JP2003519503A - 物質混合物中の免疫調節活性物質の濃度を増加及び／または減少させる方法及び装置 - Google Patents
物質混合物中の免疫調節活性物質の濃度を増加及び／または減少させる方法及び装置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は潜在的に免疫調節活性物質を含む物質混合物中の免疫調節活性物質の濃度を増加及び／または減少させる方法に関するものである。本発明の目的は物質混合物中または溶液中の免疫調節活性物質類の濃度を変化させるための、先行技術の方法に比較して改良された方法を提供することである。この目的のために、前記物質混合物をバイオリアクターに導入し、その中の細胞と接触させる。前記細胞は、物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物質の群Ｇ１から選択される少なくとも一つの種に対する受容体を含み、これらの種を吸着することができるように選択され、及び／または前記細胞は、物質混合物中の濃度を増やさねばならない免疫調節活性物質のまた別の群Ｇ２から選択される少なくとも一つの種を産生し、これらの種を前記物質混合物中に放出できるように選択される。その上、前記物質混合物はその後細胞から分離され、バイオリアクターから取り出される。本発明は前記方法を実施するための対応する装置にも関係する。
Description
【０００１】
本発明は、潜在的に免疫調節活性物質類を含む物質混合物中の免疫調節活性物
質濃度を増加及び／または減少させる方法、及び前記方法を実施するための対応
する装置に関するものである。
質濃度を増加及び／または減少させる方法、及び前記方法を実施するための対応
する装置に関するものである。
【０００２】
（技術の現状）
免疫系及びその調節は最近数年間に、バイオテクノロジー、化粧品及び医薬品
の分野だけでなく、食品及び環境工学の分野においても基礎研究及び関連研究の
焦点になった。この原因は、一つには、新しい感染症の発生および前から知られ
ている感染症の蔓延であるが、なかでも、免疫系の機能を不適切に変化させ、そ
れによってアレルギーまたは自己免疫病等を起こす、食品、化粧品または環境中
の物質等、免疫調節ポテンシャルを有する物質がますます増えてきたからでもあ
る。
の分野だけでなく、食品及び環境工学の分野においても基礎研究及び関連研究の
焦点になった。この原因は、一つには、新しい感染症の発生および前から知られ
ている感染症の蔓延であるが、なかでも、免疫系の機能を不適切に変化させ、そ
れによってアレルギーまたは自己免疫病等を起こす、食品、化粧品または環境中
の物質等、免疫調節ポテンシャルを有する物質がますます増えてきたからでもあ
る。
【０００３】
（感染症）
病原体が全身に広がる最も重大な型の感染症は敗血症として知られている。敗
血症の経過中、免疫系のコンポーネント類の活性には多くの変化が起き、それが
限界値を超えるとその生体は死に至る。
血症の経過中、免疫系のコンポーネント類の活性には多くの変化が起き、それが
限界値を超えるとその生体は死に至る。
【０００４】
敗血症の経過及び病因に関する現在の知識は、実質的にグラム陰性菌と人体と
の相互作用の研究から出発している（Chest １９９２；１０１巻；１６４４−
１６５５ページ）。それによると敗血症カスケードを開始する主な作用物質は細
菌性エンドトキシン（グラム陰性菌の細胞壁から出るリポ多糖の一群）である（
Reviews Infect Dis.１９８３；５巻；７３３−７４７ページ）。最も強力な
発熱物質（パイロジェン）であるエンドトキシンは特に単球と内皮細胞を活性化
する。メディエーターの放出／付着物質の生成によって免疫系は活性化され、白
血球が付着性になる。これはケモタキシンを多く含む組織（局所的炎症箇所）へ
の白血球の移動を起こす。もしこの局所的過程を取り除くことができれば、炎症
過程は停止する。もしも長期にわたって上記局所的炎症が細菌、エンドトキシン
またはその他の抗原性細胞産物の間欠的または連続的過剰増加をおこすならば、
単球及び内皮細胞の有益な防御反応は、非常に重大な循環調節異常、二次的臓器
不全、凝固阻害（ＤＩＣ）等を伴う自己攻撃プロセスに変化する；敗血症（病原
菌が検出される）及び／または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ、病原菌は検出
されない）が発生し、単純な敗血症の症例の３０％までの患者、及び敗血症性シ
ョック症例の９０％までの患者が死に至る（“敗血症、学際的挑戦（Sepsis, a
n interdisciplinary challenge）”、ベルリン、ハイデルベルグ、ニューヨ
ーク；スプリンガー出版、１９８９）。
の相互作用の研究から出発している（Chest １９９２；１０１巻；１６４４−
１６５５ページ）。それによると敗血症カスケードを開始する主な作用物質は細
菌性エンドトキシン（グラム陰性菌の細胞壁から出るリポ多糖の一群）である（
Reviews Infect Dis.１９８３；５巻；７３３−７４７ページ）。最も強力な
発熱物質（パイロジェン）であるエンドトキシンは特に単球と内皮細胞を活性化
する。メディエーターの放出／付着物質の生成によって免疫系は活性化され、白
血球が付着性になる。これはケモタキシンを多く含む組織（局所的炎症箇所）へ
の白血球の移動を起こす。もしこの局所的過程を取り除くことができれば、炎症
過程は停止する。もしも長期にわたって上記局所的炎症が細菌、エンドトキシン
またはその他の抗原性細胞産物の間欠的または連続的過剰増加をおこすならば、
単球及び内皮細胞の有益な防御反応は、非常に重大な循環調節異常、二次的臓器
不全、凝固阻害（ＤＩＣ）等を伴う自己攻撃プロセスに変化する；敗血症（病原
菌が検出される）及び／または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ、病原菌は検出
されない）が発生し、単純な敗血症の症例の３０％までの患者、及び敗血症性シ
ョック症例の９０％までの患者が死に至る（“敗血症、学際的挑戦（Sepsis, a
n interdisciplinary challenge）”、ベルリン、ハイデルベルグ、ニューヨ
ーク；スプリンガー出版、１９８９）。
【０００５】
敗血症の原因としてのグラム陽性菌も最近数年のうちにますます研究対象にな
ってきた。統計によると、すでに敗血症の全症例の３０ないし４０％がグラム陽
性菌に帰せられることが判明した（Am.J.Med、１９９１；９１巻（付録３Ｂ）：
７２−８９ページ）。集中治療室における細菌性敗血症の治療は、抗生物質に対
する耐性の増加によってさらにより困難になった。現在、敗血症は多相性臨床像
を示すとみられており、細菌の増殖相の後には腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−
