JP2003532730A - 細胞増殖抑制剤として有用な１，１−ジオキソイソチアゾリジンを持つインダゾール - Google Patents

細胞増殖抑制剤として有用な１，１−ジオキソイソチアゾリジンを持つインダゾール

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JP2003532730A
JP2003532730A JP2001582327A JP2001582327A JP2003532730A JP 2003532730 A JP2003532730 A JP 2003532730A JP 2001582327 A JP2001582327 A JP 2001582327A JP 2001582327 A JP2001582327 A JP 2001582327A JP 2003532730 A JP2003532730 A JP 2003532730A
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チャン ヨン ホン
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ヒョン ホ チョン
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クァン ヨン ファン
ドン キュ シン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として有用な１，１−ジオキソイソチアゾリジン基を持ったインダゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び異性体に関するものである。本発明はまたインダゾール誘導体を活性成分として含有する癌、炎症、血管狭窄症及び血管生成等細胞増殖に関連した疾病の抑制剤及び治療剤に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、サイクリン依存キナーゼ（cyclin dependent kinase、以下、‘Ｃ
ＤＫ’という）の阻害剤として有用な下記式（１）で表される新規なインダゾー
ル誘導体、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの
製造方法に関するものである。
【０００２】
【化１２】
【０００３】 式中、 ｎは０、１、２または３を示し、 Ｘは酸素、硫黄又は窒素原子を示し、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又
はシクロアルキルを示し、又はＲ１及びＲ２は共にシクロアルキルを形成し、 Ｒ３は水素；低級アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、エステ
ル、カルボキシ、シアノ、アミジニル、−Ｏ−Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、フェニル、
アルキルスルファニル、Ｒ８−ＳＯ２−、低級アルキル、Ｒ９で置換された低級
アルキル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チエニル
及びフリルよりなる群からから選択される１〜３個の置換基で置換又は非置換さ
れていてもよいフェニル、ベンジル、又はナフチル；窒素、酸素または硫黄原子
から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族及び二環式の芳香族化
合物；窒素、酸素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を
含むＣ３−７−シクロアルキル；低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換され
たフェニル、アルコキシで置換されたフェニル、アルキルカルボニルで置換され
たフェニル、ビフェニル及びナフチルよりなる群から選択される１〜２個の置換
基で置換又は非置換されていてもよいピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニ
ル又はピペリジニル；アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、アルキル
カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシベンジルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換又は非置換さ
れていてもよいチアゾール；ベンゾジオキソール；イソキノリン；インドリル；
又はベンズイミダゾールを示し、 Ｒ５はフェニル、ベンジル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキル、アミノアルキ
ルまたはモノ−またはジ−アルキルアミノアルキルを示し、 Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は相違し、水素、低級アルキル、酸素またはベン
ジルを示し、又は環の形態に結合され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的に低級ア
ルキル、アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまた
はイミダゾリルを示し、 Ｒ４はＸが酸素または硫黄原子である場合、何も示さないが、Ｘが窒素原子の
場合、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
【０００４】 本発明はまた、薬剤学的に許容される担体と共に式（１）の化合物を活性成分
として含有する癌、炎症、血管狭窄症及び血管生成等といった細胞増殖に関連し
た疾病の抑制剤及び治療剤組成物に関するものである。
【０００５】 （背景技術） 細胞***過程の分子レベルでの本格的な研究は、カエル卵母細胞の***に関す
る研究、酵母の様々な細胞成長や放射性突然変異の特性分析、そして、腫瘍を抑
制するＲｂの研究を通じて１９８０年代後半から活発になってきた。１９９０年
代に入り、低分子量の細胞成長調節因子が自身の調節機能を通じて細胞***過程
（細胞の成長、分化、発生、老化及びアポトーシス（apoptosis）等）を調節す
るという事実が見いだされた。その結果は、様々な疾病の病状をより詳細に理解
するのに大いに役に立った。
【０００６】 その代表的な例が癌である。正常細胞から癌細胞に移行する過程において、細
胞成長調節因子がその調節機能を喪失することが頻繁に観察された。即ち、癌細
胞において細胞成長調節因子が異常な活性を示しており、これは癌病理学では重
要な浸潤／転移（invasion／metastasis）に深くかかわっている。 特に、形質転換された動物を利用して細胞成長調節因子の過発現（over expre
ssion）又はノックアウト（knock-out）を誘導したとき、これらの実験動物に癌
が誘発されることから、細胞周期調節解除（cell cycle deregulation）が癌を
誘発させる直接的な原因であることを分かる。
【０００７】 細胞の成長は、他の生物学的調節と同様に正又は負の調節を受けている。これ
までに知られてきた細胞周期調節の主な経路は、ＣＤＫの活性に基づいており、
多くの癌細胞及び発癌メカニズムに対する研究結果として，ＣＤＫの活性に対す
る正または負の調節上の問題が発癌を起こす場合が多いことが確認された。即ち
、細胞成長調節に重要である正又は負の調節と適時な調節が混乱した時に癌が発
生し得る。
【０００８】 哺乳類の代表的なＣＤＫｓとしては、細胞周期のＧ１−Ｓ期で活性を示すＣＤ
Ｋ４（cyclin dependent kinase 4）とＣＤＫ２、及びＧ２−Ｍ期で活性を示す
ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、等がある。ＣＤＫ４及びＣＤＫ２はＧ１−Ｓ細胞周期チ
ェックポイントでその活性が調節され、ＣＤＣ２はＧ２−Ｍチェックポイントで
その活性が調節されることは知られている。様々な癌細胞でＣＤＫ４、ＣＤＫ２
、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）の調節機能に異常があり、実際に形質転換された動物に
おいて人為的に誘導されたこれらの酵素の異常が癌を誘発させることが確認され
た。従って、これらの代表的なサイクリン依存キナーゼＣＤＫ４、ＣＤＫ２、Ｃ
ＤＣ２（ＣＤＫ１）は抗癌剤の標的（target）として適している。
【０００９】 これらのＣＤＫｓと癌発病との関連性に対して今まで報告された結果をより詳
細に説明すれば次の通りである。
【００１０】 ＣＤＫ４活性の調節異常と発癌との連関性は幾つかの癌組織で観察されている
。幾つかの種類の癌でＣＤＫ４の活性を抑制する蛋白質を生成させるｐ１６、ｐ
１５遺伝子の欠失又はＣＤＫ４の活性に必須のサイクリンＤ１の過発現が確認さ
れているが、これはＣＤＫ４活性がうまく調節されない場合、悪性の癌（malign
ant phenotype）が発現し得ることを示唆している。また、ｐ１６ノック−アウ
トマウスは、ｐ５３ノックーアウトマウスのように癌発生率が高いと報告されて
おり、そこから、ＣＤＫ４調節に対するｐ１６の機能喪失が癌の原因であること
が分かる。このような実験結果から、ＣＤＫ４活性の調節解除が癌を誘導する原
因であり癌細胞の表現型を維持する役割を果たしているといえる。従って、ＣＤ
Ｋ４の阻害剤は抗癌効果を持っているといっても差し支えない。
【００１１】 一方、ＣＤＫ２について言えば、一部の乳癌でＣＤＫ２の活性に必須のサイク
リンＥの過発現が観察されている、これは乳癌の転移と深い関連があり、サイク
リンＥの過発現が低い血清条件で細胞のアポトーシスを阻害して足場非依存性成
長（anchorage independent growth）を誘発するとの報告がある。また、ＭＭＴ
Ｖプロモーターにより、***上皮細胞の過増殖（hyperproliferation）及び腫瘍
（neoplasia）がＣＤＫの過発現と共に形質転換動物において観察されているこ
とが報告されているが、このことは、ＣＤＫ２活性が細胞変形過程又はその維持
に関与し、ＣＤＫ２の阻害剤が抗癌剤としても有効であることを示唆している。
【００１２】 さらに、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７な
どが細胞***の各段階で重要な役割を果たしていることが明らかになった。これ
らは、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）ファミリに分類されている。また、
サイクリンの場合も上述したサイクリンＤ１やサイクリンＥに加えて、サイクリ
ンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｆ及びＧも同じファミリに属する。
【００１３】 前記研究結果から、ＣＤＫｓの働きを効果的に抑制する阻害剤が抗癌剤として
有用であることが見出され、近年これらの阻害剤が開発されている。
【００１４】 これまでに開発されたＣＤＫｓ阻害剤として効果的な化合物としては、下記式
（Ａ）のフラボピリドルが在る：
【００１５】
【化１３】 [参照：ヨーロッパ特許第0,241,003号（1987）及び第0,366,061号（1990）]。
【００１６】 さらに、式（Ｂ）のプリン誘導体が最近開発された（参照:WO 97/20842）。
【００１７】
【化１４】
【００１８】 最近、式（Ｃ）のアミノピリジン構造を持つＣＤＫｓ阻害剤が公開された（WO
98/33798）。
【００１９】
【化１５】
【００２０】 しかし、今までに開発されたＣＤＫ阻害剤は、まだ満足な効果をあげていない
。
【００２１】 それで、本発明者らはＣＤＫｓ阻害剤、特にフラボン系列の化合物に対し、鋭
意研究した結果、公知のＣＤＫｓ阻害剤とはかなり異なった、新しい構造を持つ
式（１）の化合物が、前記したＣＤＫｓ酵素を効果的に阻害することを見出し本
発明を完成するに至った。
【００２２】 （発明の開示） 本発明の目的は、式（１）で表される新規なインダゾール誘導体、その製造方
法及び該インダゾール誘導体を活性成分として含有する癌、炎症、血管狭窄症及
び血管生成等の細胞増殖に関連した疾病の抑制剤及び治療剤組成物を提供するこ
とである。明細書中、ＣＤＫｓはＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＣ２（ＣＤＫ１）
、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７等を含み、サイクリンはサイクリ
ンＤ１、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｆ及びＧを含む。
【００２３】 （発明を実施するための最良の形態） 以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】 本発明は、ＣＤＫｓ活性抑制のメカニズムを通じて癌、炎症、血管狭窄症及び
血管生成等といった細胞増殖に関連した疾病の抑制剤及び治療効果を有する下記
式（１）で表される新規なインダゾール誘導体、又は薬剤学的に許容される塩、
溶媒和物及び異性体に関するものである。
【００２５】
【化１６】
【００２６】 式中、 ｎは０、１、２または３を示し、 Ｘは酸素、硫黄又は窒素原子を示し、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又
はシクロアルキルを示し、又はＲ１及びＲ２は共にシクロアルキルを形成し、 Ｒ３は水素；低級アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、エステ
ル、カルボキシ、シアノ、アミジニル、−Ｏ−Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、フェニル、
アルキルスルファニル、Ｒ８−ＳＯ２−、低級アルキル、Ｒ９で置換された低級
アルキル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チエニル
及びフリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換又は非置換されて
いてもよいフェニル、ベンジル、又はナフチル；窒素、酸素または硫黄原子から
選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族及び二環式の芳香族化合物
；窒素、酸素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む
Ｃ３−７−シクロアルキル；低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフ
ェニル、アルコキシで置換されたフェニル、アルキルカルボニルで置換されたフ
ェニル、ビフェニル及びナフチルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で
置換又は非置換されていてもよいピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル又
はピペリジニル；アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、アルキルカル
ボニルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたはアルコ
キシカルボニルアミノで置換又は非置換されていてもよいチアゾール；ベンゾジ
オキソール；イソキノリン；インドリル；又はベンズイミダゾールを示し、 Ｒ５はフェニル、ベンジル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキル、アミノアルキ
ルまたはモノ−またはジ−アルキルアミノアルキルを示し、 Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は相違し、水素、低級アルキル、酸素またはベン
ジルを示し、又は環の形態に結合され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的に低級ア
ルキル、アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまた
はイミダゾリルを示し、 Ｒ４はＸが酸素または硫黄原子である場合、何も示さないが、Ｘが窒素原子の
場合、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
【００２７】 本発明に係る式（１）のインダゾール誘導体の中で、好ましい組成物は以下の
ものを含む。
【００２８】 式中、ｎは１または２を示し、 Ｘは酸素、硫黄又は窒素原子を示し、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又
はシクロアルキルを示し、又はＲ１及びＲ２は共にシクロアルキルを形成し、 Ｒ３は水素；低級アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、シアノ
、アミジニル、−Ｏ−Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、フェニル、低級アルキルスルファニ
ル、Ｒ８−ＳＯ２−、低級アルキル、Ｒ９で置換された低級アルキル、ピリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チエニル及びフリルよりなる群から選択され
る１〜３個の置換基で置換又は非置換されていてもよいフェニル；ナフチル；低
級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換
されたフェニル、アセチルで置換されたフェニル、ビフェニル及びナフチルより
なる群から選択される１〜２個の置換基で置換又は非置換されていてもよいピペ
ラジニル又はイミダゾリル；モルホリニル；ピペリジニル；アミノ、モノ−また
はジ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ
アミノ、ベンジルオキシベンジルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノ
で置換又は非置換されていてもよいチアゾール；ベンゾジオキソール；３，４−
ジヒドロイソキノリン；又はベンズイミダゾールを示し、 Ｒ５はフェニル、ベンジル、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、ポリエ
チレングリコリル、アミノアルキルまたはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ
アルキルを示す、 Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は相違し、水素、低級アルキル、酸素またはベン
ジルを示し、又は環の形状に結合され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的に低級ア
ルキル、アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまた
はイミダゾリルを示し、 Ｒ４はＸが酸素または硫黄原子である場合、何も示さないが、Ｘが窒素原子の
場合、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
【００２９】 式（１）化合物の置換基で用語“低級アルキル”は、メチル、エチル、イソプ
ロピル、イソブチル及びｔ−ブチルのような炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖の
飽和した基を意味する。 “低級アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシのような炭素数１〜６個の直鎖又は分
枝鎖基を意味する。
【００３０】 本発明に係る式（１）の化合物は、不斉炭素中心を持つことができるので、エ
ナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在でき、ラセミ体を含むこれらの
混合物の形態で存在できる。
【００３１】 従って、このような異性体及びこれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる
。 本発明に係る式（１）の化合物は、また薬剤学的に許容される塩を形成できる。
【００３２】 このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容されるアニオンを含有
する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸等のような無機酸、酒石酸、蟻酸、クエン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、カプリン酸、イソブタン酸、シュウ酸、マロン酸
、コハク酸、フタル酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等
のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸等のようなスルホン酸等より形成され
た酸付加塩が含まれる。
【００３３】 本発明に係る式（１）の化合物の体表例は以下の通りである： １． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド ２． ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ３． ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキ
ソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］
アセトアミド ４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド ５． ２−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
］アセトアミド ６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ア
セトアミド ７． ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ８． ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミ
ド １０． ２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
］アセトアミド １１． ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
ド １２． ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
ド １３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルエタンチオアミド １４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタン
イミドアミド １５． ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［５−（１，１
−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３
−イル］アセトアミド １６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド １７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−ナフチル）アセトアミド １８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−ニトロフェニル）アセトアミ
ド １９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ２０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルファニル）フェ
ニル］アセトアミド ２１． ２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
ド ２２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エタンチオアミド ２３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド ２４． ２−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−
１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセ
トアミド ２５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニルプロパンアミド ２６．Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセト
アミド ２７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミ
ド ２８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミ
ド ２９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］アセトアミド ３０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
アセトアミド ３１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド ３２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド ３３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−ピリジニル）フェニル
］アセトアミド ３４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニ
ル］アセトアミド ３５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１−モルホリニル）フェニ
ル］アセトアミド ３６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（３−チエニル）フェニル］
アセトアミド ３７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニル］アセトアミド ３８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトア
ミド ３９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−フリル）フェニル］ア
