）は、分子内に不斉炭
素を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配位である立
体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの任意
の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
【００６３】本発明の一般式（I）で示される化合物の
うち、好適なものとして、 １）Ｒ1がアリール基又はビアリールアルキル基である
化合物、 ２）Ｒ1がビフェニルエチル基である化合物、 ３）Ｒ2が水素原子、又はアリール基である化合物、 ４）Ｒ2が水素原子、メチル基又はフェニル基である化
合物、 ５）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が各々独立に水素原子又はＣ１
〜Ｃ６アルキル基である化合物、 ６）Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物、 ７）Ｒ5が水素原子又はメチル基である化合物、 ８）Ｒ6が水素原子である化合物、 ９）ＸがNHOH基である化合物 をあげることが出来る。
【００６４】さらに、本発明の代表的な化合物（I）と
して、下記一般式（I-I）〜（I-III）及び（I'-I）〜
（I'-III）で示される具体的な化合物を表１〜表６に例
示する。表１乃至６において、Ｍｅは、メチル基を、Ｂ
ｎは、ベンジル基を、Ｐｈは、フェニル基を、を示す。
しかし、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００６５】
【化７】
【００６６】
【表１】 番号 R1 R2 R3 R5 1 4-ピリジルメチル H H H 2 2-(4-ピリジル)エチル H H H 3 3-(4-ピリジル)プロピル H H H 4 4-フェノキシベンジル H H H 5 2-(4-フェノキシフェニル)エチル H H H 6 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル H H H 7 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル H H H 8 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H H H 9 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H H H 10 4-trans-スチリルフェネチル H H H 11 4-cis-スチリルフェネチル H H H 12 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル H H H 13 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル H H H 14 フェニル H H H 15 4-メトキシフェニル H H H 16 4-フェノキシフェニル H H H 17 ビフェニル H H H 18 4-ピリジル H H H 19 4-(4-ピリジル)-フェニル H H H 20 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル H H H 21 n-ヘキシル H H H 22 n-デシル H H H 23 ベンジル H H H 24 フェネチル H H H 25 3-フェニルプロピル H H H 26 4-フェニルブチル H H H 27 2-(4-クロロフェニル)エチル H H H 28 4-メトキシフェネチル H H H 29 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル H H H 30 3-(4-メトキシフェニル)-プロピル H H H 31 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル H H H 32 4-ビフェニル-4-イル-メチル H H H 33 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル H H H 34 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル H H H 35 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル H H H 36 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル H H H 37 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル H H H 38 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル H H H 39 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル H H H 40 4-ピリジルメチル Me H H 41 2-(4-ピリジル)エチル Me H H 42 3-(4-ピリジル)プロピル Me H H 43 4-フェノキシベンジル Me H H 44 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me H H 45 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me H H 46 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 47 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 48 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 49 4-trans-スチリルフェネチル Me H H 50 4-cis-スチリルフェネチル Me H H 51 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me H H 52 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Me H H 53 フェニル Me H H 54 4-メトキシフェニル Me H H 55 4-フェノキシフェニル Me H H 56 ビフェニル Me H H 57 4-ピリジル Me H H 58 4-(4-ピリジル)フェニル Me H H 59 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me H H 60 n-ヘキシル Me H H 61 n-デシル Me H H 62 ベンジル Me H H 63 フェネチル Me H H 64 3-フェニルプロピル Me H H 65 4-フェニルブチル Me H H 66 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 67 4-メトキシフェネチル Me H H 68 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 69 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 70 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 71 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 72 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 73 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 74 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 75 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 76 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 77 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 78 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H 79 4-ピリジルメチル Me H Ph 80 2-(4-ピリジル)エチル Me H Ph 81 3-(4-ピリジル)プロピル Me H Ph 82 4-フェノキシベンジル Me H Ph 83 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me H Ph 84 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me H Ph 85 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me H Ph 86 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H Ph 87 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H Ph 88 4-trans-スチリルフェネチル Me H Ph 89 4-cis-スチリルフェネチル Me H Ph 90 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me H Ph 91 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Me H Ph 92 フェニル Me H Ph 93 4-メトキシフェニル Me H Ph 94 4-フェノキシフェニル Me H Ph 95 ビフェニル Me H Ph 96 4-ピリジル Me H Ph 97 4-(4-ピリジル)-フェニル Me H Ph 98 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me H Ph 99 n-ヘキシル Me H Ph 100 n-デシル Me H Ph 101 ベンジル Me H Ph 102 フェネチル Me H Ph 103 3-フェニルプロピル Me H Ph 104 4-フェニルブチル Me H Ph 105 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H Ph 106 4-メトキシフェネチル Me H Ph 107 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H Ph 108 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H Ph 109 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H Ph 110 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H Ph 111 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H Ph 112 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H Ph 113 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H Ph 114 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H Ph 115 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H Ph 116 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H Ph 117 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H Ph 118 4-ピリジルメチル Ph H H 119 2-(4-ピリジル)エチル Ph H H 120 3-(4-ピリジル)プロピル Ph H H 121 4-フェノキシベンジル Ph H H 122 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Ph H H 123 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Ph H H 124 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Ph H H 125 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Ph H H 126 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Ph H H 127 4-trans-スチリルフェネチル Ph H H 128 4-cis-スチリルフェネチル Ph H H 129 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Ph H H 130 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Ph H H 131 フェニル Ph H H 132 4-メトキシフェニル Ph H H 133 4-フェノキシフェニル Ph H H 134 ビフェニル Ph H H 135 4-ピリジル Ph H H 136 4-(4-ピリジル)フェニル Ph H H 137 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Ph H H 138 n-ヘキシル Ph H H 139 n-デシル Ph H H 140 ベンジル Ph H H 141 フェネチル Ph H H 142 3-フェニルプロピル Ph H H 143 4-フェニルブチル Ph H H 144 2-(4-クロロフェニル)エチル Ph H H 145 4-メトキシフェネチル Ph H H 146 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Ph H H 147 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Ph H H 148 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Ph H H 149 4-ビフェニル-4-イル-メチル Ph H H 150 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Ph H H 151 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Ph H H 152 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Ph H H 153 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Ph H H 154 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Ph H H 155 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Ph H H 156 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Ph H H 157 4-ピリジルメチル Bn H H 158 2-(4-ピリジル)エチル Bn H H 159 3-(4-ピリジル)プロピル Bn H H 160 4-フェノキシベンジル Bn H H 161 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Bn H H 162 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Bn H H 163 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Bn H H 164 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Bn H H 165 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Bn H H 166 4-trans-スチリルフェネチル Bn H H 167 4-cis-スチリルフェネチル Bn H H 168 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Bn H H 169 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Bn H H 170 フェニル Bn H H 171 4-メトキシフェニル Bn H H 172 4-フェノキシフェニル Bn H H 173 ビフェニル Bn H H 174 4-ピリジル Bn H H 175 4-(4-ピリジル)フェニル Bn H H 176 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Bn H H 177 n-ヘキシル Bn H H 178 n-デシル Bn H H 179 ベンジル Bn H H 180 フェネチル Bn H H 181 3-フェニルプロピル Bn H H 182 4-フェニルブチル Bn H H 183 2-(4-クロロフェニル)エチル Bn H H 184 4-メトキシフェネチル Bn H H 185 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Bn H H 186 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Bn H H 187 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Bn H H 188 4-ビフェニル-4-イル-メチル Bn H H 189 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Bn H H 190 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Bn H H 191 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル）エチル Bn H H 192 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Bn H H 193 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Bn H H 194 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Bn H H 195 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Bn H H 196 4-ピリジルメチル H Me H 197 2-(4-ピリジル)エチル H Me H 198 3-(4-ピリジル)プロピル H Me H 199 4-フェノキシベンジル H Me H 200 2-(4-フェノキシフェニル)エチル H Me H 201 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル H Me H 202 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル H Me H 203 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H Me H 204 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H Me H 205 4-trans-スチリルフェネチル H Me H 206 4-cis-スチリルフェネチル H Me H 207 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル H Me H 208 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル H Me H 209 フェニル H Me H 210 4-メトキシフェニル H Me H 211 4-フェノキシフェニル H Me H 212 ビフェニル H Me H 213 4-ピリジル H Me H 214 4-(4-ピリジル)フェニル H Me H 215 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル H Me H 216 n-ヘキシル H Me H 217 n-デシル H Me H 218 ベンジル H Me H 219 フェネチル H Me H 220 3-フェニルプロピル H Me H 221 4-フェニルブチル H Me H 222 2-(4-クロロフェニル)エチル H Me H 223 4-メトキシフェネチル H Me H 224 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル H Me H 225 3-(4-メトキシフェニル)プロピル H Me H 226 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル H Me H 227 4-ビフェニル-4-イル-メチル H Me H 228 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル H Me H 229 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル H Me H 230 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル H Me H 231 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル H Me H 232 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル H Me H 233 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル H Me H 234 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル H Me H 235 4-ピリジルメチル H H Me 236 2-(4-ピリジル) エチル H H Me 237 3-(4-ピリジル)プロピル H H Me 238 4-フェノキシベンジル H H Me 239 2-(4-フェノキシフェニル)エチル H H Me 240 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル H H Me 241 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル H H Me 242 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H H Me 243 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H H Me 244 4-trans-スチリルフェネチル H H Me 245 4-cis-スチリルフェネチル H H Me 246 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル H H Me 247 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル H H Me 248 フェニル H H Me 249 4-メトキシフェニル H H Me 250 4-フェノキシフェニル H H Me 251 ビフェニル H H Me 252 4-ピリジル H H Me 253 4-(4-ピリジル)フェニル H H Me 254 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル H H Me 255 n-ヘキシル H H Me 256 n-デシル H H Me 257 ベンジル H H Me 258 フェネチル H H Me 259 3-フェニルプロピル H H Me 260 4-フェニルブチル H H Me 261 2-(4-クロロフェニル)エチル H H Me 262 4-メトキシフェネチル H H Me 263 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル H H Me 264 3-(4-メトキシフェニル)プロピル H H Me 265 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル H H Me 266 4-ビフェニル-4-イル-メチル H H Me 267 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル H H Me 268 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル H H Me 269 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル H H Me 270 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル H H Me 271 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル H H Me 272 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル H H Me 273 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル H H Me 274 4-ピリジルメチル Me Me H 275 2-(4-ピリジル)エチル Me Me H 276 3-(4-ピリジル)プロピル Me Me H 277 4-フェノキシベンジル Me Me H 278 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me Me H 279 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me Me H 280 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me Me H 281 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me Me H 282 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me Me H 283 4-trans-スチリルフェネチル Me Me H 284 4-cis-スチリルフェネチル Me Me H 285 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me Me H 286 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Me Me H 287 フェニル Me Me H 288 4-メトキシフェニル Me Me H 289 4-フェノキシフェニル Me Me H 290 ビフェニル Me Me H 291 4-ピリジル Me Me H 292 4-(4-ピリジル)-フェニル Me Me H 293 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me Me H 294 n-ヘキシル Me Me H 295 n-デシル Me Me H 296 ベンジル Me Me H 297 フェネチル Me Me H 298 3-フェニルプロピル Me Me H 299 4-フェニルブチル Me Me H 300 2-(4-クロロフェニル)エチル Me Me H 301 4-メトキシフェネチル Me Me H 302 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me Me H 303 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me Me H 304 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me Me H 305 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me Me H 306 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me Me H 307 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me Me H 308 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me Me H 309 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me Me H 310 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me Me H 311 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me Me H 312 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me Me H 313 4-ピリジルメチル H Me Me 314 2-(4-ピリジル)-エチル H Me Me 315 3-(4-ピリジル)-プロピル H Me Me 316 4-フェノキシベンジル H Me Me 317 2-(4-フェノキシフェニル)エチル H Me Me 318 3-(4-フェノキシフェニル)-プロピル H Me Me 319 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル H Me Me 320 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H Me Me 321 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル H Me Me 322 4-trans-スチリルフェネチル H Me Me 323 4-cis-スチリルフェネチル H Me Me 324 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル H Me Me 325 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル H Me Me 326 フェニル H Me Me 327 4-メトキシフェニル H Me Me 328 4-フェノキシフェニル H Me Me 329 ビフェニル H Me Me 330 4-ピリジル H Me Me 331 4-(4-ピリジル)フェニル H Me Me 332 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル H Me Me 333 n-ヘキシル H Me Me 334 n-デシル H Me Me 335 ベンジル H Me Me 336 フェネチル H Me Me 337 3-フェニルプロピル H Me Me 338 4-フェニルブチル H Me Me 339 2-(4-クロロフェニル)エチル H Me Me 340 4-メトキシフェネチル H Me Me 341 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル H Me Me 342 3-(4-メトキシフェニル)プロピル H Me Me 343 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル H Me Me 344 4-ビフェニル-4-イル-メチル H Me Me 345 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル H Me Me 346 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル H Me Me 347 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル H Me Me 348 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル H Me Me 349 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル H Me Me 350 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル H Me Me 351 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル H Me Me 352 4-ピリジルメチル Me Me Me 353 2-(4-ピリジル)-エチル Me Me Me 354 3-(4-ピリジル)-プロピル Me Me Me 355 4-フェノキシベンジル Me Me Me 356 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me Me Me 357 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me Me Me 358 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me Me Me 359 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me Me Me 360 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me Me Me 361 4-trans-スチリルフェネチル Me Me Me 362 4-cis-スチリルフェネチル Me Me Me 363 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me Me Me 364 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチル Me Me Me 365 フェニル Me Me Me 366 4-メトキシフェニル Me Me Me 367 4-フェノキシフェニル Me Me Me 368 ビフェニル Me Me Me 369 4-ピリジル Me Me Me 370 4-(4-ピリジル)フェニル Me Me Me 371 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me Me Me 372 n-ヘキシル Me Me Me 373 n-デシル Me Me Me 374 ベンジル Me Me Me 375 フェネチル Me Me Me 376 3-フェニルプロピル Me Me Me 377 4-フェニルブチル Me Me Me 378 2-(4-クロロフェニル)エチル Me Me Me 379 4-メトキシフェネチル Me Me Me 380 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me Me Me 381 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me Me Me 382 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me Me Me 383 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me Me Me 384 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me Me Me 385 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me Me Me 386 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me Me Me 387 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me Me Me 388 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me Me Me 389 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me Me Me 390 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me Me Me
