JP2003518130A - 蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ酵素の阻害薬である式（Ｉ）によって表される新規な種類の化合物を包含する。本発明はさらに、糖尿病、肥満および糖尿病関連状態などのＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療または予防するための医薬組成物および方法をも包含するものである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬である新規な種類のホスホン酸誘導体に関する
。

【０００２】 （背景技術） 蛋白チロシンホスファターゼは、各種調節プロセスに関与する基質を脱リン酸
化する膜横断または細胞内酵素の大きいファミリーである（Fischer et al., 19
91, Science 253 : 401-406）。蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
１Ｂ）は、各種のヒト組織において豊富な量で存在する約５０ｋｄの細胞内蛋白
である。（Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 5252
-5256 ; Goldstein, 1993, Receptor 3 : 1-15）。

【０００３】 どの蛋白がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかの決定については、高い関心が寄せら
れている。特に注目されているある基質はインシュリン受容体である。インシュ
リンがそれの受容体に結合すると、その受容体の自動リン酸化が起こり、それは
特に顕著にはキナーゼ触媒領域におけるチロシン１１４６、１１５０および１１
５１上で起こる（White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269 : 1-4）。それによ
って、インシュリン受容体チロシンキナーゼの活性化が起こり、それが各種イン
シュリン受容体基質（ＩＲＳ）蛋白をリン酸化し、その蛋白がインシュリンシグ
ナリング事象をさらに下流へ伝えて、インシュリンの各種生理効果に介在する。

【０００４】 シーリーら（Seely et al., 1996, Diabetes 45 : 1379-1385：「シーリー」
）は、in vitroでのＰＴＰ−１Ｂとインシュリン受容体との関係について研究し
た。シーリーは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒領域に点変異を有するＰＴＰ−１Ｂのグルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合蛋白を構築した。触媒的には不活
性であるが、この融合蛋白は、精製受容体調製物およびインシュリン受容体を発
現する細胞由来の全細胞溶解物からインシュリン受容体を沈殿させる能力によっ
て示されたように、インシュリン受容体に結合することができた。

【０００５】 アーマドら（Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270 : 20503-20508）は、
浸透圧負荷を用いて、ＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。
細胞中にその抗体が存在することで、インシュリン刺激ＤＮＡ合成およびホスフ
ァチジルイノシトール３′キナーゼ活性にそれぞれ４２％および３８％の上昇が
生じた。インシュリン受容体自動リン酸化およびインシュリン受容体基質−１チ
ロシンリン酸化は、抗体負荷細胞においてそれぞれ２．２倍および２．０倍増加
した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインシュリン刺激イン
シュリン受容体キナーゼの活性において５７％の上昇を示した。

【０００６】 最近ケネディーら（Kennedy et al., 1999, Science 283 : 1544-1548）は、
蛋白チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂが、インシュリンシグナリング経路の
陰性調節剤であることを示し、その酵素の阻害薬が２型糖尿病の治療において有
効である可能性を示唆している。ＰＴＰ−１Ｂを持たないマウスは、糖尿病およ
び肥満の両方に対して抵抗性である。

【０００７】 そこで、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高める。その阻害薬は、
処置を必要とする患者での１型および２型糖尿病の管理または治療において、グ
ルコース耐性の向上において、そしてインシュリン感度向上において有用である
。その化合物はまた、癌、神経変性疾患などの治療または予防においても有用で
ある可能性がある。

【０００８】 （発明の開示） 下記式Ｉによって表される化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩お
よびその化合物のプロドラッグはＰＴＰ−１Ｂ阻害薬であり、糖尿病、肥満、お
よび関連する状態の治療において有用である。

【０００９】

【化３】 式Ｉの構造を有する化合物において、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｃ_１−１０アルキル
（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_{０− ３} およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−３からなる群から選択され； 各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_{１− ６} アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０アルキレン
ＣＯ_２Ｈ、Ｏアリール、Ｃ_０−６アルキレンＳＯ_３Ｈ、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ _２ Ｈ、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ_２ Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６ハロアル
キル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔか
らなる群から選択されるものを表し；ｙは０、１または２であり；Ｒ^ａにおける
Ｈｅｔ、アリール、アルキルおよびアルケニルは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０ア
ルキル、ＯＨ、Ｈｅｔおよびアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で
置換されていても良く；前記Ｈｅｔおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−３アル
キル、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から独立に選択される１〜２
個の置換基で置換されていても良く； アリールは、フェニル環１〜３個を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系であ
り；その環は、複数の芳香環が存在する場合は互いに縮合して、隣接する環同士
が共通の辺を有するようになっており； Ｈｅｔは、１個の環もしくは２個の縮合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５
〜１０員の芳香環系を表し；前記ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、
０〜２個はＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり（ｙは０〜２である）、０〜２個がカルボ
ニル基であり； Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ ^４ ）_ｂ−を表し；ａおよびｂはゼロまたは１であって、ａおよびｂの合計が０、
１または２となる数値であり； Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ｙは上記
で定義の通りであり； Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハ
ロアルキルであり； 各Ｒ^３′は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ
（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１− ６} 、ハロアルキル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され； 各Ｒ^４′は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、アリール
およびＨｅｔからなる群から選択され； 各Ｗ^１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_{０ −３} 、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３（ｙは０〜２である）、Ｓ（
Ｏ）_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ_１−６ハロアルキル（Ｒ^ａ）_{０ −３} 、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、ＣＯ_２Ｃ_１−６ハロ
アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、アリールおよび
Ｈｅｔからなる群から選択され；Ｒ^３′およびＲ^４′は上記で定義の通りであり
；アリールおよびＨｅｔは未置換であることができるか、あるいはハロゲン、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、
ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６ハロアルキルおよびＯＨからなる群から独立に
選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは２個のＷ^１基が
芳香環の隣接する位置にあり、互いに一体となって縮合フェニル環を形成してい
る。

【００１０】 本明細書においては、式Ｉの化合物を用いる糖尿病、肥満および他の関連する
疾患および状態の治療、管理および予防方法について説明する。本発明において
は、医薬組成物および併用療法も開示される。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 式Ｉの化合物の１小群において、各Ｗ^１はＨまたはハロゲンを表す。これら化
合物のある好ましい小群では、一方のＷ^１基が水素を表し、他方のＷ^１基が芳香
環上の−ＣＦ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２に隣接する位置にあるハロゲンを表す。

【００１２】 上記化合物群のいずれかの１小群において、各Ｈｅｔはピリジニル、１Ｈ−１
，２，３−ベンゾトリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３−
チアゾリルからなる群から選択される。

【００１３】 本発明の１実施形態においてＹは−ＣＨ_２−である。

【００１４】 請求項１による化合物の別の実施形態では、Ｚ^１およびＺはそれぞれ独立に、
ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−および直接結合からなる群から選択される。

【００１５】 別の実施形態は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、アリール（Ｒ^ａ）_０−３ およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−３からなる群から選択される化合物を含む。

【００１６】 別の実施形態においては、式ＩのＲ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、 （ａ）モノ、ジまたはトリ置換されていても良い（ＣＨ_２）_０−３フェニルで
あって、その置換基が、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ_１−６アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）Ｃ_１−６アルキル、 （５）Ｃ_１−６フルオロアルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４フルオロアルキル、 （９）モノ、ジもしくはトリ置換されていても良いヘテロアリールであって
、その置換基が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ
、Ｃ_１−６フルオロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{１− ４} アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリー
ル（そのフェニルおよびヘテロアリールは、本段落の（ａ）（１）〜（ａ）（８
）に挙げた基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）から
なる群から選択されるもの、および （１０）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル
、−ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフ
ェニルおよびヘテロアリールは、本段落の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げた
基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群から
独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いフェニル からなる群から選択されるもの、ならびに （ｂ）モノ、ジまたはトリ置換されていても良いヘテロアリールであって、そ
の置換基が、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ_１−６アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）Ｃ_１−６フルオロアルキル、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４フルオロアルキル、 （９）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ア
ルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、
−ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフェ
ニルおよびヘテロアリールは、本段落の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げた基
から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群から独
立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いフェニル、および （１０）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフ
ェニルおよびヘテロアリールは、本段落の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げた
基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群から
独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール からなる群から選択されるもの からなる群から選択され； 各Ｗ^１は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６フルオロアルキ
ルからなる群から選択され； Ｙは−ＣＨ_２−であり； Ｚ^１およびＺ^２は独立に、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ 、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏおよび直接結合からなる群か
ら選択される。

【００１７】 化合物の別の小群において、 Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、−（ＣＨ_２）フェニル、フェニル、１，２
，４−オキサジアゾリル、ピリジニルおよび１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ
リルからなる群から選択され；それらはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル
、ＣＦ_３、フェニルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから独立に選択される
１〜３個の置換基で置換されていても良く；フェニルおよび１，２，４−オキサ
ジアゾリルはＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３、フェニルおよび１，２，４−オキサジ
アゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ、ＣＯ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直
接結合であり； ＹはＣＨ_２であり； 各Ｗ^１は独立に、水素、ハロゲンおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択
され、−ＣＦ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基に隣接する芳香環上の位置にある。

【００１８】 最後に、式Ｉの化合物の具体的な実施形態を表１、表２および／または実施例
１〜２４に例示の化合物で提供する。これらの名称は以下の通りである。

【００１９】 実施例１：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）
フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例２：ジフルオロ（４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フ
ェニル］メチルホスホン酸； 実施例３：４−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）−２
−オキソエチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例４：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（３−フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホス
ホン酸； 実施例５：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（５−フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホス
ホン酸； 実施例６：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ｍ−トリルエチ
ル）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸； 実施例７：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−フルオロ
フェニル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸； 実施例８：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸・２ナ
トリウム塩； 実施例９：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフル
オロ）メチルホスホン酸； 実施例１０：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチル
ホスホン酸； 実施例１１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−２−フェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１２：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素｛［（２，２−ジメチルプロ
パノイル）オキシ］メチル｝； 実施例１３：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（２，２−ジメチルプロ
パノイル）オキシ］メチル｝； 実施例１４：プロピオン酸１−｛［［［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，
３−ジフェニルプロピル）フェニル）（ジフルオロ）メチル］（ヒドロキシ）ホ
スホリル］オキシ｝−２−メチルプロピル； 実施例１５：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［１−（イソブチリルオキシ
）エチル］； 実施例１６：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス［（イソブチリルオキシ）メ
チル］； 実施例１７：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［（イソブチリルオキシ）メ
チル］； 実施例１８：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（イソプロポキシカルボ
ニル）オキシ］メチル｝； 実施例１９：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニル）フェニ
ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［（イソプロポキシカルボニル）オキ
シ］メチル； 実施例２０：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジベンジル； 実施例２１：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素ベンジル； 実施例２２：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２−フェニルブチル）フェニ
ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例２３：｛２−ブロモ−４−［３−オキソ−２−フェニル−３−（１，３
−チアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン
酸；および 実施例２４：｛２−ブロモ−４−［２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール
−２−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル｝（ジフルオロ）
メチルホスホン酸。

