JP2003524508A - Regulated heating to control transdermal drug delivery - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、調節加熱を用いて経皮および調節放出を制御して、フェンタニル，他の鎮痛薬および他の物質を患者に迅速に輸送するための方法および装置に関する。本発明は、患者の皮膚の下の薬剤デポ中の薬剤を含む。加熱部材を薬剤デポ部位の近くに置き、薬剤デポ部位の中および近くで熱を発生させる。加熱部材に接続された調節部材を用いて加熱部材により発生される熱の大きさおよび持続時間を調節する。   (57) [Summary] The present invention relates to a method and apparatus for controlling transdermal and controlled release using controlled heating to rapidly deliver fentanyl, other analgesics and other substances to a patient. The present invention includes the drug in a drug depot beneath the patient's skin. A heating member is placed near the drug depot site to generate heat in and near the drug depot site. An adjustment member connected to the heating member is used to adjust the magnitude and duration of the heat generated by the heating member.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】発明の分野 本発明は，選択的に加熱して，患者の皮膚の中または下の経皮輸送システムお
よびデポ部位から、または注射されたもしくは移植された調節放出システムから
医薬物質を放出させるための装置および方法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to selective heating to release a drug substance from the transdermal delivery system and depot site in or under the skin of a patient or from an injectable or implanted modified release system. Apparatus and method for performing the above.

【０００２】背景技術 経皮薬剤輸送は，他の輸送方法および技術と比較して，ユーザおよび患者に明
確な利点を与える。患者は，投与が容易であり，経皮薬剤が非侵襲的に輸送され
るため，場合によっては経皮投与を好む。介護者もまた，投与が容易であること
，および薬剤を長期間にわたって輸送しうることを高く評価する。経皮輸送は，
多くの場合，薬剤の初期経路排除を回避する。このような利点のため，経皮薬剤
輸送の人気は高まっており，経皮薬剤輸送の研究に対する興味が増大している。 [0002] Transdermal drug delivery, as compared with other transportation methods and techniques, gives a distinct advantage to the user and patient. Patients prefer transdermal administration in some cases because it is easy to administer and the transdermal drug is delivered non-invasively. Caregivers also appreciate the ease of administration and the ability to deliver the drug over an extended period of time. Transdermal transport is
In many cases, the initial route elimination of the drug is avoided. Because of these advantages, transdermal drug delivery is becoming more popular and interest in transdermal drug delivery research is increasing.

【０００３】 経皮薬剤輸送は，薬剤処方を患者の皮膚と接触させることにより生ずる。経皮
薬剤輸送においては，薬剤の一部が皮膚を透過した後に皮膚および皮膚下組織中
に貯蔵されることがしばしば生ずる。この効果は"デポ効果"と称され，以下，貯
蔵部位を"デポ"または"デポ部位"と称する。血液がこれらの組織を通って循環す
るにつれて，薬剤は血流中に吸収され，全身循環中に輸送される。経皮的に輸送
される薬剤の投与部位の上または近くに熱を与えることにより，熱が皮膚の透過
性を増加させるのみならず，組織中の循環を非常に増加させ，薬剤をより迅速に
全身循環に吸収させることを可能とする他の効果を有することが発見された。本
発明者により，熱を用いて開始時間を増加させ，皮膚中に吸収される薬剤の量を
増加させることが示唆されてきた。Transdermal drug delivery occurs by contacting a drug formulation with the skin of a patient. In transdermal drug delivery, it is often the case that some of the drug will penetrate the skin and then be stored in the skin and subskin tissue. This effect is referred to as the "depot effect" and hereinafter the storage site is referred to as the "depot" or "depot site". As blood circulates through these tissues, the drug is absorbed into the bloodstream and transported into the systemic circulation. By applying heat to or near the site of administration of a transdermally delivered drug, the heat not only increases the permeability of the skin, but also significantly increases circulation in the tissue, making the drug more rapid. It has been discovered to have other effects that allow it to be absorbed into the systemic circulation. It has been suggested by the inventor to use heat to increase the onset time and increase the amount of drug absorbed into the skin.

【０００４】 従来技術では，経皮薬剤輸送が患者の変化する要求に迅速に応じうることは全
く教示されていない。薬剤が薬剤処方から皮膚に輸送され，皮膚および周囲組織
中に吸収され，そこから全身循環に吸収され全身循環全体に輸送されるのに要す
る時間は，全身循環における薬剤循環の迅速な応答または調節の障壁であると見
られていた。経皮薬剤輸送はこのように認知されていたため，患者調節麻酔（Ｐ
ＣＡ）等の技術は経皮薬剤を用いることを試みてこなかった。患者調節麻酔は，
患者がいつ特定の投与量を輸送するかを選択しうること，介護者が要求に応じて
迅速に輸送すべき量を設定または処方しうること，および患者が過剰の自己投与
を行うことを防止またはロックアウトしうることを必要とする。The prior art does not teach at all that transdermal drug delivery can respond quickly to changing patient demands. The time it takes for a drug to be transported from the drug formulation to the skin, absorbed into the skin and surrounding tissues, from there, into the systemic circulation, and throughout the systemic circulation is the rapid response or modulation of drug circulation in the systemic circulation. Was seen as a barrier. Since transdermal drug delivery was recognized in this way, patient-controlled anesthesia (P
Technologies such as CA) have not attempted to use transdermal drugs. Patient-controlled anesthesia
Preventing patients from choosing when to deliver a particular dose, allowing caregivers to set or prescribe a dose to be delivered promptly on demand, and preventing patients from overdosing Or need to be able to lock out.

【０００５】 薬剤を迅速に経皮的に輸送することについて認められている生理学的障壁に加
えて，従来技術で教示されているような，経皮薬剤輸送と組み合わせて用いられ
る技術は，ＰＣＡ等の精巧な輸送技術に用いることができない。現在のＰＣＡ治
療は，精巧な医療機器および訓練された人材の両方を必要とする。現在の技術は
侵襲性であり，注意深く較正されたポンプおよび他の装置を必要とし，これらは
すべて高価でありうる。したがって，患者の変化する要求に迅速に応ずることが
でき，追加の薬剤用量を迅速に輸送することができ（以下，ボーラス薬剤と称す
る），患者が要求に応じて追加の薬剤の輸送を制御することを可能とし，介護者
が，患者がどのような量の追加の薬剤を自己投与から得ることができるかを処方
することを可能とし，介護者が"ロックアウト"時間を設定して患者が過剰の自己
投与をすることを防止することを可能とする（ロックアウト時間とは，患者が自
己投与メカニズムを誘発したとしても追加の薬剤が輸送されない期間である）、
経皮薬剤輸送システムを開発することは有益であろう。In addition to the recognized physiological barriers for rapid transdermal drug delivery, techniques used in combination with transdermal drug delivery as taught in the prior art include PCA and the like. Can not be used for the delicate transportation technology. Current PCA treatments require both sophisticated medical equipment and trained personnel. Current technology is invasive and requires carefully calibrated pumps and other equipment, which can all be expensive. Therefore, the patient's changing demands can be quickly responded to, the additional drug dose can be rapidly delivered (hereinafter referred to as bolus drug), and the patient controls the delivery of the additional drug on demand. Enable the caregiver to prescribe how much additional drug the patient can get from self-administration, and the caregiver can set a "lockout" time Makes it possible to prevent excessive self-administration (lockout time is the period during which additional drug is not delivered even if the patient triggers the self-administration mechanism),
It would be beneficial to develop a transdermal drug delivery system.

【０００６】 本発明はまた，薬剤の供給および電流の利用可能性によってのみ制限される，
延長された薬剤輸送の持続時間を提供する。本発明はまた，追加の薬剤を輸送す
る間隔および薬剤を輸送する時間の長さを変化させることを可能とする。本発明
はまた，介護者が"ロックアウト"時間を設定しうることを可能とする。これは，
電気的加熱部材と組み合わせたマイクロプロセッサを使用することにより行うこ
とができる。本発明は，患者の要求に迅速に応答し，要求に応じて患者に安全に
かつ有効に薬剤を投与することを可能とする。本発明を本明細書に記載される方
法において用いることにより，患者は麻酔（ＰＣＡ）または適当な場合には他の
薬剤を自己投与することができる。本発明は，ユーザがより広範囲の使用方法を
用いて追加の信頼性を得ることを可能とする。例えば，領域の全体にわたって，
加熱される温度および加熱される持続時間のいずれかをより精密に制御すること
ができる。本発明は，種々の温度プロファイルを提供する。本発明は加熱要素の
連続的な交換を必要としない。The present invention is also limited only by the availability of drug delivery and electrical current,
Provides an extended duration of drug delivery. The present invention also allows for varying the intervals for delivering the additional drug and the length of time for delivering the drug. The present invention also allows the caregiver to set a "lockout" time. this is,
This can be done by using a microprocessor in combination with an electrical heating element. INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention makes it possible to promptly respond to a patient's request and safely and effectively administer a drug to the patient on demand. By using the present invention in the methods described herein, patients can self-administer anesthesia (PCA) or other agents where appropriate. The present invention allows the user to gain additional reliability with a wider range of uses. For example, over the whole area
Either the heated temperature or the heated duration can be controlled more precisely. The present invention provides various temperature profiles. The present invention does not require continuous replacement of heating elements.

【０００７】 本発明に記載される方法および装置は，皮膚または皮膚下組織中に移植または
注射された調節放出処方またはデバイスから追加の薬剤を提供しうることに注意
すべきである。別の表現では，ユーザは薬剤を皮膚および皮膚下組織に移植また
は注射することにより，"デポ部位"を作成することができる。It should be noted that the methods and devices described in the present invention may provide additional agent from a modified release formulation or device implanted or injected into the skin or subskin tissue. In another word, a user can create a "depot site" by implanting or injecting a drug into the skin and subskin.

【０００８】本発明の簡単な概要 本発明を用いて，皮膚および前記組織中に薬剤のデポ部位（または"デポ"）を
確立するのに十分な時間皮膚上に置かれていた経皮薬剤輸送システムの下の皮膚
下組織を加熱することにより，薬剤の追加のボーラスを患者の体内に輸送するこ
とができる。デポは，皮膚を越えて輸送された薬剤の一部が皮膚および／または
皮膚下組織，例えば脂肪組織中に吸収され，ここに保存されるときに形成される
。本発明を用いて，熱を用いて増加した血流等のメカニズムにより，薬剤をデポ
から全身循環に急速に送ることができる。BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION Using the present invention, transdermal drug delivery that has been on the skin for a sufficient time to establish a drug depot site (or "depot") in the skin and the tissue. An additional bolus of drug can be delivered into the patient's body by heating the subdermal tissue beneath the system. Depots are formed when some of the drug transported across the skin is absorbed into the skin and / or subskin tissue, such as adipose tissue, and stored there. The present invention can be used to rapidly deliver drugs from the depot to the systemic circulation by mechanisms such as increased blood flow with heat.

【０００９】 本発明の別の利点は，以下の説明に記載されており，部分的には説明から明ら
かであるか，または本発明を実施することにより学習することができる。本発明
の目的および利点は，特許請求の範囲に特に記載される装置および組み合わせに
より理解し認識することができる。Other advantages of the invention are set forth in the following description, are in part apparent from the description, or can be learned by practice of the invention. The objectives and advantages of the invention may be realized and appreciated by the devices and combinations particularly pointed out in the appended claims.

【００１０】 本発明以前は，当業者は，経皮薬剤輸送がゆっくりしたプロセスであって，ゆ
っくり開始し，ゆっくり終了し，比較的なめらかな輸送速度を有するものである
と理解していた。しかし，本発明を用いる経皮フェンタニルパッチの最近の実験
により，加熱後に血液薬剤濃度が急速かつ顕著に上昇しうることが明らかになっ
た。これらの予備的な結果は，加熱の開始後に血清フェンタニル濃度が非常に急
速に（５−１０分以内に）かつ顕著に（＞５０％）上昇し，長時間高いレベルに
維持されることを明らかにした。したがって，本発明を用いる血清フェンタニル
濃度の増加（５−１０分以内に５０％以上）は非常に驚くべきことである。これ
らの結果は，デポ中に保存されているフェンタニルのかなりの部分が加熱により
全身循環中に放出されることは迅速なプロセスであり，比較的軽い加熱で達成し
うることを示す。Prior to the present invention, those skilled in the art have understood that transdermal drug delivery is a slow process with slow onset, slow end, and relatively smooth delivery rates. However, recent experiments with transdermal fentanyl patches using the present invention have revealed that blood drug concentrations can increase rapidly and significantly after heating. These preliminary results demonstrate that serum fentanyl concentrations rise very rapidly (within 5-10 minutes) and markedly (> 50%) after the start of heating and remain at high levels for long periods of time. I chose Therefore, the increase in serum fentanyl concentration (50% or more within 5-10 minutes) using the present invention is very surprising. These results show that heating releases a significant portion of the fentanyl stored in the depot into the systemic circulation, which is a rapid process and can be achieved with relatively mild heating.