アルファ）または若干のインターロイキン類（例えばインターロイキン−１及び
インターロイキン−６）等の前炎症性サイトカインの過剰放出を伴ういわゆる過
炎症相（hyperinflammation phase）が続く。その後、負の再結合メカニズムに
より、抗炎症性サイトカイン類（β型トランスフォーミング増殖因子＝ＴＧＦベ
ータ、インターロイキン−４、インターロイキン−１０、インターロイキン−１
３）に利する過剰変化が起き、それによっていわゆる免疫トレランス相に導かれ
、最後は患者は死に至る（Internist １９９７；３８巻；５４１−５５２ペー
ジ）。しかし具体的な臨床前数値に基づく個々の相の明確な定義は今のところま
だなされていない。
ってきた。統計によると、すでに敗血症の全症例の３０ないし４０％がグラム陽
性菌に帰せられることが判明した（Am.J.Med、１９９１；９１巻（付録３Ｂ）：
７２−８９ページ）。集中治療室における細菌性敗血症の治療は、抗生物質に対
する耐性の増加によってさらにより困難になった。現在、敗血症は多相性臨床像
を示すとみられており、細菌の増殖相の後には腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−
アルファ）または若干のインターロイキン類（例えばインターロイキン−１及び
インターロイキン−６）等の前炎症性サイトカインの過剰放出を伴ういわゆる過
炎症相（hyperinflammation phase）が続く。その後、負の再結合メカニズムに
より、抗炎症性サイトカイン類（β型トランスフォーミング増殖因子＝ＴＧＦベ
ータ、インターロイキン−４、インターロイキン−１０、インターロイキン−１
３）に利する過剰変化が起き、それによっていわゆる免疫トレランス相に導かれ
、最後は患者は死に至る（Internist １９９７；３８巻；５４１−５５２ペー
ジ）。しかし具体的な臨床前数値に基づく個々の相の明確な定義は今のところま
だなされていない。
【０００６】
これまで細菌性敗血症では原因療法が試みられるだけであった。抗生物質治療
に加えて抗炎症性物質の使用に希望が見いだされ、グラム陰性敗血症に対するそ
れらの効果が現在研究されている（Nature、１９９０；３４８巻；５５０−５５
２ページ、FASEB J.１９９１；５巻；３３８−３４３ページ）。このような幾
つかの研究はすでに結論が出ており、これまでのところどちらかというと失望的
な結果をもたらした。例えばエンドトキシン−脂質Ａに対する抗体類も（N.Engl
.J.Med.１９９１；３２４巻；４２９−４３６ページ、JAMA １９９１；２６６
巻；１０９７−１１０２ページ）、腫瘍壊死因子アルファ（Crit Care Med.１
９９３；２１巻；３１８−３２７ページ、JAMA １９９５；２７３巻；９３４−
９４１ページ）またはインターロイキン−１（JAMA １９９４；２７１巻；１８
３６−１８４２ページ）に対する抗サイトカイン療法も全体的死亡率の低下には
寄与しなかった。しかし、非常に高いサイトカイン濃度を示す患者には少なくと
も或る程度効果があるようにみえる（Crit Care Med.１９９３；２１巻；３１
８−３２７ページ、Crit Care Med.１９９６；２４巻；７３３−７４２ページ
）。しかし、これらの研究は、患者群が非常に不均質であり、敗血症が進行して
臨床的段階に至る過程の分類が不十分であるという特徴を有する。
に加えて抗炎症性物質の使用に希望が見いだされ、グラム陰性敗血症に対するそ
れらの効果が現在研究されている（Nature、１９９０；３４８巻；５５０−５５
２ページ、FASEB J.１９９１；５巻；３３８−３４３ページ）。このような幾
つかの研究はすでに結論が出ており、これまでのところどちらかというと失望的
な結果をもたらした。例えばエンドトキシン−脂質Ａに対する抗体類も（N.Engl
.J.Med.１９９１；３２４巻；４２９−４３６ページ、JAMA １９９１；２６６
巻；１０９７−１１０２ページ）、腫瘍壊死因子アルファ（Crit Care Med.１
９９３；２１巻；３１８−３２７ページ、JAMA １９９５；２７３巻；９３４−
９４１ページ）またはインターロイキン−１（JAMA １９９４；２７１巻；１８
３６−１８４２ページ）に対する抗サイトカイン療法も全体的死亡率の低下には
寄与しなかった。しかし、非常に高いサイトカイン濃度を示す患者には少なくと
も或る程度効果があるようにみえる（Crit Care Med.１９９３；２１巻；３１
８−３２７ページ、Crit Care Med.１９９６；２４巻；７３３−７４２ページ
）。しかし、これらの研究は、患者群が非常に不均質であり、敗血症が進行して
臨床的段階に至る過程の分類が不十分であるという特徴を有する。
【０００７】
新しいアプローチは、免疫トレランス相に前炎症性サイトカイン類（インター
フェロン ガンマ）を使用することである。この方法は初期の非無作為化研究で
は有望であるようにみえたが、いまだに３０％より高い死亡率を示している（Na
ture Medicine １９９７；３巻；６７８−６８１ページ）。特許が出願されて
いる免疫調節アプローチには、特に、上記の幾つかのサイトカイン拮抗物質等、
個々の免疫調節物質の投与が含まれる（ＷＯ９４／０６４３１Ａ１、ＵＳ５５８
５４８６、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５５２４００）。
ヤドリギ（Mistletoe）レクチン（ＤＥ４２２１８３６）、ホスホマイシン（Ｊ
Ｐ０９１８３７３０Ａ）、マクロサイクリック物質類（ＵＳ５５２７９０７、Ｕ
Ｓ５５４１１８９、ＵＳ５５４１１９３、ＵＳ５５６１１３９、ＵＳ５５６１１
４０）または細菌抽出物（ＷＯ８９／０９６０７、ＥＰ０３６３４９１）。これ
らのアプローチのいずれも敗血症治療には決定的治療効果を示すことはできなか
った。
フェロン ガンマ）を使用することである。この方法は初期の非無作為化研究で
は有望であるようにみえたが、いまだに３０％より高い死亡率を示している（Na
ture Medicine １９９７；３巻；６７８−６８１ページ）。特許が出願されて
いる免疫調節アプローチには、特に、上記の幾つかのサイトカイン拮抗物質等、
個々の免疫調節物質の投与が含まれる（ＷＯ９４／０６４３１Ａ１、ＵＳ５５８
５４８６、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５５２４００）。
ヤドリギ（Mistletoe）レクチン（ＤＥ４２２１８３６）、ホスホマイシン（Ｊ
Ｐ０９１８３７３０Ａ）、マクロサイクリック物質類（ＵＳ５５２７９０７、Ｕ
Ｓ５５４１１８９、ＵＳ５５４１１９３、ＵＳ５５６１１３９、ＵＳ５５６１１
４０）または細菌抽出物（ＷＯ８９／０９６０７、ＥＰ０３６３４９１）。これ
らのアプローチのいずれも敗血症治療には決定的治療効果を示すことはできなか
った。
【０００８】
