JP2003526491A - 埋込型アナライトセンサー - Google Patents

埋込型アナライトセンサー

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JP2003526491A JP2001567382A JP2001567382A JP2003526491A JP 2003526491 A JP2003526491 A JP 2003526491A JP 2001567382 A JP2001567382 A JP 2001567382A JP 2001567382 A JP2001567382 A JP 2001567382A JP 2003526491 A JP2003526491 A JP 2003526491A
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デサイ，テジャル，エー．
フェラリィ，モーロ
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    • A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
    • A61B5/14865—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
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Abstract

(57)【要約】 埋込型アナライトセンサーは、基板、その基板上の電極およびその電極上の膜を有する。前記膜はケイ素元素からなることができ、330分で少なくとも１mg／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン拡散試験結果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、埋込型アナライトセンサーに関する。
【０００２】発明の背景 埋込型グルコースセンサーはすでに数種類が開発されている。その例としては
、米国特許第5387327号、同5411647号および同5476776号に記載のもの、ならび
に国際公開WO 91／15993、WO 94／20602、WO 96／06947およびWO 97／19344に記
載のものなどがある。埋込型グルコースセンサーは通常ポリマー基板をもってお
り、その基板の表面には複数の金属電極がプリントされている。生体適合性の膜
が電極を覆っていることで、タンパク質などの他の分子を排除しながら、グルコ
ースが電極に到達できるようになっている。多くの場合電極での酵素を利用した
電気化学を用いて、存在するグルコースの量を測定する。グルコースセンサーは
患者の体内に埋め込まれ、電極は、患者の身体から出る配線を介して、電極を制
御し、かつグルコース濃度を測定・報告する外部回路につなぐことができる。別
の形態では、その外部回路の全体または一部を小型化し、埋込型グルコースセン
サーに搭載することができる。WO 97／19344に記載のような送信器を埋込型グル
コースセンサーに搭載して、患者から出るリード線が全く必要なくなるようにす
ることすら可能である。
【０００３】 電流測定式グルコースセンサーに関連する問題は、信号が不安定であるという
点である。それは、タンパク質との相互作用による酵素の分解、酵素の漏出およ
び／または電極の汚れによって生じ得るものである。これを克服する通常の方法
は、上記の生体適合性膜またはコーティングを用いるというものである。しかし
ながら、その膜にもいくつか問題がある。例えば、Nafion系バイオセンサー膜は
、ひび割れ、剥離、タンパク質付着およびカルシウム沈着を示す。ポリマー系膜
の無機化が生体環境で生じて、ひび割れや浸透性の変化を起こす。ポリマー膜に
伴う曲がりくねった多孔質性が、膜の安定性およびin vivoでの無機化において
重要であることも明らかになっている。材料の孔または空隙に進入する生体成分
は代謝を受けない部分（metabolic shadows）を生じ、それがイオンおよびカル
シウムの蓄積場所となる。無機物沈着がポリマー膜における表面破損を広げるこ
とが知られていることと併せて、この状況によって埋込型グルコースセンサーに
重大な問題が生じる可能性がある。
【０００４】 ポリマー膜では通常、孔径分布はある種の確率分布（例：ガウス分布）に従い
、大型のタンパク質が最終的に膜を通過して移動する確率は限られたものである
。この漏出または不適切な拡散特性、ならびに生物汚損(bio-fouling)およびタ
ンパク質吸着、線維組織による被包化および経時的な機器材料の劣化などの身体
−センサー界面での事象によってドリフトが生じ得る。
【０００５】 現在、20nmという小さい公称孔径を有する膜が利用可能である。そうではあっ
ても、その寸法での濾過は絶対的なものからはほど遠い。最も一般的なフィルタ
ーは溶媒鋳造法から形成されたポリマー膜であるが、孔径分布には30％という大
きい変動がある。イオン飛跡エッチングを用いた膜形成（例：MILLPORE ISOPORE
）によって、ずっと狭い孔径分布が得られる（±10％）。しかしながらその膜は
、低い有孔度（＜109個／cm2）、限られた孔径を有し、その孔は表面全体にラン
ダムに分布している。多孔質アルミナ（例：WHATMAN）を用いても、均一な孔が
得られている。アルミナは比較的高い孔密度（＞1010個／cm2）を有するのが普
通であるが、ある一定の孔径のみ（通常は20nmより大きい）を得ることができ、
孔の形状および配置を制御することは困難である。
【０００６】発明の概要 １態様において本発明は、基板、前記基板上の複数の電極および前記電極上の
膜を有する埋込型アナライトセンサーである。前記膜は、330分で少なくとも１m
g／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン
拡散試験結果を有し、ケイ素元素からなることができる。
【０００７】 別の態様において本発明は、埋込型アナライトセンサーの製造方法であって、
電極を膜で覆う段階を有する方法に関する。前記電極は基板上にあり、前記膜は
330分で少なくとも１mg／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.