【００１１】 最近の研究の結果は，皮膚下デポ中の薬剤の酸化加熱を用いる薬剤輸送におい
て劇的な改良を示す。本発明は，精密に制御されたＰＣＡ環境中で皮膚下デポ中
の薬剤を加熱するという原理を用いる。本発明は，追加の薬剤を患者に迅速に輸
送して患者の必要性の変化に適応するための新規な方法および装置を提供する。
ある薬剤については，血清薬剤濃度を有意に上昇させるためには比較的短い加熱
時間のみが必要である。本発明を用いてそのような薬剤の輸送を容易にするため
に，種々の重要かつ有用な特徴を有する小型のバッテリー電源の加熱源／制御装
置が提供される。デポからの薬剤放出は温度上昇に対して非常に感受性でありう
るため，加熱によりボーラス薬剤を皮膚下組織から安全にかつ有効に輸送するた
めには，非常に正確な，信頼性のある，精密な制御装置が必要であろう。所望の
量のボーラス薬剤を正確に輸送するためには，加熱の温度管理および加熱領域は
非常に精密でなければならない。例えば，突破的（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）
癌痛の典型的なエピソードを治療するためには，血清フェンタニルレベルの１５
−２０パーセントの上昇で十分であると考えられている。はるかに高い上昇は不
必要であるのみならず，危険でありうる。本発明は，加熱を用いて高度に精密な
，制御可能な，かつ便利な仕方でボーラス薬剤を皮膚下デポ部位から輸送する新
規な方法および装置を提供する。The results of recent studies show a dramatic improvement in drug delivery using oxidative heating of drugs in subdermal depots. The present invention uses the principle of heating a drug in a subdermal depot in a precisely controlled PCA environment. The present invention provides novel methods and devices for rapidly delivering additional medication to a patient to accommodate changing patient needs.
For some drugs, only a relatively short heating time is needed to significantly increase serum drug concentrations. To facilitate the delivery of such drugs using the present invention, a miniature battery-powered heating source / controller with various important and useful features is provided. Since drug release from depots can be very sensitive to elevated temperatures, a very accurate, reliable, precise method for safe and effective delivery of bolus drug from the subdermal tissue by heating. Different control devices will be needed. In order to accurately deliver the desired amount of bolus drug, the temperature control of heating and heating area must be very precise. For example, breakthrough
To treat a typical episode of cancer pain, serum fentanyl levels of 15
An increase of -20% is considered sufficient. Much higher climbs can be dangerous as well as unnecessary. The present invention provides a novel method and device for delivering bolus drug from a subdermal depot site in a highly precise, controllable and convenient manner using heating.

【００１２】 経皮薬剤輸送を操作するために発熱化学反応を用いる方法および装置は，発行
された特許および係属中の特許出願に詳細に記載されている。類似の目的のため
に電気的に加熱したデバイスを用いる方法および装置もまた記載されている。し
かし，これらの加熱方法は，本発明の敏感な加熱誘導性血清フェンタニル濃度上
昇の有益な操作を促進するには適していないであろう。さらに，本発明は，精巧
な電子的に制御された加熱デバイスを用いて，追加の薬剤の迅速な，選択的な，
かつよく制御された輸送を達成することの実行可能性を企図しかつ劇的に増加さ
せる。Methods and devices that use exothermic chemistries to manipulate transdermal drug delivery are described in detail in issued patents and pending patent applications. Methods and apparatus using electrically heated devices for similar purposes are also described. However, these heating methods would not be suitable for facilitating the beneficial manipulation of the sensitive heat-induced serum fentanyl level increase of the present invention. Further, the present invention uses a sophisticated electronically controlled heating device to provide rapid, selective, additional drug
And contemplates and dramatically increases the feasibility of achieving well-controlled transport.

【００１３】 本発明は３つの必須の部分を含む：薬剤デポ部位（これは経皮輸送または注射
または移植により作成することができる），薬剤デポ部位および／または周囲の
組織を加熱するための熱を発生する加熱部材，およびデポ部位における加熱温度
を制御するための調節部材。加熱部材は好ましくは電気加熱部材である。電気加
熱部材および調節部材は電線により接続されている。本発明の方法は，患者の皮
膚の下にデポ部位を形成し，制御された熱をデポ部位に選択的に適用して薬剤の
一部をデポ部位から全身循環中に放出させる工程を含む。The present invention comprises three essential parts: the drug depot site (which can be created by transdermal delivery or injection or implantation), heat to heat the drug depot site and / or surrounding tissue. A heating member that generates heat and an adjustment member that controls the heating temperature at the depot site. The heating element is preferably an electric heating element. The electric heating member and the adjusting member are connected by an electric wire. The method of the present invention comprises forming a depot site under the patient's skin and selectively applying controlled heat to the depot site to release some of the drug from the depot site into the systemic circulation.

【００１４】 本発明はまた，薬剤パッチの開始時間を有意に短くするために，パッチ貼用の
初期に加熱部材および調節部材を用いて薬剤パッチの下の皮膚を加熱して皮膚透
過性を高めるための方法および装置に関する。パッチ貼用の初期にはデポがほと
んど存在しないため，加熱の主な効果は，デポから薬剤を放出させることではな
く，皮膚の透過性を増加させることである。The present invention also increases the skin permeability by heating the skin beneath the drug patch with heating and conditioning members early in patch application to significantly shorten the onset time of the drug patch. To a method and an apparatus therefor. Since the depot is almost absent in the early days of patch application, the main effect of heating is to increase skin permeability, not to release the drug from the depot.

【００１５】 好ましい態様においては，調節部材は，患者がデポおよび薬剤パッチから予め
決定された量のボーラス薬剤の輸送を誘発することを可能とする機構を有してい
てもよい。例えば，調節部材上のボタン（例えばＰＣＡボタン）が押されたとき
，予めプログラムされた調節部材は予め決定された時間，予め決定された大きさ
の電流を電線を通じて加熱部材に送る。電流の大きさおよび持続時間は，予め決
定された量の薬剤をデポから全身循環中に放出する持続時間の間，皮膚の温度を
上昇させるようなものである。電流の大きさは，種々の加熱温度対時間のプロフ
ァイルを生成して，種々の要求に適応させるように設計することができる。例え
ば，ゆっくりと上昇し，その後定常状態となる加熱温度は，皮膚温度の突然の上
昇に伴う不快を最小にすることができる。図１は，温度対時間のプロファイルの
いくつかの例を示す。In a preferred embodiment, the modulating member may have a mechanism that allows the patient to induce delivery of a predetermined amount of bolus drug from the depot and drug patch. For example, when a button (eg, a PCA button) on the adjustment member is pressed, the preprogrammed adjustment member sends a predetermined amount of current through the wire to the heating member for a predetermined time. The magnitude and duration of the current is such that it raises the temperature of the skin for the duration of release of a predetermined amount of drug from the depot into the systemic circulation. The magnitude of the current can be designed to produce different heating temperature vs. time profiles to suit different needs. For example, a heating temperature that rises slowly and then reaches a steady state can minimize the discomfort associated with a sudden rise in skin temperature. Figure 1 shows some examples of temperature vs. time profiles.

【００１６】 調節部材は，医師または介護者が，種々の量の追加の薬剤に対応したいくつか
の予めプログラムした加熱温度プロファイルから選択することを可能とする機構
を有していてもよい。例えば，医師は，穏和な突破痛のエピソードを有する患者
を治療するために予め決定された温度で５分間加熱するプロファイルを選択し，
より重症の突破痛のエピソードを常に有する別の患者のために同じ温度で１５分
間加熱するプロファイルを選択するすることができる。あるいは，医師は，前者
の患者のためにパッチの温度を加熱されない温度から１０分間で２℃上昇させる
プロファイルを選択し，後者の患者のために１０分間で４℃上昇させる別のプロ
ファイルを選択することができる。The adjustment member may have a mechanism that allows the physician or caregiver to select from a number of pre-programmed heating temperature profiles for varying amounts of additional medication. For example, a doctor may choose a profile that heats for 5 minutes at a predetermined temperature to treat a patient with a mild breakthrough episode,
A profile of heating for 15 minutes at the same temperature can be selected for another patient who always has a more severe breakthrough episode. Alternatively, the physician may choose a profile that raises the patch temperature by 2 ° C in 10 minutes from the unheated temperature for the former patient and another profile that raises 4 ° C in 10 minutes for the latter patient. be able to.

【００１７】 より簡単な形の装置は，予め決定された電力および加熱時間の組み合わせに対
応する調節部材の設定を有する。各設定は，種々の予め決定された量の加熱エネ
ルギーを（種々の加熱温度および持続時間の形で）皮膚部位に送る。このより簡
単な形の装置では，皮膚の温度はモニターしない。ただし，各設定における電力
は，皮膚に安全であるように予め決定される。このより簡単な形は，温度センサ
ー，モニタリング，およびフィードバックシステムを有さず，したがってコスト
がより低い。これは，ディスポーザブル加熱部材の実行可能性を増加させるであ
ろう。The simpler form of the device has a setting of the adjusting member corresponding to a predetermined combination of power and heating time. Each setting delivers a different, predetermined amount of heating energy (in the form of different heating temperatures and durations) to the skin site. This simpler form of device does not monitor skin temperature. However, the power at each setting is predetermined to be safe for the skin. This simpler form does not have temperature sensors, monitoring, and feedback systems and is therefore less costly. This will increase the feasibility of disposable heating elements.

【００１８】 調節部材はまた，医師が"ロックアウト"時間を設定することを可能とする機構
を有していてもよい。これは，患者が追加の薬剤の輸送を起動しようと試みても
デバイスが熱を発生しない時間の長さである。"ロックアウト"の特徴は薬剤の過
剰投与を防止するためにＰＣＡデバイスにおいて一般に用いられている。これは
，薬剤パッチの下の組織中の枯渇したデポに再充填するのに十分な時間を与える
目的のためにも働く。The adjustment member may also have a mechanism that allows the physician to set a "lockout" time. This is the length of time the device does not generate heat when the patient attempts to initiate delivery of additional drug. The "lockout" feature is commonly used in PCA devices to prevent drug overdose. It also serves the purpose of giving the depleted depot in the tissue under the drug patch sufficient time to refill.

【００１９】 調節部材は，皮膚または薬剤パッチの近くの温度センサーから温度シグナルを
受け取り，これにしたがって加熱部材への電流を調節する機構を有していてもよ
い。The conditioning member may have a mechanism for receiving a temperature signal from a temperature sensor near the skin or drug patch and adjusting the current to the heating member accordingly.

【００２０】 好ましい態様においては，加熱部材は，電流が供給されたときに熱を発生する
ことができる。これはまた，薬剤パッチまたは皮膚における温度を測定し，これ
を調節部材にフィードバックして加熱温度を調節することができる温度センサー
を有していてもよい。加熱部材はまた，損失を最小にし，加熱していないときに
も皮膚における温度をより安定に維持するために，薬剤パッチと接触しない側に
熱絶縁物質の層を有していてもよい。In a preferred embodiment, the heating element is capable of generating heat when supplied with electric current. It may also have a temperature sensor that can measure the temperature at the drug patch or skin and feed it back to the control member to control the heating temperature. The heating element may also have a layer of heat insulating material on the side not in contact with the drug patch to minimize loss and maintain a more stable temperature in the skin when not heated.

