JP2003523993A - 新規フェニルへテロアルキルアミン誘導体 - Google Patents
新規フェニルへテロアルキルアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I)
【化1】
〔式中、R1、R2、X、Y、V、WおよびZは明細書中で定義された通りである。〕の化合物、および薬学的に許容されるその塩、ならびにそのエナンチオマーおよびラセミ体;さらにそれらの製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用が提供される。該化合物は一酸化窒素シンターゼの阻害剤であり、したがって炎症性疾患および疼痛の処置および予防において特に有用である。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は新規フェニルヘテロアルキルアミン誘導体、それらの製造方法、それ
らを含む組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
らを含む組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作
用によりL−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成NOS(cNO
S)と誘導NOS(iNOS)の2つの異なる種類に属している。現在のところ、
2種の構成NOSと1種の誘導NOSが確認されている。構成NOSのうち内皮
細胞酵素(ecNOS)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ncNOS)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導NOSは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221 - 230).
用によりL−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成NOS(cNO
S)と誘導NOS(iNOS)の2つの異なる種類に属している。現在のところ、
2種の構成NOSと1種の誘導NOSが確認されている。構成NOSのうち内皮
細胞酵素(ecNOS)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ncNOS)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導NOSは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221 - 230).
【0003】
一酸化窒素シンターゼ酵素の1以上のイソ型の特異的阻害剤として働く化合物
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。治療における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。治療における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
【0004】
特許出願EP0273658は式
【化11】
{式中、Arは、所望によりハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ
またはCF3により置換されていてもよいフェニルか、あるいは所望により置換
されていてもよいナフチルを表し;R1はC5〜7シクロアルキルを表し;かつ
、R2およびR3は各々独立してHまたはメチルである。} で示される化合物を開示している。該化合物はセロトニンおよびノルエピネフリ
ン取り込みの有効かつ選択的な阻害剤であり、従って不安、鬱病および肥満症な
どのヒト疾患の処置に有用であるとされている。
またはCF3により置換されていてもよいフェニルか、あるいは所望により置換
されていてもよいナフチルを表し;R1はC5〜7シクロアルキルを表し;かつ
、R2およびR3は各々独立してHまたはメチルである。} で示される化合物を開示している。該化合物はセロトニンおよびノルエピネフリ
ン取り込みの有効かつ選択的な阻害剤であり、従って不安、鬱病および肥満症な
どのヒト疾患の処置に有用であるとされている。
【0005】
本発明は上記背景技術のいくつかの文書の包括的範囲内にあるいくつかの化合
物をはじめとするフェニルヘテロアルキルアミン誘導体の一群は一酸化窒素シン
ターゼ酵素の阻害剤であるという驚くべき発見に関する。
物をはじめとするフェニルヘテロアルキルアミン誘導体の一群は一酸化窒素シン
ターゼ酵素の阻害剤であるという驚くべき発見に関する。
【0006】
(発明の開示)
本発明によれば、式(I)
【化12】
〔式中:
XおよびYは、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、C
F3、OCF3、CN、C=CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2ま
たはNHCHOを表し; mおよびpは、独立して0、1または2の整数を表し; ZはHまたはフッ素を表し; VはO、S(O)nまたはNR3を表し; WはC1〜4アルキル、C2〜4 アルケニル、C2〜4 アルキニル、C3〜6
シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1つのヘテロ原子が組み
込まれた4〜8員の飽和複素環を表し;これらの任意の基は、所望によりC1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6 シクロア
ルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており;該フェニル基は
、所望によりハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OC
F3、CNまたはNO2から独立して選択される1以上の置換基によりさらに置
換されており; R1およびR2は独立してH、C1〜4アルキルまたはC3〜6 シクロアルキ
ルを表し;該アルキル基は所望によりC1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、NR6R7、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される1〜3
個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換さ
れており;該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO2によりさらに
置換されているか; あるいはNR1R2は一体となって、所望によりO、SまたはNR6から選択さ
れるさらなる1つのヘテロ原子が組み込まれた4〜8員の飽和アザ環を表し;該
環は所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはOHにより置換さ
れており;該アルキル基は、所望によりC1〜4アルコキシ、OHまたはNR7 R8により置換されていてもよく; R3はHまたはC1〜4アルキルを表し; R4およびR5は独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; R6はHまたはC1〜6 アルキルを表し;該アルキル基はC1〜4アルコキシ
、OH、NR9R10、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される
1〜3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の、芳香族のもしくは飽和の複素環
により置換されており;該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン
、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO 2 によりさらに置換されており; R7、R8、R9およびR10は、独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; nは0、1または2の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体 (ただし、VがOを表し;かつR1およびR2がそれぞれ独立してHまたはメチ
ルを表し;WがC5〜6 シクロアルキルを表す場合には;XおよびYの少なく
とも一方がハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシまたはCF3を表
すことはない。) が提供される。
F3、OCF3、CN、C=CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2ま
たはNHCHOを表し; mおよびpは、独立して0、1または2の整数を表し; ZはHまたはフッ素を表し; VはO、S(O)nまたはNR3を表し; WはC1〜4アルキル、C2〜4 アルケニル、C2〜4 アルキニル、C3〜6
シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1つのヘテロ原子が組み
込まれた4〜8員の飽和複素環を表し;これらの任意の基は、所望によりC1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6 シクロア
ルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており;該フェニル基は
、所望によりハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OC
F3、CNまたはNO2から独立して選択される1以上の置換基によりさらに置
換されており; R1およびR2は独立してH、C1〜4アルキルまたはC3〜6 シクロアルキ
ルを表し;該アルキル基は所望によりC1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、NR6R7、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される1〜3
個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換さ
れており;該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO2によりさらに
置換されているか; あるいはNR1R2は一体となって、所望によりO、SまたはNR6から選択さ
れるさらなる1つのヘテロ原子が組み込まれた4〜8員の飽和アザ環を表し;該
環は所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはOHにより置換さ
れており;該アルキル基は、所望によりC1〜4アルコキシ、OHまたはNR7 R8により置換されていてもよく; R3はHまたはC1〜4アルキルを表し; R4およびR5は独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; R6はHまたはC1〜6 アルキルを表し;該アルキル基はC1〜4アルコキシ
、OH、NR9R10、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される
1〜3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の、芳香族のもしくは飽和の複素環
により置換されており;該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン
、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO 2 によりさらに置換されており; R7、R8、R9およびR10は、独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; nは0、1または2の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体 (ただし、VがOを表し;かつR1およびR2がそれぞれ独立してHまたはメチ
ルを表し;WがC5〜6 シクロアルキルを表す場合には;XおよびYの少なく
とも一方がハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシまたはCF3を表
すことはない。) が提供される。
【0007】
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素の阻害剤であるという利点を有
する。特に、式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体は誘導されるイソ型の一酸化窒素シンターゼ(iNOS)酵
素の阻害剤であるという利点を有する。
びラセミ体は一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素の阻害剤であるという利点を有
する。特に、式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体は誘導されるイソ型の一酸化窒素シンターゼ(iNOS)酵
素の阻害剤であるという利点を有する。
【0008】
本発明はさらに式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体の製造方法を提供する。
マーもしくはラセミ体の製造方法を提供する。
【0009】
本発明にしたがって、医薬として使用するための、式(I)の化合物、または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体もまた提供される。
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体もまた提供される。
【0010】
本発明の別の観点により、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患
または病状の処置または予防のための、医薬の製造における式(I)の化合物(ただ
し書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマ
ーもしくはラセミ体の使用が提供される。
または病状の処置または予防のための、医薬の製造における式(I)の化合物(ただ
し書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマ
ーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【0011】
本発明のさらに特異的な観点により、炎症性疾患の処置または予防のための、
医薬の製造における式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される
。
医薬の製造における式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される
。
【0012】
本発明にしたがって、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患また
は病状の処置またはそのリスクの軽減方法もまた提供され、該方法は該疾患また
は病状を患うかまたはそのリスクのあるヒトに治療上有効量の式(I)の化合物(た
だし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体を投与することを含む。
は病状の処置またはそのリスクの軽減方法もまた提供され、該方法は該疾患また
は病状を患うかまたはそのリスクのあるヒトに治療上有効量の式(I)の化合物(た
だし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【0013】
さらに特に、炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて、該疾
患を処置またはそのリスクを軽減する方法もまた提供され、該方法はそのヒトに
治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的
に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
患を処置またはそのリスクを軽減する方法もまた提供され、該方法はそのヒトに
治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的
に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【0014】
本発明の化合物は、第二の薬学的に活性な物質と組み合わせて、特に誘導され
るイソ型のシクロオキシゲナーゼ(COX−2)の選択的阻害剤と組み合わせて、
有利には使用され得る。したがって、本発明のさらなる観点において、炎症、炎
症性疾患および炎症関連障害の処置のためのCOX−2阻害剤と組み合わせた、
式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるそ
の塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。そして炎症、炎症
性疾患および炎症関連障害を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患
の処置またはリスクの軽減方法もまた提供され、該方法はそのヒトにCOX−2
阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分
を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体を投
与することを含む。
るイソ型のシクロオキシゲナーゼ(COX−2)の選択的阻害剤と組み合わせて、
有利には使用され得る。したがって、本発明のさらなる観点において、炎症、炎
症性疾患および炎症関連障害の処置のためのCOX−2阻害剤と組み合わせた、
式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるそ
の塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。そして炎症、炎症
性疾患および炎症関連障害を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患
の処置またはリスクの軽減方法もまた提供され、該方法はそのヒトにCOX−2
阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分
を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体を投
与することを含む。
【0015】
一つの好ましい実施態様において、VはOを表す。別の好ましい実施態様にお
いて、VはSを表す。
いて、VはSを表す。
【0016】
別の好ましい実施態様において、XおよびYは独立してBr、Cl、CH3、
CNまたはCF3を表す。XがBr、ClまたはCF3を表すものが特に好まし
い。YがClまたはCNを表すものもまた特に好ましい。
CNまたはCF3を表す。XがBr、ClまたはCF3を表すものが特に好まし
い。YがClまたはCNを表すものもまた特に好ましい。
【0017】
好ましくは、WはC1〜4アルキル、C2〜4 アルケニルまたはC3〜6 シ
クロアルキルを表し;所望によりC1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはフェニル
により置換されていてもよい。さらに好ましくは、WはC1〜4アルキルを表す
。
クロアルキルを表し;所望によりC1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはフェニル
により置換されていてもよい。さらに好ましくは、WはC1〜4アルキルを表す
。
【0018】
好ましくは、R1およびR2は独立してHあるいは所望によりC1〜4アルコ
キシまたはヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルを表す。さらに好まし
くは、R1およびR2は独立してHまたはメチルを表す。
キシまたはヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルを表す。さらに好まし
くは、R1およびR2は独立してHまたはメチルを表す。
【0019】
本発明の特定の化合物には以下のものが含まれる:
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン;
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン;
[3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]−N−メチ
ル−1−プロパンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N,5−ジメチル−1−ヘキサンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−メチル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル; 4−クロロ−2−[1−シクロプロピル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ペ
ンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ヘ
プタンアミン; 3−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−フルオロ
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−[[1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−シクロペンチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−
フルオロベンゾニトリル; 4−クロロ−2−{[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−5−フルオロベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−{1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]−5−フルオ
ロベンゾニトリル; 2−[[(1R)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−4−クロ
ロ−ベンゾニトリル; および薬学的に許容されるそれらの塩、エナンチオマーまたはラセミ体。
ル−1−プロパンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N,5−ジメチル−1−ヘキサンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−メチル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル; 4−クロロ−2−[1−シクロプロピル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ペ
ンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ヘ
プタンアミン; 3−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−フルオロ
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−[[1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−シクロペンチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−
フルオロベンゾニトリル; 4−クロロ−2−{[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−5−フルオロベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−{1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]−5−フルオ
ロベンゾニトリル; 2−[[(1R)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−4−クロ
ロ−ベンゾニトリル; および薬学的に許容されるそれらの塩、エナンチオマーまたはラセミ体。
【0020】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"C1〜4アルキル"なる
語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
このような基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチ
ル、i−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。
語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
このような基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチ
ル、i−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。
【0021】
"C1〜6 アルキル"なる語も同様に解釈されるべきである。
【0022】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"C3〜6 シクロアルキ
ル"なる語は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。この
ような基の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含
まれる。
ル"なる語は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。この
ような基の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含
まれる。
【0023】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"C2〜4 アルケニル"
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が割り込んだ2〜4個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
テニル、プロペニルおよびブテニルが含まれる。
