JP2003528134A - 白血球産生の刺激用および腫瘍および原虫症の治療用およびダニ症、節足動物媒介感染の治療用医薬組成物およびその製法 - Google Patents

白血球産生の刺激用および腫瘍および原虫症の治療用およびダニ症、節足動物媒介感染の治療用医薬組成物およびその製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ａ）作用物質として、少なくとも１種の式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の炭素原子１６〜２４個を有する炭化水素基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、その際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成してよくこのアルキレン基は場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換されていてよく、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、ｎは２〜６の整数である］のホスホリピド化合物３０〜６０モル％、ｂ）コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体２５〜６５モル％ｃ）少なくとも１個のオレイル基を含有するホスファチジルモノ−またはホスファチジルオリゴグリセリン５〜１５モル％、この際ａ）、ｂ）およびｃ）は合計で１００モル％である、およびｄ）場合により水並びに場合により常用の薬学的助剤および／または作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子２〜４個のアルコール、からなる有効な混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として存在する、白血球産生の刺激用およびダニ症、節足動物に起因する疾患の治療用および腫瘍および原虫症の治療用医薬組成物において医薬組成物に関する。更に、本発明はその製法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、白血球産生の刺激用および腫瘍疾患および原虫症、特にリーシュマ
ニア症およびアメーバ性疾患の治療、ダニ症および節足動物に起因する疾患の治
療用医薬組成物およびその製法に関する。
【０００２】 アルキル鎖を有するホスホリピド化合物が腫瘍疾患および原虫症に良好な作用
を有するということは公知である。しかしながら、これらの化合物の大きな欠点
は一つには、長鎖炭化水素基を有する化合物が水性溶液中に難溶性を示し、この
ことはこの化合物を静脈内投与（Ｉ.Ｖ.）のためにおよび飲用溶液の形での経口
投与のためにも不適にする。もう一つには、これらの化合物の多くは著しい副作
用を伴い、こうして長期間にわたって高投与量で投与することができない。この
副作用はホスホリピド化合物、例えば炭素原子１６〜２１個を有するアルキルホ
スホコリンの溶血作用に大部分起因する。
【０００３】 原虫は単細胞の生物であり、このうちの幾つかは病原性の寄生虫である。ヒト
に寄生する、最も多い代表的なものとしては、マラリア原虫（マラリア）、トリ
パノソーマ（睡眠病）、アメーバ、例えばエントアメーバおよびアカントアメー
バ（アメーバ赤痢、脳炎）、およびリーシュマニア（リーシュマニア症）が属す
る。
【０００４】 リーシュマニア症としては、リーシュマニア属の原虫に起因し、吸血昆虫によ
り感染される、種々の熱帯病である。現在３種のリーシュマニア種が公知であり
、これらは非常に異なる病状を引き起こす：脾臓および肝臓の疾患を伴う“黒熱
病”、皮膚での炎症性反応を伴う“皮膚リーシュマニア症”および上部呼吸気管
および消化管の粘膜での症状を伴う“鼻咽頭リーシュマニア症”。これら３種の
全ての疾患の経過は、他の原虫疾患よりあまり特徴的ではなく、何倍にも潜行す
る。このインキュベーション期間は数週間または数ヶ月である。未処置の場合は
、しばしば非常に高い死亡率が観察される。
【０００５】 リーシュマニア症の治療は主になお旧来のアンチモン調剤、特にスチボグルコ
ネートナトリウム（Pentostam）である。この治療は多くの場合２から３週間行
われ、次いで１〜２週間中断しなければならない、それというのもそうでないと
副作用が危険な程度にまで達し、回復しない。この副作用は胃腸刺激、ショック
にまで達する循環障害および肝臓実質障害を包含する。更なる欠点としては、ア
ンチモン耐性であるリーシュマニア株がすでに存在するということが明らかにな
った。その他の薬品としては芳香族ジアミジン、ペンタミジンおよびアンフホテ
リシンＢを使用する。しかしながら、この薬剤は多くの場合アンチモン化合物と
組み合わせてのみ使用しされ、それに加えて同様に著しい副作用を示す。
【０００６】 赤痢アメーバはヒトにおいて、赤痢および肝臓膿瘍を引き起こす。この病原菌
は世界の多くの国々で非常に多く存在し、一年間に約３６百万〜５千万人が病気
にかかり、４００００〜１１００００人のヒトが死亡する原因となる。生存サイ
クルは簡単である、感染は汚染された水、または汚染された食物と共に摂取され
るシストを介して行われる。このシストは胃を変化することなく通過し、大腸で
脱嚢し、この際それぞれのシストから４個の栄養細胞（本来のアメーバ）が生じ
る。結腸において栄養細胞の一部は再び被嚢し、こうして持続型を形成し、ヒト
の外側で生存することができる。この栄養細胞は大腸中では一方では大きな障害
を引き起こすことなく生存することができるが、これは腸管壁を攻撃することも
ある。その際、小さな粘膜損傷が生じることも、多量の出血する潰瘍が生じるこ
ともある。その結果血液の混じった下痢となり、これはアメーバ赤痢の全体像で
ある。その他にしばしば発現するアメーバ性疾病はアメーバ肝臓膿瘍である。こ
こではアメーバは腸管から腸間膜血管を通過し、肝臓に侵入し、そこで大きな膿
瘍を形成する。アメーバ肝臓膿瘍も腸のアメーバ疾患も治療しない場合には大き
な生命の危険がある。
【０００７】 赤痢アメーバ栄養細胞はヒト宿主がないと生存することができない。これとは
対照的に、非寄生のアメーバが存在し、これは稀にヒトに重大な疾患を惹起する
ことがある。アカントアメーバ（例えば、Acanthamoeba castellanii、Acantham
oeba culbertsoni）は免疫抑圧者においては慢性的な肉芽腫脳炎を惹起し、更に
比較的頻繁に、コンタクトレンズ使用者にアカントアメーバ角膜炎が生じる。ネ
グレリア・ホヴレリ（Naegleria fowleri）は非寄生のアメーバ鞭毛虫（Amoeben