【００６７】
【化８】
【００６８】
【表２】 番号 R1 R2 R3 R5 391 4-ピリジルメチル Me H H 392 2-(4-ピリジル)エチル Me H H 393 3-(4-ピリジル)プロピル Me H H 394 4-フェノキシベンジル Me H H 395 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me H H 396 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me H H 397 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 398 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 399 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 400 4-trans-スチリルフェネチル Me H H 401 4-cis-スチリルフェネチル Me H H 402 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me H H 403 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチルMe H H 404 フェニル Me H H 405 4-メトキシフェニル Me H H 406 4-フェノキシフェニル Me H H 407 ビフェニル Me H H 408 4-ピリジル Me H H 409 4-(4-ピリジル)フェニル Me H H 410 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me H H 411 n-ヘキシル Me H H 412 n-デシル Me H H 413 ベンジル Me H H 414 フェネチル Me H H 415 3-フェニルプロピル Me H H 416 4-フェニルブチル Me H H 417 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 418 4-メトキシフェネチル Me H H 419 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 420 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 421 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 422 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 423 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 424 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 425 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 426 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 427 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 428 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 429 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H
【００６９】
【化９】
【００７０】
【表３】 番号 R1 R2 R3 R5 430 4-ピリジルメチル Me H H 431 2-(4-ピリジル)エチル Me H H 432 3-(4-ピリジル)プロピル Me H H 433 4-フェノキシベンジル Me H H 434 2-(4-フェノキシフェニル)エチル Me H H 435 3-(4-フェノキシフェニル)プロピル Me H H 436 2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 437 2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 438 2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エチル Me H H 439 4-trans-スチリルフェネチル Me H H 440 4-cis-スチリルフェネチル Me H H 441 2-[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エチル Me H H 442 2-[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エチルMe H H 443 フェニル Me H H 444 4-メトキシフェニル Me H H 445 4-フェノキシフェニル Me H H 446 ビフェニル Me H H 447 4-ピリジル Me H H 448 4-(4-ピリジル)フェニル Me H H 449 4-(4-ピリジルオキシ)フェニル Me H H 450 n-ヘキシル Me H H 451 n-デシル Me H H 452 ベンジル Me H H 453 フェネチル Me H H 454 3-フェニルプロピル Me H H 455 4-フェニルブチル Me H H 456 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 457 4-メトキシフェネチル Me H H 458 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 459 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 460 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 461 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 462 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 463 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 464 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 465 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 466 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 467 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 468 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H
【００７１】
【化１０】
【００７２】
【表４】 番号 R1 R2 R3 R5 469 n-ヘキシル Me H H 470 n-デシル Me H H 471 ベンジル Me H H 472 フェネチル Me H H 473 3-フェニルプロピル Me H H 474 4-フェニルブチル Me H H 475 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 476 4-メトキシフェネチル Me H H 477 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 478 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 479 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 480 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 481 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 482 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 483 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 484 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 485 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 486 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 487 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H
【００７３】
【化１１】
【００７４】
【表５】 番号 R1 R2 R3 R5 488 n-ヘキシル Me H H 489 n-デシル Me H H 490 ベンジル Me H H 491 フェネチル Me H H 492 3-フェニルプロピル Me H H 493 4-フェニルブチル Me H H 494 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 495 4-メトキシフェネチル Me H H 496 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 497 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 498 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 499 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 500 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 501 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 502 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 503 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 504 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 505 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 506 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H
【００７５】
【化１２】
【００７６】
【表６】 番号 R1 R2 R3 R5 507 n-ヘキシル Me H H 508 n-デシル Me H H 509 ベンジル Me H H 510 フェネチル Me H H 511 3-フェニルプロピル Me H H 512 4-フェニルブチル Me H H 513 2-(4-クロロフェニル)エチル Me H H 514 4-メトキシフェネチル Me H H 515 2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル Me H H 516 3-(4-メトキシフェニル)プロピル Me H H 517 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル Me H H 518 4-ビフェニル-4-イル-メチル Me H H 519 2-(4-ビフェニル-4-イル)エチル Me H H 520 3-(4-ビフェニル-4-イル)プロピル Me H H 521 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 522 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル Me H H 523 2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル Me H H 524 2-[4-(2-ピリジル)-フェニル]エチル Me H H 525 2-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル Me H H 上記化合物のうち、好適なものは、化合物番号３５、３
６、７４、７５、１１３、１１４及び４６４の化合物で
あり、更に好適には、化合物番号３５及び４６４の化合
物である。
【００７７】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（I）で表される
化合物は、例えば以下に記載する３方法によって製造す
ることができる。
【００７８】
【化１３】
【００７９】
【化１４】 なお、化学式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前
述したものと同意義である。 ＜１＞Ａ工程 （第Ａ１工程）マイケル付加 本工程は、化合物（III）から化合物（IV）を製造する
工程である。具体的には、不活性溶剤中、塩基の存在
下、化合物（III）にジアゾカルボン酸−ジ−ｔ−ブチ
ルを反応させ、化合物（IV）を得る方法である。
【００８０】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘブタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；DMPU、DMA
のようなアミド類があげられ、好適にはテトラヒドロフ
ラン、DMPUまたはその混合溶剤である。
【００８１】使用される塩基としては、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドのよ
うなリチウムアミド類；水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属の水素化物などがあげられ、
好適にはリチウムジイソプロピルアミドである。
【００８２】反応温度は化合物、塩基、溶剤等により変
化するが、通常−７８℃〜０℃であり、好適には−７８
℃〜−２０℃であり、反応時間は化合物、反応温度等に
より変化するが、通常１〜２４時間であり、好適には１
〜５時間である。
【００８３】反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続いて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。所望により、各種クロマ
トあるいは再結晶法により、単離精製することもでき
る。 （第Ａ２工程）環化 本工程は、化合物（IV）から化合物（V）を製造する工
程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（IV）を
酸で処理して、化合物（V）を得る方法である。
【００８４】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘブタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
があげられ、好適にはジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類である。
【００８５】使用される酸としては、トリフルオロ酢酸
のようなカルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸のような
スルホン酸；塩酸などの無機酸などがあげられ、好適に
はトリフルオロ酢酸である。
【００８６】反応温度は化合物、溶剤等により変化する
が、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜３０℃であ
り、反応時間は化合物、反応温度等により変化するが、
通常１〜２４時間であり、好適には１〜５時間である。
【００８７】反応終了後、たとえば、減圧下、溶剤及び
酸を留去することによって得られる。所望により、各種
クロマトあるいは再結晶法により、単離精製することも
できる。 （第Ａ３工程）スルホニル化 本工程は、化合物（V）から化合物（VI）を製造する工
程である。具体的には、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物（V）にスルホニルクロリドを反応させ、化合物
（VI）を得る方法である。
【００８８】スルホニル化の際に、使用される溶剤とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘ
ブタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類；DMPU、DMAのようなアミド類があげられ、好適
にはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類である。
【００８９】スルホニル化の際に、使用される塩基とし
ては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、
N,N-ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エンのような有機塩基類があげら
れ、好適にはトリエチルアミン、N-メチルモルホリンで
ある。
【００９０】反応温度は化合物、塩基、溶剤等により変
化するが、通常−２０℃〜４０℃であり、好適には０℃
〜３０℃であり、反応時間は化合物、反応温度等により
変化するが、通常１〜２４時間であり、好適には１〜５
時間である。
【００９１】反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続いて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。所望により、各種クロマ
トあるいは再結晶法により、単離精製することもでき
る。
【００９２】使用されるスルホニルクロリドとしては、
適当な置換基を有する、一般式 Ｒ1ＳＯ2Ｃｌで表され
るスルホニルクロリドがあげられる。このスルホニルク
ロリドを得る方法としては、下記式に示すように、一般
式（XV）で表されるブロム体からスルホン酸ナトリウム
塩（XVI）を製造し、それをスルホニルクロリド（XVI
I）に変換することにより得ることができる。具体的に
は、不活性溶剤中、化合物（XI）に亜硫酸ナトリウムを
反応させ、化合物（XVI）を得、さらに化合物（XVI）に
不活性化溶剤中、塩基の存在下、オキザリルクロリドを
反応させて、適当な化合物（XVII）を得る方法である。
【００９３】
【化１５】 スルホン酸ナトリウム塩を製造する際に、使用される溶
剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
などのような水と混ざる有機溶剤と水の混合溶剤または
水である。
【００９４】スルホン酸ナトリウム塩を製造する際に、
反応温度は化合物、溶剤等により変化するが、通常０〜
１００℃であり、好適には８０〜１００℃であり、反応
時間は化合物、反応温度等により変化するが、通常１〜
２４時間であり、好適には５〜１０時間である。反応終
了後、減圧下溶剤を留去し、乾燥することにより得られ
る。このものは、不純物として臭化ナトリウムを含む
が、そのまま次の反応に用いることができる。
【００９５】スルホン酸ナトリウムからスルホニルクロ
リドを製造する方法は、一般に良く知られた方法（Orga
nic Synthesis Collective Volume I,1932, 84, Wiley:
NewYork、 Organic Synthesis Collective Volume IV,
1963, 937, Wiley:New York等）に準じて行うことがで
きる。 （第Ａ４工程）加水分解 本工程は、化合物（VI）から化合物（I'a）を製造する
工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（VI）
を塩基で処理して、３位に遊離のカルボニル基を有する
化合物（I'a）を得る方法である。
【００９６】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メタノール、エタノールのような
アルコール類あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類と水との混合溶剤があげられる。
【００９７】使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属の水酸化物などがあげられる。
【００９８】反応温度は化合物、塩基、溶剤等により変
化するが、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜３０
℃であり、反応時間は化合物、反応温度等により変化す
るが、通常１〜２４時間であり、好適には１〜５時間で
ある。
【００９９】反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続いて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。所望により、各種クロマ
トあるいは再結晶法により、単離精製することもでき
る。 （第Ａ５工程）ヒドロキサム酸化 本工程は、化合物（I'a）から化合物（Ia）を製造する
工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（I'
a）を活性化した後、５０％ヒドロキシルアミン水溶液
で処理して化合物（Ia）を得る方法である。
【０１００】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、化合物（I'a）を活性化する段階では、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランなどがあげられ、ヒド
ロキシルアミン水溶液で処理する段階では、テトラヒド
ロフランとｔ−ブチルアルコールの混合溶剤があげられ
る。
【０１０１】使用される活性化剤としては、１，１’−
カルボニルジイミダゾール、オキザリルクロリドなどが
あげられる。
【０１０２】化合物（I'a）を活性化する反応温度は、
化合物、溶剤等により変化するが、通常０〜４０℃であ
り、好適には１０〜３０℃であり、反応時間は化合物、
反応温度等により変化するが、通常１〜２４時間であ
り、好適には１〜５時間である。
【０１０３】化合物（I'a）を活性化する反応の終了
後、反応液を処理することなく次のヒドロキシルアミン
との反応に用いることができる。
【０１０４】ヒドロキシルアミンとの反応での反応温度
は、化合物、溶剤等により変化するが、通常０〜４０℃
であり、好適には１０〜３０℃であり、反応時間は、化
合物、反応温度等により変化するが、通常１〜２４時間
であり、好適には１〜５時間である。
【０１０５】ヒドロキシルアミンとの反応の終了後、た
とえば、反応液を希塩酸に注ぎ、水と混和しない溶剤、
たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出
し、抽出液を水続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。所望により、各種クロマトあるいは再結晶法によ
り、単離精製することもできる。
【０１０６】あるいは、５０％ヒドロキシルアミン水溶
液のかわりに保護されたヒドロキシルアミンを用いるこ
ともでき、その場合には、脱保護により化合物（Ia）を
得ることができる。
【０１０７】保護されたヒドロキシルアミンとしては、
Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンなどがあげられる。
【０１０８】保護されたヒドロキシルアミンとの反応で
の反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常
０〜４０℃であり、好適には１０〜３０℃であり、反応
時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常１
〜２４時間であり、好適には１〜５時間である。
【０１０９】反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続いて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。所望により、各種クロマ
トあるいは再結晶法により、単離精製することもでき
る。
【０１１０】脱保護は、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒド
ロキシルアミンの場合には、たとえば、メタノール中、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理することにより
行うことができ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの場
合には、たとえば、メタノール中、１０％パラジウム−
炭素のような触媒の存在下、水素で処理することにより
行うことができる。
【０１１１】脱保護の反応温度は、化合物、溶剤等によ
り変化するが、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜
３０℃であり、反応時間は化合物、反応温度等により変
化するが、通常１〜２４時間であり、好適には１〜５時
間である。
【０１１２】Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルア
ミンの場合には、脱保護の反応終了後、たとえば、反応
液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続
いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。所望によ
り、各種クロマトあるいは再結晶法により、単離精製す
ることもできる。
【０１１３】Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの場合に
は、脱保護の反応終了後、触媒をろ過して除いた後、溶
剤を留去することによって得られる。所望により、各種
クロマトあるいは再結晶法により、単離精製することも
できる。 ＜２＞Ｂ工程 （第Ｂ６工程）マイケル付加 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（VI
I）から化合物（VIII）を製造する工程である。具体的
には、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（VII）に
立体選択的にジアゾカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルを反応
させ、化合物（VIII）を得る方法である。
【０１１４】本発明の一般式（VII）で表される出発化
合物は、例えば、対応するペンタン酸誘導体及び（４
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとを一般に
知られている方法（Journal of American Chemical Soc
iety, 1982, 104, 1737、Tetrahedron, 1989, 45, 150
等）に準じて反応させることにより得ることができる。
【０１１５】（VII）を、上記第Ａ１工程と同様の方法
で処理することにより、（VIII）を得ることができる。 （第Ｂ７工程）環化 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（VII
I）から化合物（IX）を製造する工程である。具体的に
は、不活性溶媒中、化合物（VIII）を酸で処理して、化
合物（IX）を得る方法である。（VIII）を第Ａ２工程と
同様の方法で処理することにより、化合物（IX）を得る
ことができる。 （第Ｂ８工程）スルホニル化 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（IX）
から化合物（X）を製造する工程である。具体的には、
不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（IX）に適当なス
ルホニルクロリドを反応させ、化合物（X）を得る方法
である。（IX）を第Ａ３工程と同様の方法で処理するこ
とにより、化合物（X）を得ることができる。 （第Ｂ９工程）加水分解 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（X）
から化合物（I'b）を製造する工程である。具体的に
は、不活性溶剤中、化合物（X）を塩基で処理して化合
物（I'b）を得る方法である。
【０１１６】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メタノール、エタノールのような
アルコール類あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類と水との混合溶剤があげられる。
【０１１７】使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属の水酸化物、または水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化
物と過酸化水素水の混合物などがあげられる。
【０１１８】反応温度は化合物、塩基、溶剤等により変
化するが、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜３０
