JP2003515526A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物

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Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ）の化合物またはその塩：Ａ−Ｂ−Ｎ(Ｏ)S［式中、ｓは１または２に等しい整数であり；Ａ＝Ｒ−Ｔ1-であり 、ここで、Ｒは薬物の残基であり、Ｔ1＝(ＣＯ)tまたは(Ｘ)t'であり、ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1Cであり、Ｒ1CはＨまたは直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは遊離原子価であり、ｔおよびｔ'は、ｔ'＝０のときｔ＝１であり、ｔ'＝１のときｔ＝０であるという条件付きで、０または１に等しい整数であり；Ｂ＝-ＴB−Ｘ2−Ｏ-であり、ここで、ｔ＝０のときＴB＝(ＣＯ)であり、ｔ'＝０のときＴB＝Ｘであり、Ｘは上記で定義されたとおりであり；二価の基Ｘ2は、Ａの前駆薬物およびＢの前駆体が、明細書に記載の薬理試験にそれぞれ適合するようなものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、酸化的侵襲および/または穏やかな強さの内皮性機能不全に用いら
れる、全身用または非全身用の新規な薬物、およびそれらの組成物に関する。 酸化的侵襲という言葉は、細胞および組織を取り巻く細胞の両方の損傷を引き
起こすフリーラジカルまたはラジカル性の化合物の発生を意味する(pathophysio
logy: the biological basis for disease in adults and children, McCance &
Huether 1998, 48-54頁)。
【０００２】 内皮性機能不全という言葉は脈菅の内皮に関するものを意味する。脈菅内皮の
損傷は、以下の述べるように、様々な臓器および体の器官に影響を及ぼす一連の
病的な経過を引き起し得る、重大な事象の一つとして知られている (pathophysi
ology: the biological basis for disease in adults and children, McCance
& Huether 1998, 1025頁)。 知られているように、酸化的侵襲および/または内皮性機能不全は、以下に報
告されているように、種々の病状に結びついている。酸化的侵襲は、それらの作
用に重大な影響を及ぼす、極めて多種の薬物の毒性によっても引き起こされる。 前記の病理学的な事象は、慢性で、衰弱性のものであり、多くの場合老人に典
型的である。既に記したように、前記の病的な状態において、用いた薬物は顕著
な悪化性能を示す。
【０００３】 酸化的侵襲によっておよび/または内皮性機能不全によって引き起こされる、
または年配者に存在する病的な状態の例は、次のとおりである。 −心臓血管系に対して：一般的な心筋および血管虚血、高血圧、発作、網膜動脈
硬化など。 −結合組織に対して：リウマチ性関節炎および関連した炎症性疾患など。 −肺循環系に対して：喘息および関連した炎症性疾患など。 −胃腸管系に対して：潰瘍性および非潰瘍性消化不良、腸管炎症性疾患など。 −中枢神経系に対して：アルツハイマー病など。 −泌尿生殖器系に対して：インポテンツ、失禁。 −皮膚系に対して：湿疹、神経皮膚炎、にきび。 −一般的な感染症(参考文献、Schwarz-KB, Brady “Oxidative stress during v
iral infection: A review” Free radical Bio1. Med. 21/5, 641-649 1996)。
【０００４】 さらに、老化の過程は、真の病的状態として考えられ得る(参考文献、Pathoph
ysiology: the biological basis for disease in adults and children, 71-77
頁)。 公知の薬物は、酸化的侵襲および/または内皮性機能不全に関連した病状を有
