JP2003523359A - ４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用 - Google Patents

４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用

Info

Publication number
JP2003523359A
JP2003523359A JP2001561009A JP2001561009A JP2003523359A JP 2003523359 A JP2003523359 A JP 2003523359A JP 2001561009 A JP2001561009 A JP 2001561009A JP 2001561009 A JP2001561009 A JP 2001561009A JP 2003523359 A JP2003523359 A JP 2003523359A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
diazabicyclo
atom
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001561009A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4759199B2 (ja
Inventor
ガリ，フレデリク
ジャハム，サミル
レクラー，オディル
ロシャード，アリステア
ネデレク，アラン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of JP2003523359A publication Critical patent/JP2003523359A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4759199B2 publication Critical patent/JP4759199B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシ基を示す；Ｘは、窒素原子で、その場合Ｚは、式Ｃ−Ｒ5の基もしくは窒素原子を示すか、または式Ｃ−Ｒ6の基で、その場合Ｚは窒素原子を示すかの何れかであり；Ｒ5とＲ6は、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す；Ｒ7は水素原子または(Ｃ 1〜Ｃ6)アルキル基を示す］の化合物に関する。該化合物は治療的用途を有する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は一般式(Ｉ)
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲ
ン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(
Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、 Ｘは、窒素原子で、その場合Ｚは、式Ｃ−Ｒ5の基または窒素原子を示すか、
または式Ｃ−Ｒ6の基で、その場合Ｚは窒素原子を示すかの何れかであり、 Ｒ5とＲ6は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはト
リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルコキシ基を示す、 Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す） に対応する化合物に関する。
【０００２】 この発明の化合物は、塩基または酸付加塩として存在できる。 この発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物を、以下のスキームで例示する方法で
作ることができる。 式（II）の１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナンを、一般式(III)(式中
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ7，ＸとＺは上で定義したと同じ、Ｗはハロゲン原子)の
ヘテロ環式化合物と反応させる。このように、パラジウムアセテート，トリス(
ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)などのパラジウム触媒、トリフェ
ニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは２,２'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ）−１,１'−ビナフチルのような複合リガンドおよび塩基例えばナトリウム
ｔ−ブトキシドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩存在下での
ブックワルト−タイプのカップリング反応(J. Org. Chem. 1997, 62, 6066〜606
8)を行うことができる。
【０００３】
【化４】
【０００４】 また、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下での求核
置換反応を行うことができる。 １,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕−ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993,
36, 2311〜2320に記載されている。 一般式(III)の化合物は、市販で入手しうるか文献記載の方法で得ることがで
きる。 次の実施例は、この発明のいくつかの化合物の製造を例証する。微量元素分析
、ＩＲとＮＭＲスペクトルは得られる化合物の構造を確認するものである。実施
のタイトの弧内に示した数字は、以下に示す表の第１欄のものに対応する。化合
物の名前で、ハイフン「−」は語の一部で、ハイフン「−」は列の終わりでの切
れ用にのみ用いられる。切れがないのに用いられる、通常のハイフンまたはスペ
ースの何れかで置き換わるべきではない。
【０００５】実施例１ (化合物Ｎｏ.１） ４−(キノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン臭化
水素酸塩２：１ １,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ２.３ｇ(１８mmol）、３−ブロモ
キノリン １１.３ｇ(５５mmol）、炭酸セシウム ８.３ｇ（２５mmol）、パラジ
ウムアセテート ０.１６４ｇ(０.７３mmol）と２,２'−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ)−１,１'−ビナフチル ０.４５４ｇ(０.７３mmol）のテトラヒドロフラン