【００２１】図面の簡単な説明 上述および本発明の特徴は，付随する図面を考慮して、以下の記載および特許
請求の範囲からさらに明らかとなるであろう。これらの図面は本発明の典型的な
態様のみを示しており，したがって，本発明の範囲を限定するものではないこと
が理解される。添付の図面を用いて本発明をさらに特定的にかつ詳細に記載し説
明する。 図１は，温度対時間のプロファイルのいくつかの例を示す。 図２は，貼付手段を有する加熱部材である。 図３は，薬剤パッチの領域の異なる部分をカバーする加熱領域を有する発熱酸
化加熱パッチの形状の加熱部材である。 図４は，副加熱要素を有する電気的加熱装置に適応したフェンタニルパッチ副
加熱要素を示す。 図５は，加熱により引き起こされる血清フェンタニル濃度の変化のグラフを示
す。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The foregoing and features of the invention will become more apparent from the following description and claims in view of the accompanying drawings. It is understood that these drawings depict only typical aspects of the invention and are therefore not meant to limit the scope of the invention. The present invention will be described and explained with additional specificity and detail through the use of the accompanying drawings. Figure 1 shows some examples of temperature vs. time profiles. FIG. 2 shows a heating member having a sticking means. FIG. 3 is a heating member in the form of an exothermic oxidative heating patch having heating areas that cover different areas of the drug patch. FIG. 4 shows a fentanyl patch sub-heating element adapted to an electric heating device having a sub-heating element. FIG. 5 shows a graph of changes in serum fentanyl concentration caused by heating.

【００２２】好ましい態様の詳細な説明 図面に一般に記載され描写されている本発明の部材は，広範な種類の異なる構
成で配置し設計しうることが容易に理解されるであろう。すなわち，以下の本発
明のシステムおよび方法の態様のより詳細な説明および図１−５に表される態様
は，特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定することを意図するものでは
なく，本発明の現在好ましい態様の代表例にすぎない。A preferred embodiment of the detailed generally in the description the drawings depicted in which members of the present invention will be placed in a wide variety of different configurations can be designed are readily understood. That is, the following more detailed description of aspects of the system and method of the invention and the aspects depicted in FIGS. 1-5 are not intended to limit the scope of the invention as set forth in the claims. , Only representative of the presently preferred embodiments of this invention.

【００２３】 本発明の現在好ましい態様は，図面を参照することにより最もよく理解される
であろう。図面においては，全体を通して同様の部分には同様の番号が付されて
いる。The presently preferred embodiments of the invention will be best understood by reference to the drawings. In the drawings, like parts are designated by like numbers throughout.

【００２４】実施例１ 皮膚フェンタニルパッチおよびパッチの下の組織中の薬剤デポからの，フェン
タニルの制御加熱誘導性ボーラス輸送の実験において，制御加熱誘導性フェンタ
ニルボーラス輸送の驚くべき結果が観察された。 Example 1 In experiments of controlled heat-induced bolus transport of fentanyl from skin fentanyl patches and drug depots in tissues below the patch, surprising results of controlled heat-induced fentanyl bolus transport were observed.

【００２５】 実験は２部からなるものであった（アーム＃１，アーム＃２）。第１部におい
ては，２５ｍｃｇ／時間のＤｕｒａｇｅｓｉｃフェンタニル皮膚パッチをヒト被
験者の胸部皮膚に時間ｔ＝０に適用した。ｔ＝２４時間において，皮膚温度を約
４０−４２℃に約１時間上昇させることができる加熱パッチをＤｕｒａｇｅｓｉ
ｃパッチの上に置いた。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃおよび加熱パッチを両方ともｔ＝３
０時間において取り除いた。加熱パッチは約４０ｃｍ²の加熱面積を有していた
。血液試料を，ｔ＝０の前，およびその後１時間ごとに３６時間まで採取した。
追加の血液試料を，２４時間５分，２４時間１０分，２４時間１５分，２４時間
２０分，２４時間３０分，２４時間４０分，２４時間５０分，および２５時間３
０分に採取した。血清試料は血液試料から遠心分離により得た。血清試料中のフ
ェンタニルの濃度は，ラジオイムノアッセイ法により決定した。The experiment consisted of two parts (arm # 1, arm # 2). In the first part, 25 mcg / hr of Duragesic fentanyl skin patch was applied to the chest skin of human subjects at time t = 0. At t = 24 hours, a heating patch capable of raising the skin temperature to about 40-42 ° C. for about 1 hour was used by Duragesi.
It was placed on the c patch. Both Durage sicc and heating patch t = 3
Removed at 0 hours. The heating patch had a heating area of about 40 cm ² . Blood samples were taken before t = 0 and every hour thereafter for up to 36 hours.
Additional blood samples for 24 hours 5 minutes, 24 hours 10 minutes, 24 hours 15 minutes, 24 hours 20 minutes, 24 hours 30 minutes, 24 hours 40 minutes, 24 hours 50 minutes, and 25 hours 3 minutes.
Collected at 0 minutes. Serum samples were obtained from blood samples by centrifugation. Fentanyl concentrations in serum samples were determined by radioimmunoassay.

【００２６】 実験の第２部においては，被験者に第１部と同様の処置を行ったが，ただし，
皮膚温度を約４０−４２℃に約４時間加熱することができる加熱パッチを時間ｔ
＝０においてＤｕｒａｇｅｓｉｃパッチ上に置いた。加熱パッチは，約４０ｃｍ ² の加熱面積を有していた。[0026]   In the second part of the experiment, the subjects were treated as in the first part, except that
A heating patch that can heat the skin temperature to about 40-42 ° C. for about 4 hours is applied at time t.
= 0 on the Duragesic patch. The heating patch is about 40 cm ² Had a heating area of.

【００２７】 両腕を完了した５人の被験者および一部のみ完了した１人の被験者の血清フェ
ンタニル濃度が表１に示される。Serum fentanyl concentrations for 5 subjects who completed both arms and 1 subject who completed only partly are shown in Table 1.

【００２８】 結果は，Ｄｕｒａｇｅｓｉｃパッチを皮膚に２４時間置いた後に加熱を開始し
て５−１０分以内に，被験者の平均血清フェンタニル濃度は少なくとも６０パー
セント上昇したことを示した。The results showed that within 5-10 minutes after starting the heating after placing the Duragesic patch on the skin for 24 hours, the mean serum fentanyl concentration of the subjects increased by at least 60 percent.

【００２９】 この結果はまた，初期加熱を行った場合にはこれを行わなかった場合よりはる
かに速く血清フェンタニルレベルが定常状態に達したことを示す。The results also show that serum fentanyl levels reached steady state much faster with initial heating than without it.

【００３０】 加熱パッチは，底壁（プラスチックテープ製，上壁と反対側に向いた接着側面
を有する），上壁（プラスチックテープ製，底壁に向いた接着側面を有する），
および薄い薄葉バッグ中の熱発生媒体を有していた。上壁の端を底壁の端に接着
させて，壁の間に密封空間を形成した。薄葉バッグをこの空間に置いた。上壁は
予め決定されたサイズを有する予め決定された数の穴を有していた。熱発生媒体
は，活性炭，鉄粉，木細粉，塩，および水から構成された。加熱パッチは製造後
直ちに気密パウチ中に保存した。使用の直前に，加熱パッチをパウチから取り出
した。周囲空気中の酸素は上壁中の穴を通って熱発生媒体中に流れ，熱を発生す
る酸化反応を引き起こす。加熱温度および持続時間は，上壁中の穴のサイズおよ
び数，ならびに熱発生媒体の量および組成により決定される。例えば，約４時間
持続する加熱パッチは，約１時間持続するパッチより多くの熱発生媒体を有する
。The heating patch includes a bottom wall (made of plastic tape, having an adhesive side surface facing the side opposite to the top wall), a top wall (made of plastic tape, having an adhesive side surface facing the bottom wall),
And had the heat-generating medium in a thin thin bag. The top wall edge was glued to the bottom wall edge to form a sealed space between the walls. A thin bag was placed in this space. The top wall had a predetermined number of holes with a predetermined size. The heat-generating medium consisted of activated carbon, iron powder, fine wood powder, salt, and water. The heated patch was stored in an airtight pouch immediately after manufacture. Immediately before use, the heating patch was removed from the pouch. Oxygen in the ambient air flows through the holes in the top wall into the heat-generating medium, causing the heat-generating oxidation reaction. The heating temperature and duration are determined by the size and number of holes in the top wall, and the amount and composition of the heat generating medium. For example, a heating patch that lasts about 4 hours will have more heat-generating medium than a patch that will last about 1 hour.

【００３１】 当業者には一般に，経皮薬剤輸送がゆっくりしたプロセスであって，ゆっくり
開始し，ゆっくり終了し，比較的なめらかな輸送速度を有することが知られてい
る。したがって，血清フェンタニル濃度が５−１０分間以内に６０パーセントま
たはそれ以上に上昇したことは非常に驚くべきことである。これらの結果は，デ
ポ部位を加熱することによりデポ中に貯蔵されたフェンタニルのかなりの部分を
全身循環中に迅速に輸送しうることを示唆する。このことは，パッチおよびパッ
チ下組織を短いが正確に加熱することにより，精密な量のボーラス薬剤を全身循
環中に輸送しうることを示唆する。It is known to those skilled in the art that transdermal drug delivery is generally a slow process with slow onset, slow end, and relatively smooth delivery rates. Therefore, it is very surprising that serum fentanyl concentrations increased to 60 percent or more within 5-10 minutes. These results suggest that heating the depot site can rapidly transport a significant portion of the fentanyl stored in the depot into the systemic circulation. This suggests that short but accurate heating of the patch and subpatch tissue may deliver precise amounts of bolus drug into the systemic circulation.

【００３２】 驚くべきことに，この実験は，熱誘導性血清フェンタニル濃度の上昇は，追加
の鎮痛薬を輸送する一般的な方法である筋肉内注射および経口腔粘膜輸送より速
いことを示す。これらの驚くべき知見は，経皮薬剤輸送パッチを施した患者の血
中薬剤濃度を加熱により迅速に変化させうることを支持する。この実験において
は精巧な電気的加熱部材を用いなかったが，これらの結果は，血清フェンタニル
濃度の変化は加熱に迅速に応答することができることを示唆しており，これはＰ
ＣＡには必要である。Surprisingly, this experiment shows that heat-induced elevation of serum fentanyl concentration is faster than intramuscular injection and oral mucosal delivery, which are common methods of delivering additional analgesics. These surprising findings support that heating can rapidly alter blood drug levels in patients who receive a transdermal drug delivery patch. Although no elaborate electrical heating element was used in this experiment, these results suggest that changes in serum fentanyl concentration can respond rapidly to heating, which indicates that P
Required for CA.

【００３３】実施例２ 別の実施例においては，被験者は実施例１の第２部と同様の処置を受けるが，
ただし，皮膚温度を約４０−４２℃に約４時間加熱しうる加熱パッチを時間ｔ＝
０においてＤｕｒａｇｅｓｉｃパッチ上に置く。加熱パッチは，実施例１に記載
される加熱面積の約半分の加熱面積を有する。 Example 2 In another example, the subject is treated as in Part 2 of Example 1, but
However, a heating patch capable of heating the skin temperature to about 40-42 ° C. for about 4 hours is used at time t =
0 on the Duragesic patch. The heating patch has a heating area of about half of the heating area described in Example 1.

【００３４】 結果は，Ｄｕｒａｇｅｓｉｃパッチを皮膚上に２４時間置いた後に加熱を開始
して５−１０分間以内に，被験者の平均血清フェンタニル濃度は少なくとも３０
パーセント，または実施例１に示される増加の約半分増加したことを示す。The results show that the subject's mean serum fentanyl concentration was at least 30 within 5-10 minutes after heating was initiated after placing the Duragesic patch on the skin for 24 hours.
Percentage, or about half the increase shown in Example 1 is shown.

【００３５】実施例３ 本発明の装置は，加熱部材および調節部材を含む。２つの部材は電線により接
続されている。任意に，２つの部材は脱着可能なコネクタにより接続されていて
もよい。 Example 3 The apparatus of the present invention includes a heating member and a control member. The two members are connected by an electric wire. Optionally, the two members may be connected by a removable connector.

【００３６】 加熱部材は，電気を供給したときに熱を発生することができる，実質的に二次
元の抵抗加熱要素を含む。加熱要素の大きさおよび形状は様々でありうる。加熱
要素を経皮薬剤輸送パッチに取り付ける場合，加熱部材の領域は，必要に応じて
，薬剤パッチの領域より小さくてもよく，同じでもよく，大きくてもよい。例え
ば，薬剤をデポから放出する最大速度が望ましい場合，薬剤パッチの周囲の組織
も暖めるために薬剤パッチより大きい加熱部材が必要であろう。The heating element comprises a substantially two-dimensional resistive heating element capable of generating heat when supplied with electricity. The heating elements can vary in size and shape. If the heating element is attached to a transdermal drug delivery patch, the area of the heating member may be smaller, the same or larger than the area of the drug patch, as desired. For example, if the maximum rate of drug release from the depot is desired, a heating element larger than the drug patch may be needed to warm the tissue surrounding the drug patch as well.

