JP2003528134A - 白血球産生の刺激用および腫瘍および原虫症の治療用およびダニ症、節足動物媒介感染の治療用医薬組成物およびその製法 - Google Patents
白血球産生の刺激用および腫瘍および原虫症の治療用およびダニ症、節足動物媒介感染の治療用医薬組成物およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、a)作用物質として、少なくとも1種の式I
【化1】
[式中、R1は飽和または不飽和の炭素原子16〜24個を有する炭化水素基を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、その際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成してよくこのアルキレン基は場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、nは2〜6の整数である]のホスホリピド化合物30〜60モル%、b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル%c)少なくとも1個のオレイル基を含有するホスファチジルモノ−またはホスファチジルオリゴグリセリン5〜15モル%、この際a)、b)およびc)は合計で100モル%である、およびd)場合により水並びに場合により常用の薬学的助剤および/または作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個のアルコール、からなる有効な混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として存在する、白血球産生の刺激用およびダニ症、節足動物に起因する疾患の治療用および腫瘍および原虫症の治療用医薬組成物において医薬組成物に関する。更に、本発明はその製法にも関する。
Description
【0001】
本発明は、白血球産生の刺激用および腫瘍疾患および原虫症、特にリーシュマ
ニア症およびアメーバ性疾患の治療、ダニ症および節足動物に起因する疾患の治
療用医薬組成物およびその製法に関する。
ニア症およびアメーバ性疾患の治療、ダニ症および節足動物に起因する疾患の治
療用医薬組成物およびその製法に関する。
【0002】
アルキル鎖を有するホスホリピド化合物が腫瘍疾患および原虫症に良好な作用
を有するということは公知である。しかしながら、これらの化合物の大きな欠点
は一つには、長鎖炭化水素基を有する化合物が水性溶液中に難溶性を示し、この
ことはこの化合物を静脈内投与(I.V.)のためにおよび飲用溶液の形での経口
投与のためにも不適にする。もう一つには、これらの化合物の多くは著しい副作
用を伴い、こうして長期間にわたって高投与量で投与することができない。この
副作用はホスホリピド化合物、例えば炭素原子16〜21個を有するアルキルホ
スホコリンの溶血作用に大部分起因する。
を有するということは公知である。しかしながら、これらの化合物の大きな欠点
は一つには、長鎖炭化水素基を有する化合物が水性溶液中に難溶性を示し、この
ことはこの化合物を静脈内投与(I.V.)のためにおよび飲用溶液の形での経口
投与のためにも不適にする。もう一つには、これらの化合物の多くは著しい副作
用を伴い、こうして長期間にわたって高投与量で投与することができない。この
副作用はホスホリピド化合物、例えば炭素原子16〜21個を有するアルキルホ
スホコリンの溶血作用に大部分起因する。
【0003】
原虫は単細胞の生物であり、このうちの幾つかは病原性の寄生虫である。ヒト
に寄生する、最も多い代表的なものとしては、マラリア原虫(マラリア)、トリ
パノソーマ(睡眠病)、アメーバ、例えばエントアメーバおよびアカントアメー
バ(アメーバ赤痢、脳炎)、およびリーシュマニア(リーシュマニア症)が属す
る。
に寄生する、最も多い代表的なものとしては、マラリア原虫(マラリア)、トリ
パノソーマ(睡眠病)、アメーバ、例えばエントアメーバおよびアカントアメー
バ(アメーバ赤痢、脳炎)、およびリーシュマニア(リーシュマニア症)が属す
る。
【0004】
リーシュマニア症としては、リーシュマニア属の原虫に起因し、吸血昆虫によ
り感染される、種々の熱帯病である。現在3種のリーシュマニア種が公知であり
、これらは非常に異なる病状を引き起こす:脾臓および肝臓の疾患を伴う“黒熱
病”、皮膚での炎症性反応を伴う“皮膚リーシュマニア症”および上部呼吸気管
および消化管の粘膜での症状を伴う“鼻咽頭リーシュマニア症”。これら3種の
全ての疾患の経過は、他の原虫疾患よりあまり特徴的ではなく、何倍にも潜行す
る。このインキュベーション期間は数週間または数ヶ月である。未処置の場合は
、しばしば非常に高い死亡率が観察される。
り感染される、種々の熱帯病である。現在3種のリーシュマニア種が公知であり
、これらは非常に異なる病状を引き起こす:脾臓および肝臓の疾患を伴う“黒熱
病”、皮膚での炎症性反応を伴う“皮膚リーシュマニア症”および上部呼吸気管
および消化管の粘膜での症状を伴う“鼻咽頭リーシュマニア症”。これら3種の
全ての疾患の経過は、他の原虫疾患よりあまり特徴的ではなく、何倍にも潜行す
る。このインキュベーション期間は数週間または数ヶ月である。未処置の場合は
、しばしば非常に高い死亡率が観察される。
【0005】
リーシュマニア症の治療は主になお旧来のアンチモン調剤、特にスチボグルコ
ネートナトリウム(Pentostam)である。この治療は多くの場合2から3週間行
われ、次いで1〜2週間中断しなければならない、それというのもそうでないと
副作用が危険な程度にまで達し、回復しない。この副作用は胃腸刺激、ショック
にまで達する循環障害および肝臓実質障害を包含する。更なる欠点としては、ア
ンチモン耐性であるリーシュマニア株がすでに存在するということが明らかにな
った。その他の薬品としては芳香族ジアミジン、ペンタミジンおよびアンフホテ
リシンBを使用する。しかしながら、この薬剤は多くの場合アンチモン化合物と
組み合わせてのみ使用しされ、それに加えて同様に著しい副作用を示す。
ネートナトリウム(Pentostam)である。この治療は多くの場合2から3週間行
われ、次いで1〜2週間中断しなければならない、それというのもそうでないと
副作用が危険な程度にまで達し、回復しない。この副作用は胃腸刺激、ショック
にまで達する循環障害および肝臓実質障害を包含する。更なる欠点としては、ア
ンチモン耐性であるリーシュマニア株がすでに存在するということが明らかにな
った。その他の薬品としては芳香族ジアミジン、ペンタミジンおよびアンフホテ
リシンBを使用する。しかしながら、この薬剤は多くの場合アンチモン化合物と
組み合わせてのみ使用しされ、それに加えて同様に著しい副作用を示す。
【0006】
赤痢アメーバはヒトにおいて、赤痢および肝臓膿瘍を引き起こす。この病原菌
は世界の多くの国々で非常に多く存在し、一年間に約36百万〜5千万人が病気
にかかり、40000〜110000人のヒトが死亡する原因となる。生存サイ
クルは簡単である、感染は汚染された水、または汚染された食物と共に摂取され
るシストを介して行われる。このシストは胃を変化することなく通過し、大腸で
脱嚢し、この際それぞれのシストから4個の栄養細胞(本来のアメーバ)が生じ
る。結腸において栄養細胞の一部は再び被嚢し、こうして持続型を形成し、ヒト
の外側で生存することができる。この栄養細胞は大腸中では一方では大きな障害
を引き起こすことなく生存することができるが、これは腸管壁を攻撃することも
ある。その際、小さな粘膜損傷が生じることも、多量の出血する潰瘍が生じるこ
ともある。その結果血液の混じった下痢となり、これはアメーバ赤痢の全体像で
ある。その他にしばしば発現するアメーバ性疾病はアメーバ肝臓膿瘍である。こ
こではアメーバは腸管から腸間膜血管を通過し、肝臓に侵入し、そこで大きな膿
瘍を形成する。アメーバ肝臓膿瘍も腸のアメーバ疾患も治療しない場合には大き
な生命の危険がある。
は世界の多くの国々で非常に多く存在し、一年間に約36百万〜5千万人が病気
にかかり、40000〜110000人のヒトが死亡する原因となる。生存サイ
クルは簡単である、感染は汚染された水、または汚染された食物と共に摂取され
るシストを介して行われる。このシストは胃を変化することなく通過し、大腸で
脱嚢し、この際それぞれのシストから4個の栄養細胞(本来のアメーバ)が生じ
る。結腸において栄養細胞の一部は再び被嚢し、こうして持続型を形成し、ヒト
の外側で生存することができる。この栄養細胞は大腸中では一方では大きな障害
を引き起こすことなく生存することができるが、これは腸管壁を攻撃することも
ある。その際、小さな粘膜損傷が生じることも、多量の出血する潰瘍が生じるこ
ともある。その結果血液の混じった下痢となり、これはアメーバ赤痢の全体像で
ある。その他にしばしば発現するアメーバ性疾病はアメーバ肝臓膿瘍である。こ
こではアメーバは腸管から腸間膜血管を通過し、肝臓に侵入し、そこで大きな膿
瘍を形成する。アメーバ肝臓膿瘍も腸のアメーバ疾患も治療しない場合には大き
な生命の危険がある。
【0007】
赤痢アメーバ栄養細胞はヒト宿主がないと生存することができない。これとは
対照的に、非寄生のアメーバが存在し、これは稀にヒトに重大な疾患を惹起する
