JP2003518023A - トロンビン誘導血小板凝集の阻害剤 - Google Patents

トロンビン誘導血小板凝集の阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＪＡＫ−３およびＳＴＡＴ−３チロシンリン酸化のうち少なくとも一方を阻害し、トロンビン誘導血小板凝集を阻害する化合物または組成物を、薬学的に効果的な量投与することを含む、対象者もしくは対象物の血小板凝集の病的状態を治療または予防するために有用な治療学的方法を述べる。血小板凝集の病的状態としては、例えば、造血および脳血管疾患が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、対象者もしくは対象物の血小板凝集の疾患または病的状態を治療し
または予防するための、治療学的方法に関する。その方法は、血小板凝集、特に
トロンビンにより誘導される血小板凝集を阻害する化合物を、薬学的に効果的な
量で投与する方法を含む。
【０００２】 従来の技術 現代社会における一般的な死因の一つである心臓病は、しばしば虚血症候群の
結果もたらされる。これらの虚血症候群は、アテローム性動脈硬化および動脈硬
化により引き起こされ、心筋梗塞、慢性不安定性狭心症、一過性虚血発作、末梢
血管疾患、動脈血栓、子癇前症、塞栓症、再狭窄、ならびに、血管障害、頚動脈
内容除去、血管移植の吻合および他の心臓血管ディバイスに続いて起こる血栓症
のうち少なくとも１つを含む。これらの症候群は、さまざまな狭窄および閉塞性
の血管障害を表しており、血小板が、血行性メディエーターによって管壁上また
は管腔内に凝集することに始まり、その結果、トロンビンを産出して血流を制限
すると考えられている。
【０００３】 血小板凝集の基礎的なメカニズムは、よく研究されている。そのメカニズムは
、例えば、管腔の狭窄、プラークの形成および異物／医療器具の存在などの血管
損傷から始まる。この損傷から、血小板が活性化され、フィブリノーゲンやリガ
ンドに結合する。リガンドが結合すると、ＪＡＫ（ジェイナス(Janus)ファミリ
ーキナーゼ）キナーゼ（サイトカインレセプターシグナルを媒介するチロシンキ
ナーゼの細胞質タンパクファミリー）が、チロシンのリン酸化を受け、細胞質潜
伏型のＳＴＡＴファミリー転写因子 (Signal Transducers and Activators of T
ranscription) を活性化する。本出願者は、ヒトの染色体では19p12-13.1に位置
するＪＡＫ−３に欠陥のあるマウスを使用し血小板凝集を調べたところ、トロン
ビン誘導血小板凝集が減少していることを発見した。
【０００４】 Gelotte（U.S. Pat. No. 5,972,967）およびScarboroughら （U.S. Patent No
. 5,968,902）は、フィブリノーゲンの結合を制限することで、血小板への結合
を阻害する化合物および組成物を記述している。それにもかかわらず、血小板凝
集の病的状態を治療または予防する化合物を見つけ、その方法を向上させること
が、未だ必要とされている。
【０００５】 発明の概要 本発明の目的に合致し、ここに具体化し概説するように、本発明は、一形態に
おいて、対象者もしくは対象物の血小板凝集の疾患または病的状態を治療または
予防するための治療学的方法に関する。この方法は、血小板の凝集、とりわけト
ロンビンに誘導される血小板凝集を阻害する化合物または組成物を、薬学的に効
果的な量で投与する方法を含む。
【０００６】 第二の形態として、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に
許容されるその塩を、薬学的に効果的な量で投与することによって、対象者もし
くは対象物の血小板凝集の疾患若しくは病的状態を治療または予防する方法に関
する。
【化１】 上記（Ｉ）式中、 Ｘは、ＨＮ，Ｒ11Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＣＨ2およびＲ11ＣＨからなる群から選択された
ものである。Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルで
ある。 Ｒ1−Ｒ5は、水素、ヒドロキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択さ
れたものであり、Ｒ1−Ｒ5の少なくとも一つはヒドロキシである。 Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニロト、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオおよび
ハロからなる群からそれぞれ独立に選択されたものである。 Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハ
ロおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルからなる群からそれぞれ独立に選択されたも
のであるか、または、Ｒ9およびＲ10がともにメチレンジオキシである。
【０００７】 もう一つの形態として、本発明は、下記式（ＩＩ）で表される化合物または薬
学的に許容されるその塩を、薬学的に効果的な量で投与することにより、対象者
もしくは対象物の血小板凝集の疾患または病的状態を治療または予防する方法に
関する。
【化２】 上記（ＩＩ）式中、 Ｒ1−Ｒ5は、水素、ヒドロキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択さ
れるものであり、Ｒ1−Ｒ5の少なくとも一つはヒドロキシである。
【０００８】 本発明の付加的な有利な点は、一部は以下の説明のなかで記し、一部は記載か
ら明らかであろう。または、ここに記載するように本発明を実施することで、知
ることもできる。本発明の有利な点は、添えられた特許請求の範囲で示した要素
や組み合わせによって、実施し達成されるであろう。前記の概要説明および下記