flagellat）である。これは代表的に淡水中に生存し、入浴者に感染する。この
寄生虫は鼻および嗅覚神経を通って、脳に入り込み、最急性の髄膜脳炎を惹起す
る。アカントアメーバまたはネグレリアによる脳炎は著しく稀ではあるが、従来
著しく劣悪な予後である。
【０００８】 赤痢アメーバ感染においては、化学療法は今日ニトロイミダゾール、第一線に
はメトロニダゾルである。
【０００９】 赤痢アメーバは酸化的リン酸化を有さず、そのエネルギーを解糖により獲得す
る。ピルビン酸のアセチル−ＣｏＡへの酸化の際にアメーバ中に還元されたフェ
レドキシンが生じ、これはニトロイミダゾールをニトロソイミダゾールに還元す
ることができる。この攻撃的な物質によりアメーバの生体分子が損傷する。ヒト
はそのような強力な還元剤を有しておらず、メトロニダゾルは有毒なニトロソイ
ミダゾールに変換しない。従来メトロニダゾル耐性赤痢アメーバ株に関する確か
な報告はない、しかしながら、メトロニダゾル治療が効果を有さない症例が報告
され、実験室においてはすでに部分的に耐性の株が製造されている。耐性形成の
可能性があり、現在ニトロイミダゾールに代わる満足のいく選択がないので、赤
痢アメーバに対して有効な新規の物質群を所有することは非常に重要である。
【００１０】 赤痢アメーバとは対照的に、アカントアメーバおよびネグレリアはミトコンド
リアを有し、好気的に生存することができる。これはニトロイミダゾールを還元
せず、従ってこの化合物は全く作用を有さない。アカントアメーバはリファンピ
シンおよびパロモマイシンに対して、ネグレリアはアンホテリシンＢに弱く、そ
れでも僅かな個々の症例においてのみ、非寄生アメーバによる脳炎の治療は成功
しているに過ぎない。
【００１１】 ＤＥ Ｐ４１３２３４４.０−４１出願明細書においては、原虫疾患、特にレ
ーシュマニア症の治療の際に経口または局所適用に好適であり、作用物質として
一般式：
【００１２】
【化３】
【００１３】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の炭素原子１２〜２０個を有する炭化水素基を
表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成して
よく、このアルキレン基は場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換さ
れていてよく、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ
アルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表す］の化合物を１種ま
たは複数種含有する薬剤の製法が記載されている。
【００１４】 この一般式の化合物は特に、経口または局所適用の際にスチボグルコネートナ
トリウム（Stibogluconat Natrium）より非常に高い活性を示した。しかしなが
ら、高投与量において、時々同様に著しい副作用、例えば胃腸管の刺激が生じる
。
【００１５】 前記化合物の更なる欠点は、炭素原子２１個を越える鎖長を有するアルキルホ
スホコリンの静脈内投与は、その低い水溶性のために、および炭素原子２１個以
下の鎖長を有するアルキルホスホコリンは溶血効果のために不可能である、とい
うことにある。過去に、アルキルホスホコリン含有薬剤を静脈内投与するために
、リポソーム中に包んだ。このリポソームはヘキサデシルホスホコリン、コレス
テリンおよびホスファチジルグリセリンから、またはヘキサデシルホスホコリン
、コレステリンおよびホスファチジルポリエチレングリコールからなる。しかし
ながら、このリポソームの製造は非常に煩わしく、また高価である、それという
のも高圧圧縮または類似の方法が必要であり、更に完成した生成物を滅菌濾過す
ることが困難であるという欠点を有する。
【００１６】 ホスホリピド化合物の良好な有効性をより良く利用し、薬剤投与の頻度を減少
し、更に副作用を回避するために、作用物質としてホスホリピド化合物を高投与
量で静脈内投与することを可能にし、更に副作用の少ない全ての適用形、すなわ
ち経口、局所、筋内、肺内、皮下および静脈内投与、を可能にする薬剤組成物を
製造することが望ましい。
【００１７】 本発明の課題は、 ａ）作用物質として、式Ｉ
【００１８】
【化４】
【００１９】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の、炭素原子１６〜２４個を有する炭化水素基
を表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換されていてよく
、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基ま
たはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、 ｎは２〜６の整数である］のホスホリピド化合物３０〜６０モル％、 ｂ）コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体２５〜６５モル％ ｃ）少なくとも１個のオレイル基を含有するホスファチジルモノ−またはホスフ
ァチジルオリゴグリセリン５〜１５モル％、この際ａ）、ｂ）およびｃ）は合計
で１００モル％である、および ｄ）場合により水を含有し、並びに場合により常用の薬学的助剤および／または
作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子２〜４個のアル
コール、 からなる混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として存在す
る、医薬組成物により解決する。
【００２０】 この特別な混合比によりおよびアルコールの添加により、前記成分から場合に
より水と一緒に、意外にも水中に分散可能な複合体が形成される。リポソームは
一般に超音波または類似の処理の影響下にのみ形成されるが、前記リポソーム様
複合体は特別な本発明の本質である混合比において外からの作用なしに形成され
、かつ安定である。これにより、この組成物は他の作用物質、例えばアンホテリ
シンＢも併合することができる。
【００２１】 混合モル比は変化させることができ、こうして特に炭素原子２２〜２４個有す
る鎖長を有するホスホリピドにおいては式Ｉのホスホリピド化合物（ａ）が僅か
に過剰で存在しており、または特に炭素原子１６〜２１個有する鎖長を有するホ
スホリピドにおいてはコレステリンおよび／またはコレステリン誘導体（ｂ）が
僅かに過剰で存在しているが、この比は一般に１：１の比からあまり離れるべき
ではない。コレステリン誘導体は有利にａ）、ｂ）およびｃ）からなる混合物中
で３０〜６０モル％存在する。
【００２２】 成分ａ）、ｂ）およびｃ）およびアルコールから水と形成されたリポソーム様
複合体は孔径０.８μ、０.４５μおよび０.２μを有する膜により問題なく滅菌
濾過可能である。このことは簡単に滅菌濾過することのできない従来のリポソー
ムに比べて著しい利点を示す。更に、本発明による複合体は著しく貯蔵安定性で
あるということが判明した。
【００２３】 成分ｂ）、すなわちコレステリンもしくはコレステリン誘導体は前記定義によ
るホスホリピド化合物の水溶液中への溶解性を改善するためにも働く。好適であ
るのは例えばコレステリン様化合物、例えばコレステリンオリゴグリセリンであ
る。
【００２４】 本発明による複合体の成分ｃ）はホスファチジルグリセリン、ホスファチジル
オリゴグリセリンである。有利にはグリセリン基１〜４個を有するホスファチジ
ルオリゴグリセリン、特にシス二重結合を有する脂肪酸基を有するものである。
有利なそのような化合物は、ジオレイル化合物、例えばジオレイル−ＳＮ−グリ
セロ−３−ホスホ−グリセリン、ジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−ジ
グリセリン、ジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−トリグリセリン、ジオ
レイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−テトラグリセリンを包含し、これは有利
にはＮａ＋−塩として使用される。オレイル基およびその他の基、有利にパルミ
トイル基を有する化合物も使用することができる。これらの化合物が二層構造へ
の膜成分の構築を容易にし、エマルジョンおよび本発明による複合体を安定化す
るということが推測される。これらは±０.２〜±０.０５のプラスまたはマイナ
スの過剰電荷を示す。
【００２５】 有利には、この医薬組成物は成分をこの複合体が全体でプラスまたはマイナス
の過剰電荷を有するような量で含有する。このことは特に長い炭化水素鎖を有す
るホスホリピドの使用の際に有利である。しかしながら、長鎖を有する化合物に
おける劣悪な水溶性の問題は静脈内投与においてのみ重要であり、経口投与の場
合には重要でない。
【００２６】 成分ｃ）の量は８〜１０モル％であるのが有利である。
【００２７】 成分ａ）の式Ｉのホスホリピドにおいては、炭化水素基Ｒ１は炭素原子１６〜
２６個を有し、有利には炭素原子１８〜２４個、殊に有利には炭素原子１８〜２
２個を有する。特に有利には、Ｒ１はヘキサデシル−、オクタデシル−、オレイ
ル−、エライジル−、エイコシル−、エイコセニル−シス−（ω−９）−、ヘン
エイコシル−、ヘンエイコセニル−、ドコシル−またはドコセニル基である。炭
化水素基は飽和であっても、不飽和であってもよく、この際不飽和基の二重結合
は有利にシスである。１個より多くシス−二重結合が存在する場合、これは有利
に共役で存在しない。特に有効なものとして構成員の多い奇数の炭化水素基を示
す。この際、特に有利であるのはノナデセニルおよびヘンエイコセニルである。
最も有利であるのは、Ｒ１＝オレイル−、特にシス−オレイル−基を有する式Ｉ
の化合物である。
【００２８】 極性成分は有利にホスホコリン（ＰＣ）からなる、すなわちｎは有利に２であ
る。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は有利にそれぞれメチル基である。他の好適な基の例
はエチル−、プロピル−、ブチル−およびペンチル基、シクロプロピル−、シク
ロブチル−、シクロペンチル−およびシクロヘキシル基、ヒドロキシメチル−、
ヒドロキシエチル−およびヒドロキシプロピル基である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ の２個は例えば、ピロリジン−、ピペリジン−、またはモルホリン基を形成する
こともできる。有利には、少なくとも基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個が水素では
なく、特に有利には３個全てが水素ではない。
【００２９】 ｎは３または４であってもよい。意外にも特にｎが３である化合物において白
血球産生への刺激作用が生じる。
【００３０】 短い炭化水素鎖を有するホスホリピド化合物においては、従来の組成物におい
てはしばしば有害な溶血効果が生じる。これは本発明による組合せにより著しく
減少する。従って、炭素原子１６〜２１個有する炭化水素基を有する短鎖ホスホ
リピド化合物においては、前記の量の範囲のコレステリンまたはコレステリン誘
導体が有利である。こうして、複合体中にコレステリンもしくはコレステリン誘
導体の僅かな過剰を含有しているのが有利であり、こうして一般式Ｉのホスホリ
ピド化合物とコレステリン／コレステリン誘導体の間のモル比は１：１〜１.２
である。
【００３１】 炭素原子２２〜２４個を有する長い炭化水素鎖を有するホスホリピド化合物に
おいては、低い水溶性の問題に比べて、溶血の問題は少ない。この理由からここ
ではホスホリピド化合物：コレステリン／コレステリン誘導体のモル比は１：０
.５〜１である。
【００３２】 意外にも、前記のモル比での、一般式Ｉのホスホリピド化合物、コレステリン
／コレステリン誘導体およびホスファチジルオリゴもしくは−モノグリセリンか
らなる混合物は水混和性のアルコール、有利には生理学的に認容性のアルコール
中に容易に溶解するということが見いだされた。成分ａ）、ｂ）およびｃ）のア
ルコールに対する混合比は有利に１：０.１〜５００の範囲にある。次いで、こ
の生じた混合物は簡単に水またはその他の水性液体で希釈することができ、こう
して任意の所望の濃度にすることができる。こうして、アルコール含量が認容の
濃度に低下している静脈内投与溶液を製造することが可能である。静脈内投与溶
液はエタノールを３％を越えて含有することはできず、経口溶液はエタノールを
１０％を越えて含有することはできない。
【００３３】 成分ｄ）のアルコールは、本願の目的のために水混和性であり、生理学的に認
容性のアルコールであり、これは炭素原子２〜４個を有する。特に好適であるの
はエタノール、２−プロパノール、１,２−プロパンジオールおよび２−ブタノ
ールまたはこれらの組合せである。最も有利であるのは、特に静脈内投与製剤の
場合１,２−プロパンジオールである。
【００３４】 本発明の更なる課題は、本発明による医薬組成物の製法であり、この際一般式
Ｉ
【００３５】
【化５】
【００３６】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の炭素原子１６〜２４個を有する炭化水素基を
表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換されていてよく
、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基ま
たはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、 ｎは２〜４の整数である］のホスホリピド化合物を作用物質として水溶液中で、
ｂ）コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体２５〜６５モル％およびｃ
）ホスファチジルモノ−またはホスファチジルオリゴグリセリン５〜１５モル％
と混合し、この際ａ）、ｂ）およびｃ）は合計で１００モル％であり、かつ生じ
た混合物を水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子２〜４個を有するアルコー
ルに添加し、こうして前記の成分は水中に分散した複合体を形成する。
【００３７】 この方法を実施するためには、最初に前に定義した成分ａ）、ｂ）およびｃ）
を前記のモル比で混合する。付加的な作用物質を本発明による組成物中に添加す
る場合、これを有利にａ）、ｂ）およびｃ）の混合物に添加する。引き続き、水
混和性のアルコールを添加するが、これは生理学的に問題のない炭素原子２〜４
個のアルコール、特にエタノール、２−プロパノールまたは２−ブタノールであ
る、それというのも僅かな量のアルコールが完成した医薬組成物中に残り、これ
は経口のためにも静脈内投与のためにも、好適であるべきである。特に有利には
、エタノール、１,２−プロパンジオールまたは２−プロパノールを使用する。
エタノールは僅かな毒性およびこうして比較的良好な生理学的な認容性において
優れているが、比較的多量のコレステリンを含有する本発明による複合体の製造
の際には、あまり好適ではない、それというのもコレステリンはエタノール中に
非常に限られた量で溶けるためである。この理由から、そのような場合には有利
に非常に毒性の低い１,２−プロパンジオールを使用する。その際、リピド成分
を先ずプロパンジオール＋場合によりクロロホルムおよび水中に溶かすことがで
きる。引き続き、溶剤（混合物）を留去し、生じた複合体を１,２−プロパンジ
オール中に溶かす。溶解性を改善するための更なる可能性は、コレステリンの代
わりにコレステリン誘導体、特にエタノールに良好な溶解性を有するコレステリ
ン−ホスホコリン（ＰＣ）、を使用する。
【００３８】 成分ａ）、ｂ）およびｃ）の混合物へのアルコールの添加は常温（２０℃）で
しかしより高い温度で行うこともできる。有利には、この際２０〜８５℃に加温
し、より有利には６０〜８０℃に加温する。ホスホリピド化合物：アルコールの
モル比は１：０.１〜５００を有する。こうして、添加するアルコールの量は広
い範囲で変化させることができる。添加するアルコールの最適な量はこの中で開
示した範囲で当業者は容易に決定することができる。１：５０〜２００の比が特
に有利である。
【００３９】 本発明による医薬組成物中に存在するアルコールの最終濃度は有利には経口適
用に関しては１０％未満、静脈内投与に関しては３％未満である。完成した医薬
組成物中には作用物質、すなわちホスホリピド化合物が有利に０.１〜２００μ
モル／ｇ含有されている。
【００４０】 そのように得られた混合物中には、式Ｉのホスホリピド化合物が他の成分と共
に複合体として存在し、これは水中に分散しているかまたは分散可能である。あ
まり易溶性ではないホスホリピド化合物（例えば長い炭化水素鎖を有する化合物
）の存在においては、過剰の電荷を有する成分ｃ）を、複合体が全体でプラスま
たはマイナスの過剰電荷を有するような量で添加するのが有利である。こうして
この混合物は水でまたは他の水性液体で容易に希釈することができ、特にその際
生理学的に認容性である水性液体が有利である。
【００４１】 本発明の方法により得られる混合物の更なる利点は、これを問題なく滅菌する
ことができるということである。この際、０.８μ、０.４５μおよび０.２μの
孔径を有するフィルターを使用することができる。
【００４２】 本発明による組成物は液体または固体の形で製剤学的に製造することができる
。静脈内または経口投与のための組成物が特に有利である。しかしながら、局所
投与も可能である。経口適用のためには、有効な混合物を水またはその他の生理
学的な液体で希釈することが有利であり、５倍〜１５０倍の希釈が特に好適であ
ることが示された。しかしながら、より強く希釈することもできる、それという
のも１：１０００〜１：１００００の希釈においてもこの複合体は可溶性のまま
であり、結晶または沈殿の形での成分の析出が全く観察されなかったためである
。静脈内投与のためには、５０〜１００ｍｌの体積での注射または注入が有利で
ある、それというのもこのような方法で、エタノールにおけるアルコール濃度を
容易に１％未満の値にすることができるためである。有利な１,２−プロパンジ
オールにおいてはアルコール濃度は全く考慮する必要はない。水または生理学的
水溶液での１：５〜１：１５０、有利に１：１０〜１：２０の希釈がこのために
は特に好適である。このホスホリピド化合物、例えば式Ｉのアルキルホスホコリ
ンの有効量の日用量は体重ｋｇ当たり０.１〜１００μモル、有利には１〜５μ
モルである。
【００４３】 簡単な溶解性により、ホスホリピド化合物及びその他の成分からなる溶液の製
造のためには、リポソーム製造の際に必要であるような、過圧の使用は全く必要
ない。一般に、簡単な超音波処理で十分であり、場合によっては攪拌でも足りる
。こうして、製法は非常に簡単となり、かつ安価になる。更に、滅菌条件が相当
して濃縮したアルコール性溶液中での貯蔵により問題なく保持されうる。この利
点は、付加的にその他の作用物質を組成物中に添加する場合にも該当する。
【００４４】 水性液体で希釈する代わりに、本発明による医薬組成物を他の形、例えば粉末
、錠剤、カプセルまたは軟膏として製造することも可能である。この場合は、液
体の形で使用する組成物の製造おけるより、アルコールを少量で添加するのが有
利である。ここでは、１：５〜１００のホスホリピド化合物：アルコールのモル
混合比が有利である。場合により、アルコールも混合物から少なくとも１部再び
除去し、濃縮した組成物を獲得することもできる。このためには、この医薬組成
物を常用の生理学的に認容性の充填剤、担持剤、希釈剤および／または助剤と混
合し、相当する大きさの中空セル中に注入するかまたは相当するカプセル中に充
填するか、または造粒し、次いで場合によりその他の常用の助剤の添加下に錠剤
に打錠することもできる。この組成物を例えば１種以上の次の助剤と混合するこ
とができる：デンプン、セルロース、ラクトース、ホルマリン、カゼイン、変性
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、高分散性シリカ
、タルクおよびフェノキシエタノール。この得られた混合物を場合により、例え
ばゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセ
テート−コポリマーおよび／またはポリオキシエチレンソルビテート−モノオレ
エートからなる水溶液と共に、造粒し、引き続き打錠、またはカプセル中に充填
することができる。
【００４５】 意外にも、本発明による医薬組成物がダニ症、特に疥癬に対して、および節足
動物に起因する疾患に対して良好な作用を有することが明らかになった。付加的
な作用物質はこの効能を所望の場合促進し、補充しまたは拡張する。特にアンホ
テリシンＢの添加は原虫疾患に対する作用の相乗的強化および全身的な真菌疾患
への拡張を示す。
【００４６】 次の実施例につき本願をより詳細に説明する。
【００４７】 実施例 エタノール不含のリポソーム様組成物の製造：
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例１ オクタデシル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００５０】
【表２】
【００５１】 １１.１７ｇの秤量物を１ｌ丸底フラスコ中に２−プロパノール１００ｍｌ，
ＣＨＣｌ３５０ｍｌおよびＨ２Ｏ１ｍｌと共に装入し、５０℃で溶液にする。全
てが溶けた後、溶剤を減圧下に３０〜３５℃で留去する。残りの溶剤を乾燥棚中
で減圧下に３０℃で３０分間にわたって除去する。乾燥残分を１,２−プロパン
ジオール（ＭＨ７６.１０）の０.２５Ｍ溶液２２５ｍｌと混合し、かつ回転蒸発
器で回転下に５０℃に加熱する。回転下に５０℃で１５分間超音波処理し、２分
間中断し、超音波処理を更に２回繰り返す。こうして懸濁液が得られる。これは
ガラスフィルターを通し、次いで０.８μのフィルターを通して容易に濾過する
ことができる。このように得られたリポソームは４℃で少なくとも１２カ月間に
わたって安定である。相当する溶液はヘキサデシル−ＰＣ、ヘプタデシル−ＰＣ
およびノナデシル−ＰＣで得られた。
【００５２】 実施例２ アラキニル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００５３】
【表３】
【００５４】 リピド混合物１１.９９ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物に
する。
【００５５】 実施例３ オレイル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００５６】
【表４】
【００５７】 リピド混合物１１.３５３ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
【００５８】 実施例４ （Ｚ）−１０−ノナデセニル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００５９】
【表５】
【００６０】 リピド混合物１２.０９１ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
【００６１】 実施例５ （Ｚ）−１０−エイコセニル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００６２】
【表６】
【００６３】 リピド混合物１１.４９３ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
【００６４】 実施例６ （Ｚ）−１０−ヘンエイコセニル−１−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００６５】
【表７】
【００６６】 リピド混合物１１.３１６ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
【００６７】
【表８】
【００６８】 実施例７ エルシル−ＰＣ：体積 ２５０ｍｌ
【００６９】
【表９】
【００７０】 リピド混合物９.６３ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物にす
る。
【００７１】 実施例８ エルシル−１−Ｐ−（ＣＨ２）３−Ｃ：体積 ２５０ｍｌ
【００７２】
【表１０】
【００７３】 リピド混合物９.８５ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物にす
る。
【００７４】 実施例９ （Ｚ.Ｚ）−６,１５−テトラコサジエニル−ｔ−ＰＣ：体積 ２５
０ｍｌ
【００７５】
【表１１】
【００７６】 リピド混合物８.０１６ｇを実施例１と同様に処理し、リポソーム様組成物に
する。
【００７７】 実施例１０ 毒性および効果試験
【００７８】
【表１２】
【００７９】 ラット／マウスでの実験は本発明により作用物質として使用したホスホコリン
化合物が本発明によるリポソーム様の複合体中に組み込まれている場合、これの
優位性を示す。
【００８０】 実施例１１ 医薬組成物 以下の表は本発明による医薬組成物の幾つかの組合せを例として示している。
アルキルホスホコリンおよびコレステリンをモル比１.３（１：０.７５、アルキ
ルホスホコリンの過剰）〜０.８（１：１.２５、コレステリンの過剰）で秤量し
、それぞれエタノールまたは２−プロパノール中に溶かした。この溶液を６０〜
８０℃で撹拌下に種々異なる量のＨ２Ｏまたは生理学的に認容性の溶液と撹拌下
に混合し、もしくは作用物質濃縮物をＨ２Ｏまたは生理学的に認容性の溶液に添
加した。その際生じたエマルジョンを０.８μ、０.４５μおよび０.２μのフィ
ルターを通過させ、滅菌濾過する。
【００８１】 好適な日用量および希釈は以下の表に記載されている。
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
【表１５】
【００８５】 実施例１２ 犬のレーシュマニア症の治療 犬は典型的なレーシュマニアキャリヤー、特に地中海の国々におけるキャリヤ
ーである。
【００８６】 本発明により使用した作用物質は遊離の（本発明によらない）形で比較的高い
毒性を有し、これは動物の強い体重減少により顕性となる。本発明により処方し
た作用物質での以下の実験は、全く体重減少が生じず、僅かな投与量が効果を示
し、かつ抗レーシュマニア効果はすでに数日後に明らかになる。
【００８７】 ａ）犬１：“Ｌｅｏ”（ダックスフント、雄） 体重：９ｋｇ、 治療：実施例３によるオレイル−ＰＣ（ＭＧ４３３.６１−３７.６μモル／ｍ
ｌ）、経口投与、 目標：５０μモル（２１.７ｍｇ）／ｋｇ／週間 すなわち、９ｋｇの場合＝４５０μモル＝１９５ｍｇ μモル（ｍｇ）／ｋｇ／週間 ５２.７（２２.８ｍｇ）第１週−朝 夕それぞれ３３.８μモル＝０.９ｍｌ １週間当たり＝１２.６ｍｌ＝４７４μモル／ ９ｋｇ （１回投与量 −３３.８μモル＝１４.７ｍｇ ｋｇ当たり −３.８μモル＝１.７ｍｇ） 第２週 −第１週と同じ 第３週 −第１週と同じ。
【００８８】 ｂ）犬２ 体重：２５ｋｇ、 治療：実施例３によるオレイル−ＰＣ（ＭＧ４３３.６１−３７.６μモル／ｍ
ｌ）、経口投与、 μモル（ｍｇ）／ｋｇ／週間 ５２.６（２２.８ｍｇ）第１週−朝 夕それぞれ２.５ｍｌ １週間当たり＝３５ｍｌ＝１３１６μモル／ ２５ｋｇ （１回投与量 −９４μモル＝４０.８ｍｇ ｋｇ当たり −３.８μモル＝１.７ｍｇ） 第２週 −第１週と同じ 第３週 −第１週と同じ。
【００８９】 実施例１３ 赤痢アメーバＳＦＬ−３およびＨＭ−１：ＩＭＳＳ（American Type Culture
Collection, No ATCC 30459）、ザイモデーム（Zymodem）ＩＩの病原性アメーバ
をＴＹＩ−Ｓ−３３培地（Diamond et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg.
72: 431-432(1978)）中で１０％ウシ血清と共に３７℃でインキュベートした。
ＳＦＬ−３の培養体をガラス瓶１００ｍｌ中に、ＨＭ−１：ＩＭＳＳを組織培養
瓶５０ｍｌ中に保持した。
【００９０】 これらの株はAmerican Type Culture Collectionに寄託されている。
【００９１】 アルキルホスホコリンの細胞毒性の測定のためには赤痢アメーバの３８時間培
養体を使用した。このアメーバは培地容器から振盪により引き離され、４℃、２
０００ｒｐｍで３分間遠心分離し（Heraeus Minifuge RF中で）、ＴＹＩ−Ｓ−
３３培地２０ｍｌ中に再懸濁させ、血球計算器室中で数えた。
【００９２】 それぞれの測定のためにねじり蓋を有するパイレックス（登録商標）管中の培
地１２ｍｌ中にアメーバー８〜１０×１０５を添加し、アルキルホスホコリンを
添加し、体積６６０μｌにした。ヘキサデシルホスホコリンおよびオクタデシル
ホスホコリンの溶解のためには二回蒸留水中の％％（ｗ／ｖ）エタノールを使用
し、その他の全ての物質およびリポソーム様調剤のためには二回蒸留水のみを使
用した。対照の培養体はこれに相応してエタノールまたは二回蒸留水を５％添加
する。アルキルホスホコリンの使用した濃度は１００μＭ、５０μＭ、２０μＭ
、１０μＭおよび５μＭであった。それぞれの濃度に関してはそれぞれ６個の培
養体を使用した。
【００９３】 アルキルホスホコリンの作用は２４時間および４８時間後に測定した。このた
めにはそれぞれ３個の培地を振って、３個のプラスチック遠心分離管中に移す。
アメーバを２２００ｒｐｍおよび４℃で５分間遠心分離し、トリパンブルー（Si
gma）およびＰＢＳの１：１混合物中に最終体積１ｍｌになるように懸濁させた
。次いで、それぞれの試料を血球計算器室中で数え、生存および死亡した、着色
料の取り込みにより青色に染色したアメーバの数を記録した。
【００９４】 結果をプログラム“Ｐｒｏｂｉｔ”で評価する（Wernsdorfer und Wernsdorfe
r, Mitt. Oesterr. Ges. Tropenmed. Parasitol. 17: 221-228(1995)）。
【００９５】
【表１６】
【００９６】 このテストを前記のように実施した。赤痢アメーバ株ＳＦＬ−３およびＨＭ−
１：ＩＭＳＳをテストした。純粋なまたはリポソ−ム様の形のアルキルホスホコ
リンをそれぞれの濃度に関して、それぞれ６個の培地に添加した。３個の培地を
２４時間後に数え、その他の３個を４８時間後に数えた。両方の株のそれぞれに
関して、それぞれ２つの独立した実験を実施する。ＥＤ５０−値はプログラム“
Ｐｒｏｂｉｔ”で決定し、第１表中に記載した。
【００９７】 赤痢アメーバの２種の病原株に関して、純粋およびリポソーム様形状のアルキ
ルホスホコリンはアメーバを殺すことができる。このことは動物モデル中で完全
に達成可能な濃度で行われる。リポソーム様医薬組成物の形で赤痢アメーバにお
いて最も有効な物質は、オレイルホスホコリンである。
【００９８】 純粋なおよびリポソーム様形状のアルキルホスホコリンはアメーバの治療の完
全に新規な形を示す。これはアメーバの好気性物質代謝に依存せずに、これはア
メーバの比較的敏感な膜構造を攻撃する。従って、旧来の赤痢アメーバだけでな
く、非寄生のアメーバも純粋またはリポソーム様形状のアルキルホスホコリンで
治療するための可能なターゲットである。
【００９９】 実施例１４ 多くの動物、特に犬、アルプスカモシカにおいてもヒトにおいてもしばしばダ
ニ（Acaria）により惹起される疾患、例えば疥癬（ヒゼンダニ）になり、ヒゼン
ダニ性疥癬は治療に耐性のある疾患であるので、その治療はしばしば問題がある
。ヒゼンダニ性疥癬を患っている犬の本発明による薬剤での注射による治療は、
実施例１２においてレーシュマニア症に関して記載したと同じ投与量および同じ
薬剤組成で行った。その際、罹患動物は以下の表中に記載された治療プランによ
りその体重に依存して１０日間治療した。４〜６日間の後、強力な臨床的改善だ
けでなく、改善された精神的状態が示された。犬は元気になり、遊びたがり、か
つ環境とコミュニケーションをした。第１回目の１０日間では全ての症状が消え
ない場合には、８週後にもう一回繰り返す。第１回目の１０日間の治療後に僅か
に症状を示していた、治療した犬は第２回目の１０日間の治療で完全にこの症状
は消え、その際治療した犬の物理的および精神的状態は著しく改善された。
【０１００】 実施例１５
【０１０１】
【表１７】
【０１０２】 物質混合物を２−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を０.２７５Ｍのプロパンジオール−（１,２）１００ｍｌと
混合する； − 温度調節、５５℃で１０分間 − 超音波処理、５０％遂行−５５℃で１５分間 − 超音波処理、１００％遂行−５５℃で１５分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる（フィルター、０.４５μ、０.２０μ）。
【０１０３】 含量： アンホテリシンＢ、５ｍｇ／ｍｌ エルシル−ＰＣ、４０μモル／ｍｌ。
【０１０４】 実施例１６
【０１０５】
【表１８】