セトアミド ４０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）スルホニル］フェニルアセトアミド ４１． ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（１，１−
ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル］アセトアミド ４２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシフェニル）アセトア
ミド ４３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニルメチル）
フェニル］アセトアミド ４４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチル］フェニルアセトアミド ４５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミ
ド ４６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イルメチル）フェニル］アセトアミド ４７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）アセトアミド ４８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル
）アセトアミド ４９． ２−［３、４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［５−
（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル］アセトアミド ５０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル］アセトアミド ５１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］アセトアミド ５２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−エトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］アセトアミド ５３． ２−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［５
−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル］アセトアミド ５４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェノキシフェニル）アセト
アミド ５５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサ
ミド ５６． ２−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチ
アゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルアセ
トアミド ５７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルブタンアミド ５８． t−ブチル ４−（２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチア
ゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ−２−オキソエ
チル）−１，３−チアゾ−ル−２−イルカルバメート ５９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［２−（２−エトキシエトキシ
）エトキシ］フェニルアセトアミド ６０． ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［５−（１
，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−イル］アセトアミド ６１． ２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］
−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１
Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ６２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］アセトアミド ６３． ２−（４−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ６４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［２−（エチルアミノ）−１，３−
チアゾール−４−イル］アセトアミド ６５． ２−［２−（ジエチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ
−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−イル］アセトアミド ６６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−２−［２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ］エトキシフェニル）アセトアミド ６７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシ−３−ニトロフェニ
ル）アセトアミド ６８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトアミ
ド ６９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［３−（エチルアミノ）フェニル］
アセトアミド ７０． ２−［３−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
］アセトアミド ７１． ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ア
セトアミド ７２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（エチルアミノ）フェニル］
アセトアミド ７３． ２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
］アセトアミド ７４． ２−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジ
オキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル］アセトアミド ７５． ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−
ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル］アセトアミド ７６． ２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ
−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−イル］アセトアミド ７７． ２−（２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−１，３−チア
ゾール−４−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ７８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−エトキシフェニル）アセトア
ミド ７９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−エトキシ−３−（４−モルホ
リニルスルホニル）フェニル］アセトアミド ８０． ２−［３−（アミノスルホニル）−４−エトキシフェニル］−Ｎ−［５
−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル］アセトアミド ８１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−エトキシ−３−［（４−メチル
−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニルアセトアミド、及び ８２． ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−
ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル］アセトアミド。
【００３４】 前記定義の式（１）の化合物を合成する一般的な過程を下記反応式１で表現した
。
【００３５】 反応式１
【化１７】
【００３６】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、 Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを示す。
【００３７】 即ち、本発明のインダゾール誘導体は、上記反応式１に示されるように、アン
トラニロニトリルとヒドロキシアミンを反応させ、下記式（２）のアミドオキシ
ムを得、アミドオキシムをエステルと反応させ、下記式（３）の３−アミノイン
ダゾールを得た。３−アミノインダゾールの１位を５−ブチルカルバメートで保
護し、下記式（４）の化合物を得た後、５番炭素にあるニトロ基を還元させて、
下記式（５）のアミンを得た。式（５）アミンとスルホニルクロライドの反応を
通じて下記式（６）のスルホンアミドを得て、分子内環化反応を通じて下記式（
７）ジオキソイソチアゾリジンを合成した後、脱保護基化反応を通じて式（１）
化合物を得た。ＸがＯである式（１）の化合物をLawesson試薬（Lawesson's rea
gent、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアー２，４−ジ
フォスフェタンー２，４−ジスルフィド）と反応させてＸがＳの式（１）化合物
を得るか、又はＸがＳの式（１）の化合物を下記式（８）のアミンと反応させて
ＸがＮの式（１）の化合物を得た。
【００３８】
【化１８】
【００３９】
【化１９】
【００４０】
【化２０】
【００４１】
【化２１】
【００４２】
【化２２】
【００４３】
【化２３】
【００４４】
【化２４】
【００４５】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、 Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを示す。
【００４６】 また、本発明に係る式（１）のインダゾール誘導体は、下記式（９）のインダ
ゾール中間体をアミド化、脱保護基化して合成できる：
【００４７】
【式２５】 式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。
【００４８】 具体的に説明すれば、本発明の実施例２で示されるように、式（９）のインダ
ゾール中間体を下記式（１０）のアシルハライドと反応させた後、脱保護基化反
応をさせ、式(1)の化合物を得ることである:
【００４９】
【式２６】
【００５０】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、 Ｘ’はハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す。
【００５１】 一方、式（９）のインダゾール中間体は、アントラニロニトリルを出発物質と
し、下記反応式２に表したような反応を通して得ることができる：
【００５２】 反応式２
【式２７】
【００５３】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、 Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを示し、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。
【００５４】 具体的には、式（９）のインダゾール中間体は、前記反応式（２）に提示され
たように、アントラニロニトリルとエチルフェニルアセテートで前記反応式（１
）に従って反応させて本発明の式（１）の化合物に当該する下記式（１１）のイ
ンダゾール誘導体を得た後、インダゾール誘導体の１位の窒素をベンジルカルバ
メートで保護し、下記式（１２）の化合物を得る。この式（１２）のアミド結合
をジ−ｔ−ブチルカボネートを用いて解き下記式（１３）の化合物を合成した後
、ｔ−ブトキシカルボニルを除去することによって得ることができる：
【００５５】
【化２８】
【００５６】
【化２９】
【００５７】
【化３０】
【００５８】 式中、 Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを示し、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。
【００５９】 しかし、本発明に係る化合物の製造方法は前記説明されたもののみに限定され
るものではない。本発明に係る化合物は、当業界の公知文献に開示された種々の
合成方法又はそれらを任意に組み合わせた方法によって容易に製造できる。この
ような組み合わせは、本発明が属する技術分野の当業者に汎用化された通常の技
術である。
【００６０】 本発明に係る式（１）の化合物は、ＣＤＫｓに対して顕著な阻害性があり癌、
炎症、血管狭窄症及び血管生成等の細胞増殖に由る疾病の抑制及び治療剤として
有効に使用し得る。従って、本発明のもう一方の目的は、薬剤学的に許容される
担体と共に式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、溶媒和物または異
性体を有効成分として含有する癌、炎症、血管狭窄症及び血管生成等細胞増殖に
由る疾病の抑制剤及び治療剤組成物を提供することである。
【００６１】 本発明の化合物を臨床的な目的で投与するとき、患者に一日に投与される量は
体重１ｋｇ当たり１〜５０ｍｇの範囲が望ましい。一日の総投与量を一度で又は
数回に分けて投与してもよい。しかし、患者ごとの最適投与量は、使用される化
合物、患者の体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、***率、薬剤の
混合比率及び疾患の重症度によって異なる。
【００６２】 本発明の化合物は、注射用製剤及び経口用製剤として投与できる。
【００６３】 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水又は油性懸濁液は、適当な分散剤、湿潤剤
または懸濁剤を用いて公知の技術で製造できる。溶媒としては、水、リンゲル液
及び生理食塩水があり、滅菌固定オイルは通常溶媒または懸濁媒質として用いら
れる。モノ−、ジ−グリセリドを含む無刺激性固定オイルであれば使用可能であ
り、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤として使用することができる。
【００６４】 固形の経口投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が
あるが、カプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造す
ることが望ましい。固形製剤は、本発明に係る式（１）の活性化合物をスクロー
ス、ラクトース、澱粉等のような不活性希釈剤、マグネシウムステアレートのよ
うな潤滑剤、崩壊剤及び結合剤よりなる群から選択された少なくとも一つ以上の
担体と混合することによって製造できる。
【００６５】 本発明の化合物を臨床的に投与して目的とする抗癌効果を得ようとする場合に
、式（１）の活性化合物は公知の抗癌剤の中から選択された１種以上の成分と同
時に投与できる。このような方式で本発明の化合物と混合して投与できる抗癌剤
としては、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、タクソール
、ゲムシタビン（Gemcitabine）等が挙げられる。
【００６６】 しかし、抗癌効果を目的とする本発明に係る化合物含有製剤は、前述されたも
のに制限されるものではなく、癌の治療及び予防に有用な製剤ならばどんなもの
も含むことが出来る。
【００６７】 以下、本発明を下記製造例及び実施例によってさらに具体的に説明する。しか
し、これらの実施例は本発明に対する理解を深めるためのもので、いかなる場合
も本発明の範囲がこれら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００６８】 製造例１． ｔ−ブチル ５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジ
ン−２−イル）−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾー
ル−１−カルボキシレートの合成
【００６９】 １−１） ２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロベンゼンカルボキシイミ
ドアミドの合成 塩酸ヒドロキシルアミン２７．８ｇ（４００ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム３
３．６ｇ（４００ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌの水に溶かした後、５２０ｍｌのエタ
ノールに溶かしたアントラニロニトリル３３．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）溶液を加
えた。混合物を還流下に１２時間加熱した後、常温に冷却した。生成された沈殿
物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄して標記化合物 ３７．２ｇを９５％
の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ6.02(2H, s), 7.78(1H, d), 7.80(2H, s), 7.92
(1H, dd), 8.35(1H, d), 9.98(1H, s) FAB MS(m/e) = 197[M+1]
【００７０】 １−２） Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フェニ
ルアセトアミドの合成 製造例１−１）で得た化合物２９．４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶かし、水素化ナトリウム９．０ｇ（６０％，２２５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を常温で３０分間攪拌した。エチルフェニルアセテート３
６．９ｇ（２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した後、２００ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混合物を弱く加熱しながら４時間攪拌
した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をエチルアセテートと水で処理した。
生成された沈殿物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄して標記化合物２０．
３ｇを４８％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 3.79(2H, s), 7.28(1H, t), 7.30-7.43(4H, m)
, 7.60(1H, d), 8.12(1H, dd), 9.00(1H, s) FAB MS(m/e) = 283 [M+1]
【００７１】 １−３） ｔ−ブチル ５−ニトロ−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ
］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成 製造例１−２）で得た化合物８．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）を１３０ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶かし、水酸化ナトリウム３．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ
の水に溶かした水溶液とジ−ｔ−ブチルカボネート７．１ｇ（３３ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をエチル
アセテートとヘキサンを用いて再結晶して標記化合物を定量的に得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.69(9H, s), 3.65(2H, s), 7.24-7.30(5H, m),
7.68(1H, dd), 7.91(1H, s), 8.00(1H, d), 8.73(1H, s)
【００７２】 １−４） ｔ−ブチル ５−アミノ−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ
］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成 製造例１−３）で得た化合物１１ｇ（２８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、
活性炭素に吸着されたパラジウム（１０％）を加えた。混合物を水素空気下に２
時間攪拌した。生成された懸濁液をセライトによって濾過した後、濾液を濃縮し
て標記化合物を定量的に得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ1.68(9H, s), 3.68(2H, s), 7.25-7.31(5H, m), 7
.45(1H, dd), 7.71(1H, s), 7.94(1H, d), 8.64(1H, s)
【００７３】 １−５） ｔ−ブチル ５−［［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ
］−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カル
ボキシレートの合成 製造例１−４）で得た化合物６．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２
０ｍｌに溶かし、ピリジン１３ｍｌ（１７０ｍｍｏｌ）と３−クロロプロパンス
ルホニルクロライド２７ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で２時間
攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ））で精製
して標記化合物を定量的に得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ1.69(9H, s), 2.20(2H, m), 3.17(2H, t), 3.65(4
H, m), 7.29(5H, m), 7.30(1H, m), 7.40(1H, d), 7.60(1H, s) ESI MS(m/e) = 507 [M+1]
【００７４】 １−６） ｔ−ブチル ５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン
−２−イル）−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール
−１−カルボキシレートの合成 製造例１−５）で得た化合物８．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶かし、水素化ナトリウム１．４３ｇ（３４ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をエ
チルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテートを水で３回洗浄した
。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ））で精製して標記
化合物８．０ｇを定量的に得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.70(9H, s), 2.50(2H, m), 3.28(2H, t), 3.80(
4H, m), 7.30(5H, m), 7.68(1H, m), 7.91(1H, s), 8.00(1H, d), 8.73(1H, s) ESI MS(m/e) = 471 [M+1]
【００７５】 実施例１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（１）
の合成 製造例１−６）で得た化合物５．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和され
たエチルアセテートに加え、混合物を６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して
標記化合物を定量的に得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.39(2H, m), 3.46(2H, t), 3.69(2H, t), 3.7
4(2H, s), 7.26(1H, t), 7.34(3H, t), 7.39(2H, d), 7.46(1H, d), 7.58(1H, s
), 10.69(1H, s) ESI MS(m/e) = 371 [M+1]
【００７６】 製造例２． ベンジル ３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソ
チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（式９
のインダゾール中間体）の合成
【００７７】 ２−１） ベンジル ５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−３−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−
１−カルボキシレートの合成 実施例１で得た化合物４．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに
溶かした後、トリエチルアミン１０ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）とベンジルクロロホ
ルメート２．２５ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。溶
媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合