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が割り込んだ2〜4個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
テニル、プロペニルおよびブテニルが含まれる。
【0024】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"C2〜4 アルキニル"
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が割り込んだ2〜4個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
チニル、プロピニル、およびブチニルが含まれる。
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が割り込んだ2〜4個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
チニル、プロピニル、およびブチニルが含まれる。
【0025】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"C1〜4アルコキシ" な
る語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する
。このような基の例にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
およびt−ブトキシが含まれる。
る語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する
。このような基の例にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
およびt−ブトキシが含まれる。
【0026】
"C1〜4アルキルチオ"なる語も同様に解釈されるべきである。
【0027】
そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"ハロゲン"なる語はフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【0028】
所望によりO、SまたはNから選択される一つのさらなるヘテロ原子が割り込
んだ4〜8員の飽和アザ環の例にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリンおよびペルヒドロアゼピンが含まれる。
んだ4〜8員の飽和アザ環の例にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリンおよびペルヒドロアゼピンが含まれる。
【0029】
O、SまたはNから選択される一つのヘテロ原子が割り込んだ4〜8員の飽和
複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒド
ロアゼピンが含まれる。
複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒド
ロアゼピンが含まれる。
【0030】
O、SおよびNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または
6員の芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
およびピリミジンが含まれる。
6員の芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
およびピリミジンが含まれる。
【0031】
O、SおよびNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または
6員の飽和複素環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよ
びピペラジンが含まれる。
6員の飽和複素環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよ
びピペラジンが含まれる。
【0032】
本発明にしたがって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法が提供され、該方法は: (a)式(II)
ナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法が提供され、該方法は: (a)式(II)
【化13】
〔式中、X、Y、ZおよびVは式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を式(III)
【化14】
〔式中、W、R1およびR2は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること;または
(b)式(IV)
【化15】
〔式中、X、YおよびZは式(I)において定義されたものであり、L1は脱離基
を表す。〕 の化合物を式(V)
を表す。〕 の化合物を式(V)
【化16】
〔式中、R1、R2、VおよびWは式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること;または
(c)式(VI)
【化17】
〔式中、X、Y、V、WおよびZは式(I)において定義されたものであり、L2
は脱離基である。〕 の化合物を式(VII)
は脱離基である。〕 の化合物を式(VII)
【化18】
〔式中、R1およびR2は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること;または
(d)式(II)
【化19】
〔式中、X、Y、ZおよびVは式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を式(VIII)
【化20】
〔式中、R1、R2およびWは式(I)において定義されたものであり、L3は脱
離基である。〕 の化合物と反応させること;または (e)式(IX)
離基である。〕 の化合物と反応させること;または (e)式(IX)
【化21】
〔式中、X、Y、V、WおよびZは式(I)において定義されたものであり、Gは
還元後にNR1R2に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること; および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
許容されるその塩に変換すること;または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
I)の化合物に変換すること;および所望により得られた式(I)の化合物をその光
学異性体に変換すること、 を含む。
還元後にNR1R2に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること; および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
許容されるその塩に変換すること;または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
I)の化合物に変換すること;および所望により得られた式(I)の化合物をその光
学異性体に変換すること、 を含む。
【0033】
工程(a)において、反応物(II)と(III)を、例えばMitsunobuの条件を用い、テ
トラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中でカップリングさせる。したがっ
て、例えばこれらの反応物は、通常には0℃から溶媒の沸点までの間の適当な温
度でホスフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。適当なホスフィン誘導体
には、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適当な
アゾ誘導体には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
および1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが含まれる。
トラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中でカップリングさせる。したがっ
て、例えばこれらの反応物は、通常には0℃から溶媒の沸点までの間の適当な温
度でホスフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。適当なホスフィン誘導体
には、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適当な
アゾ誘導体には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
および1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが含まれる。
【0034】
工程(b)のおいて、本反応は不活性溶媒中で式(V)の求核試薬を式(IV)の求電子
試薬で処理することで行う。適当な脱離基L1には、ハライド、特にフッ素が含
まれる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在下で行
う。適当な有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフランお
よびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、0℃から溶媒の
沸点までの間の温度で行う。
試薬で処理することで行う。適当な脱離基L1には、ハライド、特にフッ素が含
まれる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在下で行
う。適当な有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフランお
よびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、0℃から溶媒の
沸点までの間の温度で行う。
【0035】
代わりに、工程(b)において、BINAPのような適当なホスフィンリガンド
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
【0036】
工程(c)において、アミノ化反応は、不活性溶媒中で式(VI)の化合物をアミン(
VII)と反応させることで行う。適当な脱離基L2には、スルホネート、トリフル
オロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハ
ライドが含まれる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級アミンで
あり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混合物に
対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭酸塩、
とりわけアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級アミ
ン塩基がある。適当な有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、スルホランおよびC1〜4アルコールのようなものである。
VII)と反応させることで行う。適当な脱離基L2には、スルホネート、トリフル
オロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハ
ライドが含まれる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級アミンで
あり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混合物に
対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭酸塩、
とりわけアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級アミ
ン塩基がある。適当な有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、スルホランおよびC1〜4アルコールのようなものである。
【0037】
工程(d)において、反応は不活性溶媒中で式(II)の求核試薬を式(VIII)の求電
子試薬で処理することで行う。適当な脱離基L3には、ハライド、特に塩素また
は臭素が含まれる。本反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存
在下で行う。適当な有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロ
フランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、0℃か
ら溶媒の沸点までの間の温度で行う。
子試薬で処理することで行う。適当な脱離基L3には、ハライド、特に塩素また
は臭素が含まれる。本反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存
在下で行う。適当な有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロ
フランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、0℃か
ら溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【0038】
工程(e)において、Gは好ましくはアジド(N3)基を表す。そして必要な反応
は、式(IX)の化合物をSn(II)またはトリフェニルホスフィンのような適当な還
元剤で処理することにより実施され得る。好ましくは、還元剤はトリフェニルホ
スフィンであり、この還元はテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で
行われる。
は、式(IX)の化合物をSn(II)またはトリフェニルホスフィンのような適当な還
元剤で処理することにより実施され得る。好ましくは、還元剤はトリフェニルホ
スフィンであり、この還元はテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で
行われる。
【0039】
当業者ならば、上記の工程においてアミン基、ヒドロキシル基、または他の可
能性のある反応基を保護することが望ましいかまたは必要であり得ることが分か
るであろう。適当な保護基およびかかる基を付加および除去する工程の詳細は、
Greene and Wutsによる標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis
", 第2版(1991)を参照すれば見出せる。一つの好ましい実施態様において
、アミン基はカルバメート誘導体として、例えばt−ブチルオキシカルバメート
として保護される。従って、R1がHである式(I)の化合物は、R1がカルバメ
ート基、とりわけt−ブチルオキシカルバメート基である式(I)の対応する化合
物からカルバメート保護基を除去することで簡便に製造される。カルバメート基
の除去はジオキサン中、塩化水素を用いて簡便に達成される。
能性のある反応基を保護することが望ましいかまたは必要であり得ることが分か
るであろう。適当な保護基およびかかる基を付加および除去する工程の詳細は、
Greene and Wutsによる標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis
", 第2版(1991)を参照すれば見出せる。一つの好ましい実施態様において
、アミン基はカルバメート誘導体として、例えばt−ブチルオキシカルバメート
として保護される。従って、R1がHである式(I)の化合物は、R1がカルバメ
ート基、とりわけt−ブチルオキシカルバメート基である式(I)の対応する化合
物からカルバメート保護基を除去することで簡便に製造される。カルバメート基
の除去はジオキサン中、塩化水素を用いて簡便に達成される。
【0040】
本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適当な塩に
は、有機酸および無機酸双方で形成されたものが含まれる。かかる酸付加塩は通
常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も対象と
する化合物の製造および精製に使用できる。したがって、好ましい塩には、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸か
ら製造されるものが含まれる。
は、有機酸および無機酸双方で形成されたものが含まれる。かかる酸付加塩は通
常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も対象と
する化合物の製造および精製に使用できる。したがって、好ましい塩には、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸か
ら製造されるものが含まれる。
【0041】
式(I)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ化合物を1当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。本反応
は塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキ
サン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒
混合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。ま
た、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行って
もよい。
ミ化合物を1当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。本反応
は塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキ
サン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒
混合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。ま
た、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行って
もよい。
【0042】
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)の一定の新規中間体は、本発明の別の
観点を形成する。
観点を形成する。
【0043】
式(III)の化合物は、式(X)
【化22】
〔式中、R1およびR2は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を、有機金属誘導体
W−M
〔式中、Wは式(I)において定義されたものであり、Mはリチウムまたはマグネ
シウムハライドのような金属残基を表すか、MはSiMe3のようなシリル残基
を表す。〕 と反応させることにより製造され得る。
シウムハライドのような金属残基を表すか、MはSiMe3のようなシリル残基
を表す。〕 と反応させることにより製造され得る。
【0044】
式(IX)の化合物は:
(a)上で定義された式(II)の化合物を式(XI)
【化23】
〔式中、WおよびGは上で定義したものである。〕
の化合物と反応させること;または
(b)上で定義した式(IV)の化合物を式(XII)
【化24】
〔式中、V、WおよびGは上で定義したものである。〕
の化合物と反応させること、
により製造され得る。
【0045】
式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は既知であるかまたは
既知の方法を用いて製造され得る。このような方法の幾つかは、本明細書中に含
まれる実施例で例示される。他の適当な方法は、当業者に容易に理解されるであ
ろう。
既知の方法を用いて製造され得る。このような方法の幾つかは、本明細書中に含
まれる実施例で例示される。他の適当な方法は、当業者に容易に理解されるであ
ろう。
【0046】
中間化合物はそれ自体用いてもよいし、保護された形態で用いてもよい。保護
基およびそれらを除去する方法の詳細は、Greene and Wutsによる標準的な教本"
Protecting Groups in Organic Synthesis", 第2版(1991)を参照すれば見
出せる。
基およびそれらを除去する方法の詳細は、Greene and Wutsによる標準的な教本"
Protecting Groups in Organic Synthesis", 第2版(1991)を参照すれば見
出せる。
【0047】
本発明の化合物およびそれへの中間体はそれらの反応混合物から単離し、必要
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
【0048】
式Iの化合物はエナンチオマーの形態で存在し得る。よって、全てのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはHPLCを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはHPLCを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
【0049】
中間化合物はエナンチオマーの形態でも存在し得、精製されたエナンチオマー
、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【0050】
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよび
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に、該化合物は
一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての活性がある。さらに特に、それらは
一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導イソ型の阻害剤であり、それ自体、治療におい
て、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。それらは一酸化窒素シンタ
ーゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性もまた持ち得る。
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に、該化合物は
一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての活性がある。さらに特に、それらは
一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導イソ型の阻害剤であり、それ自体、治療におい
て、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。それらは一酸化窒素シンタ
ーゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性もまた持ち得る。
【0051】
これらの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与するところと
なる疾患または病状の処置または予防に用いるべく適用される。特にこれらの化
合物はヒトを含む哺乳動物における炎症性の病状の処置に用いるべく適用される
。
びラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与するところと
なる疾患または病状の処置または予防に用いるべく適用される。特にこれらの化
合物はヒトを含む哺乳動物における炎症性の病状の処置に用いるべく適用される
。
【0052】
特に挙げられる症状としては、
骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他
の関節炎、炎症関節; 湿疹、乾癬、皮膚炎または日焼けなどその他の炎症性の皮膚の病状; ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む炎症性眼疾患; 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群; 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)
、疼痛、髄膜炎および膵炎; 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬での処置による胃腸管障害を含む胃腸管症状; およびその他の炎症に関連する病状 である。
の関節炎、炎症関節; 湿疹、乾癬、皮膚炎または日焼けなどその他の炎症性の皮膚の病状; ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む炎症性眼疾患; 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群; 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)
、疼痛、髄膜炎および膵炎; 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬での処置による胃腸管障害を含む胃腸管症状; およびその他の炎症に関連する病状 である。
【0053】
これらの化合物はまた、急性疼痛、持続性炎症性疼痛、または神経痛、または
中枢に由来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
中枢に由来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
【0054】
発明者らは特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾
患および疼痛の症状に注目している。
患および疼痛の症状に注目している。
【0055】
式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予防にも有用
であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞性繊維症、
敗血性および/または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移植療法にお
ける短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置に、糖尿病