１８０mlの溶液を５００mlの三頸丸底フラスコに導入し、反応混合物を２２時間
加熱環流する。混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン、メタノールとアンモニ
アの９９／５／０.５の混合物で溶離を行って精製する。 油状生成物０.８３ｇを得、この生成物を酢酸中５.７Ｍの臭化水素酸液１.１
５mlと処理し、エタノールとメタノールの混合物中で再結晶化し、結晶を得る。
融点：３０９〜３１６℃
【０００６】実施例２ (化合物Ｎｏ.２） ４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕
ノナン ２.１ ３−ブロモ−８−ニトロキノリン 酢酸１００ml中の８−ニトロキノリン １０ｇ(５７mmol)の溶液を、５００ml
の三頸丸底フラスコに入れ、それにＮ−ブロモコハク酸イミド １１.３ｇ(６３m
mol）を添加し、混合物を１００〜１１０℃で６時間加熱する。室温に冷却した
後に、反応物を水３００ml中に入れ、沈殿物を濾取する。水洗し、減圧下で乾燥
する。残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで、溶離をジクロロメタン
とシクロヘキサンの５０／５０混合物、次いで７０／３０混合物で行い精製する
。生成物１２.３ｇを得る。融点：１２３〜１２４℃。
【０００７】 ２.２ ４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.
２〕ノナン テトラヒドロフラン３０mlとトルエン１０ml中の３−ブロモ−８−ニトロキノ
リン１.５４ｇ(６.１mmol）、１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン０.７
ｇ(５.５mmol）、パラジウムジアセテート０.０５ｇ（０.２２mmol）、炭酸セシ
ウム２.５ｇ(７.７mmol）と２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビ
ナフチル０.１３７ｇ(０.２２mmol）を、１００mlの三頸丸底フラスコに連続的
に導入し、反応混合物を８０〜９０℃で２４時間加熱する。 無機生成物を濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラム上、ジク
ロロメタン、メタノールとアンモニアの９９／５／０.５混合液、次いで９０／
１０／１混合液を用いて溶離するクロマトグラフィーで精製する。固体１.１８
ｇを得、これをメタノールから再結晶する。融点：１８０〜１８１℃。
【０００８】実施例３ (化合物Ｎｏ.６） ４−(８−アミノキノン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノ
ナン ４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕
ノナン ０.８ｇ(２.７ml）の水８mlと酢酸４mlの混合液中の懸濁液を２５mlの三
頸丸底フラスコに導入し、懸濁液を４０℃で加熱し、次いで鉄 ０.４３ｇ(７.７
mmol）を２つに分けて添加し、混合物を５０℃で１時間加熱する。 次いで室温に冷却して珪藻土を通して濾過する。溶媒を減圧留去し、残渣を、
シリカゲルカラム上、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９０／１０／
１混合物を用いる溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。黄色油状物０.１
８ｇを得、これは結晶化する。融点：１４９〜１５２℃。
【０００９】実施例４ (化合物Ｎｏ.５） ４−(６−クロロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕
ノナン ４.１ ３−ブロモ−６−クロロキノリン 酢酸５０ml中６−クロロキノリン ４.８ｇ(２９mmol）の溶液を１００mlの三
頸丸底フラスコに導入し、それにＮ−ブロモコハク酸イミド ５.７５ｇ(３２mmo
l）を添加し、混合物を１００℃で６時間加熱する。反応混合物を水１００ml中
に注入し、全体をジクロロメタンで抽出する。プールした有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上、シクロヘキサンと
ジクロロメタンの混合液５０／５０、次いで３０／７０を用いて溶離を行うクロ
マトグラフィーで精製する。生成物４.８６ｇを得る。融点：１１０〜１１１℃
。
【００１０】 ４.２ ４−(６−クロロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.
２〕ノナン ３−ブロモ−６−クロロキノリン ０.５３ｇ(２.１８mmol）、１,４−ジアザ
ビシクロ〔３.２.２〕ノナン ０.２５ｇ(２mmol）、パラジウムジアセテート ０
.０１８ｇ(０.０８mmol）、炭酸セシウム ０.９１ｇ(２.８mmol）と２,２'−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル ０.０５ｇ(０.０８mmol）のテ
トラヒドロフラン １５ml溶液を５０mlの三頸丸底フラスコに連続的に導入し、
反応混合物を２６時間環流する。 無機生成物を濾別し、溶媒を減圧留去する。次いで残渣を、シリカゲルカラム
上、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９９／５／０.５混合液、次い
で９０／１０／１混合液を用いる溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。固
体０.４０ｇを得、これをジイソプロピルエーテルで再結晶する。融点：１３４
〜１３５℃。
【００１１】実施例５ (化合物Ｎｏ.９） ４−(６−キノリン−２−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
臭化水素酸塩 １：１ １,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ０.８３ｇ(６.５８mmol）と２−
クロロキノリン １.０８ｇのトルエン ３０mlの溶液を１００mlの三頸丸底フラ
スコに導入し、混合物を７２時間加熱環流する。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム上、溶離液として、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９
５／５／０.５混合液次いで９０／１０／１を用いてクロマトグラフィーで精製
する。油状生成物０.２４ｇを得る。この生成物をイソプロピルアルコールに溶
解し、酢酸中の臭化水素酸の５.７Ｎ溶液０．１７ｍｌを加える。冷後、得られ