ことがある。アカントアメーバ(例えば、Acanthamoeba castellanii、Acantham
oeba culbertsoni)は免疫抑圧者においては慢性的な肉芽腫脳炎を惹起し、更に
比較的頻繁に、コンタクトレンズ使用者にアカントアメーバ角膜炎が生じる。ネ
グレリア・ホヴレリ(Naegleria fowleri)は非寄生のアメーバ鞭毛虫(Amoeben
flagellat)である。これは代表的に淡水中に生存し、入浴者に感染する。この
寄生虫は鼻および嗅覚神経を通って、脳に入り込み、最急性の髄膜脳炎を惹起す
る。アカントアメーバまたはネグレリアによる脳炎は著しく稀ではあるが、従来
著しく劣悪な予後である。
対照的に、非寄生のアメーバが存在し、これは稀にヒトに重大な疾患を惹起する
ことがある。アカントアメーバ(例えば、Acanthamoeba castellanii、Acantham
oeba culbertsoni)は免疫抑圧者においては慢性的な肉芽腫脳炎を惹起し、更に
比較的頻繁に、コンタクトレンズ使用者にアカントアメーバ角膜炎が生じる。ネ
グレリア・ホヴレリ(Naegleria fowleri)は非寄生のアメーバ鞭毛虫(Amoeben
flagellat)である。これは代表的に淡水中に生存し、入浴者に感染する。この
寄生虫は鼻および嗅覚神経を通って、脳に入り込み、最急性の髄膜脳炎を惹起す
る。アカントアメーバまたはネグレリアによる脳炎は著しく稀ではあるが、従来
著しく劣悪な予後である。
【0008】
赤痢アメーバ感染においては、化学療法は今日ニトロイミダゾール、第一線に
はメトロニダゾルである。
はメトロニダゾルである。
【0009】
赤痢アメーバは酸化的リン酸化を有さず、そのエネルギーを解糖により獲得す
る。ピルビン酸のアセチル−CoAへの酸化の際にアメーバ中に還元されたフェ
レドキシンが生じ、これはニトロイミダゾールをニトロソイミダゾールに還元す
ることができる。この攻撃的な物質によりアメーバの生体分子が損傷する。ヒト
はそのような強力な還元剤を有しておらず、メトロニダゾルは有毒なニトロソイ
ミダゾールに変換しない。従来メトロニダゾル耐性赤痢アメーバ株に関する確か
な報告はない、しかしながら、メトロニダゾル治療が効果を有さない症例が報告
され、実験室においてはすでに部分的に耐性の株が製造されている。耐性形成の
可能性があり、現在ニトロイミダゾールに代わる満足のいく選択がないので、赤
痢アメーバに対して有効な新規の物質群を所有することは非常に重要である。
る。ピルビン酸のアセチル−CoAへの酸化の際にアメーバ中に還元されたフェ
レドキシンが生じ、これはニトロイミダゾールをニトロソイミダゾールに還元す
ることができる。この攻撃的な物質によりアメーバの生体分子が損傷する。ヒト
はそのような強力な還元剤を有しておらず、メトロニダゾルは有毒なニトロソイ
ミダゾールに変換しない。従来メトロニダゾル耐性赤痢アメーバ株に関する確か
な報告はない、しかしながら、メトロニダゾル治療が効果を有さない症例が報告
され、実験室においてはすでに部分的に耐性の株が製造されている。耐性形成の
可能性があり、現在ニトロイミダゾールに代わる満足のいく選択がないので、赤
痢アメーバに対して有効な新規の物質群を所有することは非常に重要である。
【0010】
赤痢アメーバとは対照的に、アカントアメーバおよびネグレリアはミトコンド
リアを有し、好気的に生存することができる。これはニトロイミダゾールを還元
せず、従ってこの化合物は全く作用を有さない。アカントアメーバはリファンピ
シンおよびパロモマイシンに対して、ネグレリアはアンホテリシンBに弱く、そ
れでも僅かな個々の症例においてのみ、非寄生アメーバによる脳炎の治療は成功
しているに過ぎない。
リアを有し、好気的に生存することができる。これはニトロイミダゾールを還元
せず、従ってこの化合物は全く作用を有さない。アカントアメーバはリファンピ
シンおよびパロモマイシンに対して、ネグレリアはアンホテリシンBに弱く、そ
れでも僅かな個々の症例においてのみ、非寄生アメーバによる脳炎の治療は成功
しているに過ぎない。
【0011】
DE P4132344.0−41出願明細書においては、原虫疾患、特にレ
ーシュマニア症の治療の際に経口または局所適用に好適であり、作用物質として
一般式:
ーシュマニア症の治療の際に経口または局所適用に好適であり、作用物質として
一般式:
【0012】
【化3】
【0013】
[式中、R1は飽和または不飽和の炭素原子12〜20個を有する炭化水素基を
表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、このアルキレン基は場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換さ
れていてよく、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロ
アルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表す]の化合物を1種ま
たは複数種含有する薬剤の製法が記載されている。
表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、このアルキレン基は場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換さ
れていてよく、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロ
アルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表す]の化合物を1種ま
たは複数種含有する薬剤の製法が記載されている。
【0014】
この一般式の化合物は特に、経口または局所適用の際にスチボグルコネートナ
トリウム(Stibogluconat Natrium)より非常に高い活性を示した。しかしなが
ら、高投与量において、時々同様に著しい副作用、例えば胃腸管の刺激が生じる
。
トリウム(Stibogluconat Natrium)より非常に高い活性を示した。しかしなが
ら、高投与量において、時々同様に著しい副作用、例えば胃腸管の刺激が生じる
。
【0015】
前記化合物の更なる欠点は、炭素原子21個を越える鎖長を有するアルキルホ
スホコリンの静脈内投与は、その低い水溶性のために、および炭素原子21個以
下の鎖長を有するアルキルホスホコリンは溶血効果のために不可能である、とい
うことにある。過去に、アルキルホスホコリン含有薬剤を静脈内投与するために
、リポソーム中に包んだ。このリポソームはヘキサデシルホスホコリン、コレス
テリンおよびホスファチジルグリセリンから、またはヘキサデシルホスホコリン
、コレステリンおよびホスファチジルポリエチレングリコールからなる。しかし
ながら、このリポソームの製造は非常に煩わしく、また高価である、それという
のも高圧圧縮または類似の方法が必要であり、更に完成した生成物を滅菌濾過す
ることが困難であるという欠点を有する。
スホコリンの静脈内投与は、その低い水溶性のために、および炭素原子21個以
下の鎖長を有するアルキルホスホコリンは溶血効果のために不可能である、とい
うことにある。過去に、アルキルホスホコリン含有薬剤を静脈内投与するために
、リポソーム中に包んだ。このリポソームはヘキサデシルホスホコリン、コレス
テリンおよびホスファチジルグリセリンから、またはヘキサデシルホスホコリン
、コレステリンおよびホスファチジルポリエチレングリコールからなる。しかし
ながら、このリポソームの製造は非常に煩わしく、また高価である、それという
のも高圧圧縮または類似の方法が必要であり、更に完成した生成物を滅菌濾過す
ることが困難であるという欠点を有する。
【0016】
ホスホリピド化合物の良好な有効性をより良く利用し、薬剤投与の頻度を減少
し、更に副作用を回避するために、作用物質としてホスホリピド化合物を高投与
量で静脈内投与することを可能にし、更に副作用の少ない全ての適用形、すなわ
ち経口、局所、筋内、肺内、皮下および静脈内投与、を可能にする薬剤組成物を
製造することが望ましい。
し、更に副作用を回避するために、作用物質としてホスホリピド化合物を高投与
量で静脈内投与することを可能にし、更に副作用の少ない全ての適用形、すなわ
ち経口、局所、筋内、肺内、皮下および静脈内投与、を可能にする薬剤組成物を
製造することが望ましい。
【0017】
本発明の課題は、
a)作用物質として、式I
【0018】
【化4】
【0019】
[式中、R1は飽和または不飽和の、炭素原子16〜24個を有する炭化水素基
を表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜6の整数である]のホスホリピド化合物30〜60モル%、 b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル% c)少なくとも1個のオレイル基を含有するホスファチジルモノ−またはホスフ
ァチジルオリゴグリセリン5〜15モル%、この際a)、b)およびc)は合計
で100モル%である、および d)場合により水を含有し、並びに場合により常用の薬学的助剤および/または
作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個のアル