の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血管性合併症
の処置に、また、サイトカイン、例えばTNFまたはインターロイキンによる併
用療法に有用であり得る。
びラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予防にも有用
であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞性繊維症、
敗血性および/または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移植療法にお
ける短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置に、糖尿病
の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血管性合併症
の処置に、また、サイトカイン、例えばTNFまたはインターロイキンによる併
用療法に有用であり得る。
【0056】
また、式(I)の化合物は、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇などの障害
における、および外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣および毒性にお
ける心停止および卒中、神経変性および/または神経壊死を含む神経変性疾患の
障害における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハイマー病およびエイ
ズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチン
トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に
関連する虚弱、睡眠障害、精神***病、うつ病、疼痛、自閉症、季節的情動障害
、時差ボケ、うつ病または月経前症候群(PMS)、不安および敗血性ショックの
処置において有用であり得る。式(I)の化合物は薬物常習またはオピエートおよ
びジアゼピン耐性などの耐性の予防および逆転、薬物常習、片頭痛およびその他
の血管性頭痛、神経炎症の処置、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘発に
も活性を示すと考えられ得る。
における、および外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣および毒性にお
ける心停止および卒中、神経変性および/または神経壊死を含む神経変性疾患の
障害における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハイマー病およびエイ
ズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチン
トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に
関連する虚弱、睡眠障害、精神***病、うつ病、疼痛、自閉症、季節的情動障害
、時差ボケ、うつ病または月経前症候群(PMS)、不安および敗血性ショックの
処置において有用であり得る。式(I)の化合物は薬物常習またはオピエートおよ
びジアゼピン耐性などの耐性の予防および逆転、薬物常習、片頭痛およびその他
の血管性頭痛、神経炎症の処置、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘発に
も活性を示すと考えられ得る。
【0057】
発明者らは特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精
神***病、片頭痛、癌および敗血性ショックおよび疼痛の病状に注目している。
神***病、片頭痛、癌および敗血性ショックおよび疼痛の病状に注目している。
【0058】
予防とは、対象とする疾患または病状を過去に発現したか、あるいはまた、そ
のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するものと考えられる。特定の
疾患または病状を発症するリスクのあるヒトには、一般に、その疾患または病状
の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによりその疾
患または病状を特に発症しやすいことが確認されたものが含まれる。
のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するものと考えられる。特定の
疾患または病状を発症するリスクのあるヒトには、一般に、その疾患または病状
の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによりその疾
患または病状を特に発症しやすいことが確認されたものが含まれる。
【0059】
上記の治療適応症については、投与される用量は、もちろん、用いる化合物、
投与様式および望まれる処置によって変動する。しかしながら、一般に、1mg
〜2000mg/日の間の固形投与形で化合物を投与した場合に満足のいく結果
が得られる。
投与様式および望まれる処置によって変動する。しかしながら、一般に、1mg
〜2000mg/日の間の固形投与形で化合物を投与した場合に満足のいく結果
が得られる。
【0060】
式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体はそれら自体で用いても
よいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント、
希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いてもよ
い。投与は、限定されるものではないが、経腸(経口、舌下または直腸を含む)、
経鼻、静脈内、局所またはその他の非経腸経路であり得る。適当な医薬製剤の選
択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosa
ge Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されて
いる。医薬組成物は好ましくは80%未満、より好ましくは50%未満の式(I)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
を含む。
よいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント、
希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いてもよ
い。投与は、限定されるものではないが、経腸(経口、舌下または直腸を含む)、
経鼻、静脈内、局所またはその他の非経腸経路であり得る。適当な医薬製剤の選
択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosa
ge Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されて
いる。医薬組成物は好ましくは80%未満、より好ましくは50%未満の式(I)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
を含む。
【0061】
成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法もまた提供される
。
。
【0062】
式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体は、また、有利には、C
OX−2阻害剤と組み合わせて使用される。特に好ましいCOX−2阻害剤はセ
レコキシブ(Celecoxib)およびMK−966である。NOS阻害剤およびCOX
−2阻害剤は単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に製剤化しても
よいし、あるいは各成分を個々に製剤化して個々の投与形を同時または逐次投与
してもよい。
OX−2阻害剤と組み合わせて使用される。特に好ましいCOX−2阻害剤はセ
レコキシブ(Celecoxib)およびMK−966である。NOS阻害剤およびCOX
−2阻害剤は単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に製剤化しても
よいし、あるいは各成分を個々に製剤化して個々の投与形を同時または逐次投与
してもよい。
【0063】
本発明を以下の実施例により例示するが、これらに限定されない:
【0064】
実施例1
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン
a) メチル−(3−オキソプロピル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル ジメチルスルホキシド(6.22ml、87.6mmol)を窒素下で乾燥ジクロ
ロメタン(100ml)中に溶解させ、その溶液を撹拌しながら−78℃に冷却し
た。次いで、塩化オキサリル(3.95ml、45.4mmol)を滴下し、溶液を
−78℃でさらに30分間撹拌すると、発泡が止まった。次いで、(3−ヒドロ
キシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(6.62g
、35.0mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を−78℃で滴下した。
得られた溶液を−78℃で45分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(24.4m
l、175mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を加えた。得られた溶液
を室温まで加温し、さらに18時間撹拌した。次いで、反応混合液を食塩水中に
注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。次いで、合わせた有機分画を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
で磨砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油状物質として標題の
化合物を得た(6.60g、100%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 9.81 (1H, s), 3.55 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.68 (2H
, t), 1.45 (9H, s).
ル ジメチルスルホキシド(6.22ml、87.6mmol)を窒素下で乾燥ジクロ
ロメタン(100ml)中に溶解させ、その溶液を撹拌しながら−78℃に冷却し
た。次いで、塩化オキサリル(3.95ml、45.4mmol)を滴下し、溶液を
−78℃でさらに30分間撹拌すると、発泡が止まった。次いで、(3−ヒドロ
キシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(6.62g
、35.0mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を−78℃で滴下した。
得られた溶液を−78℃で45分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(24.4m
l、175mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を加えた。得られた溶液
を室温まで加温し、さらに18時間撹拌した。次いで、反応混合液を食塩水中に
注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。次いで、合わせた有機分画を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
で磨砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油状物質として標題の
化合物を得た(6.60g、100%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 9.81 (1H, s), 3.55 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.68 (2H
, t), 1.45 (9H, s).
【0065】
b) (3−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエス
テル メチル−(3−オキソプロピル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル(2.00g、10.7mmol)を窒素下でテトラヒドロフラン(20ml)中に
溶解させ、撹拌しながら0℃に冷却した。得られた溶液に、n−ブチルマグネシ
ウムクロライドを加え、混合液を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで、撹拌し
ながら20時間かけて室温まで加温した。次いで、混合液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、次いで、ジエチルエーテルで3回抽出した。次いで、合わせた
有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残
渣を溶出液として40%ジエチルエーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として1.70g(65%)の標
題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.70 (1H, bs), 3.47 (1H, bs), 3.03 (1H, bs), 2.83
(3H, s), 1.68 (1H, m), 1.17-1.53 (17H, m), 0.90 (3H, t).
テル メチル−(3−オキソプロピル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル(2.00g、10.7mmol)を窒素下でテトラヒドロフラン(20ml)中に
溶解させ、撹拌しながら0℃に冷却した。得られた溶液に、n−ブチルマグネシ
ウムクロライドを加え、混合液を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで、撹拌し
ながら20時間かけて室温まで加温した。次いで、混合液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、次いで、ジエチルエーテルで3回抽出した。次いで、合わせた
有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残
渣を溶出液として40%ジエチルエーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として1.70g(65%)の標
題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.70 (1H, bs), 3.47 (1H, bs), 3.03 (1H, bs), 2.83
(3H, s), 1.68 (1H, m), 1.17-1.53 (17H, m), 0.90 (3H, t).
【0066】
c) [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、1,1−
ジメチルエチルエステル 2,5−ジクロロフェノール(163mg、1.00mmol)および(3−ヒド
ロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(360
mg、1.47mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリブチルホスフィン(0.380ml、1.50mmol)、次いで
、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(380mg、1.50mmol)を
加えた。次いで、溶液を50℃に窒素下で3時間加熱し、次いで、室温でさらに
20時間撹拌した。次いで、混合液をろ過し、炭酸水素ナトリウム溶液中に注い
だ。混合液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として
10%酢酸エチル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラム
で溶出すると、油状物質として200mg(51%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.23-7.29 (1H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 4.29 (1H, t)
, 3.35 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.86-1.95 (2H, m), 1.70 (2H, bm), 1.35-1.4
5 (13H, m), 0.89 (3H, t).
ジメチルエチルエステル 2,5−ジクロロフェノール(163mg、1.00mmol)および(3−ヒド
ロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(360
mg、1.47mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリブチルホスフィン(0.380ml、1.50mmol)、次いで
、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(380mg、1.50mmol)を
加えた。次いで、溶液を50℃に窒素下で3時間加熱し、次いで、室温でさらに
20時間撹拌した。次いで、混合液をろ過し、炭酸水素ナトリウム溶液中に注い
だ。混合液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として
10%酢酸エチル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラム
で溶出すると、油状物質として200mg(51%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.23-7.29 (1H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 4.29 (1H, t)
, 3.35 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.86-1.95 (2H, m), 1.70 (2H, bm), 1.35-1.4
5 (13H, m), 0.89 (3H, t).
【0067】
d) 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン フマ
ル酸塩 [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステル(190mg、0.487mmol)を、ジオキサン(6ml
)中の4M塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒
を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、アンモニアを含む炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタノール中のフマル酸を加え、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/エタノールで再結晶すると、白色
の固体として75mg(38%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 290 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.65 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.93 (2H, q), 1.
59 (2H, m), 1.24-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
ル酸塩 [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステル(190mg、0.487mmol)を、ジオキサン(6ml
)中の4M塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒
を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、アンモニアを含む炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタノール中のフマル酸を加え、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/エタノールで再結晶すると、白色
の固体として75mg(38%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 290 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.65 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.93 (2H, q), 1.
59 (2H, m), 1.24-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【0068】
実施例2
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン
a) (3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエス
テル 標題の化合物を、エチルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施例1のス
テップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.7
0 (2H, m), 1.50 (11H, m), 0.96 (3H, t).
テル 標題の化合物を、エチルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施例1のス
テップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.7
0 (2H, m), 1.50 (11H, m), 0.96 (3H, t).
【0069】
b) [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−
ジメチルエチルエステル 2,5−ジクロロフェノール(325mg、2.00mmol)および(3−ヒド
ロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(217
mg、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリフェニルホスフィン(393mg、1.50mmol)、次いで
ジエチル アゾジカルボキシレート(0.240ml、1.52mmol)を加えた
。次いで、溶液を室温にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機画分を1N水酸化ナトリウ
ム溶液で2回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣を溶出液として10%酢酸エチル/イソヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムにかけると、油状物質として180mg(50%)の
標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.24 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.98 (3H,
t).
ジメチルエチルエステル 2,5−ジクロロフェノール(325mg、2.00mmol)および(3−ヒド
ロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(217
mg、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリフェニルホスフィン(393mg、1.50mmol)、次いで
ジエチル アゾジカルボキシレート(0.240ml、1.52mmol)を加えた
。次いで、溶液を室温にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機画分を1N水酸化ナトリウ
ム溶液で2回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣を溶出液として10%酢酸エチル/イソヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムにかけると、油状物質として180mg(50%)の
標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.24 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.98 (3H,
t).
【0070】
c) 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン 塩酸
塩 [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステル(180mg、0.487mmol)をジオキサン(6ml)
中の4M塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、溶媒
を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/エタノールから再結晶すると、白色の
固体として130mg(88%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 262/4 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (1H, bs), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.65 (1H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (2H, q), 1
.64 (2H, m), 0.90 (3H, t).