1 g／dlのアルブミン拡散試験結果を有する。前記膜はケイ素元素からなること
ができる。
【０００８】発明の説明 本明細書に添付の図面は本出願の一部を構成するものであり、本発明のある種
の態様をさらに示すことを目的としている。本明細書に記載の具体的な実施形態
に関する詳細な説明とともに、１以上のこれら図面を参照することで、本発明に
ついての理解を深めることができる。
【０００９】 図10には、本発明の１実施形態の一部を切り欠いた図を示してある。この図に
おいて、埋込型アナライトセンサー２には基板６があり、その基板上には電極８
および８がある。その電極は膜４で覆われている。リード線12および12によって
、埋込型アナライトセンサーを外部回路機構（不図示）に電気的に接続すること
ができる。埋込型アナライトセンサーにはさらに、外側コーティング16および内
側コーティング14もある。
【００１０】 図11には、本発明の１実施形態の分解図を示してある。明瞭を期するため、こ
の図では内側と外側のコーティングは省略してある。この図で明らかなように、
埋込型アナライトセンサー２には、基板６表面上の電極８および８があり、それ
らは超小型電子回路10と電気的に接続されている。超小型電子回路は、リード線
12および12と電気的に接続されており、そのリード線によって埋込型アナライト
センサーを外部回路機構（不図示）に電気的に接続することができる。電極は膜
４で覆われている。
【００１１】 図12には、第３の電極８および第３のリード線12がある以外、図10に示したも
のと同様の本発明の１実施形態の一部を切り欠いた図を示してある。このように
図示されているが、電極の数はリード線の数と異なっていても良い。
【００１２】 膜は、微細機械加工された硬質材料製である。好ましくは膜はケイ素元素から
なるが、微細機械加工可能な他の硬質で生体適合性の材料も使用可能であり、そ
れには金属（例：チタン）、セラミック（例：シリカまたは窒化ケイ素）および
ポリマー（例：ポリテトラフルオロエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリス
チレンおよびシリコーン）などがある。微細機械加工は、基板から材料を除去し
たり基板に材料を付加するのに半導体業界で使用されているものなどのようなフ
ォトリソグラフィーを含むプロセスである。それらの技術は公知であり、文献に
記載されている（Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, Volume
14, pp. 677-709 (1995); Semiconductor Device Fundamentals, Robert F. Pi
erret, Addison-Wesley, 1996、およびMicrochip Fabrication 3rd. edition, P
eter Van Zant, McGraw-Hill, 1997）。ケイ素元素からなる膜の詳細な製造方法
は、1999年春に提出されたカリフォルニア州立大学バークレー校大学院における
Engineering-Materials Science and Mineral Engineeringの博士号の一部要件
を満たすものとして提出されたDerek James Hansfordの学位論文に記載されてい
る。
【００１３】 膜の特殊な特性は所定の孔径であり、それは標準的な膜の径分布と比較して小
さい径分布を有する。製造工程における許容差が厳しいため、孔径を例えば１〜
50nm、または５〜20nm、さらには５〜15nm（例：12 nm、18 nmまたは25 nm）で
±0.01〜20％、±0.1〜10％、さらには±１〜５％のバラツキという正確な直径
で制御することができる。従って、孔径分布がベル型の正規曲線ではなくシルク
ハット形状を有することから、この径より大きい分子は高い確率で排除すること
ができるため、例えば12 nm、18 nm、25 nmまたは50 nmより大きい孔径は存在し
ない。これらの膜は、センサーをin vivoに埋め込んだ場合、他の場合ではセン
サーの重大なドリフト問題を生じる可能性があると考えられるタンパク質などの
妨害分子を排除することができる。信号ドリフトは、アナライト濃度における変
化に無関係なセンサーからの信号の大きさの変化である。信号ドリフトの量は、
ドリフト発生前の信号の大きさに基づいたものである。好ましくは本発明の埋込
型アナライトセンサーは、in vivoで１日当たり20％未満、より好ましくはin vi
voで１日当たり10％未満、最も好ましくはin vivoで１日当たり５％未満の信号
ドリフトを示す。
【００１４】 本発明で使用される膜は、グルコース拡散試験およびアルブミン拡散試験によ
って特徴付けることができる。これらの試験については後述する。好ましくは膜
は、330分で少なくとも１mg／dl、より好ましくは330分で少なくとも10 mg／dl
、さらに好ましくは330分で少なくとも30 mg／dl、最も好ましくは330分で少な
くとも60 mg／dlのグルコース拡散試験結果を有する。好ましくは膜は、420分で
多くとも0.1 g／dl、より好ましくは420分で多くとも0.05 g／dl、より好ましく
は420分で多くとも0.01 g／dl、最も好ましくは420分で多くとも0.001 g／dlの
アルブミン拡散試験結果を有する。