る結晶を濾取し、真空下に乾燥する。融点：２５３〜２３５℃。 次の表は、この発明のいくつかの化合物についての化学構造と物理的性質を表
す。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表１（つづき）】
【００１４】 塩の欄で、「−」は塩基の形の化合物を示し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸を示す
。酸：塩基のモル比は側部に示す。 「Ｍ.ｐ.(℃）」の欄で、「（ｄ）」は分解を伴う融点を示す。 この発明の化合物を生物学的テストに付し、治療目的に使用できる物質として
、化合物の重要性を例証するものであった。 AndersonとArneric（Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261)およびHallら(Brai
n Res. 1993, 600, 127)に記載の方法を用いα4β2サブユニットを含有するニコ
チン様レセプターへの親和性に関して研究した。
【００１５】 体重１５０〜２００ｇのオスのＳＤラットを断頭し、全脳を速やかに除去し、
０.３２Ｍシュクロース液の１５容量中４℃で均質化し、次いでそのホモジネー
トを１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液を２０００
０ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、Polytron（登録商標）
ミルを用い、二重蒸留水の１５容量中４℃で均質化する。次いでホモジネートを
８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液とバフィーコー
トを４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、二重蒸留水１５
mlに再懸濁し、再び４００００ｇで遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。 実験当日、組織をゆっくり解凍し、バッファー３容量に懸濁する。このメンブ
ラン懸濁液の１５０μｌを４℃で１２０分間、バッファーの最終容量の５００μ
ｌ中１ｎＭ〔3Ｈ〕−シチシンの１００μｌの存在下、テスト化合物の存在下と
非存在下で培養する。反応は、予めポリエチレンイミンで処理したワットマンＧ
Ｆ／Ｂ（登録商標）フィルターで濾過して停止する。 フィルターを４℃で５mlのバッファーで２回洗浄し、フィルター上に保持され
る放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。非特異的結合が、１０
μＭ(−)−ニコチンの存在下に測定される。非特異的結合は、フィルター上で回
収された全結合の７５〜８５％を示す。〔3Ｈ〕−シチシンの特異的結合の阻害
パーセントテスト化合物の各濃度で測定し、ＩＣ50すなわち特異的結合を５０％
阻害する化合物の濃度を算出する。
【００１６】 この発明の化合物で最も高い親和性を有するもののＩＣ50値は、０.００３〜
０.０１２μＭの間である。 この発明の化合物についてまた、α7サブユニットを含有するニコチン様レセ
プターに対する親和性に関して、MarkとCollins(J. Pharmacol. Exp. Ther. 198
2, 22, 564とMarksら（Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427)に記載の方法を用いて
研究した。 体重１５０〜２００ｇのオスのＯＦＡラットを断頭し、全脳を速やかに除去し
、Polytron（登録商標）ミルを用いて０.３２Ｍシュクロース液の１５容量中４
℃で均質化し、次いでそのホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離する。
ペレットを破棄し、上澄液を８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。ペレッ
トを回収し、Polytron（登録商標）ミルを用い、二重蒸留水の１５容量中４℃で
均質化する。次いでホモジネートを８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレッ
トを破棄し、上澄液とバフィーコートを４００００ｇで２０分間遠心分離する。
ペレットを回収し、二重蒸留水１５容量に４℃で再懸濁し、再び４００００ｇで
２０分間遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００１７】 実験当日、組織をゆっくり解凍し、バッファーの５容量に懸濁する。このメン
ブラン懸濁液１５０μｌを暗所で、３７℃で３０分間、テスト化合物の存在下ま
たは非存在下で前培養する。次いでメンブランを、２０ｎＭ ＨＥＰＥＳバッフ
ァー、０.０５％ポリエチレンイミンの２５０μｌの最終容量中１ｎＭ〔3Ｈ〕−
α−ブンガロトキシンの５０μｌの存在下、暗所中３７℃で６０分間培養する。
反応を、０.０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／Ｃ
（登録商標）フィルターで濾過して停止する。フィルターを５mlのバッファーで
２回４℃で洗浄し、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーション
カウンターで測定する。非特異結合は、１μＭの最終α−バンガロトキシン濃度
の存在下で測定する。非特異結合は、フィルター上で回収された全結合のほぼ６
０％を示す。 〔3Ｈ〕−α−バンガロトキシンの特異結合の阻害パーセントは研究された化
合物の各濃度で測定され、かつ次いでＩＣ50すなわち特異結合を５０％阻害する
化合物の濃度が計算される。 最も高い親和性を有するこの発明の化合物のＩＣ50値は０.０２２〜５.５μＭ
の間にある。
【００１８】 上記の結果は、この発明のある種の化合物は、ニコチン様レセプターのα4β2 またはα2サブユニットに対する選択性リガンドであり、一方他のものは混合α4 β2とα2リガンドであることを示す。 最後に、この発明の化合物を鎮痛性を例証するテストに付した。 従って、何らかのありうる鎮痛結果を期待しかつ定量する目的で、EddyとLeim
bach(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953, 107, 385)による方法を使用し、ホット
プレートモデルで、化合物について研究した。
【００１９】 ２０〜３０ｇの体重のマウスを、恒温の水浴で５７.５℃の恒温に保持したプ
レートに、マウスの足を接触させて熱刺激を与える。足をなめるかまたはジャン
プする反応を示す痛みへの反応を起こした時間を測定する。皮下または経口的に
した前処置の時間後(各バッチは１バッチ８匹で同じ前処理）に、マウスを個々
にプレートにのせ、痛みに反応するのに要した時間を測定する。痛みを示した直
後にマウスをプレートから除去する。刺激への暴露の最大時間は３０秒である。