物５．２ｇを９４％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ2.34(2H, m), 3.52(2H, t), 3.74(2H, t), 3.78
(2H, s), 5.48(2H, s), 7.25(1H, m), 7.36(4H, m), 7.44(3H, m), 7.53(2H, d)
, 7.58(1H, dd), 7.82(1H, s), 8.12(1H, d) ESI MS(m/e) = 505 [M+1]
【００７８】 ２−２） ベンジル ３−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−
（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ
ール−１−カルボキシレートの合成 製造例２−１）で得た化合物５．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロ
メタンに溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．３６ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン１．５５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルカボ
ネート４．８５ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。溶媒
を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物
６．４ｇを定量的に得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ1.36(9H, s), 1.44(9H, s), 2.51(2H, m), 3.45(2
H, t), 3.83(2H, t), 5.53(2H, s), 7.34(3H, m), 7.48(1H, d), 7.54(2H, d),
7.56(1H, dd), 8.15(1H, dd) ESI MS(m/e) = 587 [M+1]
【００７９】 ２−３） ベンジル ３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチ
アゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成 製造例２−２）で得た化合物６．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和された
エチルアセテートに加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を１Ｎ 水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、得られた沈殿物を減圧下に濾過して標記化合物２ｇを４
７％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ2.45(2H, m), 3.53(2H, t), 3.77(2H, t), 5.38
(2H, s), 6.42(2H, s), 7.37(1H, m), 7.42(2H, m), 7.49(3H, m), 7.71(1H, d)
, 7.98(1H, d) ESI MS(m/e) = 505 [M+1]
【００８０】 実施例２． ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−
１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセ
トアミド（２）の合成 製造例２で得た化合物５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに加え、３−クロロフェニルアセチルクロライド３．７ｍｇ（０．２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を還流下に2時間加熱した。混合物を常温に冷却した後
、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを加えた。混合物を２時間攪拌した。生成
物をエチルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテート溶液を水で３
回洗浄した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／４（ｖ／ｖ））で精
製して標記化合物２１ｍｇを４０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ2.49(2H, m), 3.41(2H, t), 3.77(2H, t), 3.79(2
H, s), 7.28(1H, m), 7.34(2H, m), 7.45(3H, m), 7.60(1H, s) ESI MS(m/e) = 405 [M+1]
【００８１】 実施例３． ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１
−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３
−イル］アセトアミド（３）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−ベンジルオキシフェニルア
セチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記
化合物を４２％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.48(2H, m), 3.87(2H, t), 3.71(2H, s), 3.75(
2H, t), 5.05(2H, s), 6.95(2H, d), 7.32(5H, m), 7.42(4H, m), 7.59(1H, s) API MS(m/e) = 477 [M+1]
【００８２】 実施例４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド（４）の合成 製造例１−３）で得た化合物の代わりに実施例３で得た化合物を用いたことを除
いては、製造例１−４）と同様にして実施して標記化合物を３５％の収率で得た
。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.49(2H, m), 3.41(2H, t), 3.68(2H, s), 3.75(
2H, t), 6.77(2H, d), 7.24(2H, d), 7.44(2H, m), 7.53(1H, s) ESI MS(m/e) = 387 [M+1]
【００８３】 実施例５． ２−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，
１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−イル］アセトアミド（５）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）フェニルアセチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にし
て実施して標記化合物を５５％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.45(2H, m), 3.37(2H, t), 3.62(2H, s), 3.72(
2H, t), 4.62(4H, s), 7.18(4H, m), 7.23(4H, m), 7.27(4H, m), 7.43(2H, m),
7.56(1H, s) ESI MS(m/e) = 566 [M+1]
【００８４】 実施例６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルアミノ）フェ
ニル］アセトアミド（６）の合成 製造例１−３）で得た化合物の代わりに実施例５で得た化合物を用いたことを除
いては、製造例１−４）と同様にして実施した。次いで、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／３（
ｖ／ｖ））で精製して標記化合物を１０％の収率で得た． １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.51(2H, m), 2.76(3H, s), 3.41(2H, t), 3.64(
2H, s), 3.76(2H, t), 6.63(2H, d), 7.19(2H, d), 7.43(2H, m), 7.55(1H, s) ESI MS(m/e) = 400 [M+1]
【００８５】 実施例７． ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−
１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセ
トアミド（７）の合成 実施例６と同様にして実施して標記化合物を２０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.51(2H, m), 3.43(2H, t), 3.65(2H, s), 3.76(
2H, t), 6.72(2H, d), 7.17(2H, d), 7.46(2H, br s), 7.52(1H, br s) ESI MS(m/e) = 386 [M+1]
【００８６】 実施例８． ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−
１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセ
トアミド（８）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−クロロフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
６０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ2.47(2H, m), 3.40(2H, t), 3.73(2H, t), 3.77(2
H, s), 7.33(2H, d), 7.38(2H, d), 7.43(2H, s), 7.56(1H, s) ESI MS(m/e) = 405 [M+1]
【００８７】 実施例９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ア
セトアミド（９）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−フルオロフェニルアセチル
クロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物
を６０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 2.18(2H, m), 3.07(2H, t), 3.45(4H,
m), 6.69(2H, m), 6.88(1H, m), 7.07(3H, m), 7.31(1H, s) API MS(m/e) = 389 [M+1]
【００８８】 実施例１０． ２−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［５−（１，
１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−イル］アセトアミド（１０）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに１，１'−ビフェニルアセチル
クロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物
を４０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.45(2H, m), 3.38(2H, t), 3.73(2H, t), 3.82(
2H, s), 7.30(1H, t), 7.41(4H, m), 7.48(2H, d), 7.58(6H, m) ESI MS(m/e) = 447 [M+1]
【００８９】 実施例１１． ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ア
セトアミド（１１）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−ブロモフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
５０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.47(2H, m), 3.40(2H, t), 3.76(4H, m), 7.25(
1H, t), 7.35(2H, m), 7.44(2H, m), 7.59(2H, d) ESI MS(m/e) = 450 [M+1]
【００９０】 実施例１２． ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ア
セトアミド（１２）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−ブロモフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
４６％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.48(2H, m), 3.41(2H, t), 3.75(4H, m), 7.33(
2H, d), 7.44(2H, s), 7.49(dH, d), 7.56(1H, s) ESI MS(m/e) = 450 [M+1]
【００９１】 実施例１３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルエタンチオアミド
（１３）の合成 実施例１で得た化合物１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに
溶かした後、Lawesson試薬（Lawesson's reagent）（２，４−ビス−（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスル
フィド）７２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱
した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をヘキサンとエチルアセテートで処理
した。生成された沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタ
ノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物８０ｍｇ
を６９％の収率で得た。 API MS(m/e) = 387 [M+1]
【００９２】 実施例１４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエタンイミドアミド（１４）の合成 実施例１３で得た化合物２０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし
た後、炭酸水素ナトリウム９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン
塩７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。溶媒
を減圧下に蒸発によって除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））で精製して標記
化合物４ｍｇを２０％の収率で得た。 API MS(m/e) = 386 [M+1]
【００９３】 実施例１５． ２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［５−
（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル］アセトアミド（１５）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル−アセチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして
実施して標記化合物を３６％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.41(2H, m), 3.42(2H, t), 3.62(2H, s), 3.6
8(2H, t), 5.95(2H, s), 6.82(2H, s), 6.93(1H, s), 7.34(1H, d), 7.42(1H, d
), 7.58(1H, s) ESI MS(m/e) = 415 [M+1]
【００９４】 実施例１６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ナフチル）アセトア
ミド（１６）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに１−ナフチルアセチルクロライ
ドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を６０％
の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 2.47(2H, m), 3.34(2H, t), 3.69(2H,
t), 4.24(2H, s), 7.35(1H, d), 7.40(1H, dd), 7.47(2H, m), 7.55(3H, m), 7.
80(1H, d), 7.85(1H, d), 8.11(1H, d) ESI MS(m/e) = 421 [M+1]
【００９５】 実施例１７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−ナフチル）アセトア
ミド（１７）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに２−ナフチルアセチルクロライ
ドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を５７％
の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 2.43(2H, m), 3.33(2H, t), 3.66(2H,
t), 3.92(2H, s), 7.39(4H, m), 7.49(1H, d), 7.57(1H, s), 7.79(3H, m), 7.8
4(1H, s) ESI MS(m/e) = 421 [M+1]
【００９６】 実施例１８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−ニトロフェニル）ア
セトアミド（１８）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−ニトロフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
３０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + DMSO-d６, ppm): δ 2.42(2H, m), 3.41(2H, t), 3.68(2H
, t), 3.91(2H, s), 7.28(1H, d), 7.34(1H, d), 7.42(1H, d), 7.62(1H, s), 7
.82(1H, d), 8.12(1H, d), 8.29(1H, s) ESI MS(m/e) = 415 [M+1]
【００９７】 実施例１９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（１９）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りにアセチルクロライドを用いたこ
とを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を７０％の収率で得た
。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.44(2H, m), 3.53(2H, t), 3.77(2H, t), 6.4
8(1H, s), 7.49(1H, dd), 7.72(1H, d), 8.18(1H, d) API MS(m/e) = 295 [M+1]
【００９８】 実施例２０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルファニ
ル）フェニル］アセトアミド（２０）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−（メチルスルファニル）フ
ェニルアセチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施
して標記化合物を５８％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 2.44(3H, s), 2.51(2H, m), 3.38(2H,
t), 3.72(2H, s), 3.76(2H, t), 7.22(2H, d), 7.32(2H, d), 7.40(2H, m), 7.6
0(1H, s) API MS(m/e) = 417 [M+1]
【００９９】 実施例２１． ２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ア
セトアミド（２１）の合成 製造例１−３）で得た化合物の代わりに上記実施例１８で得た化合物を用いた
ことを除いては、上記製造例１−４）と同様にして実施した。次いで、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテー
ト＝１／４（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物を２８％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.39(2H, m), 3.47(2H, t), 3.54(2H, s), 3.6
8(2H, t), 5.11(1H, s), 6.44(1H, d), 6.52(1H, d), 6.58(1H, s), 6.96(1H, t
), 7.34(1H, d), 7.45(1H, d), 7.57(1H, s), 10.53(1H, s) ESI MS(m/e) = 386 [M+1]
【０１００】 実施例２２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エタンチオアミド（２２）の合成 実施例１で得た化合物の代わりに上記実施例１９で得た化合物を用いたことを
除いては、上記実施例１３と同様にして実施した。次いで、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１／４
（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物を３４％の収率で得た。 ESI MS(m/e) = 311 [M+1]
【０１０１】 実施例２３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミド
アミド（２３）の合成 実施例２２で得た化合物２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし
た後、炭酸水素ナトリウム９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン
７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流下に加熱した。溶媒を減
圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メ
タノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物４ｍｇ
を２０％の収率で得た。 ESI MS(m/e) = 310 [M+1]
【０１０２】 実施例２４． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジ
オキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル］アセトアミド（２４）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３，４−ジクロロフェニルアセ
チルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化
合物を６７％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.39(2H, p), 3.46(2H, t), 3.68(2H, t), 3.7
8(2H, s), 7.36(2H, m), 7.46(1H, d), 7.56(1H, m), 7.61(1H, d) , 7.65(1H,
s) ESI MS(m/e) = 439 [M+1]
【０１０３】 実施例２５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニルプロパンアミド（
２５）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−フェニルプロパノイルクロ
ライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を２
１％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 2.50(2H, m), 2.76(2H, t), 3.04(2H,
t), 3.40(2H, t), 3.76(2H, t), 7.16(1H, m), 7.26(4H, d), 7.40(2H, m), 7.5
3(1H, s) ESI MS(m/e) = 385 [M+1]
【０１０４】 実施例２６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピルフェニ
ル）アセトアミド（２６）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−イソプロピルフェニルアセ
チルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化
合物を３２％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 1.20(6H, d), 2.44(2H, m), 2.85(1H,
m), 3.41(2H, t), 3.72(4H, m), 7.17(2H, d), 7.30(3H, m), 7.38(1H, dd), 7.