℃であり、反応時間は化合物、反応温度等により変化す
るが、通常１〜２４時間であり、好適には１〜５時間で
ある。反応終了後、たとえば、反応液をチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水
続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。所望によ
り、各種クロマトあるいは再結晶法により、単離精製す
ることもできる。 （第Ｂ１０工程）ヒドロキサム酸化 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（I'
b）から化合物（Ib）を製造する工程である。具体的に
は、不活性溶剤中、化合物（I'b）を活性化した後、５
０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理するか、あるいは
保護されたヒドロキシルアミンで処理してその後脱保護
することにより、化合物（Ib）を得る方法である。第Ａ
５工程と同様の方法を用いることができる。
【０１１９】なお、Ｓ体の化合物（VII）から出発し、
第Ｂ６工程〜第Ｂ１０工程と同様方法で処理することに
より、立体配置が逆の化合物（Ib）を得ることもでき
る。 ＜３＞Ｃ工程 （第Ｃ１１工程）ヒドラゾン化 本工程は、化合物（XI）から化合物（XII）を製造する
工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（XI）
を酸の存在または非存在下、スルホニルヒドラジン誘導
体で処理して化合物（XII）を得る方法である。
【０１２０】本発明の一般式（IX）で表される出発化合
物は、例えば、対応するペンタンジオール誘導体及びベ
ンジルクロリドとを一般に知られている方法（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, 1981, 29, Wiley:Ne
w York等）に準じて反応させることにより得ることが出
来る。
【０１２１】スルホニルヒドラジン誘導体は、例えば、
対応するスルホニルクロリド誘導体を一般に知られてい
る方法（Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 27
66等）に準じて反応させることにより得ることが出来
る。
【０１２２】本工程中で使用される溶剤としては、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、ヘキサン、ヘブタン、リグロイン、
石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロ
メタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類があげられ、好
適には、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類があげられる。
【０１２３】使用される酸としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸などがあげられる。
【０１２４】反応温度は化合物、溶剤等により変化する
が、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜３０℃であ
り、反応時間は化合物、反応温度等により変化するが、
通常１〜２４時間であり、好適には１〜５時間である。
【０１２５】反応終了後、たとえば、溶剤を留去するこ
とによって得られる。所望により、各種クロマトあるい
は再結晶法により、単離精製することもできる。 （第Ｃ１２工程）環化 本工程は、化合物（XII）から化合物（XIII）を製造す
る工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（XI
I）をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ
エチルで処理して化合物（XIII）を得る方法である。
【０１２６】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ヘキサン、ヘブタン、リグロイン、石油エー
テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類があげられ、好適には、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が
あげられる。
【０１２７】反応温度は化合物、溶剤等により変化する
が、通常０〜４０℃であり、好適には１０〜３０℃であ
り、反応時間は化合物、反応温度等により変化するが、
通常１〜２４時間であり、好適には１〜１０時間であ
る。
【０１２８】反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水続いて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。所望により、各種クロマ
トあるいは再結晶法により、単離精製することもでき
る。 （第Ｃ１３工程）脱保護 本工程は、化合物（XIII）から化合物（XIV）を製造す
る工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（XI
II）を触媒の存在下、水素で処理して化合物（XIV）を
得る方法である。
【０１２９】使用される触媒としては、たとえば、１０
％パラジウム−炭素、５％パラジウム−炭素、塩化パラ
ジウム、パラジウム黒、酸化白金などがあげられる。
【０１３０】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ヘキサン、ヘブタン、リグロイン、石油エー
テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類；酢酸、ギ酸のような低級カル
ボン酸類があげられ、好適には、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類または酢酸、ギ酸のような低級
カルボン酸類あるいはそれらの混合溶剤があげられる。
【０１３１】反応温度は化合物、触媒、溶剤等により変
化するが、通常０〜６０℃であり、好適には１０〜４０
℃であり、反応時間は化合物、反応温度等により変化す
るが、通常１〜２４時間であり、好適には１〜１０時間
である。
【０１３２】反応終了後、触媒をろ過して除いた後、溶
剤を留去することによって得られる。所望により、各種
クロマトあるいは再結晶法により、単離精製することも
できる。 （第Ｃ１４工程）酸化 本工程は、化合物（XIV）から化合物（I'c）を製造する
工程である。具体的には、不活性溶剤中、化合物（XI
V）を、たとえば、スワーン酸化によりアルデヒドとし
た後、第２の酸化剤で処理して化合物（I'c）を得る方
法である。
【０１３３】第２段の酸化剤としては、亜塩素酸ナトリ
ウムなどがあげられ、所望により、リン酸二水素ナトリ
ウム及び２−メチル−２−ブテンを加えることができ
る。
【０１３４】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、第１段の酸化では、ヘキサン、ヘブタン、リ
グロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類があげられ、好適には、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類があげられ、第２段の
酸化では、ｔ−ブチルアルコールなどがあげられる。
【０１３５】反応温度は化合物、溶剤等により変化する
が、第１段の酸化、第２段の酸化とも、通常０〜４０℃
であり、好適には１０〜３０℃であり、反応時間は化合
物、反応温度等により変化するが、第１段の酸化、第２
段の酸化とも、通常１〜２４時間であり、好適には１〜
５時間である。
【０１３６】反応終了後、第１段の酸化、第２段の酸化
とも、たとえば、反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶
剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽
出し、抽出液を水続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。所望により、各種クロマトあるいは再結晶法によ
り、単離精製することもできる。 （第Ｃ１５工程）ヒドロキサム酸化 本工程は、光学活性な化合物を得る為に、化合物（I'
c）から化合物（Ic）を製造する工程である。具体的に
は、不活性溶剤中、化合物（I'c）を活性化した後、５
０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理するか、あるいは
保護されたヒドロキシルアミンで処理してその後脱保護
することにより、化合物（Ic）を得る方法である。（I'
c）を第Ａ５工程と同様の方法で処理することにより、
（Ic）を得ることができる。
【０１３７】また、本発明の化合物を含有する医薬組成
物は、マトリックスメタロプロティナーゼを阻害するこ
とにより改善されうる疾患に用いることができる。その
ような疾患として、各種癌細胞の転移浸潤または増殖、
変形性関節炎、リウマチ様関節炎、歯周疾患、角膜潰
瘍、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、多発位硬化症、ミエリン
退化の治療、血管新生を伴う疾患、皮膚及び胃腸管の潰
瘍形成、アテローム性動脈硬化症並びに腎炎等があげら
れる。
【０１３８】これらに対する予防及び治療薬として用い
る場合、種々の形態で投与されうる。その投与形態とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしく
はシロップ剤等による経口投与または注射剤もしくは坐
剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製
剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味
矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造さ
れる。
【０１３９】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、たとえば、経口投与の場合、１回当り、下
限として０．５ｍｇ、上限として３０００ｍｇを、静脈
内投与の場合には、１回当り、下限として０．１ｍｇ、
上限として１０００ｍｇを、１日当り１〜数回を症状に
応じて投与することが望ましい。
【０１４０】
【実施例】以下に、本発明を実施例により、さらに具体
的に説明する。
【０１４１】
【実施例１】2-デカンスルホニル-2,3,4,5-テトラヒド
ロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示
化合物番号22）の合成 2-デカンスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-
3-カルボン酸 メチルエステル1.92g の25% 含水テトラ
ヒドロフラン(24ml)溶液を氷冷し水酸化リチウム一水和
物 256mgを加え、1.5時間撹拌した。室温へ昇温し、更
に2時間撹拌した後、水酸化リチウム一水和物 20mgを加
え2時間撹拌した。反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液
へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２回）した。得られた有機
層を水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウム
により乾燥した。有機溶媒を減圧留去後、得られた残渣
をジクロロメタン(50ml)に溶解し、氷冷、窒素雰囲気
下、1,1'- カルボニルジイミダゾール1.07gを加え3.5時
間撹拌し、酸イミダゾリド溶液を調製した。50% ヒドロ
キシルアミン水溶液4.5mlを含むテトラヒドロフラン(25
ml) - tert-ブチルアルコール(13ml)混合溶液を氷冷
し、先に調製した酸イミダゾリド溶液を滴下し5分後室
温へ昇温した。更に2.5時間撹拌した後、反応液を0.5N
塩酸へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２回）した。得られた
有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥した。減圧濃縮後、得られた反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン : メタノール = 30:1 〜 15:1)にて精製した。得ら
れた白色固体を更にヘキサン-酢酸エチルより再沈殿す
ることにより目的化合物1.26g (収率65%) を白色粉末と
して得た。 mp.98-100℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.8 H
z), 1.15-1.50 (14 H, m),1.60-1.90 (3 H, m), 2.15-
2.30 (2 H, m), 2.54 (1H, br.d, J = 12.1 Hz), 3.20-
3.40 (2 H, m), 4.86 (1 H, br.d, J = 3.3 Hz), 7.10
(1 H, br.s)
【０１４２】
【実施例２】2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-2,3,
4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキ
シアミド（例示化合物番号２５）の合成 2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒ
ドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルを出発原
料に用い、実施例１と同様の方法により合成し、無色非
結晶性固体として目的化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.73 (1 H, m), 1.95-2.28
(4 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.4 H
z), 3.20-3.38 (2 H, m), 4.83 (1 H, m), 7.07 (1H, b
r.s), 7.10-7.35 (5 H, m), 7.47 (1 H, br.), 9.23 (1
H, br.s)
【０１４３】
【実施例３】2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリ
ダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物
番号75）の合成 2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステル550mgのテトラヒドロフラン(8.0m
l)溶液に0.5N水酸化ナトリウム水溶液4.0mlを加え2時間
撹拌した。反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ酢
酸エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、
飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。有機溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジクロ
ロメタン(20ml)に溶解し、氷冷、窒素雰囲気下、1, 1'-
カルボニルジイミダゾール202mgを加えた。10分後室温
に昇温し、2時間撹拌することにより酸イミダゾリド溶
液を調製した。50% ヒドロキシルアミン水溶液2.0mlを
含むテトラヒドロフラン(10ml) - tert-ブチルアルコー
ル(6.0ml)混合溶液を氷冷し、先に調製した酸イミダゾ
リド溶液を20分かけて滴下し、15分後室温へ昇温した。
更に4.5時間撹拌した後、反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸エ
チルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽和
食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。減圧濃縮後、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル
より再沈殿することにより目的化合物270mg (収率50%)
を白色粉末として得た。 mp : 148-150 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.86-2.15 (4 H, m), 1.8
8 (3 H, s), 3.04 (2 H,t, J = 7.8 Hz), 3.45 (1 H, d
dd, J = 7.0, 9.1, 13.6 Hz), 3.62 (1 H, ddd,J = 7.
0, 9.7, 13.6 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.54 (1 H, m), 7.
01 (2 H, d, J =8.7 Hz), 7.31 (2 H, d, J = 8.3 Hz),
7.55 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 H
z)
【０１４４】
【実施例４】2-デカンスルホニル-6-フェニル-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシア
ミド（例示化合物番号139）の合成 2-デカンスルホニル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルを出発原料に
用い実施例３と同様の方法により合成した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノー
ル = 25:1)にかけ、次いでヘキサン−酢酸エチルより再
沈殿にて精製して、白色粉末の目的化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.87 (3 H, t, J = 6.9 H
z), 1.15-1.50 (12 H, m),1.36-1.50 (2 H, m), 1.60-
1.95 (3 H, m), 2.51 (1 H, ddd, J = 6.4, 12.8,18.1
Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 6.4, 13.4 Hz), 2.79 (1 H,
dd, J = 4.8, 18.1Hz), 3.36 (1 H, ddd, J = 5.4, 10.
4, 14.2 Hz), 3.46 (1 H, ddd, J = 5.5,10.3, 14.2 H
z), 4.91 (1 H, br.d, J = 4.2 Hz), 7.30-7.45 (3 H,
m), 7.73 (2 H, m), 9.30 (1 H, br.)
【０１４５】
【実施例５】2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-6-フ
ェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号142）の合成 2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-6-フェニル-2,3,4,
5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステ
ルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法により合成
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン : メタノール = 40:1〜25:1)にて精製して、無
色非結晶性固体である目的化合物を得た。 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.82 (1 H, m), 2.01-2.38
(2 H, m), 2.49 (1 H, m), 2.60-2.80 (2H, m, overlap
ped with δ2.77), 2.77 (2 H, t, J = 7.1 Hz),3.30-
3.50 (2 H, m), 4.88 (1 H, br.d, J = 4.9 Hz), 7.10-
7.30 (6 H, m), 7.32-7.45 (3 H, m), 7.64 (2 H, d, J
= 7.6 Hz), 9.26 (1 H, br.)
【０１４６】
【実施例６】2-[3-(4-メトキシフェニル)プロパンスル
ホニル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-
3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号14
7）の合成 2-[3-(4-メトキシフェニル)プロパンスルホニル]-6-フ
ェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方
法により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン : メタノール = 40:1) にて精製し
て、淡黄色非結晶性固体である目的化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.82 (1 H, m), 2.05 (1 H,
m), 2.17 (1 H, m), 2.49 (1H, ddd, J = 6.1, 12.5,
18.0 Hz), 2.62-2.83 (4 H, m), 3.27-3.49 (2 H, m),
3.75 (3 H, s), 4.89 (1 H, br.d, J = 4.2 Hz), 6.80
(2 H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.
32-7.45 (3 H, m), 7.63 (2 H, m), 9.27(1 H, br.)
【０１４７】
【実施例７】2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カ
ルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号150）の
合成 2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-6-フェニ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチ
ルエステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法に
より合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン : メタノール = 40:1〜25:1) にて精
製し、白色固体で目的化合物を得た。 mp : 170-173 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.05 (1 H, m), 2.21 (1
H, m), 2.38 (1 H, m),2.79 (1H, m), 3.05-3.23 (2 H,
m), 3.61 (1 H, ddd, J = 6.8, 9.1, 14.3 Hz), 3.78
(1 H, ddd, J = 7.0, 9.6, 14.3 Hz), 4.70 (1 H, br.
d, J = 3.1 Hz),7.30-7.54 (8 H, m), 7.58 (2 H, d, J
= 8.1 Hz), 7.62 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 7.76 (2 H,
d, J = 7.8 Hz), 9.04 (1 H, m), 10.85 (1 H, d, J =
1.2 Hz)
【０１４８】
【実施例８】2-[[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェ
ニル]エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダ
ジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番
号13）の合成 2-[[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エタン
スルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステル112mgの1,4-ジオキサン(2.5ml)溶
液に0.5N水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え、2時間撹
拌した。反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ酢酸
エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥
した。有機溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジクロロ
メタン(2.5ml) - 1,4-ジオキサン(0.5ml)の混合溶媒に
溶解し、窒素雰囲気下、室温にて1, 1'- カルボニルジ
イミダゾール70mgを加え1.5時間撹拌し酸イミダゾリド
溶液を調製した。50% ヒドロキシルアミン水溶液0.5ml
を含むテトラヒドロフラン(1.5ml) - tert-ブチルアル
コール(0.7ml)混合溶液を氷冷し、先に調製した酸イミ
ダゾリド溶液を3分かけて滴下し、5分後室温へ昇温し
た。更に2.5時間撹拌した後、反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢
酸エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、
飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール
= 30:1)にて精製した。得られた固体を更にヘキサン-
酢酸エチルより再沈殿することにより目的化合物 50mg
(収率45%) を淡茶色粉末として得た。 mp : 136-139℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.90 (1 H, s), 1.95-2.1
2 (2 H, m), 2.18 (1 H,m), 2.97-3.13 (2 H, m), 3.48
(1 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 4.61 (1
H, br.d, J = 4.2 Hz), 6.93-7.04 (3 H, m), 7.31 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.48
(2 H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1 H, m),10.76 (1 H,
d, J = 1.0 Hz)
【０１４９】
【実施例９】2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-
ヒドロキシアミド（例示化合物番号33）の合成 2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル7
36mgのテトラヒドロフラン(11.5ml)溶液に0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液5.7mlを加え3時間撹拌した。反応液を5%
硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒を減
圧留去後、得られた残渣をジクロロメタン(12ml) - 1,4
-ジオキサン(12ml)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気
下、1, 1'- カルボニルジイミダゾール70mgを加え室温
にて2.0時間撹拌し酸イミダゾリド溶液を調製した。50%
ヒドロキシルアミン水溶液3.0mlを含むテトラヒドロフ
ラン(19ml) - tert-ブチルアルコール(4.5ml)混合溶液
を氷冷し、先に調製した酸イミダゾリド溶液を7分かけ
て滴下し10分後室温へ昇温した。更に2.5時間撹拌した
後、反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮後得
られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン : メタノール = 30:1 〜 20:1)に
て精製した。得られた固体を更にヘキサン−酢酸エチル
より再沈殿することにより目的化合物 254mg (収率34%)
を白色粉末として得た。 mp : 148-149 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.90 (1 H, m), 1.97-2.1
1 (2 H, m), 2.18 (1 H,m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.50
(1 H, m), 3.69 (1 H, m), 4.62 (1 H, br.d, J= 3.8 H
z), 6.99 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.32-7.40 (1 H, m,
overlapped withδ7.36), 7.36 (2 H, d, J = 8.3 Hz),
7.46 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 H
z), 7.64 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 9.00 (1 H, m), 10.7
6 (1 H,d, J = 1.0 Hz)
【０１５０】
【実施例１０】2-[[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]
エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3
-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号12）
の合成 2-[[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]エタンスルホニ
ル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メ
チルエステルを出発原料に用い実施例９と同様の方法に
より合成し、白色粉末で目的化合物を得た。 mp : 143-144℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.90 (3 H, s), 1.95-2.1
2 (2 H, m), 2.19 (1 H,m), 2.95-3.13 (2 H, m), 3.50
(1 H, m), 3.62 (1 H, m), 4.61 (1 H, br.d,J = 4.2
Hz), 6.99 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.34 (2 H, d, J =
8.1 Hz), 7.41-7.44 (3 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 8.1
Hz), 7.55 (2 H, m), 9.01 (1 H, m),10.77 (1 H, d,
J = 2.2 Hz)
【０１５１】
【実施例１１】2-デカンスルホニル-6-メチル-4-フェニ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-
ヒドロキシアミド（例示化合物番号100）の合成 2-デカンスルホニル-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テ
トラヒドロピリダジン-3-カルボン酸N-ベンジルオキシ
アミド（参考例１０副付加体より誘導）91.0mgのメタノ
ール(4.0ml)溶液に5%パラジウム-アルミナ20mgを加え、
水素雰囲気下、4時間撹拌した。窒素置換後、5%パラジ
ウム-アルミナ15mgを追加し、水素雰囲気下、更に5.5時
間撹拌した。触媒を瀘別後、瀘液を減圧濃縮し得られる
反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン :
酢酸エチル = 5:4 )にて精製することにより目的化合物
63.1mg (収率84%) を橙色油状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.7 H
z), 1.15-1.50 (14 H, m),1.65-1.80 (2 H, m), 2.10
(3 H, s), 2.36 (1 H, br.dd, J = 4.3, 17.6 Hz),2.98
-3.23 (2 H, m), 3.26-3.48 (2 H, m), 4.63 (1 H, br.