コール、 からなる混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として存在す
る、医薬組成物により解決する。
を表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜6の整数である]のホスホリピド化合物30〜60モル%、 b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル% c)少なくとも1個のオレイル基を含有するホスファチジルモノ−またはホスフ
ァチジルオリゴグリセリン5〜15モル%、この際a)、b)およびc)は合計
で100モル%である、および d)場合により水を含有し、並びに場合により常用の薬学的助剤および/または
作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個のアル
コール、 からなる混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として存在す
る、医薬組成物により解決する。
【0020】
この特別な混合比によりおよびアルコールの添加により、前記成分から場合に
より水と一緒に、意外にも水中に分散可能な複合体が形成される。リポソームは
一般に超音波または類似の処理の影響下にのみ形成されるが、前記リポソーム様
複合体は特別な本発明の本質である混合比において外からの作用なしに形成され
、かつ安定である。これにより、この組成物は他の作用物質、例えばアンホテリ
シンBも併合することができる。
より水と一緒に、意外にも水中に分散可能な複合体が形成される。リポソームは
一般に超音波または類似の処理の影響下にのみ形成されるが、前記リポソーム様
複合体は特別な本発明の本質である混合比において外からの作用なしに形成され
、かつ安定である。これにより、この組成物は他の作用物質、例えばアンホテリ
シンBも併合することができる。
【0021】
混合モル比は変化させることができ、こうして特に炭素原子22〜24個有す
る鎖長を有するホスホリピドにおいては式Iのホスホリピド化合物(a)が僅か
に過剰で存在しており、または特に炭素原子16〜21個有する鎖長を有するホ
スホリピドにおいてはコレステリンおよび/またはコレステリン誘導体(b)が
僅かに過剰で存在しているが、この比は一般に1:1の比からあまり離れるべき
ではない。コレステリン誘導体は有利にa)、b)およびc)からなる混合物中
で30〜60モル%存在する。
る鎖長を有するホスホリピドにおいては式Iのホスホリピド化合物(a)が僅か
に過剰で存在しており、または特に炭素原子16〜21個有する鎖長を有するホ
スホリピドにおいてはコレステリンおよび/またはコレステリン誘導体(b)が
僅かに過剰で存在しているが、この比は一般に1:1の比からあまり離れるべき
ではない。コレステリン誘導体は有利にa)、b)およびc)からなる混合物中
で30〜60モル%存在する。
【0022】
成分a)、b)およびc)およびアルコールから水と形成されたリポソーム様
複合体は孔径0.8μ、0.45μおよび0.2μを有する膜により問題なく滅菌
濾過可能である。このことは簡単に滅菌濾過することのできない従来のリポソー
ムに比べて著しい利点を示す。更に、本発明による複合体は著しく貯蔵安定性で
あるということが判明した。
複合体は孔径0.8μ、0.45μおよび0.2μを有する膜により問題なく滅菌
濾過可能である。このことは簡単に滅菌濾過することのできない従来のリポソー
ムに比べて著しい利点を示す。更に、本発明による複合体は著しく貯蔵安定性で
あるということが判明した。
【0023】
成分b)、すなわちコレステリンもしくはコレステリン誘導体は前記定義によ
るホスホリピド化合物の水溶液中への溶解性を改善するためにも働く。好適であ
るのは例えばコレステリン様化合物、例えばコレステリンオリゴグリセリンであ
る。
るホスホリピド化合物の水溶液中への溶解性を改善するためにも働く。好適であ
るのは例えばコレステリン様化合物、例えばコレステリンオリゴグリセリンであ
る。
【0024】
本発明による複合体の成分c)はホスファチジルグリセリン、ホスファチジル
オリゴグリセリンである。有利にはグリセリン基1〜4個を有するホスファチジ
ルオリゴグリセリン、特にシス二重結合を有する脂肪酸基を有するものである。
有利なそのような化合物は、ジオレイル化合物、例えばジオレイル−SN−グリ
セロ−3−ホスホ−グリセリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−ジ
グリセリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−トリグリセリン、ジオ
レイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−テトラグリセリンを包含し、これは有利
にはNa+−塩として使用される。オレイル基およびその他の基、有利にパルミ
トイル基を有する化合物も使用することができる。これらの化合物が二層構造へ
の膜成分の構築を容易にし、エマルジョンおよび本発明による複合体を安定化す
るということが推測される。これらは±0.2〜±0.05のプラスまたはマイナ
スの過剰電荷を示す。
オリゴグリセリンである。有利にはグリセリン基1〜4個を有するホスファチジ
ルオリゴグリセリン、特にシス二重結合を有する脂肪酸基を有するものである。
有利なそのような化合物は、ジオレイル化合物、例えばジオレイル−SN−グリ
セロ−3−ホスホ−グリセリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−ジ
グリセリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−トリグリセリン、ジオ
レイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−テトラグリセリンを包含し、これは有利
にはNa+−塩として使用される。オレイル基およびその他の基、有利にパルミ
トイル基を有する化合物も使用することができる。これらの化合物が二層構造へ
の膜成分の構築を容易にし、エマルジョンおよび本発明による複合体を安定化す
るということが推測される。これらは±0.2〜±0.05のプラスまたはマイナ
スの過剰電荷を示す。
【0025】
有利には、この医薬組成物は成分をこの複合体が全体でプラスまたはマイナス
の過剰電荷を有するような量で含有する。このことは特に長い炭化水素鎖を有す
るホスホリピドの使用の際に有利である。しかしながら、長鎖を有する化合物に
おける劣悪な水溶性の問題は静脈内投与においてのみ重要であり、経口投与の場
合には重要でない。
の過剰電荷を有するような量で含有する。このことは特に長い炭化水素鎖を有す
るホスホリピドの使用の際に有利である。しかしながら、長鎖を有する化合物に
おける劣悪な水溶性の問題は静脈内投与においてのみ重要であり、経口投与の場
合には重要でない。
【0026】
成分c)の量は8〜10モル%であるのが有利である。
【0027】
成分a)の式Iのホスホリピドにおいては、炭化水素基R1は炭素原子16〜
26個を有し、有利には炭素原子18〜24個、殊に有利には炭素原子18〜2
2個を有する。特に有利には、R1はヘキサデシル−、オクタデシル−、オレイ
ル−、エライジル−、エイコシル−、エイコセニル−シス−(ω−9)−、ヘン
エイコシル−、ヘンエイコセニル−、ドコシル−またはドコセニル基である。炭
化水素基は飽和であっても、不飽和であってもよく、この際不飽和基の二重結合
は有利にシスである。1個より多くシス−二重結合が存在する場合、これは有利
に共役で存在しない。特に有効なものとして構成員の多い奇数の炭化水素基を示
す。この際、特に有利であるのはノナデセニルおよびヘンエイコセニルである。
最も有利であるのは、R1=オレイル−、特にシス−オレイル−基を有する式I
の化合物である。
26個を有し、有利には炭素原子18〜24個、殊に有利には炭素原子18〜2
2個を有する。特に有利には、R1はヘキサデシル−、オクタデシル−、オレイ
ル−、エライジル−、エイコシル−、エイコセニル−シス−(ω−9)−、ヘン
エイコシル−、ヘンエイコセニル−、ドコシル−またはドコセニル基である。炭
化水素基は飽和であっても、不飽和であってもよく、この際不飽和基の二重結合
は有利にシスである。1個より多くシス−二重結合が存在する場合、これは有利
に共役で存在しない。特に有効なものとして構成員の多い奇数の炭化水素基を示
す。この際、特に有利であるのはノナデセニルおよびヘンエイコセニルである。
最も有利であるのは、R1=オレイル−、特にシス−オレイル−基を有する式I
の化合物である。
【0028】
極性成分は有利にホスホコリン(PC)からなる、すなわちnは有利に2であ
る。R2、R3およびR4は有利にそれぞれメチル基である。他の好適な基の例
はエチル−、プロピル−、ブチル−およびペンチル基、シクロプロピル−、シク
ロブチル−、シクロペンチル−およびシクロヘキシル基、ヒドロキシメチル−、
ヒドロキシエチル−およびヒドロキシプロピル基である。R2、R3およびR4 の2個は例えば、ピロリジン−、ピペリジン−、またはモルホリン基を形成する
こともできる。有利には、少なくとも基R2、R3およびR4の1個が水素では