【００３７】 加熱部材は，温度センサーが温度を測定し，これを電線を介して調節部材にフ
ィードバックして，加熱要素への電流または電圧出力を調節することにより温度
を制御することができるように，薬剤パッチと接触している温度センサーを有し
ていてもよい。The heating element allows the temperature sensor to measure the temperature and feed it back to the adjusting element via an electric wire to control the temperature by adjusting the current or voltage output to the heating element. , May have a temperature sensor in contact with the drug patch.

【００３８】 加熱部材は，種々の手段，例えば，フックおよびループ連結装置，接着剤およ
びパウチを用いて薬剤パッチに取り付けることができる。薬剤パッチを皮膚から
取り除くことなくこれを薬剤パッチからはずす手段もまた提供される。The heating element can be attached to the drug patch using various means, such as hook and loop connectors, adhesives and pouches. Means are also provided for removing the drug patch from the drug patch without removing it from the skin.

【００３９】 加熱部材は，薬剤パッチと接触しない側に絶縁材料（すなわち，泡タイプ）の
層を有していてもよい（任意）。絶縁層は，外部環境による温度の変動を最小に
し，所望の加熱温度に達するために必要な電力を最小にすることができる。The heating member may have a layer of insulating material (ie, foam type) on the side that does not contact the drug patch (optional). The insulating layer can minimize temperature fluctuations due to the external environment and minimize the power required to reach the desired heating temperature.

【００４０】 加熱要素要素はディスポーザブルでも再利用可能でもよい。[0040]   The heating element element may be disposable or reusable.

【００４１】 調節部材は，異なるボーラス薬剤量に対応して異なる加熱温度／持続時間で輸
送するための機構を提供する。The control member provides a mechanism for delivering different heating temperatures / durations for different bolus drug doses.

【００４２】 この機構は，多位置ダイアルスイッチの形でありうる。ダイアルスイッチの各
位置は，予め決定された加熱温度および持続時間を有する，予めプログラムした
加熱温度−時間プロファイルに対応する。熱は，予め決定された量の薬剤を薬剤
パッチの下のデポから放出させることができる。This mechanism can be in the form of a multi-position dial switch. Each position of the dial switch corresponds to a pre-programmed heating temperature-time profile having a predetermined heating temperature and duration. The heat can cause a predetermined amount of drug to be released from the depot beneath the drug patch.

【００４３】 調節部材はまた，温度センサーからの信号に基づいて加熱温度を制御する機構
を任意に含むことができる。温度センサーは，加熱前に皮膚温度を測定し，およ
び／またはパッチ温度を測定してもよい。次に，調節部材は適当な電流または電
圧を加熱要素に送り（時間の関数として），予めプログラムした温度増加対時間
のプロファイルを生成する。加熱温度プロファイルのいくつかの例が図１に示さ
れる。The adjustment member may also optionally include a mechanism to control the heating temperature based on the signal from the temperature sensor. The temperature sensor may measure skin temperature and / or patch temperature prior to heating. The adjustment member then sends the appropriate current or voltage to the heating element (as a function of time) to produce a pre-programmed temperature increase versus time profile. Some examples of heating temperature profiles are shown in FIG.

【００４４】 センサーは，加熱の工程の間温度を測定しつづけて，これを調節部材にフィー
ドバックして，実際の温度が予め決定された範囲内にあることを確実にすること
ができる。The sensor can continue to measure the temperature during the heating process and feed it back to the adjustment member to ensure that the actual temperature is within a predetermined range.

【００４５】 デポからのボーラス放出の量は，絶対的皮膚温度よりも，加熱されていない温
度から加熱された温度への皮膚温度の変化および加熱持続時間に対してより関連
性が高いであろうことが理解される。The amount of bolus release from the depot may be more relevant to the change in skin temperature from unheated to heated temperature and heating duration than to absolute skin temperature Is understood.

【００４６】 このことが実験的に証明されれば，温度フィードバックシステムは必要なく，
ダイアルスイッチ中の位置は種々の予め決定された量の加熱エネルギー（予め決
定された異なる大きさの電流または電圧および／または電流または電圧の持続時
間の形で）に対応していることのみが必要であろう。もちろん，ダイアルスイッ
チの各位置により表される電流または電圧は，皮膚を過剰に加熱することを回避
するために，予め決定されなければならない。温度センサーは温度センサーによ
り危険なほど高い温度が感知されたときに自動的に電流または電圧を切断する機
構においても用いることができる。これは重要な安全上の特徴であろう。If this is proved experimentally, no temperature feedback system is needed,
The position in the dial switch need only correspond to various predetermined amounts of heating energy (in the form of predetermined different magnitudes of current or voltage and / or duration of current or voltage) Will. Of course, the current or voltage represented by each position of the dial switch must be predetermined to avoid overheating the skin. The temperature sensor can also be used in a mechanism that automatically disconnects current or voltage when a dangerously high temperature is sensed by the temperature sensor. This would be an important safety feature.

【００４７】 調節部材は輸送ボタンを有する。ボタンが押されたとき，調節部材はダイアル
スイッチの設定にしたがって（上述），１エピソード分の電流または電圧を加熱
部材に送る。設定は，医師または介護者が予め決定するか選択することができる
。次に，加熱部材は薬剤パッチ，皮膚および／またはデポ部位を予め決定された
時間，予め決定された温度プロファイルで加熱する。すなわち，輸送ボタンが押
された後，予め決定された量のボーラス薬剤が輸送される。The adjusting member has a transport button. When the button is pressed, the adjustment member sends one episode of current or voltage to the heating member according to the setting of the dial switch (described above). The setting can be determined or selected by a doctor or a caregiver in advance. The heating member then heats the drug patch, skin and / or depot site for a predetermined time period with a predetermined temperature profile. That is, a predetermined amount of bolus drug is delivered after the transport button is pressed.

【００４８】 調節部材はまた，輸送ボタンが押されても調節部材が加熱要素に電流を送らな
い期間を医師が選択することを可能とするロックアウト機構を有する。The adjustment member also has a lockout mechanism that allows the physician to select a period of time during which the adjustment member does not deliver current to the heating element when the transport button is pressed.

【００４９】 これは、いくつかの位置，例えば，５，１０，１５，２０，３０，４５，６０
分間を有するダイアルスイッチの形でありうる。例えば，ダイアルスイッチを１
０分間に設定すると，装置は，最後のボーラス投与後１０分間は輸送ボタンが押
されても電流を発生しない。これは，過剰投与のリスクを最小にし，最後のボー
ラス投与の後に薬剤パッチの下の組織中の薬剤デポを再充填するのに十分な時間
を与えるために必要である。This is done at several positions, for example 5,10,15,20,30,45,60.
It can be in the form of a dial switch with minutes. For example, press the dial switch 1
When set to 0 minutes, the device will not generate current when the transport button is pressed for 10 minutes after the last bolus dose. This is necessary to minimize the risk of overdose and to allow sufficient time to refill the drug depot in the tissue below the drug patch after the last bolus dose.

【００５０】実施例４ デバイスは実施例３と同様であるが，ただし，図３および４に示されるように
，加熱部材はいくつかの独立した副加熱要素を有し，そのそれぞれは薬剤パッチ
の領域の一部分（副領域）をカバーする。薬剤パッチは経皮フェンタニル輸送パ
ッチである。調節部材はまた，一度に１またはそれ以上の副加熱要素を作動させ
，このことにより１またはそれ以上の副領域を選択的に加熱することができる。
例えば，加熱部材は４個の副加熱要素を有する。調節部材は，輸送ボタン（ＰＣ
Ａボタン）を最初に押したときに，第１の副加熱要素のみが作動してフェンタニ
ルパッチ領域の約２５パーセント（第１の副領域）を予め決定された温度まで予
め決定された時間加熱するよう設計する。次に，加熱されている領域の下の組織
中のデポ中のフェンタニルは急速に全身循環中に放出されて，突破痛を治療する
。２回目にＰＣＡボタンを押したとき，調節部材は第２の副加熱要素を作動させ
，以下同様である。ＰＣＡボタンを５回押した場合には，第１の副加熱要素が再
び作動する。このときまでに，第１の副加熱要素の下のデポを再充填する。この
設計においては，全体のフェンタニルデポの一部のみが一度に全身循環中に放出
される。このことにより，過剰投与のリスクを最小にし，各副デポを涸渇後に再
充填させることができる。 Example 4 The device is similar to Example 3, except that the heating element has several independent sub-heating elements, each of which is of the drug patch, as shown in FIGS. It covers a part of the area (sub area). The drug patch is a transdermal fentanyl delivery patch. The conditioning member may also activate one or more sub-heating elements at a time, which selectively heats one or more sub-regions.
For example, the heating element has four sub-heating elements. The adjusting member is a transport button (PC
When first pressed (A button), only the first sub-heating element is activated to heat about 25 percent of the fentanyl patch area (first sub-area) to the predetermined temperature for the predetermined time To design. Fentanyl in the depot in the tissue below the heated area is then rapidly released into the systemic circulation to treat breakthrough pain. When the PCA button is pressed a second time, the adjustment member activates the second sub-heating element, and so on. When the PCA button is pressed 5 times, the first sub-heating element is activated again. By this time, the depot under the first sub-heating element has been refilled. In this design, only a portion of the total fentanyl depot is released into the systemic circulation at one time. This minimizes the risk of overdose and allows each depot to be refilled after depletion.

【００５１】 突破痛を効果的に治療するためには，血清フェンタニル濃度の１５−２０パー
セントの上昇が必要でありかつ十分であると見積もられている。本発明を用いて
，全体のパッチおよび対応するデポ領域および周囲の皮膚領域を加熱することに
より１０分以内に血清フェンタニル濃度が７０パーセント上昇する。したがって
，フェンタニルパッチの一部および対応するデポ部位のみを加熱して突破痛を治
療するのに十分な追加のフェンタニルを提供することが可能であり，それが必要
であろう。It has been estimated that a 15-20% increase in serum fentanyl concentration is necessary and sufficient to effectively treat breakthrough pain. Using the present invention, heating the entire patch and corresponding depot area and surrounding skin area increases serum fentanyl concentration by 70 percent within 10 minutes. Therefore, it is possible and necessary to heat only a portion of the fentanyl patch and the corresponding depot site to provide sufficient additional fentanyl to treat breakthrough pain.

【００５２】実施例５ この実施例においては，実施例３または５におけるものと同様のデバイスを用
いるが，このデバイスはさらに，加熱部材が薬剤パッチ全体の一部であるという
特徴を含む。加熱部材からの電線のすべて（副加熱要素，温度センサー等のそれ
ぞれからの電線）を，適合するコネクタを調節部材からの電線に適応させること
ができるコネクタ中に一体化する。ボーラス輸送の必要がないときには，患者は
加熱部材−薬剤パッチの組み合わせを身につけ，加熱部材からの断熱の利益を享
受することができる。ボーラス投与を得る必要があるときには，患者は加熱部材
をコネクタにより調節部材に取り付け，調節部材上の輸送ボタンを押す。ボーラ
ス投与の後，患者は調節部材を加熱部材から取り外してもよい。 Example 5 In this example, a device similar to that in Example 3 or 5 is used, but this device further includes the feature that the heating element is part of an entire drug patch. All of the wires from the heating element (the wires from each of the sub-heating element, the temperature sensor, etc.) are integrated into a connector that allows adapting the connector to the wires from the adjusting element. When bolus delivery is not required, the patient can wear the heating element-drug patch combination and benefit from the thermal insulation from the heating element. When it is necessary to obtain a bolus dose, the patient attaches the heating element to the adjustment element via the connector and presses the transport button on the adjustment element. After bolus administration, the patient may remove the adjustment member from the heating member.