【００２０】 本発明においては、式Ｉの化合物を用いた糖尿病および他の疾患の治療、予防
または管理方法が開示される。処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病および
それの合併症の治療、管理または予防方法には、その患者に対して、抗糖尿病上
有効量の式Ｉの化合物を投与する段階がある。処置を必要とする哺乳動物での肥
満の治療、管理または予防方法は、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合物を
投与する段階がある。そのような方法には、糖尿病もしくは肥満を治療、管理も
しくは予防、あるいは低下した脂質プロファイルを改善する上で有効な量で、抗
糖尿病薬化合物、抗肥満薬化合物またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であ
ることができる第２の化合物を投与する段階もある。

【００２１】 処置を必要とする哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、管理または
予防方法は、その患者に対して、有効量の式Ｉの化合物および有効量のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する。

【００２２】 より一般的には、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン
耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
Ｌレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞
腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患から選択され
る１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法で式Ｉの化合物を活性化
合物として用いることができる。その方法は、有効量の式Ｉの化合物を投与する
段階を有する。併用療法を用いることもでき、その場合に当該方法は、式Ｉの化
合物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化
合物からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階
がある。

【００２３】 医薬組成物も、式Ｉの化合物を用いて製造することができる。１型糖尿病、２
型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリ
セリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、
血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂
肪症、癌および神経変性性疾患から選択される１以上の疾患または状態の治療、
予防または管理に好適な組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせて、有効
量の式Ｉ化合物を含む。

【００２４】 そのような医薬組成物は、第２の抗糖尿病薬または抗肥満薬を含むこともでき
る。それはさらに、コレステロール降下剤を含むこともできる。従って医薬組成
物は、（１）有効量の式Ｉの化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活
性化合物および（３）製薬上許容される担体を含むことができる。

【００２５】 第２の活性化合物または組成物を含み、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコー
ス耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレス
テロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸
疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変
性性疾患からなる群から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または
管理に好適なそのような医薬組成物は、 （１）有効量の式Ｉの化合物； （２）有効量の以下に挙げる１以上の医薬活性化合物；ならびに （３）製薬上許容される担体 から構成することができ；前記医薬活性化合物は、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／
２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰ
ＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（
fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン（rivastati
n）および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コ
レスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（
ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフ
ィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート
およびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばβ−シトステ
ロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどのアシルＣ
ｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、および（ｖｉ）プロブ
コールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（dexfenflur
amine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）
、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５受容体拮
抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン（leptin）、β３アドレナリン受容体
作働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される。

【００２６】 以下の略称は、下記に示した意味を有する。

【００２７】 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクス液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ^１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ^４−［２−エタ
ンスルホン酸］ ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ヘキサメチルジシラザン ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖類 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム ｔＢｕＬｉ＝ｔ−ブチルリチウム ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド オキソン（登録商標）＝ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＴＰ＝蛋白チロシンホスファターゼ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル。

【００２８】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。

【００２９】 用量関係略称 ｂｉｄ＝bis in die＝１日２回 ｑｉｄ＝quater in die＝１日４回 ｔｉｄ＝ter in die＝１日３回。

【００３０】 アルキルとは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐および環状の構造なら
びにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４
−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシ
ルなどがある。

【００３１】 フルオロアルキルとは、１以上の水素がフッ素に置き換わった指定数の炭素原
子のアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ _２ ＣＦ_３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ_５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ_１１などがある。ハロアルキルは、
１以上の水素原子がいずれかのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）で
置き換わっているという点に関して同様の意味を有する。

【００３２】 アルケニルとは、指定数の炭素原子を有し、二重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニル、
３−シクロペンテニル、２−メチル−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル
、３−シクロヘキセニルなどがある。アルカジエニルは、アルケニルに対応する
二不飽和体を意味する。

【００３３】 アルキニルとは、指定数の炭素原子を有し、三重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例としては、プ
ロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピルエ
チニルなどがある。

【００３４】 １価基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アルカ
ジエニルなどの名称に接尾語「エン」が付いたアルキレン、アルケニレン、アル
キニレン、フルオロアルキレン、アルカジエニレンなどは、１個ではなく２個の
水素原子が脱離して、その基が２つの結合箇所を有するようになっている以外、
その１価の相当する基と同じ２価の基を示すものである。

【００３５】 アリールとは、１〜３個のフェニル環を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系
を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、それらの環は共に縮合して、隣
接する環が共通の辺を共有している。

【００３６】 本明細書で使用されるヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、１個の環または２個の縮
合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香環系を表し、そのヘテロ
原子のうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜２個がＯもしくはＳ（Ｏ）ｙであり
（ｙは前記で定義した通りである）、０〜２個がカルボニル基である。カルボニ
ル基が存在する場合、それはヘテロ原子として数えない。Ｈｅｔには、フラニル
、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チア
ゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノ
ピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００３７】 Ｈｅｔの小群であるベンゾヘテロアリールには、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２（３Ｈ）ベンゾフラノン、３（
２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−にヒドロベン
ゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチ
アジアゾール、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、キノンおよび
イソキノリンなどの縮合６員ベンゼン環をも有する１以上のヘテロ原子を持った
芳香環系などがある。

【００３８】 ヘテロアリールの別の小群には、下記のような５員のヘテロアリール類などが
ある。

【００３９】

【化４】

【００４０】 ヘテロ芳香環が１以上のヘテロ原子を有していても良いと指定されている場合
、それはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子が存在し、
そのようなヘテロ原子は４個まで存在することができ、それは指定された環の大
きさによって決まることを意味する。

【００４１】 ある部分が置換されていても良いと指定されている場合、別段の断りがない限
り、その同じ部分は未置換のままであっても良い。

【００４２】 最後に、ある部分に関して可能な選択肢が挙げてあり、その部分が化学式にお
いて複数箇所で用いられている場合、各位置でのその部分の選択は、定義で別段
の断りがない限り、他の選択からは独立である。

【００４３】 代謝物−プロドラッグ 治療活性を有し、やはり式Ｉによって表される本発明の化合物の代謝物は、患
者に投与した後に、特許請求の化合物または特許請求の化合物の塩に変換される
化合物であるプロドラッグ同様、特許請求の発明の範囲に含まれる。本発明のホ
スホン酸のプロドラッグの例には、ホスホン酸基のモノエステルもしくはジエス
テルであって、そのエステル官能基、患者への投与後に容易に加水分解もしくは
代謝される構造を有するものが考えられるが、それに限定されるものではない。
そのようなプロドラッグの例としては、下記に示した化合物があり、その式中、
Ｒ′＝ＨまたはＣ_１−６アルキル基であり；Ｒ″＝Ｃ_１−６アルキル基もしくは
−ＯＣ_１−６アルキル基であり；Ｑは、式Ｉにおける−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２基に結
合した分子の残基である。アルキル基およびアルコキシ基は、１〜５個のハロゲ
ン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独立に選択される１以上の置換基
で置換されていても良い。フェニル基が存在する場合、それはハロゲン、−ＣＨ _３ 、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立に選択される１〜３個の置
換基で置換されちても良い。これらの化合物において、そして本願を通じて定義
されているように、アルキル基およびＯアルキル基のアルキル部分は直鎖または
分岐であることができ、場合によってはシクロアルキルであることができるか、
あるいはその構造にシクロアルキル基を有することができる。関連するプロドラ
ッグ構造の例については、スリニバスタらの報告を参照する（D. N. Srinivasta
et al., Bioorganic Chemistry 12, 118-129 (1984)）。

【００４４】

【化５】

【００４５】 ホスホン酸モノエステルもしくはジエステルであるプロドラッグで使用可能な
他のエステル官能基には、フェニルエステル類およびベンジルエステル類などが
あり、フェニルエステル基は構造−Ｏフェニルを有し、ベンジルエステル基は構
造−ＯＣＨＲ′フェニルを有しており、Ｒ′はＨまたはＣ_１−６アルキルであり
、Ｃ_１−６アルキルは、上記のように置換されている。いずれの場合も、フェニ
ルは上記のように置換されている。

【００４６】 従って、本発明のプロドラッグは、下記に示す式Ｉａの構造を有する化合物と
定義することができる。

【００４７】

【化６】 式Ｉａの構造を有する化合物において、１個の基Ｇは独立に、Ｈ、フェニル、
−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され、１個の基
Ｇはフェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択
され、各Ｒ′基はＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、各Ｒ″基は−Ｃ_１−６ア
ルキルもしくは−ＯＣ_１−６アルキルであり、Ｃ_１−６アルキルおよびＯＣ_{１− ６} アルキルのアルキル部分が１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれら
の混合物から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い式Ｉの構
造を有する化合物と定義することができる。−ＣＨＲ′フェニルにおけるフェニ
ル基、Ｃ_１−６アルキルおよび−ＯＣ_１−６アルキル上に存在していも良い置換
基であるフェニル基、ならびにＧがフェニルである場合に得られるフェニルエス
テル基は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独
立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この定義によると、ホス
ホン酸基はモノエステルであるかジエステルである。好ましい化合物において、
ジエステル中でＨではない基Ｇは、同一ホスホン酸エステル上に異なるＧ基を合
成することが困難であることから同一である。

【００４８】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有するものがあること
から、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを生じる場合があり、それらは次
に光学異性体として分割することができる。本発明は、ラセミ混合物および分割
型、エナンチオマー的に純粋な形を含めてそのようなジアステレオマーおよびエ
ナンチオマーならびにそれらの製薬上許容される塩を全て含む。本明細書に記載
の化合物の中にはオレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない
限り、ＥおよびＺの幾何異性体を含むものである。

【００４９】 塩 本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物またはその化合物の
製薬上許容される塩を含むものであり、製薬上許容される担体および場合により
他の治療成分を含有することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、
無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導さ
れる塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン
の塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギ
ニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン
、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。

【００５０】 本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は、無機酸および有機
酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸に
は、例えば酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２
−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸
、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテ
ン酸、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

【００５１】 治療方法や以下の具体的な化合物の議論において、式Ｉおよび他の式の化合物
について言及する場合、それは製薬上許容される塩を含むことを意味することは
明らかであろう。

【００５２】 用途 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高めることから、１型および２型
糖尿病の予防もしくは治療、グルコース耐性およびインシュリン耐性がある場合
にはインシュリン感受性の改善、そして肥満の治療もしくは予防において用途を
有し、いずれもそのような処置を必要とする哺乳動物またはそのような処置が有
効と考えられる哺乳動物におけるものである。その化合物はまた、トリグリセリ
ド類および脂質において有用な低減を示す。本発明の種類のホスホン酸に含まれ
る化合物は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬候補剤として過去に検討されてきた公知のホス
ホン酸類に勝る長所を有する。本発明の化合物は、公知のホスホン酸化合物と比
較して、優れた薬物動態を示す。これらの化合物はまた、無傷細胞でのアッセイ
においても活性である。

【００５３】 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はまた、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロ
ール血症（低ＨＤＬレベルの有用な上昇を含む）、アテローム性動脈硬化、血管
再狭窄、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異脂肪症、炎症性腸
疾患、炎症全般およびインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害など
の２型糖尿病に伴う多くの状態の治療、予防または管理においても有用となり得
る。最後にその化合物を用いて、前立腺癌などの癌、神経変性性疾患などを治療
または予防することができる。