なく、特に有利には3個全てが水素ではない。
る。R2、R3およびR4は有利にそれぞれメチル基である。他の好適な基の例
はエチル−、プロピル−、ブチル−およびペンチル基、シクロプロピル−、シク
ロブチル−、シクロペンチル−およびシクロヘキシル基、ヒドロキシメチル−、
ヒドロキシエチル−およびヒドロキシプロピル基である。R2、R3およびR4 の2個は例えば、ピロリジン−、ピペリジン−、またはモルホリン基を形成する
こともできる。有利には、少なくとも基R2、R3およびR4の1個が水素では
なく、特に有利には3個全てが水素ではない。
【0029】
nは3または4であってもよい。意外にも特にnが3である化合物において白
血球産生への刺激作用が生じる。
血球産生への刺激作用が生じる。
【0030】
短い炭化水素鎖を有するホスホリピド化合物においては、従来の組成物におい
てはしばしば有害な溶血効果が生じる。これは本発明による組合せにより著しく
減少する。従って、炭素原子16〜21個有する炭化水素基を有する短鎖ホスホ
リピド化合物においては、前記の量の範囲のコレステリンまたはコレステリン誘
導体が有利である。こうして、複合体中にコレステリンもしくはコレステリン誘
導体の僅かな過剰を含有しているのが有利であり、こうして一般式Iのホスホリ
ピド化合物とコレステリン/コレステリン誘導体の間のモル比は1:1〜1.2
である。
てはしばしば有害な溶血効果が生じる。これは本発明による組合せにより著しく
減少する。従って、炭素原子16〜21個有する炭化水素基を有する短鎖ホスホ
リピド化合物においては、前記の量の範囲のコレステリンまたはコレステリン誘
導体が有利である。こうして、複合体中にコレステリンもしくはコレステリン誘
導体の僅かな過剰を含有しているのが有利であり、こうして一般式Iのホスホリ
ピド化合物とコレステリン/コレステリン誘導体の間のモル比は1:1〜1.2
である。
【0031】
炭素原子22〜24個を有する長い炭化水素鎖を有するホスホリピド化合物に
おいては、低い水溶性の問題に比べて、溶血の問題は少ない。この理由からここ
ではホスホリピド化合物:コレステリン/コレステリン誘導体のモル比は1:0
.5〜1である。
おいては、低い水溶性の問題に比べて、溶血の問題は少ない。この理由からここ
ではホスホリピド化合物:コレステリン/コレステリン誘導体のモル比は1:0
.5〜1である。
【0032】
意外にも、前記のモル比での、一般式Iのホスホリピド化合物、コレステリン
/コレステリン誘導体およびホスファチジルオリゴもしくは−モノグリセリンか
らなる混合物は水混和性のアルコール、有利には生理学的に認容性のアルコール
中に容易に溶解するということが見いだされた。成分a)、b)およびc)のア
ルコールに対する混合比は有利に1:0.1〜500の範囲にある。次いで、こ
の生じた混合物は簡単に水またはその他の水性液体で希釈することができ、こう
して任意の所望の濃度にすることができる。こうして、アルコール含量が認容の
濃度に低下している静脈内投与溶液を製造することが可能である。静脈内投与溶
液はエタノールを3%を越えて含有することはできず、経口溶液はエタノールを
10%を越えて含有することはできない。
/コレステリン誘導体およびホスファチジルオリゴもしくは−モノグリセリンか
らなる混合物は水混和性のアルコール、有利には生理学的に認容性のアルコール
中に容易に溶解するということが見いだされた。成分a)、b)およびc)のア
ルコールに対する混合比は有利に1:0.1〜500の範囲にある。次いで、こ
の生じた混合物は簡単に水またはその他の水性液体で希釈することができ、こう
して任意の所望の濃度にすることができる。こうして、アルコール含量が認容の
濃度に低下している静脈内投与溶液を製造することが可能である。静脈内投与溶
液はエタノールを3%を越えて含有することはできず、経口溶液はエタノールを
10%を越えて含有することはできない。
【0033】
成分d)のアルコールは、本願の目的のために水混和性であり、生理学的に認
容性のアルコールであり、これは炭素原子2〜4個を有する。特に好適であるの
はエタノール、2−プロパノール、1,2−プロパンジオールおよび2−ブタノ
ールまたはこれらの組合せである。最も有利であるのは、特に静脈内投与製剤の
場合1,2−プロパンジオールである。
容性のアルコールであり、これは炭素原子2〜4個を有する。特に好適であるの
はエタノール、2−プロパノール、1,2−プロパンジオールおよび2−ブタノ
ールまたはこれらの組合せである。最も有利であるのは、特に静脈内投与製剤の
場合1,2−プロパンジオールである。
【0034】
本発明の更なる課題は、本発明による医薬組成物の製法であり、この際一般式
I
I
【0035】
【化5】
【0036】
[式中、R1は飽和または不飽和の炭素原子16〜24個を有する炭化水素基を
表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜4の整数である]のホスホリピド化合物を作用物質として水溶液中で、
b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル%およびc
)ホスファチジルモノ−またはホスファチジルオリゴグリセリン5〜15モル%
と混合し、この際a)、b)およびc)は合計で100モル%であり、かつ生じ
た混合物を水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個を有するアルコー
ルに添加し、こうして前記の成分は水中に分散した複合体を形成する。
表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜4の整数である]のホスホリピド化合物を作用物質として水溶液中で、
b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル%およびc
)ホスファチジルモノ−またはホスファチジルオリゴグリセリン5〜15モル%
と混合し、この際a)、b)およびc)は合計で100モル%であり、かつ生じ
た混合物を水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個を有するアルコー
ルに添加し、こうして前記の成分は水中に分散した複合体を形成する。
【0037】
この方法を実施するためには、最初に前に定義した成分a)、b)およびc)
を前記のモル比で混合する。付加的な作用物質を本発明による組成物中に添加す
る場合、これを有利にa)、b)およびc)の混合物に添加する。引き続き、水
混和性のアルコールを添加するが、これは生理学的に問題のない炭素原子2〜4
個のアルコール、特にエタノール、2−プロパノールまたは2−ブタノールであ
る、それというのも僅かな量のアルコールが完成した医薬組成物中に残り、これ
は経口のためにも静脈内投与のためにも、好適であるべきである。特に有利には
、エタノール、1,2−プロパンジオールまたは2−プロパノールを使用する。
エタノールは僅かな毒性およびこうして比較的良好な生理学的な認容性において
優れているが、比較的多量のコレステリンを含有する本発明による複合体の製造
の際には、あまり好適ではない、それというのもコレステリンはエタノール中に
非常に限られた量で溶けるためである。この理由から、そのような場合には有利
に非常に毒性の低い1,2−プロパンジオールを使用する。その際、リピド成分
を先ずプロパンジオール+場合によりクロロホルムおよび水中に溶かすことがで
きる。引き続き、溶剤(混合物)を留去し、生じた複合体を1,2−プロパンジ
オール中に溶かす。溶解性を改善するための更なる可能性は、コレステリンの代
わりにコレステリン誘導体、特にエタノールに良好な溶解性を有するコレステリ
ン−ホスホコリン(PC)、を使用する。
を前記のモル比で混合する。付加的な作用物質を本発明による組成物中に添加す
る場合、これを有利にa)、b)およびc)の混合物に添加する。引き続き、水
混和性のアルコールを添加するが、これは生理学的に問題のない炭素原子2〜4
個のアルコール、特にエタノール、2−プロパノールまたは2−ブタノールであ
る、それというのも僅かな量のアルコールが完成した医薬組成物中に残り、これ
は経口のためにも静脈内投与のためにも、好適であるべきである。特に有利には
、エタノール、1,2−プロパンジオールまたは2−プロパノールを使用する。
エタノールは僅かな毒性およびこうして比較的良好な生理学的な認容性において
優れているが、比較的多量のコレステリンを含有する本発明による複合体の製造
の際には、あまり好適ではない、それというのもコレステリンはエタノール中に
非常に限られた量で溶けるためである。この理由から、そのような場合には有利
に非常に毒性の低い1,2−プロパンジオールを使用する。その際、リピド成分
を先ずプロパンジオール+場合によりクロロホルムおよび水中に溶かすことがで
きる。引き続き、溶剤(混合物)を留去し、生じた複合体を1,2−プロパンジ
オール中に溶かす。溶解性を改善するための更なる可能性は、コレステリンの代
わりにコレステリン誘導体、特にエタノールに良好な溶解性を有するコレステリ
ン−ホスホコリン(PC)、を使用する。
【0038】
成分a)、b)およびc)の混合物へのアルコールの添加は常温(20℃)で