【００１５】 この膜の製造方法によって、小型で埋込型のアナライトセンサーの簡単かつ経
済的な製造が可能となる。例えば、膜を最初に製造し、その後基板上にセンサー
用電極と電気コネクタを形成することができる。好ましくは基板はシリコンであ
るが、セラミックまたはポリマーなどの他の材料を使用することが可能である。
所望により、例えば増幅器、フィルター、送信器および／または信号プリコンデ
ィショニング部品などの電子部品を、その層に容易に組み込むことができる。詳
細には、基板がケイ素元素からなる場合、公知の集積回路技術を用いて、全ての
回路を、単一チップ上に超小型で配置することができる。
【００１６】 試薬をセンサー中に入れる場合、基板と膜とを貼り合わせるのに２つの可能な
手法がある。
【００１７】 １．基板と膜を熱的に接合してから、試薬を電極上に配置する。その場合、開
口を、好ましくは膜に設ける（微細機械加工プロセスでそれを製造できることか
ら、いずれかのプロセス段階で、開口は容易に形成される）。複数の膜を１個の
ピースとして形成する場合および／または複数の基板を１個のピースとして形成
する場合、熱的接合後に、さらなるエッチング段階を用いて、個々の膜／基板ユ
ニットを分離することができる。試薬を個々の開口から配置し、その開口を例え
ばポリマーシーラントを用いて封止する。次に、個々のセンサーを分離し、例え
ばシリコーンゴムなどの可撓性の内側コーティング内に組み込み、個別に生体適
合性層などの外側コーティングで被覆する。
【００１８】 ２．試薬を電極上に配置してから、膜と基板を付ける。この場合、試薬中の酵
素が破壊されることになると考えられることから、熱的接合を行うことはできな
い。個々の膜と基板を最初に分離し、例えばシアノアクリレートなどの好適な接
着剤を用いて一つの膜を１個の基板に接合することで、個々のセンサーを組み立
てる。最終段階として、個々のセンサーを例えばシリコーンゴムなどの可撓性の
内側コーティング内に組み込み、個別に生体適合性層などの外側コーティングで
被覆する。センサーは、針型アプリケータを用いて皮膚に挿入することができる
。制御装置は通常は身体外部に残し、配線（リード線）を介してセンサー素子に
接続することができる。
【００１９】 電極は、基板表面上に形成する。それは、純粋な金属または合金その他の金属
導電体である材料などの導電材料から、公知の半導体加工技術によって形成する
ことができる。例としては、アルミニウム、炭素（グラファイトなど）、コバル
ト、銅、ガリウム、金、インジウム、イリジウム、鉄、鉛、マグネシウム、水銀
（アマルガムとして）、ニッケル、ニオブ、オスミウム、パラジウム、白金、ル
テニウム、ロジウム、セレン、ケイ素（高度にドーピングされた多結晶シリコン
）、銀、タンタル、スズ、チタン、タングステン、ウラン、バナジウム、亜鉛、
ジルコニウム、それらの混合物、ならびにそれら元素の合金または金属化合物な
どがある。好ましくは電極は、貴金属およびその合金は生体系で非反応性である
ことから、金、白金、パラジウム、イリジウムもしくはそれら金属の合金を含む
。電極はいかなる厚さを有することもできるが、好ましくは10nm〜１mmであり、
より好ましくは20 nm〜100μｍであり、さらには25 nm〜１μｍである。
【００２０】 少なくとも２個の電極が存在しなければならない。電極の数は、２〜1000個、
または３〜200個、さらには３〜99個であることができる。電極（２個または３
個の電極）の個々の組み合わせは、個々のチャンバに入れて分離し、それぞれを
膜で覆うことができる。さらに、電極（２個または３個の電極）の個々の組み合
わせにはそれぞれ異なる試薬を含有させて、少なくとも２種類、例えば３〜100
種類または４〜20種類の異なるアナライトを測定できる埋込型アナライトセンサ
ーが得られるようにすることができる。
【００２１】 埋込型アナライトセンサーの残りの個々の部分は、当業者には公知であり、例
えば米国特許第5387327号、同5411647号および同5476776号ならびに国際公開WO
91／15993、WO 94／20602、WO 96／06947およびWO 97／19344に記載されている
。
【００２２】 リード線と超小型電子回路の両方を有するものを例示するが、これらの部品は
任意である。超小型電子回路は、マイクロプロセッサ、増幅機または電源などの
通常は埋込型アナライトセンサーに対して外部にある電子部品の一部または全て
を含むことができる。超小型電子回路が送信器または皮膚を通して光を放出する
レーザーなどのワイアレスで情報を送る別の機器も有する場合、リード線を設け
る必要はない。別の形態として、超小型電子回路がなくても良く、その場合には
リード線によって、電極を外部電気部品に直接接続する。
【００２３】 場合により、１以上の内側コーティングを存在させることができる。内側コー
ティングは拡散を調節する機能を有し得る。内側コーティングの例としては、酢
酸セルロース、ポリウレタン、ポリアリルアミン（PAL）、ポリアジリジン（PAZ
）およびケイ素含有ポリマーなどがある。具体例がいくつか、国際公開WO 98／1
7995、WO 98／13685およびWO 96／06947ならびに米国特許第4650547号および同5
165407号に記載されている。
【００２４】 場合により、１以上の外側コーティングを存在させても良い。本発明の埋込型