塩 [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステル(180mg、0.487mmol)をジオキサン(6ml)
中の4M塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、溶媒
を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/エタノールから再結晶すると、白色の
固体として130mg(88%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 262/4 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (1H, bs), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.65 (1H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (2H, q), 1
.64 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【0071】
実施例3
[3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)]−N−メチル−1−
プロパンアミン フマル酸塩 a) (3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施
例1のステップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.00-3.85 (3H, m), 2.80 (4H, m), 1.82 (1H, m), 1.4
5 (11H, m)、0.90 (1H, m), 0.53 (m, 1H), 0.31 (2H, m), 0.18 (1H, m).
プロパンアミン フマル酸塩 a) (3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施
例1のステップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.00-3.85 (3H, m), 2.80 (4H, m), 1.82 (1H, m), 1.4
5 (11H, m)、0.90 (1H, m), 0.53 (m, 1H), 0.31 (2H, m), 0.18 (1H, m).
【0072】
b) [3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]メチルカ
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 1,4−ジクロロ−2−フルオロベンゼン(165mg、1.00mmol)およ
び(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル(230mg、1.00mmol)を窒素下で室温にて
ジメチルスルホキシド(10ml)中に溶解させた。得られた溶液に、水素化ナト
リウム(油中60%)(80mg、2.00mmol)を加えた。次いで溶液を室温
にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ、ジエチルエーテル
で3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として10%酢酸エチル/イソヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として17
5mg(47%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.87 (1H, m), 3.80 (1H
, q), 3.42 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.10 (1H,
m), 0.54 (2H, d), 0.30 (2H, bm).
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 1,4−ジクロロ−2−フルオロベンゼン(165mg、1.00mmol)およ
び(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル(230mg、1.00mmol)を窒素下で室温にて
ジメチルスルホキシド(10ml)中に溶解させた。得られた溶液に、水素化ナト
リウム(油中60%)(80mg、2.00mmol)を加えた。次いで溶液を室温
にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ、ジエチルエーテル
で3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として10%酢酸エチル/イソヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として17
5mg(47%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.87 (1H, m), 3.80 (1H
, q), 3.42 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.10 (1H,
m), 0.54 (2H, d), 0.30 (2H, bm).
【0073】
c) [3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)]−N−メチル−1
−プロパンアミン フマル酸塩 標題の化合物を、[3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プ
ロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 274/6 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.13 (1H, q), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.08 (1
H, m), 0.49 (2H, m), 0.26 (2H, m).
−プロパンアミン フマル酸塩 標題の化合物を、[3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プ
ロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 274/6 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.13 (1H, q), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.08 (1
H, m), 0.49 (2H, m), 0.26 (2H, m).
【0074】
実施例4
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N,5−ジメチル−1−ヘキサンアミン フ
マル酸塩 a) (3−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、2−メチルプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、
実施例1のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, bm), 2.85 (4H, bm), 1.80 (
2H, bm), 1.64 (2H, bm), 1.47 (10H, m), 0.91 (6H, m).
マル酸塩 a) (3−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、2−メチルプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、
実施例1のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, bm), 2.85 (4H, bm), 1.80 (
2H, bm), 1.64 (2H, bm), 1.47 (10H, m), 0.91 (6H, m).
【0075】
b) [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−5−メチルヘキシル]メチルカルバミン
酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸
、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のステップ(c)の方
法に従って製造した。 MS APCI +ve m/z 290/2/4 ([M+H−Boc]+).
酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸
、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のステップ(c)の方
法に従って製造した。 MS APCI +ve m/z 290/2/4 ([M+H−Boc]+).
【0076】
c) 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N,5−ジメチル−1−ヘキサンアミン
フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−5−メチルヘキシル]
メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例
1のステップ(d)の方法に従って製造した。 MS APCI +ve m/z 290 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.72 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.53-1.
73 (2H, m), 1.43 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−5−メチルヘキシル]
メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例
1のステップ(d)の方法に従って製造した。 MS APCI +ve m/z 290 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.72 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.53-1.
73 (2H, m), 1.43 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
【0077】
実施例5
3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン 塩酸塩
a) (3−ヒドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエス
テル 標題の化合物を、プロピルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例1
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, bm), 2.84 (3H, s), 1.
65 (2H, m), 1.50 (13H, m), 0.90 (3H, t).
テル 標題の化合物を、プロピルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例1
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, bm), 2.84 (3H, s), 1.
65 (2H, m), 1.50 (13H, m), 0.90 (3H, t).
【0078】
b) [3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、1,1−
ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、2,5−ジクロロフルオロベンゼンおよび(3−ヒドロキシヘ
キシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.86 (2H, m), 4.29 (1H, m), 3.33 (2H
, m), 2.83 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.45 (11H, m), 0.95 (3H,
t).
ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、2,5−ジクロロフルオロベンゼンおよび(3−ヒドロキシヘ
キシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.86 (2H, m), 4.29 (1H, m), 3.33 (2H
, m), 2.83 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.45 (11H, m), 0.95 (3H,
t).
【0079】
c) 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン 塩酸
塩 標題の化合物を、[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバ
ミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のステップ(
c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 276 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.70 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (
2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t).
塩 標題の化合物を、[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバ
ミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のステップ(
c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 276 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.70 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (
2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【0080】
実施例6
4−クロロ−2−[3−メチル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−5−メチルヘキシル]メチルカ
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよび(3−ヒ
ドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエ
ステルを用いる以外は、実施例2のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281 ([M+H−Boc]+).
ゾニトリル フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−5−メチルヘキシル]メチルカ
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよび(3−ヒ
ドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエ
ステルを用いる以外は、実施例2のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281 ([M+H−Boc]+).
【0081】
b) 4−クロロ−2−[3−メチル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−5−メチルヘキ
シル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実
施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.17 (1H, d), 6.44 (
2H, s), 4.81 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.57-1.7
3 (2H, m), 1.45 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−5−メチルヘキ
シル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実
施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.17 (1H, d), 6.44 (
2H, s), 4.81 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.57-1.7
3 (2H, m), 1.45 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
【0082】
実施例7
4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 252/4 ([M+H−Boc]+).
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 252/4 ([M+H−Boc]+).
【0083】
b) 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニト
リル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 253/5 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.85 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.79 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.02 (2H, q), 1.67 (
2H, m), 0.91 (3H, t).
リル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 253/5 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.85 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.79 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.02 (2H, q), 1.67 (
2H, m), 0.91 (3H, t).
【0084】
実施例8
4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物は、4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルおよび(3−ヒド
ロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 267/9 ([M+H−Boc]+).
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物は、4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルおよび(3−ヒド
ロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 267/9 ([M+H−Boc]+).
【0085】
b) 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリ
ル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 267/9 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.84 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (
2H, m), 1.35 (2H, m), 0.90 (3H, t).
ル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 267/9 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.84 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (
2H, m), 1.35 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【0086】
実施例9
4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 2,4−ジクロロベンゾニトリル(206mg、1.20mmol)、安息香酸カ
リウム(160mg、1.00mmol)および(3−ヒドロキシヘプチル)メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(245mg、1.00mmol)
を窒素下で室温にてジメチルスルホキシド(3ml)中に溶解させた。得られた溶
液に、水素化ナトリウム(油中60%)(45mg、1.10mmol)を加えた。
次いで、溶液を室温にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ
、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として10%ジエチル
エーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出す
ると、油状物質として110mg(29%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.47 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, bs), 4.37 (1
H, m), 3.38 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.33-1.45
(13H, m), 0.91 (3H, t).
リル フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 2,4−ジクロロベンゾニトリル(206mg、1.20mmol)、安息香酸カ
リウム(160mg、1.00mmol)および(3−ヒドロキシヘプチル)メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(245mg、1.00mmol)
を窒素下で室温にてジメチルスルホキシド(3ml)中に溶解させた。得られた溶
液に、水素化ナトリウム(油中60%)(45mg、1.10mmol)を加えた。
次いで、溶液を室温にて窒素下で24時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ
、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として10%ジエチル
エーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出す
ると、油状物質として110mg(29%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.47 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, bs), 4.37 (1
H, m), 3.38 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.33-1.45
(13H, m), 0.91 (3H, t).
【0087】
b) 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾ
ニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.77 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.62 (2
H, m), 1.27-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
ニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 281/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.77 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.62 (2
H, m), 1.27-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【0088】
実施例10
4−クロロ−2−[1−シクロプロピル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−3−シクロプロピルプロピル]
メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルおよび(3−シク
ロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエ
チルエステルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造
した。 MS APCI +ve m/z 265/7 ([M+H−Boc]+).
ニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−3−シクロプロピルプロピル]
メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルおよび(3−シク
ロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエ
チルエステルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造
した。 MS APCI +ve m/z 265/7 ([M+H−Boc]+).
【0089】
b) 4−クロロ−2−[1−シクロプロピル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベ
ンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−3−シクロプ
ロピルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 265/7 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.33 (1H, q), 3.06 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.09 (2H, q), 1.12 (
1H, m), 0.53 (2H, m), 0.32 (2H, m).
ンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−3−シクロプ
ロピルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 265/7 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.33 (1H, q), 3.06 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.09 (2H, q), 1.12 (
1H, m), 0.53 (2H, m), 0.32 (2H, m).
【0090】
実施例11
4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル フマル酸塩 a) (3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、ベンジルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例1
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.21-7.32 (5H, m), 3.80 (2H, m), 2.80 (4H, m), 1.7
0 (1H, m), 1.44-1.48 (12H, m).
ゾニトリル フマル酸塩 a) (3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、ベンジルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例1
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.21-7.32 (5H, m), 3.80 (2H, m), 2.80 (4H, m), 1.7
0 (1H, m), 1.44-1.48 (12H, m).
【0091】
b) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4−フェニルブチル]メチルカ
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)メチルカルバミン酸
、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニト
リルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.44 (1H, m), 7.26 (5H, m), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H
, m), 4.55 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.79 (3H, s), 1.95 (2H,
m), 1.37 (9H, s).
ルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)メチルカルバミン酸
、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニト
リルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.44 (1H, m), 7.26 (5H, m), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H
, m), 4.55 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.79 (3H, s), 1.95 (2H,
m), 1.37 (9H, s).
【0092】
c) 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4−フェニル
ブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 315/7 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.72 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.16-7.28 (5H, m), 7
.11 (1H, dd), 6.44 (2H, s), 5.03 (1H, m), 2.84-3.03 (4H, m), 2.45 (3H, s
), 1.95 (2H, m).
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4−フェニル
ブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 315/7 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.72 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.16-7.28 (5H, m), 7
.11 (1H, dd), 6.44 (2H, s), 5.03 (1H, m), 2.84-3.03 (4H, m), 2.45 (3H, s
), 1.95 (2H, m).
【0093】
実施例12
3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン
フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.41 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.83 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.28-1.41 (13H, m), 0.90
(3H, t).
フマル酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.41 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.83 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.28-1.41 (13H, m), 0.90
(3H, t).
【0094】
b) 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミ
ン フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.90 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.47
(2H, s), 4.82 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.60 (2
H, m), 1.30 (4H, m), 0.85 (3H, t).
ン フマル酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例1のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.90 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.47
(2H, s), 4.82 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.60 (2
H, m), 1.30 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【0095】
実施例13
3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.78 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.97 (1H, d), 4.38 (1H
, m), 3.37 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.41 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.78 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.97 (1H, d), 4.38 (1H
, m), 3.37 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.41 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
【0096】
b) 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミ
ン 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 273/5 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.67 (2H, bs), 7.92 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.82 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.97 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (
2H, m), 1.66 (2H, m), 0.89 (3H, t).