s), 6.67 (1 H, br.), 7.20-7.48 (5 H, m), 8.30 (1
H, br.)
【０１５２】
【実施例１２】2-デカンスルホニル-6-メチル-4-フェニ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-
ヒドロキシアミド（例示化合物番号100）の合成 6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン
-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（参
考例10主付加体より誘導）とデカンスルホニリクロリド
を出発原料に用い参考例１８、引き続き参考例２４と同
様の方法により合成し、スルホンアミド体を得た。この
スルホンアミド体を出発原料に用い実施例１１と同様の
方法により合成し、白色固体で目的化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.89 (3 H, t, J = 6.9 H
z), 1.00-1.48 (15 H, m),1.60 (1 H, br.s), 2.17 (3
H, s), 2.42 (1 H, d, J = 19.2 Hz), 2.51-2.66(2 H,
m), 2.80 (1 H, m), 4.03 (1 H, br.d, J = 7.2 Hz),
4.82 (1 H, t, J =2.1 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 7.4 H
z), 7.25-7.38 (3 H, m), 9.44 (1 H, br.)
【０１５３】
【実施例１３】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラ
ヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド
（例示化合物番号113）の合成 2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]
-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル（参考例10副付加体よ
り誘導）958mgのテトラヒドロフラン(11.5ml) - 1,4-ジ
オキサン(10ml)の混合溶液に0.5N水酸化ナトリウム水溶
液5.7mlを加え2.5時間撹拌した。反応液を40℃に昇温し
2時間撹拌の後、0.5N水酸化ナトリウム水溶液5.0mlを追
加した。更に40℃にて7.5時間撹拌の後、反応液を5%硫
酸水素カリウム水溶液へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒を減
圧留去後、得られた残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解
し、窒素雰囲気下、1, 1'- カルボニルジイミダゾール3
97mgを加え室温にて1.5時間撹拌し、酸イミダゾリド溶
液を調製した。50% ヒドロキシルアミン水溶液3.0mlを
含むテトラヒドロフラン(19ml) - tert-ブチルアルコー
ル(4.5ml)混合溶液を氷冷し、先に調製した酸イミダゾ
リド溶液を30分かけて滴下し、10分後室温へ昇温した。
更に一晩撹拌した後、反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸エチ
ルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽和食
塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 5
0:1 〜30:1)にて精製した。得られた固体を更にヘキサ
ン−酢酸エチルより再沈殿することにより、目的化合物
139mg (収率15%) を白色粉末として得た。なおこの際2-
[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-6
-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-
3-カルボン酸501mg(収率53%)を回収した。 mp : 176-178℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.98 (3 H, s), 2.30 (1
H, dd, J = 5.0, 17.7 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = 13.0,
17.7 Hz), 2.97-3.15 (2 H, m), 3.20-3.41 (2H, m),
3.55 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.25-7.3
5 (5 H, m), 7.38 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2 H, d, J = 8.2Hz), 7.68 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 8.85 (1 H, s), 10.50 (1 H, s)
【０１５４】
【実施例１４】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラ
ヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド
（例示化合物番号113）の合成 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナト
リウムと6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢
酸塩を出発原料に用い、参考例２０と同様の方法により
合成しスルホンアミド体を得た。このスルホンアミド体
を出発原料に用い実施例１３と同様の方法により合成
し、淡黄色粉末として目的化合物を得た。 mp : 180-182 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.03 (3 H, s), 2.37 (1
H, d, J = 18.7 Hz), 2.54 (1 H, dd, J = 7.0, 18.7 H
z), 2.72-2.93 (2 H, m), 3.23-3.44 (2 H, m),3.48 (1
H, d, J = 7.0 Hz), 4.55 (1 H, s), 7.15-7.30 (5 H,
m), 7.33 (2 H,t, J = 7.7 Hz), 7.51 (2 H, d, J =
8.0 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2 H, d,
J = 8.4 Hz), 9.11 (1 H, s), 11.04 (1 H, s)
【０１５５】
【実施例１５】2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)
エタンスルホニル]-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テト
ラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド
（例示化合物番号114）の合成 2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-6-メチル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダ
ジン-3-カルボン酸メチルエステル（参考例10副付加体
より誘導）860mgのテトラヒドロフラン(13ml) - 1,4-ジ
オキサン(4.0ml)の混合溶液に0.5N水酸化ナトリウム水
溶液6.8mlを加え40℃にて一晩撹拌した。反応液を5%硫
酸水素カリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒を減
圧留去後、得られた残渣をジクロロメタン(15ml)に溶解
し、窒素雰囲気下、オキザリルクロリド160ml、N,N-ジ
メチルホルムアミド40mlを加え室温にて1.5時間撹拌
し、酸クロリド溶液を調製した。50% ヒドロキシルアミ
ン水溶液2.5mlを含むテトラヒドロフラン(8.0ml) - ter
t-ブチルアルコール(5.0ml)混合溶液を氷冷し、先に調
製した酸クロリド溶液を35分かけて滴下し2.5時間撹拌
した。反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮後得
られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン : メタノール = 20:1)にて精製し
た。得られた固体を更にヘキサン−酢酸エチルより再結
晶することにより目的化合物467mg (収率54%) を無色結
晶として得た。 mp : 130-131℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.98 (3 H, s), 2.30 (1
H, dd, J = 4.9, 17.6 Hz), 2.89 (1 H, dd, J = 13.0,
17.6 Hz), 2.96-3.12 (2 H, m), 3.22-3.38 (2H, m),
3.53 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 4.45 (1 H, d, J = 5.
0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.39 (7 H,
m), 7.52-7.60 (4 H, m), 8.85 (1 H, br.), 10.05 (1
H, s)
【０１５６】
【実施例１６】2-[2-(4-フェノキシフェニル)エタンス
ルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボ
ン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号5）の合成 2-[2-(4-フェノキシフェニル)エタンスルホニル]-2,3,
4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエス
テルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法により合
成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン : メタノール = 20:1)にて精製し、ヘキサン
−酢酸エチルより再沈殿することにより、目的化合物を
白色粉末で得た。 mp : 134-136 ℃1 H-NMR (400 MHz CD3OD) d 1.93 (1 H, m), 2.15 (1 H,
m), 2.20-2.26 (2 H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.50
(1 H, m), 3.62 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 6.90-6.96
(4 H, m), 7.01 (1 H, br.s), 7.09 (1 H, t, J = 8.0
Hz), 7.25 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2 H, t, J =
8.0 Hz)
【０１５７】
【実施例１７】2-[2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニ
ル]エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジ
ン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号
9）の合成 2-[2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステルを出発原料に用い実施例３と同様の方法
により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン : メタノール = 15:1)にて精製し、ヘ
キサン−酢酸エチルより再沈殿して、目的化合物を白色
粉末で得た。 mp : 131-133 ℃1 H-NMR (400 MHz CD3OD) d 1.93 (1 H, m), 2.14 (1 H,
m), 2.20-2.28 (2 H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.51
(1 H, m), 3.64 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 6.86-7.01
(5 H, m), 7.08 (1 H, m), 7.29-7.31 (3 H, m)
【０１５８】
【実施例１８】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-
カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号35）
の合成 2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]
-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法によ
り合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン: メタノール = 15:1)にて精製し、ヘキサ
ン：酢酸エチルで再沈殿することにより、目的化合物を
白色粉末で得た。 mp : 152-153 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.90 (1 H, m), 2.15 (1 H,
m), 2.21-2.28 (2 H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.54
(1 H, m), 3.67 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 7.01(1 H,
br.s), 7.35 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2 H, d, J
= 8.5 Hz), 7.55(2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (2 H, d,
J = 8.5 Hz)
【０１５９】
【実施例１９】2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)
エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3
-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号36）
の合成 2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メ
チルエステル550mgのテトラヒドロフラン(10ml)溶液に
0.5N水酸化ナトリウム水溶液7.9mlを加え一晩撹拌し
た。反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒を減
圧留去後、得られた残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解
し、-78℃に冷却した。窒素雰囲気下、オキザリルクロ
リド120ml、N,N-ジメチルホルムアミド20mlを加えた
後、直ちに室温に昇温し1時間撹拌することにより酸ク
ロリド溶液を調製した。50% ヒドロキシルアミン水溶液
810mlを含むテトラヒドロフラン(10ml) - tert-ブチル
アルコール(5.0ml)混合溶液を氷冷し、先に調製した酸
クロリド溶液を10分かけて滴下し5分後室温へ昇温し
た。更に3時間撹拌した後、反応液を1N 塩酸へ注ぎ酢酸
エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥
した。減圧濃縮後得られた固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20:1
)にて精製し目的物305mg (収率55%) を白色固体として
得た。さらにこれをヘキサン−酢酸エチルより再沈殿さ
せることにより、目的化合物を白色粉末で得た。 mp : 143-145 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.88 (1 H, m), 2.12 (1 H,
m), 2.20-2.25 (2 H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.51
(1 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.71(1 H,
m), 6.98 (2 H, d, J = 8.7 Hz),7.01 (1 H, br.s), 7.