する患者に投与されると、より低い活性および/またはより高い毒性を示す。 これは、例えば、抗炎症薬、心臓血管薬、呼吸器薬、中枢神経系薬、骨格系薬
、抗生物質、泌尿器薬、内分泌薬などのような薬物に対して生じる。
【０００５】 薬物探索は、上記のような病状に対しても改善された治療指数(効力/毒性比)
またはより低い危険性/利益比を有する新しい分子を発見することに向けられて
おり、大多数の薬物の治療指数はより低くなっている。実際、上記の酸化的侵襲
および/または内皮性機能障害の状態において、多くの薬物はより低い活性およ
び/またはより高い毒性を示す。
【０００６】 例えば、ＮＳＡＩＤのような抗炎症薬、ならびに５−アミノサリチル酸および
その誘導体のような抗大腸炎薬は、次の欠点を有する。ＮＳＡＩＤは、とりわけ
器官が弱っているか、酸化的侵襲に関連する病的状態により冒されているときに
、結果として毒性を生じる。その状態とは、例えば次のものである：老齢、予め
存在する潰瘍、予め存在する胃出血、特に心臓血管、腎器官、血液の性質に影響
を及ぼすような衰弱性慢性疾患など(“Misoprostol reduces serious gastroint
estinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving no
n-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo
-controlled trial.” F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med. 123/4, 2
41-9, 1995； Martindale 31a版、1996, 73頁； Current Medical Diagnosis an
d Treatment 1998, 431および794頁)。
【０００７】 上記の病的状態にある患者への抗炎症薬の投与は、顕著な毒性の現象を避ける
ために、治療に用いられるよりも低い投与量でなされる。したがって、抗炎症活
性は不十分となる。 狭心症、高血圧および心不整脈の治療に用いられるβ−ブロッカーは、呼吸器
官(呼吸困難、気管支収縮)に対して副作用を示し、それゆえそれらは、前記器官
への病状(喘息、気管支炎)によって冒された患者で問題となり得る。したがって
、β−ブロッカーは喘息のような呼吸器疾患をさらに悪化させる。それゆえ、喘
息患者においては、呼吸器の機能性をさらに危うくしないように、減量した薬物
が用いられるべきである。したがって、β−ブロッカーの効力は、非常に減じら
れる。
【０００８】 例えば、血小板凝集現象の予防のために用いられるジピリダモール、アスピリ
ンなどのような抗血小板凝集薬は、同じ欠点を有する。酸化的侵襲および/また
は内皮性機能障害に結びつく病状に冒されている患者において、これらの薬物の
治療作用または許容性は、アスピリンの場合のように大いに減じられる。
【０００９】 気管支拡張薬、例えばサルブタモ−ルなどは喘息および気管支炎治療において
用いられ、コリン作動系に活性な薬物は、尿のコリン作用性失禁のような病状に
用いられる。それらの投与は、心臓症および高血圧症患者の両方に問題を生じる
心臓血管器官に影響を及ぼす、同様な副作用を生じ得る。心臓障害および高血圧
症は、上記のように、酸化的侵襲および/または内皮性機能障害に関連した病状
である。これら薬物は、上記と同じ欠点を示す。
【００１０】 呼吸器官の炎症状態の治療に用いられる去痰薬および粘液溶解剤は、上記の症
状に冒された患者において欠点を示す。それらの投与は、とりわけ老人において
、胸焼けおよび胃過敏性を高め得る。 ジホスホネート(例えば、アレンドロネートなど)のような骨吸収阻害剤は、高
い胃腸管毒性を示す薬物である。それゆえ、これらの薬物の上記と同じ欠点を示
し得る。 例えば、心臓血管および呼吸器系の病気に用いられるシルデナフィル、ザプリ
ナストのようなホスホジエステラーゼ阻害剤は、上記の酸化的侵襲および/また
は内皮性機能障害の病的状態における許容性および/または効力に関して、同様
の問題によって特徴付けられる。