ン 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例2のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 273/5 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.67 (2H, bs), 7.92 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.82 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.97 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (
2H, m), 1.66 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【0097】
実施例14
3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ペ
ンタンアミン 塩酸塩 a) [3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール
を用いる以外は、実施例2のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.09 (1H, s), 4.32 (1H
, m), 3.36 (2H, m), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.76 (2H, t), 1.40 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
ンタンアミン 塩酸塩 a) [3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(3−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジ
メチルエチルエステルおよび2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール
を用いる以外は、実施例2のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.09 (1H, s), 4.32 (1H
, m), 3.36 (2H, m), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.76 (2H, t), 1.40 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
【0098】
b) 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1
−ペンタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 296/8 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.72 (2H, bs), 7.70 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.34
(1H, d), 4.78 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2
H, q), 1.65 (2H, m), 0.90 (3H, t).
−ペンタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 296/8 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.72 (2H, bs), 7.70 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.34
(1H, d), 4.78 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2
H, q), 1.65 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【0099】
実施例15
3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ヘ
プタンアミン 塩酸塩 a) [3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノールおよび(
3−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
を用いる以外は、実施例1のステップ(c)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.09 (1H, bs), 4.36 (1
H, m), 3.34 (2H, m), 2.83 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.33 (13H
, m), 0.90 (3H, t).
プタンアミン 塩酸塩 a) [3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ヘプチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノールおよび(
3−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
を用いる以外は、実施例1のステップ(c)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.09 (1H, bs), 4.36 (1
H, m), 3.34 (2H, m), 2.83 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.33 (13H
, m), 0.90 (3H, t).
【0100】
b) 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1
−ヘプタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ヘプチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 6.43
(2H, s), 4.78 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.63 (2
H, m), 1.24-1.36 (4H, m), 0.90 (3H, t).
−ヘプタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ヘプチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例1のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 6.43
(2H, s), 4.78 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.63 (2
H, m), 1.24-1.36 (4H, m), 0.90 (3H, t).
【0101】
実施例16
3−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−N−メチル−1−ヘキサンアミン 塩酸
塩 トリフェニルホスフィン(1.13g、4.32mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(12ml)撹拌溶液に、0℃にて、ジイソプロピル アゾジカルボキシレー
ト(0.88ml、4.32mmol)を窒素下で滴下した。0.5時間後、(3−ヒ
ドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(0.5
g、2.16mmol)および2,5−ジクロロベンゼンチオール(0.27ml、
2.16mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(6ml)溶液を0℃でゆっくりと加
えた。反応混合液を0℃で1時間、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで混合液
を蒸発させ、エーテルで処理し、沈澱した固体をろ取し、ろ液を蒸発させた。残
渣を10%エーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラ
ムで溶出すると、無色の油状物質として492mgのカルバメート中間体を得た
。この物質をジオキサン(6ml)中の4M塩酸とともに1時間撹拌し、濃縮し、
残渣をエーテルで磨砕し、ろ過すると、無色の固体として392mg(55%)の
標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 292 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, brs), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.31
(1H, d of d), 3.68 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1
.59 (2H, m), 1.44 (2H, m), 0.9 (3H, t).
塩 トリフェニルホスフィン(1.13g、4.32mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(12ml)撹拌溶液に、0℃にて、ジイソプロピル アゾジカルボキシレー
ト(0.88ml、4.32mmol)を窒素下で滴下した。0.5時間後、(3−ヒ
ドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(0.5
g、2.16mmol)および2,5−ジクロロベンゼンチオール(0.27ml、
2.16mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(6ml)溶液を0℃でゆっくりと加
えた。反応混合液を0℃で1時間、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで混合液
を蒸発させ、エーテルで処理し、沈澱した固体をろ取し、ろ液を蒸発させた。残
渣を10%エーテル/イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラ
ムで溶出すると、無色の油状物質として492mgのカルバメート中間体を得た
。この物質をジオキサン(6ml)中の4M塩酸とともに1時間撹拌し、濃縮し、
残渣をエーテルで磨砕し、ろ過すると、無色の固体として392mg(55%)の
標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 292 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, brs), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.31
(1H, d of d), 3.68 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1
.59 (2H, m), 1.44 (2H, m), 0.9 (3H, t).
【0102】
実施例17
4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−フルオロ
ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシペンチル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2,
5−ジフルオロベンゾニトリルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, s), 4.26 (1H, m), 3.34 (2H
, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.99 (3H,
t).
ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシペンチル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2,
5−ジフルオロベンゾニトリルを用いる以外は、実施例3のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, s), 4.26 (1H, m), 3.34 (2H
, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.99 (3H,
t).
【0103】
b) 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−フル
オロベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 271/3([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.74 (
1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
オロベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
ペンチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 271/3([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.74 (
1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
【0104】
実施例18
4−クロロ−5−フルオロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2,
5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステップ(b)の方法にした
がって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, bs), 4.33 (1H, m), 3.34 (2
H, m), 2.85 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.95 (3H
, t).
ンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2,
5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステップ(b)の方法にした
がって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, bs), 4.33 (1H, m), 3.34 (2
H, m), 2.85 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.95 (3H
, t).
【0105】
b) 4−クロロ−5−フルオロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ
]ベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
ヘキシル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 285/7([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.74 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.78
(1H, m), 3.01 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.38 (2
H, m), 0.90 b(3H, t).
]ベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
ヘキシル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 285/7([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.74 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.78
(1H, m), 3.01 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.38 (2
H, m), 0.90 b(3H, t).
【0106】
実施例19
3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン
シュウ酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−
フルオロニトロベンゼンを用いて、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって
製造した。 MS APCI +ve m/z 287/9 ([M+H−Boc]+).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.96 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.94 (3H,
t).
シュウ酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロロ−2−
フルオロニトロベンゼンを用いて、実施例3のステップ(b)の方法にしたがって
製造した。 MS APCI +ve m/z 287/9 ([M+H−Boc]+).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.96 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.94 (3H,
t).
【0107】
b) 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミ
ン シュウ酸塩 [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、1
,1−ジメチルエチルエステル(130mg、0.336mmol)を、ジオキサン
(10ml)中の4M塩酸中に溶解させた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、
次いで、アンモニアを含む炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで
3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタ
ノール中のシュウ酸を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールで再結晶する
と、白色の固体として90mg(71%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 287/9([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.93 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 4.84
(1H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2
H, m), 0.88 (3H, t).
ン シュウ酸塩 [3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、1
,1−ジメチルエチルエステル(130mg、0.336mmol)を、ジオキサン
(10ml)中の4M塩酸中に溶解させた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、
次いで、アンモニアを含む炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで
3回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタ
ノール中のシュウ酸を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールで再結晶する
と、白色の固体として90mg(71%)の標題の化合物を得た。 MS APCI +ve m/z 287/9([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.93 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 4.84
(1H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2
H, m), 0.88 (3H, t).
【0108】
実施例20
4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル a) メチル−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル メチル−(3−オキソプロピル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル(320mg、1.71mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラ
ン(298mg、2.10mmol)を、撹拌しながら窒素下で0℃にてテトラヒ
ドロフラン(10ml)中に溶解させた。得られた溶液に、フッ化テトラブチルア
ンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液、1.0ml、1.0mmol)を
加え、次いで混合液を撹拌しながら20時間かけて室温まで加温した。次いで、
混合液を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いでジエチルエーテルで3回抽
出した。次いで合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として50%ジエチルエーテル/イソヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質とし
て290mg(66%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.95 (1H, bs), 3.86 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.87 (3
H, s), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (9H, s).
ベンゾニトリル a) メチル−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、
1,1−ジメチルエチルエステル メチル−(3−オキソプロピル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル(320mg、1.71mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラ
ン(298mg、2.10mmol)を、撹拌しながら窒素下で0℃にてテトラヒ
ドロフラン(10ml)中に溶解させた。得られた溶液に、フッ化テトラブチルア
ンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液、1.0ml、1.0mmol)を
加え、次いで混合液を撹拌しながら20時間かけて室温まで加温した。次いで、
混合液を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いでジエチルエーテルで3回抽
出した。次いで合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として50%ジエチルエーテル/イソヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質とし
て290mg(66%)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.95 (1H, bs), 3.86 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.87 (3
H, s), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (9H, s).
【0109】
b) [3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4,4,4−トリフルオロブチル
]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中のメチル−(4,4,4−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステッ
プ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.52 (1H, d), 7.10 (2H, m), 4.69 (1H, m), 3.70 (1H
, bm), 3.29 (1H, bm), 2.85 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.38 (9H, s).
]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中のメチル−(4,4,4−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ルおよび4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステッ
プ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.52 (1H, d), 7.10 (2H, m), 4.69 (1H, m), 3.70 (1H
, bm), 3.29 (1H, bm), 2.85 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.38 (9H, s).
【0110】
c) 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチル)プロポキ
シ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4,4,4−ト
リフルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 293/5([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.89 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.3
6 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.21-2.33 (2H, m).
シ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4,4,4−ト
リフルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 293/5([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.89 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.3
6 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.21-2.33 (2H, m).
【0111】
実施例21
4−クロロ−5−フルオロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−4,4,4−トリ
フルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中のメチル−(4,4,4−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ルおよび4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3の
ステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, bm), 4.62 (1H, m), 3.80 (1
H, bm), 3.20 (1H, bm), 2.86 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.40 (9H, s).
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−4,4,4−トリ
フルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中のメチル−(4,4,4−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ルおよび4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3の
ステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, bm), 4.62 (1H, m), 3.80 (1
H, bm), 3.20 (1H, bm), 2.86 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.40 (9H, s).
【0112】
b) 4−クロロ−5−フルオロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロ
メチル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−4,4,4−トリフルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチル
エステルを用いて、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 311/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.89 (2H, bs), 8.14 (1H, d), 8.00 (1H, d), 5.70
(1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.18-2.35 (2H, m).
メチル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−4,4,4−トリフルオロブチル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチル
エステルを用いて、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 311/3 ([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.89 (2H, bs), 8.14 (1H, d), 8.00 (1H, d), 5.70
(1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.18-2.35 (2H, m).
【0113】
実施例22
4−クロロ−5−フルオロ−[[1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) (3−ヒドロキシ−4−ペンテニル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエ
チルエステル 副題の化合物を、ビニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例1のステップ
(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 5.90 (1H, m), 5.27 (1H, d), 5.10 (1H, d), 4.02 (2H
, m), 3.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.45 (9H,
s).
ル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) (3−ヒドロキシ−4−ペンテニル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエ
チルエステル 副題の化合物を、ビニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例1のステップ
(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 5.90 (1H, m), 5.27 (1H, d), 5.10 (1H, d), 4.02 (2H
, m), 3.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.45 (9H,
s).
【0114】
b) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−4−ペンテニル
]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシ−4−ペ
ンテニル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロ
ロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 7.00 (1H, d), 5.85 (1H, m), 5.30 (2H
, m), 4.65 (1H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 2.87 (3H, s), 1.97-2.10 (2H, m),
1.41 (9H, s).
]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−ヒドロキシ−4−ペ
ンテニル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルおよび4−クロ
ロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 7.00 (1H, d), 5.85 (1H, m), 5.30 (2H
, m), 4.65 (1H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 2.87 (3H, s), 1.97-2.10 (2H, m),
1.41 (9H, s).
【0115】
c) 4−クロロ−5−フルオロ−[[1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−プロ
ペニル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−4−ペンテニル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 269/271([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.81 (2H, bs), 8.05 (1H, d), 7.55 (1H, d), 5.87
(1H, m), 5.36 (1H, dd), 5.24 (1H, q), 3.00 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.10 (
2H, m).
ペニル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−4−ペンテニル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 269/271([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.81 (2H, bs), 8.05 (1H, d), 7.55 (1H, d), 5.87
(1H, m), 5.36 (1H, dd), 5.24 (1H, q), 3.00 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.10 (
2H, m).
【0116】
実施例23
4−クロロ−2−[1−シクロペンチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−
フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 a) (3−シクロペンチル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、シクロペンチルマグネシウムクロライド(ジエチルエーテル
中2.0M)を用いて、実施例1のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 2.84-3.90 (5H, bm), 2.86 (3H, s), 1.14-1.94 (9H, m
), 1.47 (9H, s).
フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 a) (3−シクロペンチル−3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1
−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、シクロペンチルマグネシウムクロライド(ジエチルエーテル
中2.0M)を用いて、実施例1のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 2.84-3.90 (5H, bm), 2.86 (3H, s), 1.14-1.94 (9H, m
), 1.47 (9H, s).
【0117】
b) [3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−3−シクロペン
チルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−シクロペンチル−3
−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルお
よび4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステ
ップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32 (1H, d), 7.04 (1H, bm), 4.28 (1H, m), 3.35 (2
H, bm), 2.83 (3H, s), 2.28 (1H, m), 1.95 (2H, q), 1.50-1.80 (6H, m), 1.4
2 (9H, s), 1.26-1.45 (2H, m).
チルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中の(3−シクロペンチル−3
−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルお
よび4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例3のステ
ップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32 (1H, d), 7.04 (1H, bm), 4.28 (1H, m), 3.35 (2
H, bm), 2.83 (3H, s), 2.28 (1H, m), 1.95 (2H, q), 1.50-1.80 (6H, m), 1.4
2 (9H, s), 1.26-1.45 (2H, m).
【0118】
c) 4−クロロ−2−[1−シクロペンチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−
5−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−3−シクロペンチルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエ
ステルを用いて、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 311([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.66 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, d), 4.71
(1H, m), 3.00 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.45-1.
80 (6H, m).
5−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[3−(5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)
−3−シクロペンチルプロピル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエ
ステルを用いて、実施例2のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 MS APCI +ve m/z 311([M+H]+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.66 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, d), 4.71
(1H, m), 3.00 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.45-1.
80 (6H, m).
【0119】
実施例24
4−クロロ−2−{[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル 塩酸塩 a) [3−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチ
ルエステル トリフェニルホスフィン(1.13g、4.32mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(12ml)撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.88
ml、4.32mmol)を撹拌しながら0℃にて窒素下で滴下した。0.5時間
撹拌後、(3−ヒドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチ
ルエステル(500mg、2.16mmol)および安息香酸(0.51ml、4.3
mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)溶液を0℃で加えた。反応混合
液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。混合液を蒸発させ、残
渣をトルエンに溶解させ、溶出液として10%エーテル/イソヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、淡黄色の油状物質として4
20mg(55%)の生成物を得た。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.97 (2H, d), 7.56 (1H, m), 7.44 (2H, m), 3.75 (1
H, t), 3.30 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.85 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.44(2H, m), 0.93 (3H, t).
ル 塩酸塩 a) [3−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチ
ルエステル トリフェニルホスフィン(1.13g、4.32mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(12ml)撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.88
ml、4.32mmol)を撹拌しながら0℃にて窒素下で滴下した。0.5時間
撹拌後、(3−ヒドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸、1,1−ジメチルエチ
ルエステル(500mg、2.16mmol)および安息香酸(0.51ml、4.3
mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)溶液を0℃で加えた。反応混合
液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。混合液を蒸発させ、残
渣をトルエンに溶解させ、溶出液として10%エーテル/イソヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、淡黄色の油状物質として4
20mg(55%)の生成物を得た。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.97 (2H, d), 7.56 (1H, m), 7.44 (2H, m), 3.75 (1
H, t), 3.30 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.85 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.44(2H, m), 0.93 (3H, t).
【0120】
b) 4−クロロ−2−{[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ}ベンゾニ
トリル 塩酸塩 エタノール(20ml)中の[3−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン
酸 1,1−ジメチルエチルエステル(400mg、1.14mmol)を水(6ml
)中の水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)、次いで4−クロロ−2−
フルオロベンゾニトリル(180mg、1.14mmol)で処理すると、反応混
合液を室温にて窒素下で一夜撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで3回
抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として10%エーテル/イソヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として保護され
たアミンを得た。この物質をジオキサン(6ml)中の4M塩酸で1.5時間処理
し、蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで3回磨砕すると、塩酸塩として172mg
(47%)の所望の生成物を得た。 MS APCI +ve m/z 283 ([M+H]+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.80 (2H, br s), 7.90 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.5
2 (1H, d of d), 3.79 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.96 (2H, m),
1.61 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.89 (3H, t).
トリル 塩酸塩 エタノール(20ml)中の[3−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン
酸 1,1−ジメチルエチルエステル(400mg、1.14mmol)を水(6ml
)中の水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)、次いで4−クロロ−2−
フルオロベンゾニトリル(180mg、1.14mmol)で処理すると、反応混
合液を室温にて窒素下で一夜撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで3回
抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として10%エーテル/イソヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として保護され
たアミンを得た。この物質をジオキサン(6ml)中の4M塩酸で1.5時間処理
し、蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで3回磨砕すると、塩酸塩として172mg
(47%)の所望の生成物を得た。 MS APCI +ve m/z 283 ([M+H]+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.80 (2H, br s), 7.90 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.5
2 (1H, d of d), 3.79 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.96 (2H, m),
1.61 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【0121】
実施例25
4−クロロ−2−[1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−5−フルオロベンゾニトリル シュウ酸塩 1−クロロ−3−ペンタノール(1g、8.15mmol)をテトラヒドロフラ
ン(20ml)中に溶解させ、鉱物油中60%懸濁液としての水素化ナトリウム(
480mg、12.2mmol)、次いで10分後に4−クロロ−2,5−ジフル
オロベンゾニトリル(1.41g、8.15mmol)で処理した。混合液を室温で
18時間撹拌し、その後、メタノール(1ml)、次いで水(10ml)で処理した
。次いで、テトラヒドロフランを、容器を80℃に加熱することにより除去し、
窒素で通気した。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残渣をジクロロメタン中
に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた物質をN,
N−ジメチルホルムアミド(8ml)中に再懸濁させ、ヨウ化ナトリウム(305
mg、2.03mmol)、トリエチルアミン(565μl、4.06mmol)お
よび2−メトキシエタンアミン(352μl、4.06mmol)で処理し、その
後、60℃で5日間加熱した。混合液をろ過し、粗反応物質をRP−HPLCで
精製した。次いで、精製した化合物をエーテル中の50%飽和シュウ酸で処理す
ると、白色の粉末を得、これをろ過により回収した(378mg、15%)。 MS APCI +ve m/z 315 ([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, d), 4.66 (1H, m), 3.56 (
2H, m), 3.30 (3H, s), 3.14-3.06 (2H, m), 3.06-2.97 (2H, m), 2.03 (2H, m)
, 1.65 (2H, m), 0.92 (3H, t).
−5−フルオロベンゾニトリル シュウ酸塩 1−クロロ−3−ペンタノール(1g、8.15mmol)をテトラヒドロフラ
ン(20ml)中に溶解させ、鉱物油中60%懸濁液としての水素化ナトリウム(
480mg、12.2mmol)、次いで10分後に4−クロロ−2,5−ジフル
オロベンゾニトリル(1.41g、8.15mmol)で処理した。混合液を室温で
18時間撹拌し、その後、メタノール(1ml)、次いで水(10ml)で処理した
。次いで、テトラヒドロフランを、容器を80℃に加熱することにより除去し、
窒素で通気した。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残渣をジクロロメタン中
に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた物質をN,
N−ジメチルホルムアミド(8ml)中に再懸濁させ、ヨウ化ナトリウム(305
mg、2.03mmol)、トリエチルアミン(565μl、4.06mmol)お
よび2−メトキシエタンアミン(352μl、4.06mmol)で処理し、その
後、60℃で5日間加熱した。混合液をろ過し、粗反応物質をRP−HPLCで
精製した。次いで、精製した化合物をエーテル中の50%飽和シュウ酸で処理す
ると、白色の粉末を得、これをろ過により回収した(378mg、15%)。 MS APCI +ve m/z 315 ([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, d), 4.66 (1H, m), 3.56 (
2H, m), 3.30 (3H, s), 3.14-3.06 (2H, m), 3.06-2.97 (2H, m), 2.03 (2H, m)
, 1.65 (2H, m), 0.92 (3H, t).
【0122】
実施例26
4−ブロモ−2−{1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル シュウ酸塩 4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(1.63g、8.15mmol)を用
いる以外は、実施例25と同様に製造すると、190mg(7%)の標題の化合物
を得た。 MS APCI +ve m/z 342 ([M+H)+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.71 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.34 (1H, s), 4.74 (
1H, m), 3.56 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-3.12 (2H, m), 3.12-2.97 (2H, m)
, 2.02 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
ベンゾニトリル シュウ酸塩 4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(1.63g、8.15mmol)を用
いる以外は、実施例25と同様に製造すると、190mg(7%)の標題の化合物
を得た。 MS APCI +ve m/z 342 ([M+H)+). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.71 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.34 (1H, s), 4.74 (
1H, m), 3.56 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-3.12 (2H, m), 3.12-2.97 (2H, m)
, 2.02 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【0123】
実施例27
4−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル シュウ酸塩 60℃でのN,N−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例26と同様に製造した。 MS APCI +ve m/z 312 ([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.70 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.32 (1H, d), 4.71 (
1H, m), 3.09 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.04 (2H, m), 1.67 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
ル シュウ酸塩 60℃でのN,N−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例26と同様に製造した。 MS APCI +ve m/z 312 ([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.70 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.32 (1H, d), 4.71 (
1H, m), 3.09 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.04 (2H, m), 1.67 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
【0124】
実施例28
4−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]−5−フルオ
ロベンゾニトリル シュウ酸塩 60℃でのN,N−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例25と同様に製造した。 MS APCI +ve m/z 285([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.04 (1H, d), 7.67 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.01 (
2H, m), 2.77 (6H, s), 2.03 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
ロベンゾニトリル シュウ酸塩 60℃でのN,N−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例25と同様に製造した。 MS APCI +ve m/z 285([M+H)+).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.04 (1H, d), 7.67 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.01 (
2H, m), 2.77 (6H, s), 2.03 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【0125】
実施例29
2−[[(1R)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−4−クロ
ロ−ベンゾニトリル シュウ酸塩 a) メチル (2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−ブタノエート 塩酸塩 (S)−(−)−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸(5.432g、45.6mmo
l)をメタノール(250ml)中に溶解させ、クロロトリメチルシラン(4.86
g、137mmol)を加えた。反応液を20時間緩やかに還流させた。反応液
を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、無色の油状物質として標題の化合物を得
た(6.07g、100%)。1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.05 (3H, bs), 4.59 (1H, bs), 4.23-4.18 (1H, m),
3.66 (3H, s), 2.92-2.80 (2H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m).
ロ−ベンゾニトリル シュウ酸塩 a) メチル (2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−ブタノエート 塩酸塩 (S)−(−)−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸(5.432g、45.6mmo
l)をメタノール(250ml)中に溶解させ、クロロトリメチルシラン(4.86
g、137mmol)を加えた。反応液を20時間緩やかに還流させた。反応液
を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、無色の油状物質として標題の化合物を得
た(6.07g、100%)。1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.05 (3H, bs), 4.59 (1H, bs), 4.23-4.18 (1H, m),
3.66 (3H, s), 2.92-2.80 (2H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m).
【0126】
b) メチル(2S)−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−
ヒドロキシ−ブタノエート ステップ(a)の生成物(6.07g、45.6mmol)を無水ジメチルホルムア
ミド中に溶解させ、トリエチルアミン(25.1ml、0.18mol)を加えた。
ジ−tert−ブチル ジカーボネート(9.954g、45.6mmol)を一度
に直ちに加え、反応液を室温で20時間撹拌した。水(75ml)を加え、反応液
を酢酸エチル(3x80ml)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(6x3
0ml)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させると、無色の油状物質
として標題の化合物を得た(6.719g、63%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.82 (1H, bs), 4.29-4.23 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.
38 (1H, bs), 3.33-3.25 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.
44 (9H, s).
ヒドロキシ−ブタノエート ステップ(a)の生成物(6.07g、45.6mmol)を無水ジメチルホルムア
ミド中に溶解させ、トリエチルアミン(25.1ml、0.18mol)を加えた。
ジ−tert−ブチル ジカーボネート(9.954g、45.6mmol)を一度
に直ちに加え、反応液を室温で20時間撹拌した。水(75ml)を加え、反応液
を酢酸エチル(3x80ml)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(6x3
0ml)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させると、無色の油状物質
として標題の化合物を得た(6.719g、63%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.82 (1H, bs), 4.29-4.23 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.
38 (1H, bs), 3.33-3.25 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.
44 (9H, s).