平均反応時間を、平均の標準誤差(ｓ.ｅ.ｍ)と共に、各バッチで計算する。変動
についてノンパラメトリック分析(Kruskal-Wallis)を全バッチで行う。Wilcoxon
テストは、各処理バッチをコントロールバッチと比較することを可能とする。差
異は、５％の閾値で統計的に有差であるとみなされる。反応時間は、主に中枢神
経系に作用する鎮痛剤で有意に増大する。
【００２０】 このテストで、この発明の化合物は、皮下または経口投与で０.３〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの間の用量で活性を示す。 各種のテストの結果は、ことに中枢神経系または胃腸系のレベルで、ニコチン
様レセプターの機能障害にリンクする異常の治療もしくは予防にこの発明の化合
物を使用する支持を与えている。 中枢神経系のレベルで、これらの異常は、認知変化、より詳しくは記憶消失、
また配慮変化を意味し、これらは、アルツハイマー疾患、病的老化(年令関連の
記憶欠陥、ＡＡＭＩ)、パーキンソン氏症候群、トリソミー２１(ダウン症候群)
、コルサコフアルコール症候群、血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ＭＤＩ)および
認知欠乏／機能亢進(ＡＤＨＡ)につながる。 また、パーキンソン病、または他の神経疾患例えばハンティングトン舞踏病、
トウレット症候群、遅発性ジスキネジー、運動過剰症で観察される運動異常の治
療に、この発明の化合物を使用できるであろう。
【００２１】 この発明の化合物は、また急性または慢性の神経変性疾患の対症療法および／
または病因的治療を構成できる。これらの化合物は、精神医学的異常、すなわち
、精神***病、うつ病、不安、パニック発作、強制的行動や強迫行動に使用でき
る。 これらの化合物は、タバコやアルコール、およびコカイン、ＬＳＤ、キャナビ
ス(canabis)やベンゾジアゼピン類のような依存症を誘因する各種物質に由来す
ることによる症状を防止できる。 終わりに、これらの化合物は、痛みの治療に使用できる。胃腸系のレベルで、
この発明の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群および肥満症
を治療するのに使用できる。 かくして、この発明は、この発明による少なくとも１つの化合物の有効量を、
医薬的に受容な塩基、塩または溶媒和物として、適宜適当な賦形剤と混合してな
る医薬組成物にも関する。
【００２２】 賦形剤としては、医薬形態及び所望の投与方式により選択される。この発明に
よる組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈、局所、気管内、経鼻、経皮、
直腸または点眼投与用を予定できる。 投与単位形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、粉末、経口または
注射用溶液または懸濁液、パッチまたは坐剤でありうる。局所投与用に、軟膏、
ローションまたは点眼剤を考えることができる。その単位形態は、１日、体重ｋ
ｇ当たり活性物質の０.０１〜２０ｍｇを投与できるようにするために服用され
る。 錠剤を作るためには、乳糖、微結晶セルロースまたは澱粉のような増量剤、結
合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロースなど)、シリカのよう
な流動剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセロールトリベヘネ
ートまたはナトリウムステアリルフマレートのような滑剤のような製剤補助剤か
らなりうる医薬賦形剤を、マイクロ化されているかされていない活性物質に添加
する。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤もしくは界面活性剤も添加できる
。 錠剤の作成に使用される技術は、直接打錠法、乾式造粒法、湿式造粒法または
ホットメルト法であってもよい。
【００２３】 錠剤は、非コート、例えばショ糖でのシュガーコート、または各種のポリマー
または他の適当な材でコートできる。錠剤は、ポリマーマトリックスまたはコー
ティングに使用される特別のポリマーによって、活性物質を急速、遅延または持
続放出をさせるために製作できる。 ゼラチンカプセルを作るのに、活性物質は、乾燥(単なる混合物、乾式もしく
は湿式顆粒またはホットメルト)、液体または半固体の賦形剤と混合される。ゼ
ラチンカプセルは、硬または軟にでき、急速、持続または遅延(例えば腸溶形の
場合)の活性を有するようフィルム被覆するかされない。 シロップまたはエリキシルの形態でのまたは滴剤の形態で投与する組成物は、
活性物質と共に、好ましくはカロリーフリーである甘味剤、防腐剤としてのメチ
ルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味剤と色素を含有できる。 水に分散しうる粉末剤と顆粒剤は、活性物質と、分散剤または湿潤剤、または
ポリビニルピロリドンのような分散剤ならびに甘味剤および矯正剤を含有できる
。 直腸投与用に、直腸温で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレン
グリコールを用いて作られた坐剤が使用される。
【００２４】 非経口投与用には、薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えば
プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁剤、等張
食塩液または注射用滅菌液で使用される。 活性物質は、適宜、１以上の賦形剤またはアジュバンドと、またはそれ以外に
ポリマーマトリックスとまたはサイクロデキストリンと(パッチ、持続放出型)マ
イクロカプセルの形で製剤化もできる。 最後に、一般式(Ｉ)の化合物に加えて、この発明による医薬組成物は、上記の
異常と疾患の治療に使用できる他の活性物質を含んでもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レクラー，オディル フランス、エフ−91640 ブリソ フォル ゲ、シェミン デ ヴィグネ、220 (72)発明者 ロシャード，アリステア フランス、エフ−94220 シャレントン− ル−ポン、リュ デュ パリ、95 (72)発明者 ネデレク，アラン フランス、エフ−92700 コロンブス、リ ュ ヴィクトル ユーゴ、97 Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB15 CC08 DD02 EE03 HH01 KK09 LL10 PP19 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA02 ZA08 ZA11 ZA12 ZA15 ZA16 ZA28 ZA68 ZA70