しかしより高い温度で行うこともできる。有利には、この際20〜85℃に加温
し、より有利には60〜80℃に加温する。ホスホリピド化合物:アルコールの
モル比は1:0.1〜500を有する。こうして、添加するアルコールの量は広
い範囲で変化させることができる。添加するアルコールの最適な量はこの中で開
示した範囲で当業者は容易に決定することができる。1:50〜200の比が特
に有利である。
しかしより高い温度で行うこともできる。有利には、この際20〜85℃に加温
し、より有利には60〜80℃に加温する。ホスホリピド化合物:アルコールの
モル比は1:0.1〜500を有する。こうして、添加するアルコールの量は広
い範囲で変化させることができる。添加するアルコールの最適な量はこの中で開
示した範囲で当業者は容易に決定することができる。1:50〜200の比が特
に有利である。
【0039】
本発明による医薬組成物中に存在するアルコールの最終濃度は有利には経口適
用に関しては10%未満、静脈内投与に関しては3%未満である。完成した医薬
組成物中には作用物質、すなわちホスホリピド化合物が有利に0.1〜200μ
モル/g含有されている。
用に関しては10%未満、静脈内投与に関しては3%未満である。完成した医薬
組成物中には作用物質、すなわちホスホリピド化合物が有利に0.1〜200μ
モル/g含有されている。
【0040】
そのように得られた混合物中には、式Iのホスホリピド化合物が他の成分と共
に複合体として存在し、これは水中に分散しているかまたは分散可能である。あ
まり易溶性ではないホスホリピド化合物(例えば長い炭化水素鎖を有する化合物
)の存在においては、過剰の電荷を有する成分c)を、複合体が全体でプラスま
たはマイナスの過剰電荷を有するような量で添加するのが有利である。こうして
この混合物は水でまたは他の水性液体で容易に希釈することができ、特にその際
生理学的に認容性である水性液体が有利である。
に複合体として存在し、これは水中に分散しているかまたは分散可能である。あ
まり易溶性ではないホスホリピド化合物(例えば長い炭化水素鎖を有する化合物
)の存在においては、過剰の電荷を有する成分c)を、複合体が全体でプラスま
たはマイナスの過剰電荷を有するような量で添加するのが有利である。こうして
この混合物は水でまたは他の水性液体で容易に希釈することができ、特にその際
生理学的に認容性である水性液体が有利である。
【0041】
本発明の方法により得られる混合物の更なる利点は、これを問題なく滅菌する
ことができるということである。この際、0.8μ、0.45μおよび0.2μの
孔径を有するフィルターを使用することができる。
ことができるということである。この際、0.8μ、0.45μおよび0.2μの
孔径を有するフィルターを使用することができる。
【0042】
本発明による組成物は液体または固体の形で製剤学的に製造することができる
。静脈内または経口投与のための組成物が特に有利である。しかしながら、局所
投与も可能である。経口適用のためには、有効な混合物を水またはその他の生理
学的な液体で希釈することが有利であり、5倍〜150倍の希釈が特に好適であ
ることが示された。しかしながら、より強く希釈することもできる、それという
のも1:1000〜1:10000の希釈においてもこの複合体は可溶性のまま
であり、結晶または沈殿の形での成分の析出が全く観察されなかったためである
。静脈内投与のためには、50〜100mlの体積での注射または注入が有利で
ある、それというのもこのような方法で、エタノールにおけるアルコール濃度を
容易に1%未満の値にすることができるためである。有利な1,2−プロパンジ
オールにおいてはアルコール濃度は全く考慮する必要はない。水または生理学的
水溶液での1:5〜1:150、有利に1:10〜1:20の希釈がこのために
は特に好適である。このホスホリピド化合物、例えば式Iのアルキルホスホコリ
ンの有効量の日用量は体重kg当たり0.1〜100μモル、有利には1〜5μ
モルである。
。静脈内または経口投与のための組成物が特に有利である。しかしながら、局所
投与も可能である。経口適用のためには、有効な混合物を水またはその他の生理
学的な液体で希釈することが有利であり、5倍〜150倍の希釈が特に好適であ
ることが示された。しかしながら、より強く希釈することもできる、それという
のも1:1000〜1:10000の希釈においてもこの複合体は可溶性のまま
であり、結晶または沈殿の形での成分の析出が全く観察されなかったためである
。静脈内投与のためには、50〜100mlの体積での注射または注入が有利で
ある、それというのもこのような方法で、エタノールにおけるアルコール濃度を
容易に1%未満の値にすることができるためである。有利な1,2−プロパンジ
オールにおいてはアルコール濃度は全く考慮する必要はない。水または生理学的
水溶液での1:5〜1:150、有利に1:10〜1:20の希釈がこのために
は特に好適である。このホスホリピド化合物、例えば式Iのアルキルホスホコリ
ンの有効量の日用量は体重kg当たり0.1〜100μモル、有利には1〜5μ
モルである。
【0043】
簡単な溶解性により、ホスホリピド化合物及びその他の成分からなる溶液の製
造のためには、リポソーム製造の際に必要であるような、過圧の使用は全く必要
ない。一般に、簡単な超音波処理で十分であり、場合によっては攪拌でも足りる
。こうして、製法は非常に簡単となり、かつ安価になる。更に、滅菌条件が相当
して濃縮したアルコール性溶液中での貯蔵により問題なく保持されうる。この利
点は、付加的にその他の作用物質を組成物中に添加する場合にも該当する。
造のためには、リポソーム製造の際に必要であるような、過圧の使用は全く必要
ない。一般に、簡単な超音波処理で十分であり、場合によっては攪拌でも足りる
。こうして、製法は非常に簡単となり、かつ安価になる。更に、滅菌条件が相当
して濃縮したアルコール性溶液中での貯蔵により問題なく保持されうる。この利
点は、付加的にその他の作用物質を組成物中に添加する場合にも該当する。
【0044】
水性液体で希釈する代わりに、本発明による医薬組成物を他の形、例えば粉末
、錠剤、カプセルまたは軟膏として製造することも可能である。この場合は、液
体の形で使用する組成物の製造おけるより、アルコールを少量で添加するのが有
利である。ここでは、1:5〜100のホスホリピド化合物:アルコールのモル
混合比が有利である。場合により、アルコールも混合物から少なくとも1部再び
除去し、濃縮した組成物を獲得することもできる。このためには、この医薬組成
物を常用の生理学的に認容性の充填剤、担持剤、希釈剤および/または助剤と混
合し、相当する大きさの中空セル中に注入するかまたは相当するカプセル中に充
填するか、または造粒し、次いで場合によりその他の常用の助剤の添加下に錠剤
に打錠することもできる。この組成物を例えば1種以上の次の助剤と混合するこ
とができる:デンプン、セルロース、ラクトース、ホルマリン、カゼイン、変性
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、高分散性シリカ
、タルクおよびフェノキシエタノール。この得られた混合物を場合により、例え
ばゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセ
テート−コポリマーおよび/またはポリオキシエチレンソルビテート−モノオレ
エートからなる水溶液と共に、造粒し、引き続き打錠、またはカプセル中に充填
することができる。
、錠剤、カプセルまたは軟膏として製造することも可能である。この場合は、液
体の形で使用する組成物の製造おけるより、アルコールを少量で添加するのが有
利である。ここでは、1:5〜100のホスホリピド化合物:アルコールのモル
混合比が有利である。場合により、アルコールも混合物から少なくとも1部再び
除去し、濃縮した組成物を獲得することもできる。このためには、この医薬組成
物を常用の生理学的に認容性の充填剤、担持剤、希釈剤および/または助剤と混
合し、相当する大きさの中空セル中に注入するかまたは相当するカプセル中に充
填するか、または造粒し、次いで場合によりその他の常用の助剤の添加下に錠剤
に打錠することもできる。この組成物を例えば1種以上の次の助剤と混合するこ
とができる:デンプン、セルロース、ラクトース、ホルマリン、カゼイン、変性
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、高分散性シリカ
、タルクおよびフェノキシエタノール。この得られた混合物を場合により、例え
ばゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセ
テート−コポリマーおよび/またはポリオキシエチレンソルビテート−モノオレ
エートからなる水溶液と共に、造粒し、引き続き打錠、またはカプセル中に充填
することができる。
【0045】
意外にも、本発明による医薬組成物がダニ症、特に疥癬に対して、および節足
動物に起因する疾患に対して良好な作用を有することが明らかになった。付加的
な作用物質はこの効能を所望の場合促進し、補充しまたは拡張する。特にアンホ
テリシンBの添加は原虫疾患に対する作用の相乗的強化および全身的な真菌疾患
への拡張を示す。
動物に起因する疾患に対して良好な作用を有することが明らかになった。付加的