30 (2 H, d, J =8.3 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8.3 Hz),
7.52 (2 H, d, J = 8.7 Hz)
【０１６０】
【実施例２０】2-[2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニ
ル]エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジ
ン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号
8）の合成 2-[2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステルを出発原料に用い実施例１９と同様の方
法により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン : メタノール = 15:1)にて精製し、
ヘキサン−酢酸エチルより再沈殿することにより目的化
合物を白色粉末で得た。 mp : 144-145 ℃1 H-NMR (400 MHz CD3OD) d 1.93 (1 H, m), 2.16 (1 H,
m), 2.21-2.28 (2 H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.50
(1 H, m), 3.63 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 6.94(2 H,
d, J = 9.1 Hz), 6.94 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1
H, br.s), 7.27(2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2 H, t,
J = 9.1 Hz)
【０１６１】
【実施例２１】(3R)-2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イ
ル)エタンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸（例示化合物番号483）の合成 (4R)-4-ベンジル-3-[(3R)-2-[2-(4'-クロロビフェニル-
4-イル)エタンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒ
ドロピリダジン-3-カルボニル]-2-オキサゾリジノン1.9
2gの25% 含水テトラヒドロフラン(50ml)溶液を氷冷し、
31%過酸化水素水1.64ml、1M水酸化リチウム一水和物水
溶液6.8mlを加え氷冷下2時間撹拌した。更に1M水酸化リ
チウム一水和物水溶液0.68mlを加え40分撹拌した。反応
液に1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液18mlを加え反応を終了
し、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液へ注ぎジクロロメタン（２回）で
洗浄した。水層に濃塩酸を加えpH 1-2 とし酢酸エチル
にて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽和食塩
水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。
減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20:1)
にて精製した。得られた固体を更にヘキサン−酢酸エチ
ルより再結晶することにより目的化合物1.02g (収率73
%) を無色結晶として得た。 mp : 173-174 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.95-2.20 (3 H, m), 1.97
(3 H, s), 2.41 (1 H, m), 3.15-3.30 (2 H, m), 3.56
(1 H, ddd, J = 6.0, 10.3, 13.9 Hz), 3.79 (1H, ddd,
J = 6.7, 10.4, 13.9 Hz), 5.00 (1 H, m), 7.29 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.48
(2 H, d, J = 8.1 Hz) 比旋光度 [α]25 D = +26.1° (C = 0.56, CHCl3)
【０１６２】
【実施例２２】(3R)-2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イ
ル)エタンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化
合物番号464）の合成 (3R)-2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホ
ニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カ
ルボン酸964mgをジクロロメタン(12ml)に溶解し、氷冷
した。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド250ml、N,N-
ジメチルホルムアミド50mlを加えた後、氷冷下1.5時間
撹拌し酸クロリド溶液を調製した。50%ヒドロキシルア
ミン水溶液4.0mlを含むテトラヒドロフラン(8.0ml) - t
ert-ブチルアルコール(5.0ml)混合溶液を氷冷し、先に
調製した酸クロリド溶液を20分かけて滴下し、2時間撹
拌した。反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ、酢
酸エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、
飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール
= 20:1〜15:1)にて精製した。得られた固体を更にヘキ
サン−酢酸エチルより再沈殿することにより、目的化合
物887mg (収率89%) を白色粉末として得た。 mp : 133-135 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.82-2.20 (4 H, m), 1.8
8 (3 H, s), 3.00-3.15(2 H, m), 3.46 (1 H, ddd, J =
6.8, 9.3, 13.9 Hz), 3.63 (1 H, ddd, J = 6.9, 9.8,
13.9 Hz), 4.54 (1 H, br.d, J = 4.8 Hz), 7.37 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.61
(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2 H, d, J= 8.4 Hz),
8.99 (1 H, br.), 10.73 (1 H, s) 比旋光度 [α]25 D = +55.6° (C = 0.68, CHCl3)
【０１６３】
【実施例２３】2-デカンスルホニル-6-メチル-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸N-ヒドロキシア
ミド（例示化合物番号61）の合成 2-デカンスルホニル-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸メチルエステルを出発原料に用
い、実施例３と同様の方法により合成した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノー
ル = 40:1〜10:1)にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルよ
り再沈殿させ、淡橙色粉末の目的化合物を得た。 mp : 119-121 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.8 H
z), 1.26-1.30 (12 H, m),1.38-1.45 (2 H, m), 1.62-
1.85 (3 H, m), 2.00 (3 H,s), 2.15 -2.16(2 H, m),
2.54 (1 H, m), 3.23-3.36 (2 H, m), 4.80 (1 H, d, J
= 3.2 Hz)
【０１６４】
【実施例２４】2-[3-(4-メトキシフェニル)プロパンス
ルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-
3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号6
9）の合成 2-[3-(4-メトキシフェニル) プロパンスルホニル]-6-メ
チル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メ
チルエステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法
により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン : メタノール = 40:1)にて精製し、そ
れをヘキサン−酢酸エチルより再沈殿することにより、
白色粉末の目的化合物を得た。 mp : 176-178 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.83-2.14 (6 H, m), 1.8
5 (3 H, s), 2.62 (2 H,t, J = 7.6 Hz), 3.13 (1 H, d
dd, J = 6.1, 9.3, 14.1 Hz), 3.27 (1 H, m),3.72 (3
H, s), 4.50 (1 H, m), 6.86 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.12 (2 H, d, J= 8.6 Hz)，8.93（１H，d，J = 1.0 H
z)
【０１６５】
【実施例２５】2-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロ
パンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリ
ダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物
番号70）の合成 2-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパンスルホニル]
-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボ
ン酸メチルエステルを出発原料に用い、実施例3と同様
の方法により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン : メタノール = 40:1)、次いで
ヘキサン−酢酸エチルより再沈殿にて精製し、次いでヘ
キサン−酢酸エチルより再沈殿にて精製して目的化合物
を白色粉末で得た。 mp : 165-168 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.83-2.25 (6 H, m), 1.8
4 (3 H, s), 2.61 (2 H,t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.48 (2
H, m), 4.49 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 5.07 (2H, s),
6.93 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2 H, d, J = 8.6 H
z), 7.30-7.45 (5 H, m), 8.93 (1 H, m), 10.7 (1 H,
br.s)
【０１６６】
【実施例２６】2-(ビフェニル-4-イル)メタンスルホニ
ル-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号71）の合
成 2-(ビフェニル-4-イル)メタンスルホニル-6-メチル-2,
3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエ
ステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法により
合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン : メタノール = 40:1)にて精製し、ヘキサ
ン−酢酸エチルより再沈殿することにより淡桃色粉末の
目的化合物を得た。 mp : 165-168 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.68-2.23 (4 H, m), 1.9
3 (3 H, s), 4.34 (1 H,d, J = 3.7 Hz), 4.50 (1 H,
d, J = 13.7 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 13.7 Hz),7.37
(1 H, m), 7.42 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (2 H, t,
J = 7.7 Hz), 7.67-7.69 (4 H, m)
【０１６７】
【実施例２７】2-[3-(ビフェニル-4-イル)プロパンスル
ホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-
カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号73）
の合成 2-[3-(ビフェニル-4-イル)プロパンスルホニル]-6-メチ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチ
ルエステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法に
より合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 6:1〜1:1)にて精製し、ヘキ
サン−酢酸エチルで再沈殿させることにより、淡橙色の
粉末の目的化合物を得た。 mp : 152-155 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.84-2.27 (6 H, m), 1.8
5 (3 H, s), 2.72-2.77(2 H, m), 3.20 (1 H, m), 3.35
(1 H, m), 4.52 (1 H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz),7.30-7.
37 (3 H, m), 7.46 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (2 H,
d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 8.96
(1 H, s), 10.7 (1 H, s)
【０１６８】
【実施例２８】2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホ
ニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カ
ルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号72）の
合成 2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-6-メチル
-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法によ
り合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン: メタノール = 40:1)にて精製し、ヘキサ
ン−酢酸エチルにより再沈殿することにより、白色粉末
である目的化合物を得た。 mp : 155-157 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.82-2.19 (3 H, m), 1.9
9 (3 H, s), 2.46 (1 H,m), 3.07-3.23 (2 H, m), 3.56
-3.73 (2 H, m), 4.76 (1 H, d, J = 3.5 Hz),7.21-7.2
9 (3 H, m), 7.33-7.37 (2 H, m), 7.42-7.46 (2 H,
m), 7.53-7.57 (2H, m)
【０１６９】
【実施例２９】2-[2-(4-クロロフェニル)エタンスルホ
ニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カ
ルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号66）の
合成 2-[2-(4-クロロフェニル)エタンスルホニル]-6-メチル-
2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステルを出発原料に用い、実施例３と同様の方法によ
り合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン :メタノール = 20:1)にて精製し、ヘキサ
ン−酢酸エチルにより再沈殿させることにより、目的化
合物を淡桃色粉末で得た。 mp : 140-143 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.98-2.17 (4 H, m), 1.99
(3 H, s), 3.01-3.16 (2H, m), 3.49-3.65 (2 H, m),
4.75 (1 H, m), 7.15 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1 H, br.), 9.26 (1 H, b
r.)
【０１７０】
【実施例３０】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリ
ダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物
番号74）の合成 2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]
-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボ
ン酸メチルエステルを出発原料に用い、実施例３と同様
の方法により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン : メタノール = 40:1)、次いで
ヘキサン−酢酸エチルより再沈殿にて精製し、白色粉末
で目的化合物を得た。 mp : 162-163 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.84-2.26 (4 H, m), 1.8
8 (3 H, s), 3.05-3.11(2 H, m), 3.46 (1 H, ddd, J =
6.8, 9.4, 14.0 Hz), 3.63 (1 H, ddd, J = 6.9, 9.6,
14.0 Hz), 4.54 (1 H, br.d, J = 4.7 Hz), 7.37 (2
H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.61
(2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2 H, d, J= 8.4 Hz),
8.96 (1 H, m), 10.7 (1 H, d, J = 1.1 Hz)
【０１７１】
【実施例３１】2-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)
エタンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合
物番号76）の合成 2-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステルを出発原料に用い実施例3と同様
の方法により合成した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン : メタノール = 40:1)、次いで
ヘキサン−酢酸エチルより再沈殿にて精製し、淡桃色粉
末の目的化合物を得た。 mp : 136-138 ℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.84-2.17 (4 H, m), 1.8
8 (3 H, s), 3.05 (2 H,m), 3.46 (1 H, ddd, J = 6.9,
9.2, 14.7 Hz), 3.57 (1 H, m), 4.54 (1 H, br.d, J
= 4.5 Hz), 7.28 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.35 (2 H,
d, J = 8.1 Hz),7.58 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.98 (1 H, br.d, J= 4.5 Hz), 1
0.74(1 H, s)
【０１７２】
【実施例３２】6-メチル-2-[2-[4-(2-ピリジル)フェニ
ル]エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジ
ン-3-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号
77）の合成 6-メチル-2-[2-[4-(2-ピリジル)フェニル]エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステルを出発原料に用い合成した。ヘキサン−
酢酸エチルより再沈殿にて精製し、目的化合物の暗橙色
粉末を得た。 mp : 109-111 ℃ IR (KBr pellet, cm-1) : 3269, 3006, 2942, 1670, 11
56 HRMS : m/z [ M+H ]r ; obs :403.1425, calcd :403.14
40 (C19H23O4N4S)
【０１７３】
【実施例３３】6-メチル-2-(4-フェノキシフェニルスル
ホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン
酸 N-ヒドロキシアミド（例示化合物番号445）の合成 窒素雰囲気下、オキザリルクロリド940mlのジクロロメ
タン(35ml)溶液を-78℃に冷却した。ジメチルスルホキ
シド1.12mlを滴下し15分撹拌の後、6-ヒドロキシメチル
-1-(4-フェノキシフェニルスルホニル)-３-メチル-1,4,
5,6-テトラヒドロピリダジン1.13gのジクロロメタン(15
ml)溶液を加え-78℃にて75分撹拌した。トリエチルアミ
ン6.50mlを加え室温に昇温し20分撹拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎジクロロメタンにて抽
出（２回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて
順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃
縮後得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 3:2 〜 3:1)にて精
製することにより、対応するアルデヒド1.12g を無色油
状物質として得た。得られた無色油状物質をtert-ブチ
ルアルコール(30ml)に溶解しリン酸二水素ナトリウム95
7mgの水溶液(8.0ml)、2-メチル-2-ブテン1.0ml、亜塩素
酸ナトリウム957mgを順次加え30分撹拌した。反応液を
氷冷後、1N 塩酸へ注ぎジクロロメタンにて抽出（２
回）した。得られた有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液（分配後1N 塩酸にてpH3とした）、水、飽和食塩水に
て順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機
溶媒を減圧留去することにより対応するカルボン酸1.04
gを得た。得られたカルボン酸をジクロロメタン(35ml)
に溶解し氷冷した。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド
260ml、N,N-ジメチルホルムアミド30mlを加え5分後室温
に昇温し、2.5時間撹拌することにより酸クロリド溶液
を調製した。50% ヒドロキシルアミン水溶液2.70mlを含
むテトラヒドロフラン(9.0ml) - tert-ブチルアルコー
ル(4.6ml)混合溶液を氷冷し、先に調製した酸クロリド
溶液を50分かけて滴下した。更に2時間撹拌した後、反
応液を5%硫酸水素カリウム水溶液ー酢酸エチルに注ぎ分
配した。有機層に水を加えた後有機溶媒を減圧留去後、
得られる固体を瀘別し、水、エーテル、ヘキサン-酢酸
エチル(3:1)にて順次洗浄した。得られた白色固体を水-
1,4-ジオキサンより再沈殿することにより目的化合物5
82mg (収率48%) を白色粉末として得た。 mp : 184-185℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.61 (1 H, m), 1.81 (3
H, s), 1.87-2.10 (3 H,m), 4.51 (1 H, br.d, J = 3.8
Hz), 7.07 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2 H,d, J =
7.6 Hz), 7.27 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (2 H, t,
J = 7.6 Hz), 7.78 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1 H,
s), 10.70 (1 H, s)
【０１７４】
【実施例３４】2-(ビフェニル-4-イル)スルホニル-6-メ
チル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N
-ヒドロキシアミド（例示化合物番号446）の合成 6-ヒドロキシメチル-1-(ビフェニル-4-スルホニル)-３-
メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジンを出発原料に
用い実施例３２と同様の方法により合成した。 mp : 169-171℃1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.69 (1 H, m), 1.83 (3
H, s), 1.90-2.12 (3 H,m), 4.58 (1 H, br.d, J = 4.0
Hz), 7.45 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (2 H,t, J =
7.4 Hz), 7.75 (2 H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (4 H, s),
8.96 (1 H, s), 10.74 (1 H, s)
【０１７５】
【参考例１】粗3-(4-メトキシ)フェニルプロパンスルホ
ン酸ナトリウム 1-ブロモ-3-(4-メトキシ)フェニルプロパン 17.62g と
亜硫酸ナトリウム 11.15g を水(120ml) -アセトニトリ
ル(30ml) の混合溶媒に加え85℃に加温し７時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を減圧下乾燥す
ることにより29.00g の白色粉末を得た。本白色粉末
は、不純物として臭化ナトリウムを含むがそのまま次の
反応に用いた。1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.05 (2 H, m), 2.72 (2
H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2 H, m), 3.83 (3 H, s),
6.98 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2 H, d, J =8.6 H
z) 以下の化合物は、同様の方法により対応する臭化物より
合成した。粗3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム FAB Mass m/z [ M+H ]+ ; obs : 223 (C9H11SO3Na)粗2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホン
酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz D2O) d 3.02 (2 H, m), 3.17 (2 H,
m), 6.90 (1 H, dd, J =2.1, 8.7 Hz), 6.97-7.03 (3
H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.27-7.35
(3 H, m)粗2-(4-クロロフェニル)エタンスルホン酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.66 (2 H, m), 2.86 (2
H, m), 7.24 (2 H, d, J= 8.5 Hz), 7.31 (2 H, d, J =
8.5 Hz)粗2-[4-(2-ピリジル)フェニル]エタンスルホン酸ナトリ
ウム
【０１７６】
【参考例２】2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸
ナトリウム 4-(2-ブロモエチル)ビフェニル17.73g と亜硫酸ナトリ
ウム 9.85g を水(120ml)- アセトニトリル(60ml) の混
合溶媒に加えた後、加熱還流下、一晩撹拌した。反応液
を氷冷の後、沈殿を濾取し冷水、ヘキサン−酢酸エチル
(3:1)で順次洗浄した。更に減圧下、乾燥することによ
り17.89g (収率 93%)の無色結晶を得た。1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.70(2 H, m), 2.92 (2
H, m), 7.30 (2 H, d, J= 8.1 Hz), 7.34 (1 H, t, J =
7.4 Hz), 7.45 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 7.4 Hz) 以下の化合物は、参考例２と同様の方法により対応する
臭化物より合成した。 3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパンスルホン酸ナト
リウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.80 (2 H, m), 2.36 (2
H, m), 2.55 (2 H, t, J= 7.5 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.
91 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2 H, d, J =8.5 Hz),
8.19 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.38 (2 H, t, J = 7.2
Hz), 7.43 (2 H, d, J = 7.2 Hz)3-(ビフェニル-4-イル)プロパンスルホン酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 1.88 (2 H, m), 2.42 (2
H, m), 2.68 (2 H, t, J= 7.5 Hz), 7.28 (2 H, d, J =
8.1 Hz), 7.34 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (2 H, t,
J = 7.5 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2
H, d, J = 7.5 Hz)2-(4-フェノキシフェニル)エタンスルホン酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.67(2 H, m), 2.86 (2
H, m), 6.91 (2 H, d, J= 7.4 Hz), 6.98 (2 H, d, J =
8.6 Hz), 7.11 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.22 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.37 (2 H, t, J = 7.4 Hz)2-(4-ブロモフェニル)エタンスルホン酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.64 (2 H, m), 2.84 (2
H, m), 7.18 (2 H, d, J= 8.4 Hz), 7.43 (2 H, d, J =
8.4 Hz)2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナ
トリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.67-2.71 (2 H, m), 2.8
9-2.93 (2 H, m), 3.34(3 H, s), 7.25-7.38 (4 H, m),
7.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.70 (2 H,m)2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホン酸
ナトリウム 1 H-NMR (270 MHz D2O) d 3.01-3.21 (4 H, m), 7.01 (2
H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.3
2 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１７７】
【参考例３】2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンス
ルホン酸ナトリウム 4-(2-ブロモエチル)-4'-クロロビフェニル14.69g と亜
硫酸ナトリウム 7.22gを水(90ml)−アセトニトリル(45m
l)−1,4-ジオキサン(35ml) の混合溶媒に加えた後、加
熱還流下、20時間撹拌した。反応液を氷冷の後、沈殿を
濾取し冷水、ヘキサンー酢酸エチル(3:1)で順次洗浄し
た。更に減圧下、乾燥することにより目的物13.99g (収
率 88%)を無色結晶として得た。1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.70 (2 H, m), 2.94 (2
H, m), 7.31 (2 H, d, J= 8.2 Hz), 7.48 (2 H, d, J =
8.6 Hz), 7.50 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2 H, d,
J = 8.6 Hz) 以下の化合物は、参考例３と同様の方法により、対応す
る臭化物より合成した。2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナ
トリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 2.69 (2 H, m), 2.90 (2
H, m), 3.79 (3 H, s),7.01 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.