【００１１】 抗アレルギー薬は、例えばセチリジン、モンテルカストなどは、上記の病的な
状態において、とりわけ、それらの効力に関連して同様な問題を示す。 抗アンジオテンシン薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル、カプト
プリルなど、およびレセプター阻害剤、例えばロサルタンなどは、心臓血管疾患
の治療に用いられる。これらの欠点は、上記の病状のうち、呼吸器官(すなわち
、咳など)に対して副作用を生じる。
【００１２】 例えば、スルホニルウレア、トルブタミド、グリピリド、グリクラジト、グリ
ブリド、ニコチンアミドなどのような、インスリン増感および低血糖化の両方の
タイプの抗糖尿病薬は、糖尿病合併症の予防には無効である。これらの投与は、
例えば胃障害のような、副作用を与え得る。これらの現象は、上記の病状におい
てさらに強くなる。
【００１３】 抗生物質、例えばアンピシリン、クラリスロマイシンなどおよび抗ウィルス薬
、アシクロビルなどは、それらの許容性に関して問題を示し、例えば胃腸管過敏
を引き起こす。 抗腫瘍薬、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチンなどは、異
なる器官に対して高い毒性を有しており、そのような器官には胃および腸がある
。該毒性は、上記の酸化的侵襲および/または内皮性機能障害の症状においてさ
らに悪化する。 抗痴呆薬、例えばニコチンおよびコリン様物質は、特に上記の病状において不
十分な許容性により特徴付けられる。
【００１４】 急性疾患(喘息など)または慢性疾患(腸、肝、呼吸器疾患、女性生殖器疾患、
ホルモン障害、皮膚疾患など)の治療に用いられる、ステロイド骨格を有する薬
物は、特に上記の酸化的侵襲において、種々の器官に影響を及ぼす顕著な毒性に
よって特徴付けられる。 このクラスのステロイド性の薬物のうち、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレ
ドニゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロン
、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、デ
キサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン アセトニド、ベ
クロメタゾン、アセトキシプレグネロンなどは、種々の器官に対して著しい薬物
中毒効果を有し、この理由のために、臨床上の使用および中断は一連の副作用を
引き起こし、それらのうちのいくつかは非常に重大である。たとえば、Goodman
& Gilman, “The pharmaceutical Basis of Therapeutics” 第９版, 1459-1465
頁, 1996を参照。
【００１５】 これら毒性の撃ち、次のものが挙げられる：変質された細胞性代謝および高い
骨粗鬆症発病率へと導く骨組織に作用するもの；高血圧性の応答を生ずる心臓血
管系に作用するもの；胃部の損傷を与える胃腸器官に作用するもの。 たとえば、Martindale “The extraphamacopoeia”, 第30版, 712-723頁, 199
3を参照。 肝臓障害の治療および胆石仙痛に用いられる胆汁酸もステロイド性の薬物に属
する。ウルソデスオキシコール酸もある種の肝臓障害(胆汁起源の肝硬変など)に
用いられる。これらの許容性は、胃腸の合併症(慢性肝臓損傷、消化性潰瘍、腸
の炎症など)の存在下では強く悪化される。胆汁酸の場合にも、酸化的侵襲は製
品の働きに著しく影響する：ケノデオキシコール酸およびウルソデスオキシコー
ル酸の効果および許容性は、ともに有意に減少する。特に、肝臓に影響を及ぼす
好ましくない効果が高められる。ステロイド構造をもつもののうち、ディスリピ
デミア(dislipidaemia)、ホルモン異常、女性器官の腫瘍の治療に用いられるエ
ストロゲンも挙げられる。これらステロイドも、特に肝臓レベルにおいて、上記
のような副作用を示す。
【００１６】 上記の先行技術によれば、副作用と治療作用とを分離することはほとんど不可