【００５３】実施例６ この実施例においては，デバイスは実施例３または４と類似するが，加熱部材
が薬剤パッチの全体の一部ではなく電線により調節部材に接続されている特徴を
さらに含む。デバイスは，加熱部材を脱着可能なように薬剤パッチに貼付する手
段を含む。例えば，加熱部材および薬剤パッチは，適合したループとフックの留
め具またはパウチ連結装置を有する領域を有することができる。このようにして
，患者は，ボーラス投与が必要ないときに薬剤パッチのみを身につける。ボーラ
ス投与の必要が生じたとき，患者は加熱部材を薬剤パッチ上に置き，放出可能な
ように貼付する手段により加熱部材を薬剤パッチ上に保持する。次に患者は調節
部材上の輸送ボタンを押して，追加の薬剤を得る。ボーラスを輸送した後，患者
は薬剤パッチを取り除くことなく加熱部材を薬剤パッチから取り除くことができ
る。 Example 6 In this example, the device is similar to Example 3 or 4, but further includes the feature that the heating member is connected to the adjustment member by an electrical wire rather than being part of the entire drug patch. The device includes means for releasably attaching the heating member to the drug patch. For example, heating members and drug patches can have areas with matching loop and hook fasteners or pouch connectors. In this way, the patient wears only the drug patch when bolus is not needed. When the need for bolus administration arises, the patient places the heating element on the drug patch and holds it on the drug patch by means of releasable attachment. The patient then presses the transport button on the adjustment member to obtain additional medication. After delivering the bolus, the patient can remove the heating element from the drug patch without removing the drug patch.

【００５４】 加熱部材上に貼付する手段および薬剤パッチは，加熱部材を薬剤パッチに貼付
する手段が１つしかないように，設計することができる。これを行うことにより
，実施例３に記載される，副領域を順番に加熱する特徴を用いることができる。
そのような手段のいくつかが図２および４に示される。The means for applying the heating member and the drug patch can be designed so that there is only one means for applying the heating member to the drug patch. By doing this, the feature of sequentially heating the sub-regions described in Example 3 can be used.
Some such means are shown in FIGS. 2 and 4.

【００５５】 加熱部材を薬剤パッチに貼付する他の手段には，限定されないが，適切な粘着
性および再利用性を有する接着剤が含まれる。Other means of applying the heating element to the drug patch include, but are not limited to, adhesives with suitable tack and reusability.

【００５６】実施例７ この実施例においては，加熱部材は化学反応，例えば鉄粉末の酸化により熱を
発生する。加熱部材および薬剤パッチは，加熱部材を薬剤パッチ上に貼付する方
法が１つしかないように設計する。パッチの形状の加熱部材はいくつかの異なる
デザインで提供され、そのそれぞれは図３に示されるように，薬剤パッチ領域の
異なる部分をカバーする加熱領域を有する。加熱パッチは，ユーザが予め配列さ
れた順番にしたがってのみ加熱部材を得ることができるディスペンサ中に入れる
。例えば，ユーザが最上部のパッチを取り出した後にしか次のパッチを取り出せ
ないように，ディスペンサ中に加熱パッチを積み重ねる。予め配列された順番は
，薬剤パッチの加熱すべき領域の部分が順番に並ぶようなものである。このよう
にして，ユーザは順番にデポ領域の一部を作動させる。実施例３において説明し
たように，パッチおよびデポ部位の一部を選択的に加熱する利点は，発熱性の酸
化加熱要素を用いることにより得ることができる。 Example 7 In this example, the heating element generates heat by a chemical reaction, such as the oxidation of iron powder. The heating element and drug patch are designed so that there is only one way to apply the heating element onto the drug patch. The patch-shaped heating elements are provided in a number of different designs, each of which has a heating area that covers a different portion of the drug patch area, as shown in FIG. The heating patch is placed in a dispenser where the user can only obtain the heating elements according to a pre-arranged order. For example, heating patches are stacked in a dispenser so that the user can only remove the next patch after removing the top patch. The pre-arranged order is such that the portions of the drug patch to be heated are arranged in order. In this way, the user sequentially activates a portion of the depot area. As described in Example 3, the advantage of selectively heating the patch and a portion of the depot site can be obtained by using an exothermic oxidative heating element.

【００５７】 図４に示されるものと類似する加熱部材の組み合わせの設計もまた本発明にお
いて利用することができる。加熱部材（ディスクの形状）は４個の異なるデザイ
ンを有し，それぞれは薬剤パッチ領域の異なる部分をカバーすることができる加
熱領域を有する。加熱ディスクは，広い側と狭い側とを有し，薬剤パッチの裏側
のパウチは、加熱ディスクが狭い側を先にしてスライドすることのみを可能とす
るように３つの閉じた側および１つの開いた側を有する。加熱ディスクは，上述
したように，ディスペンサ中に保存する。薬剤パッチ領域の異なる部分を順番に
加熱することは，上述したものと同様の方法により行うことができる。A heating element combination design similar to that shown in FIG. 4 may also be utilized in the present invention. The heating element (disk shape) has four different designs, each having a heating area that can cover a different part of the drug patch area. The heating disc has a wide side and a narrow side, and the pouch on the back side of the drug patch has three closed sides and one open to allow the heating disc to slide only narrow side first. Have a side. The heating disc is stored in the dispenser as described above. Sequential heating of different portions of the drug patch area can be done in a manner similar to that described above.

【００５８】実施例８ この実施例においては，実施例３のデバイスと類似するいくつかの副加熱要素
を含む加熱デバイスは，パッチの下の皮膚下の領域を所望の順番で加熱すること
ができるように，フェンタニルパッチに１つの方向でのみ配置することができる
加熱部材を有する。 Example 8 In this example, a heating device containing several sub-heating elements similar to the device of Example 3 is capable of heating the area under the skin under the patch in any desired order. Thus, the fentanyl patch has a heating element that can be placed in only one orientation.

【００５９】 図４は，パウチ中にディスクを１つの方向のみで挿入することができる，フェ
ンタニルパッチの裏側のパウチと加熱ディスクとの組み合わせを表す。ディスク
はより広い側とより狭い側とを有する。パウチは三方で閉じられており，１つの
開口部を有する（点線）。狭い側を先にしてディスクをパウチに挿入するよう，
ディスクの広い側はパウチの開口部より広い。患者が，皮膚下領域１を加熱した
後に加熱ディスクをパウチから取り除き，次に再び加熱ディスクをパウチ中に置
いて皮膚下領域２を加熱して突破痛の第２のエピソードを治療するとき、この構
成は，皮膚下領域２を加熱することを保証するであろう。FIG. 4 represents a combination of a pouch on the backside of a fentanyl patch and a heating disc, which allows the disc to be inserted into the pouch in only one direction. The disc has a wider side and a narrower side. The pouch is closed on three sides and has one opening (dotted line). Insert the disc into the pouch with the narrow side first,
The wide side of the disc is wider than the pouch opening. When the patient heats the sub-skin area 1 and then removes the heating disc from the pouch and then places the heating disk in the pouch again to heat the sub-skin area 2 to treat a second episode of breakthrough pain. The configuration will ensure that the area under the skin 2 is heated.

【００６０】 同様の方法／装置を用いて，化学加熱を用いて正しい皮膚下領域の加熱を保証
することもできる。A similar method / apparatus can also be used to ensure proper sub-skin heating with chemical heating.

【００６１】 フェンタニルパッチの下の組織中の薬剤デポの１／４を作動させるために，フ
ェンタニルパッチの全体の領域の１／４を加熱することは必要ない。その理由は
，副加熱要素の下の熱は副加熱要素の周囲の領域に拡散しうるからである。した
がって，副加熱要素によりカバーされているフェンタニルパッチの領域は，１０
０パーセントより少なくてもよい。図４はこの概念を反映している。副加熱要素
の所望の領域は実験により決定する必要がある。It is not necessary to heat 1/4 of the total area of the fentanyl patch to activate 1/4 of the drug depot in the tissue below the fentanyl patch. The reason is that the heat under the sub-heating element can diffuse to the area around the sub-heating element. Therefore, the area of the fentanyl patch covered by the sub-heating element is 10
It may be less than 0 percent. FIG. 4 reflects this concept. The desired area of the sub-heating element must be determined experimentally.

【００６２】 上では経皮フェンタニルパッチについてのみこのパウチ加熱ディスクの組み合
わせを説明してきたが，他の経皮薬剤パッチについても同様の方法／装置を用い
ることができることに注意すべきである。Although this pouch heating disc combination has been described above for transdermal fentanyl patches only, it should be noted that similar methods / devices can be used for other transdermal drug patches.

【００６３】 本発明のシステムにおいては多くの薬剤を用いることができる。これらには以
下のものが含まれる：鎮痛薬，麻酔薬，抗関節炎剤，抗炎症剤，抗片頭痛薬，心
臓血管作動性薬剤，禁煙用薬剤，ホルモン。他の潜在的な薬剤には，限定されな
いが，以下のものが含まれる：アンドロゲン，エストロゲン，非ステロイド抗炎
症剤，抗高血圧剤，鎮痛薬，抗鬱病薬，抗生物質，抗癌剤，局所麻酔剤，制吐剤
，抗感染剤，避妊薬，抗糖尿病薬，ステロイド，抗アレルギー剤，抗偏頭痛剤，
禁煙剤，および抗肥満剤。特定の薬剤には，限定されないが，以下のものが含ま
れる：ニコチン，テストステロン，エストラジオール，ニトログリセリン，クロ
ニジン，デキサメタゾン，ウィンターグリーンオイル，テトラカイン，リドカイ
ン，フェンタニル，スフェンタニル，アルフェンタニルおよび他の潜在的ｍｕ−
レセプターアゴニスト，プロゲステロン，インスリン，ビタミンＡ，ビタミンＣ
，ビタミンＥ，プリロカイン，ブピバカイン，スマトリプタン，スコポラミンお
よびジヒドロエルゴタミン。Many agents can be used in the system of the present invention. These include: analgesics, anesthetics, anti-arthritic agents, anti-inflammatory agents, anti-migraine agents, cardiovascular drugs, smoking cessation agents, hormones. Other potential agents include, but are not limited to: androgens, estrogens, nonsteroidal anti-inflammatory agents, antihypertensive agents, analgesics, antidepressants, antibiotics, anticancer agents, local anesthetics, Antiemetic, Anti-infective, Contraceptive, Antidiabetic, Steroid, Antiallergic, Antimigraine,
Smoking cessation agents and antiobesity agents. Specific agents include, but are not limited to: nicotine, testosterone, estradiol, nitroglycerin, clonidine, dexamethasone, wintergreen oil, tetracaine, lidocaine, fentanyl, sufentanil, alfentanil and other potentials. Target mu-
Receptor agonist, progesterone, insulin, vitamin A, vitamin C
, Vitamin E, prilocaine, bupivacaine, sumatriptan, scopolamine and dihydroergotamine.

【００６４】実施例９ 本発明はまた，外科手術後の痛みを治療するための非侵襲性ＰＣＡフェンタニ
ル輸送システムおよびこれを用いる方法を含む。 Example 9 The present invention also includes a non-invasive PCA fentanyl delivery system and methods of using the same to treat post-surgical pain.

【００６５】 このシステムは，３つの部材を有する：経皮フェンタニルパッチ（好ましくは
加熱部材を適合させるための手段，図４に示されるものと類似するものを有する
），調節部材、および加熱部材。調節部材および加熱部材は，導電性の電線で接
続されている。フェンタニルパッチはフェンタニルを受動的経皮透過により輸送
することができる。加熱ユニットおよび調節部材は実施例４，５，６および８と
同様である。さらに，デバイスには，ＡＣ電源または蓄電池（バッテリー）のい
ずれによっても動力を供給することができる。医師は，外科手術の間またはその
後の時点でフェンタニルパッチを患者の皮膚上に置き，加熱部材のすべての副加
熱要素がその下の皮膚を約４０−４２℃で３．５時間加熱するように，調節部材
の設定を選択する。加熱により，血清フェンタニルレベルは約３−４時間以内に
定常状態に達する。したがって，フェンタニルパッチの加熱を開始する時間は，
パッチからのフェンタニルが外科手術からの麻酔が切れる前に十分な麻酔を提供
するように選択される。調節部材はＰＣＡボタンおよび１組のダイアルスイッチ
（ボーラスダイアル）を有し，ボーラスダイアルのそれぞれの位置は予め決定さ
れたボーラス用量に対応する。The system has three components: a transdermal fentanyl patch (preferably having a means for adapting the heating component, similar to that shown in FIG. 4), a conditioning component, and a heating component. The adjusting member and the heating member are connected by a conductive wire. The fentanyl patch can transport fentanyl by passive transdermal penetration. The heating unit and the adjusting member are the same as in Examples 4, 5, 6 and 8. Furthermore, the device can be powered by either an AC power source or a storage battery (battery). The physician may place the fentanyl patch on the patient's skin during or after surgery so that all sub-heating elements of the heating element heat the underlying skin at about 40-42 ° C for 3.5 hours. , Select the adjustment member setting. Upon heating, serum fentanyl levels reach a steady state within about 3-4 hours. Therefore, the time to start heating the fentanyl patch is
Fentanyl from the patch is selected to provide sufficient anesthesia before the anesthesia from surgery is cut off. The adjustment member has a PCA button and a set of dial switches (bolus dial), each position of the bolus dial corresponding to a predetermined bolus dose.