25 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2 H, d, J =8.1 Hz),
7.57 (2 H, d, J = 8.7 Hz)(ビフェニル-4-イル)メタンスルホン酸ナトリウム 1 H-NMR (400 MHz DMSO-d6) d 3.74 (2 H, s), 7.34 (1
H, dt, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8.1 H
z), 7.46 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (2 H, d, J= 8.
1 Hz), 7.64 (2 H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz)
【０１７８】
【参考例４】2-[1,2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒ
ドラジノ]-5,5-ジメトキシペンタン酸メチルエステルの
合成 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン (6.0ml) にDMPU 1
2.0ml 、リチウムヘキサメチルジシラジド (1.0M テト
ラヒドロフラン溶液) 5.20mlを加え、-78℃に冷却し
た。次いで5,5-ジメトキシペンタン酸メチルエステル
1.00g のテトラヒドロフラン溶液(6.0ml) を滴下し、-7
8℃にて70分間撹拌した。更に、1-1'-ジアゾカルボン酸
−ジ tert- ブチルエステル 1.25gのテトラヒドロフラ
ン(6.0ml)溶液を滴下し、-78℃にて2時間撹拌した。反
応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え反応を終了し、
酢酸エチルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水
（２回）、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸
エチル = 5:1 〜 2:1にて精製し目的物 1.174g (収率 5
9%) を淡黄色油状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.46 (18 H, s), 1.65-2.15
(4 H, m), 3.31 (6 H,s) 3.72 (3 H, s) 4.35 (1H, b
r.s), 4.60 and 4.83 (each br. total 1H), 6.19 and
6.43 (each br. total 1H)
【０１７９】
【参考例５】2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の合成 参考例４で得られた、2-[1,2-ビス(tert-ブトキシカル
ボニル) ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシペンタン酸メチル
エステル 1.035g のジクロロメタン(400ml)溶液にトリ
フルオロ酢酸20.0mlを加え、室温にて3時間撹拌した。
反応液にトルエン(100ml)を加え減圧濃縮した。更にト
ルエン(150ml)共沸を２回行い、得られた反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン:メタノール=35:1 〜 20:1にて精製し目的物 5.66g
(収率 87%) を橙色油状物質として得た。 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 2.10-2.37 (2 H, m), 2.38-
2.57 (2 H, m), 3.80 (3H, s), 4.05 (1 H, m), 7.15
(1H, br.s), 10.01 (br.)
【０１８０】
【参考例６】5,5-ジメトキシ-5-フェニルペンタン酸メ
チルエステルの合成 5-オキソ-5-フェニルペンタン酸メチルエステル11.67g
のメタノール(50ml)溶液にオルトギ酸メチル 75ml 、p-
トルエンスルホン酸一水和物 333mg を加えた後、加熱
還流下、11時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出
（２回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順
次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮
後、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 8:1 〜 6:1にて精製
し目的物 13.08g (収率 92%) を無色油状物質として得
た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.31 (2 H,m), 1.92 (2 H,
m), 2.16 (2 H, t, J =7.4 Hz), 3.16 (6 H,s), 3.61
(3 H, s), 7.20-7.50 (5 H, m)
【０１８１】
【参考例７】2-[1,2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)
ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシ-5-フェニルペンタン酸メ
チルエステルの合成 5,5-ジメトキシ-5-フェニルペンタン酸メチルエステル
12.08gを出発原料に用い、参考例４と同様の方法により
目的物 15.00g (収率 65%) を淡黄色油状物質として得
た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.31-1.75 (2 H, m, overla
pped withδ1.43 ppm),1.43 (18 H, s), 1.97 (1 H,
m), 2.83 (1 H, m), 3.12 (3 H, s), 3.17 (3 H,s), 3.
63 (3 H, s), 4.68 (1 H, m), 6.26 (1 H, m), 7.18-7.
50 (5 H, m)
【０１８２】
【参考例８】6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダ
ジン-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
の合成 参考例７で得られた、2-[1,2-ビス(tert-ブトキシカル
ボニル) ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシ-5-フェニルペン
タン酸メチルエステル 15.00g のジクロロメタン(200m
l)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸25.0mlを加えた。
5分後氷浴を外し、室温にて4.5時間撹拌した。反応液
にトルエン(100ml)を加え減圧濃縮した。更にトルエン
(150ml)共沸を２回行い、得られた固体をヘキサン−酢
酸エチルより再沈殿し、目的物 8.30g (収率 80%) を淡
桃色粉末として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.30-2.43 (2 H, m), 2.78-
2.92 (2 H, m), 3.80 (3H, s), 4.10 (1 H, t, J = 5.5
Hz), 7.40-7.48 (3 H, m), 7.61 (2 H, m), 7.80 (b
r.)
【０１８３】
【参考例９】粗6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダ
ジン-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
の合成 5,5-ジメトキシヘキサン酸メチルエステル13.97gを出発
原料に用い参考例４と同様の方法により白色固体15.11g
を得た。得られた白色固体15.11gを更に、参考例５と同
様の方法により目的物10.48gを茶色油状物質として得
た。本化合物は、少量の不純物を含有していたがそのま
ま次の反応に用いた。
【０１８４】
【参考例１０】2-[1,2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)
ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシ-3-フェニルヘキサン酸メ
チルエステルの合成(主付加体並びに副付加体） 5,5-ジメトキシ-3-フェニルヘキサン酸メチルエステル1
5.25gを出発原料に用い参考例４と同様の方法により目
的物である２種のジアステレオマーをそれぞれ主付加体
11.75g (収率 41%、変換収率 56%、吸湿性アモルファス
状物質）、副付加体6.02g (収率 21%、変換収率 28%、
吸湿性アモルファス状物質）として得た。なお、この
際、出発原料3.90gを回収した。 主付加体（Rf = 0.40, ヘキサン：酢酸エチル＝3:1） IR (melted film) 3321, 1750, 1714, 1604 cm-1 HRMS (FAB)(+ NaI) m/z [ M+Na ]+ ; obs : 519.2672,
calcd : 519.2682 (C25H 40O8N2Na) 副付加体（Rf = 0.35, ヘキサン：酢酸エチル＝3:1） IR (melted film) 3388, 3332, 1746, 1720, 1604 cm-1 HRMS (FAB)(+ NaI) m/z [ M+Na ]+ ; obs : 519.2661,
calcd : 519.2683 (C25H 40O8N2Na)
【０１８５】
【参考例１１】4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリ
ダジン-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸
塩の合成 参考例１０の副付加体である、2-[1,2-ビス(tert-ブト
キシカルボニル)ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシ-3-フェニ
ルヘキサン酸メチルエステル 6.00gを出発原料に用い、
参考例８と同様の方法により目的物 3.11g (収率 70%)
を白色粉末として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.22 (3 H, s), 2.84 (2 H,
d, J = 6.9 Hz), 3.57(3 H, s), 3.65 (1 H, dt, J =
4.1, 6.9 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 7.15(2 H,
d, J = 6.8 Hz), 7.25-7.38 (3 H, m), 8.85-9.55 (b
r)
【０１８６】
【参考例１２】4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリ
ダジン-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸
塩の合成 参考例１０の主付加体である、2-[1,2-ビス(tert-ブト
キシカルボニル)ヒドラジノ]-5,5-ジメトキシ-3-フェニ
ルヘキサン酸メチルエステル 11.72gを出発原料に用い
参考例8と同様の方法により目的物6.68g (収率 82%) を
白色粉末として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.18 (3 H, s), 2.51 (1 H,
dd, J = 4.8, 19.8 Hz), 2.79 (1 H, dd, J = 7.5, 1
9.8 Hz), 3.59 (1 H, dt, J = 7.5, 4.8 Hz), 3.71 (3
H, s), 3.94(1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.17 (2 H, d, J =
7.2 Hz), 7.25-7.40 (3 H, m), 8.80-9.50 (br)
【０１８７】
【参考例１３】(4R)-3-(5-ヘキセノイル)-4-ベンジル-2
-オキサゾリジノンの合成 窒素雰囲気下 5-ヘキセン酸 5.26g のジクロロメタン(2
00ml)溶液にオキザリルクロリド4.13mlとN,N-ジメチル
ホルムアミド0.10mlを加え、室温にて1.5時間撹拌し
た。反応液を減圧下(350mmHg)濃縮し、粗5-ヘキセン酸
クロリドを調製した。
【０１８８】窒素雰囲気下、-78℃に冷却した(4R)-4-ベ
ンジル-2-オキサゾリジノン7.70gのテトラヒドロフラン
溶液(150ml) にn-ブチルリチウム (1.61M テトラヒドロ
フラン溶液) 30.0mlを滴下し、-78℃にて25分撹拌し
た。次いで先に調製した粗5-ヘキセン酸クロリドのテト
ラヒドロフラン (40ml)溶液を１５分間かけて滴下し、-
78℃にて2時間撹拌した。 反応液に5%硫酸水素カリウム
水溶液を加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽出（２
回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮後得
られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4:1 〜 5:2)にて精製し
目的物 10.71g (収率90%) を無色油状物質として得た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.70-1.90 (2 H, m), 2.05-
2.25 (2 H, m), 2.77 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.
83-3.08 (2 H, m), 3.30 (1 H, dd, J = 3.3, 13.3 H
z), 4.11-4.27 (2 H, m), 4.68 (1 H, m), 5.01 (1 H,
dd, J = 1.6, 10.3Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 1.6, 17.0
Hz), 5.83 (1 H, ddd, J = 6.7, 10.3, 17.0 Hz), 7.1
7-7.42 (5 H, m) 比旋光度 [α]24 D = -58.7° (C = 1.24, CHCl3)
【０１８９】
【参考例１４】(4R)-3-(4-オキソヘキサノイル)-4-ベン
ジル-2-オキサゾリジノンの合成 参考例１３で得られた、(4R)-3-(5-ヘキセノイル)-4-ベ
ンジル-2-オキサゾリジノン 15.02g のN,N-ジメチルホ
ルムアミド(30ml) -水(120ml) の混合溶液に塩化パラジ
ウム1.46g、塩化銅(I) 8.17gを加え、酸素雰囲気下室温
にて26時間撹拌した。反応液を1N-塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルにて抽出（３回）した。得られた有機層を水（３
回）、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムに
より乾燥した。減圧濃縮後得られた固体をヘキサン−酢
酸エチルより再結晶し、目的物 11.80g (収率 70%)を無
色結晶として得た。 mp:90-92 ℃1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.94-2.01 (2 H, m), 2.16
(2 H, m), 2.56 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.77 (1 H, d
d, J = 9.7, 13.3 Hz), 2.96 (2 H, dt, J = 2.4,7.3 H
z), 3.30 (1 H, dd, J = 3.3, 13.3 Hz), 4.14-4.25 (2
H, m), 4.66 (1H, m), 7.40-7.18 (5 H, m) 比旋光度 [α]23 D = -53.4° (C = 1.17, CHCl3)
【０１９０】
【参考例１５】(4R)-3-(4,4-ジメトキシヘキサノイル)-
4-ベンジル-2-オキサゾリジノンの合成 参考例１４で得られた、(4R)-3-(4-オキソヘキサノイ
ル)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン1.66gを出発原料に
用い、参考例６と同様の方法により目的物1.69g(収率 8
8%) を無色油状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.28 (3 H, s), 1.72-1.90
(4 H, m), 2.24 (1 H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.88
(1 H, dt, J = 17.2, 6.9 Hz), 2.97 (1 H, dd, J= 3.
2, 13.3 Hz), 3.02 (1 H, m), 3.10 (3 H, s), 3.11 (3
H, s), 3.15 (1 H, m), 3.44 (1 H, dd, J = 2.7, 9.0
Hz), 4.10 (1 H, m), 6.85 (2 H, d, J =6.8 Hz), 6.9
6-7.08 (3 H, m) 比旋光度 [α]23 D = -92.0° (C = 1.14, MeOH)
【０１９１】
【参考例１６】(4R)-3-[(2R)-2-[1,2-ビス(tert-ブトキ
シカルボニル)ヒドラジノ]-4,4-ジメトキシヘキサノイ
ル]-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンの合成 参考例１５で得られた、(4R)-3-(4,4-ジメトキシヘキサ
ノイル)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン10.57gのテト
ラヒドロフラン (250ml) 溶液を-78℃に冷却し窒素雰囲
気下、リチウムヘキサメチルジシラジド (1.0M テトラ
ヒドロフラン溶液) 34.0mlを滴下し、-78℃にて25分撹
拌した。更に1-1'-アゾジカルボン酸ジtert- ブチルエ
ステル1.25gのテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下
し、-78℃にて70分撹拌した。ゲル化した反応液に飽和
塩化ナトリウム水溶液を加え反応を終了し、酢酸エチル
にて抽出（３回）した。得られた有機層を水（２回）、
飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3:
1 〜 5:2)にて精製し目的物 12.37g (収率 69%) を無色
アモルファス状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.25-1.65 (21 H, m), 2.05
-2.40 (4 H, m), 2.60-2.90 (1 H, br.), 3.00-3.30 (2
H, m), 3.11 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.38 (1 H,
m), 3.98 (1 H, m), 6.05-6.45 (1 H, br.), 6.80-7.15
(5 H, m) 比旋光度 [α]24 D = -59.1° (C = 1.06, MeOH)
【０１９２】
【参考例１７】(4R)-4-ベンジル-3-[(3R)-6-メチル-2,
3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボニル]-2-オキ
サゾリジノン トリフルオロ酢酸塩の合成 参考例１６で得られた、(4R)-3-[(2R)-2-[1,2-ビス(ter
t-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]-4,4-ジメトキシヘ
キサノイル]-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン 3.50gを
出発原料に用い参考例5と同様の方法により、目的物 1.
61g (収率 63%)を無色アモルファス状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.10-2.33 (2 H, m), 2.15
(3 H, s), 2.46 (1 H, ddd, J = 4.5, 6.5, 19.8 Hz),
2.61 (1 H, dt, J = 19.8, 8.2 Hz), 2.76 (1 H,dd, J
= 9.7, 13.4 Hz), 3.27 (1 H, dd, J = 3.7, 13.4 Hz),
4.20-4.32 (2 H, m), 4.66 (1 H, m), 4.99 (1 H, t,
J = 4.5 Hz), 7.19 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.40
(3 H, m), 8.75 (br.) 比旋光度 [α]26 D = -205° (C = 1.19, CHCl3)
【０１９３】
【参考例１８】2-デカンスルホニル-2,3,4,5-テトラヒ
ドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルの合成 参考例５で得られた、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン
-3-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩3.65g
のジクロロメタン(145ml)溶液を氷冷し窒素雰囲気下ト
リエチルアミン5.00ml及びデカンスルホニリクロリド4.