の詳細な説明は、単なる例示および説明であり、本発明の請求の範囲であると限
定して解されない。
【０００９】 添付した図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を構成するものであるが、
いくつかの実験例を説明とともに図解し、本発明の本質を説明することに役立つ
。
【００１０】 好ましい実施態様の説明 本発明は、次に続く実施態様の詳細な説明および好ましい実施態様、そこに含
まれる実施例、ならびに図面およびその前後の説明を参照することで、より容易
に理解されるであろう。
【００１１】 本明細書および次に続く特許請求の範囲において、以下の意味に定義する用語
を、多数引用する；
【００１２】 本明細書および結びの特許請求の範囲において、ある組成物中、ある特定構成
要素を重量部で言及することは、要素が重量部で表されるその組成物において、
その構成要素とその他の構成要素との間の重量関係を示す。
【００１３】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素
を指す。
【００１４】 ここで使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テ
トラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルおよびその他同種類のも
ののような、分枝または無枝の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、一つ以上
の、水素原子と置換した官能基を持っていてもよい。ここで使用される「シクロ
アルカン」という用語は、環状アルカン基を指す。
【００１５】 ここで使用される「アルコキシ」という用語は、単一の末端でエーテル結合を
介して結合したアルキル基を指す。つまり、「アルコキシ」基は、−ORと定義す
ることができる。ここで、Ｒは、上記のように定義されたアルキルである。「ア
ルカリチオ」基は、例えば、−ＳＲのように、硫黄結合を介して結合したアルキ
ル基を指す。ここで、Ｒは、上記のように定義されたアルキルである。
【００１６】 ここで使用される「アルカノイル」という用語は、分枝または無枝のアシル基
、すなわち、アルキル基が付いたカルボニル基を指す。アルカノイルの一般式は
、Ｒ−ＣＯであって、炭素原子が化合物と結合している。アルカノイルの例とし
ては、メタノイル（フォルミル）、エタノイル（アセチル）、プロパノイルおよ
びベンゾイルなどである。
【００１７】 ここで使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。「アミノ」
は、−ＮＨ2基、そして、ニトロは、ＮＯ2基を指す。
【００１８】 ここで使用する「ＳＴＡＴ−３」という用語は、ＪＡＫ−３と相互作用をする
、シグナルトランスデゥーサーおよび転写アクチベーター（signal transducers
and activators of transcription (STAT)）を意味する。ＳＴＡＴ−３は、Ｓ
ＴＡＴ−３α（ｐ９２）およびＳＴＡＴ−３β（ｐ８３）という異性体を含む。
【００１９】 「血小板凝集」とは、血小板または赤血球が、集まり群がることを意味する。
ここで使用する「血小板凝集阻害」とは、血小板凝集の完全な排除および予防の
うち少なくとも一方をすることと同様に、血小板凝集を遅らせることも含む。さ
らに、「血小板機能阻害」とは、血小板の機能の完全な排除および防止のうち少
なくとも一方をすることと同様に、血小板の機能を低下させることも含む。血小
板凝集の病的状態とは、特に限定されないが、塞栓形成、血栓融解性合併症、管
内性伝染のコンジェロパシー、血栓症、冠動脈性心疾患、血栓塞栓合併症、心筋
梗塞、再狭窄、心房性細動における心房血栓形成、慢性不安定性狭心症、一過性
虚血発作、末梢血管疾患、動脈血栓、子癇前症、塞栓症、再狭窄ならびに血管障
害、頚動脈内容除去術、血管移植の吻合および心臓血管ディバイスの慢性暴露の
結果として起こる血栓症などのうち少なくとも一つを含む。そのような病的状態
は、また、血栓融解治療中およびその後、血管障害の後ならびに冠動脈バイパス
の後に起こる血栓塞栓症および再閉塞の結果からも、もたらされる。
【００２０】 「トロンビン誘導血小板凝集」とは、トロンビン酵素に応答した血小板凝集を
含む。トロンビン酵素は、血中でプロトロンビンから作られる。「コラーゲン誘
導血小板凝集」は、コラーゲンタンパク質に応答した血小板凝集を含む。
【００２１】 全体に渡り使用される「接触」とは、例えば、神経細胞、幹細胞、心臓細胞な
どの細胞のうち少なくとも一細胞が、例えば、血小板凝集、特にトロンビン誘導
血小板凝集を阻害する化合物などに曝される一例を意味する。
【００２２】 「対象者もしくは対象物」という用語は、個体を意味する。対象者もしくは対
象物は、好ましくは、例えば、霊長類のような哺乳類であって、より好ましくは
、ヒトである。従って、「対象者もしくは対象物」は、例えば、ネコ、イヌなど
のような飼養化された動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどのよ
うな家畜および例えば、マウス、ラビット、ラット、ギニーピッグなどのような
実験動物も含みうる。
【００２３】 一般に、「薬学的に効果的な量」または「薬学的に効果的な用量」は、望んだ
成果（血小板凝集の治療または予防）を達成するために必要な量を意味する。従
来技術の一つで、その効能を認識できるため、本発明で使用される血小板凝集、
特にトロンビン誘導血小板凝集を阻害するさまざまな化合物に応じて、「薬学的
に効果的な量」も変わり得る。当業者は、容易にその化合物の効能を評価できる
。
【００２４】 「薬学的に許容される」とは、物質が生物学的に、またはそうでなくても、有
害ではないこと、つまり、物質が、選択された化合物とともに個体に投与されて
も、生物学上望ましくない効果を引き起こしたり、薬剤の組成物に含まれる他の
あらゆる構成要素とも有害な相互作用をしたりしないことを意味する。
【００２５】 化合物が、十分に塩基性または酸性であって、安定かつ非毒性の酸性塩または
塩基性塩を形成できる場合には、塩としてその化合物を投与してもよい。薬学的
に許容される塩の例としては、生理学上許容される陰イオンを形成する酸と形成
した、有機酸付加塩であり、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸エステル、アスコ
ルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。適切な
無機塩も、形成してよい。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭
酸塩が挙げられる。
【００２６】 薬学的に許容される塩は、公知の標準的な手順を用いて得てもよい。例えば、
アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学上許容できる陰イオンを提供す
る適切な酸と反応させる。典型的な薬学上許容される塩基としては、水酸化アン
モニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化
アルミニウム、水酸化鉄（ＩＩＩ）、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、
２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アル
ギニン、ヒスチジンおよびその他同種類のものが挙げられる。反応は、水のみ、
または、不活性で水に混和できる有機溶媒と組み合わせて、０℃から１００℃の
温度、好ましくは室温で、行う。血小板凝集、特にトロンビン誘導血小板凝集を
阻害する化合物の、使用される塩基に対するモル比は、特定の塩に好ましい割合
を与えるよう選ぶ。例えば、出発物質が遊離酸であるアンモニウム塩を調製する
、特に好ましい実施の形態としては、出発物質をほぼ同量の塩基で処理して塩を
産出する。カルシウム塩を調製するときには、ほぼ１／２モル当量の塩基を使用
して中性塩を得る。一方、アルミニウム塩の場合には、ほぼ１／３モル当量の塩
基を使用すればよい。
【００２７】 エステル誘導体は、主に、化合物の酸性型の前駆体として調製され、それ故、プ
ロドラッグとしての機能を果たす。一般に、これらの誘導体は、たとえば、メチ
ル、エチルおよびその他同種類のものなどの、アルキルエステルである。アミン
誘導体である、−(CO)NH2、−(CO)NHRおよび−(CO)NR2（Rはアルキル基）は、カ
ルボン酸を含む化合物とアンモニアまたは置換したアミンを反応させて調製して
もよい。
【００２８】 下記のリストに記載された遊離基、置換基および範囲の特定の値は、単なる実
例であって、遊離基および置換基の、他の規定値または規定される範囲内の他の
値を除外するものではない。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、構成要素Ｒ1−Ｒ5は、それぞれ独立
して水素、ヒドロキシおよびハロであって、Ｒ1−Ｒ5の少なくとも一つは、ヒド
ロキシである。また、好ましくは、構成要素Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独
立して、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオおよびハロからなる群
から選択されたものである。より好ましくは、Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は、それぞれ
水素である。
【００３０】 好ましくは、Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシ、ハロおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルからなる群からそれぞれ独立
に選択されたものであるか、または、Ｒ9およびＲ10が、ともにメチレンジオキ
シである。より好ましくは、Ｒ9およびＲ10は、それぞれOCH3である。
【００３１】 好ましくは、構成要素Ｘは、ＨＮ，Ｒ11Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＣＨ2，およびＲ11ＣＨ
である。ここで、Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイ
ルである。また、より好ましくは、ＸはＨＮである。
【００３２】 いくつかの典型的は本発明の化合物を、その特性データとともに以下に記載す
る。
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００３３】 本発明で使用する好ましい化合物は、4-(3'-ブロモ-4'-ヒドロキシフェニル)
アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【化７】
【００３４】 本発明の、薬学的に許容される4-(4'-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメト
キシキナゾリンの塩、またはその他の有用などの化合物も、本発明に使用しても
よい。許容される塩の例としては、酸と形成される有機酸付加塩がある。その酸
は、生理学的に許容される陰イオンを形成し、その塩は、特に限定されないが、
例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、
酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸エステル、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタ
ル酸塩およびα−グリセロリン酸塩が挙げられる。適した無機塩も形成してよく
、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸
塩が挙げられる。
【００３５】 許容できる塩は、公知の標準的な手順で得ることができる。例として、十分量
の例えばアミンのような塩基性化合物と、生理学的に許容される陰イオンを提供
する適した酸とを反応させて得る。
【００３６】合成方法 本発明の化合物は、合成有機化学者に概ね知られている技術を用いて、容易に
合成することができる。芳香族化合物を作り、誘導体化することに適した実験方
法は、例えば、U.S. Patent No. 6,080,748（Uckunら）に記されており、その詳
細を、ここに参考のために示す。
【００３７】有用性と投与 ここに含まれる治療学的方法は、対象者もしくは対象物の血小板凝集の病的状
態を治療または予防することに役に立ち、ＪＡＫ−３およびＳＴＡＴ−３のうち
少なくとも一方のチロシンリン酸化を阻害し、かつ、血小板凝集、特にトロンビン
誘導血小板凝集を阻害する化合物または組成物を、薬学的に効果的な量投与する
ことを含む。
【００３８】 前記の血小板凝集の病的状態は、造血および脳血管性の疾患、特に限定されな
いが、例えば、塞栓形成、血栓融解性合併症、管内性伝染コンジェロパシー、血
栓症、冠動脈性心疾患、血栓塞栓合併症、心筋梗塞、再狭窄または、心房性細動
における心房血栓形成などが含まれる。このような血小板凝集阻害は、コラーゲ
ン誘導血小板凝集を含む他の経路の中から、トロンビン経路を選択的に標的にす
ることができる。
【００３９】 前記の方法は、細胞に、そのような化合物または組成物を接触させること、ま
たは、対象者もしくは対象物に、これらの化合物または組成物を薬学的に効果的
な量投与することを含む。一つの実施態様として、前記細胞は、血液および免疫
系の一部であって、赤血球、巨核球、マクロファージ（例えば、単球、結合組織
マクロファージ、ランゲルハンス細胞、溶骨細胞、樹状細胞、ミクログリア細胞
など）、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、Tリンパ球（例えば、ヘルパー
T細胞、サプレッサーT細胞、キラーT細胞など）、Bリンパ球（例えば、IgM、IgG
、IgA、IgEなど）、キラー細胞、肝細胞ならびに血液および免疫系の前駆細胞を
含む。もう一つの実施態様としては、前記細胞は、収縮性の細胞であって、例え
ば、骨格筋細胞（例えば、赤筋、白筋、中間筋、筋紡錘、衛星細胞など）、心筋
細胞（例えば、通常、結節性、プルキンエ繊維細胞など）、平滑筋細胞および筋
上皮細胞を含む。
【００４０】 ここに記す標準的な検定、または他の類似の検定を使用した血小板凝集阻害の
測定法は、技術上周知である。前記の方法は、好ましくは、トロンビン誘導血小
板凝集の低減が結果として、少なくとも１０％であり、例えば、１５％、２０％、
２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または
、その中間に相当する量の減少を含み、より好ましくは、９０％である。同様に
して、前期の方法は、トロンビン誘導ＳＴＡＴ−３のチロシンリン酸化の減少が
結果として、少なくとも１０％であり、例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、
４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％を含む。
【００４１】 前記の減少は、例えば、クロノロジー血小板凝集計（chronology platelet ag
gregometer）の光学インピーダンス(impedence)を比較することによって測定で
きる。また、他のどの測定方法も使用してよい。例えば、トロンビンで刺激する
と、ＳＴＡＴ−３βのチロシンのリン酸化は、経時的に増加する。よって、前記
測定は、ＪＡＫ−３およびＳＴＡＴ−３βのうち少なくとも一方のチロシンのリ
ン酸化を測定してもよい。
【００４２】 細胞への接触は、インビトロでは、例えば、培地に前記化合物を加える（持続
注入、ボーラスデリバリーもしくは培地をその物質を含む培地に交換する）こと
で、または、インビボでは、その物質を細胞外液に加える（局所デリバリー、全
身デリバリー、静脈注射、ボーラスデリバリーもしくは持続注入をする）ことで
、行うことができる。一細胞または細胞群との「接触」の継続時間は、その化合
物が、生理学的に効果的なレベルまたは生理学的に効果的であると推定されるレ
ベルで培地または細胞を浸している細胞外液または細胞に存在している時間に基
づき決定される。接触の継続時間は、好ましくは、1から９６時間であって、よ
り好ましくは24時間である。しかし、該時間は、前記化合物のハーフライフに基
づき変化し、また、ルーチン実験をする当業者によって最適化されうる。
【００４３】 本発明の有用な化合物は、薬剤の組成物として調剤され得る。また、哺乳類ホ
スト、例えば、ヒトの患者または家畜などに、選択した投薬経路、すなわち、経
口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に適合したさまざまな形
状で、投与されうる。
【００４４】 本発明の化合物は、遺伝子治療におけるデリバリーの方法でも投与され得る。
例えば、U.S. Patent No. 5,399,346であって、参考のためにその全体を示す。
遺伝子治療のデリバリー方法を使用して、本発明の化合物のための遺伝子が導入
された最初の細胞に、さらに、組織特異的プロモータを導入して、特定の器官、
組織、移植組織、腫瘍または細胞を標的とすることができる。
【００４５】 このようにして、本発明の化合物は、系統的に、例えば経口で、薬学的に許容
される媒体、例えば不活性な希釈剤または同化できる可食のキャリアーと組み合
わせて、投与することができる。それらは、硬または軟殻のゼラチンカプセルで
封入すること、圧縮して錠剤にすること、または、患者の治療食に直接盛り込む
ことができる。治療学的な経口投与では、活性化合物は一つ以上の賦形剤と組み
合わせることができ、経口錠剤(ingestible tablets)、バッカル錠、トローチ錠
剤、カプセル錠、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤およびその他
同種類のものの形状で使用され得る。そのような組成物および製剤は、少なくと
も０．１％の活性化合物を含有する。その組成物および製剤のパーセンテージは
、当然に変化してもよく、便宜的には、所定の単位剤形あたり約２から６０％の
間である。そのような治療学的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量レ
ベルを得ることができるほどである。
【００４６】 錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびその他同種類のものは、また、以下の
ものを含んでもよい。例えば、トラガカント、アラビアゴム、コーンスターチも
しくはゼラチンのような結合剤、例えば、リン酸二カルシウムのような賦形剤、
例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸およびその他同種類のも
ののような崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、例えば
、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパラテームのような甘味
剤、または、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはサクランボ
香味料のような芳香剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の
形式の物質に加えて、例えば、植物油またはポリエチレングリコールのような液
体キャリアーを含んでもよい。他のさまざまな物質が、コーティングとして、ま
たはそうでなければ、固相の単位剤形の物理的形状を修飾するために、存在して
もよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シラック
または砂糖およびその他同種類のものでコーティングしてもよい。シロップまた
はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、
防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびに、例えば、サクラ
ンボまたはオレンジ風味のような芳香剤を含んでもよい。当然のことながら、あ
らゆる単位剤形を調製するために使用されるあらゆる物質は、使用する量におい
て、薬学的に許容され、実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物を
、持続型の製剤およびディバイスに組み込んでもよい。
【００４７】 活性化合物は、また、吸入による鼻腔内投与、静脈内投与または、注入もしく
は注射による腹腔内投与をしてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水で
、また必要に応じて、無毒の界面活性剤と混合して、調製することができる。ま
た、ディスパージョン（dispersions）は、グリセロール、液体ポリエチレング
リコール、トリアセチンおよびそれらの混合液で、ならびにオイルで、調製でき
る。通常の貯蔵と使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の生育を抑制する防
腐剤を含む。
【００４８】 吸入、注射または注入に適した薬学的な剤形は、無菌水溶液もしくはディスパ
ージョンまたは無菌パウダーであって、無菌吸入、注射もしくは注入溶液もしく
はディスパージョンを即座に調製するの適合し、また、必要に応じて、リポソー
ム中でカプセルに包まれる、活性成分を含む。いずれの場合でも、最終的な剤形
は、製造と貯蔵の条件下で、無菌、液体そして安定でなくてはならない。液体キ
ャリヤーまたは媒体は、溶剤または液体のディスパージョン媒体であって、例え
ば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコ
ール、液体ポリエチレングリコールおよびその他同種類のもの）、植物油、オイ
ル、無毒のグリセリルエステルおよびそれらの適した混合液を含む。適切な流動
性は、例えば、リポソームを形成することで、ディスパージョンの場合に必要な
粒子の大きさを維持することで、また、界面活性剤を使用することで、維持され
る。微生物の活動の抑制は、さまざまな抗菌性および抗真菌性薬剤によって実現
され、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ
サールおよびその他同種類のものが挙げられる。多くの場合、等張剤を含むこと
が好ましく、例えば、糖質、バッファーまたは塩化ナトリウムが挙げられる。注
射用組成物の長期に渡る吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレートおよび
ゼラチンなどの吸収遅延剤の組成物中で使用することで実現できる。
【００４９】 無菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙したそ
の他のさまざまな成分とともに、適当な溶媒に組み込み、その後フィルター滅菌
をして調製する。無菌注射用溶液調製のための無菌パウダーの場合、フィルター
滅菌する前の溶液中に存在するあらゆる好ましい付加的な成分を、活性成分に加
えて産出する真空乾燥およびフリーズドライ技術が、調製手段として好ましい。
【００５０】 局所投与には、本発明の化合物を、それらが液体である場合には、純粋な形で
適用することができる。しかしながら、一般に、皮膚科学的に許容されるキャリ
アーと組み合わせた組成物または調剤として皮膚に塗布することが、好ましく、
そのキャリアーは、固体または液体であってよい。
【００５１】 有用な固体キャリアーとしては、例えば、タルク、クレイ、微晶性セルロース
、シリカ、アルミナおよびその他同種類のもののような、細かく割られた固体が
挙げられる。有用な液体キャリアーとしては、水、ヒドロキシアルキルもしくは
グリセロール、または、水とアルコールもしくはグリセロールとの混合物が挙げ
られ、その中に、必要に応じて無毒な界面活性剤を用いて、本発明の化合物を、
効果的な濃度で、溶解または分散させることができる。例えば、芳香剤および付
加的な抗菌剤のような補助剤を、所定の使用の性質を最適化するために加えるこ
とができる。結果としてできる液体の組成物は、吸収パッドから適用され、帯具
およびその他の包帯剤に浸透するために使用され、または、ポンプ型噴霧器もし
くはエアロゾルスプレーを使用して患部にスプレーされ得る。
【００５２】 増粘剤、例えば、合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、脂肪アル
コール、修飾セルロースまたは修飾無機物質などは、また、液体キャリアーとと
もに使用され、使用者の皮膚に直接適用する、塗り延ばせる泥膏、ジェル、軟膏
、石鹸およびその他同種類のものを形成することができる。
【００５３】 式（１）の化合物を皮膚にデリバーするために使用することができる、有用な
皮膚科学的組成物の例は、技術上周知である（例えば、Jacquetら (U.S. Pat. N
o. 4,608,392)、Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478)、Smithら (U.S. Pat. No. 4
,559,157) および Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508) ）。
【００５４】 本発明の化合物の有用な投薬量は、そのインビトロ活性および動物モデルにお
けるインビトロ活性を比較して決定することができる。マウスおよび他の動物に
おける有効量の、ヒトに対する補外法の方法は、技術上周知である（U.S. Pat.
No. 4,938,949）。
【００５５】 式（１）で表される化合物の、例えばローションのような液体の組成物中での
濃度は、一般に、約０．１から２５重量％であって、好ましくは約０．５から１
０重量％である。例えばジェルまたはパウダーのような半固体または固体の組成
物中の濃度は、約０．１から５重量％であって、好ましくは約０．５から２．５
重量％である。
【００５６】 治療に使用するために必要な化合物またはその活性塩もしくはその誘導体の量
は、選択した特定の塩のみならず、投与経路、治療される病的状態の性質、およ
び患者の年齢や病的状態によってもまた変化し、究極的には、付き添いの医者ま
たは臨床医の裁量である。また、化合物の投薬量は、標的細胞、腫瘍、組織、移
植組織または器官によって変化する。
【００５７】 しかしながら、一般に、適切な投与量は、一日あたり体重に対して、約０．５
から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であって、例えば、一日あたり体重に対して約１０
から７５ｍｇ／ｋｇ、一日あたり患者の体重キログラムに対して３から５０ｍｇ
であるが、好ましくは、６から９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であって、より好まし
くは、１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５８】 化合物は、適宜、単位剤形として投与することができる。単位剤形あたりの活
性成分は、例えば、５から１０００ｍｇであって、便宜よくは、１０から７５０
ｍｇであって、さらに便宜よくは、５０から５００ｍｇである。
【００５９】 理想的には、活性成分は、活性化合物の最高の血漿濃度を得るように約０．０
００５から約３００μＭで投与されるが、好ましくは、約０．００１から約１０
０μＭであって、より好ましくは、約１から１００μＭである。これは、例えば
、必要に応じて生理食塩水で、活性成分の濃縮を静脈注射すること、または、ボ
ーラス剤で経口投与することで達成できる。好ましい血中濃度は、約０．０００
５から５０．０ｍｇ／ｋｇ／時を供給する持続注入によって、または、０．００
４から１５０ｍｇ／ｋｇの活性成分の断続的注入によって維持され得る。
【００６０】 好ましい投与量は、適宜、単回投与量に含まれてもよく、または、例えば一日
２、３、４もしくはそれより多くの複数回投与量として、適当な間隔で投与され
る分割された投与量に含まれてもよい。複数回投与量はそれ自体さらに分割して
もよい。例えば、吸引器からの複数回吸引または多数の滴の目への滴下のような
、不連続でゆったりと間隔をあけた投与が挙げられる。
【００６１】 投与計画には、長期に渡る毎日の治療も含まれ得る。「長期に渡る」とは、少
なくとも二週間であって、好ましくは、数週間、数ヶ月または数年の存続期間を
意味する。この投与量の範囲の必要な変更は、ここに教示されるルーチン実験の
みを使用した従来技術の一つによって決定することができる（Remington's Phar
maceutical Sciences (Martin, E.W., ed. 4), Mack Publishing Co., Easton,
PA. ）。投与量は、また、何らかの複雑な状態においては、個々の医師によって
、調整され得る。
【００６２】実施例 次の実施例は、通常の当業者に、ここにクレームした本発明の化合物、組成物
、物品、ディバイスおよび手段のうち少なくとも一つが、どのように作られおよ
び評価されたかを、完全に開示しかつ説明しようと提示されたものである。また
、次の実施例は、本発明の純然たる模範例であることを意図しているが、本発明
者らが本発明とみなす範囲を制限することは意図していない。例えば、量、温度
などの数に関しては、正確さの確保に努めたが、いくらかの誤差と偏差がある。
別途指示のない限り、部分は、重量部であり、温度は、℃で表されるかまたは室
温であり、圧力は、大気圧またはそれに近い圧力である。
【００６３】実施例１． ＪＡＫ−３欠損マウスの異型接合体および同種接合体ならびにＣ５７ＢＬ／６
野生型マウスから得た保存血液（citrated whole blood）中で、トロンビン（０
．１Ｕ／ｍｌ）で誘導された血小板凝集を、血小板凝集計（Model 560 Dual Cha
mber Chronolog Platelet Aggregometer）を使用して、光学インピーダンス（op
tical impedence）で計測した。トロンビンに応答した血小板凝集は、コントロ
ールと比較して、ＪＡＫ−３同種接合体マウスでは６５％±１２％、また異種接
合体マウスでは１７％±７％、低減した。
【００６４】実施例２． ０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンで刺激した血小板のＴｒｉｔｏｎ−１００溶解液
から、抗ＪＡＫ−３抗体を用いて、ＪＡＫ−３免疫複合体を沈降し、それに対し
免疫キナーゼ検定を行った。添加されたＪＡＫ−３免疫複合体を集めて、２×Ｓ
ＤＳ還元サンプルバッファーでボイルし、８％ポリアクリルアミドゲルで分画し
、そして、ＰＶＤＦ膜に転写した。その膜を、抗ＪＡＫ−３抗体および抗リン酸
化チロシン抗体を利用したウエスタンブロッティング解析に使用した。その結果
は、ＪＡＫ−３が、チロシンでリン酸化されることおよび静止血小板においても
活性のあるキナーゼであることを示す。
【００６５】実施例３． １００μＭのＷＨＩ−Ｐ１３１またはＤＭＳＯで処理し、それから０．１Ｕ／
ｍｌのトロンビンで刺激した血小板のＴｒｉｔｏｎ−１００溶解液から、ＪＡＫ
−３免疫複合体を免疫沈降し、免疫キナーゼ検定に使用した。添加されたＪＡＫ
−３免疫複合体を集めて、２×ＳＤＳ還元サンプルバッファーでボイルし、８％
ポリアクリルアミドゲルで分画し、ＰＶＤＦ膜に転写し、そして、ＪＡＫ−３の
存在を捜して検査した。活性指数は、ホスホイメージャー単位（phosphoimager
units；ＰＩＵ）をデンシトメトリックスキャニング単位（densitometric scann
ing units；ＤＳＵ）で表されるタンパク質バンドの濃さと比較して計算し、表
１に示す。その結果は、ＪＡＫ−３キナーゼ活性が、ＷＨＩ−Ｐ１３１処理によ
って、著しく低減することを示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】実施例４． １００μＭのＷＨＩ−Ｐ１３１またはその親化合物であるＷＨＩ−Ｐ２５８（
ネガティブコントロール）で処理した血小板を、０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンま
たは１０μｇ／ｍｌのコラーゲンで刺激した。ＷＨＩ−Ｐ１３１は、上記のもの
であり、ＷＨＩ−Ｐ２５８は、置換されていないキナゾリンであって、構造に関
しては、以下に示す。
【化８】
【００６８】 コントロールに対しての血小板凝集を、血小板凝集計（Chronolog Model 560
Dual Chamber Platelet Aggregometer）でモニターした。ＷＨＩ−Ｐ１３１は、
トロンビン誘導血小板凝集を著しく低減したが（図１Ａ に示す）、コラーゲン
誘導血小板凝集は低減しなかった（図１Ｂ に示す）。ＷＨＩ−Ｐ２５８は、ト
ロンビン応答には効果がなかった（図１Ｃ）。
【００６９】実施例５． さまざまな濃度のＷＨＩ−Ｐ１３１またはＷＨＩ−Ｐ２５８(ネガティブコン
トロール)で処理した血小板を、０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンで刺激した。コン
トロールに対しての血小板凝集を、血小板凝集計（Chronolog Model 560 Dual C
hamber Platelet Aggregometer）でモニターした。ＷＨＩ−Ｐ１３１は、投与量
依存的に、トロンビン誘導血小板凝集を阻害し、ＩＣ50値は、１．５μＭであっ
た。その結果を、図２に示す。
【００７０】実施例６． 静止血小板およびＦＬ８−２細胞（ポジティブコントロール）から得た、全細
胞溶解液を集めて、２×ＳＤＳ還元サンプルバッファーでボイルし、８％ポリア
クリルアミドゲルで分画し、そしてＰＶＤＦ膜に転写した。その膜を、ウエスタ
ンブロット解析に使用し、ＳＴＡＴ−３αおよびＳＴＡＴ−３β異性体の存在を
、捜して検査した。両異性体は、血小板中に存在していることがわかった。
【００７１】実施例７． ０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンまたは１０μｇ／ｍｌのコラーゲンで刺激した血
小板から得た全細胞溶解液を、集めて、２×ＳＤＳサンプルバッファーでボイル
し、８％ポリアクリルアミドゲルで分画し、そしてＰＶＤＦ膜に転写した。その
膜を、すべての異性体を認識する抗体を利用したウエスタンブロット解析に使用
した。その結果は、トロンビン刺激によって、ＳＴＡＴ−３βのチロシンリン酸
化が、経時的に増加し、しかし、コラーゲン刺激では増加しないことを示した。
【００７２】実施例８． ＷＨＩ−Ｐ１３１またはＤＭＳＯで処理した血小板から得た全細胞溶解液を、
０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンまたは１０μｇ／ｍｌのコラーゲンで刺激し、集め
て、２×ＳＤＳサンプルバッファーでボイルし、８％ポリアクリルアミドゲルで
分画し、そしてＰＶＤＦ膜に転写した。その膜を、すべてのリン酸化されたＳＴ
ＡＴ−３異性体およびリン酸化チロシンを認識する抗体を利用した、ウエスタン
ブロット解析に使用した。ＷＨＩ−Ｐ１３１は、トロンビン誘導ＳＴＡＴ−３β
チロシンリン酸化および全面的なチロシンのリン酸化を阻害した。
【００７３】 本願書の全体に渡って、さまざまな刊行物を参照した。これらの刊行物の開示
は、その全体として、本発明が属する最新技術をより十分に記載するため、本願
書中で言及し示した。
【００７４】 本発明において、さまざまな修正や変形を、本発明の範囲または精神から逸脱
することなく行うことができることは、当業者の当然とするところである。本発
明の他の実施態様は、本明細書を考慮し、ここに開示する発明を実践することに
より、当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は単なる模範例であ
ることを目的とし、本発明の真の範囲と精神は、次の特許請求の範囲に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ、１Ｂおよび１Ｂは、ＷＨＩ−Ｐ１３１で処理した細胞のト
ロンビン誘導血小板凝集が、低減すること（図１Ａ）、コラーゲン誘導血小板凝
集は低減しないこと（図１Ｂ）、およびＷＨＩ−Ｐ２５８で処理した細胞のトロ
ンビン誘導血小板凝集が低減しないこと（図１Ｃ）を示すグラフである（実施例
４の結果）。
【図２】 図２は、ＷＨＩ−Ｐ１３１による、トロンビン誘導血小板凝集の、
投与量依存的阻害を示したグラフである（実施例５の結果）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA361 ZA541 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC46 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZC41

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＪＡＫ−３を阻害する化合物または組成物を薬学的に効果的な
    量投与することを含む、対象者もしくは対象物（subject）の血小板凝集の疾患
    または病的状態（condition）を治療しまたは予防するための、治療学的方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、ＳＴＡＴ−３のチロシンリン酸化を阻害する、
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記方法が、トロンビン誘導血小板凝集を選択的に阻害する、
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容
    されるその塩である、請求項３記載の方法。 【化１】 式（Ｉ）中、 Ｘは、ＨＮ，Ｒ11Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＣＨ2およびＲ11ＣＨからなる群から選択された
    ものである。Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルで
    ある。 Ｒ1−Ｒ5は、水素、ヒドロキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択さ
    れたものであり、Ｒ1−Ｒ5の少なくとも一つはヒドロキシである。 Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニロト、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオおよび
    ハロからなる群からそれぞれ独立に選択されたものである。 Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハ
    ロおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルからなる群からそれぞれ独立に選択されたも
    のであるか、または、Ｒ9およびＲ10がともにメチレンジオキシである。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物または薬学的に許
    容されるその塩である、請求項３記載の方法。 【化２】 式（ＩＩ）中、 Ｒ1−Ｒ5は、水素、ヒドロキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択さ
    れるものであり、Ｒ1−Ｒ5の少なくとも一つはヒドロキシである。
  6. 【請求項６】 前記化合物が、4-(4'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-ジメ
    トキシキナゾリン、4-(3',5'-ジブロモ-4'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-
    ジメトキシキナゾリン、4-(3'-ブロモ-4'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-ジ
    メトキシ- キナゾリンまたは4-(3'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-ジメトキ
    シキナゾリンである、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記化合物が、4-(4'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-ジメ
    トキシキナゾリンである、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記血小板凝集の病的状態が、塞栓形成、血栓融解性合併症、
    管内性伝染コンジェロパシー（disseminated intravascular comgelopathy）、
    血栓症、冠動脈性心疾患、血栓塞栓合併症、心筋梗塞、再狭窄（restenosis）、
    または心房性細動における心房血栓形成である、請求項４記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＪＡＫ−３を阻害する化合物または組成物を薬学的に効果的な
    量投与することを含む、血小板凝集を防ぐ方法。
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