【００５４】 医薬組成物 上記のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患のいずれの治療においても、前記活性化合物は、
従来の無毒性で製薬上許容される担体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、
非経口投与、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。本明細書で使用す
る場合の非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉、組織内注射または注入法を含
むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動
物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有用である。

【００５５】 前記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性
もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とするこ
とができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれか
の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬
的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造
に好適な製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦
形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはア
カシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすること
ができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管におけ
る崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用
を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許
第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方
法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる
。

【００５６】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混
和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ
ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することが
できる。

【００５７】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００５８】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香
味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００５９】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【００６０】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。

【００６１】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、
例えば１，３−ブタンジオール溶液などの非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。媒体および溶媒の
例としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタ
ノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を
用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌
の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかな
る固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの
脂肪酸が用いられる。

【００６２】 前記化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。その組成物は、常温で固
体であるが直腸温度で融解することから上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦
形剤とその薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には
、カカオバターおよびポリエチレングリコール類などがある。

【００６３】 局所投与用には、前記化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸濁
液などを用いる（その投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含
まれる）。局所投与製剤は、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤、皮膚緩和剤
などを含有することができる。

【００６４】 この医薬組成物はさらに、第２の抗糖尿病性または抗肥満性の有効な化合物を
含むこともできる。

【００６５】 用量範囲 上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、あ
るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有
用である。例えば、本明細書に記載の疾患および状態は、当該化合物を約０．０
１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約
３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。

【００６６】 前記有効成分は、通常は担体と組み合わせて、治療を行う特定の患者および特
定の投与形態に好適な製剤を得るようにする。例えばヒトの経口投与用製剤には
、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得
る）と配合して活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができる。代表的な
製剤は、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、
８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。

【００６７】 特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性
別、食事、投与時刻、投与経路、***速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患
の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

【００６８】 他薬剤との併用 さらに別の態様において本発明は、上記で定義のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療
するための医薬組成物であって、有効量の前記活性化合物ならびに抗糖尿病化合
物（例：インシュリン、スルホニル尿素類、ＰＰＡＲ−αおよび／または−γリ
ガンド類（ＰＰＡＲ−αおよび−γ活性の両方を有するリガンドなど））、抗肥
満化合物、患者における脂質プロファイルを改善する化合物などの１以上の他の
医薬活性化合物を含む組成物を包含するものである。

【００６９】 そこで、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、糖
尿病の治療、管理もしくは予防に有効な量での第２の抗糖尿病化合物を単独でま
たは本発明のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる
。

【００７０】 同様に、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、肥
満の治療、管理もしくは予防に有効な量での抗肥満化合物を単独でまたは本発明
のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる。

【００７１】 同様に、前記糖尿病の治療方法は、脂質プロファイルを改善する上で有効な量
で、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン、プラ
バスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有することができる。ＰＴＰ−
１Ｂ阻害薬との併用においてそれは、２型糖尿病に関連する場合が多いアテロー
ム性動脈硬化および他の状態の治療または予防において有用である可能性がある
。

【００７２】 式Ｉの化合物を併用することができ、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する
ことができる他の医薬活性化合物の例には、抗糖尿病薬化合物（下記のａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｆおよびｉ）、抗肥満薬化合物（下記のｇ）および／または脂質プロフ
ァイル管理用の化合物もしくは組成物（下記のｅおよびｈ）として使用される下
記の化合物もしくは組成物または化合物もしくは組成物の群などがあるが、これ
らに限定されるものではない。

【００７３】 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリ
タゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）およびＷＯ９７／２７８５７、
９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物な
どのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグ
アニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン
および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレス
チポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ
ｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフィブ
リン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよ
びベンザフィブレート（benzafibrate））などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例え
ばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミド
などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、および
（ｖｉ）プロブコールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
ミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５
受容体拮抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン、β３アドレナリン受容体作
働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）同時係属出願の同一出願人による米国特許出願第０９／０９５２４４号
および同０９／２８０６０２号に開示のものなどのインシュリン受容体活性化剤
。

【００７４】 本明細書に記載の活性化合物に加えて第２の医薬品を用いる場合、その２種類
の医薬品は、単一組成物中で共に投与するか、ほぼ同時点で別個に投与するか、
あるいは別個の投与予定で投与することができる。重要な点は、それらの投与予
定が、これら投与予定に時間的重複がある治療計画を有することから、同時に行
われているという点である。

【００７５】 合成方法 本発明の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。

【００７６】 方法Ａ トルイル酸誘導体１は、還流しながらの光照射下でＡＩＢＮとともに１，２−
ジクロロエタン中ＮＢＳで処理することで、臭化物２を得ることができる。得ら
れた酸をＴＨＦ中ボランで還元してアルコール３を得ることができ、それを次に
ＭｎＯ_２で酸化して、アルデヒド４を得る。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイト
をＬｉＮ（ＴＭＳ）_２などの塩基で脱プロトン化し、アルデヒド４と反応させる
ことができる。得られたアルコール５を次に、ＭｎＯ_２で酸化してケトン６を得
る。ケトン６をＤＡＳＴで処理して、化合物７を得る。

【００７７】

【化７】

【００７８】 方法Ａ−１ ４−アミノ安息香酸のメチルエステルＩＩを、ピリジニウムトリブロマイドで
臭素化してＩＩＩを得ることができ、それをＮａＮＯ_２／ＨＣｌおよびＫＣＮ／
ＣｕＣＮで処理して、ニトリルＩＶを得る。ＤＩＢＡＬ還元とそれに続くＰＯＢ
ｒ_３での臭素化によってＶＩを得て、それをリチウムジアルキルホスファイトで
処理して、ホスホネートアルコールＶＩＩを得る。スウェルン酸化とそれに続く
ＤＡＳＴによるフッ素化によって、所望のジフルオロメチルホスホン酸エステル
ＩＸを得る。

【００７９】

【化８】

【００８０】 方法Ｂ α−ブロモ−ｐ−トルニトリルをＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド９を得る
。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイトを、ＬＨＭＤＳなどの塩基で脱プロトン化
し、アルデヒド９と反応させて、アルコール１０を得ることができる。アルコー
ル１０は、ＭｎＯ_２で酸化して、ケトン１１を得ることができ、それを次にＤＡ
ＳＴで処理して１２を得る。

【００８１】

【化９】

【００８２】 方法Ｂ−１ ２−フルオロ−４−メチルアニリンＡを、ＮａＮＯ_２／ＨＣｌと次にＫＣＮ／
ＣｕＣＮで処理してニトリルＢを得て、それを次に加水分解してＣを得る。方法
Ａに記載の手順を用いて、化合物ＣをＤに変換する。その手順は、オルトクロロ
類縁体にも適用可能である。

【００８３】

【化１０】

【００８４】 方法Ｃ デオキシベンゾイン１３は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで脱保護し、化合
物７で処理して１４を得ることができる（化合物１２を用いて、同様のアルキル
化を行うことができる）。次に、得られたエステルをＡｃＯＨ−Ｈ_２Ｏで加水分
解して、酸１５を得る。

【００８５】

【化１１】

【００８６】 方法Ｄ 鋳型１６をＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＨＭＤｓ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ｎＢｕＬ
ｉ、ｔＢｕＬｉまたはそれらの組合せなどの好適な塩基で処理し、アニオンを１
７でアルキル化して１８を得て、それを次に酸で脱保護して、所望の化合物Ｉを
得る。

【００８７】

【化１２】

【００８８】 方法Ｅ ホスホン酸２ナトリウム１９を、クロロアルキルエステル（Synth. Com. 25(1 8) 2739 (1995) ）または炭酸エステル（Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 , 557 (1997) ）でアルキル化して、モノ保護およびジ保護ホスホン酸エステルの
両方を得ることができ、それらはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によって分離することができる。Ｑは、−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２基に結合した分子の
残基である。

【００８９】

【化１３】

【００９０】 方法Ｆ ホスホン酸２２を、ＣＨ_３ＣＮ中、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびクロロアルキルエステ
ルもしくは炭酸エステルで処理して、モノおよびジ保護ホスホン酸エステルを得
ることができ、それはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分
離可能である。Ｑは、−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２基に結合した分子の残基である。

【００９１】

【化１４】

【００９２】 方法Ｇ ホスホン酸２２をトリフルオロ酢酸銀で処理して二銀塩２３を得ることができ
、それは、ヨードアルキルエステル（Eur. J. Phar. Sci. 4, 49 (1996)）また
は炭酸エステルで処理して、モノおよびジ保護ホスホン酸エステルの混合物を得
ることができ、それらはフラッシュクロマトグラフィーによって分離可能である
。その方法を利用し、アルキル化剤として臭化ベンジルを用いてベンジルエステ
ルを得ることもできる。Ｑは、−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２基に結合した分子の残基であ
る。

【００９３】

【化１５】

【００９４】 方法Ｈ ベンゾニトリル２４をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して２５を得ることが
できる。化合物２５をフェニル酢酸で処理して化合物２６を得ることができ、そ
れを次に、方法Ａからの７でアルキル化して２７を得る。２７を酸で処理するこ
とで、遊離酸２８を得る。

【００９５】

【化１６】

【００９６】 方法Ｉ ベンジルニトリル２９をヒドロキシルアミンで処理して３０を得ることができ
る。化合物３０をフェニル酢酸と反応させて３１を得ることができ、それを次に
方法Ａからの７および塩基でアルキル化して３２を得ることができる。３２を酸
で処理することで、遊離酸３３を得ることができる。

【００９７】

【化１７】

【００９８】

【表３】

【００９９】

【表４】

【０１００】 生理活性を示すアッセイ 本願化合物の活性を、ＰＴＰ−１Ｂ−阻害活性に関する下記のアッセイを用い
て示す。

【０１０１】 ホスファターゼアッセイプロトコール 材料： ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Sigma） ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（R. SinghおよびG. M. WhitesidesによってJ. Org. Chem. 56, pp.2332-
2337 (1991)で発表された合成で、ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス−２
，２−ビス（ヒドロキシメチル）２，２′，２″−ニトリロトリエタノール−（
Sigma）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００オクチルフェノールポリ（エチレングリコー
ルエーテル）１０（Pierce）で置換可能 抗体：抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（ＨおよびＬ）画分（Mo
lecular Probes） 酵素：アフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴ酵素（グルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ）またはＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸１
〜３２０を含むヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ（Huyer et al, 1997, J. Biol. Chem.,
272, 843-852）。野生型は活性部位システイン（２１５）を有するが、突然変
異体は活性部位セリン（２１５）を有する。

【０１０２】 トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ_２、分子量８０８、経験式
Ｃ_３２Ｈ_３２Ｔ_２Ｏ_１２Ｐ_２Ｆ_４。

【０１０３】 原液 （１０倍）アッセイ緩衝液： ５００ｍＭビストリス（Bistris; Sigma）、ｐＨ６．２、ＭＷ＝２０９．２ ２０ｍＭ ＥＤＴＡ（GIBCO/BRL） ４℃で保存。