85gを加え、3時間撹拌した。 反応液に5%硫酸水素カリ
ウム水溶液を加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽出
（２回）した。得られた有機層を5%炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥した。減圧濃縮後、得られた反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン :
酢酸エチル = 5:2 〜 5:3)にて精製し目的物 1.94g (収
率39%) を白色固体として得た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.5 H
z), 1.05-1.55 (14 H, m),1.63-2.50 (6 H, m), 3.26
(1 H, ddd, J = 6.4, 9.4, 13.9 Hz ), 3.48 (1H,ddd,
J = 6.7, 9.4, 13.9 Hz), 3.78 (3 H, s), 5.03 (1 H,
br.d, J = 4.2 Hz), 6.97 (1 H, br.d, J = 4.5 Hz) 以下の化合物は、デカンスルホニリクロリドと2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル
誘導体を出発原料に用い、参考例１８と同様の方法によ
り合成した。2-デカンスルホニル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.87 (3 H, t, J = 6.9 H
z), 1.17-1.38 (12 H, m),1.38-1.50 (2 H, m), 1.83-
2.02 (2 H, m), 2.15 (1 H, m), 2.34 (1 H, ddd,J =
6.4, 13.0, 18.1 Hz), 2.56 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd
d, J = 1.4, 5.1, 18.1 Hz), 3.35 (1 H, ddd, J = 5.
9, 10.1, 13.9 Hz), 3.59(1 H, ddd, J = 5.9,10.0, 1
3.9 Hz), 3.77 (3 H, s), 5.09 (1 H, m), 7.30-7.43
(3 H, m), 7.76-7.77 (2 H, m)2-デカンスルホニル-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸メチルエステル （参考例10副付
加体より誘導）1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.8 H
z), 1.24-1.46 (15 H, m),1.81-2.16 (4 H, m), 1.97
(3 H, s), 2.36 (1 H,m), 3.25 (1 H, ddd, J = 6.6,
9.3, 13.9 Hz), 3.50 (1 H, ddd, J = 6.5, 9.4, 13.9
Hz), 3.76 (3 H, s),4.96 (1 H, t, J = 2.7 Hz)2-デカンスルホニル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.88 (3 H, t, J = 6.9 H
z), 1.14-1.48 (14 H, m),1.77-1.88 (2 H, m), 2.10
(3 H, s), 2.34 (1 H, ddd, J = 1.1, 4.9, 17.8 Hz),
2.78 (1 H, ddd, J = 0.5, 13.1, 17.8 Hz), 3.08 (1
H, dt, J = 14.1, 8.0 Hz), 3.32-3.48 (2 H, m), 3.40
(3 H, s), 5.00 (1 H, dd, J = 1.1, 5.3 Hz), 7.17
(2 H, d, J = 7.2 Hz), 7.25-7.40 (3 H, m)
【０１９４】
【参考例１９】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-
カルボン酸メチルエステルの合成 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナト
リウム1.50gとベンゼン(30ml)の懸濁液に窒素雰囲気
下、オキザリルクロリド1.49mlとN,N-ジメチルホルムア
ミド100mlを加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を室
温に戻し、更に沈殿物を瀘別し得られた瀘液を減圧下濃
縮し、更にトルエン(30ml)共沸を２回行うことにより、
粗2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニルク
ロリドを調製した。2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3
-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩1.50g
のジクロロメタン(15ml)溶液を氷冷し窒素雰囲気下、ト
リエチルアミン3.30mlを加えた。次いで先に調製した粗
2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニルクロ
リドのジクロロメタン(15ml)溶液を滴下し、3時間撹拌
した。 反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え反応
を終了し、酢酸エチルにて抽出（２回）した。得られた
有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢
酸エチル = 2:1)にて精製し、目的物 1.08g (収率44%)
を白色固体として得た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.96-2.29 (3 H, m), 2.38
(1 H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.71-3.
81 (1 H, m, overlapped with δ3.78), 3.78 (3 H,
s), 5.03 (1 H, m), 6.96 (1 H, m), 7.21-7.51 (8 H,
m) 以下の化合物は、各種スルホニリクロリドと2,3,4,5-テ
トラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル誘
導体を出発原料に用い、参考例１９と同様の方法により
合成した。2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒ
ドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.95-2.45 (6 H, m), 2.68-
2.82 (2 H, m), 3.28 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.73 (3
H, s), 5.02 (1 H, br.d, J = 4.6 Hz), 6.95(1 H, b
r.d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.38 (5 H, m)2-[2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.92-2.10 (2 H, m), 2.21
(1 H, m), 2.49 (1 H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.58
(1 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.81 (1 H, m), 5.05(1 H,
m), 6.99 (1 H, br.d, J = 4.2 Hz), 7.31 (2 H, d, J
= 8.1 Hz),7.34 (1 H, m), 7.43 (2 H, t, J = 7.6 H
z), 7.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (2 H, d, J =
7.6 Hz)2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メ
チルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.91-2.10 (2 H, m), 2.19
(1 H, m), 2.41 (1 H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.58
(1 H, m), 3.74-3.92 (1 H, m, overlapped withδ3.78
and δ3.85), 3.78 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 5.04
(1 H, m), 6.93-7.02 (3 H, m),7.24-7.32 (2 H, m),
7.45-7.60 (4 H, m)2-[2-(4-フェノキシフェニル)エタンスルホニル]-2,3,
4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエス
テル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.98-2.01 (2 H, m), 2.21
(1 H, m), 2.40 (1 H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.55
(1 H, m), 3.70-3.85 (1 H, m, overlapped withδ3.7
8), 3.78 (3 H, s), 5.05 (1 H, m), 6.93-7.02 (5 H,
m), 7.10 (1 H, m), 7.20 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.30
-7.36 (2 H, m)2-[2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 2.00-2.10 (2 H, m), 2.15-
2.50 (2 H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.55 (1 H, m),
3.69-3.84 (1 H, m, overlapped with δ3.78), 3.78
(3 H, s),5.05 (1 H, m), 6.92 (2 H, d, J = 8.8 Hz),
6.94 (2 H, d, J =8.5 Hz), 6.98 (1 H, m), 7.21 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2 H, d, J = 8.8 Hz)2-[2-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.98-2.12 (2 H, m), 2.13-
2.50 (2 H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.56 (1 H, m),
3.67-3.85 (1 H, m, overlapped with δ3.78), 3.78
(3 H, s), 5.06 (1 H, m), 6.84-7.10 (6 H, m), 7.21-
7.31 (3 H,m)2-[2-(4-ブロモフェニル)エタンスルホニル]-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.92-2.11 (2 H, m), 2.21
(1 H, m), 2.40 (1H, m), 3.08-3.22 (2 H, m), 3.53
(1 H, m), 3.73 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 5.03(1 H,
br.d, J = 4.6 Hz), 6.98 (1 H, br.d, J = 4.8 Hz),
7.12 (2 H, d, J =8.3 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.3 H
z)2-(3-フェニルプロパンスルホニル)-6-フェニル-2,3,4,
5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステ
ル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.13 (1 H, m), 2.20-2.40
(3 H, m), 2.55 (1H, m), 2.76 (1 H, m), 2.81 (2 H,
t, J = 7.6 Hz), 3.37 (1 H, ddd, J = 6.1, 9.3, 14.0
Hz), 3.59 (1 H, ddd, J = 6.1, 9.4, 14.0 Hz), 3.72
(3 H, s), 5.08(1 H, m), 7.15-7.42 (8 H, m), 7.68
(2 H, m)2-[3-(4-メトキシフェニル)プロパンスルホニル]-6-フ
ェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 2.00-2.42 (4 H, m), 2.56
(1 H, m), 2.65-2.73 (1H, m, overlapped with δ2.7
4), 2.62-2.82 (2 H, m), 3.36 (1 H, ddd, J = 6.4,
9.1, 14.0 Hz), 3.57 (1 H, ddd, J = 6.5, 9.1, 14.0
Hz), 3.73 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 5.07 (1 H, m),
6.82 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2 H, d,J = 8.6 H
z), 7.28-7.44 (3 H, m), 7.68 (2 H, m)2-(2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル)-6-フェニ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチ
ルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.11 (1 H, m), 2.34 (1 H,
dq, J = 18.1, 6.5 Hz), 2.56 (1H, m), 2.75 (1 H,
m), 3.21-3.40 (2 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.78 (3 H,
s), 3.91 (1 H, m), 5.10 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J
= 7.9 Hz), 7.34-7.42 (4 H, m, overlapped withδ7.3
2 andδ7.43), 7.43 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.53 (2 H,
d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (2
H, m)2-[3-(4-メトキシフェニル)プロパンスルホニル]-6-メ
チル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メ
チルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.90-2.49 (6 H, m), 1.95
(3 H, s), 2.72 (2H, t,J = 7.6 Hz), 3.26 (1 H, ddd,
J = 6.4, 9.1, 14 Hz), 3.49 (1 H, ddd, J =6.5, 9.
1, 14 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.95 (1
H, br.d, J = 4.6Hz), 6.83 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.
11 (2H, d, J = 8.5 Hz)2-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパンスルホニル]
-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボ
ン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.94-2.41 (6 H, m), 1.95
(3 H, s), 2.72 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.26 (1 H, dd
d, J = 5.9, 9.5, 14 Hz), 3.49 (1 H, ddd, J =5.9,
9.5, 14 Hz), 3.71 (3 H, s), 4.95 (1 H, m), 5.05 (2
H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2 H, d, J
= 8.6 Hz), 7.30-7.44 (5 H, m)2-(ビフェニル-4-イル)メタンスルホニル-6-メチル-2,
3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエ
ステル IR(KBr, pellet, cm-1) : 2953, 1747, 16842-(3-(ビフェニル-4-イル)プロパンスルホニル)-6-メチ
ル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチ
ルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.94-2.42 (6 H, m), 1.96
(3 H, s), 2.77-2.85 (2H, m), 3.31 (1 H, ddd, J =
6.0, 9.4, 14.1 Hz), 3.54 (1 H, ddd, J = 6.3,9.4, 1
4.1 Hz), 3.71 (3 H, s), 4.96 (1 H, m), 7.26-7.39
(5 H, m), 7.41-7.50 (2 H, m), 7.51-7.59 (2 H, m)2-(2-(ビフェニル-4-イル)エタンスルホニル)-6-メチル
-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.88-2.25 (3 H, m), 2.01
(3 H, s), 2.40 (1 H, m), 3.30 (2 H, t, J = 8.3 H
z), 3.61 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.84 (1 H, m),
5.02 (1 H, m), 7.26-7.69 (9 H, m)2-[2-(4-クロロフェニル)エタンスルホニル]-6-メチル-
2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.91-2.47 (4 H, m), 1.97
(3 H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.52 (1 H, m), 3.79
(1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.97 (1 H, m), 7.18(2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2 H, d, J = 8.4 Hz)2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]
-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボ
ン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.97 (3 H, s), 1.98-2.15
(3 H, m), 2.36 (1 H, m), 3.22-3.29 (2 H, m), 3.58
(1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.85 (1 H, m), 4.99(1 H,
m), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J =
8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2 H, d, J
= 8.3 Hz)2-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステル 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.94-2.15 (2 H, m), 1.97
(3 H, s), 2.33-2.42 (2H, m), 3.21-3.29 (2 H, m),
3.58 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.83 (1 H, m),4.98
(1 H, m), 7.07-7.16 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.29-7.3
4 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.48-7.54 (4 H, m)2-[2-[4-(2-ピリジル)フェニル]エタンスルホニル]-6-
メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.83-2.15 (3 H, m), 1.97
(3 H, s), 2.36 (1 H, m), 3.27 (2 H, m), 3.58 (1 H,
m), 3.76 (3 H, s), 3.81 (1 H, m), 4.98 (1 H, m),
7.23 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.7
8 (2 H, m), 7.95(2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.68 (1 H,
m)
【０１９５】
【参考例２０】2-[2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エ
タンスルホニル]-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸メチルエステルの合成 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナト
リウム1.00gとベンゼン(9.0ml)の懸濁液に窒素雰囲気
下、オキザリルクロリド0.54mlとN,N-ジメチルホルムア
ミド30mlを加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を室
温に戻し、更に沈殿物を瀘別し、得られた瀘液を減圧下
濃縮し、更にトルエン(30ml)共沸を２回行うことによ
り、粗2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ルクロリドを調製した。得られた4-フェニル-2,3,4,5-
テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸塩（参考例10副付加体より誘導）700m
g のジクロロメタン(8.0ml)溶液を氷冷し窒素雰囲気
下、トリエチルアミン1.40ml を加えた。次いで先に調
製した粗2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホ
ニルクロリドのジクロロメタン(8.0ml)溶液を滴下し、2
時間撹拌した。 反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を
加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽出（２回）した。
得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫
酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮後得られた淡黄
色固体をヘキサン−酢酸エチルより再沈殿し目的物 958
ｍg (収率89%) を白色固体として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.10 (3 H, s), 2.34 (1 H,