興味深いアプローチは顆粒球またはマクロファージ−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、
ＧＭ−ＣＳＦ）である。このような因子類の投与によって重症敗血症の進行に好
都合に影響を与えることが可能である（Blood １９９９；９３巻；４２５−４
３９ページ；Curr Opin Hematol １９９９；６巻：１７６−１８３ページ：J
Infect Dis １９９９；１７９巻：３４２−３５２ページ；Arch Pediatr
Adolesc Med １９９９；１５３巻：９８４−９８８ページ）。白血球細胞（顆
粒球及びマクロファージ）の分化程度及び特異的機能を高めることによって有益
な臨床効果が最大に得られる。
ＧＭ−ＣＳＦ）である。このような因子類の投与によって重症敗血症の進行に好
都合に影響を与えることが可能である（Blood １９９９；９３巻；４２５−４
３９ページ；Curr Opin Hematol １９９９；６巻：１７６−１８３ページ：J
Infect Dis １９９９；１７９巻：３４２−３５２ページ；Arch Pediatr
Adolesc Med １９９９；１５３巻：９８４−９８８ページ）。白血球細胞（顆
粒球及びマクロファージ）の分化程度及び特異的機能を高めることによって有益
な臨床効果が最大に得られる。
【０００９】
（アレルギー）
用語“アレルギー”は、通常からだには自然発生しない物質にそれまでに感作
していることによって生じる免疫系の過剰反応を説明するために使用される。そ
れらは一般的に大きい化学構造（ハプテン担体）に結合した小さい化学群（ハプ
テン）（これら錯体全体がいわゆる完全アレルゲンである）によってトリガーさ
れる。種々の型のアレルギー反応が区別されている。特にＩ型は、ハプテン／ア
レルゲンに対する免疫グロブリンＥ型抗体の産生増加によってもたらされる。ア
レルゲンによって表面受容体に免疫グロブリンＥ分子が結合及び架橋すると、免
疫細胞（主として肥満細胞及び好塩基性顆粒球）の活性化が起こり、その後一連
の免疫調節分子（例えばヒスタミン、プロスタグランジン、ロイコトリエン類、
及びサイトカイン類、例えばＴＮＦ−アルファまたは種々のインターロイキン等
）の生成及び遊離が起きる（Bundschuh,G,Lexikon、免疫学２版、メディカルサ
ービス、ミュンヘン１９９２）。アレルギー治療に用いられる現在の免疫調節療
法は、なかでも免疫抑制剤（例えばグルココルチコイド）によって免疫調節物質
の放出を阻止すること及び／または上記物質と標的細胞との結合を阻止すること
（例えばヒスタミン−またはロイコトリエン−受容体拮抗物質）に全力を注いで
いる。また別の型の療法としては少量のアレルゲンを投与し、徐々にその量を増
やして脱感作することが含まれる（Bundschuh,G.Lexikon免疫学、第２版、メデ
ィカルサービス、ミュンヘン１９９２）。
していることによって生じる免疫系の過剰反応を説明するために使用される。そ
れらは一般的に大きい化学構造（ハプテン担体）に結合した小さい化学群（ハプ
テン）（これら錯体全体がいわゆる完全アレルゲンである）によってトリガーさ
れる。種々の型のアレルギー反応が区別されている。特にＩ型は、ハプテン／ア
レルゲンに対する免疫グロブリンＥ型抗体の産生増加によってもたらされる。ア
レルゲンによって表面受容体に免疫グロブリンＥ分子が結合及び架橋すると、免
疫細胞（主として肥満細胞及び好塩基性顆粒球）の活性化が起こり、その後一連
の免疫調節分子（例えばヒスタミン、プロスタグランジン、ロイコトリエン類、
及びサイトカイン類、例えばＴＮＦ−アルファまたは種々のインターロイキン等
）の生成及び遊離が起きる（Bundschuh,G,Lexikon、免疫学２版、メディカルサ
ービス、ミュンヘン１９９２）。アレルギー治療に用いられる現在の免疫調節療
法は、なかでも免疫抑制剤（例えばグルココルチコイド）によって免疫調節物質
の放出を阻止すること及び／または上記物質と標的細胞との結合を阻止すること
（例えばヒスタミン−またはロイコトリエン−受容体拮抗物質）に全力を注いで
いる。また別の型の療法としては少量のアレルゲンを投与し、徐々にその量を増
やして脱感作することが含まれる（Bundschuh,G.Lexikon免疫学、第２版、メデ
ィカルサービス、ミュンヘン１９９２）。
【００１０】
（体外免疫調節）
血液を解毒する体外試験は今日まで、細菌コンポーネントを減少させる化学的
吸着体（例：エンドトキシン吸着体としてのＤＥＡＥセルロース、ポリエチレン
イミンまたはＰＭＸファイバー）の使用を含んでいた（Mitznerら、“人工臓器
（Artificial Organs）”１９９２、１７巻、７７５−７８１ページ；Samtlebe
nら、人工臓器１９９８、２２巻、４３−４６ページ；Taniら、人工臓器１９９
８、２２巻、１０３８−１０４４ページ）。
吸着体（例：エンドトキシン吸着体としてのＤＥＡＥセルロース、ポリエチレン
イミンまたはＰＭＸファイバー）の使用を含んでいた（Mitznerら、“人工臓器
（Artificial Organs）”１９９２、１７巻、７７５−７８１ページ；Samtlebe
nら、人工臓器１９９８、２２巻、４３−４６ページ；Taniら、人工臓器１９９
８、２２巻、１０３８−１０４４ページ）。
【００１１】
これまでに知られている免疫調節的アプローチは、主として物質類のin vivo
投与によって実施されてきた。これらの物質には例えば抗生物質がある：これは
細菌の増殖を阻止し、免疫調節作用物質としての細菌を排除する。免疫調節のよ
り最近の試みは、サイトカイン類及び／または上記サイトカインに結合するその
他のタンパク質に対する抗体で行われ、治療効果は全くまたはほとんどなかった
。（Internist １９９７；３８巻：５４１−５５２ページ）。より重症の感染
症の体外療法において、エンドトキシン吸着体は今日までコントロールド−無作
為化研究では使用されなかった。ＰＭＸファイバーを使用した非無作為化研究は
、in vivoで死亡率が４６％まで低下することを明らかにしたが、この数字はま
だ高く、満足できるものではない（Taniら、“人工臓器”１９９８、２巻、１０
３８−１０４４ページ）。
投与によって実施されてきた。これらの物質には例えば抗生物質がある：これは
細菌の増殖を阻止し、免疫調節作用物質としての細菌を排除する。免疫調節のよ
り最近の試みは、サイトカイン類及び／または上記サイトカインに結合するその
他のタンパク質に対する抗体で行われ、治療効果は全くまたはほとんどなかった
。（Internist １９９７；３８巻：５４１−５５２ページ）。より重症の感染
症の体外療法において、エンドトキシン吸着体は今日までコントロールド−無作
為化研究では使用されなかった。ＰＭＸファイバーを使用した非無作為化研究は
、in vivoで死亡率が４６％まで低下することを明らかにしたが、この数字はま
だ高く、満足できるものではない（Taniら、“人工臓器”１９９８、２巻、１０