【０１０４】 毎日新鮮な液を調製 アッセイ緩衝液（１倍）： ５０ｍＭビストリス（室温） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ（ＭＷ＝２０８）。

【０１０５】 酵素希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０％グリセリン（Sigma） ０．０１ｍｇ／ｍＬ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Pierce）。

【０１０６】 抗体希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ。

【０１０７】 ＩＣ_５０結合アッセイプロトコール 放射性リガンドの特異的ホスファターゼへの結合を阻害する可能性のある化合
物（リガンド）を、以下のような９６ウェルプレート法でスクリーニングする。

【０１０８】 各ウェルに、次の時間的順序に従って、２５℃で以下の溶液を加える。

【０１０９】 １．アッセイ緩衝液１１０μＬ。 ２．２５℃のアッセイ緩衝液（１倍）中の５０ｎＭトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪ
Ｊ−ＣＯＮＨ_２溶液１０μＬ。 ３．２５℃で二連での、連続希釈で１０種類の濃度の（最終ＤＭＳＯ、約５体
積％）被験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬ。 ４．酵素希釈緩衝液中の３．７５μｇ／ｍＬ精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−
１Ｂ溶液１０μＬ。 ５．プレートを２分間振盪する。 ６．２５℃での抗体希釈緩衝液で希釈した０．３μｇ／ｍＬ抗グルタチオンＳ
ｍトランスフェラーゼ（抗ＧＳＴ）ウサギＩｇＧ（Molecular Probes）溶液１０
μＬ。 ７．プレートを２分間振盪する。 ８．２５℃の蛋白Ａ−ＰＶＴＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬ。 ９．プレートを５分間振盪する。マイクロベータ（Microbeta）９６ウェルプ
レートカウンターで、結合信号を定量する。 １０．非特異的信号を、抗ＧＳＴ抗体の非存在下での酵素−リガンド結合と定
義する。 １１．１００％結合活性を、抗ＧＳＴ抗体存在下であるが、被験リガンドの非
存在下での酵素−リガンド結合であって、非特異的結合を引いたものと定義する
。 １２．それに従って、阻害パーセントを計算する。 １３．４−パラメータ／複数部位式（″Robust Statistics″, New York, Wil
ey, P. J. Huber (1981)に記載）を用い、非線形回帰適合から、ＩＣ_５０値の近
似値を求め、ｎＭ単位で報告する。 １４．１０μＭで９０％より高い阻害を示す被験リガンド（化合物）が活性物
質であると定義する。

【０１１０】 酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂ アッセイ緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒド
ラジン（ＤＭＨ）。

【０１１１】 基質： −２０℃で保存した１０ｍＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）。

【０１１２】 酵素希釈緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０体積％グリセリン ０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。

【０１１３】 アッセイを９６ウェルプレートで室温にて行った。１７０μＬの反応混合物に
、５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｎ，Ｎ′
−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）およ
び１０μＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）を含有させた。ＤＭＳＯ
に溶かした１０種類の濃度（連続希釈）の被験化合物（阻害薬）または対照用の
ＤＭＳＯ単独の液１０μＬを各ウェルに入れ、プレートを２分間混合した。希Ｐ
ＴＰ−１Ｂ（５０ｍＭビス／トリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍ ＤＭＨ、２０％グリセリンおよび０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中５
０ｎＭ）２０μＬを加えることで反応を開始した。４４０ｎｍの励起（スリット
幅２０ｎｍ）および５３０ｎｍでの放射（スリット幅２５ｎｍ）でのサイトフル
オール（Cytofluor）ＩＩプレート読取装置（PerSeptive Biosystems Inc.）を
用いて、連続１５〜３０分間にわたって蛍光生成物フルオレセイン・モノホスフ
ェート（ＦＭＰ）の出現をモニタリングすることで、ホスファターゼ活性を追跡
した。いずれのアッセイも少なくとも二連で行った。ＦＭＰ形成の初期速度を阻
害薬濃度に対してプロットし、データを４−パラメータ式に適合させ、適合の屈
曲点をＩＣ_５０とする。

【０１１４】 ラットにおける薬物動態 ラットにおける経口薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。

【０１１５】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を終夜絶食させてから、
各経口血中レベル試験を行う。

【０１１６】 ラットを１回に１匹ずつ固定装置に入れ、箱をしっかりと固定する。尾先端か
ら小切片を切り取ることで（１ｍｍ以下）、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強
くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出
す。ヘパリンを塗ったバキュテーナ管に血液約１ｍＬを採血する。

【０１１７】 化合物は、必要に応じて、標準的な投与容量１０ｍＬ／ｋｇで調製し、１６ゲ
ージの約７．６ｃｍ（３インチ）強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与
する。

【０１１８】 再度尾を切る必要がない点を除き、ゼロ採血の場合と同じ方法で、それ以後の
採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し／さすり
を行って、適切にラベルを施した管に採血する。

【０１１９】 採血直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭にマークを施した薬品瓶に入れ、分
析時まで冷凍庫保管する。

【０１２０】 経口投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。

【０１２１】 ４時間の時点での採血後、ラットには飼料を自由に摂取させる。試験中のいか
なる時点でも飲料水は与える。

【０１２２】 媒体 経口ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。

【０１２３】 ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限 メトセル０．５％〜１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ Ｔｗｅｅｎ８０：１０ｍＬ／ｋｇ 経口血中レベル用の化合物は懸濁液の形とすることができる。溶解度を高める
ため、液を約５分間超音波処理器で処理することができる。

【０１２４】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。

【０１２５】

【数１】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。

【０１２６】

【数２】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１２７】 ラットにおける静脈投与薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。

【０１２８】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を、吊り上げ床、ケージ
上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。

【０１２９】 化合物は必要に応じて、標準的投与容量１ｍＬ／ｋｇで調製する。

【０１３０】 ラットについてはゼロ採血用に採血し、ＣＯ_２鎮静下で投与を行う。ラットを
１回に１匹ずつ、準備しておいたＣＯ_２室に入れ、ラットが立直り反射を失った
ら直ちにＣＯ_２室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にＣＯ_２導
入管を取り付けた円錐頭を置き、ラットをその台にゴムで拘束する。鉗子と鋏を
用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定用量の化合物を頸静脈に
注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。時間を記録し、これをゼ
ロ時点とする。

【０１３１】 尾の先端から小切片を切り取ることで（１〜２ｍｍ）、５分間の放血で採血を
行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさするこ
とで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約１ｍＬを採血す
る。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾
を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血
する。

【０１３２】 静脈投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、 ０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間および６時間、あるいは ０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。

【０１３３】 媒体 静脈投与ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。

【０１３４】 ブドウ糖：１ｍＬ／ｋｇ ２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物当たり０．１ｍＬの投与容量に制限 ＰＥＧ２００：４０％無菌水との混合で６０％以下−１ｍＬ／ｋｇ ブドウ糖を用いる場合、溶液が濁っている場合は、重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムを加えることができる。

【０１３５】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。

【０１３６】

【数３】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。

【０１３７】

【数４】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１３８】 ＰＴＰ １Ｂ無傷細胞アッセイ 本アッセイは、１９９９年３月８日出願の同時係属出願であって同一出願人に
よる米国暫定特許出願第６０／１２３２４３号（この特許出願は、引用によって
本明細書に組み込まれる）の主題であり、最近クロムリッシュらの報告（Cromli
sh, Wanda A., Paul Payette and Brian P. Kennedy (1999) Biochem Pharmocol
58 : 1539-1546）で発表されている。

【０１３９】 組換えバキュロウィルス転移ベクターおよび昆虫細胞の構築 すなわち、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウィルス発現系（Gibco BRL, Missi
ssauga, Ontario, Canada）ＰＴＰ １ＢｃＤＮＡ（エリクソン博士（Dr. R. L.
Erikson, Harvard University, USA）から入手）を、ｃＤＮＡの５′末端にＦ
ＬＡＧ配列を有するように操作したｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミドにクロー
ニングする（ＰＴＰ １Ｂ−ＦＬ）。組換えプラスミドを、適切なＤＨ１０ＢＡ
Ｃ大腸菌細胞にトランスフォームする。転位および抗生物質選択後、組換えｂａ
ｃｍｉｄＤＮＡを選択した大腸菌コロニーから単離し、それを用いて、ｓｆ９昆
虫細胞（Invitrogen, San Diego, CA, U.S.A.）のトランスフェクションを行う
。サマーズおよびスミスのプロトコール（Summers and Smith, A manual for Me
thods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures (Bulletin No
. 1555). Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station,
College Station, TX, 1987)）に従い、ｓｆ９細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血
清（Gibco-BRL）を含むグレーセス（Graces）補充培地（Gibco-BRL, Mississaug
a, Ontario, Canada）中、２８℃で遠心分離器フラスコにて培養する。

【０１４０】 無傷細胞アッセイ ＰＴＰ１Ｂ−ＦＬを発現する感染ｓｆ９細胞および模擬感染細胞を、５分間に
わたり４６０ｒｐｍ（４８ｇ）でゆるやかに遠心することで（Beckman GS-6R）
２９ｈｐｉ（感染後時間数）で回収する。細胞をアッセイ緩衝液（１５ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓで緩衝させたハンクス液（ｐＨ７．４）、シグマ社（Sigma, St. Louis
, MO, U.S.A.から入手）で１回洗浄し、３００ｒｐｍ（２１ｇ）で再度１０分間
遠心する。次に、細胞をアッセイ緩衝液中に緩やかに再懸濁させ、血球計を用い
、トリパンブルー除外によって、細胞密度および生存率を調べる。各添加後に細
胞を緩やかに混合するようプログラムされたトムテック・クアドラ（Tomtec Qua
dra）９６ピペッティングロボットを用いて、アッセイを行う。アッセイ緩衝液
２００μＬ中で２×１０^５個のＰＴＰ発現細胞または模擬感染細胞を、９６ウェ
ルのポリプロピレン製プレートの各ウェルに分配し、３７℃で１５分間にわたり
、被験化合物またはＤＭＳＯ媒体（３μＬ）とともに前インキュベートする。前
インキュベートした細胞を、最終濃度１０ｍＭのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニル
ホスフェート、Sigma-Aldrich Canada Ltd., Oakville, Ontarioから入手）で１
５分間処理し、４℃で遠心し、基質加水分解の量をＯＤ_４０５で分光測光的に測
定する。

【０１４１】 経口グルコース耐性試験 経口グルコース耐性試験を、非麻酔ズッカー（Zucker）肥満ｆａ／ｆａラット
または肥満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）で行う。動物は、１６〜１８時間
絶食させてから実験に用いる。被験化合物または媒体を腹腔内投与または経口投
与し、６０分後に用量２ｇ／ｋｇでグルコース溶液を経口投与する。グルコース
投与前後の各種時間点で採取した尾放血サンプルから、メディセンス（Medisens
e）血糖計を用いて、血糖レベルを測定する。血糖レベルの時間曲線を得て、１
２０分間における曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する（グルコース投与時点を時間
ゼロとする）。ゼロパーセント阻害としての媒体−対照群でのＡＵＣを用いて、
阻害パーセントを求める。

【０１４２】 別の試験で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、バイオサーブ（Bioserv, Frenchtow
n, NJ）から入手の高脂肪（３５％）および高炭水化物（３６％）飼料を３〜４
週間摂取させ、その間にマウスは基底線体重の５０〜１００％の体重増を示した
。上記と同様にして、経口グルコース耐性試験を行う。

【０１４３】 実施例 以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を
説明することを目的として提供されるものであり、いかなる形でも本発明を限定
するものと解釈すべきではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り
、実験方法および手順は下記の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に従った。

【０１４４】 （ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の
温度で行った。

【０１４５】 （ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカ
ル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。

【０１４６】 （ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、
反応時間は例示のみを目的として示してある。

【０１４７】 （ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、こ
こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製
造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある
。

【０１４８】 （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方
法によって確認したものである。

【０１４９】 （ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。

【０１５０】 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線
）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さ
らに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。

【０１５１】 （ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（
容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、
ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

【０１５２】 実施例１ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸 ２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３３．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１当量）お
よびＮ−ブロモコハク酸イミド（４０．７ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を
還流１，２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）に溶かし、触媒量のＡＩＢＮを加え
た。混合物をランプ照射下および窒素下で撹拌した状態で１時間経過させた。溶
媒を除去し、混合物を水６００ｍＬとＥｔＯＡｃ６００ｍＬとの間で分配した。
有機層を水（６００ｍＬ）で２回、ブライン（６００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、粗混合物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で２時間磨砕し、標題化合物２３．８ｇ（５２％）を得た。

【０１５３】 段階２：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール 段階１の化合物（２３．８ｇ、８１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で窒素下にＴＨ
Ｆに溶かした。ボランの１ＭＴＨＦ溶液（２４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ、３当量
）を滴下し、混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、メ
タノール１２５ｍＬをゆっくり加えた。溶媒を除去し、混合物を水４００ｍＬと
２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ４００ｍＬの間で分配した。水層を２０％ＴＨＦ／Ｅ
ｔＯＡｃ４００ｍＬで３回洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した
。溶媒を除去し、標題化合物１９．７ｇ（８７％）を得た。

【０１５４】 段階３：４−（ブロモメチル）−２−ブロモベンズアルデヒド 段階２の化合物（８ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）を１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍＬ）に溶かし、５当量のＭｎＯ_２（１２．４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）
を１時間に１回６時間にわたって加えた。混合物をセライト濾過し、溶媒を除去
した。標題化合物６．５ｇ（８０％）を得た。

【０１５５】 段階４：［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチ ルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイト（１４．８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１．０
５当量）を、窒素下に−７８℃でＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、１．０６Ｍリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液７２ｍＬ（１．０５当量）を３
０分間かけて加えた。混合物を窒素下に−７８℃で３０分間撹拌し、段階３の化
合物（２０．２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に
−７８℃で加えた。溶液を昇温させて０℃とし、半飽和酢酸アンモニウム水溶液
４００ｍＬに投入した。分液を行い、水層を酢酸イソプロピル４００ｍＬで洗浄
した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。粗固体を１
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２時間磨砕し、標題化合物３０．４ｇ（８９％）を
得た。

【０１５６】 段階５：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾイルホスホン酸ジ−（ｔｅ ｒｔ−ブチル） 段階４の化合物をアセトンに溶かし、ＭｎＯ_２（４０当量）を加えた。混合物
を２〜７時間高撹拌し、セライト濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た
。別法として、段階４の化合物のスウェルン酸化によって標題化合物を製造する
ことができる。

【０１５７】 段階６：［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾイルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、２−メチル−２−ブテン（８．０ｍＬ）を
加えた。０℃で混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（４０ｍＬ）を
加えた。２４時間後、反応混合物を０℃で、１／１酢酸エチル−ヘキサン、ジイ
ソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）２
．２リットルに投入した。有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶
媒留去した。粗取得物を、Ｅｔ_３Ｎを含む２０％酢酸エチル／ヘキサンで予め洗
浄しておいたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５．０ｇを得た。

【０１５８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．５０（１８Ｈ、ｓ）、４．
４０（２Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．６５（
１Ｈ、ｄ）。

【０１５９】 段階７：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フ ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） 窒素下−７８℃でデオキシベンゾイン（０．１１９ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３．３ｍＬ）溶液に、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．
６７２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）と次に段階６の臭化物（０．３００ｇ、０．
６１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で数分後、ＮＨ_４ＯＡｃの水溶液を反応混合物
に加えた。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ _４ で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーに
よる精製後に、標題化合物を得た（０．３００ｇ）。

【０１６０】 段階８：２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェ ニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階７の化合物（０．３００ｇ）をＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの４／１混合物に溶かし
た。室温で１８時間後、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た（０．２６
０ｇ）。

【０１６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＤ_３）δ３．１０（１Ｈ、ｍ）、３
．５５（１Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２０〜８．０５（１３Ｈ、ｍ
）。

【０１６２】 実施例２ ジフルオロ（４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］メ チルホスホン酸 段階１：４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド 内部温度を０℃以下に維持したα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（２６６．４ｇ
、１．３６ｍｏｌ）のＴＨＦ−トルエン（２．４リットル−０．２４リットル）
溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン溶液（１．０Ｍ）（１．４９リットル、１．
４９ｍｏｌ）を２時間かけて加えた。１．５時間後、反応混合物をカニューレを
用いて０℃の３Ｎ ＨＣｌ溶液（８リットル）に移し入れた。得られた懸濁液に
、ＥｔＯＡｃ（４リットル）およびＴＨＦ（０．８リットル）を加えた。撹拌後
、有機相を分液し、溶媒留去して黄色固体を得た。得られた固体を２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（１．３リットル）中で３時間撹拌した。濾過および乾燥後、標
題化合物を得た（２１０ｇ）。

【０１６３】 段階２：［４−（ブロモメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチルホスホン酸 ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ジ−ｔ−ブチルホスファイト（１２５ｇ、０．６４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２リ
ットル）溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（０．６０７リットル、０．６４３ｍ
ｏｌ）を加えた。リチウム塩をカニューレを用いて段階１のアルデヒド（１２２
ｇ、０．６１２ｍＬ）のＴＨＦ（２リットル）溶液を−７０℃としたものに移し
入れた。得られた反応混合物をゆっくり昇温させて０℃とした。０℃で１時間後
、ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（１．２リットル）および酢酸イソプロピル（１リットル
）を反応混合物に加えた。有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減
圧下に溶媒留去した。得られた固体に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１リットル
）を加え、混合物を終夜撹拌した。濾過後、標題化合物を白色固体として得た（
１８４ｇ）。

【０１６４】 段階３：４−（ブロモメチル）ベンゾイルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） 段階２のアルコール（１８４ｇ、０．４６８ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８．４リ
ットル）溶液に、ＭｎＯ_２（４０７ｇ、４．６８ｍｏｌ）を加えた。１時間後、
反応混合物をセライト−シリカゲルで濾過した。溶媒を留去し、１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（０．５０リットル）を加えた。固体を濾過して、標題化合物１３
７ｇを得た。

【０１６５】 段階４：［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ２−メチル−２−ブテン（１７．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０
ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＡＳＴ（２０６ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加えた。段階３
のケトン（５０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間後
、反応混合物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３（１．２リットル）、ＥｔＯＡｃ（１
．２リットル）およびＥｔ_３Ｎ（２５０ｍＬ）の混合物に滴下して移し入れた。
有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。化合
物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、取得物２９
．５ｇを得た。

【０１６６】 段階５：ジフルオロ［４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェ ニル］メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） デオキシベンゾイン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）および［４（ブロモメチル）フ
ェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１１．５ｇ
、２８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（０．９０
ｇ、３０ｍｍｏｌ、オイル中８０％）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１
時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した
。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶
媒留去した。残留物を１：１０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７５ｍＬ）とともに２時
間高撹拌して、濾過後に白色固体８．８ｇを得た。

【０１６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン、ｄ_６）、１．３８（ｓ、１８Ｈ）、３．１９〜３．
１７（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．６１（ｍ
、１Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、２Ｈ）
、７．２９〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４
８〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ、２Ｈ）。

【０１６８】 段階６：ジフルオロ［４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェ ニル］メチルホスホン酸 段階５からのホスホン酸エステル（０．１６ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＨＯ
Ａｃ（４ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を
減圧下に除去し、残留物をトルエンと２回共留去した。

【０１６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．１０（１Ｈ、ｍ）、
３．６０（１Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１５〜８．０５（１４Ｈ、
ｍ）。

【０１７０】 実施例３ ４−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）−２−オキソエ チル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−４−｛（ジｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチ ル］フェニルマロン酸１−ベンジル・３−メチル マロン酸ベンジルメチル（０．２ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０
．０８ｇ、鉱油中６０％）、［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ
）メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．８３ｇ）およびｎ−Ｂｕ_４ ＮＩ（０．０８ｇ）をこの順序で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し
、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５
０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ２：１を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製した。最初に油状物としての標題化合物（０．２ｇ）が溶出し、次に油状物
としての２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオ
ロ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベンジルメチルエステル（０．３ｇ）が溶出し
た。

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．４９（２Ｈ、ｄ）、７
．２５〜７．４０（７Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、ｄ）、５．１１（１Ｈ、ｄ）
、３．８７（１Ｈ、ｔ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｄ）、１．
４４（１８Ｈ、ｓ）。

【０１７２】 段階２：４−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）−２− オキソエチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 ２−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フ
ェニルマロン酸１−ベンジル３−メチル（実施例２段階４）（４０ｍｇ）のＣＨ _２ Ｃｌ_２１ｍＬ、ＴＦＡ３ｍＬおよび水０．２ｍＬ溶液を２時間撹拌し、濃縮し
た。残留物を水３．５ｍＬに溶かし、１：１ヘキサン／エーテル５ｍＬで２回洗
浄し、水溶液を凍結乾燥して、標題化合物３５ｍｇをシロップとして得た。

【０１７３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．５２（２Ｈ、ｄ）、
７．２２〜７．４０（７Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、ｄ）、５．１２（２Ｈ、ｄ
）、３．８８（１Ｈ、ｔ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｄ）。

【０１７４】 実施例４ ２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：ベンゼンアミドオキシム ベンゾニトリル（５．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２ｇ）のＥｔ
ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液６ｍＬで処理した。得ら
れた混合物を室温で終夜撹拌し、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を濾
過し、濾液を濃縮し、トルエン１００ｍＬと２回共留去して、標題化合物８ｇを
白色固体として得た。

【０１７５】 段階２：５−ベンジル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール フェニル酢酸（２．０４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミ
ダゾール（２．７ｇ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ベンゼンアルドキシ
ム（２．０４ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間、７５℃で１８時
間撹拌した。冷却後、反応混合物を水５０ｍＬに投入し、１：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液
を濃縮し、残留物を１：５ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物２ｇを黄色シロップとして得た。

【０１７６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０５（２Ｈ、ｍ）、７
．５０〜７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｔ）
、７．３２（１Ｈ、ｔ）、４．４１（２Ｈ、ｓ）。

【０１７７】 段階３：［２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（３−フェニル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチル］ホ スホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−ベンジル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（０．１２ｇ）
、１８−クラウン−６（０．０２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を冷却して−
６０℃とし、それにＫＯｔＢｕ溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下し
た。５分間撹拌後、［［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフル
オロ）メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（実施例１段階６）の溶液（
ＴＨＦ０．７ｍＬ中０．１ｇ）を加え、得られた混合物を−６０℃でさらに５分
間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ３ｍＬおよび水５ｍＬで反応停止した。混合物を２：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を濃縮し、残留物について、２％Ｅｔ_３Ｎを含む１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．
１３ｇをシロップとして得た。

【０１７８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．６５〜７．７０（２Ｈ
、ｍ）、７．５０〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．４７（３Ｈ、ｍ）、
７．３０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、４．７６
（１Ｈ、ｔ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ）、１．３８（
９Ｈ、ｓ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）。

【０１７９】 段階４：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（３−フェニル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホ ン酸 段階４からの生成物（０．１３ｇ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）および水（０．２ｍ
Ｌ）溶液を室温で３日間放置し、トルエン３ｍＬと３回共留去して、標題化合物
０．０９５ｇを白色固体として得た。

【０１８０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５５〜７．６２（３Ｈ
、ｍ）、７．４５〜７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．２５〜７．４０（７Ｈ、ｍ）、
４．７３（１Ｈ、ｄｄ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ）、３．４６（１Ｈ、ｄｄ）。

【０１８１】 実施例５ ２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサ ジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：ベンジルアミドオキシム ベンジルニトリルおよびヒドロキシアミン塩酸塩を原料とし、実施例４段階１
に記載のものと同様の手順を用いることで、標題化合物を白色固体として製造し
た。

【０１８２】 段階２：３−ベンジル−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール ベンジルアミドキシムおよび安息香酸を原料とし、実施例４段階２に記載のも
のと同様の手順を用いることで、標題化合物を白色固体として製造した。

【０１８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．１０（２Ｈ、ｄ）、７
．６８（１Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３３
（２Ｈ、ｔ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、４．１７（２Ｈ、ｓ）。

【０１８４】 段階３：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（ ５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ ジフルオロ）メチル］ホスホン酸 ３−ベンジル−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールおよび［［２−
ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸ジ
（ｔｅｒｔ−ブチル）を原料とし、実施例４段階３に記載のものと同様の手順を
用いることで、標題化合物を油状物として製造した。

【０１８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．１１（２Ｈ、ｄ）、７
．５７〜７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）
、７．２８〜７．４０（３Ｈ．ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、
ｄｄ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ）、１．４２（９Ｈ、
ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）。

【０１８６】 段階４：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（５−フェニル−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホ ン酸 ［２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）を原料とし、実施例４段階４に記載のものと同様の手順
を用いることで、標題化合物を白色固体として製造した。

【０１８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．１２（２Ｈ、ｄ）、７
．６８（１Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５３（
３Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、４．６
６（１Ｈ、ｄｄ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ）。

【０１８８】 実施例６ ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ｍ−トリルエチル）−フェ ニル］ジフルオロメチルホスホン酸 段階１：１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ベンゾトリアゾール（３ｇ）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液に室温で、１０Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液（２．７５ｍＬ）を加えた。２５分間撹拌後、３−メチルベンジルブ
ロマイド（３．９ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブライン（２回）、水、ブラ
インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をジエチルエーテル／
ヘキサン中で撹拌して、標題化合物を白色固体として得た。

【０１８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、
ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．１１（４
Ｈ、ｍ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。

【０１９０】 段階２：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ｍ−トリルエチル ）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸 １−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１ｇ）のＴＨＦ（
２５ｍＬ）溶液を−７８℃で、５分間高真空下に置き、次にＮ_２を反応容器に導
入した。０．９８Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５ｍＬ）を加えたとこ
ろ、溶液は直ちに深青色となった。−７８℃で５分間撹拌後、（４−ブロモメチ
ルフェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実
施例２段階４）（１．８５ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。深青色は消失
した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮
した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶離液とするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーと、それに続くジエチルエーテル中での撹拌によって、中間体９
１５ｍｇを得た。

【０１９１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、
ｄ）、７．４６〜７．３５（９Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１
Ｈ、ｔ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、６．４２（１Ｈ、ｔ）、４．２３（１Ｈ、ｍ
）、４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１
．３１（１８Ｈ、ｄ）。

【０１９２】 段階３：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ｍ−トリルエチル ）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸 段階２からの生成物をＨＯＡｃ（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶かし、
室温で終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をジエチルエーテル中で撹拌して、標
題化合物１５５ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。

【０１９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、
ｄ）、７．４６〜７．３２（７Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．１１（１
Ｈ、ｄ）、６．４７（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄ
ｄ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。

【０１９４】 実施例７ ｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−フルオロフェニル） −エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸 段階１：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ベンゾトリアゾール（１２ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液（１１ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、４−フルオロベンジル
ブロマイド（３．９ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し（２回）、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサン中で撹拌して
、標題化合物を白色固体として得た。

【０１９５】 段階２：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−フルオロフ ェニル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸 １−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９１ｍｇ）のＴ
ＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃で、高真空下にて５分間ポンプ吸引し、Ｎ_２を反
応容器に導入した。０．９８Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．４１ｍＬ）
を加えたところ、溶液は直ちに深青色に変色した。−７８℃で５分後、（２−ブ
ロモ−４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（実施例１段階６）（１５７ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液
を加えた。深青色は消失した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで反
応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５、０．２％Ｅ
ｔ_３Ｎ）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、中間体８
５ｍｇを得た。

【０１９６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、
ｄ）、７．７１〜７．３２（７Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｔ）、６．５５（１
Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｍ）、１．３６（１８Ｈ、
ｄ）。

【０１９７】 段階３：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−フルオロフ ェニル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸 上記の中間体生成物をＨＯＡｃ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶かし、
室温で終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をジエチルエーテル中で撹拌して、標
題化合物を白色固体として得た。

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、
ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、
７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．１３（２Ｈ、ｔ）、６．５７（１Ｈ、ｍ）、４．１
８（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｍ）。

【０１９９】 実施例８ ｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル フェニル）−エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸・２ナトリウム塩 段階１：１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル ベンゾトリアゾール（３ｇ）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液に室温で、１０Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液（２．７５ｍＬ）を加えた。２５分間撹拌後、３−トリフルオロメチ
ルベンジルブロマイド（４．３９ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌
し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブライン（２
回）、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をジエ
チルエーテル／ヘキサン中で撹拌して、標題化合物３．９６ｇを白色固体として
得た。

【０２００】 段階２：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−イル−２−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸・２ナトリウ ム塩 −７８℃とした１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール（１ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を５分間高真空下に置き、Ｎ_２を反
応容器に導入した。０．９８Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．６７ｍＬ）
を加えたところ、溶液は直ちに深青色に変色した。−７８℃で５分間撹拌後、（
４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（実施例２、段階４）（１．４７ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた
。深青色は消失した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで反応停止し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５、０．２％Ｅｔ_３Ｎ）
を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、中間体１．９ｇを
得た。

【０２０１】 段階３：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）−エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸・２ナト リウム塩 上記の中間体生成物（３００ｍｇ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ
）に溶かし、室温で終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物について、３０から５０
％ＣＨ_３ＣＮ／水を用いる逆相シリカゲル（Ｃ_１８）でのクロマトグラフィーを
行って、ホスホン酸（１９９ｍｇ）を得た。得られたホスホン酸を水に溶かし、
水酸化ナトリウム１Ｎ（０．８ｍＬ）を加え、溶液を凍結乾燥した。

【０２０２】 残留物を酢酸エチル中で撹拌し、懸濁液を遠心し、上清を廃棄し、追加の酢酸
エチルを加えた。高撹拌と次に遠心および上清層の除去を行って、高真空下での
乾燥後に、標題化合物を得た。

【０２０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、
ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．６０〜７．５０（４
Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．２０（２Ｈ、ｄ
）、６．４７（１Ｈ、ｄｄ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｍ）。

【０２０４】 実施例９ （４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−［４ −（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸 段階１：４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）安 息香酸メチル ベンゾトリアゾール（１．１４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶
液に０℃で、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２．２２、９．６ｍｍｏｌ）お
よびＮａＨ（１２．２５ｍｍｏｌ、オイル中６０％）を加えた。２時間撹拌後、
混合物をＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ_２ Ｏで洗浄し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のクロマトグラ
フィーを行って、標題化合物１．３２ｇ（５１％）を白色粉末として得た。

【０２０５】 段階２：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）安息香酸メ
チル（８０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオ
ロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、段階４）（１．
２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−４０℃で、１．０Ｍカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加
えた。−４０℃で１時間撹拌後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って、標題化合物８９４ｍｇ（５０％
）を白色粉末として得た。

【０２０６】 段階３：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸 段階２から得た生成物（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ
）溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した
。溶媒を留去して、標題化合物を得た。

【０２０７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、１
Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、６Ｈ）、
７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）。

【０２０８】 実施例１０ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（ ４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例８の段階１および２と次に実施例９段階３に記載の方法に従って、標題
化合物を製造した。

【０２０９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１
Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｔ
、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ
、１Ｈ）。

【０２１０】 実施例１１ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ ェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例８の段階１および２と次に実施例９段階３に記載の方法に従って、標題
化合物を製造した。

【０２１１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２
Ｈ）、７．５０〜７．２５（ｍ、９Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（
ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）。

【０２１２】 実施例１２ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸水素｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オ キシ］メチル｝ ［−２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル
］（ジフルオロ）メチルホスホン酸（実施例１）（２．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ
）、ピバリン酸クロロメチル（６．０ｍＬ）およびＣｓ_２Ｏ_３（２．５０ｇ）の
ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を飽和ＮＨ _４ ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、減圧下に溶媒留去した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した（１．４ｇ）。

【０２１３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ１．１５（９Ｈ、ｓ）、３
．０５（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、５．１０（１Ｈ、ｔ）、５．４５
（２Ｈ、ＡＢ）、７．１５（１３Ｈ、ｍ）。

【０２１４】 実施例１３ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オ キシ］メチル｝ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］
（ジフルオロ，メチルホスホン酸・２銀塩（Eur. J. of Pharm. Sci. 4, 49-59
(1996)の手順に従って製造）（２．６５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（
１５ｍＬ）溶液に、ピバリン酸ヨードメチル（２．７１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物
を塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーを行った。１．６ｇ。

【０２１５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７
．６２（１Ｈ、ｓ）、７．１２〜７．５２（１０Ｈ、ｍ）、５．７（４Ｈ、ｍ）
、５．２（１Ｈ、ｔ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｍ）、１．１
８（１８Ｈ、ｓ）。

【０２１６】 実施例１４ プロピオン酸１−｛［［［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニ ルプロピル）フェニル）（ジフルオロ）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］オ キシ｝−２−メチルプロピル 段階１：プロピオン酸１−クロロ−２−メチルプロピル ＺｎＣｌ_２（０．５７ｇ）の入ったフラスコに０℃で、塩化プロピオニル（３
２．０ｇ）および次にイソブチルアルデヒド（２５．０ｇ）を３０分間かけて滴
下した。室温で２時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を反応混合物に加えた。混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した
。標題化合物を、ウォーターポンプアスピレータを用いて蒸留した。

【０２１７】 段階２：プロピオン酸１−｛［［［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３− ジフェニルプロピル）フェニル）（ジフルオロ）メチル］（ヒドロキシ）ホスホ リル］オキシ｝−２−メチルプロピル 実施例１２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ０．９０〜１．１（ｍ、９
Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、
３．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１
５〜８．００（ｍ、１３Ｈ）。

【０２１９】 実施例１５ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［１−（イソブチリルオキシ）エチル］ 段階１：プロパン酸１−クロロエチル−２−メチル 文献法（Synth. Comm. 2739 (1995)）を以下のように変更した。Ｎ_２下０℃で
乾燥ＺｎＣｌ_２（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、２−メチル
プロパノイルクロライド（５２．４ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を加えた。０℃で５分
間撹拌後、アセトアルデヒド（２８ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
た。混合物をさらに１．５時間撹拌し、その時点でＥｔ_２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ_３ 溶液との間で分配を行った。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去
して、褐色油状物を得た。その取得物の一部をウォーターアスピレータ真空下で
蒸留して、沸点４８〜５０℃の無色油状物を得た。

【０２２０】 段階２：プロパン酸１−ヨードエチル−２−メチル 段階１からのクロロ化合物（２．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２
０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＩ（２．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラス
コをＡｌホイルで覆い、反応液を室温で撹拌した。橙赤色懸濁液を濾過し、濾液
を溶媒留去して乾固させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏ／Ｈ_２Ｏに溶かし、有機相をメ
タ重亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、
濾過および溶媒除去後、淡褐色油状物（１．９２ｇ）を得た。

【０２２１】 段階３：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フ ェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［１−（イソブチリルオキシ）エ チル］ 実施例１３からの銀塩（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．０
ｍＬ）溶液に室温で、プロパン酸１−ヨードエチル−２−メチル（５１ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間後、溶媒を留去し、残留物を、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２懸濁液として直接フラッシュカラムに負荷した。１：１０ＭｅＯＨ：
ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離することで、標題化合物を黄褐色泡状物（２６ｍｇ）として
得た。

【０２２２】 ＭＳ−ＥＳＩ Ｍ^−１＝６０８．８。

【０２２３】 実施例１６ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス［（イソブチリルオキシ）メチル］ 段階１ （２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］
（ジフルオロ）メチルホスホン酸（０．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のエタノール
（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸銀（０．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、そ
うして得られた懸濁液を溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエンおよび次に
アセトニトリルと共沸させ、固体を高真空下で終夜ポンプ吸引した。

【０２２４】 段階２ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］
（ジフルオロ）メチルホスホン酸・２銀塩（０．７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル（５ｍＬ）溶液に、プロパン酸ヨードメチル２−メチル（Synth. C
omm. 25 (18), 2739-49 1995）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混
合物を溶媒留去して乾固させ、塩化メチレンに再度溶解させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物（０．１
５ｇ）を得た。

【０２２５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７
．６（１Ｈ、ｓ）、７．１２〜７．５５（１０Ｈ、ｍ）、５．６〜５．７５（４
Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｔ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｍ
）、２．６（２Ｈ、ｍ）、１．１４（１２Ｈ、ｄ）。

【０２２６】 実施例１７ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［（イソブチリルオキシ）メチル］ 実施例１６のクロマトグラフィーのさらなる溶離（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で）から、標題化合物を得た。

【０２２７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７
．１１〜７．６２（１１Ｈ、ｍ）、５．５５（４Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、ｍ
）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、１
．０（６Ｈ、ｍ）。

【０２２８】 実施例１８ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ ］メチル｝ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］
（ジフルオロ）メチルホスホン酸・２銀塩（実施例１３参照）（０．９ｇ、１．
７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ヨードメチルイソプロピル
（Antiviral chemistry and chemotherapy 1997 8 (6), 557）を室温で加えた。
反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、塩化メチレンに再度溶解
させ、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって
標題化合物０．０７ｇを得た。

【０２２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０（２Ｈ、ｄ）、７．
６（１Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．５５（１０Ｈ、ｍ）、５．７２（４Ｈ、ｍ）、
５．２２（１Ｈ、ｔ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．１
５（１Ｈ、ｍ）、１．３０（１２Ｈ、ｄ）。

【０２３０】 実施例１９ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニル）フェニル］（ジフル オロ）メチルホスホン酸水素［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに溶離を行う前記のフラッシュクロマト
グラフィー（実施例１８）から、標題化合物０．１６８ｇを得た。

【０２３１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．９５（２Ｈ、ｄ）、
７．１〜７．５５（１１Ｈ、ｍ）、５．４（２Ｈ、ｄ）、５．０２（１Ｈ、ｔ）
、３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄ）。

【０２３２】 実施例２０ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸ジベンジル ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］
（ジフルオロ）メチルホスホン酸・２銀塩（実施例１３参照）（０．４ｇ、０．
５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（０．３３ｇ、１
．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒留去して乾固さ
せた。残留物を塩化メチレンに再度溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって標題化合物０．０９ｇを得た。

【０２３３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７
．６（１Ｈ、ｓ）、７．１〜７．５２（２０Ｈ、ｍ）、５．２（１Ｈ、ｔ）、４
．９５〜５．１５（４Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｍ）
。

【０２３４】 実施例２１ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸水素ベンジル １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる実施例２１のフラッシュクロマトグラ
フィーのさらなる溶離によって、標題化合物０．０９ｇを得た。

【０２３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．９８（２Ｈ、ｄ）、７
．０〜７．５（１６Ｈ、ｍ）、４．９８〜５．１５（３Ｈ、ｍ）、３．３５（１
Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）。

【０２３６】 実施例２２ ［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２−フェニルブチル）フェニル］（ジフル
オロ）メチルホスホン酸 段階１：（２−ブロモ−４−（３−オキソ−２−フェニルブチル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） 脱気した１−フェニルアセトン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−
ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）（実施例１段階６）（３６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（オイル中８０％、２５ｍｇ、０．８２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０℃で１０分後、氷浴を外し、反応液を室温で３０分間撹拌し
た。飽和ＮＨ_４Ｏａｃ溶液で反応停止し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層
をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：５と次に１：２ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）によって精製して、無色油状物（２３０ｍｇ）を得た。

【０２３７】 段階２：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２−フェニルブチル）フェニル］ （ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１段階８の手順に従って、段階１の生成物から標題化合物を製造した。

【０２３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ２．００（３Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．
９７（１Ｈ、ｍ）、３．３４〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．２６（１
Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３０（３Ｈ、ｍ）
、７．３０〜７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５２（２Ｈ、ｍ）。

【０２３９】 実施例２３ ｛２−ブロモ−４−［３−オキソ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール −２−イル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：１，３−チアゾール−２−イル［（トリメチルシリル）オキシ］アセ トニトリル １，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）お
よびＺｎＩ_２（１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮ（１
．６５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌後、溶媒を除去して所望
の化合物をシロップとして得た（１．９ｇ）。

【０２４０】 段階２：２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン 段階１からの生成物（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（４ｍＬ）溶
液に−７８℃で、ＬＨＭＤｓを加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、臭化ベンジ
ル（０．２７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で１５分間、次に
室温で１時間続けた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えることで反応停止し、生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１
：１０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物０．１６ｇを得た。

【０２４１】 段階３：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）｛２−ブロモ−４−［３−オキソ−２−フェ ニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸 脱気した段階２からの生成物（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および［２−
ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（
ｔｅｒｔ−ブチル）（実施例１、段階６）（３８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（オイル中８０％、２６ｍｇ、０．８６
ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ _４ Ｏａｃ溶液を加え、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラ
インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。１：２ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、生成物をベージュ泡状
物として得た（０．２７ｇ）。

【０２４２】 段階４：｛２−ブロモ−４−［３−オキソ−２−フェニル−３−（１，３−チ アゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１段階８に記載の手順に従って、段階２の生成物から標題化合物を得た
。

【０２４３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．１５〜３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．
５５〜３．６６（１Ｈ、ｍ）、５．４２〜５．５０（１Ｈ、ｍ）、７．１６〜７
．４６（６Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６３（
１Ｈ、ｍ）、７．９７〜８．０７（２Ｈ、ｍ）。

【０２４４】 実施例２４ ｛２−ブロモ−４−［２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル） −３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホ ン酸 段階１：２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フェニ ルエタノン ２−（４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フェニルエタ
ン−１−オン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）懸濁液に室
温で、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）と次にＫ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ
、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌後、溶媒を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ
／Ｈ_２Ｏに取った。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して、標
題化合物０．４３ｇを得た。

【０２４５】 段階２：｛２−ブロモ−４−［２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール−２ −イル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） 脱気した段階１からの生成物（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＫＯｔＢｕを加えた。１０分後、実施例１段階６から
の生成物（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反
応液を−７８℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ
溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（１：５と次に１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、生成物を橙赤
色シロップとして得た（４５ｍｇ）。

【０２４６】 段階３：｛２−ブロモ−４−［２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール−２ −イル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル｝（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸 実施例１段階８に記載の方法と同様にして、段階２の生成物から標題化合物を
製造した。

【０２４７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．０５〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．
２２（３Ｈ、ｓ）、３．５１〜３．５９（１Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．４７（１
Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．４３〜７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．５１
〜７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７
３（１Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．０４（２Ｈ、ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ａ 9/6518 9/6518 9/653 9/653 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デユフレスヌ，クロード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴーテイエ，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラウ，チヨク・クン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リイ，チユン・シン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロイ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 テリアン，ミツシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 シヤイゲツ，ジヨン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA151 ZA451 ZA661 ZA701 ZB112 ZB261 ZC032 ZC202 ZC331 ZC351 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA15 ZA45 ZA66 ZA70 ZB11 ZB26 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物あるいは該化合物の製薬上
   許容される塩。 【化１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｃ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０ アルケニル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−３およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_{０− ３} からなる群から選択され； 各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_{１− ６} アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０アルキレン
   ＣＯ_２Ｈ、Ｏアリール、Ｃ_０−６アルキレンＳＯ_３Ｈ、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ _２ Ｈ、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_０−６アルキレンＣＯ_２ Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６ハロアル
   キル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔか
   らなる群から選択されるものを表し；ｙは０、１または２であり；Ｒ^ａにおける
   Ｈｅｔ、アリール、アルキルおよびアルケニルは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル
   、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０ア
   ルキル、ＯＨ、Ｈｅｔおよびアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で
   置換されていても良く；前記Ｈｅｔおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−３アル
   キル、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から独立に選択される１〜２
   個の置換基で置換されていても良く； アリールは、フェニル環１〜３個を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系であ
   り；その環は、複数の芳香環が存在する場合は互いに縮合して、隣接する環同士
   が共通の辺を有するようになっており； Ｈｅｔは、１個の環もしくは２個の縮合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５
   〜１０員の芳香環系を表し；前記ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、
   ０〜２個はＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり（ｙは０〜２である）、０〜２個がカルボ
   ニル基であり； Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ ^４ ）_ｂ−を表し；ａおよびｂはゼロまたは１であって、ａおよびｂの合計が０、
   １または２となる数値であり； Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
   、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ｙは上記
   で定義の通りであり； Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハ
   ロアルキルであり； 各Ｒ^３′は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ
   （Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１− ６} 、ハロアルキル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され； 各Ｒ^４′は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、アリール
   およびＨｅｔからなる群から選択され； 各Ｗ^１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_{０ −３} 、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３（ｙは０〜２である）、Ｓ（
   Ｏ）_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ_１−６ハロアルキル（Ｒ^ａ）_{０ −３} 、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、ＣＯ_２Ｃ_１−６ハロ
   アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−３、Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、アリールおよび
   Ｈｅｔからなる群から選択され；Ｒ^３′およびＲ^４′は上記で定義の通りであり
   ；アリールおよびＨｅｔは未置換であることができるか、あるいはハロゲン、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、
   ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６ハロアルキルおよびＯＨからなる群から独立に
   選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは２個のＷ^１基が
   芳香環の隣接する位置にあり、互いに一体となって縮合フェニル環を形成してい
   る。］
2. 【請求項２】 各Ｗ^１がＨまたはハロゲンを表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 一方のＷ^１基が水素を表し、他方のＷ^１基が芳香環上の−Ｃ
   Ｆ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２に隣接する位置にあるハロゲンを表す請求項２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 各Ｈｅｔが、ピリジニル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリア
   ゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３−チアゾリルからなる群か
   ら選択される請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙが−ＣＨ_２−である請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚ^１およびＺがそれぞれ独立に、ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−およ
   び直接結合からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、アリール（Ｒ^ａ）_０−３ およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−３から選択される請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、 （ａ）モノ、ジまたはトリ置換されていても良い（ＣＨ_２）_０−３フェニルで
   あって、その置換基が、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ_１−６アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）Ｃ_１−６アルキル、 （５）Ｃ_１−６フルオロアルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４フルオロアルキル、 （９）モノ、ジもしくはトリ置換されていても良いヘテロアリールであって
   、その置換基が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ
   、Ｃ_１−６フルオロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{１− ４} アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリー
   ル（そのフェニルおよびヘテロアリールは、本請求項の（ａ）（１）〜（ａ）（
   ８）に挙げた基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）か
   らなる群から選択されるもの、および （１０）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル
   、−ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフ
   ェニルおよびヘテロアリールは、本請求項の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げ
   た基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群か
   ら独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いフェニル からなる群から選択されるもの、ならびに （ｂ）モノ、ジまたはトリ置換されていても良いヘテロアリールであって、そ
   の置換基が、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ_１−６アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）Ｃ_１−６フルオロアルキル、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４フルオロアルキル、 （９）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、
   −ＣＯ_２Ｃ_１−４フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフェ
   ニルおよびヘテロアリールは、本請求項の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げた
   基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群から
   独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いフェニル、および （１０）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６フルオロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのフ
   ェニルおよびヘテロアリールは、本請求項の（ａ）（１）〜（ａ）（８）に挙げ
   た基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い）からなる群か
   ら独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール からなる群から選択されるもの からなる群から選択され； 各Ｗ^１が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６フルオロアルキ
   ルからなる群から選択され； Ｙが−ＣＨ_２−であり； Ｚ^１およびＺ^２が独立に、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ 、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏおよび直接結合からなる群か
   ら選択される式Ｉの構造を有する化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、−（ＣＨ_２）フェニル、フェニル、１，２
   ，４−オキサジアゾリル、ピリジニルおよび１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ
   リルからなる群から選択され；それらはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル
   、ＣＦ_３、フェニルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから独立に選択される
   １〜３個の置換基で置換されていても良く；フェニルおよび１，２，４−オキサ
   ジアゾリルはＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３、フェニルおよび１，２，４−オキサジ
   アゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ、ＣＯ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直
   接結合であり； ＹがＣＨ_２であり； 各Ｗ^１が独立に、水素、ハロゲンおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択
   され、−ＣＦ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基に隣接する芳香環上の位置にある請求項８
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物が表１および表２における化合物から選択される請
    求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッ
    グ。 【表１】 【表２】
11. 【請求項１１】 下記に挙げた化合物から選択される請求項１に記載の化合
    物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。 実施例１：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）
    フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例２：ジフルオロ（４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フ
    ェニル］メチルホスホン酸； 実施例３：４−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）−２
    −オキソエチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例４：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（３−フェニル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホス
    ホン酸； 実施例５：２−ブロモ−４−［２−フェニル−２−（５−フェニル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル（ジフルオロ）メチルホス
    ホン酸； 実施例６：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ｍ−トリルエチ
    ル）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸； 実施例７：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−フルオロ
    フェニル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸； 実施例８：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−トリフル
    オロメチルフェニル）−エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸・２ナ
    トリウム塩； 実施例９：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）
    −２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフル
    オロ）メチルホスホン酸； 実施例１０：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチル
    ホスホン酸； 実施例１１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−２−フェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１２：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素｛［（２，２−ジメチルプロ
    パノイル）オキシ］メチル｝； 実施例１３：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（２，２−ジメチルプロ
    パノイル）オキシ］メチル｝； 実施例１４：プロピオン酸１−｛［［［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，
    ３−ジフェニルプロピル）フェニル）（ジフルオロ）メチル］（ヒドロキシ）ホ
    スホリル］オキシ｝−２−メチルプロピル； 実施例１５：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［１−（イソブチリルオキシ
    ）エチル］； 実施例１６：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス［（イソブチリルオキシ）メ
    チル］； 実施例１７：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［（イソブチリルオキシ）メ
    チル］； 実施例１８：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ビス｛［（イソプロポキシカルボ
    ニル）オキシ］メチル｝； 実施例１９：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニル）フェニ
    ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素［（イソプロポキシカルボニル）オキ
    シ］メチル； 実施例２０：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジベンジル； 実施例２１：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸水素ベンジル； 実施例２２：［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２−フェニルブチル）フェニ
    ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例２３：｛２−ブロモ−４−［３−オキソ−２−フェニル−３−（１，３
    −チアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン
    酸；および 実施例２４：｛２−ブロモ−４−［２−（４−メトキシ−１，３−チアゾール
    −２−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル｝（ジフルオロ）
    メチルホスホン酸。
12. 【請求項１２】 下記式Ｉａの構造を有する化合物または該化合物の製薬上
    許容される塩。 【化２】 ［式中、少なくとも１個の基−ＯＧは−ＯＨではなく；該−ＯＧは、哺乳動物
    への投与もしくは投与後に生理条件下で−ＯＨに変換されることで、ホスホン酸
    基またはそれの塩を生じる基であり；Ｇ以外の置換基はいずれも請求項１で定義
    の通りである。］
13. 【請求項１３】 １個の基Ｇが、フェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−Ｃ
    ＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され；第２の基Ｇが独立に、Ｈ、フェニル、−
    ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され；各Ｒ′基が
    ＨもしくはＣ_１−６アルキルであり；各Ｒ″基が−Ｃ_１−６アルキルもしくは−
    ＯＣ_１−６アルキルであり；Ｃ_１−６アルキルおよび−ＯＣ_１−６アルキルが各
    場合において、１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から
    独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く；各フェニル基が各場
    合において、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から
    独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１２に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 １個の置換基ＧがＨである請求項１２に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ２個の基Ｇが同一である請求項１２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 製薬上許容される担体との組合せで、請求項１ないし１５
    のいずれかに記載の化合物からなる医薬組成物。
17. 【請求項１７】 第２の抗糖尿病または抗肥満効果のある化合物をさらに含
    む請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して、抗糖尿病上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
19. 【請求項１９】 処置を必要とする哺乳動物患者での肥満の治療、管理また
    は予防方法であって、該患者に対して、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する段階を有する方法。
20. 【請求項２０】 前記患者に対して、糖尿病または肥満の治療、管理または
    予防上有効な量での第２の抗糖尿病薬化合物または抗肥満薬化合物を投与する段
    階をさらに有する請求項１８に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記患者に対して、糖尿病または肥満の治療、管理または
    予防上有効な量での第２の抗肥満薬化合物または抗糖尿病薬化合物を投与する段
    階をさらに有する請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬をさらに含む請求項１
    ６に記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】 前記患者に対して、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
    阻害薬を投与する段階をさらに有する請求項１８に記載の方法。
24. 【請求項２４】 処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈
    硬化症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して有効量の請求項１
    に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段
    階を有する方法。
25. 【請求項２５】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
26. 【請求項２６】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダク
    ターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化合物からなる群から選択される有効
    量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階を有する方法。
27. 【請求項２７】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、有効量の請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物ならびに
    製薬上許容される担体を含む組成物。
28. 【請求項２８】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸症候群、膵炎、脂肪
    細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる
    群から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬
    組成物であって、（１）有効量の請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物
    、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬からな
    る群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物ならびに（３）製薬上許容
    される担体を含む組成物。
29. 【請求項２９】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、 （１）有効量の請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物； （２） （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エング
    リタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）およびＷＯ９７／２７８５７
    、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物
    などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビ
    グアニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連す
    る物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバス
    タチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチ
    ンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレ
    スチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉ
    ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフィ
    ブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートお
    よびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばβ−シトステロ
    ールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣ
    ｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、および（ｖｉ）プロ
    ブコールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチ
    ラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ
    ５受容体拮抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン、β３アドレナリン受容体
    作働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物；ならびに （３）製薬上許容される担体 を含む組成物。
30. 【請求項３０】 請求項１ないし１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製
    薬上許容される塩。
31. 【請求項３１】 請求項１２、１３、１４または１５に記載の式Ｉａの化合
    物の製薬上許容される塩。
32. 【請求項３２】 哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合併症の管理または
    予防あるいは肥満の管理または予防で使用される請求項１ないし１１のいずれか
    に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
33. 【請求項３３】 哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合併症の管理または
    予防あるいは肥満の管理または予防で使用される請求項１２、１３、１４または
    １５に記載の式Ｉａの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
34. 【請求項３４】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の管理または予防あるいは肥満の管理または予防用の医薬品製造における、
    請求項１ないし１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許
    容される塩の使用。
35. 【請求項３５】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の管理または予防あるいは肥満の管理または予防用の医薬品製造における、
    請求項１２、１３、１４または１５に記載の式Ｉａの化合物または該化合物の製
    薬上許容される塩の使用。
36. 【請求項３６】 蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
    医薬組成物であって、許容されるＰＴＰ−１Ｂ阻害量の請求項１ないし１１のい
    ずれかに記載の式Ｉの化合物または請求項１２ないし１５のいずれかに記載の式
    Ｉａの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と
    ともに含む組成物。
37. 【請求項３７】 蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害薬としての、請求項
    １ないし１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物または請求項１２ないし１５のい
    ずれかに記載の式Ｉａの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩の使用。