dd, J = 4.6, 17.7 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 13.1,
7.7 Hz), 3.10-3.28 (2 H, m), 3.37-3.47 (2 H,m), 3.
41 (3 H, s), 3.73 (1 H, m), 5.02 (1 H, d, J = 5.1
Hz), 7.17 (2 H,d, J = 7.2 Hz), 7.28-7.42 (7 H, m),
7.46-7.53 (4 H, m) 同様の方法により、以下の化合物を合成した。2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニ
ル]-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カ
ルボン酸メチルエステル （参考例10副付加体より誘導）1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.10 (3 H, s), 2.33 (1 H,
dd, J = 0.9, 5.1, 17.8 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 1
3.1, 17.8 Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 3.33-3.45 (2 H,
m), 3.41 (3 H, s), 3.73 (1 H, m), 3.85 (3 H, s),
5.01 (1 H, br.d, J= 4.9 Hz), 6.97 (2 H, d, J = 8.7
Hz),7.17 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 7.25-7.40 (5 H,
m), 7.45-7.55 (4 H, m)
【０１９６】
【参考例２１】2-[2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)
エタンスルホニル]-6-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピ
リダジン-3-カルボン酸メチルエステルの合成 2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナ
トリウム1.60gとベンゼン(10ml)の懸濁液に窒素雰囲気
下、オキザリルクロリド1.20mlとN,N-ジメチルホルムア
ミド50mlを加え60℃にて3.5時間撹拌した。反応液を室
温に戻し、更に沈殿物を瀘別し、得られた瀘液を減圧下
濃縮し、更にトルエン(10ml)共沸を２回行うことにより
粗2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスルホニル
クロリドを調製した。参考例９で得られた、4-メチル-
2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
エステルトリフルオロ酢酸塩1.00g のジクロロメタン(1
0ml)溶液を氷冷し窒素雰囲気下、トリエチルアミン2.30
ml を加えた。次いで先に調製した粗2-(4'-メトキシビ
フェニル-4-イル)エタンスルホニルクロリドのジクロロ
メタン(10ml)溶液を滴下し、2時間撹拌した。 反応液に
5%硫酸水素カリウム水溶液を加え反応を終了し、酢酸エ
チルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽和
食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。減圧濃縮後得られた固体をヘキサン−酢酸エチルよ
り再沈殿し目的物 550ｍg (収率35%) を淡橙色固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.96-2.14 (3 H, m), 1.97
(3 H, s), 2.37 (1 H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61-
3.86 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.85 (3 H, s),4.98
(1 H, m), 6.97 (2 H, m), 7.28 (2 H, m),7.48-7.51
(4 H, m)
【０１９７】
【参考例２２】(4R)-4-ベンジル-3-[(3R)-2-[2-(4'-ク
ロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニル]-6-メチル-
2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボニル]-2-オ
キサゾリジノンの合成 2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホン酸ナト
リウム1.80gとベンゼン(20ml)の懸濁液に窒素雰囲気
下、オキザリルクロリド730mlとN,N-ジメチルホルムア
ミド100mlを加え60℃に加温し1時間撹拌した。反応液を
室温に戻し、更に沈殿物を瀘別し得られた瀘液を減圧下
濃縮し、更にトルエン(20ml)共沸を２回行うことにより
粗2-(4'-クロロビフェニル-4-イル)エタンスルホニルク
ロリドを調製した。(4R)-4-ベンジル-3-[(3R)-6-メチル
-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-イル-アセチル]-2
-オキサゾリジノン1.57g のジクロロメタン(30ml)溶液
を氷冷し窒素雰囲気下、トリエチルアミン1.35ml 及び4
-ジメチルアミノピリジン465mgを加えた。次いで先に調
製した粗2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)エタンスル
ホニルクロリドの黄色粉末を5分間かけ徐々に加え、更
に1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、5%硫酸水素
カリウム水溶液を加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽
出（２回）した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて
順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃
縮後得られたた反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1:1 〜 4:5)に
て精製し、目的物 1.96g (収率89%) を淡黄色アモルフ
ァス状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 2.01 (3 H, s), 2.05-2.30
(4 H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 9.2, 13.6 Hz), 3.18-
3.30 (2 H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz),
3.51 (1 H, ddd, J = 6.1, 10.9, 13.9 Hz), 3.80 (1
H, ddd, J = 6.9, 9.8, 13.9 Hz), 4.20-4.30 (2 H,
m), 4.64 (1 H, m), 5.96 (1 H, m), 7.15-7.55(13 H,
m)
【０１９８】
【参考例２３】2-[[2-(4-フェニルエチニル)フェニル]
エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3
-カルボン酸メチルエステルの合成 窒素雰囲気下、2-[2-(4-ブロモフェニル)エタンスルホ
ニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸
メチルエステル968mgのN,N-ジメチルホルムアミド(10m
l)溶液にフェニルアセチレン651mg、ヨウ化銅(I)119m
g、トリエチルアミン1.10ml、ジクロロ(ビストリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)175mgを加え60℃に加温撹
拌した。6時間後更にフェニルアセチレン651mg、ヨウ化
銅(I)119mg、トリエチルアミン1.10ml 、ジクロロ(ビス
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 175mgを加え8
0℃にて一晩撹拌した。 反応液を室温に戻した後、1N
塩酸に注ぎ反応を終了し、酢酸エチルにて抽出（２回）
した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水
（２回）、飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥した。減圧濃縮後得られたた反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢
酸エチル = 7:3)にて精製し目的物 1.01g (収率99%) を
茶色油状物質として得た。1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.90-2.10 (2 H, m), 2.20
(1 H, m), 2.40 (1H, m), 3.12-3.30 (2 H, m), 3.57
(1 H, m), 3.68-3.82 (1 H, m, overlapped withδ3.7
8), 3.78 (3 H, s), 5.04 (1 H, br.d, J = 4.2 Hz),
6.99 (1 H, br.d, J= 8.2 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 8.2
Hz), 7.26-7.40 (3 H, m), 7.43-7.58 (4H, m) 以下の化合物は、同様の方法により2-[2-(4-ブロモフェ
ニル)エタンスルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダ
ジン-3-カルボン酸メチルエステルと4-メトキシフェニ
ルアセチレンを出発原料に用い合成した。2-[[2-(4-メトキシフェニルエチニル)フェニル]エタン
スルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-カル
ボン酸メチルエステル 1 H-NMR (270 MHz CDCl3) d 1.88-2.10 (2 H, m), 2.18
(1 H, m), 2.38 (1H, m), 3.12-3.28 (2 H, m), 3.53
(1 H, m), 3.65-3.85 (1 H, m, overlapped withδ3.76
andδ3.81), 3.76 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 5.01 (1
H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1 H, br.d,
J = 3.9 Hz), 7.20 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.54
(4 H, m)
【０１９９】
【参考例２４】2-デカンスルホニル-4-フェニル-2,3,4,
5-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸 N-ベンジルオ
キシアミドの合成 2-デカンスルホニル-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ
ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル（参考例10副
付加体より誘導）110mgのテトラヒドロフラン(3.0ml) -
1,4-ジオキサン(1.0ml) の混合溶液に0.5N水酸化ナト
リウム水溶液1.4mlを加え室温にて一晩撹拌した。反応
液を40℃に加温し、さらに11時間撹拌した。反応液室温
へ戻した後、5%硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ酢酸エチ
ルにて抽出（２回）した。得られた有機層を水、飽和食
塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。有機溶媒を減圧留去後、得られた残渣を33%含水テ
トラヒドロフラン(6.0ml)に溶解し、1-[3-(ジメチルア
ミノプロピル)]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩121mg、
O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩121mgを加え室温
にて2.5時間撹拌した。更に反応液にトリエチルアミン3
5mlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を5%硫酸水
素カリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出（２回）
した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄の
後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮後得られ
た反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5:2 )にて精製することにより、目的
物 97.4mg (収率60%) を無色油状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 0.87 (3 H, t, J = 6.9 H
z), 1.18-1.50 (14 H, m),1.75-1.90 (2 H, m), 2.10
(3 H, s), 2.33 (1 H, dd, J = 4.3, 17.4 Hz), 3.04
(1 H, ddd, J = 6.9, 9.0, 15.8 Hz), 3.21 (1 H, dd,
J = 13.1, 17.4 Hz),3.30-3.47 (2 H, m), 4.39 (1 H,
d, J = 11.0 Hz), 4.49 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 4.64
(1 H, d, J = 11.0 Hz), 7.07 (2 H, dd, J = 1.5, 7.8
Hz), 7.21-7.41 (8 H, m), 8.21 (1 H, s)
【０２００】
【参考例２５】6-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-2-ヘキ
サノンの合成 1-ベンジルオキシ-5-ヘキセン-2-オール5.00gの12.5%
含水N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)溶液に塩化パラジ
ウム(II)430mg、塩化銅(I)2.65gを加え酸素雰囲気下27
時間撹拌した。反応液を0.5N 塩酸へ注ぎ、酢酸エチル
にて抽出（２回）した。得られた有機層を水（３回）、
飽和食塩水にて順次洗浄の後、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。減圧濃縮後得られた反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 3:2
〜 1:1)にて精製することにより目的物 2.31g (収率43
%) を無色油状物質として得た。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.60-1.85 (2 H, m), 2.16
(3 H, s), 2.47 (1H, d,J = 2.2 Hz), 2.51-2.72 (2 H,
m), 3.34 (1 H, dd, J = 7.4, 9.5 Hz), 3.49(1 H, d
d, J = 3.5, 9.5 Hz), 3.80 (1 H, m), 4.55 (2 H, s),
7.25-7.40 (5 H, m)
【０２０１】
【参考例２６】6-ヒドロキシメチル-1-(4-フェノキシフ
ェニルスルホニル)-３-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピ
リダジンの合成 参考例２５で得られた、6-ベンジルオキシ-5-ヒドロキ
シ-2-ヘキサノン2.07gのテトラヒドロフラン(35ml)溶液
にN-(4-フェノキシフェニルスルホニル)ヒドラジン2.58
gを加え室温にて3.5時間撹拌した。N-(4-フェノキシフ
ェニルスルホニル)ヒドラジン135mgを追加し、更に室温
にて2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮の後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン : 酢酸エチル = 3:2 〜 1:1)にて粗精製することに
より、主生成物 4.26gを無色油状物質として得た。得ら
れた無色油状物質をテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し
氷冷した。窒素雰囲気下トリフェニルホスフィン2.88g
を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチルエステル(40%ト
ルエン溶液)5.00mlを滴下し、1.5時間撹拌した。トリフ
ェニルホスフィン443mg、アゾジカルボン酸ジエチルエ
ステル(40%トルエン溶液)800mlを追加し更に、3時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮の後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル
= 7:2 〜 3:1)にて粗精製することにより主生成物 2.4
5gを無色油状物質として得た。得られた無色油状物質を
メタノール(70ml)-酢酸(8ml)の混合溶媒に溶解し触媒量
のパラジウム黒を加え水素雰囲気下、35℃にて30時間撹
拌した。触媒を瀘別した後、瀘液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン: 酢酸エチル = 1:1)にて精製することにより目的物
1.12g (収率33%) を無色アモルファス状物質として得
た。なおこの際6-ベンジルオキシメチル-1-(4-フェノキ
シフェニルスルホニル)-３-メチル-1,4,5,6-テトラヒド
ロピリダジン760mgを回収した。1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.48 (1 H, m), 1.90-2.20
(3 H, m), 1.93 (3H, s), 3.61 (1 H, dt, J = 11.4,
6.7 Hz), 3.78 (1 H, dt, J = 11.4, 5.7 Hz), 4.25 (1
H, m), 7.02 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2 H, d, J
= 7.7 Hz), 7.22(1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.41 (2 H,
t, J = 7.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J = 8.8 Hz) 以下の化合物は、参考例２６と同様の方法によりN-(ビ
フェニル-4-イル)スルホニルヒドラジンを用い合成し
た。6-ヒドロキシメチル-1-(ビフェニル-4-スルホニル)-３-
メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン 1 H-NMR (400 MHz CDCl3) d 1.50 (1 H, m), 1.90-2.20
(3 H, m), 1.95 (3H, s), 3.64 (1 H, m), 3.78 (1 H,
m), 4.30 (1 H, m), 7.42 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.48
(2 H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 7.4 Hz),
7.71 (2 H, d, J= 8.6 Hz), 7.98 (2 H, d, J = 8.6 H
z)
【０２０２】
【製剤例１】（ハ−ドカプセル剤）標準二分式ハ−ドゼ
ラチンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例1の
化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び
6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによ
り、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２０３】
【製剤例２】（ソフトカプセル剤）消化性油状物、例え
ば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例
2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン
中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプ
セルを得、洗浄後、乾燥する。
【０２０４】
【製剤例３】（錠剤）常法に従って、100 mgの実施例3
の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5mgのステ
アリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、
11 mg のデンプン及び98.8 mg のラクト−スを用いて製
造する。
【０２０５】尚、所望により、剤皮を塗布する。
【０２０６】
【製剤例４】（注射剤）1.5 重量% の実施例4の化合物
を、10容量% のプロピレングリコ−ル中で攪拌し、次い
で、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【０２０７】
【製剤例５】（懸濁剤）5 ml中に、100 mgの微粉化した
実施例5の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシメチ
ルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソ
ルビト−ル溶液(日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリン
を含有するように製造する。
【０２０８】
【製剤例６】（クリ−ム）40% のホワイトペトロラト
ム、3%の微結晶性ワックス、10% のラノリン、5%のスパ
ン20、0.3%のトゥイ−ン20及び41.7% の水からなる5 g
のクリ−ム中に100mgの微粉化した実施例6の化合物を混
入することにより製造する。
【０２０９】
【製剤例７】（クリ−ム）実施例7の化合物 2 重量
部、1,2-プロパンジオ−ル 5 重量部、グリセロ−ルス
テアレ−ト 5 重量部、鯨ロウ 5 重量部、イソプロピ
ルミリステ−ト 10重量部、ポリソルベ−ト 4 重量部
の混合物を加温し、冷却し、次いで撹拌しながら、水、
69重量部を加え、クリ−ムを製造する。
【０２１０】
【製剤例８】（塗布用液剤）実施例8の化合物 1 重量
部をポリエチレングリコ−ル300 99重量部に混合して
塗布用液剤を製造する。
【０２１１】
【製剤例９】（軟膏）実施例9の化合物 2 重量部、ポ
リエチレングリコ−ル400 40重量部、ポリエチレング
リコ−ル1500 58重量部を加温下混合溶解した後、冷却
して軟膏を製造する。
【０２１２】
【試験例】＜マトリックスメタロプロティナーゼ阻害活
性の測定＞マトリックスメタロプロティナーゼ阻害活性
は、Tanzawaらの方法(J.Antibiotics, vol45, 1733-173
7)に従い、ゼラチナーゼＢ阻害活性を指標として測定し
た。すなわち、ゼラチナーゼＢはヒトフィブロザルコー
マ細胞のＴＮＦα添加無血清培養液より調整したもの
を、また、基質としてはラット尾より調整したＩ型コラ
ーゲンを放射性元素で標識した後に熱変性によりゼラチ
ン化したものを用いて、薬剤存在下及び非存在下のゼラ
チナーゼＢ活性を計測した。薬剤非存在下のゼラチナー
ゼＢ活性を５０％阻害する薬剤濃度をIC50とし、この値
でゼラチナーゼＢ阻害活性を評価した。
【０２１３】
【表７】 表７から明らかなように、実施例１８の化合物及び実施
例２２の化合物は顕著なマトリックスメタロプロティナ
ーゼ阻害活性を示した。
【０２１４】
【発明の効果】本発明により、優れたマトリックスメタ
ロプロティナーゼ阻害活性を有する化合物を提供するこ
とができる。また、本発明の化合物は、マトリックスメ
タロプロティナーゼ阻害活性により改善されうる疾患、
例えば、各種癌細胞の転移浸潤または増殖、変形性関節
炎、リウマチ様関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍、骨粗鬆症
等の骨吸収疾患、多発位硬化症、ミエリン退化の治療、
血管新生を伴う疾患、皮膚及び胃腸管の潰瘍形成、アテ
ローム性動脈硬化症並びに腎炎等に対する予防及び治療
薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丹沢 和比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 蔵方 慎一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC28 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 GA08 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（I） 【化１】 (式中、Ｒ1は、置換基Ａ群から選択される同一または異
    なる１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ
    １２アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロア
    リール基、アリールアルキル基、ビアリールアルキル
    基、またはヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ2は水
    素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはア
    リール基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に水
    素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアリール基を示
    し、ＸはＯＨ基またはＮＨＯＨ基を示す。Ａ群は、置換
    基Ｂ群から選択される同一または異なる１〜３個の置換
    基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１
    〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノ基、アリール基、アリー
    ルオキシ基、アリールアルキル基、アリールアルケニル
    基及びアリールアルキニル基からなる。Ｂ群は、Ｃ１〜
    Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノ
    基からなる。）で表わされる化合物またはその薬理上許
    容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、アリール基またはビアリールア
    ルキル基であり、Ｒ2が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    基またはアリール基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が各々独立
    に水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項
    １に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、ビフェニルエチル基であり、Ｒ2
    が水素原子、メチル基またはフェニル基であり、Ｒ3及
    びＲ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子またはメチル基
    であり、Ｒ6が水素原子であり、ＸがＮＨＯＨ基であ
    る、請求項１乃至２に記載の化合物またはその薬理上許
    容される塩。
  4. 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれか1項の化合物
    を含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 マトリックスメタプロティナーゼ阻害作
    用により治療され得る疾患に用いられる請求項４の組成
    物。
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WO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. 骨量増加誘導剤
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. 骨量増加誘導剤
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