アナライトセンサーは、ヒト、イヌまたはマウスなどの哺乳動物においてin viv
oで、好ましくは皮下で使用することを意図したものである。外側コーティング
は、埋込型アナライトセンサーの生体適合性を改善する機能を有する。外側コー
ティングの例には、ナフィオン（nafion）、ポリウレタン、ポリテトラフルオロ
エチレン（PTFE）、ポリ（エチレンオキサイド）（PEO）および２−メタクリロ
イルオキシエチルホスホリルコリン−コ−メタクリル酸ｎ−ブチル（MPC）膜な
どがある。具体例がいくつか、国際公開WO 96／06947ならびにニシダらの報告（
″Medical Progress through Technology″, Nishida et al. 21: 91-103 (1995
)）に記載されている。
【００２５】 電極には試薬を塗布することができる。試薬は任意であり、特定のアナライト
用の電気化学プローブを提供するのに用いることができる。試薬は、グルコース
検出用のグルコースオキシダーゼまたはグルコースヒドロゲナーゼなどの単一酵
素のような簡単なものであっても良い。酵素は固定化することができるか、国際
公開WO 96／06947に記載のように「配線」することができる。試薬は場合により
、メディエータを含むことでセンサーの感度を高めることもできる。原料試薬は
試薬の反応体または成分であり、多くの場合に液体の形に配合してから電極に塗
布する。液体はその後蒸発することができ、固体の形の試薬が残る。個々の試薬
の選択は、測定する具体的なアナライトによって決まり、当業者には公知である
。例えば、グルコース測定用試薬は、ポリエチレンオキサイド62.2 mg（平均分
子量100〜900キロダルトン）、NATROSOL 250 M 3.3 mg、AVICEL RC-591 F 41.5
mg、リン酸二水素カリウム89.4 mg、リン酸水素二カリウム157.9 mg、フェリシ
アン化カリウム437.3 mg、コハク酸ナトリウム46.0 mg、トレハロース148.0 mg
、TRITON X-100界面活性剤2.6 mgおよび試薬１ｇ当たり酵素活性2000〜9000単位
を含むことができる。酵素は、キノタンパク質グルコースデヒドロゲナーゼの溶
液を形成する補酵素PQQ 12.5 mgおよびキノタンパク質グルコースデヒドロゲナ
ーゼのアポ酵素1.21×106単位から酵素溶液として調製する。この試薬は、WO 99
／30152の７〜10頁（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている
。
【００２６】 本発明において特定のアナライトを測定するのに使用可能な酵素および任意の
メディエータの他の例を、下記の表１に挙げてあるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００２７】表１
【表１】 表１に示した例の一部では、少なくとも１種類の別の酵素を反応触媒として用
いる。さらに、表１に示した例の一部では、酸化型のメディエータへの電子伝達
を促進する別のメディエータを利用することができる。その別のメディエータは
、酸化型のメディエータより少ない量で試薬に加えることができる。上記のアッ
セイについて説明しているが、本開示に従って多様な電気化学アッセイを行うこ
とが可能であることは明らかである。
【００２８】膜の形成 以下、1999年春に提出されたカリフォルニア州立大学バークレー校大学院にお
ける工学−材料科学および鉱物工学（Engineering-Materials Science and Mine
ral Engineering）の博士号の一部要件を満たすものとして提出されたDerek Jam
es Hansfordの学位論文の記載に基づいて、本発明で使用される膜の製造方法に
ついて説明する。
【００２９】 他の材料製の他の膜も使用可能である。この特定の方法は、埋込窒化物(burie
d nitride)エッチング停止層に基づくものである。
【００３０】 埋込窒化物エッチング停止層は、ナノメートルレベルの孔の形成時にエッチャ
ント停止層として作用する。埋込窒化物エッチング停止層は、孔構造の三次元制
御を容易にし、直径50nm未満の孔の形成を容易にする。さらにその孔は、ウェハ
全体にわたり均一に形成することができる。
【００３１】 好ましくは、製造プロトコールの第１段階は、基板に支持リッジ構造をエッチ
ングで形成するというものである。そのリッジは、後に形成される膜構造に機械
的剛性を与えるものである。
【００３２】 次に、エッチング停止層として機能する低応力窒化ケイ素（LSNまたは窒化物
）を、低圧化学蒸着（LPCVD）を用いて基板上に成膜する。１実施形態では、0.4
μｍの窒化物を用いた。得られた構造を図１に示してある。図１には、表面に窒
化物エッチング停止層22が形成された基板20を示してある。
【００３３】 膜の基礎構造層（基底層）を停止層22の上に付着させる。エッチング停止層22
は薄いことから、構造層は基板20に形成された支持リッジ中に入り込むように設
けられる。１実施形態では、５μｍのポリシリコンを基底層として用いる。図２
には、エッチング停止層22上にある基底層24を示してある。低応力窒化ケイ素を
基底層として用いることもでき、その場合にその基底層は自身のエッチング停止
層として機能する。