64(1H, s) ESI MS(m/e) = 413 [M+1]
【０１０５】 実施例２７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセ
トアミド（２７）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−メチルフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
６７％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３ + DMSO-d６, ppm): δ 2.30(3H, s), 2.40(2H, m)
, 3.45(2H, t), 3.67(4H, m), 7.20(3H, m), 7.36(2H, m), 7.45(1H, d), 7.58(
1H, s) ESI MS(m/e) = 4385 [M+1]
【０１０６】 実施例２８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチルフェニル）ア
セトアミド（２８）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−メチルフェニルアセチルク
ロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物を
６９％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３ + DMSO-d６, ppm): δ 2.26(3H, s), 2.40(2H, m)
, 3.38(2H, t), 3.67(4H, m), 7.10(1H, d), 7.17(1H, m), 7.27(2H, m), 7.33(
1H, m), 7.40(1H, d), 7.57(1H, s) ESI MS(m/e) = 385 [M+1]
【０１０７】 実施例２９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］アセトアミド（２９）の合成 実施例１で得た化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに
溶かし、４−メチルチオフェニルアセチルクロライド１００ｍｇ（０．５０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、エ
チルアセテートを加えた後、有機相を水で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、得
られた個体をジクロロメタンに溶かした後、ｍ−クロロ過安息香酸６０ｍｇ（０
．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナ
トリウムを加えた後、混合物を１時間さらに攪拌した。有機相を分離し、水で洗
浄した。ジクロロメタンを除去し、テトラヒドロフラン１０ｍｌと２Ｎ 水酸化
ナトリウム水溶液３ｍｌを固体に加えた。混合物を２時間攪拌した。生成物をエ
チルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテート溶液を水で３回洗浄
した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））で精製して標
記化合物６０ｍｇを５１％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.39(2H, p), 3.21(3H, s), 3.46(2H, t), 3.6
8(2H, t), 3.89(2H, s), 7.34(2H, dd), 7.46(2H, d), 7.57(2H, m), 7.65(2H,
d), 7.91(2H, d) API MS(m/e) = 449 [M+1]
【０１０８】 実施例３０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセトアミド（３０）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代わりに２−ブロモアセチルブロマイ
ドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施した。その後、溶液を形
成するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。無水炭酸カリウムと４−
メチルピペラジンを溶液に加えた。混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸
発によって除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物を
２１％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.48(5H, m), 2.82(8H, br s), 3.34(2H, s), 3.
42(2H, t), 3.80(2H, t), 7.46(2H, m), 7.72(1H, s) API MS(m/e) = 393 [M+1]
【０１０９】 実施例３１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−モルホリニル）アセ
トアミド（３１）の合成 ４−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いたことを除いては、実施例３
０と同様にして実施して標記化合物を３１％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.48(2H, m), 2.64(4H, br s), 3.41(2H, t), 3.
77(8H, m), 7.45(2H, m), 7.71(1H, s) API MS(m/e) = 380 [M+1]
【０１１０】 実施例３２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセ
トアミド（３２）の合成 ４−メチルピペラジンの代わりにピペリジンを用いたことを除いては、実施例３
０と同様にして実施して標記化合物を３３％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD + CDCl３, ppm): δ 1.45(2H, br s), 1.68(4H, m), 2.52(2
H, m), 2.61(4H, br s), 3.20(2H, s), 3.41(2H, t), 3.81(2H, t), 7.45(2H, m
), 7.77(1H, s) ESI MS(m/e) = 378 [M+1]
【０１１１】 実施例３３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−ピリジニル）
フェニル］アセトアミド（３３）の合成 製造例１で得た化合物１５０ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶かした後、４−ピリジニルフェニルアセチルクロライド１００ｍ
ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をを２時間還流下に加熱した。溶媒
を減圧下に除去した後、残留物をエチルアセテートと水で処理して標記化合物１
６ｍｇを１０％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ2.38(2H, m), 3.45(2H, t), 3.67(2H, t), 3.81
(2H, s), 7.35(1H, d), 7.46(2H, d), 7.56(3H, m), 7.72(2H, d), 7.80(2H, d)
, 8.63(3H, d), 10.69(1H, s) API MS(m/e) = 448 [M+1]
【０１１２】 実施例３４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−ピペリジニル
）フェニル］アセトアミド（３４）の合成 製造例１で得た化合物１３０ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒ
ドロフランに加えた後、４−ニトロフェニルアセチルクロライド１０９ｍｇ（０
．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下
に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサ
ン／エチルアセテート＝１／４（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物３０ｍｇを２
０％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ1.55(2H, m), 1.69(4H, m), 2.51(2H, m)
, 3.09(4H, m), 3.38(2H, t), 3.70(2H, s), 3.78(2H, t), 6.95(2H, d), 7.26(
2H, d), 7.40(2H, m), 7.63(1H, s) API MS(m/e) = 454 [M+1]
【０１１３】 実施例３５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニル
）フェニル］アセトアミド（３５）の合成
【０１１４】 ３５−１） エチル ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキ
ソアセテートの合成 ４−フェニルモルホリン０．２５（１．５３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメ
タンに溶かした後、ジエチルオキサリルクロライド０．１９ｍｌ（１．６８ｍｍ
ｏｌ）を−１０℃で加えた。１．０Ｍ 塩化チタン溶液（ジクロロメタン中）３
．４ｍｌ（３．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、混合物を−１０℃を維持
しながら４時間攪拌した。混合物を氷水に注いだ後、ジエチルエーテルで３回抽
出した。生成物を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ヘキサン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合
物０．１５ｍｇを３８％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３ ppm): δ1.40(3H, t), 3.37(4H, t), 3.84(4H, t), 4.41(2H
, q), 6.85(2H, d), 7.92(2H, d)
【０１１５】 ３５−２） エチル ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセテート
の合成 実施例３５−１）で得た化合物０．５ｇ（１．９０１ｍｍｏｌ）を溶媒混合物
（ジオキサン／水＝１０ｍｌ／０．５ｍｌ）に加えた後、次亜リン酸ナトリウム
水和物１．００７ｇ（９．５０５ｍｍｏｌ）と活性炭素に吸着されたパラジウム
（１０％）０．０５ｇを加た。混合物を５時間還流下に加熱した後、常温に冷却
した。さらに、混合物に次亜リン酸ナトリウム水和物１．００７ｇ（９．５０５
ｍｍｏｌ）と活性炭素に吸着されたパラジウム（１０％）０．０５ｇを加た。混
合物を５時間攪拌した。生成された懸濁液をセライトによって濾過し、溶媒を減
圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキ
サン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物０．３７ｇ
を７８％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ1.25(3H, t), 3.14(4H, m), 3.52(2H, s)
, 3.85(4H, m), 4.14(2H, m), 6.88(2H, d), 7.18(2H, d)
【０１１６】 ３５−３） ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセチルクロライド
の合成 実施例３５−２）で得た化合物０．３５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン１２ｍｌに溶かした後、水酸化リチウム０．１８ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）
を水４ｍｌに溶かしたものを加えた。混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下
に除去した。残留物をジクロロメタン１５ｍｌに溶かした後、チオニルクロライ
ドを５当量以上加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発に
よって除去して標記化合物０．４４ｇを得た。化合物はさらにまた精製無しで次
の反応のために用いた。
【０１１７】 ３５−４） Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニル）
フェニル］アセトアミドの合成 製造例１で得た化合物０．２ｇ（０．５１８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのテトラヒド
ロフランに加えた後、４−モルホリニルフェニルアセチルクロライド０．３１６
ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間還流下に加熱した。その後、溶
媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物１
０ｍｇを４％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ2.47(2H, m), 3.10(4H, m), 3.34(2H, t)
, 3.67(2H, s), 3.75(2H, t), 3.81(4H, 4H), 6.87(2H, d), 7.25(2H, d), 7.31
(1H, d), 7.39(1H, d), 7.67(1H, s) API MS(m/e) = 456 [M+1]
【０１１８】 実施例３６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（３−チエニル）フ
ェニル］アセトアミド（３６）の合成 製造例１で得た化合物１０６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒド
ロフランに加えた後、４−（３−チエニル）フェニルアセチルクロライド９７ｍ
ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。精製され
た混合物を常温に冷却し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。混合
物を２時間攪拌した。生成物をエチルアセテートで抽出した後、水で３回洗浄し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールで処理して標記化合物５１ｍｇ
を４１％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ2.37(2H, m), 3.45(2H, t), 3.66(2H, t), 3.74
(2H, s), 7.35(1H, d) 7.43(2H, d), 7.46(1H, d), 7.54(1H, d), 7.56(1H, d),
7.63(1H, dd), 7.70(2H, d), 7.85(1H, s), 10.63(1H, s) ESI MS(m/e) = 453 [M+1]
【０１１９】 実施例３７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニル
スルホニル）フェニル］アセトアミド（３８）の合成 製造例１で得た化合物８１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに加えた後、４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルアセチルクロ
ライド９１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱し
た。生成された混合物を常温に冷却した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加えた。混合物を２時間攪拌した。生成物をエチルアセテートで抽出した後
、水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで処理
して標記化合物６９ｍｇを６３％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2,39(2H, m), 2,87(4H, br), 3.45(2H, t), 3.
62(4H, br), 3.68(2H, t), 3.90(2H, s), 7.35(1H, d), 7.47(1H, d), 7.56(1H,
s), 7.67(2H, d), 7.73(2H, d), 10.73(1H, s) ESI MS(m/e) = 520 [M+1]
【０１２０】 実施例３８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メトキシフェニル）ア
セトアミド（３７）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−メトキシフェニルアセチル
クロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物
６０ｍｇを５８％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６OD, ppm): δ 2.39(2H, m), 3.46(2H, t), 3.68(4H, m), 3
.74(3H, s), 6.91(2H, d), 7.31(3H, m), 7.45(1H, d), 7.55(1H, s) API MS(m/e) = 401 [M+1]
【０１２１】 実施例３９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−フリル）フェ
ニル］アセトアミド（３９）の合成 製造例１で得た化合物２４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに加えた後、４−（２−フリル）フェニルアセチルクロライド２１ｍｇ（
０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。生成された混
合物を常温に冷却した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。混合
物を２時間攪拌した．生成物をエチルアセテートで抽出した後、水で３回洗浄し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで処理した後、標記化合物
１３ｍｇを４８％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2,38(2H, m), 3.45(2H, t), 3.69(2H, t), 3.7
5(2H, s), 6.58(1H, s), 6.91(1H, s), 7.35(1H, d), 7.45(3H, m), 7.55(1H, s
), 7.68(2H, d), 7.73(1H, s), 10.63(1H, s) ESI MS(m/e) = 437 [M+1]
【０１２２】 実施例４０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−
ピペラジニル）スルホニル］フェニルアセトアミド（４０）の合成 製造例１で得た化合物６９ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒド
ロフランに加えた後、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フ
ェニルアセチルクロライド１１２ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を２時間還流下に加熱した。生成された混合物を常温に冷却した後、１Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。混合物を２時間攪拌した。生成物をエチル
アセテートで抽出した後、水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去した後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メチルア
ルコール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物１２ｍｇを１３％の収率で
得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 2.26(3H, s), 2.48(4H, br), 2.51(2H, m), 3.08
(4H, br), 3.39(2H, t), 3.47(2H, s), 3.79(2H, t), 7.30(1H, d), 7.43(1H, d
), 7.80(2H, d), 7.90(1H, s), 8.43(2H, d), 8.72(1H, s) ESI MS(m/e) = 533 [M+1]
【０１２３】 実施例４１． ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（
１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル］アセトアミド（４１）の合成
【０１２４】 ４１−１） ベンジル ３−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−５−（１，
１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−
１−カルボキシレートの合成 製造例１で得た化合物０．５ｇ（１．４０４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのテトラヒド
ロフランに加えた後、ブロモアセチルブロマイド０．１４７ｍｌ（１．２ｅｑ）
を加えた。混合物を１時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に蒸発によって除去
した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エチルアセテ
ート／ヘキサン＝４／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物０．４７ｇを６６％
の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.53(2H, m), 3.42(2H, t), 3.82(2H, t
), 4.04(2H, s), 5.47(2H, s), 7.34(3H, m), 7.45(2H, m), 7.57(1H, dd), 7.7
9(1H, s), 8.00(1H, s).