【0127】
c) メチル (2R)−2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)−4−[[(1,1−
ジメチルエトキシ)−カルボニル]アミノ]ブタノエート ステップ(b)の生成物(3.25g、13.9mmol)、4−クロロ−2−ヒド
ロキシベンゾニトリル(2.14g、13.9mmol)およびトリフェニルホスフ
ィン(4.38g、16.7mmol)を無水テトラヒドロフラン(80ml)中に溶
解させ、溶液を0℃に冷却した。ジエチル アゾジカルボキシレート(2.91g
、16.7mmol)を滴下し、溶液を室温まで加温し、次いで2日間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、白色の固体として標題の化合物を得た(3.
562g、69%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.51 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 4.81 (1
H, t), 4.79 (1H, bs), 3.79 (3H, s), 3.43-3.38 (2H, m), 2.30-2.23 (2H, m)
, 1.42 (9H, s).
ジメチルエトキシ)−カルボニル]アミノ]ブタノエート ステップ(b)の生成物(3.25g、13.9mmol)、4−クロロ−2−ヒド
ロキシベンゾニトリル(2.14g、13.9mmol)およびトリフェニルホスフ
ィン(4.38g、16.7mmol)を無水テトラヒドロフラン(80ml)中に溶
解させ、溶液を0℃に冷却した。ジエチル アゾジカルボキシレート(2.91g
、16.7mmol)を滴下し、溶液を室温まで加温し、次いで2日間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、白色の固体として標題の化合物を得た(3.
562g、69%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.51 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 4.81 (1
H, t), 4.79 (1H, bs), 3.79 (3H, s), 3.43-3.38 (2H, m), 2.30-2.23 (2H, m)
, 1.42 (9H, s).
【0128】
d) 1,1−ジメチルエチル [(3R)−3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)
−4−ヒドロキシブチル]カルバメート ステップ(c)由来の生成物(881mg、2.39mmol)を無水テトラヒドロ
フラン(20ml)中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中
2M溶液、2.6ml、5.26mmol)を滴下した。混合液を室温で18時間
撹拌した。メタノール(5ml)を加え、反応液を15分間撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(3:2、次いで1:1)で溶出した
フラッシュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物
を得た(605mg、74%)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.48 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.72 (1
H, bs), 4.57-4.51 (1H, m), 3.91-3.80 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.20 (1
H, bs), 2.03-1.93 (2H, m), 1.43 (9H, s).
−4−ヒドロキシブチル]カルバメート ステップ(c)由来の生成物(881mg、2.39mmol)を無水テトラヒドロ
フラン(20ml)中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中
2M溶液、2.6ml、5.26mmol)を滴下した。混合液を室温で18時間
撹拌した。メタノール(5ml)を加え、反応液を15分間撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(3:2、次いで1:1)で溶出した
フラッシュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物
を得た(605mg、74%)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.48 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.72 (1
H, bs), 4.57-4.51 (1H, m), 3.91-3.80 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.20 (1
H, bs), 2.03-1.93 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【0129】
e) 1,1−ジメチルエチル [(3R)−3−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)
−4−メトキシブチル]カルバメート ステップ(d)由来の生成物(380mg、1.12mmol)をアセトニトリル(
40ml)中に溶解させ、酸化銀(1.292g、5.58mmol)およびヨウ化
メチル(1.589g、11.2mmol)を加えた。反応液を室温で20時間、次
いで60℃で3日間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発
させ、残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(3:1、次いで2:1)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物を得た
(146mg、37%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 4.68 (1
H, bs), 4.57-4.54 (1H, m), 3.60-3.57 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.32-3.28 (2
H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.42 (9H, s).
−4−メトキシブチル]カルバメート ステップ(d)由来の生成物(380mg、1.12mmol)をアセトニトリル(
40ml)中に溶解させ、酸化銀(1.292g、5.58mmol)およびヨウ化
メチル(1.589g、11.2mmol)を加えた。反応液を室温で20時間、次
いで60℃で3日間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発
させ、残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(3:1、次いで2:1)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物を得た
(146mg、37%)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 4.68 (1
H, bs), 4.57-4.54 (1H, m), 3.60-3.57 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.32-3.28 (2
H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.42 (9H, s).
【0130】
f) 2−[[(1R)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−4−
クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(e)由来の生成物(140mg、0.39mmol)をジオキサン中の4
M塩酸に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸
エチルおよび水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分離した。有機層を分離し、水
で洗浄し(2x20ml)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させた。残
渣を酢酸エチル(5ml)中に溶解させ、1当量のシュウ酸で処理した。沈澱した
固体をろ取し、乾燥すると、標題の化合物を得た(30mg、22%)。 MS APCI +ve m/z 255 ([M+H]+).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.78 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 4.94-
4.89 (1H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.96-2.88 (2H, m), 2.02-1
.96 (2H, m).
クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(e)由来の生成物(140mg、0.39mmol)をジオキサン中の4
M塩酸に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸
エチルおよび水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分離した。有機層を分離し、水
で洗浄し(2x20ml)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させた。残
渣を酢酸エチル(5ml)中に溶解させ、1当量のシュウ酸で処理した。沈澱した
固体をろ取し、乾燥すると、標題の化合物を得た(30mg、22%)。 MS APCI +ve m/z 255 ([M+H]+).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.78 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 4.94-
4.89 (1H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.96-2.88 (2H, m), 2.02-1
.96 (2H, m).
【0131】
スクリーニング
本発明の化合物の薬理活性を以下のスクリーニングで試験した。
【0132】
スクリーニング1
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5を基にした手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関してスクリーニング
できる。一酸化窒素シンターゼは3H−L−アルギニンを3H−L−シトルリン
へ変換し、これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレ
ーションカウントにより定量可能である。
ラセミ体の活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5を基にした手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関してスクリーニング
できる。一酸化窒素シンターゼは3H−L−アルギニンを3H−L−シトルリン
へ変換し、これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレ
ーションカウントにより定量可能である。
【0133】
誘導後、培養ネズミマクロファージ細胞系J774A−1(Imperial Cancer R
esearch Fundの研究室より入手)から酵素を調製した。J774A−1細胞は1
0%ウシ胎児血清、4mM L−グルタミンおよび抗生物質(100単位/mlペ
ニシリンG、100mg/mlストレプトマイシンおよび0.25mg/mlア
ンフォテリシンB)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で培養
した。細胞は通常、37℃に維持した35ml培地を含有する225cm3フラ
スコ中、5%CO2を含有する加湿大気下で増殖させた。
esearch Fundの研究室より入手)から酵素を調製した。J774A−1細胞は1
0%ウシ胎児血清、4mM L−グルタミンおよび抗生物質(100単位/mlペ
ニシリンG、100mg/mlストレプトマイシンおよび0.25mg/mlア
ンフォテリシンB)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で培養
した。細胞は通常、37℃に維持した35ml培地を含有する225cm3フラ
スコ中、5%CO2を含有する加湿大気下で増殖させた。
【0134】
一酸化窒素シンターゼは細胞でインターフェロン−g(IFNg)およびリポ多
糖(LPS)に応答して産生される。コンフルエントの培養フラスコから培地を除
き、1mg/ml LPSおよび10単位/ml IFNgを含有する新鮮培地2
5ml(フラスコ当たり)に置き換えた。17〜20時間の培養後、フラスコの表
面から培地へと細胞のシートを掻き落とすことで細胞を採取した。遠心分離(1
000g、10分間)で細胞を集め、50mM Tris−HCl(pH 7.5,
20℃)、10%(v/v)グリセロール、0.1%(v/v)Triton−X−100
、0.1mMジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(2mg/ml)、ダイ
ズトリプシン阻害剤(10mg/ml)、アプロチニン(5mg/ml)およびフッ
化フェニルメチルスルホニル(50mg/ml)を含むプロテアーゼ阻害剤カクテ
ルを含有する溶液を細胞ペレットに加えることで溶解液を調製した。
糖(LPS)に応答して産生される。コンフルエントの培養フラスコから培地を除
き、1mg/ml LPSおよび10単位/ml IFNgを含有する新鮮培地2
5ml(フラスコ当たり)に置き換えた。17〜20時間の培養後、フラスコの表
面から培地へと細胞のシートを掻き落とすことで細胞を採取した。遠心分離(1
000g、10分間)で細胞を集め、50mM Tris−HCl(pH 7.5,
20℃)、10%(v/v)グリセロール、0.1%(v/v)Triton−X−100
、0.1mMジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(2mg/ml)、ダイ
ズトリプシン阻害剤(10mg/ml)、アプロチニン(5mg/ml)およびフッ
化フェニルメチルスルホニル(50mg/ml)を含むプロテアーゼ阻害剤カクテ
ルを含有する溶液を細胞ペレットに加えることで溶解液を調製した。
【0135】
アッセイに関しては、25μlの基質カクテル(50mM Tris−HCl(
pH7.5, 20℃)、400μM NADPH、20μMフラビンアデノシンジ
ヌクレオチド、20μMフラビンモノヌクレオチド、4μMテトラヒドロバイオ
プテリン、12μM L−アルギニンおよび0.025mCi L−[3H]アルギ
ニン)を、50mM Tris−HCl中試験化合物の25μl溶液を含有する9
6ウェルフィルタープレート(ポアサイズ0.45μM)のウェルに加えた。反応
は、50μlの細胞溶解液(上記のように調製)を加えることで開始し、室温で1
時間インキュベートした後に、3mMニトロアルギニンおよび21mM EDT
Aの水溶液50μlを加えることで終了させた。
pH7.5, 20℃)、400μM NADPH、20μMフラビンアデノシンジ
ヌクレオチド、20μMフラビンモノヌクレオチド、4μMテトラヒドロバイオ
プテリン、12μM L−アルギニンおよび0.025mCi L−[3H]アルギ
ニン)を、50mM Tris−HCl中試験化合物の25μl溶液を含有する9
6ウェルフィルタープレート(ポアサイズ0.45μM)のウェルに加えた。反応
は、50μlの細胞溶解液(上記のように調製)を加えることで開始し、室温で1
時間インキュベートした後に、3mMニトロアルギニンおよび21mM EDT
Aの水溶液50μlを加えることで終了させた。
【0136】
Dowex AG−50Wを用い、標識L−アルギニンから標識L−シトルリ
ンを分離した。Dowex 50W(Na+型)の25%水性スラリー150μlを
アッセイ系に加え、その後、全体を96ウェルプレートにろ過した。ろ液75μ
lをサンプリングし、固体シンチラントを入れた96ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルを乾燥させた後、L−シトルリンをシンチレーションカウント
により定量した。
ンを分離した。Dowex 50W(Na+型)の25%水性スラリー150μlを
アッセイ系に加え、その後、全体を96ウェルプレートにろ過した。ろ液75μ
lをサンプリングし、固体シンチラントを入れた96ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルを乾燥させた後、L−シトルリンをシンチレーションカウント
により定量した。
【0137】
典型的な実験では、定常活性はサンプル75μlにつき300dpmであり、
これは試薬のコントロールで1900dpmまで高まる。化合物の活性はIC5 0 (アッセイにおいて50%酵素阻害をもたらす薬剤物質の濃度)で示し、IC5 0 (50%阻害濃度)10μMをもたらすアミノグアニジンを標準として試験して
この手順を確認した。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られた阻害からI
C50値を算出した。100μMで少なくとも25%酵素を阻害する化合物を活
性があるとして分類し、少なくとも一度再試験を行った。
これは試薬のコントロールで1900dpmまで高まる。化合物の活性はIC5 0 (アッセイにおいて50%酵素阻害をもたらす薬剤物質の濃度)で示し、IC5 0 (50%阻害濃度)10μMをもたらすアミノグアニジンを標準として試験して
この手順を確認した。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られた阻害からI
C50値を算出した。100μMで少なくとも25%酵素を阻害する化合物を活
性があるとして分類し、少なくとも一度再試験を行った。
【0138】
スクリーニング2
以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒト型の誘導一酸化窒素シンタ
ーゼに対しても活性を示す。
ーゼに対しても活性を示す。
【0139】
ヒト結腸腺癌細胞株DLD1(European Collection of Animal Cell Culture
から入手−細胞株番号90102540)を、10%ウシ胎児血清、および2mM L−グ
ルタミンを補ったRPMI 1640培地中で、37℃にて5%CO2中で増殖
させた。
から入手−細胞株番号90102540)を、10%ウシ胎児血清、および2mM L−グ
ルタミンを補ったRPMI 1640培地中で、37℃にて5%CO2中で増殖
させた。
【0140】
一酸化窒素シンターゼは、ヒト組換えインターフェロン−γ(1000単位/
ml)、TNF−α(200U/ml)、インターロイキン−6(200U/ml)
およびIL−1β(250U/ml)を含む培地の添加により細胞中で産生される
。37℃で18時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を温リン酸
緩衝性生理食塩水で洗浄した。細胞を、試験化合物の存在下および非存在下で、
100μM L−アルギニンおよび100μMベラパミル−HClを含むRPM
I 1640中、37℃/5%CO2でさらに5時間インキュベートした。
ml)、TNF−α(200U/ml)、インターロイキン−6(200U/ml)
およびIL−1β(250U/ml)を含む培地の添加により細胞中で産生される
。37℃で18時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を温リン酸
緩衝性生理食塩水で洗浄した。細胞を、試験化合物の存在下および非存在下で、
100μM L−アルギニンおよび100μMベラパミル−HClを含むRPM
I 1640中、37℃/5%CO2でさらに5時間インキュベートした。
【0141】
本アッセイのために、25μlの基質のカクテル(50mMトリス−HCl(p
H7.5)、400μM NADPH、20μMフラビンアデニンジヌクレオチド
、20μMフラビンモノヌクレオチドおよび4μMテトラヒドロバイオプテリン
)を96ウェルプレートのウェルに加える。試験化合物を40μlの細胞溶解物(
上記のように調製した)とともに加えることにより酵素でプレインキュベートし
、37℃で1時間インキュベートした後、10μlの30μM L−アルギニン
および50mMトリス−HCl中の0.025μCiのL−[3H]−アルギニン
を酵素反応を開始させるために加えた。インキュベーションを37℃でさらに1
時間継続した。反応を3mMニトロアルギニンおよび21mM EDTAの50
μlの水溶液の添加により終了させる。
H7.5)、400μM NADPH、20μMフラビンアデニンジヌクレオチド
、20μMフラビンモノヌクレオチドおよび4μMテトラヒドロバイオプテリン
)を96ウェルプレートのウェルに加える。試験化合物を40μlの細胞溶解物(
上記のように調製した)とともに加えることにより酵素でプレインキュベートし