【０１０６】 物質混合物を２−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を０.２７５Ｍのプロパンジオール−（１,２）１００ｍｌと
混合する； − 温度調節、５５℃で１０分間 − 超音波処理、５０％遂行−５５℃で１５分間 − 超音波処理、１００％遂行−５５℃で１５分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる（フィルター、０.４５μ、０.２０μ）。
【０１０７】 含量： アンホテリシンＢ、９ｍｇ／ｍｌ エルシル−ＰＣＨ３、４０μモル／ｍｌ ＊エルシル−ＰＣＨ３はホスホ−トリメチルアンモニウム間隔がＣ−原子３個
に拡張したホスホコリンである。
【０１０８】 実施例１７
【０１０９】
【表１９】
【０１１０】 物質混合物を２−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を０.２７５Ｍのプロパンジオール−（１,２）１００ｍｌと
混合する； − 温度調節、５５℃で１０分間 − 超音波処理、５０％遂行−５５℃で１５分間 − 超音波処理、１００％遂行−５５℃で１５分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する。その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる（フィルター、０.４５μ、０.２０μ）。
【０１１１】 含量： アンホテリシンＢ、４.８ｍｇ／ｍｌ エルシル−ＰＣＨ３、４５μモル／ｍｌ ＊エルシル−ＰＣＨ３はホスホ−トリメチルアンモニウム間隔がＣ−原子３個
に拡張したホスホコリンである。
【０１１２】
【表２０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 33/02 33/02 33/14 33/14 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA16 BB01 BB13 CC14 CC27 CC31 CC34 DD37 DD63 DD70 FF12 FF16 FF68 GG41 4C086 AA01 AA02 DA34 EA15 MA01 MA02 MA04 MA21 MA52 MA66 NA05 NA14 ZA51 ZB26 ZB37 ZB38 ZC75

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 白血球産生の刺激用およびダニ症、節足動物に起因する疾患
    の治療用および腫瘍および原虫症の治療用医薬組成物において、これが ａ）作用物質として、少なくとも１種の式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の、炭素原子１６〜２４個を有する炭化水素基
    を表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
    の際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成して
    よく、これは場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換されていてよく
    、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基ま
    たはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、 ｎは２〜６の整数である］のホスホリピド化合物３０〜６０モル％、 ｂ）コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体２５〜６５モル％、 ｃ）少なくとも１個のオレイル基を含有するホスファチジルモノグリセリンまた
    はホスファチジルオリゴグリセリン５〜１５モル％、この際ａ）、ｂ）およびｃ
    ）は合計で１００モル％である、および ｄ）場合により水を含有し、並びに場合により常用の薬学的助剤および／または
    作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子２〜４個のアル
    コール、 からなる有効な混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として
    存在する、医薬組成物。
  2. 【請求項２】 成分ｂ）を３０〜６０モル％有する、請求項１記載の医薬組
    成物。
  3. 【請求項３】 成分ｃ）がグリセリン基１〜４個を有するホスファチジルモ
    ノ−または−オリゴグリセリンから選択されている、請求項１または２記載の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 成分ｃ）はジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−グリ
    セリン、ジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−ジグリセリン、ジオレイル
    −ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−トリグリセリンおよびジオレイル−ＳＮ−グリ
    セロ−３−ホスホ−テトラグリセリンから選択されている、請求項３記載の医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】 アルコールがエタノール、１,２−プロパンジオール、２−
    プロパノールまたは２−ブタノールである、請求項１から４までのいずれか１項
    記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ホスホリピド化合物がｎ＝２を有するアルキルホスホコリン
    である、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 水または水性生理学的液体での希釈により得られる好適な濃
    度で存在する、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 式Ｉのホスホリピド化合物を０.１〜２００μモル／ｇの量
    で含有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 式中のＲ１が炭素原子１６〜２１個を有する炭化水素基であ
    る、式Ｉのホスホリピド化合物を含有する、請求項１から８までのいずれか１項