【００６６】 ＰＣＡボタンを押したとき，調節部材は加熱部材の特定の副加熱要素に電流ま
たは電圧を送る。電流または電圧の大きさおよび持続時間，ならびにいずれの副
加熱要素を作動させるかは，ボーラスダイアルの設定により決定される。調節部
材は，最後のボーラス投与からのロックアウト時間内にＰＣＡボタンが押された
ときは，電流または電圧を加熱部材に送らない。ロックアウト時間は，別のダイ
アルスイッチ（ロックアウト時間ダイアル）を用いて選択する。When the PCA button is pressed, the adjustment member sends a current or voltage to a particular sub-heating element of the heating member. The magnitude and duration of the current or voltage and which sub-heating element to activate is determined by the bolus dial setting. The control member does not deliver current or voltage to the heating member when the PCA button is pressed within the lockout time from the last bolus dose. The lockout time is selected using another dial switch (lockout time dial).

【００６７】 定常状態の血液フェンタニル濃度に達した後，医師は，患者がベースライン輸
送より多くの鎮痛薬を得る必要を感じるときに輸送ボタン（ＰＣＡボタン）を押
してパッチの受動透過により提供されるボーラス投与を得ることができるように
，調節部材を設定する。この時期の運転を以後ＰＣＡモードと称する。調節部材
は，医師が適切なボーラス用量および適切なロックアウト時間を選択することを
可能とする。After reaching steady-state blood fentanyl concentrations, the physician is provided by passive permeation of the patch by pressing the transport button (PCA button) when the patient feels the need to get more analgesic than baseline delivery. Set the adjustment member so that a bolus dose can be obtained. The operation at this time is hereinafter referred to as the PCA mode. The adjustment member allows the physician to select an appropriate bolus dose and an appropriate lockout time.

【００６８】 調節部材は，ボーラスダイアルの設定を予め決定された異なるボーラス用量に
関連づけるためのいくつかの可能な態様を有することができる。１つの態様にお
いては，ボーラスダイアルの各位置を，作動させるべき副加熱要素の数に対応さ
せることができる。加熱部材は２０個の副加熱要素を有することができ，これら
の１つを予め決定された温度に予め決定された持続時間加熱すると，デポ中の１
ユニットの薬剤が全身循環中に輸送される。したがって，ＰＣＡボタンを押した
ときにボーラスダイアルのスイッチの位置が"１ユニット"であれば，１つの副加
熱要素に予め選択された電流または電圧が予め決定された持続時間供給される。
ＰＣＡボタンを押したときにスイッチ位置が"２ユニット"であれば，２つの加熱
要素に電流または電圧が供給され，以下同様である。ＰＣＡボタンを複数回押す
場合には，作動させるべき副加熱要素は予め決定された順番に並べる（詳細およ
び原理については実施例４および８を参照）。The adjustment member can have several possible ways to associate the settings of the bolus dial with different predetermined bolus doses. In one aspect, each position of the bolus dial can correspond to the number of sub-heating elements to be activated. The heating element can have 20 sub-heating elements, one of which is heated in a predetermined time to a predetermined temperature for a predetermined duration, to
The unit drug is transported into the systemic circulation. Thus, if the switch position of the bolus dial is "1 unit" when the PCA button is pressed, then one sub-heating element is supplied with a preselected current or voltage for a predetermined duration.
If the switch position is "2 units" when the PCA button is pressed, the two heating elements are supplied with current or voltage, and so on. If the PCA button is pressed multiple times, the sub-heating elements to be activated are arranged in a predetermined order (see Examples 4 and 8 for details and principle).

【００６９】 別の態様においては，ボーラスダイアルの各位置は異なる加熱時間に対応する
。例えば，"１ユニット"の位置は５個の副加熱要素を１分間加熱し，"３ユニッ
ト"の位置は，５個の副加熱要素を３分間加熱し，以下同様である。しかし，加
熱の初期にデポ中により多くの薬剤が存在する場合、単位加熱時間あたりより多
くの薬剤がデポから放出されるため，ボーラスの量は，加熱の持続時間と直線的
に比例しないかもしれない。したがって，３ユニットボーラスは１ユニットボー
ラスより３倍多い加熱時間を必要とするかもしれない。各ボーラス用量について
の実際の加熱持続時間は実験により決定する必要がある。In another embodiment, each position on the bolus dial corresponds to a different heating time. For example, a "1 unit" position heats five sub-heating elements for 1 minute, a "3 unit" position heats five sub-heating elements for 3 minutes, and so on. However, if more drug is present in the depot early in heating, the amount of bolus may not be linearly proportional to the duration of heating, as more drug is released from the depot per unit heating time. Absent. Therefore, a 3 unit bolus may require 3 times more heating time than a 1 unit bolus. The actual heating duration for each bolus dose needs to be determined experimentally.

【００７０】 別の態様においては，上述の加熱の組み合わせを作成する。[0070]   In another embodiment, a combination of the above heatings is created.

【００７１】 制御ユニットは，最初の３−４時間の加熱の後に自動的にＰＣＡモードに設定
されるようにプログラムしてもよい。The control unit may be programmed to automatically set to PCA mode after the first 3-4 hours of heating.

【００７２】 各患者は外科手術の後の日々には異なるベースラインのフェンタニル輸送速度
を必要とするかもしれないため、制御ユニットは、外科手術後の日々の一部また
は全体にわたって、ある数の副加熱要素を選択的に連続的に加熱する機構を有し
ていてもよい。この機構は制御ユニット上の別の組のダイアルスイッチ（ベース
ライン速度ダイアル）の形であることができ，ここで，ベースライン速度ダイア
ルの各位置は，選択された数の副加熱要素を連続的に加熱することに対応する。
例えば，皮膚を約４２℃に加熱すると，経皮フェンタニル輸送速度は約４倍増加
する。ある患者は，加熱せずに（開始時間を短くするために初期加熱した後），
システムにより，その外科手術後の痛みを管理するのに満足しうる麻酔を与えら
れるかもしれない。別の患者は，外科手術後の痛みを管理するために，初期加熱
の後に６０％多いフェンタニルを必要とするかもしれない。後者の患者について
は，医師は，２０個の副加熱要素の４個を連続加熱させるベースライン速度ダイ
アルの位置を選択することができる。すなわち，４個の要素（すべての要素の２
０％）は，加熱していないパッチの薬剤入力速度の４ｘ２０％＝８０％を生成し
，残りの薬剤パッチ領域もまた，加熱していないパッチの速度の８０％を輸送す
る。その結果，患者は，加熱していないパッチの輸送速度の１６０％を得る。医
師はまた，初期設定が高すぎるか低すぎる場合，または患者の必要性が変化した
場合に，ベースライン速度ダイアルの設定を変更して，連続加熱する副加熱要素
の数を変化させることができる。したがって，この設計は，医師が各患者につい
てベースライン薬剤輸送速度を精密に制御し，必要な場合には調節することを可
能とする。Since each patient may require a different baseline fentanyl transport rate each day post-surgery, the control unit may have a number of sub-procedures during some or all of the post-surgery days. It may have a mechanism for selectively and continuously heating the heating element. This mechanism can be in the form of another set of dial switches (baseline speed dials) on the control unit, where each position of the baseline speed dial is connected to a selected number of sub-heating elements in series. Corresponding to heating to.
For example, heating the skin to about 42 ° C. increases the transdermal fentanyl transport rate by about 4-fold. Some patients did not heat (after initial heating to shorten start time)
The system may provide satisfactory anesthesia to manage the post-surgical pain. Another patient may require 60% more fentanyl after initial heating to manage post-surgical pain. For the latter patient, the physician can choose the position of the baseline speed dial that will continuously heat four of the twenty sub-heating elements. That is, 4 elements (2 of all elements
0%) produces 4 × 20% = 80% of the drug input rate of the unheated patch, and the remaining drug patch area also transports 80% of the velocity of the unheated patch. As a result, the patient gets 160% of the transport rate of the unheated patch. Physicians can also change the setting of the baseline speed dial to change the number of sub-heating elements for continuous heating if the default setting is too high or too low, or if the patient's needs change. . Thus, this design allows the physician to precisely control and, if necessary, adjust the baseline drug delivery rate for each patient.

【００７３】 上述の装置および方法は，従来技術と比較していくつかの重要な利点を有する
。現在の受動性経皮フェンタニルパッチ，例えばＤｕｒａｇｅｓｉｃパッチは，
開始時間が長い（１２−１８時間）こと，および医師と患者のいずれもフェンタ
ニル輸送速度を調節することができないこと等のいくつかの理由により，手術後
の痛みの管理には適していない。これらはまた，ＰＣＡ投与およびロックアウト
時間などの重要な特徴を有していない。上述の装置は，外科手術からの麻酔が切
れる前に治療的レベルの血液フェンタニルを達成することができるように，開始
時間を著しく短くすることができる。このシステムは，医師が特定の患者に対し
て適切なＰＣＡボーラス投与を選択することを可能とし，かつ患者がＰＣＡボタ
ンを押すことによりＰＣＡ投与を受けることを可能とする。装置はフェンタニル
をベースライン速度で輸送し，医師が各患者について適切な時にベースライン輸
送速度を調節し，必要性の変化に対応することを可能とする。このシステムは，
最新のＰＣＡポンプの重要な特徴のほとんど（ベースライン輸送，調節可能なベ
ースライン輸送速度，調節可能なボーラス投与量，ロックアウト時間）を有する
が，さらに非侵襲性であるという追加の利点を有する。The apparatus and method described above have several important advantages over the prior art. Current passive transdermal fentanyl patches, such as the Duragesic patch,
It is not suitable for postoperative pain management for several reasons, including a long onset time (12-18 hours) and the inability of both physicians and patients to regulate the fentanyl transport rate. They also do not have important features such as PCA administration and lockout time. The device described above can significantly shorten the start-up time so that therapeutic levels of blood fentanyl can be achieved before the anesthesia from surgery is cut off. This system allows the physician to select the appropriate PCA bolus dose for a particular patient, and allows the patient to receive a PCA dose by pressing the PCA button. The device delivers fentanyl at a baseline rate, allowing the physician to adjust the baseline rate of delivery for each patient at the appropriate time to accommodate changing needs. This system is
It has most of the important features of modern PCA pumps (baseline delivery, adjustable baseline delivery rate, adjustable bolus dose, lockout time) but has the additional advantage of being non-invasive. .

【００７４】 上述のシステムは，鎮痛薬としてフェンタニルを用いることに限定されないこ
とに注意すべきである。上述のシステムにおいては経皮的に輸送して十分な鎮痛
作用を与えることができる任意の薬剤を用いることができる。これらの薬剤には
，スフェンタニル，アルフェンタニル，および他の強力なｍｕ−レセプターアゴ
ニストが含まれる。It should be noted that the system described above is not limited to using fentanyl as an analgesic. Any drug that can be delivered transdermally to provide sufficient analgesia in the system described above can be used. These agents include sufentanil, alfentanil, and other potent mu-receptor agonists.

【００７５】実施例１０ 方法および装置は，実施例３−８に記載されるものと類似するが，ただし，薬
剤パッチは禁煙用経皮ニコチンパッチである。ユーザの喫煙の欲求が高まったと
き，ユーザは装置を用いてパッチ下デポから追加のニコチンを放出させることが
できる。 Example 10 The method and device are similar to those described in Examples 3-8, except that the drug patch is a smoking cessation transdermal nicotine patch. When the user's desire to smoke increases, the user can use the device to release additional nicotine from the subpatch depot.