【０１２５】 ４１−２） ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（１
，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−イル］アセトアミドの合成 ベンズイミダゾール２０ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶かした後、ＮａＨ ２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた
。５分後、実施例４１−１）で得た化合物７０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエチルアセテー
トと水で処理して標記化合物２０ｍｇを３５％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６OD, ppm): δ 2.36(2H, m), 3.44(2H, t), 5.29(2H, s), 7
.25(2H, m), 7.35(1H, d), 7.48(1H, d), 7.59(2H, m), 7.70(1H, d), 8.28(1H,
s) ESI MS(m/e) = 411 [M+1]
【０１２６】 実施例４２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシフェニル）
アセトアミド（４２）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに４−エトキシフェニルアセチル
クロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物
２２ｍｇを４１％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６OD, ppm): δ 1.32(3H, t), 2.40(2H, m), 3.46(2H, t), 3
.67(4H, m), 4.01(2H, m), 6.90(2H, d), 7.30(3H, m), 7.45(1H, d), 7.55(1H,
s), 10.53(1H, s) API MS(m/e) = 413 [M+1]
【０１２７】 実施例４３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニル
メチル）フェニル］アセトアミド（４３）の合成 製造例１で得た化合物１ｇ（２．５９１ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのテトラヒドロフ
ランに加えた後、４−（ブロモメチル）フェニルアセチルブロマイド０．８ｇ（
１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去
した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／エ
チルアセテート＝１／４（ｖ／ｖ））で精製して化合物０．９ｇを５８％の収率
で得た。 得られた化合物０．１ｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｍｌに溶かした後、モルホリン０．０３ｍｌ（２．０ｅｑ）と無水炭酸
カリウム５０ｍｇ（２．０eq）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝１／１９（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物
５５ｍｇを６５％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６OD, ppm): δ 2.34(4H, br s), 2.39(2H, m), 3.46(4H, m)
, 3.57(4H, m), 3.73(4H, m) 7.27(2H, d), 7.34(2H, m), 7.36(3H, m), 7.46(1
H, d), 7.57(1H, s) API MS(m/e) = 456 [M+1]
【０１２８】 実施例４４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−
ピペラジニル）メチル］フェニルアセトアミド（４４）の合成 モルホリンの代りに４−メチルピペラジンを用いたことを除いては、実施例４３
と同様にして実施して標記化合物４４ｍｇを５４％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.99(3H, s), 2.24(8H, m), 3.04(2H, m
), 3.11(2H, t), 3.22(2H, s), 3.51(4H, m), 7.01(2H, d), 7.11(4H, m), 7.40
(1H, s) ESI MS(m/e) = 482 [M+1]
【０１２９】 実施例４５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）ア
セトアミド（４５）の合成 製造例１で得た化合物３８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに加えた後、４−ニトロフェニルアセチルクロライド２９９ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。混合物を常温に冷却し
た後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。混合物を２時間攪拌した
。生成物をエチルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテート溶液を
水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をメタノールで処理して
標記化合物１５１ｍｇを３６％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.39(2H, m), 3.54(2H, t), 3.68(2H, t), 3.9
3(2H, s), 7.34(1H, d), 7.47(1H, d), 7.57(1H, s), 7.67(2H, d), 8.22(2H, d
), 10.72(1H, s) ESI MS(m/e) = 416 [M+1]
【０１３０】 実施例４６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）フェニル］アセトアミド（４６）の合成 モルホリンの代わりにのイミダゾールを用いたことを除いては、実施例４３と同
様にして実施して標記化合物５０ｍｇを６６％の収率で得た。 １H NMR (CDCD3+ CD３OD, ppm): δ 2.28(2H, m), 3.05(2H, s), 3.16(2H, t)
, 3.53(4H, m), 6.70(2H, d), 6.89(2H, d), 7.12(2H, m), 7.22(2H, d) 7.55(1
H, s), 7.79(1H, d) ESI MS(m/e) = 451 [M+1]
【０１３１】 実施例４７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）アセトアミド（４７）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−フェニルイミダゾールを用いたことを除いては
、実施例４１と同様にして実施して標記化合物１０ｍｇを１７％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.25(2H, m), 3.13(2H, t), 3.53(2H, t
), 4.71(2H, s), 7.00(1H, m), 7.11(2H, m), 7.19(3H, m), 7.46(4H, m) ESI MS(m/e) = 437 [M+1]
【０１３２】 実施例４８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）アセトアミド（４８）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−フェニルピペラジンを用いたことを除いては、
実施例４１と同様にして実施して標記化合物２０ｍｇを３２％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD +DMSO-d６, ppm): δ 2.42(2H, m), 2.74(4H, m),
3.21(4H, m), 3.38(2H, t), 3.72(4H, m), 6.75(1H, t), 6.90(2H, d), 7.17(2H
, m) 7.37(2H, dd), 7.42(1H, d), 7.67(1H, s) ESI MS(m/e) = 456 [M+1]
【０１３３】 実施例４９． ２−［３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ
−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−イル］アセトアミド（４９）の合成 ベンズイミダゾールの代りに３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンを用
いたことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物５７ｍｇを６
８％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.56(2H, m), 3.03(4H, m), 3.43(4H, m
), 3.85(4H, m), 7.08(4H, m), 7.45(2H, m), 7.83(1H, s) ESI MS(m/e) = 426 [M+1]
【０１３４】 実施例５０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］アセトアミド（５０）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いたこ
とを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物２０ｍｇを４１％の
収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.55(2H, m), 2.86(4H, m), 3.36(6H, m
), 3.44(2H, t), 3.87(2H, t) 6.87(3H, m), 7.19(1H, t), 7.47(2H, m), 7.82(
1H, s) ESI MS(m/e) = 490 [M+1]
【０１３５】 実施例５１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］アセトアミド（５１）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いた
ことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物２５ｍｇを５３％
の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.56(2H, m), 3.44(10H, m), 3.83(5H,
m), 4.16(2H, s), 6.92(4H, m), 7.46(2H, m), 7.85(1H, s) ESI MS(m/e) = 485 [M+1]
【０１３６】 実施例５２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−エトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］アセトアミド（５２）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（２−エトキシフェニル）ピペラジンを用いた
ことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物１５ｍｇを２０％
の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.48(3H, t), 2.56(2H, m), 2.91(4H, m
), 3.22(4H, m), 3.34(2H, m), 3.43(2H, t), 3.85(2H, t), 4.11(2H, m), 7.00
(4H, m), 7.45(2H, m), 7.85(1H, s) API MS(m/e) = 499 [M+1]
【０１３７】 実施例５３． ２−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−
Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ
−インダゾール−３−イル］アセトアミド（５３）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを用いた
ことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物２５ｍｇを５１％
の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.55(4H, m), 2.86(2H, m), 3.43(8H, m
), 3.84(2H, t), 4.06(3H, s), 6.93(2H, m), 7.46(2H, m), 7.86(1H, s), 7.90
(2H, m) API MS(m/e) = 498 [M+1]
【０１３８】 実施例５４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェノキシフェニル
）アセトアミド（５４）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに（４−フェノキシフェニル）ア
セチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記
化合物２５ｍｇを３０％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.44(2H, m), 3.39(2H, t), 3.72(4H, m
), 7.02(5H, m), 7.34(6H, m), 7.68(1H, s) ESI MS(m/e) = 463 [M+1]
【０１３９】 実施例５５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−フェニルシクロペンタンカ
ルボキサミド（５５）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに１−フェニルシクロペンタンカ
ルボニルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標
記化合物２４ｍｇを３１％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.74(4H, m), 2.04(2H, m), 2.49(4H, m
), 3.38(2H, t), 3.68(2H, t), 7.20(5H, m), 7.38(2H, m), 7.48(1H, s) ESI MS(m/e) = 425 [M+1]
【０１４０】 実施例５６． ２−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェ
ニルアセトアミド（５６）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに２−シクロペンチル−２−フェ
ニルアセチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施し
て標記化合物３０ｍｇを３８％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.61(6H, m), 2.11(1H, m), 2.51(2H, m
), 2.79(1H, m), 3.45(4H, m), 3.78(2H, t), 7.32(5H, m), 7.54(2H, m), (1H,
s) ESI MS(m/e) = 439 [M+1]
【０１４１】 実施例５７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルブタンアミド（５
７）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに２−フェニルブチルクロライド
を用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物３５ｍｇを
４８％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 0.94(3H, t), 1.84(1H, m), 2.17(1H, m
), 2.46(2H, m), 3.34(2H, t), 3.57(1H, t), 3.72(2H, t), 7.23(5H, m), 7.38
(2H, m), 7.56(1H, s) ESI MS(m/e) = 399 [M+1]
【０１４２】 実施例５８． ｔ−ブチル ４−（２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ−２−
オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（５８）の合成
【０１４３】 ５８−１） ｔ−ブチル ４−２−［（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）アミノ］−２−オキソエチル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメー
トの合成 アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド２．０ｇ
（１０．２０４ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、水
素化ナトリウム０．８２ｇ（６０％，２．０ｅｑ）を加えた。５分間常温で攪拌
した後、エチル２−２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−１，３−
チアゾール−４−イルアセテート３．５ｇ（１．２ｅｑ）を加え、１時間攪拌し
た。さらに、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、４時間間弱
く加熱しながら攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をエチルアセテー
トと水で処理した。生成された沈殿物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し
て標記化合物１．９ｇを４２％の収率で得た。
【０１４４】 ５８−２） ｔ−ブチル ４−２−［（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３
−イル）アミノ］−２−オキソエチル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメ
ートの合成 製造例５８−１）で得た化合物１．９ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶
かした後、活性炭素に吸着されたパラジウム（１０％）を加えた。混合物を水素
空気下に２時間攪拌した。生成された懸濁液をセライトで濾過した後、濾液を濃
縮し、乾燥して標記化合物１．７ｇを９６％の収率で得た。
【０１４５】 ５８−３） ｔ−ブチル ４−２−［（５−｛［（３−クロロプロピル）スル
ホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチ
ル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートの合成 製造例５８−２）で得た化合物１．７ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１００ｍｌに溶かした後、ピリジン１．５３ｍｌ（５．０eq）と３−クロロプロ
パンスルホニルクロライド０．４９ｍｌ（１．０ｅｑ）を加えた。混合物を常温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエチルアセテートと水で処
理して固体の標記化合物０．８ｇを３７％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.35(9H, s), 2.07(2H, m), 3.02(2H, t
), 3.45(2H, t),3.69(2H, s), 6.60(1H, s), 7.20(2H, m), 7.60(1H, s) API MS(m/e) = 529 [M+1]
【０１４６】 ５８−４） ｔ−ブチル ４−（２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イ
ソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ−２−オ
キソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートの合成 製造例５８−３）で得た化合物０．７ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌに溶かした後、水素化ナトリウム０．１６ｇ（３．０eq
）を加えた。混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート
＝１／４（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物０．１ｇを１５％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 1.53(9H, s), 2.49(2H, m), 3.42(2H, t), 3.80(
4H, m), 6.90(1H, s), 7.44(2H, m), 7.67(1H, s) API MS(m/e) = 493 [M+1]
【０１４７】 実施例５９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［２−（２−エトキシ
エトキシ）エトキシ］フェニルアセトアミド（５９）の合成
【０１４８】 ５９−１） ２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホ
ン酸塩の合成 ２−（２−エトキシエトキシ）エタノール４３２ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン４０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．６ｍｌ（４．１９ｍｍｏ
ｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロライド６１４ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を１５時間常温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去させた後、水４０
ｍｌを加えた。混合物をエチルアセテート３０ｍｌで抽出した。溶媒を減圧下に
除去して標記化合物７６０ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を８２％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.20(3H, t), 2.35(3H, s), 3.35(2H, q), 3.52(
2H, t), 3.57-3.60(4H, m), 4.08(2H, t), 7.33(2H, d), 7.78(2H, d) FAB MS(m/e) = 289 [M+1]
【０１４９】 ５９−２） ２−４−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル酢
酸の合成 実施例５９−１）で得た化合物２８１ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸メチルエステル１６２ｍｇ（０．９７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３０ｍｌに溶かした後、ナトリウムヒドリド（６０％）５８
ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。反応完結
後、メタノール３ｍｌを加えた。溶媒を減圧下に除去し、水４０ｍｌを加えた。
混合物をエチルアセテート３０ｍｌで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物６４ｍｇ（０．２
３９ｍｍｏｌ）を２４％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.21(3H, t), 3.34(2H, q), 3.51(2H, t), 3.57-
3.61(4H, m), 3.82(2H, s), 4.06(2H, t), 6.86(2H, d), 7.17(2H, d) FAB MS(m/e) = 269 [M+1]
【０１５０】 ５９−３） Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［２−（２−エトキシエ
トキシ）エトキシ］フェニルアセトアミドの合成 実施例５９−２）で得た化合物６０ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジク
ロロメタン１５ｍｌに溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．００５ｍ
ｌとチオニルクロライド０．０５ｍｌ（０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１時間攪拌した。溶媒と余分のチオニルクロライドを減圧下に除去した。残留
物をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、製造例１で得た化合物７９ｍｇ（０
．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流下に加熱した。常温に冷却し
た後、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常
温で１０時間攪拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、水３０ｍｌを加えた。混
合物をエチルアセテート２０ｍｌで抽出した後、再濃縮した。標記化合物３７ｍ
ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ，収率３６％）をシリカゲルクロマトグラフィーで分離
した。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.20(3H, t), 2.51(2H, t), 3.32(2H, q), 3.52(
2H, t), 3.62-3.87(10H, m), 4.15(2H, t), 6.90(2H, d), 7.27(2H, d), 7.50(1
H, d), 7.76(1H, d), 7,82(1H, s), 9.80(1H, s) FAB MS(m/e) = 503 [M+1]
【０１５１】 実施例６０． ２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［
５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル］アセトアミド（６０）の合成 製造例５８で得た化合物０．１ｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５
ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸６ｍｌを加えた。混合物を室温で２時間攪
拌した。溶媒を減圧下に除去して標記化合物４０ｍｇを収率５０％で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.50(2H, m), 3.42(2H, t), 3.70(2H, s), 3.80(
2H, t), 6.45(1H, s), 7.46(2H, m), 7.70(1H, s) ESI MS(m/e) = 393 [M+1]
【０１５２】 実施例６１． ２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（６１）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（４−ブロモフェニル）イミダゾールを用いた
ことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物１０ｍｇを１０％
の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.47(2H, m), 3.39(2H, t), 3.77(2H, t), 5.05(
2H, s), 7.43(2H, s), 7.46(2H, d), 7.52(1H, s), 7.60(2H, d), 7.69(1H, s),
7.75(1H, s) ESI MS(m/e) = 515 [M+1]
【０１５３】 実施例６２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−ナフチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド（６２）の合成 ベンズイミダゾールの代りに４−（２−ナフチル）イミダゾールを用いたことを
除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物２０ｍｇを２１％の収率
で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.42(2H, m), 3.34(2H, t), 3.72(2H, t
), 4.96(2H, s), 7.38(4H, m), 7.51(1H, m), 7.77(6H, m), 8.16(1H, s) ESI MS(m/e) = 487 [M+1]
【０１５４】 実施例６３． ２−（４−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリ
ジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（６３）の合
成 ベンズイミダゾールの代りに４−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）イミ
ダゾールを用いたことを除いては、実施例４１と同様にして実施して標記化合物
１５ｍｇを１０％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.48(2H, m), 3.36(2H, t), 3.76(2H, t
), 4.95(2H, s), 7.29(1H, m), 7.39(3H, m), 7.45(1H, d), 7.59(5H, m), 7.70
(2H, d), 7.77(2H, d) ESI MS(m/e) = 513 [M+1]
【０１５５】 実施例６４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［２−（エチルアミノ）−
１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（６４）の合成
【０１５６】 実施例６５． ２−［２−（ジエチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（６５）の合成 実施例６０で得た化合物３６ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１５ｍｌに溶かした後、アセッツアルデヒド０．０１６ｍｌ（３．０
ｅｑ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウ４０ｍｇを加えた。混合物を１２時
間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１（ｖ／ｖ））で精製
して実施例６４の化合物２ｍｇを５％の収率、及び実施例６５の化合物３ｍｇを
７％の収率で得た。
【０１５７】 実施例６４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［２−（エチルアミノ）−
１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.25(3H, t), 2.52(2H, m), 3.29(2H, m
), 3.40(2H, t), 3.66(2H, s), 3.81(2H, t), 6.36(1H, s), 7.42(2H, m), 7.73
(1H, s) API MS(m/e) = 421 [M+1]
【０１５８】 実施例６５． ２−［２−（ジエチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.24(6H, m), 2.53(2H, m), 3.30(2H, m
), 3.40(2H, t) 3.40(2H, m), 3.81(2H, t), 4.39(2H, s), 6.38(1H, d), 7.43(
2H, m), 7.71(1H, d) ESI MS(m/e) = 449 [M+1]
【０１５９】 実施例６６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−２−［２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ］エトキシフェニル）アセトアミド（６６）の合成 ２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの代わりに２−［２−（２−メトキシ
エトキシ）エトキシ］エタノールを用いたことを除いては、実施例５９と同様に
して実施して標記化合物６８ｍｇ（０．１２８mｍｍｏｌ）を３４％の収率で得
た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.51(2H, t), 3.22(3H, s), 3.32-3.81(16H, m
), 4.15(2H, t), 6.91(2H, d), 7.29(2H, d), 7.40(1H, d), 7.44(1H, d), 7.53
(1H, s), 10.50(1H, s) FAB MS(m/e) = 533 [M+1]
【０１６０】 実施例６７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシ−３−ニト
ロフェニル）アセトアミド（６７）の合成
【０１６１】 ６７−１） ４−エトキシ−３−ニトロフェニル酢酸の合成 ４−エトキシフェニル酢酸１．０８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸１２ｍｌに
溶かした後、硝酸第二銅１．４５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時
間、０℃で攪拌した。生成された混合物をエチルアセテートで抽出した後、水で
３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メチルアルコール＝９５／５（ｖ／ｖ）
）で精製して標記化合物１．３０ｇを９４％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.44(3H, t), 3.62(2H, s), 4.16(2H, q), 7.02(
1H, d), 7.41(1H, d) 7.73(1H, s) ESI MS(m/e) = 224 [M+1]
【０１６２】 ６７−２） ４−エトキシ−３−ニトロフェニルアセチルクロライドの合成 実施例６７−１）で得た化合物１５３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ンに溶かした後、チオニルクロライド０．１５ｍｌ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して標記化合物を定量的に得
た。
【０１６３】 ６７−３） Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシ−３−ニトロ
フェニル）アセトアミドの合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに実施例６７−２で得た化合物を
用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物１９０ｍｇを
７９％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.34(3H, t), 2.39(2H, m), 2.04(2H, t), 3.4
6(2H, t), 3.68(2H, t), 3.78(2H, s), 4.21(2H, q), 7.34(1H, d), 7.35(1H, d
), 7.47(1H, d), 7.56(1H, s), 7.63(1H, d), 7.87(1H, s), 10.65(1H, s) ESI MS(m/e) = 460 [M+1]
【０１６４】 実施例６８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ア
セトアミド（６８）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに（２−メチルフェニル）アセチ
ルクロライドを用いたことを除いては、実記例２と同様にして実施して標記化合
物３２ｍｇを６４％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.23(3H, s), 2.39(2H, m), 3.46(2H, t), 3.6
8(2H, t), 3.77(2H, s), 7.17(3H, m), 7.31(2H, m), 7.34(1H, d), 7.46(1H, d
), 7.58(1H, s), 10.58(1H, s) ESI MS(m/e) = 385 [M+1]
【０１６５】 実施例６９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［３−（エチルアミノ）フ
ェニル］アセトアミド（６９）の合成 実施例２１で得た化合物３０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｍｌに溶かし、アセトアルデヒド１０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）及び氷
醋酸１４ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間攪拌した。溶
媒を減圧下に除去した後、エチルアセテートと水を加えた。１Ｎ ＮａＯＨ水溶
液で塩基性化した後、エチルアセテート層を集め、水で３回洗浄した。溶媒を減
圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エ
チルアセテート）で精製して標記化合物１０ｍｇを３１％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.18(3H, t), 2.39(2H, m), 3.04(2H, q), 3.61(
2H, t), 3.64(2H, s), 6.47(1H, d), 6.54(1H, s), 6.63(1H, d), 7.03(1H, d),
7.10(1H, t), 7.25(1H, s), 7.60(1H, s), 8.58(1H, s) ESI MS(m/e) = 414 [M+1]
【０１６６】 実施例７０． ２−［３−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，
１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−イル］アセトアミド（７０）の合成 実施例６９で、エチルアセテートで抽出された化合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：エチルアセテート）で精製して標記化合物３ｍｇを９％
の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.15(6H, t), 2.48(2H, m), 3.35(6H, m), 3.74(
2H, s), 3.76(2H, t), 6.62(3H, m), 7.21(2H, d), 7.42(1H, d), 7.76(1H, s),
8.07(1H, s) ESI MS(m/e) = 442 [M+1]
【０１６７】 実施例７１． ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−
ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル］アセトアミド（７１）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３，５−ジメトキシフェニルア
セチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記
化合物５０ｍｇを８９％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 2.40(2H, m), 3.46(2H, t), 3.64(2H, s), 3.6
8(2H, t), 3.74(6H, s), 5.75(1H, s), 6.40(1H, s), 6.57(1H, s), 7.35(1H, d
), 7.46(1H, d), 7.55(1H, s), 10.57(1H, s) ESI MS(m/e) = 431 [M+1]
【０１６８】 実施例７２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（エチルアミノ）フ
ェニル］アセトアミド（７２）の合成 実施例２１で得た化合物１５ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶かし、アセトアルデヒド５ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）及び氷
醋酸７ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間攪拌後、溶媒を減圧下に
除去し、残留物にエチルアセテートと水を加えた。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基
性化した後、エチルアセテート層を集め、水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除
去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エチルアセ
テート）で精製して標記化合物５ｍｇを３１％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.14(3H, t), 2.39(2H, m), 3.01(2H, m), 3.4
6(2H, t), 3.52(2H, s), 3.67(2H, t), 5.39(1H, s), 6.52(2H, d), 7.09(2H, d
), 7.34(1H, d), 7.45(1H, d), 7.54(1H, s), 10.44(1H, s) ESI MS(m/e) = 414 [M+1]
【０１６９】 実施例７３． ２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，
１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−イル］アセトアミド（７３）の合成 実施例７２で抽出された化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：エチルアセテート）で精製して標記化合物１ｍｇを６％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 1.11(6H, t), 2.58(2H, m), 3.31(4H, q
), 3.35(2H, t), 3.65(2H, s), 3.79(2H, t), 6.65(2H, d), 7.16(2H, d), 7.32
(1H, d), 7.44(1H, d), 7.75(1H, s) ESI MS(m/e) = 442 [M+1]
【０１７０】 実施例７４． ２−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１
，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−イル］アセトアミド（７４）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−クロロ−４−エトキシフェ
ニルアセチルクロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施し
て標記化合物４７ｍｇを８１％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.35(3H, t), 2.40(2H, m), 3.46(2H, t), 3.6
7(2H, s), 3.68(2H, t), 4.10(2H, q), 7.11(1H, d), 7.35(1H, d), 7.43(1H, s
), 7.46(2H, d), 7.55(1H, s), 10.59(1H, s) ESI MS(m/e) = 449 [M+1]
【０１７１】 実施例７５． ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（
１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル］アセトアミド（７５）の合成
【０１７２】 ７５−１） ベンジル ２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成 ２−アミノエタノール９４４ｍｇ（１５．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０
ｍｌに溶かした後、ベンジルクロロホルメート１．８ｍｌ（１２．８８ｍｍｏｌ
）とトリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応完結後
、混合物を濃縮し、水５０ｍｌを加えて白色の固体を得た。得られた白色の個体
を濾過し、乾燥して標記化合物１．９４ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）を７７％の収率
で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 3.34(2H, t), 3.71(2H, t), 5.10(2H, s), 7.35-
7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 196 [M+1]
【０１７３】 ７５−２） メチル ２−［４−（２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
ミノエトキシ）フェニル］アセテートの合成 実施例７５−１）で得た化合物９５０ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸メチルエステル８０９ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン７０ｍｌに溶かした後、ジエチルアゾジカルボキシルレート０．８４ｍｌ
（５．３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン１．４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し
た。残留物にジエチルエテール４０ｍｌを追加し、沈殿物を発生させた。混合物
を３０分間攪拌し、濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して標記化合物１．２８ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）を７７％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 3.54(3H, s), 3.59(2H, t), 3.67(2H, s), 4.01(
2H, t), 5.10(2H, s), 6.82(2H, d), 7.17(2H, d), 7.35-7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 344 [M+1]
【０１７４】 ７５−３） ２−［４−（２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノエト
キシ）フェニル］酢酸の合成 実施例７５−２）で得た化合物１．２７ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン３０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶かした後、水酸化リチ
ウム２３３ｍｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１５時間攪拌し
た。反応完結後、混合物を濃縮し、水７０ｍｌを加えた。混合液を１Ｎ 塩酸水
溶液でｐＨ３に調整し、白色の固体を得た。得られた固体を濾過し、水で洗浄し
、乾燥して標記化合物７３０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 3.60(2H, t), 3.71(2H, s), 4.05(2H, t), 5.10(
2H, s), 6.82(2H, d), 7.17(2H, d), 7.35-7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 330 [M+1]
【０１７５】 ７５−４） ベンジル ３−（２−［４−（２−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミノエトキシ）フェニル］アセチルアミノ）−５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキ
シルレートの合成 実施例７５−３）で得た化合物１２７ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
クロロメタン２０ｍｌに溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．００１
ｍｌとチオニルクロライド０．０５ｍｌ（０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を常温で１時間攪拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン
２０ｍｌに溶かした。製造例１で得た化合物９９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を
加え、得られた混合物を２時間還流下に加熱した。反応完結後、水３０ｍｌを加
え、混合物をエチルアセテート２０ｍｌで抽出した。溶媒除去後、濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表体化合物１７０ｍｇ（０
．２４３ｍｍｏｌ）を９５％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 2.53(2H, t), 3.39(2H, t), 3.60(2H, t), 3.71(
2H, s), 3.83(2H, t), 4.05(2H, t) 5.11(2H, s), 5.47(2H, s), 6.85(2H, d),
7.20(2H, d), 7.31-7.40(10H, m), 7.38-7.40(2H, m), 7.66(1H, d), 8.11(1H,
s) FAB MS(m/e) = 698 [M+1]
【０１７６】 ７５−５） ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１
，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−イル］アセトアミドの合成 実施例７５−４）で得た化合物８２ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）をメタノール２
０ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、活性炭素に吸着されたパラジウム（
１０％）を触媒量で加えた。混合物を水素空気下に２時間攪拌した。反応完結後
、生成物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下に除去して標記化合物３２ｍｇ（
０．０７５ｍｍｏｌ）を６３％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.50(2H, t), 3.30(2H, t), 3.34(2H, t), 3.43(
2H, t), 3.78(2H, s), 4.05(2H, t), 6.95(2H, d), 7.34(2H, d), 7.40-7.52(2H
, m), 7.66(1H, d) FAB MS(m/e) = 430 [M+1]
【０１７７】 実施例７６． ２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（７６）の合成 実施例６０で得た化合物４０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶かした後、酢酸０．０１ｍｌ（１．５ｅｑ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３３ｍｇ（１．
７eq）及びヒドロキシベンゾトリアゾル３２ｍｇ（２．３ｅｑ）を加えた。混合
物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９３／７（ｖ／ｖ
））で精製して標記化合物５ｍｇを１１％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.53(2H, m), 2.66(3H, s), 3.42(2H, t
), 3.67(2H, s), 3.83(2H, t), 6.35(1H, s), 7.52(1H, dd), 7.84(1H, s), 8.3
2(1H, d) ESI MS(m/e) = 435 [M+1]
【０１７８】 実施例７７． ２−（２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチ
アゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（７７
）の合成
【０１７９】 ７７−１） ２−［２−（［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチリデンア
ミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１
λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセト
アミドの合成 実施例６０で得た化合物５０ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶かした後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド８１ｍ
ｇ（３．０ｅｑ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ０．１ｇ（４ｅｑ）及び
酢酸０．４ｍｌ（５eq）を加えた。混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に
除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール＝９３／７（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物２０ｍｇを２
６％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.16(2H, m), 3.03(2H, t), 3.49(2H, t
), 3.64(2H, s), 4.87(2H, s), 6.79(1H, d), 6.91(1H, s), 7.11(6H, m), 7.40
(1H, s), 7.64(1H, d), 8.59(1H, s) API MS(m/e) = 587 [M+1]
【０１８０】 ７７−２） ２−（２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−１，３
−チアゾール−４−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチア
ゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミドの合成 実施例７７−１）で得た化合物２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメ
タノールに溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えた。３．５時間
攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。溶媒の除去によって沈殿物の濾過を生じさせ
て定量的に標記化合物を得た。 １H NMR (CDCl３+ CD３OD, ppm): δ 2.45(2H, m), 3.35(2H, t), 3.68(2H, s
), 3.75(2H, t), 4.08(2H, m), 4.40(2H, s), 4.94(2H, s), 6.38(1H, s), 6.83
(2H, d), 7.25(3H, m), 7.32(2H, m), 7.36(2H, m), 7.44(2H, m), 7.66(1H, s) API MS(m/e) = 589 [M+1]
【０１８１】 実施例７８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−エトキシフェニル）
アセトアミド（７８）の合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに３−エトキシフェニルアセチル
クロライドを用いたことを除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物
４０ｍｇを４８％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.32(3H, t), 2.40(2H, m), 3.46(2H, t), 3.6
8(4H, m), 4.03(2H, q), 6.81(1H, d), 6.94(1H, d), 6.95(1H, s), 7.24(1H, t
), 7.35(1H, d), 7.46(1H, d), 7.55(1H, s), 10.59(1H, s) ESI MS(m/e) = 415 [M+1]
【０１８２】 実施例７９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−エトキシ−３−（４
−モルホリニルスルホニル）フェニル］アセトアミド（７９）の合成
【０１８３】 ７９−１） エチル ２−［３−（クロロスルホニル）−４−エトキシフェニ
ル］アセテートの合成 クロロスルホン酸０．２ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）にエチル２−（４−エトキシフ
ェニル）アセテート２０８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、混合物
を常温に暖めて、１時間攪拌した後、氷水に注いだ。得られた化合物をエチルア
セテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテート溶液を水で３回洗浄した。
溶媒を減圧下に除去して標記化合物１１０ｍｇを３４％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.26(3H, t), 1.53(3H, t), 3.60(2H, s), 4.16(
2H, q), 4.27(2H, q), 7.05(1H, d), 7.58(1H, d), 7.84(1H, s)
【０１８４】 ７９−２） エチル ２−［４−エトキシ−３−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニル］アセテートの合成 実施例７９−１）で得た化合物１０７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ンに溶かした後、モルホリン６１ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７
１ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間間攪拌した。溶媒を減圧下
に除去した。残留物をエチルアセテートで抽出し、抽出されたエチルアセテート
を水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ））
で精製して標記化合物１０６ｍｇを８５％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.24(3H, t), 1.46(3H, t), 3.24(4H, t), 3.57(
2H, s), 3.71(4H, t), 4.14(4H, q), 6.95(1H, d), 7.42(1H, d), 7.77(1H, s) ESI MS(m/e) = 358 [M+1]
【０１８５】 ７９−３） エチル ２−［４−エトキシ−３−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニル］酢酸の合成 実施例７９−２）で得た化合物１０３ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン３ｍｌ／メタノール１ｍｌ／水１ｍｌに溶かした後、水酸化リチウム３
５ｍｇ（０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下に除去した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、pＨを３に調整した。得ら
れた混合物をエチルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルアセテートを水
で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去して標記化合物９４ｍｇを９９％の収率で
得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.45(3H, t), 3.24(4H, t), 3.61(2H, s), 3.70(
4H, t), 4.14(2H, q), 6.96(1H, d), 7.42(1H, d), 7.76(1H, s) ESI MS(m/e) = 330 [M+1]
【０１８６】 ７９−４） エチル ２−［４−エトキシ−３−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニル］アセチルクロライドの合成 実施例７９−３）で得た化合物９４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
に溶かした後、チオニルクロライド１００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して標記化合物を定量的に
得た。
【０１８７】 ７９−５） Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−エトキシ−３−（４−
モルホリニルスルホニル）フェニル］アセトアミドの合成 ３−クロロフェニルアセチルクロライドの代りに実施例９７−４）を用いたこと
を除いては、実施例２と同様にして実施して標記化合物８０ｍｇを７０％の収率
で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.36(3H, t), 2.39(2H, m), 3.09(4H, t), 3.4
6(2H, t), 3.59(4H, t), 3.68(2H, t), 3.74(2H, s), 4.16(2H, q), 7.24(1H, d
), 7.35(1H, d), 7.46(1H, d), 7.54(1H, s), 7.62(1H, d), 7.79(1H, s), 10.6
6(1H, s) ESI MS(m/e) = 564 [M+1]
【０１８８】 実施例８０． ２−［３−（アミノスルホニル）−４−エトキシフェニル］−
Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ
−インダゾール−３−イル］アセトアミド（８０）の合成
【０１８９】 ８０−１） ５−（２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ−２−オキソエチル）
−２−エトキシベンゼンスルホニルクロライドの合成 実施例４２で得た化合物２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸０
．２ｍｌを０℃で滴加した。１０分間攪拌した後、混合物を氷水に注いだ。生成
された化合物をエチルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルエステール溶
液を水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発によって除去した後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エチルアセテート）で精製して標記
化合物３ｍｇを１２％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.30(3H, t), 2.39(2H, m), 3.45(2H, t), 3.6
8(2H, t), 3.72(2H, s), 4.02(2H, q), 6.93(2H, d), 7.28(1H, d), 7.35(1H, d
), 7.45(1H, d), 7.49(1H, s), 7.76(1H, s), 10.61(1H, s)
【０１９０】 ８０−２） ２−［３−（アミノスルホニル）−４−エトキシフェニル］−Ｎ
−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−イル］アセトアミドの合成 実施例８０−１）で得た化合物１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル５ｍｌに溶かした後、アンモニア水０．１ｍｌを加えた。混合物を２時間攪拌
した。生成された化合物をエチルアセテートで抽出した後、抽出されたエチルア
セテート溶液を水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発によって除去した後、残
留物をジエチルエーテルで処理して標記化合物５ｍｇを５６％の収率で得た。 １H NMR (DMSO-d６, ppm): δ 1.37(3H, t), 2.39(2H, m), 3.45(2H, t), 3.6
8(2H, t), 3.72(2H, s), 4.20(2H, q), 6.90(2H, s), 7.19(1H, d), 7.35(1H, d
), 7.46(1H, d), 7.54(1H, d), 7.55(1H, s), 7.80(1H, s), 10.67(1H, s) ESI MS(m/e) = 494 [M+1]
【０１９１】 実施例８１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−
２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−｛４−エトキシ−３−［（
４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝アセトアミド（８１）
の合成 実施例８０−１）で得た化合物７ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
５ｍｌに溶かした後、Ｎ−メチルピペラジン０．１ｍｌを加えた。混合物を１５
時間攪拌した。生成された化合物をエチルアセテートで抽出した後、抽出された
エチルアセテートを水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発によって除去した後
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メ
チルアルコール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製して標記化合物２ｍｇを２５％の収
率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 1.42(3H, t), 2.28(3H, s), 2.44(4H, br), 2.49
(2H, m), 3.28(4H, br), 3.39(2H, t), 3.72(2H, s), 3.74(2H, t), 4.05(2H, q
), 6.90(1H, d), 7.19(1H, d), 7.38(1H, d), 7.47(1H, d), 7.57(1H, s), 7.89
(1H, s), 8.66(1H, s) ESI MS(m/e) = 577 [M+1]
【０１９２】 実施例８２． ２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−
［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル］アセトアミド（８２）の合成
【０１９３】 ８２−１） ベンジル ２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成 ２−アミノエタノ−ル９４４ｍｇ（１５．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０
ｍｌに溶かした後、ベンジルクロロホルメート１．８ｍｌ（１２．８８ｍｍｏｌ
）とトリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常
温で１時間攪拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、水５０ｍｌを加えて白色の
固体を得た。得られた白色の個体を濾過し、乾燥して標記化合物１．９４ｇ（９
．９３ｍｍｏｌ）を７７％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 3.34(2H, t), 3.71(2H, t), 5.10(2H, s), 7.35-
7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 196 [M+1]
【０１９４】 ８２−２） メチル ２−［４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミノ｝エトキシ）フェニル］アセテートの合成 実施例８２−１）で得た化合物９５０ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸メチルエステル８０９ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン７０ｍｌに溶かした後、ジエチルアゾジカルボキシルレート０．８４ｍｌ
（５．３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン１．４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、ジエ
チルエーテル４０ｍｌを加えた。混合物を３０分間攪拌し、得られた沈殿物を濾
過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．
２８ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）を７７％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 3.54(3H, s), 3.59(2H, t), 3.67(2H, s), 4.01(
2H, t), 5.10(2H, s), 6.82(2H, d), 7.17(2H, d), 7.35-7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 344 [M+1]
【０１９５】 ８２−３） ２−［４−（２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノエト
キシ）フェニル］酢酸の合成 実施例８２−２）で得た化合物１．２７ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン３０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶かした後、水酸化リチ
ウム２３３ｍｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１５時間攪拌し
た。反応完結後、混合物を濃縮し、水７０ｍｌを加えた。１Ｎ 塩酸水溶液でｐ
Ｈ３に調整し、白色の固体を得た。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
て標記化合物７３０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 3.60(2H, t), 3.71(2H, s), 4.05(2H, t), 5.10(
2H, s), 6.82(2H, d), 7.17(2H, d), 7.35-7.39(5H, m) FAB MS(m/e) = 330 [M+1]
【０１９６】 ８２−４） ベンジル ３−（２−［４−（２−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミノエトキシ）フェニル］アセチルアミノ）−５−（１，１−ジオキソ
−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキ
シルレートの合成 実施例８２−３）で得た化合物１２７ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン２０ｍｌに溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．００１ｍｌとチ
オニルクロライド０．０５ｍｌ（０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温
で１時間攪拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン２０ｍｌ
に溶かした。製造例１で得た化合物９９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、精
製された混合物を還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、水３０
ｍｌを加えた後、混合物をエチルアセテート２０ｍｌで抽出した。溶媒を減圧下
に除去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１
７０ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）を９５％の収率で得た。 １H NMR (CDCl３, ppm): δ 2.53(2H, t), 3.39(2H, t), 3.60(2H, t), 3.71(
2H, s), 3.83(2H, t), 4.05(2H, t), 5.11(2H, s), 5.47(2H, s), 6.85(2H, d),
7.20(2H, d), 7.31-7.40(10H, m), 7.38-7.40(2H, m), 7.66(1H, d), 8.11(1H,
s) FAB MS(m/e) = 698 [M+1]
【０１９７】 ８２−５） ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１
，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−イル］アセトアミドの合成 実施例８２−４）で得た化合物８２ｍｇ（０．１，１８ｍｍｏｌ）をメタノール
２０ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、活性炭素に吸着されたパラジウム
（１０％）の触媒を加えた。混合物を水素空気下に２時間攪拌した。反応完結後
、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下に除去して化合物３２ｍｇ（０．
０７５ｍｍｏｌ）を６３％の収率で得た。 １H NMR (CD３OD, ppm): δ 2.50(2H, t), 3.30(2H, t), 3.34(2H, t), 3.43(
2H, t), 3.78(2H, s), 4.05(2H, t), 6.95(2H, d), 7.34(2H, d), 7.40-7.52(2H
, m), 7.66(1H, d) FAB MS(m/e) = 430 [M+1]
【０１９８】 実験例：ＣＤＫ２とＣＤＫ４の抑制活性 ＣＤＫ２蛋白質抑制効果の分析実験は、Kitagawaの方法（Kitagawa,M．et al
; Oncogene, 9： 2549, 1994）、ＣＤＫ４の場合は、Carlsonの方法（Carlson,
B．A．et al.; Cancer Research 56: 2473, 1996）に従った。ＣＤＫ２酵素は
、ＣＤＫ２遺伝子を発現するバキュロ・ウイルス（baculovirus）とサイクリン
（cyclin）Ａ遺伝子を発現するバキュロ・ウイルスを同時に感染させた昆虫細胞
抽出液またはそれから精製された活性酵素を用いた。ＣＤＫ４は、またＣＤＫ４
遺伝子を発現するバキュロ・ウイルスとサイクリンＤ１遺伝子を発現するバキュ
ロ・ウイルスを同時に感染させた昆虫細胞から得た。ＣＤＫ２の基質はHsiton
Ｈ１やＲｂ蛋白質を使用しており、ＣＤＫ４の基質はＲｂ蛋白質を使用した。濃
度別に希釈した化合物を入れて適当量のＣＤＫ２／サイクリンＡ又はＣＤＫ４／
サイクリンＤ１と基質蛋白質、及び［gamma-32P labeled］ＡＴＰを入れて反応
させた後、基質を分離して基質に含まれた放射性活性を測定した。
【０１９９】 以上説明した方法によってＣＤＫ２とＣＤＫ４に対し、測定された本発明に係
る阻害剤の各酵素活性阻害能力をＩＣ５０値で表した。その結果は下記表１に示
した。
【０２００】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホン チャン ヨン 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 パク テ シキ 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 キン ゾン ヒョン 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 チョ セ ヒョン 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 ユン スク ギョン 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 チョン ヒョン ホ 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 チョン シン ウ 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 ファン クァン ヨン 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク (72)発明者 シン ドン キュ 大韓民国 305−380 テジョン市 ユソン グ ムンジドン 104−１ ライフサイエ ンス アールアンドディー エルジー ケ ミカル リミテッド リサーチパーク Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 CC61 CC81 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC21 BC30 BC50 BC73 BC79 GA02 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZB11 ZC02 ZC20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（１）で表わされる化合物、その薬剤学的に許容され
    る塩、溶媒和物または異性体： 【化１】 式中、 ｎは０、１、２または３を示し、 Ｘは酸素、硫黄又は窒素原子を示し、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又は
    シクロアルキルを示し、又はＲ１及びＲ２は共にシクロアルキルを形成し、 Ｒ３は水素；低級アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、エステル
    、カルボキシ、シアノ、アミジニル、−Ｏ−Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、フェニル、ア
    ルキルスルファニル、Ｒ８−ＳＯ２−、低級アルキル、Ｒ９で置換された低級ア
    ルキル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チエニル及
    びフリルよりなる群からから選択される１〜３個の置換基で置換又は非置換され
    ていてもよいフェニル、ベンジル、又はナフチル；窒素、酸素または硫黄原子か
    ら選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族及び二環式の芳香族化合
    物；窒素、酸素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含
    むＣ３−７−シクロアルキル；低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換された
    フェニル、アルコキシで置換されたフェニル、アルキルカルボニルで置換された
    フェニル、ビフェニル及びナフチルよりなる群から選択される１〜２個の置換基
    で置換又は非置換されていてもよいピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル
    又はピペリジニル；アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、アルキルカ
    ルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジル
    オキシベンジルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換又は非置換され
    ていてもよいチアゾール；ベンゾジオキソール；イソキノリン；インドリル；又
    はベンズイミダゾールを示し、 Ｒ５はフェニル、ベンジル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシア
    ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキル、アミノアルキル
    またはモノ−またはジ−アルキルアミノアルキルを示し、 Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は相違し、水素、低級アルキル、酸素またはベンジ
    ルを示し、又は環の形態に結合され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的に低級アル
    キル、アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまたは
    イミダゾリルを示し、 Ｒ４はＸが酸素または硫黄原子である場合、何も示さないが、Ｘが窒素原子の場
    合、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
  2. 【請求項２】 ｎは１又は２を示し、 Ｘは酸素、硫黄又は窒素原子を示し、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又は
    シクロアルキルを示し、又はＲ１及びＲ２は共にシクロアルキルを形成し、 Ｒ３は水素；低級アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、シアノ、
    アミジニル、−Ｏ−Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、フェニル、低級アルキルスルファニル
    、Ｒ８−ＳＯ２−、低級アルキル、Ｒ９で置換された低級アルキル、ピリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チエニル及びフリルよりなる群から選択される
    １〜３個の置換基で置換又は非置換されていてもよいフェニル；ナフチル；低級
    アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換さ