３８−１０４４ページ）。
【００１２】
過炎症または免疫トレランスの状態では、例えばサイトカイン類、細菌コンポ
ーネント類及び細菌生産物等の多数の免疫調節物質（これらのうちの幾つかは感
染症防御をかなり混乱させる）の血中濃度が増加する。個々の細胞毒素の排除ま
たは添加はこれまでのところ納得できる治療的成功を収めていない。むしろ、軌
道を外れた免疫系を安定化するためには、高すぎる濃度の個々の物質の効果的除
去と、低すぎる濃度で存在するその他の物質の補充とが同時に必要である。免疫
調節物質の濃度を変化させる問題は複雑で、一方では敏感な測定を必要とし、他
方では適切な物質を速やかに補充できなければならない。しかしサイトカイン濃
度の測定には時間がかかるため、注射／注入タイプの補充療法が将来、条件つき
でこの問題の解決に寄与すると思われる。
ーネント類及び細菌生産物等の多数の免疫調節物質（これらのうちの幾つかは感
染症防御をかなり混乱させる）の血中濃度が増加する。個々の細胞毒素の排除ま
たは添加はこれまでのところ納得できる治療的成功を収めていない。むしろ、軌
道を外れた免疫系を安定化するためには、高すぎる濃度の個々の物質の効果的除
去と、低すぎる濃度で存在するその他の物質の補充とが同時に必要である。免疫
調節物質の濃度を変化させる問題は複雑で、一方では敏感な測定を必要とし、他
方では適切な物質を速やかに補充できなければならない。しかしサイトカイン濃
度の測定には時間がかかるため、注射／注入タイプの補充療法が将来、条件つき
でこの問題の解決に寄与すると思われる。
【００１３】
よって本発明の目的は、先行技術に対して改良された方法と、物質混合物また
は溶液中の免疫調節活性物質の濃度を変化させる装置とを提供することである。
は溶液中の免疫調節活性物質の濃度を変化させる装置とを提供することである。
【００１４】
本発明によると、この目的は最初に述べた形の方法によって実現する；すなわ
ち物質混合物または溶液をバイオリアクターに導入し、細胞と接触させる；これ
ら細胞は、それらが、物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物
質の群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を含むように、そしてそれらが
この種を吸着できるように選択され、及び／またはこれら細胞が、物質混合物中
の濃度を増やさねばならない免疫調節物質の別の群Ｇ２の少なくとも一つの種を
産生するように、そしてそれら（細胞）がこの種を上記物質混合物中に放出でき
るように選択される；そして上記物質混合物はその後上記細胞から分離され、バ
イオリアクターから取り出される。
ち物質混合物または溶液をバイオリアクターに導入し、細胞と接触させる；これ
ら細胞は、それらが、物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物
質の群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を含むように、そしてそれらが
この種を吸着できるように選択され、及び／またはこれら細胞が、物質混合物中
の濃度を増やさねばならない免疫調節物質の別の群Ｇ２の少なくとも一つの種を
産生するように、そしてそれら（細胞）がこの種を上記物質混合物中に放出でき
るように選択される；そして上記物質混合物はその後上記細胞から分離され、バ
イオリアクターから取り出される。
【００１５】
さらに、本発明による目的は、物質混合物中の免疫活性物質濃度をバイオリア
クターを使用して増加及び／または減少させる装置によって実現する；上記バイ
オリアクターは上記物質混合物を導入するための入口と、上記物質混合物を取り
出すための出口とを有し、生きている細胞がバイオリアクター中で、上記物質混
合物が上記細胞と接触するような形で存在し、上記バイオリアクターはさらに細
菌保留デバイスを備え、上記細菌保留デバイスは、上記物質混合物を細胞から分
離でき、細胞を含まない物質混合物が反応器から取り出されるように設計されて
いる。上記細胞は物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物質の
群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を有し、上記細胞はこの種を吸着す
ることができ、及び／または上記細胞は、物質混合物中の濃度を増やさねばなら
ない免疫調節活性物質のまた別の群Ｇ２の少なくとも一つの種を産生し、この種
を物質混合物中に放出することができる。
クターを使用して増加及び／または減少させる装置によって実現する；上記バイ
オリアクターは上記物質混合物を導入するための入口と、上記物質混合物を取り
出すための出口とを有し、生きている細胞がバイオリアクター中で、上記物質混
合物が上記細胞と接触するような形で存在し、上記バイオリアクターはさらに細
菌保留デバイスを備え、上記細菌保留デバイスは、上記物質混合物を細胞から分
離でき、細胞を含まない物質混合物が反応器から取り出されるように設計されて
いる。上記細胞は物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物質の
群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を有し、上記細胞はこの種を吸着す
ることができ、及び／または上記細胞は、物質混合物中の濃度を増やさねばなら
ない免疫調節活性物質のまた別の群Ｇ２の少なくとも一つの種を産生し、この種
を物質混合物中に放出することができる。
【００１６】
本発明の方法に使用される物質混合物は好ましくは血液、血漿、血漿成分及び
／または水の一つ一つ、またはこれらの組み合わせである。上記物質混合物は多
分、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、核酸、塩類及び／または微生物も
、個々に、または組み合わせて含むことができる。
／または水の一つ一つ、またはこれらの組み合わせである。上記物質混合物は多
分、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、核酸、塩類及び／または微生物も
、個々に、または組み合わせて含むことができる。
【００１７】
特異的表面受容体を有し、免疫調節物質を選択的に吸着し、それによって免疫
調節物質を物質混合物から除去する細胞、そして他方、物質混合物中に少量存在
する実際の免疫調節活性分子、例えばサイトカイン、を産生し、放出することが
できる細胞の使用は、患者の血液または血漿等の物質混合物から、調節された条
件のもとでプラス的にもマイナス的にも体外で免疫学的に活性である物質を除去
し、或いはそれらを上記物質混合物に補充することを含む新しいアプローチであ