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲ
    ン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、 Ｘは、窒素原子で、その場合Ｚは、式Ｃ−Ｒ5の基または窒素原子を示すか、
    または式Ｃ−Ｒ6の基で、その場合Ｚは窒素原子を示すかの何れかであり、 Ｒ5とＲ6は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはト
    リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルコキシ基を示す、 Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す） に対応する、塩基または酸付加塩としての化合物。
  2. 【請求項２】 １,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナンを、一般式(III
    ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、ＸとＺは、請求項１における定義と同じ、
    Ｗはハロゲン原子を示す） のヘテロ環式化合物と反応させることからなる請求項１に記載した化合物の製法
    。
  3. 【請求項３】 請求項１に請求した化合物からなることを特徴とする薬剤。
  4. 【請求項４】 請求項１に請求した化合物と賦形剤とを組合せてなることを
    特徴とする医薬組成物。
JP2001561009A 2000-01-28 2001-01-24 ４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用 Expired - Fee Related JP4759199B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00/01098 2000-01-28
FR0001098A FR2804430B1 (fr) 2000-01-28 2000-01-28 Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2001/000227 WO2001055150A1 (fr) 2000-01-28 2001-01-24 Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003523359A true JP2003523359A (ja) 2003-08-05
JP4759199B2 JP4759199B2 (ja) 2011-08-31