    れたフェニル、アセチルで置換されたフェニル、ビフェニル及びナフチルよりな
    る群から選択される１〜２個の置換基で置換又は非置換されていてもよいピペラ
    ジニル又はイミダゾリル；モルホリニル；ピペリジニル；アミノ、モノ−または
    ジ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシア
    ミノ、ベンジルオキシベンジルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノで
    置換又は非置換されていてもよいチアゾール；ベンゾジオキソール；３，４−ジ
    ヒドロイソキノリン；又はベンズイミダゾールを示し、 Ｒ５はフェニル、ベンジル、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、ポリエチ
    レングリコリル、アミノアルキルまたはモノ−またはジ−低級アルキルアミノア
    ルキルを示す、 Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は相違し、水素、低級アルキル、酸素またはベンジ
    ルを示し、又は環の形状に結合され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的に低級アル
    キル、アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまたは
    イミダゾリルを示し、 Ｒ４はＸが酸素または硫黄原子である場合、何も示さないが、Ｘが窒素原子の場
    合、ヒドロキシまたはアルコキシを示す、 請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和
    物または異性体。
  3. 【請求項３】 下記化合物よりなる群から選択される請求項１に記載の式（
    １）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物又は異性体： １． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
    −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド ２． ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
    イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ３． ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキ
    ソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］
    アセトアミド ４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
    −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
    ミド ５． ２−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
    キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
    ］アセトアミド ６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
    −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ア
    セトアミド ７． ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
    イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ８． ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−
    イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
    −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミ
    ド １０． ２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
    キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
    ］アセトアミド １１． ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
    ド １２． ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
    ド １３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルエタンチオアミド １４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタン
    イミドアミド １５． ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［５−（１，１
    −ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３
    −イル］アセトアミド １６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド １７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−ナフチル）アセトアミド １８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−ニトロフェニル）アセトアミ
    ド １９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ２０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルファニル）フェ
    ニル］アセトアミド ２１． ２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６ −イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミ
    ド ２２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エタンチオアミド ２３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド ２４． ２−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−
    １λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセ
    トアミド ２５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニルプロパンアミド ２６．Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）
    −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセト
    アミド ２７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミ
    ド ２８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミ
    ド ２９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル］アセトアミド ３０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
    アセトアミド ３１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド ３２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド ３３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−ピリジニル）フェニル
    ］アセトアミド ３４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニ
    ル］アセトアミド ３５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１−モルホリニル）フェニ
    ル］アセトアミド ３６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（３−チエニル）フェニル］
    アセトアミド ３７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニルスルホニ
    ル）フェニル］アセトアミド ３８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトア
    ミド ３９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−フリル）フェニル］ア
    セトアミド ４０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）スルホニル］フェニルアセトアミド ４１． ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（１，１−
    ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
    イル］アセトアミド ４２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシフェニル）アセトア
    ミド ４３． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−モルホリニルメチル）
    フェニル］アセトアミド ４４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）メチル］フェニルアセトアミド ４５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミ
    ド ４６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
    イルメチル）フェニル］アセトアミド ４７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−１−イル）アセトアミド ４８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル
    ）アセトアミド ４９． ２−［３、４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［５−
    （１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ
    ール−３−イル］アセトアミド ５０． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル］アセトアミド ５１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］アセトアミド ５２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−エトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］アセトアミド ５３． ２−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［５
    −（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダ
    ゾール−３−イル］アセトアミド ５４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−フェノキシフェニル）アセト
    アミド ５５． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサ
    ミド ５６． ２−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチ
    アゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルアセ
    トアミド ５７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フェニルブタンアミド ５８． t−ブチル ４−（２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチア
    ゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ−２−オキソエ
    チル）−１，３−チアゾ−ル−２−イルカルバメート ５９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−［２−（２−エトキシエトキシ
    ）エトキシ］フェニルアセトアミド ６０． ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［５−（１
    ，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
    −３−イル］アセトアミド ６１． ２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］
    −Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１
    Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ６２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−１−イル］アセトアミド ６３． ２−（４−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
    −１−イル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２
    −イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ６４． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［２−（エチルアミノ）−１，３−
    チアゾール−４−イル］アセトアミド ６５． ２−［２−（ジエチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ
    −［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
    インダゾール−３−イル］アセトアミド ６６． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−２−［２−（２−メトキシエ
    トキシ）エトキシ］エトキシフェニル）アセトアミド ６７． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−エトキシ−３−ニトロフェニ
    ル）アセトアミド ６８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトアミ
    ド ６９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［３−（エチルアミノ）フェニル］
    アセトアミド ７０． ２−［３−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
    キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
    ］アセトアミド ７１． ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ
    −１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ア
    セトアミド ７２． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−（エチルアミノ）フェニル］
    アセトアミド ７３． ２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオ
    キソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
    ］アセトアミド ７４． ２−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジ
    オキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イ
    ル］アセトアミド ７５． ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−
    ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
    イル］アセトアミド ７６． ２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ
    −［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−
    インダゾール−３−イル］アセトアミド ７７． ２−（２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−１，３−チア
    ゾール−４−イル］−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジ
    ン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド ７８． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−エトキシフェニル）アセトア
    ミド ７９． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［４−エトキシ−３−（４−モルホ
    リニルスルホニル）フェニル］アセトアミド ８０． ２−［３−（アミノスルホニル）−４−エトキシフェニル］−Ｎ−［５
    −（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダ
    ゾール−３−イル］アセトアミド ８１． Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル
    ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−４−エトキシ−３−［（４−メチル
    −１−ピペラジニル）スルホニル］フェニルアセトアミド、及び ８２． ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（１，１−
    ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
    イル］アセトアミド。
  4. 【請求項４】 薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として請求項１に
    定義された式（１）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物また
    は異性体を含有する抗癌剤組成物。
  5. 【請求項５】 ａ）アントラニロニトリルとヒドロキシアミンを反応させて
    下記式（２）のアミドオキシムを得て、 【化２】 ｂ）アミドオキシムとエステルを反応させて下記式（３）の３−アミノインダゾ
    ールを得て、 【化３】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１の定義と同義であり、 ｃ）３−アミノインダゾールの１位をt−ブチルカルバメートで保護して下記式
    （４）の化合物を得て、 【化４】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカ
    ルボニルを示し、 ｄ）式（４）の化合物の５番炭素にあるニトロ基を還元させて下記式（５）のア
    ミンを得て、 【化５】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカ
    ルボニルを示し、 ｄ）式（５）のアミンとスルホニルクロライドを反応させて下記式（６）のスル
    ホンアミドを得て、 【化６】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカル
    ボニルを示し、 ｆ）式（６）の化合物から分子内環化反応を通じて下記式（７）のジオキソイソ
    チアゾリジンを合成し、 【化７】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同義であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
    カルボニルを示し、及び ｇ）式（７）の化合物を脱保護基化反応を行なって請求項１で定義された式（１
    ）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物又は異性体を製造する
    方法。
  6. 【請求項６】 ａ）Ｘが酸素原子である式（１）の化合物をLawesson試薬（
    Lawesson’s Reagent）と反応させてＸが硫黄原子の式（１）の化合物を得るか
    、又は ｂ）Ｘが硫黄原子の式（１）の化合物を式（８）のアミンと反応させてＸが窒素
    原子の式（１）の化合物を得ることを特徴とする請求項５に記載の式（１）の化
    合物、又はその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物又は異性体を製造する方法。 【化８】 ここで、Ｒ４は請求項1の定義と同義である。
  7. 【請求項７】 下記式（９）のインダゾール中間体を下記式（１０）のアシ
    ルハライドと反応させる式（１）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、
    溶媒和物または異性体を製造する方法。 【化９】 【化１０】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１の定義と同義であり、 Ｘ’はハロゲンを示し、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。
  8. 【請求項８】 請求項１で定義された式（１）の化合物、又はその薬剤学的
    に許容される塩、溶媒和物または異性体を製造するための中間体として下記式（
    ９）の化合物。 【化１１】 ここで、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
KR100406634B1 (ko) * 2001-03-12 2003-11-20 주식회사 엘지생명과학 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
WO2003035621A1 (en) 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
DE10155075A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
GB0218625D0 (en) * 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN1938279B (zh) 2004-01-30 2011-09-14 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合***转运蛋白调控剂
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
KR20070064660A (ko) * 2004-10-07 2007-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｐｉ３ 키나제
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
US7632854B2 (en) * 2004-11-17 2009-12-15 Pfizer Italia S.R.L. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2594345C (en) 2004-12-28 2013-11-05 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2041071B1 (en) 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
KR101661723B1 (ko) * 2015-06-09 2016-10-05 계명대학교 산학협력단 2-([1,1''-바이페닐]-4-일)-ｎ-(5-(1,1-다이옥사이도아이소티아졸리딘-2-일)-1ｈ-인다졸-3-일)아세트아마이드를 유효성분으로 포함하는 자궁근종 예방 또는 치료용 조성물
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CN113912597B (zh) * 2020-07-07 2023-06-13 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023186773A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3-amino indazole derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164232B (ja) 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
GB2216875B (en) 1988-04-06 1992-01-08 Motorola Ltd Container
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
DE69839338T2 (de) * 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
CA2288154A1 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Michael J. Kelley Cyclin dependent kinase (cdk)4 inhibitors and their use for treating cancer
WO1998050367A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
ATE311884T1 (de) * 1997-07-12 2005-12-15 Cancer Rec Tech Ltd Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
IL135574A0 (en) * 1997-10-27 2001-05-20 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as cdk inhibitors
CA2314355A1 (en) * 1997-12-13 1999-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Use of pyrazolo ¢3,4-b! pyridine as cyclin dependent kinase inhibitors
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸

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