る。上記物質混合物は感染症、アレルギーまたはその他の疾患にかかった患者の
血液または血液成分でよい。健康状態と比較してその中の免疫調節活性物質の濃
度は変化している。本発明の方法を実施した後で、上記物質混合物を再び患者に
投与できる。しかし上記物質混合物は同じ患者からのものではなく、例えば保存
血のユニットのような他の人の血液からのものでよく、または本発明の方法によ
って免疫調節活性物質を強化してから患者に投与される合成的に調製された溶液
でもよい。本発明により、先ず最初に免疫学的プロセスに複雑な“理性的”生物
学的変化を加え、目的通りにこれをコントロールすることが可能になる。
調節物質を物質混合物から除去する細胞、そして他方、物質混合物中に少量存在
する実際の免疫調節活性分子、例えばサイトカイン、を産生し、放出することが
できる細胞の使用は、患者の血液または血漿等の物質混合物から、調節された条
件のもとでプラス的にもマイナス的にも体外で免疫学的に活性である物質を除去
し、或いはそれらを上記物質混合物に補充することを含む新しいアプローチであ
る。上記物質混合物は感染症、アレルギーまたはその他の疾患にかかった患者の
血液または血液成分でよい。健康状態と比較してその中の免疫調節活性物質の濃
度は変化している。本発明の方法を実施した後で、上記物質混合物を再び患者に
投与できる。しかし上記物質混合物は同じ患者からのものではなく、例えば保存
血のユニットのような他の人の血液からのものでよく、または本発明の方法によ
って免疫調節活性物質を強化してから患者に投与される合成的に調製された溶液
でもよい。本発明により、先ず最初に免疫学的プロセスに複雑な“理性的”生物
学的変化を加え、目的通りにこれをコントロールすることが可能になる。
【００１８】
本発明による方法によりこの研究は生理的条件（温度、ｐＨ値、イオン濃度、
緩衝液等）のもとで実施することができ、この結果、熱不安定性で、この方法以
外では分解しやすい生理的物質混合物を処理する際には、多分かなり大きいメリ
ットがもたらされる。本発明による細胞系は形態学的及び機能的特性の安定性が
容易にモニターできる。これは、最大限の安全性の探求、及び発生するプロセス
の選択性の観点から特に重要である。また、工業的応用のために細かいところま
で述べれば、行われる操作を正確に記載できるという事実は非常に重要で、例え
ば特許取得や品質標準の問題に関して必要不可欠である。
緩衝液等）のもとで実施することができ、この結果、熱不安定性で、この方法以
外では分解しやすい生理的物質混合物を処理する際には、多分かなり大きいメリ
ットがもたらされる。本発明による細胞系は形態学的及び機能的特性の安定性が
容易にモニターできる。これは、最大限の安全性の探求、及び発生するプロセス
の選択性の観点から特に重要である。また、工業的応用のために細かいところま
で述べれば、行われる操作を正確に記載できるという事実は非常に重要で、例え
ば特許取得や品質標準の問題に関して必要不可欠である。
【００１９】
ここに述べる免疫調節活性物質の群―吸着物質のためのＧ１及び放出または分
泌物質のためのＧ２―は互いに異なっていなければならないとか、少なくとも同
一の物質を含むことはできない、と考えるべきでない。むしろこの場合、或る物
質の濃度が、その物質が免疫学的観点から正の効果を有するかまたは負の効果を
有するか、すなわち問題の物質混合物中でそれを吸着すべきか放出すべきかを決
めることが多い。本発明による方法では、もしも使用される細胞がこれらを吸着
も遊離もするならば、同じ物質が群Ｇ１及びＧ２の両方に含まれることもあり得
る。こうして濃度バランスが生まれる。本発明の意味の範囲内で用いられる用語
“物質類”は、細菌、真菌、酵母等、免疫調節活性を有する生きている細胞も含
む。
泌物質のためのＧ２―は互いに異なっていなければならないとか、少なくとも同
一の物質を含むことはできない、と考えるべきでない。むしろこの場合、或る物
質の濃度が、その物質が免疫学的観点から正の効果を有するかまたは負の効果を
有するか、すなわち問題の物質混合物中でそれを吸着すべきか放出すべきかを決
めることが多い。本発明による方法では、もしも使用される細胞がこれらを吸着
も遊離もするならば、同じ物質が群Ｇ１及びＧ２の両方に含まれることもあり得
る。こうして濃度バランスが生まれる。本発明の意味の範囲内で用いられる用語
“物質類”は、細菌、真菌、酵母等、免疫調節活性を有する生きている細胞も含
む。
【００２０】
本発明により、免疫調節活性物質の群Ｇ１及び／またはＧ２がサイトカイン類
、好ましくは前炎症性または抗炎症性サイトカイン類、可溶性サイトカイン受容
体、サイトカイン受容体拮抗物質、増殖因子、可溶性付着分子、凝固系、フィブ
リン溶解系または補体系の成分類または分解産物、及び反応性酸素種を含むのが
好都合である。
、好ましくは前炎症性または抗炎症性サイトカイン類、可溶性サイトカイン受容
体、サイトカイン受容体拮抗物質、増殖因子、可溶性付着分子、凝固系、フィブ
リン溶解系または補体系の成分類または分解産物、及び反応性酸素種を含むのが
好都合である。
【００２１】
群Ｇ１及び／または群Ｇ２には公知の免疫調節活性物質であるインターフェロ
ン アルファ、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インタ
ーロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン３、インターロイキン４
、インターロイキン５、インターロイキン６、インターロイキン７、インターロ
イキン８、インターロイキン９、インターロイキン１０、インターロイキン１１
、インターロイキン１２、インターロイキン１３、インターロイキン１４、イン
ターロイキン１５、インターロイキン１６、インターロイキン１７、インターロ
イキン１８、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、腫瘍壊死因子ベータ
（ＴＮＦ−ベータ）、ベータ型トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−ベータ
）、ケモカイン及びケモトキシンが含まれるのが特に好ましい。特に好ましいの
はエンドトキシン、より好ましくはリポ多糖、エキソトキシン、より好ましくは
ヘモリジンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、リポテイコ酸及びザイモザンである。少な
くとも一つの抗体、より好ましくは免疫グロビン、または抗体部分と、少なくと
も一つの抗原またはハプテンのような抗原的に活性な物質とを含む免疫コンプレ
ックスも適する。
ン アルファ、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インタ
ーロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン３、インターロイキン４
、インターロイキン５、インターロイキン６、インターロイキン７、インターロ
イキン８、インターロイキン９、インターロイキン１０、インターロイキン１１
、インターロイキン１２、インターロイキン１３、インターロイキン１４、イン
ターロイキン１５、インターロイキン１６、インターロイキン１７、インターロ
イキン１８、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、腫瘍壊死因子ベータ
（ＴＮＦ−ベータ）、ベータ型トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−ベータ
）、ケモカイン及びケモトキシンが含まれるのが特に好ましい。特に好ましいの
はエンドトキシン、より好ましくはリポ多糖、エキソトキシン、より好ましくは
ヘモリジンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、リポテイコ酸及びザイモザンである。少な
くとも一つの抗体、より好ましくは免疫グロビン、または抗体部分と、少なくと
も一つの抗原またはハプテンのような抗原的に活性な物質とを含む免疫コンプレ
ックスも適する。
【００２２】
本発明により、群Ｇ１及び／またはＧ２は微生物、好ましくは細菌類、ウィル
ス類、真菌または寄生虫の成分類または産物、または完全微生物またはアレルギ
ー性活性物質も含めることができる。
ス類、真菌または寄生虫の成分類または産物、または完全微生物またはアレルギ
ー性活性物質も含めることができる。
【００２３】
本発明による方法では、バイオリアクター中の細胞が白血球、造血幹細胞、造
血幹細胞から分化によって得られる細胞、血液細胞、内皮細胞、神経細胞、粘膜
細胞、上皮細胞、または外胚葉、中胚葉または内胚葉に由来するその他の細胞、
またはこれらの組み合わせを含む場合、特に好都合であることが証明された。一
次細胞、不死化細胞または腫瘍細胞が特に適する。本発明の方法にはいかなるソ
ースからの細胞も使用できるとはいえ、ヒト、動物、植物または微生物由来の細
胞が特に適切である。
血幹細胞から分化によって得られる細胞、血液細胞、内皮細胞、神経細胞、粘膜
細胞、上皮細胞、または外胚葉、中胚葉または内胚葉に由来するその他の細胞、
またはこれらの組み合わせを含む場合、特に好都合であることが証明された。一
次細胞、不死化細胞または腫瘍細胞が特に適する。本発明の方法にはいかなるソ
ースからの細胞も使用できるとはいえ、ヒト、動物、植物または微生物由来の細
胞が特に適切である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様において、バイオリアクター中の細胞を、導入
及び物質混合物との接触の前か最中に刺激する。特殊の予備刺激を施した（“ト
レインド（trained）”）免疫細胞を使用することによって、一方では免疫学的
バランスの混乱がマルチパラメトリック バイオセンサーとしての細胞機能化に
よって検出でき、同時にこの混乱は完全にまたは部分的に安定する。
及び物質混合物との接触の前か最中に刺激する。特殊の予備刺激を施した（“ト
レインド（trained）”）免疫細胞を使用することによって、一方では免疫学的
バランスの混乱がマルチパラメトリック バイオセンサーとしての細胞機能化に
よって検出でき、同時にこの混乱は完全にまたは部分的に安定する。
【００２５】
使用する細胞の最大限の生命力を得るために、そして代謝的活性に影響を与え
るために、バイオリアクター中の温度、ガス処理、及び細胞の食物供給を公知の
方法で調節することが好都合である。細胞フィルターまたは遠心分離器が細胞保
留デバイスとして適切であり、それによってバイオリアクター中の物質混合物は
細胞と接触した後に分離される。
るために、バイオリアクター中の温度、ガス処理、及び細胞の食物供給を公知の
方法で調節することが好都合である。細胞フィルターまたは遠心分離器が細胞保
留デバイスとして適切であり、それによってバイオリアクター中の物質混合物は
細胞と接触した後に分離される。
【００２６】
本発明のその他の利点、特徴及び実施態様は下記の実施例及び添付の図１及び
図２を参照することによって明らかとなる。
図２を参照することによって明らかとなる。
【実施例】
大腸菌（Escherichia coli）で処理したＣＤラットからの血液を濾過または
分画遠心分離によって小体コンポーネント類、例えば血球類等に分離し、血漿を
分離し（プラズマフェレーシス）、その血漿または血漿成分類をその後本発明に
よるバイオリアクターを通す。ビタミンＤであらかじめ刺激して分化させたＨＬ
６０細胞をバイオリアクター中の細胞として使用した。公知のように、ＨＬ６０
細胞は特異的受容体を介してインターフェロン ガンマのようなサイトカイン類
及び顆粒球コロニー刺激因子のような増殖因子、並びにその他の免疫調節物質と
結合する。対応する受容体へのこれら物質の吸着によって、上記細胞は、バイオ
リアクターに導入された血漿中のこれら物質の濃度を低下させ、他方インターロ
イキン６及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）等の実際の免疫調節物
質を遊離する。遊離したＴＮＦ−アルファの血漿中濃度を、バイオリアクターに
導入する時に測定し、刺激された細胞によって放出されるＴＮＦ−アルファの量
の基準値とした。バイオリアクター中で２、６、１２及び２０時間経過後、血漿
を細胞から分離し、バイオリアクターから取り出し、各場合にＴＮＦ−アルファ
の血漿中濃度を測定した。未分化ＨＬ６０細胞を対照として用いた。
分画遠心分離によって小体コンポーネント類、例えば血球類等に分離し、血漿を
分離し（プラズマフェレーシス）、その血漿または血漿成分類をその後本発明に
よるバイオリアクターを通す。ビタミンＤであらかじめ刺激して分化させたＨＬ
６０細胞をバイオリアクター中の細胞として使用した。公知のように、ＨＬ６０
細胞は特異的受容体を介してインターフェロン ガンマのようなサイトカイン類
及び顆粒球コロニー刺激因子のような増殖因子、並びにその他の免疫調節物質と
結合する。対応する受容体へのこれら物質の吸着によって、上記細胞は、バイオ
リアクターに導入された血漿中のこれら物質の濃度を低下させ、他方インターロ
イキン６及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）等の実際の免疫調節物
質を遊離する。遊離したＴＮＦ−アルファの血漿中濃度を、バイオリアクターに
導入する時に測定し、刺激された細胞によって放出されるＴＮＦ−アルファの量
の基準値とした。バイオリアクター中で２、６、１２及び２０時間経過後、血漿
を細胞から分離し、バイオリアクターから取り出し、各場合にＴＮＦ−アルファ
の血漿中濃度を測定した。未分化ＨＬ６０細胞を対照として用いた。
【００２７】
この実験結果を図１にグラフ的に示す。血漿中のＴＮＦ−アルファ濃度はＨＬ
６０細胞の刺激後最初の６時間に急激に上昇し、その後上昇は幾らか鈍化するが
着実に上昇する。
６０細胞の刺激後最初の６時間に急激に上昇し、その後上昇は幾らか鈍化するが
着実に上昇する。
【００２８】
刺激されたＨＬ６０細胞で免疫調節された（バイオリアクター中で２０時間）
バイオリアクター溶出液を再び血球成分と一緒にし、ラットに再注入した。ラッ
トの生存率を測定した。対照として、処理血漿または処理血液を再注入しなかっ
た感染ラットの生存率、並びに上記溶出液を再注入した非感染ラットの生存率も
測定した。この実験結果は図２にグラフ的に示される。
バイオリアクター溶出液を再び血球成分と一緒にし、ラットに再注入した。ラッ
トの生存率を測定した。対照として、処理血漿または処理血液を再注入しなかっ
た感染ラットの生存率、並びに上記溶出液を再注入した非感染ラットの生存率も
測定した。この実験結果は図２にグラフ的に示される。
【００２９】
大腸菌に感染したラットは、血漿を本発明により説明した方法で処理した場合
、比較的長く、実に非感染対照ラットと同様に長く生存した。
、比較的長く、実に非感染対照ラットと同様に長く生存した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ビタミンＤで分化させたラットからのＴＮＦ−アルファの放出
【図２】 大腸菌感染ＣＤラットの生存時間の、ＨＬ−６０の体外投与によ
る延長
る延長
【手続補正書】
【提出日】平成１４年７月２９日（２００２．７．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ１２Ｍ 1/00 Ｃ１２Ｍ 1/00 Ｚ
1/12 1/12
//(Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19
Ｃ１２Ｒ 1:19）
(72)発明者 ミツナー，ステファン
ドイツ連邦共和国 ロストック ディー−
18055 トーマス−マン−ストラッセ ７
(72)発明者 スタンゲ，ヤン
ドイツ連邦共和国 ロストック ディー−
18057 ビュケンベグ ４
Ｆターム(参考） 4B029 AA02 AA27 BB01 BB02 BB11
DG10
4B064 AG02 CA01 CA02 CA05 CA10
CA11 CA12 CD20 CD25 DA01
4C084 AA17 NA05 NA06 ZB072
4C087 AA01 AA02 AA05 BB34 BB35
DA03 DA04 NA05 NA06 ZB07
Claims (26)
- 【請求項１】 免疫調節活性物質を潜在的に含んだ物質混合物または溶液中
の免疫調節物質の濃度を増加及び／または減少させる方法において、 細胞をバイオリアクターに導入し、その中の細胞と接触させ、 前記細胞は、前記物質混合物中の濃度を減らさねばならない免疫調節活性物質
の群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を含み、それらはこの種を吸着で
きるように選択され、及び／または 前記細胞は、物質混合物中の濃度を増やさねばならない免疫調節活性物質類の
もう一つの群Ｇ２の少なくとも一つの種を産生し、それらがこの種を前記物質混
合物中に遊離することができるように前記細胞を選択し、 その後前記物質混合物を前記細胞から分離し、バイオリアクターから取り出す
前記方法。 - 【請求項２】 物質混合物が血液、血漿、血漿成分及び／または水を、個々
にまたは組み合わせて含み、多分タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、核酸
、塩類、及び／または微生物も個々にまたは組み合わせて含むことを特徴とする
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 免疫調節物質の群Ｇ１及び／またはＧ２がサイトカイン、好
ましくは前炎症性、または抗炎症性サイトカイン、可溶性サイトカイン受容体、
サイトカイン受容体拮抗物質、増殖因子、可溶性付着分子、凝固系、フィブリン
溶解系または補体系のコンポーネントまたは分解産物、及び反応性酸素種を含む
ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 免疫調節物質の群Ｇ１及び／またはＧ２がインターフェロン
アルファ、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インター
ロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン３、インターロイキン４、
インターロイキン５、インターロイキン６、インターロイキン７、インターロイ
キン８、インターロイキン９、インターロイキン１０、インターロイキン１１、
インターロイキン１２、インターロイキン１３、インターロイキン１４、インタ
ーロイキン１５、インターロイキン１６、インターロイキン１７、インターロイ
キン１８、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、腫瘍壊死因子ベータ（
ＴＮＦ−ベータ）、ベータ型トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−ベータ）
、ケモカイン及びケモタキシンを含むことを特徴とする請求項１ないし請求項３
のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項５】 群Ｇ１及び／またはＧ２が微生物、より好ましくは細菌、ウ
ィルス、真菌または寄生虫、または完全微生物またはアレルギー性活性物質を含
むことを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項６】 群Ｇ１及び／またはＧ２がエンドトキシン、より好ましくは
リポ多糖、エキソトキシン、より好ましくはヘモリジンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ
、リポテイコ酸及びザイモザンを含むことを特徴とする請求項１ないし請求項５
のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項７】 群Ｇ１及び／またはＧ２が、少なくとも一つの抗体、好まし
くは免疫グロブリン、または抗体部分と、少なくとも一つの抗原または抗原的に
活性な物質、好ましくはハプテンとを含んでなる免疫コンプレックスを含むこと
を特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項８】 バイオリアクター中の細胞が白血球、造血幹細胞、造血幹細
胞から分化によって得られる細胞、血液細胞、内皮細胞、神経細胞、粘膜細胞、
上皮細胞または、外胚葉、中胚葉または内胚葉に由来するその他の細胞、または