【００７６】実施例１１ フェンタニルおよび調節放出ハイドロゲルを含む調節放出処方を患者の皮膚下
組織に注射して，外科手術後の痛みを管理する。調節放出処方は，皮膚の加熱が
処方における温度を上昇させることができるように，皮膚表面から０．５ｃｍ以
内に注射する。加熱は処方の周囲の血液循環を増加させ，および／または処方の
浸食速度を増加させるため，加熱によりフェンタニル放出速度が増加する。この
調節放出システムは，平均的な患者のベースラインの痛みを治療するのに十分な
フェンタニル輸送速度を提供する。特定の患者がその痛みを管理するためにより
多くの鎮痛薬を必要とする場合に，医師は，実施例９（調節部材および加熱要素
，ただし経皮パッチを含まない）におけるものと類似するデバイスの加熱部材を
，その下に処方が存在する患者の皮膚上に置き，適切な数の副加熱要素を作動さ
せて，輸送速度を適切なパーセントだけ増加させることができる。 Example 11 A controlled release formulation comprising fentanyl and a controlled release hydrogel is injected into a patient's subdermal tissue to control post-surgical pain. Modified release formulations are injected within 0.5 cm of the skin surface so that heating the skin can raise the temperature in the formulation. Heating increases the fentanyl release rate because heating increases blood circulation around the formulation and / or increases the erosion rate of the formulation. This modified release system provides sufficient fentanyl transport rates to treat baseline pain in the average patient. If a particular patient needs more analgesic to manage their pain, the physician may choose a device similar to that in Example 9 (regulator and heating element, but not transdermal patch). The heating element can be placed on the skin of the patient under which the prescription resides and the appropriate number of sub-heating elements can be activated to increase the transport rate by the appropriate percentage.

【００７７】実施例１２ 実施例１１と同様であるが，ただし，この場合には癌の痛みを管理するために
調節放出処方を用い，薬剤はスフェンタニルである。調節放出処方は，スフェン
タニルを癌のベースラインの痛みを少なくとも数ヶ月治療するのに十分な速度で
輸送するよう設計する。患者が癌の突破痛を治療するために追加のスフェンタニ
ルを必要とするとき，患者は実施例９および１１の装置と類似の装置を用いてボ
ーラス投与量を得る。 Example 12 Similar to Example 11, except that in this case a modified release formulation is used to manage cancer pain and the drug is sufentanil. Modified release formulations are designed to deliver sufentanil at a rate sufficient to treat baseline pain in cancer for at least several months. When the patient requires additional sufentanil to treat breakthrough cancer, the patient obtains a bolus dose using a device similar to that of Examples 9 and 11.

【００７８】 本発明は，本発明の精神または必須の特徴から逸脱することなく，他の特定の
形態で具体化することができる。記載される態様および存在する場合には添付書
類に開示される態様は，あらゆる意味において例示的であり限定的なものではな
いと考えるべきである。したがって，本発明の範囲は，前述の記載ではなく添付
の特許請求の範囲により示される。特許請求の範囲の意味および均等の範囲内に
含まれるすべての変更は，その範囲内に含有される。The present invention may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics. It should be considered that the described embodiments and, if any, the embodiments disclosed in the appendices are illustrative in all senses and not limiting. The scope of the invention is, therefore, indicated by the appended claims rather than the foregoing description. All changes which come within the meaning and range of equivalency of the claims are to be embraced within their scope.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 図１は，温度対時間のプロファイルのいくつかの例を示す。FIG. 1 shows some examples of temperature versus time profiles.

【図２】 図２は，貼付手段を有する加熱部材である。FIG. 2 is a heating member having a sticking means.

【図３】 図３は，薬剤パッチの領域の異なる部分をカバーする加熱領域を
有する発熱酸化加熱パッチの形状の加熱部材である。FIG. 3 is a heating member in the form of an exothermic oxidative heating patch having heating areas that cover different portions of the area of the drug patch.

【図４】 図４は，副加熱要素を有する電気的加熱装置に適応したフェンタ
ニルパッチ副加熱要素を示す。FIG. 4 shows a fentanyl patch sub-heating element adapted for an electric heating device having a sub-heating element.

【図５】 図５は，加熱により引き起こされる血清フェンタニル濃度の変化
のグラフを示す。FIG. 5 shows a graph of changes in serum fentanyl concentration caused by heating.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成１４年１０月９日（２００２．１０．９）[Submission date] October 9, 2002 (2002.10.9)

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Name of item to be amended] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 スタンリー，セオドア アメリカ合衆国 84105 ユタ州 ソルト レイク シティ，イースト 1300，サウ ス 1648 (72)発明者 ツァン，ツィエ アメリカ合衆国 84121 ユタ州 ソルト レイク シティ，サウス ローリーン ドライブ 6232 (72)発明者 ハル，ウェイド アメリカ合衆国 84118 ユタ州 テイラ ーズビル， ウエスト ダッチ アップル コーブ 3542 (72)発明者 リグビー，ラリー アメリカ合衆国 84103 ユタ州 ソルト レイク シティ，サークル ウェイ 1428 (72)発明者 スタンリー，セオドア アメリカ合衆国 84105 ユタ州 ソルト レイク シティ，イースト 1300，サウ ス 1648 Ｆターム(参考） 4C167 AA72 AA74 BB41 BB42 BB62 CC01 CC05 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (71) Applicant Stanley Theodore             United States 84105 Salt, Utah               Lake City, East 1300, Sau             Su 1648 (72) Inventor Tsang, Zie             United States 84121 Salt, Utah               Lake City, South Lauren             Drive 6232 (72) Inventor Hull, Wade             United States 84118 Teila, Utah             Zouville, West Dutch Apple               Cove 3542 (72) Inventor Rigby, Larry             United States 84103 Salt, Utah               Lake City, Circle Way             1428 (72) Inventor Stanley Theodore             United States 84105 Salt, Utah               Lake City, East 1300, Sau             Su 1648 F term (reference) 4C167 AA72 AA74 BB41 BB42 BB62                       CC01 CC05