、37℃で1時間インキュベートした後、10μlの30μM L−アルギニン
および50mMトリス−HCl中の0.025μCiのL−[3H]−アルギニン
を酵素反応を開始させるために加えた。インキュベーションを37℃でさらに1
時間継続した。反応を3mMニトロアルギニンおよび21mM EDTAの50
μlの水溶液の添加により終了させる。
【0142】
標識L−シトルリンを標識L−アルギニンから、Dowex AG−50Wを
用いて分離する。120μlの25%水性スラリーのDowex 50Wを96
ウェルフィルタープレート(孔径0.45μm)に加える。これに120μlの終
了用アッセイ混合液を加える。75μlのろ液を取り出し、固体シンチラントを
含む96ウェルのウェルに加える。サンプルの乾燥後、L−シトルリンをシンチ
レーションカウンターで定量する。
用いて分離する。120μlの25%水性スラリーのDowex 50Wを96
ウェルフィルタープレート(孔径0.45μm)に加える。これに120μlの終
了用アッセイ混合液を加える。75μlのろ液を取り出し、固体シンチラントを
含む96ウェルのウェルに加える。サンプルの乾燥後、L−シトルリンをシンチ
レーションカウンターで定量する。
【0143】
同量の培養培地をGriess試薬(1ml 2.5%(v/v)リン酸中、10m
g/mlスルファニルアミド、1mg N−(1−ナフチル)エチレンジアミン)と
混合することで亜硝酸塩の集積を調べた。非処理細胞によって生じた亜硝酸塩レ
ベルに対する化合物の存在下での阻害を算出した。化合物濃度に対する阻害率%
の片対数プロットからIC50値を見積もった。
g/mlスルファニルアミド、1mg N−(1−ナフチル)エチレンジアミン)と
混合することで亜硝酸塩の集積を調べた。非処理細胞によって生じた亜硝酸塩レ
ベルに対する化合物の存在下での阻害を算出した。化合物濃度に対する阻害率%
の片対数プロットからIC50値を見積もった。
【0144】
実施例1から29の化合物を試験したところ、上記スクリーニングの少なくと
も一方で50μM未満のIC50値を示したが、このことはそれらが有用な処置
活性を示すと推定されることを示唆するものである。
も一方で50μM未満のIC50値を示したが、このことはそれらが有用な処置
活性を示すと推定されることを示唆するものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 1/00 A61P 1/00
1/02 1/02
1/04 1/04
1/18 1/18
9/02 9/02
9/10 9/10
101 101
11/00 11/00
11/06 11/06
11/08 11/08
15/08 15/08
17/00 17/00
17/04 17/04
17/06 17/06
17/16 17/16
19/02 19/02
25/00 25/00
25/04 25/04
25/06 25/06
25/10 25/10
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
27/02 27/02
29/00 29/00
101 101
31/04 31/04
35/00 35/00
37/04 37/04
37/08 37/08
43/00 111 43/00 111
C07C 213/02 C07C 213/02
217/44 217/44
253/30 253/30
255/54 255/54
319/20 319/20
323/25 323/25
323/62 323/62
// C07M 7:00 C07M 7:00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 スティーブン・コノリー
イギリス、エルイー11・5アールエイチ、
レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ
ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア
ンド・ディ・チャーンウッド
(72)発明者 デイビッド・コックス
イギリス、エルイー11・5アールエイチ、
レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ
ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア
ンド・ディ・チャーンウッド
(72)発明者 アントニオ・メテ
イギリス、エルイー11・5アールエイチ、
レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ
ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア
ンド・ディ・チャーンウッド
Fターム(参考) 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA17
HA14 JA36 MA01 MA04 NA14
ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12
ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36
ZA45 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66
ZA81 ZA85 ZA90 ZA96 ZB09
ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35
ZC20 ZC35 ZC37 ZC39
4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22
AB26 AC52 BJ20 BJ50 BM30
BM72 BP30 BU26 BU32 QN30
TA04 TB61
Claims (24)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 〔式中: XおよびYは、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、C
F3、OCF3、CN、C=CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2ま
たはNHCHOを表し; mおよびpは、独立して0、1または2の整数を表し; ZはHまたはフッ素を表し; VはO、S(O)nまたはNR3を表し; WはC1〜4アルキル、C2〜4 アルケニル、C2〜4 アルキニル、C3〜6
シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1つのヘテロ原子が組み
込まれた4〜8員の飽和複素環を表し;これらの任意の基は、所望によりC1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6 シクロア
ルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており;該フェニル基は
、所望によりハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OC
F3、CNまたはNO2から独立して選択される1以上の置換基によりさらに置
換されており; R1およびR2は独立してH、C1〜4アルキルまたはC3〜6 シクロアルキ
ルを表し;該アルキル基は所望によりC1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、NR6R7、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される1〜3
個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換さ
れており;該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO2によりさらに
置換されているか; あるいはNR1R2は一体となって、所望によりO、SまたはNR6から選択さ
れるさらなる1つのヘテロ原子が組み込まれた4〜8員の飽和アザ環を表し;該
環は所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはOHにより置換さ
れており;該アルキル基は、所望によりC1〜4アルコキシ、OHまたはNR7 R8により置換されていてもよく; R3はHまたはC1〜4アルキルを表し; R4およびR5は独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; R6はHまたはC1〜6 アルキルを表し;該アルキル基はC1〜4アルコキシ
、OH、NR9R10、フェニルまたはO、SおよびNから独立して選択される
1〜3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員の、芳香族のもしくは飽和の複素環
により置換されており;該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン
、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO 2 によりさらに置換されており; R7、R8、R9およびR10は、独立してHまたはC1〜4アルキルを表し; nは0、1または2の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体 (ただし、VがOを表し;かつR1およびR2がそれぞれ独立してHまたはメチ
ルを表し;WがC5〜6 シクロアルキルを表す場合には;XおよびYの少なく
とも一方がハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシまたはCF3を表
すことはない。)。 - 【請求項2】 VがOまたはSを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 【請求項3】 置換基XおよびYがBr、Cl、CN、CF3およびCH3か
ら選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - 【請求項4】 置換基R1およびR2が、それぞれ、HおよびCH3である
、請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)の化合物。 - 【請求項5】 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプ
タンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン; [3−シクロプロピル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]−N−メチ
ル−1−プロパンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N,5−ジメチル−1−ヘキサンアミン; 3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−メチル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル; 4−クロロ−2−[1−シクロプロピル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘプタンアミン; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ペンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ペ
ンタンアミン; 3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチル−1−ヘ
プタンアミン; 3−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−フルオロ
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル; 3−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン; 4−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−5−フルオロ−[[1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル; 4−クロロ−2−[1−シクロペンチル−3−(メチルアミノ)プロポキシ]−5−
フルオロベンゾニトリル; 4−クロロ−2−{[1−[2−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−5−フルオロベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−{1−エチル−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル; 4−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル; 4−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−エチルプロポキシ]−5−フルオ
ロベンゾニトリル; 2−[[(1R)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−4−クロ
ロ−ベンゾニトリル; または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体である、請
求項1に記載の式(I)の化合物。 - 【請求項6】 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載
の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体。 - 【請求項7】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合
した、請求項1〜5のいずれかに記載した式(I)の化合物、または薬学的に許容
されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。 - 【請求項8】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患ま
たは病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜5(ただし
書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に
許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。 - 【請求項9】 阻害されるのが優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼで
ある、請求項8に記載の使用。 - 【請求項10】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における
、請求項1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の
化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の
使用。 - 【請求項11】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項10に記載の使用。
- 【請求項12】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項10に記載の使用
。 - 【請求項13】 疾患が骨関節炎である、請求項10に記載の使用。
- 【請求項14】 疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求
項1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物
、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。 - 【請求項15】 炎症性疾患の処置または予防のための、COX−2阻害剤
と組み合わせた請求項1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記
載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしく
はラセミ体の使用。 - 【請求項16】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患
または病状を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患または病状
を患うかまたはそのリスクのあるヒトに、治療上有効量の請求項1〜5(ただし
書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に
許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法
。 - 【請求項17】 阻害されるのが優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼ
である、請求項16に記載の処置方法。 - 【請求項18】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける
該疾患の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の
請求項1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化
合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投
与することを含む方法。 - 【請求項19】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項18に記載の処置方法
。 - 【請求項20】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項18に記載の処置
方法。 - 【請求項21】 疾患が骨関節炎である、請求項18に記載の処置方法。
- 【請求項22】 疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該病状
の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項
1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与する
ことを含む方法。 - 【請求項23】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける
該疾患を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、COX−2阻害剤とと
もにそのヒトに治療上有効量の請求項1〜5(ただし書きで除外した部分を含む)
のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナン
チオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。 - 【請求項24】 請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または
薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であっ
て: (a)式(II) 【化2】 〔式中、X、Y、ZおよびVは請求項1において定義されたものである。〕 の化合物を式(III) 【化3】 〔式中、W、R1およびR2は請求項1において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること;または (b)式(IV) 【化4】 〔式中、X、YおよびZは請求項1において定義されたものであり、L1は脱離
基を表す。〕 の化合物を式(V) 【化5】 〔式中、R1、R2、VおよびWは請求項1において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること;または (c)式(VI) 【化6】 〔式中、X、Y、V、WおよびZは請求項1において定義されたものであり、L 2 は脱離基である。〕 の化合物を式(VII) 【化7】 〔式中、R1およびR2は請求項1において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること;または (d)式(II) 【化8】 〔式中、X、Y、ZおよびVは請求項1において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII) 【化9】 〔式中、R1、R2およびWは請求項1において定義されたものであり、L3は
脱離基である。〕 の化合物と反応させること;または (e)式(IX) 【化10】 〔式中、X、Y、V、WおよびZは請求項1において定義されたものであり、G
は還元後にNR1R2に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること; および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
許容されるその塩に変換すること;または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
I)の化合物に変換すること;および所望により得られた式(I)の化合物をその光
学異性体に変換すること、 を含む方法。
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