これらの組み合わせであることを特徴とする請求項１ないし請求項７のいずれか
の項に記載の方法。 - 【請求項９】 バイオリアクター中の細胞が一次細胞、不死化細胞または腫
瘍細胞であることを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれかの項に記載の
方法。 - 【請求項１０】 バイオリアクター中の細胞がヒト、動物、植物または微生
物由来の細胞であることを特徴とする請求項１ないし請求項９のいずれかの項に
記載の方法。 - 【請求項１１】 バイオリアクター中の細胞が導入及び物質混合物との接触
の前か最中に刺激されることを特徴とする請求項１ないし請求項１０のいずれか
の項に記載の方法。 - 【請求項１２】 バイオリアクターの温度、ガス処理及び細胞の食物供給が
調節されることを特徴とする請求項１ないし請求項１１のいずれかの項に記載の
方法。 - 【請求項１３】 細胞との接触後、前記物質混合物が細胞保留デバイス、好
ましくは細胞フィルターまたは遠心分離によって細胞から分離されることを特徴
とする請求項１ないし請求項１２のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記物質混合物を導入するための入口と、前記物質混合物
を取り出すための出口を備えたバイオリアクターを使用して物質混合物中の免疫
調節活性物質の濃度を増加及び／または減少させる装置であって、生きている細
胞が前記物質混合物と接触できるような形で前記バイオリアクター中に存在し、
前記バイオリアクターは、前記物質混合物を細胞から分離し、前記物質混合物を
細胞を含まない形で前記バイオリアクターから取り出せるように設計された細胞
保留デバイスをさらに含み、前記細胞は、物質混合物中の濃度を減らさねばなら
ない免疫調節活性物質の群Ｇ１の少なくとも一つの種のための受容体を有し、こ
れら細胞はこの種を吸着することができ、及び／または前記細胞は、物質混合物
中の濃度を増やさねばならない免疫調節活性物質のまた別の群Ｇ２の少なくとも
一つを産生し、これら細胞はこの種を物質混合物中に放出できることを特徴とす
る前記装置。 - 【請求項１５】 前記物質混合物が血液、血漿、血漿成分及び／または水を
、個々にまたは組み合わせて含み、多分タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質
、核酸、塩類及び／または微生物も個々にまたは組み合わせて含むことを特徴と
する請求項１４に記載の装置。 - 【請求項１６】 免疫調節物質の群Ｇ１及び／またはＧ２がサイトカイン、
好ましくは前炎症性または抗炎症性サイトカイン、可溶性サイトカイン受容体、
サイトカイン受容体拮抗物質類、増殖因子、可溶性付着分子、凝固系、フィブリ
ン溶解系または補体系のコンポーネントまたは分解産物、及び反応性酸素種を含
むことを特徴とする請求項１４または請求項１５のいずれかの項に記載の装置。 - 【請求項１７】 免疫調節物質の群Ｇ１及び／またはＧ２がインターフェロ
ン アルファ、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インタ
ーロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン３、インターロイキン４
、インターロイキン５、インターロイキン６、インターロイキン７、インターロ
イキン８、インターロイキン９、インターロイキン１０、インターロイキン１１
、インターロイキン１２、インターロイキン１３、インターロイキン１４、イン
ターロイキン１５、インターロイキン１６、インターロイキン１７、インターロ
イキン１８、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、腫瘍壊死因子ベータ
（ＴＮＦ−ベータ）、ベータ型トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−ベータ
）、ケモカイン及びケモタキシンを含むことを特徴とする請求項１４ないし請求
項１６のいずれかの項に記載の装置。 - 【請求項１８】 群Ｇ１及び／またはＧ２が微生物、好ましくは細菌、ウィ
ルス、真菌または寄生虫のコンポーネントまたは生産物、または完全微生物また
はアレルギー性活性物質を含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１７の
いずれかの項に記載の装置。 - 【請求項１９】 群Ｇ１及び／またはＧ２がエンドトキシン、好ましくはリ
ポ多糖、エキソトキシン、好ましくはヘモリジンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、リポ
テイコ酸及びザイモザンを含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１８の
いずれかの項に記載の装置。 - 【請求項２０】 群Ｇ１及び／またはＧ２が、少なくとも一つの抗体、好ま
しくは免疫グロブリン、または抗体部分と、少なくとも一つの抗原または抗原的
に活性な物質、好ましくはハプテンとを含んでなる免疫コンプレックスを含むこ
とを特徴とする請求項１４ないし請求項１９のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項２１】 バイオリアクター中の細胞が白血球、造血幹細胞、造血幹
細胞から分化によって得られる細胞類、血液細胞、内皮細胞、神経細胞、粘膜細
胞、上皮細胞または、外胚葉、中胚葉または内胚葉に由来するその他の細胞類、
またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１４ないし請求項２０
のいずれかの項に記載の装置。 - 【請求項２２】 バイオリアクター中の細胞が一次細胞、不死化細胞または
腫瘍細胞であることを特徴とする請求項１４ないし請求項２１のいずれかの項に
記載の装置。 - 【請求項２３】 バイオリアクター中の細胞がヒト、動物、植物または微生
物に由来する細胞であることを特徴とする請求項１４ないし請求項２２のいずれ
かの項に記載の装置。 - 【請求項２４】 バイオリアクター中の細胞が導入及び物質混合物との接触
の前または最中に刺激されることを特徴とする請求項１４ないし請求項２３のい
ずれかの項に記載の装置。 - 【請求項２５】 前記バイオリアクターが、温度、ガス処理及び細胞の食物
供給を調節し得るように設計されている請求項１４ないし請求項２４のいずれか
の項に記載の装置。 - 【請求項２６】 細胞保留デバイスが細胞フィルターまたは遠心分離器であ
ることを特徴とする請求項１４ないし請求項２５のいずれかの項に記載の装置。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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