Claims (61)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】患者に薬を迅速に輸送するための装置であって、 薬剤デポ部位中の薬剤、 薬剤デポ部位を加熱するための発熱部、及び 発熱装置により発生する熱の量及び加熱時間を制御する制御部 を含む装置。1. A device for rapid delivery of a drug to a patient, comprising: Drug in the drug depot site, A heating part for heating the drug depot site, and A control unit that controls the amount of heat generated by the heating device and the heating time A device that includes. 【請求項２】薬の一部を皮膚及び皮膚下組織に貯蔵する請求項１に記載の装置。2. The device of claim 1, wherein a portion of the drug is stored in the skin and subskin tissue. 【請求項３】前記薬の前記貯蔵が「デポ部位」を形成する請求項１に記載の装置
。3. The device of claim 1, wherein the storage of the drug forms a "depot site". 【請求項４】前記薬が制御された制御放出処方中にある請求項２に記載の装置。4. The device of claim 2, wherein the drug is in a controlled release formulation. 【請求項５】薬が皮膚組織に配置される請求項２に記載の装置。5. The device of claim 2, wherein the drug is placed on skin tissue. 【請求項６】薬が皮膚下組織に配置される請求項２に記載の装置。6. The device of claim 2, wherein the drug is placed in the subdermal tissue. 【請求項７】薬剤デポ部位に貯蔵されている薬が皮膚に注入されている請求項２
に記載の装置。7. The drug stored in the drug depot site is injected into the skin.
The device according to. 【請求項８】薬剤デポ部位に貯蔵されている薬が皮膚に移植されている請求項２
に記載の装置。8. The drug stored in the drug depot site is transplanted to the skin.
The device according to. 【請求項９】薬剤デポ部位が患者の身体に輸送される追加の薬剤のボーラスを含
む請求項２に記載の装置。9. The device of claim 2 wherein the drug depot site comprises a bolus of additional drug delivered to the patient's body. 【請求項１０】薬剤デポ部位に貯蔵されている薬が経皮的に皮膚に吸収される請
求項２に記載の装置。10. The device according to claim 2, wherein the drug stored at the drug depot site is percutaneously absorbed into the skin. 【請求項１１】加熱部は電流が供給されるときに熱が発生するものである請求項
２に記載の装置。11. The apparatus according to claim 2, wherein the heating section generates heat when an electric current is supplied. 【請求項１２】制御部が皮膚に一番近い温度センサーからの信号を受けとる請求
項１１に記載の装置。12. The apparatus of claim 11, wherein the controller receives the signal from the temperature sensor closest to the skin. 【請求項１３】制御部が温度センサーに応じて加熱部への電流を調節する請求項
１１に記載の装置。13. The apparatus according to claim 11, wherein the control unit regulates the current to the heating unit in response to the temperature sensor. 【請求項１４】制御部が事前に決められた電力と加熱時間の組合せに対応する設
定を有する請求項１１に記載の装置。14. The apparatus according to claim 11, wherein the controller has a setting corresponding to a predetermined combination of power and heating time. 【請求項１５】制御部が投薬の間装置が熱を発生しないある長さの時間を締め出
す機構を有する請求項１１に記載の装置。15. The device of claim 11, wherein the controller has a mechanism to lock out a length of time during which the device does not generate heat during dosing. 【請求項１６】制御部が薬品貯蔵所から事前に決められた量のボーラス薬剤の投
与を患者が開始することを許容する機構である請求項１１に記載の装置。16. The apparatus of claim 11, wherein the controller is a mechanism that allows the patient to initiate administration of a predetermined amount of bolus drug from the drug reservoir. 【請求項１７】制御部がボタンを用いることによって稼動する請求項１１に記載
の装置。17. The apparatus according to claim 11, wherein the control unit operates by using a button. 【請求項１８】制御部が事前に決められた長さの間ワイアを通して加熱部に事前
に決められた大きさの電力を送るようプログラムされている請求項１１に記載の
装置。18. The apparatus of claim 11, wherein the controller is programmed to deliver a predetermined amount of power to the heating section through the wire for a predetermined length. 【請求項１９】電流の量と事前に決められた時間の長さが、デポ部位から事前に
決められた量の薬品を放出させる事前に決められた長さの時間皮膚の温度上昇を
もたらす請求項１８に記載の装置。19. The amount of current and the predetermined length of time result in a rise in skin temperature for a predetermined length of time that releases a predetermined amount of drug from the depot site. Item 19. The device according to item 18. 【請求項２０】電流の量が異なるニーズに対応するためのいくつかの加熱温度対
時間のプロファイルを製造するように設計されている請求項１８に記載の装置。20. The device of claim 18, wherein the device is designed to produce several heating temperature versus time profiles to accommodate different needs of current. 【請求項２１】制御部が熱によって皮膚下組織からボーラス薬剤を安全かつ効率
よく輸送する請求項１８に記載の装置。21. The apparatus according to claim 18, wherein the control unit safely and efficiently transports the bolus drug from the subdermal tissue by heat. 【請求項２２】加熱部が好ましくは電気加熱部である請求項１に記載の装置。22. The device according to claim 1, wherein the heating section is preferably an electric heating section. 【請求項２３】電気加熱部と組み合わせられたマイクロプロセッサーをさらに有
する請求項１に記載の装置。23. The apparatus of claim 1, further comprising a microprocessor combined with an electric heating section. 【請求項２４】電気加熱部と制御部が電線で結ばれている請求項１に記載の装置
。24. The apparatus according to claim 1, wherein the electric heating section and the control section are connected by an electric wire. 【請求項２５】加熱部が、加熱温度を規制するために薬パッチの温度を測定し、
測定温度を制御装置に伝達する温度センサーを有している請求項１に記載の装置
。25. The heating unit measures the temperature of the drug patch to regulate the heating temperature,
The device according to claim 1, comprising a temperature sensor for transmitting the measured temperature to the control device. 【請求項２６】加熱部が熱損失を最小化するため薬パッチに接触していない面に
おいて断熱材の層を有している請求項１に記載の装置。26. The device of claim 1 wherein the heating section has a layer of thermal insulation on the side not in contact with the drug patch to minimize heat loss. 【請求項２７】制御部が熱を制御するための複数の装置を有しており、各装置は
異なる量の熱エネルギを皮膚に伝搬する請求項１に記載の装置。27. The device of claim 1, wherein the controller comprises a plurality of devices for controlling heat, each device propagating a different amount of heat energy to the skin. 【請求項２８】各設定に伴う電力が事前に決められている請求項１に記載の装置
。28. The apparatus of claim 1, wherein the power associated with each setting is predetermined. 【請求項２９】薬剤デポ部位の薬剤が経皮薬剤パッチから皮膚に輸送される請求
項１に記載の装置。29. The device of claim 1, wherein the drug at the drug depot site is delivered to the skin from a transdermal drug patch. 【請求項３０】薬パッチが鎮痛剤パッチである請求項２９に記載の装置。30. The device of claim 29, wherein the drug patch is an analgesic patch. 【請求項３１】前記パッチが患者の皮膚上に事前に決められた時間適用されてデ
ポ部位を形成する請求項２９に記載の装置。31. The device of claim 29, wherein the patch is applied on the patient's skin for a predetermined time to form a depot site. 【請求項３２】加熱部を薬パッチに取り外し可能なように貼付するための手段を
さらに有する請求項２９に記載の装置。32. The device of claim 29, further comprising means for releasably attaching the heating portion to the drug patch. 【請求項３３】加熱部と薬パッチが対応するループとフックを有するファスナー
を有する領域を有している請求項３２に記載の装置。33. The device of claim 32, wherein the heating portion and the drug patch have regions with fasteners having corresponding loops and hooks. 【請求項３４】加熱部を薬品パッチに貼付する手段が処方された方向にのみ貼付
される請求項３２に記載の装置。34. The device according to claim 32, wherein the means for applying the heating part to the drug patch is applied only in the prescribed direction. 【請求項３５】加熱部を付加する手段は適度の粘着性と再使用性を有する粘着物
からなる請求項３２に記載の装置。35. The apparatus according to claim 32, wherein the means for adding the heating portion is made of an adhesive having appropriate adhesiveness and reusability. 【請求項３６】前記加熱部は発熱酸化加熱パッチである請求項１に記載の装置。36. The apparatus of claim 1, wherein the heating section is an exothermic oxidative heating patch. 【請求項３７】発熱酸化加熱パッチは薬品パッチ領域を包含する加熱領域からな
る請求項３６に記載の装置。37. The apparatus of claim 36, wherein the exothermic oxidative heating patch comprises a heating zone including a chemical patch zone. 【請求項３８】加熱部は使い捨て加熱装置である請求項３６に記載の装置。38. The device according to claim 36, wherein the heating unit is a disposable heating device. 【請求項３９】薬品が、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、
心臓血管活性薬、禁煙薬、ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、非ステロイ
ド系坑炎症剤、抗高血圧剤、鎮痛剤、抗鎮静剤、抗生物質、抗癌剤、部分麻酔剤
、抗嘔吐剤、抗感染剤、避妊薬、抗糖尿病剤、ステロイド、抗アレルギー剤、抗
偏頭痛剤、禁煙剤、肥満防止剤、ニコチン、テストステロン、エストラディオル
、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾーン、ウインターグリーン油、
テトラケイン、リドケイン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル
、他の有力なミュ・レセプターアゴニスト、プロジェストロン、インシュリン、
ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、プリロケイン、ビュピバケイン、スマト
リプタン、スコポラミン及びジヒドロエルゴタミンからなるグループから選択さ
れる請求項３６に記載の加熱装置。39. The drug is an analgesic, anesthetic, anti-arthritic drug, anti-inflammatory drug, anti-migraine drug,
Cardiovascular active drug, smoking cessation drug, hormone, male hormone, female hormone, nonsteroidal anti-inflammatory drug, antihypertensive drug, analgesic drug, antisedative drug, antibiotic drug, anticancer drug, partial anesthetic, antiemetic drug, antiinfective drug , Contraceptives, antidiabetic agents, steroids, antiallergic agents, antimigraine agents, smoking cessation agents, antiobesity agents, nicotine, testosterone, estradiol, nitroglycerin, clonidine, dexamethasone, wintergreen oil,
Tetracaine, lidocaine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, other potent mu receptor agonists, progestron, insulin,
37. The heating device of claim 36, selected from the group consisting of vitamin A, vitamin C, vitamin E, prilocaine, bupivacaine, sumatriptan, scopolamine and dihydroergotamine. 【請求項４０】患者に薬を迅速に供給するための装置であって、 薬剤デポ部位に貯蔵されている薬、 薬剤デポ部位を加熱するための化学反応によって発熱する発熱部、及び 発熱装置により発生する熱の量を制御する制御部 を含む装置。40. A device for rapidly delivering a drug to a patient, comprising: Drugs stored at the drug depot site, A heating part that generates heat due to a chemical reaction for heating the drug depot site, and A control unit that controls the amount of heat generated by the heating device A device that includes. 【請求項４１】発熱部が鉄粉の酸化による発熱による加熱パッチである請求項４
０に記載の装置。41. The heating patch is a heating patch generated by heat generated by oxidation of iron powder.
0. The device according to 0. 【請求項４２】加熱部がパッチ上に１時間置くことにより、４０−４２℃まで皮
膚の温度を上げることができる請求項４１に記載の装置。42. The device according to claim 41, wherein the heating part can raise the temperature of the skin to 40-42 ° C. by placing it on the patch for 1 hour. 【請求項４３】加熱パッチが４０ｃｍ^２の加熱領域を有する請求項４１に記載の
装置。43. The device of claim 41, wherein the heating patch has a heating area of 40 cm ² . 【請求項４４】加熱部と薬パッチが、加熱部を薬パッチに貼付する方法が１つし
かないように設計されている請求項４１に記載の装置。44. The device of claim 41, wherein the heating portion and the drug patch are designed so that there is only one way to apply the heating portion to the drug patch. 【請求項４５】加熱部が複数のパッチであり、各パッチは薬パッチ領域の異なる
部分を包含し直接加熱する請求項４１に記載の装置。45. The apparatus of claim 41, wherein the heating portion is a plurality of patches, each patch comprising and directly heating a different portion of the drug patch area. 【請求項４６】加熱部は事前に調整された連続した順番にしたがって配置される
請求項４１に記載の装置。46. The apparatus of claim 41, wherein the heating sections are arranged according to a preconditioned, sequential sequence. 【請求項４７】複数の加熱パッチが事前に調整された連続した順番にしたがって
ユーザーが加熱パッチを取ることを可能にする分配器で供給される請求項４１に
記載の装置。47. The apparatus of claim 41, wherein the plurality of heating patches are provided with a dispenser that allows a user to take the heating patches according to a pre-adjusted sequential order. 【請求項４８】複数の加熱パッチがユーザーが次の加熱パッチを得る前に１番上
のものを取ることを可能にする分配器に積層される請求項４７に記載の装置。48. The apparatus of claim 47, wherein the plurality of heating patches are stacked on a distributor that allows the user to take the top one before getting the next heating patch. 【請求項４９】事前に調整された順番にしたがって使われるパッチが事前に決め
られた連続した順番で加熱される請求項４７に記載の装置。49. The apparatus of claim 47, wherein the patches used according to a preconditioned sequence are heated in a predetermined sequential sequence. 【請求項５０】ユーザーが加熱部を連続した順番で活性化して、デポ部位の一部
を選択的に加熱する請求項４１に記載の装置。50. The apparatus of claim 41, wherein the user activates the heating portion in a sequential order to selectively heat a portion of the depot site. 【請求項５１】患者に薬を迅速に供給するための装置であって 薬剤デポ部位中の薬剤、 薬剤デポ部位を加熱するための複数の副発熱要素からなる発熱部、及び 発熱装置により発生する熱の量を制御する制御部 を含む装置。51. A device for rapidly delivering a drug to a patient Drug in the drug depot site, A heat generating part including a plurality of sub heat generating elements for heating the drug depot site, and A control unit that controls the amount of heat generated by the heating device A device that includes. 【請求項５２】加熱部がディスク状の形をしている請求項５１に記載の装置。52. The device of claim 51, wherein the heating portion is disc-shaped. 【請求項５３】加熱ディスクが広い側面と狭い側面を有しており、薬パッチはそ
の裏面に袋部があり、袋部は加熱ディスクの狭い側面を先にしてすべることを可
能にする、少なくとも２つの閉じた部分と１つの開いた部分を有する請求項５２
に記載の装置。53. The heating disc has a wide side and a narrow side, and the drug patch has a bag portion on its back surface, the bag portion allowing the narrow side of the heating disk to slide first. 53. Having two closed portions and one open portion.
The device according to. 【請求項５４】袋部は少なくとも２つが閉じており、少なくとも１つの側面で開
いている請求項５３に記載の装置。54. The device of claim 53, wherein the bladders are at least two closed and open on at least one side. 【請求項５５】ディスクの広い側面は袋部の開放側面より広い請求項５３に記載
の装置。55. The apparatus of claim 53, wherein the wide side of the disc is wider than the open side of the bag. 【請求項５６】制御部が各副加熱要素の加熱温度と時間を独立して制御すること
ができ、望ましい時間のために適切な装置を選択することによりいくつかのある
いはすべての副加熱要素を加熱することができる請求項５１に記載の装置。56. The control unit may independently control the heating temperature and time of each sub-heating element, and some or all of the sub-heating elements may be controlled by selecting an appropriate device for the desired time. 52. The device of claim 51, which can be heated. 【請求項５７】ディスクが袋部の狭い側面を先にしてのみ差し込まれることがで
きる請求項５３に記載の装置。57. The device according to claim 53, wherein the disc can only be inserted with the narrow side of the bag first. 【請求項５８】副加熱要素で加熱される薬パッチ領域が１００％以下である請求
項５３に記載の加熱装置。58. The heating device according to claim 53, wherein the medicine patch area heated by the sub-heating element is 100% or less. 【請求項５９】薬パッチが、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎薬、抗炎症薬、抗偏頭痛
薬、心臓血管活性薬、禁煙薬、ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、非ステ
ロイド系坑炎症剤、抗高血圧剤、鎮痛薬、抗鎮静剤、抗生物質、抗癌剤、部分麻
酔剤、抗嘔吐剤、抗感染剤、避妊薬、抗糖尿病剤、ステロイド、抗アレルギー剤
、抗偏頭痛剤、禁煙剤、肥満防止剤、ニコチン、テストステロン、エストラディ
オル、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾーン、ウインターグリーン
油、テトラケイン、リドケイン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタ
ニル、他の有力なミュ・レセプターアゴニスト、プロジェストロン、インシュリ
ン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、プリロケイン、ビュピバケイン、ス
マトリプタン、スコポラミン及びジヒドロエルゴタミンからなるグループから選
択される薬を輸送する請求項５３に記載の加熱装置。59. The drug patch comprises an analgesic, an anesthetic, an anti-arthritic drug, an anti-inflammatory drug, an anti-migraine drug, a cardiovascular active drug, a smoking cessation drug, a hormone, a male hormone, a female hormone, a non-steroidal anti-inflammatory drug. , Antihypertensive, analgesics, antisedatives, antibiotics, anticancer agents, partial anesthetics, antiemetics, antiinfectives, contraceptives, antidiabetic agents, steroids, antiallergic agents, antimigraine agents, smoking cessation agents, Anti-obesity agents, nicotine, testosterone, estradiol, nitroglycerin, clonidine, dexamethasone, wintergreen oil, tetracaine, lidocaine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, other potent mu receptor agonists, progestron, insulin , Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, Prilocaine, Bupivacaine, Sumatriptan, Sco Heating apparatus according to claim 53 for transporting the drug is selected from the group consisting of lamin and dihydroergotamine. 【請求項６０】薬を輸送する方法であって、 患者の皮膚の下に薬剤デポ部位を形成し、そして 薬の一部を貯蔵部から全身循環に輸送するために薬剤デポ部位の少なくとも一部
に制御された熱を選択的に適用する の各工程を含む方法。60. A method of delivering a drug, the method comprising forming a drug depot site under the skin of a patient and delivering at least a portion of the drug from the depot to the systemic circulation. A step of selectively applying controlled heat to the method. 【請求項６１】薬を輸送する方法であって、 外科関係の麻酔として患者の皮膚にフェンタニールパッチを置き、 加熱パッチを患者の皮膚のフェンタニルパッチの近くに置き、 熱を制御する制御部の設定を選択し、そして 患者の薬剤デポから薬を放出するまで加熱する の各工程を含む方法。61. A method of delivering a drug, comprising: Place a fentanyl patch on the patient's skin for surgical anesthesia, Place the heating patch on the patient's skin near the fentanyl patch, Select the settings for the controls that control the heat, and Heat until drug is released from patient's drug depot A method including the steps of.