な作用物質はこの効能を所望の場合促進し、補充しまたは拡張する。特にアンホ
テリシンBの添加は原虫疾患に対する作用の相乗的強化および全身的な真菌疾患
への拡張を示す。
【0046】
次の実施例につき本願をより詳細に説明する。
【0047】
実施例
エタノール不含のリポソーム様組成物の製造:
【0048】
【表1】
【0049】
実施例1 オクタデシル−1−PC:体積 250ml
【0050】
【表2】
【0051】
11.17gの秤量物を1l丸底フラスコ中に2−プロパノール100ml,
CHCl350mlおよびH2O1mlと共に装入し、50℃で溶液にする。全
てが溶けた後、溶剤を減圧下に30〜35℃で留去する。残りの溶剤を乾燥棚中
で減圧下に30℃で30分間にわたって除去する。乾燥残分を1,2−プロパン
ジオール(MH76.10)の0.25M溶液225mlと混合し、かつ回転蒸発
器で回転下に50℃に加熱する。回転下に50℃で15分間超音波処理し、2分
間中断し、超音波処理を更に2回繰り返す。こうして懸濁液が得られる。これは
ガラスフィルターを通し、次いで0.8μのフィルターを通して容易に濾過する
ことができる。このように得られたリポソームは4℃で少なくとも12カ月間に
わたって安定である。相当する溶液はヘキサデシル−PC、ヘプタデシル−PC
およびノナデシル−PCで得られた。
CHCl350mlおよびH2O1mlと共に装入し、50℃で溶液にする。全
てが溶けた後、溶剤を減圧下に30〜35℃で留去する。残りの溶剤を乾燥棚中
で減圧下に30℃で30分間にわたって除去する。乾燥残分を1,2−プロパン
ジオール(MH76.10)の0.25M溶液225mlと混合し、かつ回転蒸発
器で回転下に50℃に加熱する。回転下に50℃で15分間超音波処理し、2分
間中断し、超音波処理を更に2回繰り返す。こうして懸濁液が得られる。これは
ガラスフィルターを通し、次いで0.8μのフィルターを通して容易に濾過する
ことができる。このように得られたリポソームは4℃で少なくとも12カ月間に
わたって安定である。相当する溶液はヘキサデシル−PC、ヘプタデシル−PC
およびノナデシル−PCで得られた。
【0052】
実施例2 アラキニル−1−PC:体積 250ml
【0053】
【表3】
【0054】
リピド混合物11.99gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物に
する。
する。
【0055】
実施例3 オレイル−1−PC:体積 250ml
【0056】
【表4】
【0057】
リピド混合物11.353gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
にする。
【0058】
実施例4 (Z)−10−ノナデセニル−1−PC:体積 250ml
【0059】
【表5】
【0060】
リピド混合物12.091gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
にする。
【0061】
実施例5 (Z)−10−エイコセニル−1−PC:体積 250ml
【0062】
【表6】
【0063】
リピド混合物11.493gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
にする。
【0064】
実施例6 (Z)−10−ヘンエイコセニル−1−PC:体積 250ml
【0065】
【表7】
【0066】
リピド混合物11.316gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物
にする。
にする。
【0067】
【表8】
【0068】
実施例7 エルシル−PC:体積 250ml
【0069】
【表9】
【0070】
リピド混合物9.63gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物にす
る。
る。
【0071】
実施例8 エルシル−1−P−(CH2)3−C:体積 250ml
【0072】
【表10】
【0073】
リピド混合物9.85gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物にす
る。
る。
【0074】
実施例9 (Z.Z)−6,15−テトラコサジエニル−t−PC:体積 25
0ml
0ml
【0075】
【表11】
【0076】
リピド混合物8.016gを実施例1と同様に処理し、リポソーム様組成物に
する。
する。
【0077】
実施例10 毒性および効果試験
【0078】
【表12】
【0079】
ラット/マウスでの実験は本発明により作用物質として使用したホスホコリン
化合物が本発明によるリポソーム様の複合体中に組み込まれている場合、これの
優位性を示す。
化合物が本発明によるリポソーム様の複合体中に組み込まれている場合、これの
優位性を示す。
【0080】
実施例11 医薬組成物
以下の表は本発明による医薬組成物の幾つかの組合せを例として示している。
アルキルホスホコリンおよびコレステリンをモル比1.3(1:0.75、アルキ
ルホスホコリンの過剰)〜0.8(1:1.25、コレステリンの過剰)で秤量し
、それぞれエタノールまたは2−プロパノール中に溶かした。この溶液を60〜
80℃で撹拌下に種々異なる量のH2Oまたは生理学的に認容性の溶液と撹拌下
に混合し、もしくは作用物質濃縮物をH2Oまたは生理学的に認容性の溶液に添
加した。その際生じたエマルジョンを0.8μ、0.45μおよび0.2μのフィ
ルターを通過させ、滅菌濾過する。
アルキルホスホコリンおよびコレステリンをモル比1.3(1:0.75、アルキ
ルホスホコリンの過剰)〜0.8(1:1.25、コレステリンの過剰)で秤量し
、それぞれエタノールまたは2−プロパノール中に溶かした。この溶液を60〜
80℃で撹拌下に種々異なる量のH2Oまたは生理学的に認容性の溶液と撹拌下
に混合し、もしくは作用物質濃縮物をH2Oまたは生理学的に認容性の溶液に添
加した。その際生じたエマルジョンを0.8μ、0.45μおよび0.2μのフィ
ルターを通過させ、滅菌濾過する。
【0081】
好適な日用量および希釈は以下の表に記載されている。
【0082】
【表13】
【0083】
【表14】
【0084】
【表15】
【0085】
実施例12 犬のレーシュマニア症の治療
犬は典型的なレーシュマニアキャリヤー、特に地中海の国々におけるキャリヤ
ーである。
ーである。
【0086】
本発明により使用した作用物質は遊離の(本発明によらない)形で比較的高い
毒性を有し、これは動物の強い体重減少により顕性となる。本発明により処方し
た作用物質での以下の実験は、全く体重減少が生じず、僅かな投与量が効果を示
し、かつ抗レーシュマニア効果はすでに数日後に明らかになる。
毒性を有し、これは動物の強い体重減少により顕性となる。本発明により処方し
た作用物質での以下の実験は、全く体重減少が生じず、僅かな投与量が効果を示
し、かつ抗レーシュマニア効果はすでに数日後に明らかになる。
【0087】
a)犬1:“Leo”(ダックスフント、雄)
体重:9kg、
治療:実施例3によるオレイル−PC(MG433.61−37.6μモル/m
l)、経口投与、 目標:50μモル(21.7mg)/kg/週間 すなわち、9kgの場合=450μモル=195mg μモル(mg)/kg/週間 52.7(22.8mg)第1週−朝 夕それぞれ33.8μモル=0.9ml 1週間当たり=12.6ml=474μモル/ 9kg (1回投与量 −33.8μモル=14.7mg kg当たり −3.8μモル=1.7mg) 第2週 −第1週と同じ 第3週 −第1週と同じ。
l)、経口投与、 目標:50μモル(21.7mg)/kg/週間 すなわち、9kgの場合=450μモル=195mg μモル(mg)/kg/週間 52.7(22.8mg)第1週−朝 夕それぞれ33.8μモル=0.9ml 1週間当たり=12.6ml=474μモル/ 9kg (1回投与量 −33.8μモル=14.7mg kg当たり −3.8μモル=1.7mg) 第2週 −第1週と同じ 第3週 −第1週と同じ。
【0088】
b)犬2
体重:25kg、
治療:実施例3によるオレイル−PC(MG433.61−37.6μモル/m
l)、経口投与、 μモル(mg)/kg/週間 52.6(22.8mg)第1週−朝 夕それぞれ2.5ml 1週間当たり=35ml=1316μモル/ 25kg (1回投与量 −94μモル=40.8mg kg当たり −3.8μモル=1.7mg) 第2週 −第1週と同じ 第3週 −第1週と同じ。
l)、経口投与、 μモル(mg)/kg/週間 52.6(22.8mg)第1週−朝 夕それぞれ2.5ml 1週間当たり=35ml=1316μモル/ 25kg (1回投与量 −94μモル=40.8mg kg当たり −3.8μモル=1.7mg) 第2週 −第1週と同じ 第3週 −第1週と同じ。
【0089】
実施例13
赤痢アメーバSFL−3およびHM−1:IMSS(American Type Culture
Collection, No ATCC 30459)、ザイモデーム(Zymodem)IIの病原性アメーバ
をTYI−S−33培地(Diamond et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg.
72: 431-432(1978))中で10%ウシ血清と共に37℃でインキュベートした。
SFL−3の培養体をガラス瓶100ml中に、HM−1:IMSSを組織培養
瓶50ml中に保持した。
Collection, No ATCC 30459)、ザイモデーム(Zymodem)IIの病原性アメーバ
をTYI−S−33培地(Diamond et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg.
72: 431-432(1978))中で10%ウシ血清と共に37℃でインキュベートした。
SFL−3の培養体をガラス瓶100ml中に、HM−1:IMSSを組織培養
瓶50ml中に保持した。
【0090】
これらの株はAmerican Type Culture Collectionに寄託されている。
【0091】
アルキルホスホコリンの細胞毒性の測定のためには赤痢アメーバの38時間培
養体を使用した。このアメーバは培地容器から振盪により引き離され、4℃、2
000rpmで3分間遠心分離し(Heraeus Minifuge RF中で)、TYI−S−
33培地20ml中に再懸濁させ、血球計算器室中で数えた。
養体を使用した。このアメーバは培地容器から振盪により引き離され、4℃、2
000rpmで3分間遠心分離し(Heraeus Minifuge RF中で)、TYI−S−
33培地20ml中に再懸濁させ、血球計算器室中で数えた。
【0092】
それぞれの測定のためにねじり蓋を有するパイレックス(登録商標)管中の培
地12ml中にアメーバー8〜10×105を添加し、アルキルホスホコリンを
添加し、体積660μlにした。ヘキサデシルホスホコリンおよびオクタデシル
ホスホコリンの溶解のためには二回蒸留水中の%%(w/v)エタノールを使用
し、その他の全ての物質およびリポソーム様調剤のためには二回蒸留水のみを使
用した。対照の培養体はこれに相応してエタノールまたは二回蒸留水を5%添加
する。アルキルホスホコリンの使用した濃度は100μM、50μM、20μM
、10μMおよび5μMであった。それぞれの濃度に関してはそれぞれ6個の培
養体を使用した。
地12ml中にアメーバー8〜10×105を添加し、アルキルホスホコリンを
添加し、体積660μlにした。ヘキサデシルホスホコリンおよびオクタデシル
ホスホコリンの溶解のためには二回蒸留水中の%%(w/v)エタノールを使用
し、その他の全ての物質およびリポソーム様調剤のためには二回蒸留水のみを使
用した。対照の培養体はこれに相応してエタノールまたは二回蒸留水を5%添加
する。アルキルホスホコリンの使用した濃度は100μM、50μM、20μM
、10μMおよび5μMであった。それぞれの濃度に関してはそれぞれ6個の培
養体を使用した。
【0093】
アルキルホスホコリンの作用は24時間および48時間後に測定した。このた
めにはそれぞれ3個の培地を振って、3個のプラスチック遠心分離管中に移す。
アメーバを2200rpmおよび4℃で5分間遠心分離し、トリパンブルー(Si
gma)およびPBSの1:1混合物中に最終体積1mlになるように懸濁させた
。次いで、それぞれの試料を血球計算器室中で数え、生存および死亡した、着色
料の取り込みにより青色に染色したアメーバの数を記録した。
めにはそれぞれ3個の培地を振って、3個のプラスチック遠心分離管中に移す。
アメーバを2200rpmおよび4℃で5分間遠心分離し、トリパンブルー(Si
gma)およびPBSの1:1混合物中に最終体積1mlになるように懸濁させた
。次いで、それぞれの試料を血球計算器室中で数え、生存および死亡した、着色
料の取り込みにより青色に染色したアメーバの数を記録した。
【0094】
結果をプログラム“Probit”で評価する(Wernsdorfer und Wernsdorfe
r, Mitt. Oesterr. Ges. Tropenmed. Parasitol. 17: 221-228(1995))。
r, Mitt. Oesterr. Ges. Tropenmed. Parasitol. 17: 221-228(1995))。
【0095】
【表16】
【0096】
このテストを前記のように実施した。赤痢アメーバ株SFL−3およびHM−
1:IMSSをテストした。純粋なまたはリポソ−ム様の形のアルキルホスホコ
リンをそれぞれの濃度に関して、それぞれ6個の培地に添加した。3個の培地を
24時間後に数え、その他の3個を48時間後に数えた。両方の株のそれぞれに
関して、それぞれ2つの独立した実験を実施する。ED50−値はプログラム“
Probit”で決定し、第1表中に記載した。
1:IMSSをテストした。純粋なまたはリポソ−ム様の形のアルキルホスホコ
リンをそれぞれの濃度に関して、それぞれ6個の培地に添加した。3個の培地を
24時間後に数え、その他の3個を48時間後に数えた。両方の株のそれぞれに
関して、それぞれ2つの独立した実験を実施する。ED50−値はプログラム“
Probit”で決定し、第1表中に記載した。
【0097】
赤痢アメーバの2種の病原株に関して、純粋およびリポソーム様形状のアルキ
ルホスホコリンはアメーバを殺すことができる。このことは動物モデル中で完全
に達成可能な濃度で行われる。リポソーム様医薬組成物の形で赤痢アメーバにお
いて最も有効な物質は、オレイルホスホコリンである。
ルホスホコリンはアメーバを殺すことができる。このことは動物モデル中で完全
に達成可能な濃度で行われる。リポソーム様医薬組成物の形で赤痢アメーバにお
いて最も有効な物質は、オレイルホスホコリンである。
【0098】
純粋なおよびリポソーム様形状のアルキルホスホコリンはアメーバの治療の完
全に新規な形を示す。これはアメーバの好気性物質代謝に依存せずに、これはア
メーバの比較的敏感な膜構造を攻撃する。従って、旧来の赤痢アメーバだけでな
く、非寄生のアメーバも純粋またはリポソーム様形状のアルキルホスホコリンで
治療するための可能なターゲットである。
全に新規な形を示す。これはアメーバの好気性物質代謝に依存せずに、これはア
メーバの比較的敏感な膜構造を攻撃する。従って、旧来の赤痢アメーバだけでな
く、非寄生のアメーバも純粋またはリポソーム様形状のアルキルホスホコリンで
治療するための可能なターゲットである。
【0099】
実施例14
多くの動物、特に犬、アルプスカモシカにおいてもヒトにおいてもしばしばダ
ニ(Acaria)により惹起される疾患、例えば疥癬(ヒゼンダニ)になり、ヒゼン
ダニ性疥癬は治療に耐性のある疾患であるので、その治療はしばしば問題がある
。ヒゼンダニ性疥癬を患っている犬の本発明による薬剤での注射による治療は、
実施例12においてレーシュマニア症に関して記載したと同じ投与量および同じ
薬剤組成で行った。その際、罹患動物は以下の表中に記載された治療プランによ
りその体重に依存して10日間治療した。4〜6日間の後、強力な臨床的改善だ
けでなく、改善された精神的状態が示された。犬は元気になり、遊びたがり、か
つ環境とコミュニケーションをした。第1回目の10日間では全ての症状が消え
ない場合には、8週後にもう一回繰り返す。第1回目の10日間の治療後に僅か
に症状を示していた、治療した犬は第2回目の10日間の治療で完全にこの症状
は消え、その際治療した犬の物理的および精神的状態は著しく改善された。
ニ(Acaria)により惹起される疾患、例えば疥癬(ヒゼンダニ)になり、ヒゼン
ダニ性疥癬は治療に耐性のある疾患であるので、その治療はしばしば問題がある
。ヒゼンダニ性疥癬を患っている犬の本発明による薬剤での注射による治療は、
実施例12においてレーシュマニア症に関して記載したと同じ投与量および同じ
薬剤組成で行った。その際、罹患動物は以下の表中に記載された治療プランによ
りその体重に依存して10日間治療した。4〜6日間の後、強力な臨床的改善だ
けでなく、改善された精神的状態が示された。犬は元気になり、遊びたがり、か
つ環境とコミュニケーションをした。第1回目の10日間では全ての症状が消え
ない場合には、8週後にもう一回繰り返す。第1回目の10日間の治療後に僅か
に症状を示していた、治療した犬は第2回目の10日間の治療で完全にこの症状
は消え、その際治療した犬の物理的および精神的状態は著しく改善された。
【0100】
実施例15
【0101】
【表17】
【0102】
物質混合物を2−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
【0103】
含量: アンホテリシンB、5mg/ml
エルシル−PC、40μモル/ml。
【0104】
実施例16
【0105】
【表18】
【0106】
物質混合物を2−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する、その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
【0107】
含量: アンホテリシンB、9mg/ml
エルシル−PCH3、40μモル/ml
*エルシル−PCH3はホスホ−トリメチルアンモニウム間隔がC−原子3個
に拡張したホスホコリンである。
に拡張したホスホコリンである。
【0108】
実施例17
【0109】
【表19】
【0110】
物質混合物を2−プロパノール中に加温して溶かし、濾過し、かつ減圧下に溶
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する。その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
剤を除去する。残分を0.275Mのプロパンジオール−(1,2)100mlと
混合する; − 温度調節、55℃で10分間 − 超音波処理、50%遂行−55℃で15分間 − 超音波処理、100%遂行−55℃で15分間 この分散液をガラスフィルターを通して濾過する。その後、濾液を問題なく滅
菌濾過することができる(フィルター、0.45μ、0.20μ)。
【0111】
含量: アンホテリシンB、4.8mg/ml
エルシル−PCH3、45μモル/ml
*エルシル−PCH3はホスホ−トリメチルアンモニウム間隔がC−原子3個
に拡張したホスホコリンである。
に拡張したホスホコリンである。
【0112】
【表20】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/28 A61K 47/28
A61P 7/00 A61P 7/00
33/02 33/02
33/14 33/14
35/00 35/00
43/00 121 43/00 121
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
Fターム(参考) 4C076 AA16 BB01 BB13 CC14 CC27
CC31 CC34 DD37 DD63 DD70
FF12 FF16 FF68 GG41
4C086 AA01 AA02 DA34 EA15 MA01
MA02 MA04 MA21 MA52 MA66
NA05 NA14 ZA51 ZB26 ZB37
ZB38 ZC75
Claims (28)
- 【請求項1】 白血球産生の刺激用およびダニ症、節足動物に起因する疾患
の治療用および腫瘍および原虫症の治療用医薬組成物において、これが a)作用物質として、少なくとも1種の式I 【化1】 [式中、R1は飽和または不飽和の、炭素原子16〜24個を有する炭化水素基
を表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜6の整数である]のホスホリピド化合物30〜60モル%、 b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル%、 c)少なくとも1個のオレイル基を含有するホスファチジルモノグリセリンまた
はホスファチジルオリゴグリセリン5〜15モル%、この際a)、b)およびc
)は合計で100モル%である、および d)場合により水を含有し、並びに場合により常用の薬学的助剤および/または
作用物質を含有する、水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個のアル
コール、 からなる有効な混合物であり、この際前記の成分は水中に分散した複合体として
存在する、医薬組成物。 - 【請求項2】 成分b)を30〜60モル%有する、請求項1記載の医薬組
成物。 - 【請求項3】 成分c)がグリセリン基1〜4個を有するホスファチジルモ
ノ−または−オリゴグリセリンから選択されている、請求項1または2記載の医
薬組成物。 - 【請求項4】 成分c)はジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−グリ
セリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−ジグリセリン、ジオレイル
−SN−グリセロ−3−ホスホ−トリグリセリンおよびジオレイル−SN−グリ
セロ−3−ホスホ−テトラグリセリンから選択されている、請求項3記載の医薬
組成物。 - 【請求項5】 アルコールがエタノール、1,2−プロパンジオール、2−
プロパノールまたは2−ブタノールである、請求項1から4までのいずれか1項
記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 ホスホリピド化合物がn=2を有するアルキルホスホコリン
である、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 水または水性生理学的液体での希釈により得られる好適な濃
度で存在する、請求項1から6までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 式Iのホスホリピド化合物を0.1〜200μモル/gの量
で含有する、請求項1から7までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 式中のR1が炭素原子16〜21個を有する炭化水素基であ
る、式Iのホスホリピド化合物を含有する、請求項1から8までのいずれか1項
記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体がホスホ
リピド化合物に比べてモル過剰で存在する、請求項9記載の医薬組成物。 - 【請求項11】 式中のR1が炭素原子22〜24個を有する炭化水素基で
ある、式Iのホスホリピド化合物を含有する、請求項1から8までのいずれか1
項記載の医薬組成物。 - 【請求項12】 ホスホリピド化合物がコレステリンおよび/またはコレス
テリン誘導体に比べてモル過剰で存在する、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項13】 R1が奇数個の炭素原子を有する、請求項1から12まで
のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項14】 R1がヘキサデシル−、オクタデシル−、オレイル−、エ
ライジル−、エイコシル−、エイコセニル−シス−(ω−9)−、ヘンエイコシ
ル−、ヘンエイコセニル−、ドコシル−またはドコセニル基である、請求項1か
ら7までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 R1が非共役位にシス−二重結合を有する2つの不飽和基
を有する炭化水素基である、請求項1から14までのいずれか1項記載の医薬組
成物。 - 【請求項16】 R2、R3およびR4がメチル基である、請求項1から1
5までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 静脈内投与のために好適な形で存在する、請求項1から1
6までのいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項18】 経口投与に好適な形で存在する、請求項1から16までの
いずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項19】 a)作用物質としての式I 【化2】 [式中、R1は飽和または不飽和の、炭素原子16〜24個を有する炭化水素基
を表し、 R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、C1〜C5−アルキル基、C3 〜C6−シクロアルキル基またはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、そ
の際R2、R3およびR4の2つが相互にC2〜C5−アルキレン基を形成して
よく、これは場合により−O−、−S−またはNR5−基で置換されていてよく
、ここでR5はH、C1〜C5−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基ま
たはC1〜C5−ヒドロキシアルキル基を表し、 nは2〜4の整数である]のホスホリピド化合物30〜60モル%、を水溶液中
で、b)コレステリンおよび/またはコレステリン誘導体25〜65モル% およびc)ホスファチジルモノグリセリンまたはホスファチジルオリゴグリセリ
ン5〜15モル%と混合し、この際a)、b)およびc)は合計で100モル%
であり、かつ生じた混合物を水混和性の、生理学的に認容性の炭素原子2〜4個
を有するアルコールに添加し、こうして前記の成分は水中に分散した複合体を形
成することを特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項記載の医薬組成
物の製法。 - 【請求項20】 20〜85℃に加温下に、アルコールに添加する、請求項
19記載の製法。 - 【請求項21】 成分c)としてグリセリン誘導体1〜4個を有するホスフ
ァチジルモノグリセリンまたはホスファチジルオリゴグリセリンを使用する、請
求項19または20記載の製法。 - 【請求項22】 成分e)としてジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ
−グリセリン、ジオレイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−ジグリセリン、ジオ
レイル−SN−グリセロ−3−ホスホ−トリグリセリンおよびジオレイル−SN
−グリセロ−3−ホスホ−テトラグリセリンを使用する、請求項21記載の製法
。 - 【請求項23】 アルコールとしてエタノール、1,2−プロパンジオール
、2−プロパノールまたは2−ブタノールを使用する、請求項19から22まで
のいずれか1項記載の製法。 - 【請求項24】 医薬組成物を水または水性生理学的溶液で好適な濃度に希
釈する、請求項19から23までのいずれか1項記載の製法。 - 【請求項25】 医薬組成物を0.8μ−、0.45μ−または0.2μ−フ
ィルターにより滅菌濾過する、請求項19から24までのいずれか1項記載の製
法。 - 【請求項26】 白血球産生の刺激のための静脈内、経口または局所適用の
ための、請求項1から18までのいずれか1項記載の医薬組成物の使用。 - 【請求項27】 腫瘍−または原虫症の治療、特にリーシュマニア症および
アメーバ性疾患の治療、ダニ症および節足動物に起因する疾患の治療において、
静脈内、経口または局所適用するための、請求項1から18までのいずれか1項
記載の医薬組成物の使用。 - 【請求項28】 アンホテリシンBを付加的に含有する医薬組成物の、請求
項27に記載の使用。
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