【００３４】 次の加工段階は、孔の形状を定めるために基底層24をエッチングして穴を形成
するものである。従来の半導体加工で使用されるものなどのマスクを用いて、孔
を定めることができる。例えば、熱成長酸化層をマスクとして用い、塩素プラズ
マによりエッチングしてポリシリコンを貫通する穴を形成することができる。こ
の段階では、基底層24を完全に貫通するようにエッチングをすることが重要であ
ることから、10〜15％の過剰エッチングを用いることが好ましい。留意すべき有
用な点として、埋込窒化物エッチング停止層22は、ケイ素基底層24のプラズマエ
ッチングにおけるエッチング停止層として働く。もしプラズマが窒化物を貫通す
るのであれば、エッチング段階のより厳密な制御を行って、プラグ層下の窒化物
の完全除去を防止しなければならないと考えられる（最終KOHエッチングでの除
去を防止するため）。図３には、この加工の結果を示してある。詳細にはこの図
には、基底層24に形成されているが、窒化物エッチング停止層22で停止している
穴26を示してある。
【００３５】 次に、孔部犠牲酸化物(sacrificial oxide)を基底層24上に成長させる。図４
には、基底層24上の犠牲酸化物28を示してある。
【００３６】 犠牲酸化物の厚さが最終的な膜の孔径を決定することから、この段階の制御が
再現性の高い膜を得る上で非常に重要である。これは、基底層24の熱酸化によっ
て行われる（例：850〜950℃の成長温度で約１時間＋10分間のアニーリング）。
当然のことながら、多くの技術を用いて、厚さの制御された犠牲層を形成するこ
とができる。例えば、熱蒸着タングステン薄膜を、ポリマー膜用の犠牲層として
用い、過酸化水素によって選択的に除去することができる。犠牲層に関する基本
的な必要条件は、ウェハ全体にわたって高い精度で厚さを制御できるという点で
ある。ポリシリコンと窒化物の両方の熱酸化によって、ウェハ全体で５％未満の
犠牲層厚制御が可能となる。この制御に関する制限は、自然酸化物の初期厚（特
にポリシリコンに関して）、粒子径もしくは密度ならびに不純物濃度などの基底
層における局所的不均質性によって生じる。
【００３７】 基底層24をプラグ層（層間の孔間隔を維持するのに必要）と機械的・物理的に
つなぐため、犠牲酸化物層26にアンカー点を規定した。本発明の設計において、
これは、穴から斜めに１μｍだけずらした同じマスクによって行う。それによっ
て、孔領域をできるだけ開放しながら、構造層間で所望の機械的・物理的接続を
与える各穴の一つまたは二つの角部にアンカーを設けた。図５には、この方法に
よって形成されるアンカー30を示してある。
【００３８】 次に、プラグ構造層を設けてホール26に充填する。この段階は、1.5μｍのポ
リシリコンを成膜することによって行った。得られたプラグ層32を図６に示して
ある。
【００３９】 表面に穴を開けるため、プラグ層32を基底層まで平坦化して、図７に示したよ
うに、穴の開口のみにプラグ層を有する最終構造を残す。
【００４０】 平坦化の方法は、プラグ材料として使用する材料によって決まる。硬い微細製
造材料（ポリシリコンおよび窒化物）の場合は、化学的機械的研磨を用いて平坦
化を行った。調べた他の材料は、プラズマエッチングを用いて粗く平坦化し、す
ぐに湿式化学的平滑化を行った。この方法は、基底層が用いたプラズマによりエ
ッチングされないので影響を受けないという利点があるが、エッチングのタイミ
ングを制御してプラグ自体が完全にエッチングされるのを回避する必要があると
いう不利がある。
【００４１】 この時点で、膜は脱着の準備が整っていることから、保護層34をウェハ上に設
ける（ウェハの両側を完全に覆う）。保護層34の必要条件は、それがシリコンエ
ッチング（この試験ではKOH）の影響を受けず、プラグ32または基底24構造層を
除去することなく除去されるという点である。ポリシリコンおよび窒化物構造層
に対しては、薄い窒化物層を保護層として用いる（窒化物はKOHによっては全く
エッチングされず、HFに緩やかに溶ける）。ポリマー構造材料では、窒化物蒸着
に必要な加工温度（835℃）のため、シリコンを保護層として用いる。
【００４２】 背面エッチング窓を保護層でエッチングし、所望の領域のシリコンを露出して
から、シリコンウェハ基板20が膜基底層24までエッチングされるまで（平滑埋込
エッチング停止層によって示される）、構造物全体を80℃のKOH浴に入れた。図
８には、基板20に形成された開口36を示してある。. この時点で、埋込窒化物層22、犠牲酸化物層34およびプラグ層32を、HFまたは
SF6／酸素プラズマでのエッチングによって除去する。そうして得られたナノメ
ートルレベルの孔を有する膜４を図９に示してある。
【００４３】膜の特性決定 膜の目的は、大型の分子（タンパク質など）を排除しながら、対象のアナライ
ト（グルコースなど）を膜を通して拡散させることができるようにすることにあ
る。従って、膜の２つの重要な特性は、グルコース拡散とアルブミン拡散である
。試験はいずれも室温で（25℃）で行う。
【００４４】 以下はグルコース拡散試験である。
【００４５】 グルコースの拡散は、膜周囲に構築した小型拡散チャンバを用いて測定する。
アクリル製の拡散チャンバは、一定の容量２mlを有し、所望の膜によって分離さ
せ、ｏ−リングで封止され、互いにネジ留めされた２つの区画ＡおよびＢからな
る。
【００４６】 グルコースの測定は、定量的酵素アッセイ（TRINDER（商標）、SIGMA）および
分光光度計を介した比色定量読取を用いて、膜のいずれかの面で行う。全ての試
験の開始グルコース濃度は、チャンバＡおよびＢでそれぞれ6666 mg／dlおよび0
.0 mg／dlとした。サンプル0.1 mlを拡散チャンバから取り、そのうちの10μＬ
をキュベット中のグルコース試薬３mLに加え、緩やかに反転混合する。各試験管
を室温で18分間インキュベートし、波長505nmでの読取を行う。試薬を直線的に7
50 mg／dlまで増量する。拡散チャンバ自体を撹拌用モーターに取り付けて、境
界層効果（液体／膜界面での拡散抵抗）を最小限とする。孔の濡れを確保するた
め、受容セルを最初にリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で15分間満たしてから、ド
ナーセルの充填を行う。ドナーセルを、各種濃度のグルコースのPBS溶液で満た
す。
【００４７】 以下はアルブミン拡散試験である。
【００４８】 アルブミンも、グルコース拡散試験の場合と同じ拡散チャンバのいずれかの面
で測定する。アルブミンの拡散および／または排除を最初に、アルブミンBCP（
ブロモクレゾールパープル、SIGMA）を用いて測定および定量する。全ての試験
において最初のアルブミン濃度は、チャンバＡおよびＢでそれぞれ４g／dlおよ
び0.0 mg／dlである。時間ゼロおよび拡散期間（時間＝330分）終了後にサンプ
ル0.1mlを取る。次に、300μＬの小分けサンプルを試薬３mlに加え、600nmでの
吸光度を読み取る。ブランクとして、試薬＋脱イオン水を用いる。BCPアッセイ
を６g/dlまで直線的に増量させるが、１g/dl以下では正確ではない。チャンバＡ
に存在すると考えられるアルブミンが低濃度の場合、チャンバＢ中のタンパク質
の有無を、Bradford法（MICRO PROTEIN KIT、SIGMA）を用いて測定する。この方
法により、クーマシーブリリアントブルーの未知タンパク質への結合を定量し、
その結合を異なる量の標準タンパク質の値と比較する。アルブミンを標準タンパ
ク質として用いる。この方法により、標準曲線を用いて、10 mg／dlまたは0.1 g
／dlタンパク質までの感度で、タンパク質１〜100μｇが定量される。595nmで吸
光度を測定する。
【００４９】膜の分析 シリコン微細機械加工膜（平均孔径＝0.0245μｍ）、WHATMAN ANODISC膜（平
均孔径＝0.02μｍ）およびMF-MILLIPORE混合酢酸セルロース−硝酸セルロース膜
（平均孔径＝0.025μｍ）という３種類の膜についてグルコースの拡散を測定し
た。
【００５０】 アルブミン試験からの結果を、以下の表に示してある。
【００５１】
【表２】 アルブミンの存在は、膜を通るグルコースの通過を妨害もせず、グルコース輸
送の低下も起こさないように思われる。検出可能な量のアルブミンが微細機械加
工膜を通って拡散することはない。しかしながら、同じ膜がグルコース拡散を示
す。微細機械加工膜は、グルコース拡散を可能としながら、アルブミンを完全に
排除することができる（検出限界内まで）。市販の膜と拡散速度を比較すると、
微細機械加工膜は、同様の孔径を有するMILLIPOREおよびアルミナWHATMAN膜と同
等のグルコース拡散特性を有する。
【００５２】 チャンバＡおよびチャンバＢでのアルブミン濃度変化を経時的に見ることで、
微細機械加工膜を通ってのアルブミンの通過を測定する。BCPアッセイを用いた
ところ、チャンバＢには検出可能な微量のアルブミンも存在しない。しかしなが
ら、チャンバＢ中のアルブミン量が、このアッセイ系の検出能の限界より低かっ
た可能性がある。従って、Bradford法も用いた。この微量アッセイを用いてもや
はり、微細機械加工膜の場合のチャンバＢでは検出可能量のアルブミンが認めら
れなかったが、MILLIPORE膜およびWHATMAN膜の両方を用いた場合のチャンバＢで
は少量のタンパク質が認められた。チャンバＢで420分後に検出されたアルブミ
ンの量は、MILLIPORE膜およびWHATMAN膜でそれぞれ、約0.25 g／dlおよび0.20 g
／dlアルブミンであった。
【００５３】 グルコースは、市販の膜と同等の速度で、微細機械加工膜を通って拡散する。
同時にアルブミンは、通過から排除される。グルコースとアルブミンの混合溶液
では、グルコースのみが、微細機械加工膜を通って拡散する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図２】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図３】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図４】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図５】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図６】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図７】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図８】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図９】 本発明の１実施形態で使用される膜の製造方法を示す図である。
【図１０】 埋込型アナライトセンサーの一部を切り欠いた図である。
【図１１】 埋込型アナライトセンサーの分解図である。
【図１２】 埋込型アナライトセンサーの一部を切り欠いた図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月２２日（２００２．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１９】 前記埋込型アナライトセンサーがグルコースセンサーであ
る請求項１３または１４に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月９日（２００２．９．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/66 Ｇ０１Ｎ 27/46 Ｇ 33/68 27/30 ３５３Ｒ ３５３Ｔ ３５３Ｐ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エッセンプライス，マチアス アメリカ合衆国 94536 カリフォルニア 州，フレモント，ストニントン テラス 38775 (72)発明者 デサイ，テジャル，エー． アメリカ合衆国 60614 イリノイ州，シ カゴ，ダブリュ．ベルデン アヴェニュー ナンバー２，335 (72)発明者 フェラリィ，モーロ アメリカ合衆国 43017 オハイオ州，ダ ブリン，クロスゲイト コート 8189 (72)発明者 ハンスフォード，デレク，ジェイ． アメリカ合衆国 43204 オハイオ州，コ ランバス，クワリー バリー ロード 2719 Ｆターム(参考） 2G045 DA31 DA38 FB01 FB05 GC20 4B029 AA07 AA21 AA27 BB16 BB20 CC01 CC03 CC08 FA12 4C038 KK10 KL01 KL09 KY01 KY13

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）基板、 （ｂ）前記基板上の電極、および （ｃ）前記電極上の膜 を有する埋込型アナライトセンサーであって、前記膜が元素状ケイ素を含んでお
    り、330分で少なくとも１mg／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くと
    も0.1 g／dlのアルブミン拡散試験結果を有することを特徴とする埋込型アナラ
    イトセンサー。
  2. 【請求項２】 （ｄ）前記電極に電気的に接続された超小型電子回路をさら
    に有する請求項１に記載の埋込型アナライトセンサー。
  3. 【請求項３】 （ｅ）前記電極に電気的に接続されたリード線をさらに有す
    る請求項１に記載の埋込型アナライトセンサー。
  4. 【請求項４】 （ｅ）前記電極に電気的に接続されたリード線をさらに有し
    ており、前記リード線が前記超小型電子回路を介して前記電極に電気的に接続さ
    れている請求項２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  5. 【請求項５】 前記超小型電子回路が送信器および電源を有する請求項２に
    記載の埋込型アナライトセンサー。
  6. 【請求項６】 （ｆ）前記基板と前記膜を包囲するコーティングをさらに有
    する請求項１に記載の埋込型アナライトセンサー。
  7. 【請求項７】 前記コーティングが内側コーティングと外側コーティングを
    有する請求項６に記載の埋込型アナライトセンサー。
  8. 【請求項８】 前記基板が元素ケイ素を含む請求項１に記載の埋込型アナラ
    イトセンサー。
  9. 【請求項９】 前記膜が微細機械加工によって製造される請求項１に記載の
    埋込型アナライトセンサー。
  10. 【請求項１０】 前記グルコース拡散試験結果が330分で少なくとも60 mg／
    dlであり、前記アルブミン拡散試験結果が420分で多くとも0.001 g／dlである請
    求項１に記載の埋込型アナライトセンサー。
  11. 【請求項１１】 前記埋込型アナライトセンサーがグルコースセンサーであ
    る請求項１に記載の埋込型アナライトセンサー。
  12. 【請求項１２】 （ａ）基板、 （ｂ）前記基板上の電極、および （ｃ）前記電極上の膜 を有する埋込型アナライトセンサーであって、前記膜が330分で少なくとも１mg
    ／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン拡
    散試験結果を有することを特徴とする埋込型アナライトセンサー。
  13. 【請求項１３】 前記グルコース拡散試験結果が330分で少なくとも60 mg／
    dlであり、前記アルブミン拡散試験結果が420分で多くとも0.001 g／dlである請
    求項１２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  14. 【請求項１４】 （ｄ）前記電極に電気的に接続された超小型電子回路をさ
    らに有する請求項１２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  15. 【請求項１５】 （ｅ）前記電極に電気的に接続されたリード線をさらに有
    する請求項１２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  16. 【請求項１６】 （ｅ）前記電極に電気的に接続されたリード線をさらに有
    し、前記リード線が前記超小型電子回路を介して前記電極に電気的に接続されて
    いる請求項１４に記載の埋込型アナライトセンサー。
  17. 【請求項１７】 前記超小型電子回路が送信器および電源を有する請求項１
    ４に記載の埋込型アナライトセンサー。
  18. 【請求項１８】 （ｆ）前記基板と前記膜を包囲するコーティングをさらに
    有する請求項１２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  19. 【請求項１９】 前記コーティングが内側コーティングと外側コーティング
    を有する請求項１８に記載の埋込型アナライトセンサー。
  20. 【請求項２０】 前記基板が元素状ケイ素を含む請求項１２に記載の埋込型
    アナライトセンサー。
  21. 【請求項２１】 前記膜が微細機械加工によって製造される請求項１２に記
    載の埋込型アナライトセンサー。
  22. 【請求項２２】 前記埋込型アナライトセンサーがグルコースセンサーであ
    る請求項１２に記載の埋込型アナライトセンサー。
  23. 【請求項２３】 電極を膜で被覆することを含む埋込型アナライトセンサー
    の製造方法において、前記電極が基板上にあり、前記膜が元素状ケイ素を含んで
    おり、かつ330分で少なくとも１mg／dlのグルコース拡散試験結果および420分で
    多くとも0.1 g／dlのアルブミン拡散試験結果を有することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 元素状ケイ素の微細機械加工によって前記膜を形成するこ
    とをさらに有する請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記膜と前記基板をコーティングで包囲することをさらに
    含む請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記グルコース拡散試験結果が330分で少なくとも60 mg／
    dlであり、前記アルブミン拡散試験結果が420分で多くとも0.001 g／dlである請
    求項２３に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記埋込型アナライトセンサーがグルコースセンサーであ
    る請求項２３に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 電極を膜で被覆することを含む埋込型アナライトセンサー
    の製造方法において、前記電極が基板上にあり、前記膜が330分で少なくとも１m
    g／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン
    拡散試験結果を有することを特徴とする方法。
  29. 【請求項２９】 元素状ケイ素の微細機械加工によって前記膜を形成するこ
    とをさらに含む請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記膜と前記基板をコーティングで包囲することをさらに
    含む請求項２８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記グルコース拡散試験結果が330分で少なくとも60 mg／
    dlであり、前記アルブミン拡散試験結果が420分で多くとも0.001 g／dlである請
    求項２８に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記膜を微細機械加工によって製造する請求項２８に記載
    の方法。
  33. 【請求項３３】 前記埋込型アナライトセンサーがグルコースセンサーであ
    る請求項２８に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 基板上の電極と、該電極を被覆する膜とを有する埋込型ア
    ナライトセンサーにおいて、前記膜が330分で少なくとも１mg／dlのグルコース
    拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン拡散試験結果を有す
    ることを特徴とする埋込型アナライトセンサー。
  35. 【請求項３５】 （ｉ）電気化学的にアナライトを測定する手段、および （ii）該手段上の膜 を有する埋込型アナライトセンサーにおいて、前記膜が330分で少なくとも１mg
    ／dlのグルコース拡散試験結果および420分で多くとも0.1 g／dlのアルブミン拡
    散試験結果を有することを特徴とする埋込型アナライトセンサー。
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