    記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体がホスホ
    リピド化合物に比べてモル過剰で存在する、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 式中のＲ１が炭素原子２２〜２４個を有する炭化水素基で
    ある、式Ｉのホスホリピド化合物を含有する、請求項１から８までのいずれか１
    項記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ホスホリピド化合物がコレステリンおよび／またはコレス
    テリン誘導体に比べてモル過剰で存在する、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１が奇数個の炭素原子を有する、請求項１から１２まで
    のいずれか１項記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１がヘキサデシル−、オクタデシル−、オレイル−、エ
    ライジル−、エイコシル−、エイコセニル−シス−（ω−９）−、ヘンエイコシ
    ル−、ヘンエイコセニル−、ドコシル−またはドコセニル基である、請求項１か
    ら７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１が非共役位にシス−二重結合を有する２つの不飽和基
    を有する炭化水素基である、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬組
    成物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がメチル基である、請求項１から１
    ５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 静脈内投与のために好適な形で存在する、請求項１から１
    ６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 経口投与に好適な形で存在する、請求項１から１６までの
    いずれか１項記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ａ）作用物質としての式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒ１は飽和または不飽和の、炭素原子１６〜２４個を有する炭化水素基
    を表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ６−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
    の際Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが相互にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成して
    よく、これは場合により−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ５−基で置換されていてよく
    、ここでＲ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基ま
    たはＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基を表し、 ｎは２〜４の整数である］のホスホリピド化合物３０〜６０モル％、を水溶液中
    で、ｂ）コレステリンおよび／またはコレステリン誘導体２５〜６５モル％ およびｃ）ホスファチジルモノグリセリンまたはホスファチジルオリゴグリセリ
    ン５〜１５モル％と混合し、この際ａ）、ｂ）およびｃ）は合計で１００モル％
    であり、かつ生じた混合物を水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子２〜４個
    を有するアルコールに添加し、こうして前記の成分は水中に分散した複合体を形
    成することを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項記載の医薬組成
    物の製法。
  20. 【請求項２０】 ２０〜８５℃に加温下に、アルコールに添加する、請求項
    １９記載の製法。
  21. 【請求項２１】 成分ｃ）としてグリセリン誘導体１〜４個を有するホスフ
    ァチジルモノグリセリンまたはホスファチジルオリゴグリセリンを使用する、請
    求項１９または２０記載の製法。
  22. 【請求項２２】 成分ｅ）としてジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ
    −グリセリン、ジオレイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−ジグリセリン、ジオ
    レイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ−トリグリセリンおよびジオレイル−ＳＮ
    −グリセロ−３−ホスホ−テトラグリセリンを使用する、請求項２１記載の製法
    。
  23. 【請求項２３】 アルコールとしてエタノール、１,２−プロパンジオール
    、２−プロパノールまたは２−ブタノールを使用する、請求項１９から２２まで
    のいずれか１項記載の製法。
  24. 【請求項２４】 医薬組成物を水または水性生理学的溶液で好適な濃度に希
    釈する、請求項１９から２３までのいずれか１項記載の製法。
  25. 【請求項２５】 医薬組成物を０.８μ−、０.４５μ−または０.２μ−フ
    ィルターにより滅菌濾過する、請求項１９から２４までのいずれか１項記載の製
    法。
  26. 【請求項２６】 白血球産生の刺激のための静脈内、経口または局所適用の
    ための、請求項１から１８までのいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 腫瘍−または原虫症の治療、特にリーシュマニア症および
    アメーバ性疾患の治療、ダニ症および節足動物に起因する疾患の治療において、
    静脈内、経口または局所適用するための、請求項１から１８までのいずれか１項
    記載の医薬組成物の使用。
  28. 【請求項２８】 アンホテリシンＢを付加的に含有する医薬組成物の、請求
    項２７に記載の使用。
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