Family

ID=8846415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001561009A Expired - Fee Related JP4759199B2 (ja) 2000-01-28 2001-01-24 ４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6835730B2 (ja)
EP (1) EP1254139B1 (ja)
JP (1) JP4759199B2 (ja)
AR (1) AR027296A1 (ja)
AT (1) ATE247658T1 (ja)
AU (1) AU2001235595A1 (ja)
DE (1) DE60100621T2 (ja)
FR (1) FR2804430B1 (ja)
WO (1) WO2001055150A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014524470A (ja) * 2011-08-22 2014-09-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 神経型ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2006504690A (ja) * 2002-09-10 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物
MXPA05003344A (es) * 2002-09-30 2005-11-23 Neurosearch As Derivados novedosos de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso.
US7220741B2 (en) 2002-09-30 2007-05-22 Neurosearch A/S 1,4-diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use
US7456171B2 (en) 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2845388B1 (fr) * 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE602004023586D1 (de) * 2003-02-27 2009-11-26 Neurosearch As Neue diazabicyclische arylderivate
CA2555311A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100286128A1 (en) * 2007-08-17 2010-11-11 Dan Peters 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine-receptor ligands
BRPI0820259A2 (pt) 2007-11-14 2015-06-16 Neurosearch As Derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2] nonil pirimidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2] nonil pirimidina, e, método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou uma desordem ou uma condição de um corpo de animal vivo
ES2541528T3 (es) 2008-11-19 2015-07-21 Forum Pharmaceuticals Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
CN103221411B (zh) 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
CN104447547B (zh) * 2014-11-10 2017-04-19 苏州康润医药有限公司 4‑氨基异喹啉‑8‑甲酸甲酯的合成方法
CN105906563B (zh) * 2014-11-10 2019-01-22 苏州康润医药有限公司 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
WO1997030998A1 (en) * 1996-02-23 1997-08-28 Astra Aktiebolag Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
WO2000034279A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000034284A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
WO1997030998A1 (en) * 1996-02-23 1997-08-28 Astra Aktiebolag Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
WO2000034279A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000034284A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014524470A (ja) * 2011-08-22 2014-09-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 神経型ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン

Also Published As

Publication number Publication date
FR2804430B1 (fr) 2002-03-22
EP1254139A1 (fr) 2002-11-06
US6835730B2 (en) 2004-12-28
WO2001055150A1 (fr) 2001-08-02
AR027296A1 (es) 2003-03-19
DE60100621D1 (de) 2003-09-25
ATE247658T1 (de) 2003-09-15
US20030119840A1 (en) 2003-06-26
EP1254139B1 (fr) 2003-08-20
FR2804430A1 (fr) 2001-08-03
AU2001235595A1 (en) 2001-08-07
JP4759199B2 (ja) 2011-08-31
DE60100621T2 (de) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003523359A (ja) ４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用
JP4393195B2 (ja) ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用
JP4477876B2 (ja) ４−（オキサジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
US6635645B1 (en) 2,5,-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, their preparation and therapeutic uses
US6538003B1 (en) Pyridopyranoazepine derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2002540208A (ja) １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレートおよびカルボキサミド誘導体、治療におけるその製造ならびに使用
JP2002531565A (ja) １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用
US8524706B2 (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP4939720B2 (ja) ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途
TW201002682A (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
JP4939721B2 (ja) １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法および治療用途
JP2003535089A (ja) １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−フェニルイソオキサゾール誘導体、その製法と治療用途
US7119087B2 (en) 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo-[3.2.2]nonane derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CA2970854A1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
CN101119992A (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
AU2002350603A1 (en) Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-ht?2b? receptor antagonist
WO2003035646A2 (en) Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-ht2b receptor antagonist
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080122

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110111

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110408

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110524

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110606

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140610

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees