JPS6379831A - １，４−ジビドロピリジン誘導体およびアシル化１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 この発明は、カルシウムエントリー遮断およびアンギオ
テンシン転換酵素阻害の影響をうける疾患である、哺乳
動物疾患の処置に有用な組成物および方法に関する。特
に、この発明は、ｌ、４−ジヒドロピリジン誘導体また
はその医薬的に許容し得る塩およびアシル化１，２，３
．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸また
は低級アルキル酸エステル、または対応する二酸、また
は医薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物並びに心
臓血管および脳血管疾患におけるそれらの用途に関する
。

今日、アンギナ、高血圧症、心筋および末梢血管疾患、
うっ血性心不全、虚血、くも膜下出血を含む心臓血管お
よび脳血管疾患並びに心臓血管および脳血管系に関連す
る多くの他の状聾の処置は、主として末梢および脳血管
拡張および血圧低下をもたらす薬理学的介入に依存して
いる。育効であるとわかっているのは、ごく僅かの種類
の薬剤のみである。これらの薬剤にはアルファおよびベ
ータ受容体遮断薬、変力剤、カルシウムエントリー遮断
薬およびアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が
ある。これらの種類のうち、心臓血管および脳血管系で
作用して幾分異なる薬理活性および副作用プロフィール
を生ずる様々な薬剤が開発されてきた。

しかしながら、これらの化合物の代表的なものまたは組
み合わせのうち理想的であるとみなされるものは皆無で
ある。２タイプの心臓血管および脳血管薬剤の新規組み
合わせ剤が、両薬剤の最も有益な特性および共同作用を
提供し、また驚くべきことに、いずれかの種類の化合物
の成分を個別に投与した場合と比べて望ましくない副作
用の発生率および程度が低いことが発見された。

この発明において興味の対象であるカルシウムエントリ
ー遮断薬は、抗アンギナ、抗高血圧症および抗虚血特性
を含む広いスペクトルの心臓血管および脳血管作用を有
する特定の種類の１．４−ジヒドロピリジン類である。

興味の対象である化合物はピリジン環の５位にモノまた
はジ置換アミノアルキルカルボキシ部分を有する。これ
らの化合物は、強力な脳および末梢血管拡張作用を有し
、さらに虚血性損傷から細胞を保護する点で特に有利な
薬理学的プロフィールを呈する。しかしながら、すべて
の公知１．４−ジヒドロピリジン類と同様、これらの化
合物は治療用量で足部浮腫、頻脈、頭痛および紅潮を含
む何等かの望ましくない用量関連血管拡張作用を示す。

この発明において興味の対象であるカルシウムエントリ
ー遮断薬に伴う紅潮、浮腫および頻脈は他のジヒドロピ
リジン類の場合よりも一時的かつ軽症であり得るが、そ
れらが問題となる患者も存在する。

特に興味深いのは、２．６−ジメチル−４−（３’−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（β−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル、すなわち
ニカルジピンおよびその医薬的に許容し得る塩類、特に
その塩酸塩である。

前記化合物および他の構造上関連性のある１、４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸アルキルエステル
の製造および使用方法は、米国特許第３９８５７５８号
に開示されている。

血圧もまたアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
により低くなり得る。この発明で使用される特定のＡＣ
Ｅ阻害剤は、２−（２−［（１−エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピルコアミノ）−１−オキソプロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−３−イソキノリンカルボン酸、その低級アルキル酸
エステル、その対応する二酸およびその医薬的に許容し
得る塩類である。特に好ましいのは２−（２−［（１−
エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコアミノ
）−１−才キソプ口ピル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸
の塩酸塩である。これらの化合物の製造および使用方法
並びにそれらの特性の記述は米国特許第４３４４９４９
号に開示されている。

この発明において用いられるＡＣＥ阻害剤は、アンギオ
テンシン■生合成の阻害、アルドステロン放出の減少、
ナトリウム停留の減少、ブラジキニンの血管拡張作用の
増大およびそれに続く血管拡張をもたらす。それらは血
管拡張作用を有するため、高血圧症、うっ血性心不全、
アンギナの処置において有用であり、末梢および脳血管
疾患において強い効果を示す。

しかしながら、ＡＣＥ阻害剤で処置されている患者のう
ち、頻繁な発疹および味覚障害並びに稀に生じる血液障
害、重い低血圧、急性腎疾患および血管神経症性浮腫の
観察される患者もいる。これらの副作用の発生率および
重さは、式（２）で示されるＡＣＥ阻害剤および式（１
）で示されるカルシウムエントリー遮断薬の組み合わせ
投与により低下させることができる。マクレガー等、［
ジャーナル・オプ・カーディオバスキュラー・ファーマ
コロジーＪ（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、７巻（補遺１）ｌ　９８５．５２頁は
、重症の高血圧症の処置に用いられるカルシウムチャン
ネル遮断薬二フヱジピンを含む常用の抗高血圧薬と組み
合わせた場合のＡＣＥ阻害剤の幾つかの効果について記
載している。

ヨーロッパ特許出願第８５１１２６６１．５号（公開第
１８０７８５号）は、１．４−ジヒドロピリジン類とＡ
ＣＥ阻害剤の組み合わせ、特にニフェジピンおよびエナ
ラプリルの組み合わせを開示している。また前記特許出
願は特にニカルジピン、ニカルジピンまたはフェロジピ
ンとエナラプリルまたはりジノプリルの組み合わせ投与
の可能性についても記載している。しかしながら、前記
特許出願は１．４−ジヒドロピリジン類とプロリン、チ
アプロリン、４−メトキシ−プロリンまたは３゜４−ジ
ヒドロピリジン以外の環状イミノ酸由来のＡＣＥ阻害剤
の組み合わせを開示してはいない。

厳密には、その記載はニカルジピンとの組み合わせが可
能な化合物として二環式イミノ酸由来のＡＣＥ阻害剤を
開示してはいない。

〔発明の要約および詳細な記載〕

この発明は、カルシウムエントリー遮断薬お上びアンギ
オテンシン転換酵素阻害の影響をうける補乳動物疾患の
処置に用いられる医薬組成物であって、式（１） Ｒ１は、オルトまたはメタ置換−Ｎ　Ｏｔ、−ＣＦ’、
またはハロであり、 Ｒ２は、低級アルキルまたは−ＣＩ−Ｉ　３ｉ　ＣＩ−
１１０ＣＨ３であり、 Ａは、低級アルキレンであり、 Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、または所望に
より置換されていてもよいフェニルもしくはフェニル低
級アルキルであり、 Ｒ４は、水素または低級アルキルであり、Ｒ１は、水素
または低級アルキルである］で示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩、および式（２） （式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を組
み合わせたものの治療有効量を含有する組成物に関する
。

この発明の別の態様は、式（１）で示される化合物また
はその医薬的に許容し得る塩および式（２）で示される
化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を組み合わ
せたものの治療有効量をＩ！またはそれ以上の医薬的に
許容し得る賦形剤と混合して成る医薬組成物を提供する
。

さらにこの発明の別の態様は、合わせた量が治療に有効
である式（１）および（２）で示される化合物またはそ
れらの医薬的に許容し得る塩を投与することによる、カ
ルシウムエントリー遮断およびアンギオテンシン転換酵
素阻害の影響をうける補乳動物疾患の処置方法に関する
。

この発明の別の態様は、カルシウムエントリー遮断およ
びアンギオテンシン転換酵素阻害の影響をうける哺乳動
物疾患の処置方法であって、式（１）で示される化合物
またはその医薬的に許容し得る塩と式（２）で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩からなる組み合
わせの治療有効量を含有する医薬組成物を投与すること
を含む方法である。

この発明のさらに別の態様は、式（１）および（２）で
示される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩類
、および所望によりＬ種またはそれ以上の医薬的に許容
し得る賦形剤を組み合わせることによるこの発明の医薬
組成物の医薬的に有用な用量形態の製法、並びにかかる
用量形態の製造における前記２タイプの化合物の用途で
ある。

式（１）で示される化合物を式（２）で示される化合物
と組み合わせると、独特な共同作用および治療上有利な
薬理学的および臨床的特性を有する医薬組成物が提供さ
れる。特に、この新規組成物は強力で漸進的で持続性の
ある抗高血圧効果をもたらし、またうっ血の損傷から細
胞を保護する。

驚くべきことに、これらの組成物の場合治療有効濃度で
通常ｌ、４−ジヒドロピリジン類に伴う望ましくない血
管拡張作用、例えば紅潮、頭痛、頻脈および浮腫を示す
ことが顕著に少ない。

さらにこの発明の利点は用量および投与法に存する。式
（１）で示される化合物を経口投与する場合普通ＩＪＴ
１３ｉ当たり２０〜４０Ｍｇのレベルで１日歩なくとも
３回投与する必要があるが、この発明の医薬組成物は実
質的に低い有効１日用量の両薬剤成分を１日１回または
２回経口投与するだけで治療効果が得られる。本発明の
この特定の態様は、処方された経口用ｍ方式により患者
のコンプライアンス（服薬順守）を改善するという利点
を提供するものである。

（定ａ） 特記しない限り、下記の定義を特許請求の範囲を含む明
細書中に記載された該当する語に適用する。

「低級アルキル」の語は、Ｉ−４個の炭素原子を有する
飽和分枝状および直鎖状炭化水素鎖を包含する。代表的
なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ
−ブチルなどがある。

「低級アルキレン」の語は、１−４個の炭素原子を有す
る分枝状または直鎖炭化水素架橋基を包含し、メチレン
、エチレン、イソプロピレン、ｎ　−プロピレン、ｎ−
ブチレン、Ｂ−ブチレン、イソブチレンなどがあるが、
これらに限定されるわけではない。

「所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェ
ニル低級アルキル」の語は、フェニル基がハロまたは低
級アルコキシ置換基を有し得ることを意味する。そのよ
うな基の例には、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベ
ンジル、０−クロロフエニル、０−ブロモフェニル、ｌ
−メトキシフェニルなどがある。

「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを示す。

「低級アルコキシ」の語は、−〇−低級アルキル（ただ
し、低級アルキルは飾記の意味）で示される基を包含す
る。

［医薬的に許容し得る塩（ＩＩＩの語は、所望の薬理活
性を有し、生物学的またはその他の点で許容される対象
化合物の塩を包含する。好ましいものは、化学量論的過
剰の適当な酸で処理することによる通常の反応により形
成された酸付加塩である。

一般的に、遊離塩基を塩が不溶性である溶媒に溶かす。

適当な塩には、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸もしくは燐酸、または有機酸例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸
、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによ
り形成された塩があるが、これらに限定されるわけでは
ない。。

「所望による」および「所望により」の語は、続いて記
載された事象または状況が生じる場合もまたは生じない
場合もあり得ること、および記載事項は前記の事象また
は状況が生じる場合および生じない場合の両方を含むこ
とを意味する。

この明細書中で用いられている「処置」の語は、吐乳動
物、特にひとにおける疾患の処置をすべて包含し、また （ｉ）病気にかかりやすい状態であり得るが、まだ患者
であるとは診断されていない対象における発病の予防、 （ｉｉ）病気の抑制、すなわち病気の進行の抑制、また
は （ｉｉｉ）病気の軽減、すなわち病状の緩解を導くこと
を含む。

「病気」の語は、治療効果のある薬剤を投与することに
より快方に向かい得る生理学的状態をすべて包含する。

式（２）で示される化合物は３個の不斉炭素原子を有す
る。この発明において用いられた化合物はＬ（Ｓ）配置
を有する。この配置は生物活性に必要とされることが示
されている。すなわち式（２）で示される化合物は（Ｌ
−）またはＤＬ−１，２，３゜３−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸に由来する。この発明での使用
に適した化合物は３個のキラル中心の各々にＳ＆！置を
有するものである。しかしながら、式（２）で示される
化合物の３個の中心のキラルから生じた様々な光学異性
体およびジアステレオマーは、かかる異性体がＡＣＥ阻
害活性を有する限りこの発明の範囲内に含まれるものと
する。

「式（１）で示される化合物」および「式（２）で示さ
れる化合物」のような語句は、本発明組成物の化合物の
一般的構造を包含する。式（２）で示される化合物につ
いて描かれた一般的構造は、好ましいＳ、Ｓ、Ｓ立体配
置の化合物を示す。しかしながら、前記範囲内の他の異
性体もこの発明に含まれる。

〔発明の好ましい具体例〕

好ましい医薬組成物は式（１）（ただし、Ｒ１は−Ｎ　
Ｏ＊、Ｒ＊は低級アルキル特にメチル、［１３はフェニ
ル低級アルキル特にベンジル、１１４は低級アルキル特
にメチル、ＲＩｌは水素およびΔはメチレン−ｎ−プロ
ピレン特にエチレンである）で示される化合物に由来す
る。

この発明の最も好ましい医薬組成物は、ニカルジピン（
２，６−ジメチル−４−（３°−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−エチルエステル）またはその医薬的に許容し
得る塩、および２−〔２−［（ｌ−エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピルコアミノ）−１−オキソプロ
ピル−１，２，３゜４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−３−イソキノリンカルボン酸またはその医薬的に
許容し得る塩の組み合わせを含む。ニカルジピンおよび
２−（２−［（１−エトキシカルボニル）−３−フェニ
ルプロピルコアミノ）−１−オキソプロピル−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソ
キノリンカルボン酸の好ましい形は塩酸塩形である。式
（２）で示される別の好ましい化合物は、２−（２−［
（１−メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコ
アミノ）−１−オキソプロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカル
ボン酸およびその医薬的に許容し得る塩、好ましくは酸
付加塩である。

また好ましい具体例には次のものらある。

哺乳動物、特にひとにおける１種またはそれ以上の心臓
血管疾患、例えば高血圧症、アンギナ、心筋梗塞並びに
脳および末梢血管疾患の処置に有用な医薬組成物であっ
て、式（１）で示される化合物および式（２）で示され
る化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を組み合
わせたものの治療有効量、および所望により医薬的？ご
許容し得る賦形剤を混合して成る組成物、および 哺乳動物、特にひとにおける１種またはそれ以上の心臓
血管、脳血管および末梢血管疾患の処置方法であって、
処置を必要とする対象に式（１）で示される化合物およ
び式（２）で示される化合物またはそれらの医薬的に許
容し得る塩の組み合わせの治療有効量を投与することを
含む方法。

〔用途および投与〕

この発明の医薬組成物はカルシウムチャンネル遮断薬お
よびＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤の組み
合わせを含む。それ自体前記薬剤は画構成分子の有益な
心臓血管薬理特性のすべてを有する。

式（１）で示される化合物は、平滑筋、心臓および神経
細胞への速度の遅いチャンネルによるカルシウムイオン
流入を阻害する。結果として、それらは強力な末梢およ
び脳血管拡張作用を有し、血圧の低下をもたらす。さら
に、それらは虚血発生開始前および後の両方に虚血損傷
を受けた組織から細胞を保護する。したがって、それら
は特に心筋、末梢および脳血管疾患の処置に有用である
。

式（２）で示されるＡＣＥ阻害剤はデカペプチドアンギ
オテンシン■からアンギオテンシン■への転換をさえぎ
る。すなわち、高血圧症がアンギオテンシン■と関連し
ている特に動物およびひとの周辺部におけるアンギオテ
ンシンＨの生合成を阻害することにより血圧を低下させ
る。さらに、式（２）で示される化合物は中枢神経系に
おけるアンギオテンシン■の生合成を阻害し得る。ＡＣ
Ｅは血管拡張物質ブラジキニンを分解する。したがって
、ＡＣＥ阻害剤はプラジキニンの作用を強化し、またア
ンギオテンシン■の生合成を阻害することにより血圧を
低下させ得る。これらおよび他の可能な機構の相対的重
要性はまだ確立されていないが、ＡＣＥ阻害剤は様々な
動物モデルにおいて有効な血管拡張剤であることが知ら
れており、例えば悪性腎血管性、　本態性高血圧症およ
びうっ血性心不全を患う多くの（ひとの）患者において
臨床的に有用である。

幾つかのインビトロおよびインビボモデルはＡＣＥ阻害
剤の生物活性を評価するのに有用である。

［ベトリロおよびオンプツチ、「メディカル・リザーチ
・レビューズ（Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、
）２巻１（１９８２年）およびその引用事項参照］。特
に有用なインビトロ試験では（１１製または精製）兎の
肺からのＡＣＥ製造工程を採用し、基質として合成物質
（ヒラプリル−ヒスチジル−ロイシン）を使用する［ク
シュマンおよびチェラング、「バイオケミカル・ファー
マコロジーＪ（Ｂｉｏｃｈｅｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）２０巻、１６３７（１９７１年）］。試験すべき物
質の基質開裂遮断能力について評価し、基質の加水分解
の５０％阻害をもたらす用３１（ｒＤｓ。）を測定する
。

この試験および他の試験において、文献標Ｑ（通常カプ
トプリル）の導入が有用である。

有用なインビボモデルには正常血圧ラットを使用し、ア
ンギオテンシン■の用量と対抗させる。

試験薬剤を静脈内投与または経口投与すると、静脈内ま
たは大脳室内（Ｔ、Ｃ，Ｖ、）でアンギオテンシンＩの
対抗に対する高血圧応答の用量関連抑制が起こる。［グ
ロス等、「ジャーナル・才ブ・ブ７一マコロジー・アン
ド・エクスベリメンタル・セラビューティックスＪ（Ｊ
、　Ｉ’ｈａｒｍａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）
２１６０．５５２（１９８１年）］。

この明細書に記載された式（２）で示される化合物はイ
ンビトロおよびインビボの両方において強力で持続性の
あるＡＣＥ阻害剤であることが判った。

既に述べたように、この発明の新規医薬組成物は式（１
）および（２）で示される化合物に関して前述したすべ
ての薬理モードを含む両薬剤成分の有益な治療特性を提
供する。すなわち、これらの組成物は強力で漸進性で持
続性のある抗高血圧作用を有し、また・虚血による損傷
から細胞を保護する。さらに、これらの組成物は、治療
有効レベルで例えば紅潮、頭痛、頻脈および浮腫のよう
な式（１）で示される化合物に伴う望ましくない血管拡
張副作用を起こすことが著しく少ない。これらの血管拡
張副作用、特に紅潮については動物モデルを用いて測定
することができる。例えば、４つの血管閉鎖脈拍モデル
において［アルプスおよびハｘ、　［ニューロロジーＪ
（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）　３５　（補遺り１４１．１９
８５年］、耳の赤さにより紅潮を調べることができる。

したがって、脈拍に対する式（１）で示される化合物お
よびこの発明の組み合わせがもたらし得る効果は等価で
あり、生じた紅潮の相対量を判断することができる。血
管拡張副作用を測定するための別の有用な実験用モデル
は自然発症高血圧ラットである。このモデルにおいて、
試験化合物または組成物の投与後に用ｍに関連した血圧
低下および用量に関連した頻脈および紅潮の付随的増加
をモニターする。このように、等しい血圧低下をもたら
すレベルにおいて化合物および組成物の投与により生ず
る頻脈および紅潮の発生率および程度を比較することが
できる。

すなわち、この発明の組成物は、カルシウムイオンエン
トリー遮断およびアンギオテンシン転換酵素阻害に感受
性がある患者における心臓血管および脳血管疾患の処置
に有用である。これらの心臓血管および脳血管疾患には
、様々な形態の高血圧、アンギナ、心臓病、末梢および
脳血管疾患、心不全および冠不全があり得る。

この発明の医薬組成物は治療薬剤の通常認められている
投与方法により投与され得る。これらの方法には、経口
、非経口、経皮、皮下および他の系による方法がある。

好ましい投与方法は、対象が独力で薬剤を摂取できない
場合を除いて経口方法である。前記の場合、組成物を非
経口投与する必要があり得る。

目的とする投与方法により異なるが、使用される組成物
は、固体、半固体または液体用量形態、例えば錠剤、全
開、丸薬、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤など、好まし
くは正確な用量の１回投与に適した単位用量形態をとり
得る。式（１）および（２）で示される化合物またはそ
れらの医薬的に許容し得る塩は単一組成物中に組み合わ
せて投与され得るか、または個々の組成物で投与され得
る。投与が容易であり、不正確な服用の機会が最少限と
なるため、式（１）および式（２）で示される化合物ま
たはそれらの医薬的に許容し得る塩を単一組成物として
投与するのが好ましい。いずれにしても、組成物は常用
の医薬用担体または賦形剤に式（１）で示される活性化
合物もしくはその医薬的に許容し得る塩、または式（２
）で示される活性化合物らしくはその医薬的に許容し得
る塩、または式（１）および式（２）で示される活性化
合物もしくは塩を混合した状態で含有し得る。さらに、
組成物は、組成物の有益な生物および薬理特性に殆ど影
響を及ぼすことのない他の薬剤、医薬、担体、アジュバ
ントなどを含有し得る。

固体組成物の場合、常用の非毒性固体担体には、例えば
医薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、
グルコース、しょ糖、炭酸マグネシウムなどがある。前
記の活性化合物は、担体として例えばポリアルキレング
リコール例えばプロピレングリコールを用いて全開とし
て製剤化され得る。液体の医薬的に投与し得る組成物は
、例えば前記活性化合物および所望の医薬用アジュバン
トを担体、例えば水、食塩水溶液、水性デキストロース
、グリセリン、エタノールなどに溶解、分散等して溶液
または懸濁液を調製することにより製造され得る。所望
により、投与すべき医薬組酸物はまた、少量の非毒性補
助物質例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨｇ衝剤など、例
えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミ
ンオレエートなどを含有し得る。そのような用量形態の
実際の製法は公知であるか、または当技術分野に精通し
ておれば明白なものである。例えば、［レミントンズ・
ファーマシューテイカル・サイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　　
５ｃｉｅｎｃｅｓ）、マッグ・パブリッシング・カンパ
ニー、イーストン、ペンシルベニア、第１６版（１９８
０年）参照。いずれにしても、投与すべき組成物または
製剤は、処置される対象の症状を軽減するのに有効な爪
の式（１）および（２）で示される幾つかの活性化合物
を含有する。

経口投与の場合、医薬的に許容し得る非毒性組成物は、
常用の賦形剤、例えば医薬用マンニトール、乳糖、澱粉
、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、
タルク、セルロース、グルコース、しよ糖、炭酸マグネ
シウムなどのいずれかを混合することにより製剤化され
得る。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬
、カプセル、散剤、時効性製剤などの形をとる。そのよ
うな組成物は１％−９５％、・好ましくは２５−７０％
の活性化合物を含有し得る。

医薬組成物中の成分として投与される各々の活性化合物
の量は、対象となる病状（複数も可）および処置される
対象により異なる。この発明の組成物中の成分として投
与される場合、式（１）で示される化合物の有効量は！
患者！日当たり１０〜１６０、好ましくは４０〜８０１
９の範囲であり、式（２）で示される化合物の有効量は
Ｉ患者１臼当たり１５〜１２０、好ましくは３０〜６０
１９の範囲である。組成物は、好ましくは式（１）およ
び（２）で示される化合物またはそれらの医薬的に許容
し得る塩を約１０：９０〜９０：１０、好ましくは２５
：７５：２５、さらに好ましくは３３：６７〜６７：３
３の重量パーセント比で含有し、また治療有効量、すな
わち予定された治療目標を達′成するのに有効な量の幾
つかの活性化合物を含有する。

投与される組成物の正確な量は、処置される対象の特定
の状態および処置を行う医者の判断のような要因により
異なる。

以下、実施例によりこの明細書（特許請求の範囲を含む
）に記載された発明の実施に適した代表的な医薬製剤の
製法を説明するが、範囲を狭めたり限定するものとして
理解すべきではない。実施例１〜６において、化合物ｌ
は２．６−ジメチル−４−（３°−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メヂルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エヂルエステル、塩酸塩であり、化合物２は
２−（２−［（１−エトキシカルボニル）−３−フェニ
ルプロピルコアミノ）−１−才キソプ口ピル−■。

２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
イソキノリンカルボン酸、塩酸塩、Ｓ、Ｓ、Ｓである。

しかしながら、式（りおよび（２）で示される他の化合
物および／または塩またはそれらの医薬的に許容し得る
塩もまた使用され得る。

〔実施例〕

実施例１ 敷　　　　　　　　　１錠当たりの量（１９）化合物１
　　　　　　　　　　　　１０化合物２　　　　　　　
　　　　　　２０コーンスターチ　　　　　　　　　　
２０乳糖、噴霧乾燥　　　　　　　　１５３ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２上記成分を充分に混合し、
杼口投与用の単一割線の錠剤に圧縮成型する。

実施例２ 吸塵　　　　　　　　　１錠当たりの量（ｏ）化合物！
３０ 化合物２　　　　　　　　　　　　３０コーンスターチ
　　　　　　　　　　２３乳糖、噴霧乾燥　　　　　　
　　１４８ステアリン酸マグネシウム　　　　　２上記
成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに導入する。

実施例３ 人生　　　　　　　　　！錠当たりの量Ｃｘｙ）化合物
１　　　　　　　　　　　　　２０化合物２　　　　　
　　　　　　　１０乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　１５コーンスターチ　　　　　　　　　　２５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　２上記成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに導入する。

実施例４ 区外　　　　　　　　　１錠当たりの量（Ｒ？）化合物
１　　　　　　　　　　　　　１０化合物２　　　　　
　　　　　　６０ コーンスターチ　　　　　　　　　　２４硬化植物油　
　　　　　　　　　　　５微品性セルロース　　　　　
　　　４７乳糖　　　　　　　　　　　　　　９２上記
成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに導入する。

実施例５ 下記の組成を有する注射可能製剤（ｐＨ７に緩衝）が製
造される。

区外 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　０．２９化合
物２　　　　　　　　　　　　　　１．０９酢酸緩衝液
（０，ＩＮ溶液）　　　　　　　２　　ｗ（ＩＫｏＨ（
ＩＮ）　　　　適量加えてｐＨ４，５−５とする水（蒸
留、滅ｌＩ）　　　適量加えて２０ｚ（ｌとする実施例
６ 下記組成をａする経口用懸濁液が製造される。

飢 化合物ｉ　　　　　　　　　　　　　　ｏ、Ｉｇ化合物
２　　　　　　　　　　　　１　、ｏｙ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　２．ｏ９メヂルパラベン　　　　
　　　　　０．１９グラニユー糖　　　　　　　　　２
５．５９ソルビトール（７０％溶液）　　　　１２．８
５９ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）Ｋ （バング−ビルト社製）　　　　　　　１．０９呑味科
　　　　　　　　　　　　　０．０３５ｍ（１着色剤　
　　　　　　　　　　　　０　、５　ｘｇ蒸留水　　　
　　　　　Ｒ量加えて１００１１２とするフマル酸（１
％溶液）　　適量加えてｐＨ５とする実施例７ 方法 １６０ｘｚＨｙまたはそれ以上の収縮期血圧を示す２４
匹の腎性高血圧ラット（スプラーグードーリー、１４０
−１７０９）を試験用に選んだ。無作為ブロックデザイ
ンを用いてそれらを４群、すなわち化合物処置を行うた
めの３群および担体を用いるｌ対照群に分配した。それ
らに無作為に処置を施した。試験化合物を体重１００ｍ
当たり１．ＯｘＱの溶液が投与されるような濃度で脱イ
オン水に溶かした。

服用の約１７時間前に食物をラットのケージから除いた
。試験日の朝、胃管栄養法によりラットに指定された化
合物または担体を与えた。投与直後、ラットをレストレ
イナーで拘束し、４時間摂氏３０度の熱チャンバーに入
れた。４時間のリーディング後、ラットを３時間本来の
ケージに戻し、次いで再びレストレイナーで拘束して８
時間のリーディングを行った。

尾の血圧加圧帯を用いて、血圧曲線および尾の脈拍をコ
ンピータ−システムによりデジタル化した４ヂャンネル
ＭＦＥレコーダーで同時にモニタ−した。各ラットにつ
いて投与の１，２．４および８時間後に少なくとも４本
の連続的トレース（３０秒間隔で）が記録された。

各記録における収縮期圧、（ｘｘＨ９）および心拍数（
脈拍７分）を示し、各観察時において各ラットの平均５
Ｉ３Ｐ（収縮期圧）および平均ＨＲ（心拍数）を算出す
るようにコンピータ−システムをプログラム化した。所
定の期間で前記動物に関する平均血圧リーディング外の
２つ以上の標準偏差である収縮期圧トレースに関する分
析の編集および確認を研究者の手で行った。

（統計分析） 各々の投与群における動物の収縮期圧を分散の一方的分
析を用いて各観察時における対照群の動物の収縮期圧と
比較した。デュネット試験を用いて有意性を測定した。

観察時において常にｐ〈０゜０５である化合物を顕著な
抗高血圧活性を有するものとしてみなした。

（結果） 第１表に示すように、腎性高血圧ラットにおいてニカル
ジピン塩酸塩（３ｉｙ／＆９）および２−（２−［（１
−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコアミ
ノ）−１−オキソプロビル−Ｊ、２，３゜４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸塩酸塩（１０ｍｙ／　ｋｇ）の両方を経口投与すると
、ニカルジピン（３１９／ｋｙ）または２−（２−［（
１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコア
ミノ）−１−才キソプ口ピル−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボ
ン酸（ＩＯｇｇ／＆９）単独の場合より大きな抗高血圧
作用をもたらした。効果を増す作用は４時間以上続いた
。

第１表 胃性高血圧ラット（ａ）におけるニカルジピンおよび２
−（２−［（１−エトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピルコアミノ）−■−オキソプロピルー１゜２．３
．４−テトラヒトＯ−６．７−ジメトキシ−３−イソキ
ノリンカルボン酸の抗高血圧活性化合物　　　　　　対
照からの変化　　　　　時　間ニカルジピン　　　　Ｓ
　Ｂ　Ｐ　ｘｘ（４ｇ変化　　−５−７−１０−３５％
変化　　−３−４−６−２Ｇ ３＊ｇ／ｋｇ経口投与　　Ｈｒｔ脈拍脈拍変分変化６５
　　３０　　２５　−４％変化　　　２２１０９−２ ２−（２−［（１−エトキシ　　Ｓ　１１　Ｐ　Ｍａｌ
ｌｙ変化　　−１４−１３４−１２カルボニル）−３−
フエ　　　　　％変化−８−７３−７ニルプロピル］ア
ミノ） −１−オキソプロピル−１゜ ２．３．４−テトラヒドロ−６゜ ７−ジメトキシ−３−イソ キノリンカルボン酸 １０＊ｇ／ｋｇ経口投与　ＨＲ脈脈拍／分化化　８７　
　１１　　１０　−３３％変化　　２９　　　４　　　
４−１１（組み合わせ） ニカルジピン　　　　Ｓ　Ｂ　Ｐ　ｘｘ１１ｇ変化　　
−５２＊　　−３６＊　−２９−１３３１９７に９　　
　　　　　　　　％変化　　−３１−２０−１７−１ｔ
２−（２−［（１−エトキシ カルボニル）−３−フェ ニルプロピルコアミノ） −１−オキソプロピル−１゜ ２．３．４−テトラヒドロ−６゜ ７−ジメトキシ−３〜イソ キノリンカルボン酸 １０　ｍｙ／　ｋｙ　　　　　　ｌ１ｒＬ脈拍／分変化
　−１９４６１９−６経ロ投与　　　　　　　　　　　
％変化−７１５７−２（ａ）　　ｎ＝各群について６゜ ＊　　ｐ＜０．０５、対照と比較。

実施例８ （概要） ニカルジピン塩酸塩および２−［２−（（１−エトキシ
カルボニル）−３−フェニルプロピル）アミノ］−１−
オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の
併用による経口急性毒性をＣＤラットで評価した。雌雄
各５頭のラットからなる３群を実験に用いた。ニカルジ
ピン塩酸塩および２−［２−（（１−エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル）アミノ］−１−オキソプ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の用ｍは、
３群に対してそれぞれ２０／１０．５０／２５および１
００　／　５０　ｍｇ／ｋｇとした。各化合物の単一用
量を経口投与後、８日間にわたり動物の臨宋的毒性兆候
を観察した。

全ての用量群において若干の動物が投薬臼にピンク色の
皮膚（末梢血管拡張）を示した。これは、この実験前に
ラットにニカルジピン塩酸塩を投与したときにも見られ
た。高用量群では平均体重増加と食物摂取が僅かに減少
した。全動物が８日間の実験期間中生存した。

（結論） ラットはニカルジピン塩酸塩１００　ｍｇ／　ｋｇおよ
びニカルジピン塩酸塩および２−［２−（（１−、ｚト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１−オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸
塩５０　Ｂ／　ｋＨの平行投与に充分耐性を示した。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、 Ｒ＿１は、オルトまたはメタ置換−ＮＯ＿２−ＣＦ＿３
   またはハロであり、 Ｒ＿２は、低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
   Ｈ＿３であり、 Ａは、低級アルキレンであり、 Ｒ＿３は、低級アルキル、低級アルコキシ、または所望
   により置換されていてもよいフェニルもしくはフェニル
   低級アルキルであり、 Ｒ＿４は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ＿５は、水素または低級アルキルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、お
   よび式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有する低
   級アルキルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を組
   み合わせたものの治療有効量を含有する医薬組成物。
2. （２）カルシウムエントリー遮断およびアンギオテンシ
   ン転換酵素阻害の影響をうける哺乳動物疾患の処置に用
   いられる特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. （３）式（１）においてＲ＿１が−ＮＯ＿２、Ｒ＿２が
   低級アルキル、Ｒ＿３がフェニル低級アルキル、Ｒ＿４
   が低級アルキル、Ｒ＿５が水素およびＡがメチレン〜ｎ
   −プロピレンである、特許請求の範囲第１または２項記
   載の医薬組成物。
4. （４）式（１）で示される化合物が２，６−ジメチル−
   ４−（３′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
   ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
   −β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエス
   テルまたはその医薬的に許容し得る塩である、特許請求
   の範囲第１、２または３項記載の医薬組成物。
5. （５）式（２）で示される化合物が２−｛２−［（１−
   エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ
   ｝−１−オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸
   またはその医薬的に許容し得る塩である、特許請求の範
   囲第１または２項記載の医薬組成物。
6. （６）医薬的に許容し得る塩が塩酸塩である、特許請求
   の範囲第４または５項記載の医薬組成物。
7. （７）式（２）で示される化合物が２−｛２−［（１−
   メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ
   ｝−１−オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸
   またはその医薬的に許容し得る塩、好ましくは塩酸塩で
   ある、特許請求の範囲第１または２項記載の医薬組成物
   。
8. （８）式（１）および（２）で示される化合物またはそ
   れらの医薬的に許容し得る塩を組み合わせたものの治療
   有効量を１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形
   剤と混合して成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
   物。
9. （９）式（１）で示される化合物対式（２）で示される
   化合物の重量パーセント比が１０：９０〜９０：１０、
   好ましくは２５：７５〜７５：２５、さらに好ましくは
   ３３：６７〜６７：３３である、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。
10. （１０）カルシウムエントリー遮断およびアンギオテン
    シン転換酵素阻害の影響をうける哺乳動物疾患の処置方
    法であって、式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、 Ｒ＿１は、オルトまたはメタ置換−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿
    ３またはハロであり、 Ｒ＿２は、低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
    Ｈ＿３であり、 Ａは、低級アルキレンであり、 Ｒ＿３は、低級アルキル、低級アルコキシ、または所望
    により置換されていてもよいフェニルもしくはフェニル
    低級アルキルであり、 Ｒ＿４は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ＿５は、水素または低級アルキルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、お
    よび式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有する低
    級アルキルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を合
    わせたものの治療有効量を（所望により式（１）で示さ
    れる化合物および式（２）で示される化合物を含有する
    医薬組成物の形として）投与することを含む方法。
11. （１１）式（１）において、Ｒ＿１が−ＮＯ＿２、Ｒ＿
    ２が低級アルキル、Ｒ＿３がフェニル低級アルキル、Ｒ
    ＿４が低級アルキル、Ｒ＿５が水素およびＡがメチレン
    〜ｎ−プロピレンである、特許請求の範囲第１０項記載
    の方法。
12. （１２）式（１）で示される化合物が２，６−ジメチル
    −４−（３′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
    リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
    ５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエ
    ステルまたはその医薬的に許容し得る塩、好ましくは塩
    酸塩である、特許請求の範囲第１０または１１項記載の
    方法。
13. （１３）式（２）で示される化合物が２−｛２−［（１
    −エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミ
    ノ｝−１−オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
    酸またはその医薬的に許容し得る塩、好ましくは塩酸塩
    である、特許請求の範囲第１０、１１または１２項記載
    の方法。
14. （１４）医薬組成物の製造における、式（１）で示され
    る化合物、好ましくは２，６−ジメチル−４−（３′−
    ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−
    ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルおよび式
    （２）で示される化合物、好ましくは２−｛２−［（１
    −エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミ
    ノ｝−１−オキソプロピル−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
    酸またはそれらの医薬的に許容し得る塩の用途。
15. （１５）医薬的に許容し得る賦形剤と共に式（１）で示
    される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、好まし
    くは塩酸塩および式（２）で示される化合物またはその
    医薬的に許容し得る塩、好ましくは塩酸塩を組み合わせ
    ることを含む、特許請求の範囲第１〜９項記載の医薬組
    成物の製法。