能のように見える。Goodmanら、上記の1474頁を参照。 先行技術の薬物の欠点を示さないで、中程度の強さの酸化的侵襲および/また
は中程度の内皮機能不全の病状の患者に対し、投与できるように、改善された治
療性能を示す薬物、すなわち、低毒性および/または高い効果の両方に恵まれた
薬物を入手可能とする必要性は失敗した。
【００１７】 驚くべきことに、そして予期せぬことに、酸化的侵襲および/もしくは内皮性
機能不全、または一般に老化に侵されている患者に対する、薬物の投与に続いて
明示される前記の問題が、以下に記載されるような新規な種類の薬物によって解
決されることを見出した。
【００１８】 本発明の一つの目的は、次の一般式(Ｉ）を有する化合物またはその塩である
： Ａ−Ｂ−Ｎ(Ｏ)S (Ｉ) ［式中、ｓは１または２に等しい整数であり、好ましくはｓ＝２であり； Ａ＝Ｒ−Ｔ1-であり 、 ここで、Ｒは薬物の残基であり、 Ｔ1＝(ＣＯ)tまたは(Ｘ)t'であり、 ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1Cであり、Ｒ1CはＨまたは１〜６の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは遊離原子価であり、ｔおよびｔ'は、ｔ'
＝０のときｔ＝１であり、ｔ'＝１のときｔ＝０であるという条件付きで、０ま
たは１に等しい整数であり； Ｂ＝-ＴB−Ｘ2−Ｏ-であり、 ここで、ｔ＝０のときＴB＝(ＣＯ)であり、ｔ'＝０のときＴB＝Ｘであり、Ｘは
上記で定義されたとおりであり；
【００１９】 二価の基Ｘ2は、対応するＢの前駆体が試験５には適合せず、試験４Ａに適合す
るものであり)； 該前駆体は式： -ＴB−Ｘ2-ＯＨ、 ここで、ＴB＝（ＣＯ）であり、ｔ＝０であり、 ＴBの遊離原子価は、−ＯＺ(ここで、Ｚ＝ＨまたはＲ1aであり、Ｒ1aは直鎖状ま
たは可能なとき分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキルで
ある)、または
【化８】 (ここで、ＺIおよびＺIIは、互いに同一または異なって、Ｚの意味を有する)で
飽和されており、
【００２０】 ＴB＝Ｘであってｔ'＝０のとき、ＴBの遊離原子価はＨで飽和されている、 但し：薬物Ａ＝Ｒ−Ｔ1-、ここで、遊離原子価は後記のように飽和されている： −ｔ'＝０のときは： −Ｏ-Ｚ(ここで、Ｚ＝Ｈまたは上記で定義されたＲ1aである)で、または
【化９】 (ここで、ＺIおよびＺIIは上記の定義のとおりである)で、
【００２１】 −ｔ＝０のときは、Ｘ-Ｚ(ここで、ＸおよびＺは上記の定義のとおりである)で
、あるいは、試験１〜３の少なくとも一つに適合するようなものである； −ここで試験１(ＮＥＭ)は、ラットの４群、コントロール(２群)と処置(２群)(
それぞれ１０匹のラットで構成されている)に対して行われる生体内試験であり
、コントロールの１群および処置の１群はそれぞれ、Ｎ−エチルマレイミド(Ｎ
ＥＭ)の単回投与25 mg/kgを皮下投与され、コントロールは担体で処置され、処
置群は、担体 ＋ 式 Ａ＝Ｒ−Ｔ1-の薬物(ここで、遊離原子価は上記で示したよ
うに飽和されている)で処置され、
【００２２】 ＮＥＭを受けなかったラットにより許容される最大の投与量に等しい投与量、す
なわち、動物に対して明白な毒性がない投与し得る最高の投与量で、すなわち、
症候学的に観察できるように薬物を投与する；ＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置さ
れたラットの群が、胃腸損傷を示すとき、またはＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置
された群において、担体で処置された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、
または担体 ＋ ＮＥＭで処置された群の胃腸損傷より大きい胃腸損傷が観察され
るとき、薬物は試験１に適合する, すなわち、当該薬物は一般式 (I)の化合物を
製造するために用いることができる；
【００２３】 −ここで、試験２(ＣＩＰ)は生体外試験であり、臍帯静脈からのヒト内皮細胞を
、標準の条件下に採取し、次いで２グループ(それぞれのグループを５回繰り返
す)に分け、そのうちの一つは、培地中１０-4Ｍ濃度の薬物の混合物で処理し、
その他の群は担体で処理し；次いで、培地中５ mM濃度を有するクメンヒドロパ
ーオキシド(ＣＩＰ)を２グループのそれぞれに加える；ＣＩＰによって誘発され
る細胞消滅(細胞の損傷)の統計学的に有意な阻害が、担体およびＣＩＰで処置さ
れたグループに関してｐ＜０．０１で得られないとき、薬物は試験２に適合する
, すなわち当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用いることができる
。；
【００２４】 −ここで、試験３(Ｌ―ＮＡＭＥ)は、ラットの４群、コントロール(２群)および
処置(２群) (それぞれ１０匹のラットで構成されている)に対して、飲料水を受
けながら４週間行われる生体内試験であり、そのうちのコントロールおよび処置
の各１群はそれぞれが、Ｎ−ω-ニトロ-Ｌ-アルギニンメチルエステル(Ｌ-ＮＡ
ＭＥ)を400 mg/リットルの濃度で加えた飲料水を上記の４週間の間受け、コント
ロールは４週間担体を投与され、処置群は担体 ＋ 薬物を４週間投与され、担体
または担体 ＋ 薬物の投与は１日に１回であり、Ｌ-ＮＡＭＥで前処置されない
ラットの群により許容される最大の投与量、すなわち、動物に対して、明白な毒
性が現れない投与し得る最高の投与量で、すなわち症候学的に観察できるように
、薬物を投与する；前記の４週間後、水の供給を２４時間止め、次いでと殺する
、と殺の１時間前に血圧を測定し、ラットのと殺の後に血漿グルタミン酸ピルビ
ン酸トランスアミナーゼ(ＧＰＴ)を測定し、胃の組織を調べる；担体のみで処置
された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、または担体 ＋ Ｌ-ＮＡＭＥで
処置された群とそれぞれ比較して、より大きい肝臓障害(ＧＰＴの高い値として
測定される)ならびに/あるいは胃腸および/または心臓血管の損傷(血圧のより高
い値として測定される)が、Ｌ-ＮＡＭＥ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置されたラットの
群において見られるとき、薬物は試験３に適合する、すなわち一般式(I)の化合
物を製造するために用いることができる；
【００２５】 −ここで、Ｂの前駆化合物が適合しなければならない試験４Ａは生体外試験であ
り、先に４℃で４日間保存された赤血球懸濁液の一部分(その赤血球は、ウィス
ター系雄ラットから常法によって単離され、リン酸緩衝液でｐＨ７．４に緩衝さ
れた生理的な溶液中に懸濁されている)を、１０００rpmで５分間遠心分離し、遠
心分離された赤血球０.１mlをｐＨ７.４のリン酸ナトリウム緩衝液５０mlで希釈
する；３．５mlに等分したそれぞれ(Ｎｏ．５サンプル)を、上記の希釈懸濁液か
ら採り、濃度２７０μMのクメンヒドロパーオキシドの存在下に、３７℃で培養
し、クメンヒドロパーオキシドにより溶解される細胞の最大量(溶血＝１００％
であると仮定)に対応する最大濁度を生ずる時間(Ｔmax)を確定するために、３０
分間隔で７１０nmにおいて懸濁液の濁度を測定する；次いで、Ｂの前駆化合物の
アルコール溶液を、Ｂの前駆体の最終濃度を２mMとするために、遠心分離した赤
血球(アッセイしたＢのそれぞれの前駆物質５検体について試験を行う)の希釈懸
濁液の等分した３．５mlに加え、次いで得られた懸濁液を３０分間前培養し、上
で示した最終濃度と同じになる量だけ、クメンヒドロパーオキシドを加え、赤血
球、Ｂの前駆化合物およびクメンヒドロパーオキシドをそれぞれ含むサンプルの
吸光度と、赤血球およびクメンヒドロパーオキシドを含むサンプルの吸光度との
比を１００倍して、Ｔmaxにおけるサンプルの溶血阻害のパーセントを算出する
；もしＢの前駆体がクメンヒドロパーオキシドによって誘発される溶血を１５％
より大きいパーセントで阻害すれば、当該Ｂの前駆体は、この試験に適合する；
【００２６】 −ここで、Ｂの前駆化合物が適合してはならない試験５は、Ｂの前駆体の１０-4 Mメタノール溶液の等分を、デオキシリボースの２ mM水溶液と１００ mMリン酸
緩衝液および塩ＦｅII(ＮＨ4)2(ＳＯ4)2１ mMを混合して得られる溶液に加える
ことによって行われる分析的な測定である；溶液を３７℃で１時間温度調節した
後、トリクロロ酢酸の２.８％水溶液およびチオバルビツール酸の０.５ M水溶液
を順に加え、１００℃で１５分間加熱し、５３２nmにおいて試験溶液の吸光度を
読み取る；ＦＥIIによるラジカル生成に対抗して、Ｂの前駆体により誘発される
阻害は、次の式によりパーセントとして算出される：
【００２７】 （１−ＡS／ＡC）×１００ (式中、ＡSおよびＡCは、それぞれ、試験化合物および鉄塩を含む溶液の吸光度
および鉄塩のみを含む溶液の吸光度の値である)；Ｂの前駆体の、上記のように
定義された阻害パーセントが５０％以上のとき、化合物は試験５に適合する； 但し、式(Ｉ)において、ＢのＸ2が、任意に置換されていてもよい直鎖状または
分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20アルキレンまたは任意に置換されていてもよい５〜７の炭
素原子を有するシクロアルキレンであるとき、 上記のように飽和された遊離原子価を有し、式(Ｉ)の化合物に用いられる、式Ａ
＝Ｒ−Ｔ1の薬物は、次のクラスに属してはならない：失禁用の薬物、抗血栓薬(
ＡＣＥ阻害剤)、プロスタグランジン、抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳおよびコルチコス
テロイド)、しかし抗炎症性のＮＳＡＩＤＳパラセタモールおよびスリンダク(su
lindac)から除外しないことである。
【００２８】 試験４Ａに適合し、試験５に適合しないＢの前駆化合物の式-ＴB−Ｘ2−Ｏ-に
おいて、Ｘ2がＲ1B−Ｘ−Ｒ2B残基(ここで、Ｒ1BおよびＲ2Bは互いに同一または
異なって直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキレンである)化合物は用いるこ
とができるか、またはＸ2は、２つのアルキレン鎖Ｃ1〜Ｃ4、好ましくはＣ1〜Ｃ 2 が、４〜６原子、好ましくは５または６原子を有する中央の環の非隣接位に結
合した残基であり、その環は不飽和の脂肪族環またはＯ，Ｓ，Ｎから選ばれる同
一または異なった１または２のヘテロ原子を含む、飽和の、または芳香族の複素
環である。不飽和の脂肪族環は、ヒュッケルの法則による芳香族性を有しない環
を意味する。
【００２９】 Ｂの前駆化合物のその他の例は： 1,4-ブタンジオール: ＨＯ-(ＣＨ2)4-ＯＨ, 6-ヒドロキシへキサン酸: ＨＯ-(Ｃ
Ｈ2)5-ＣＯＯＨ, 4-ヒドロキシ酪酸: ＨＯ-(ＣＨ2)3-ＣＯＯＨ, N-メチルジエタ
ノールアミン: ＨＯ-(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-(ＣＨ2)2-ＯＨ, ジエチレングリコー
ル: ＨＯ-(ＣＨ2)2-Ｏ-(ＣＨ2)2-ＯＨ, チオジエチレングリコール: ＨＯ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｓ−(ＣＨ2)2−ＯＨ； 1,4ジオキサン-2, 6-ジメタノール, テトラヒドロピラン-2, 6-ジメタノール, 4
H-ピラン-2,6-ジメタノール, テトラヒドロチオピラン-2,6-ジメタノール, 1,4-
ジチアン-2,6-ジメタノール, シクロヘキセン-1,5-ジメタノール, チアゾ−ル-2
, 5-ジメタノール, チオフェン-2, 5-ジメタノール, オキサゾール-2, 5-ジメタ
ノール, 好ましくは N-メチルジエタノールアミン, ジエチレングリコール, チ
オジエチレングリコールである。
【００３０】 医薬およびＢの前駆化合物は、先行技術における公知の方法、および例えば参
考文献として組み込まれる「メルクインデックス、第１２ａ版(1996)」の記載に
従って製造される。 式(Ｉ)のＲ残基に対応する薬物を明らかにするために行われた試験は、詳細に
は次のものである： 試験１(ＮＥＭ): Ｎ−エチルマレイミド(ＮＥＭ)の投与に引き続き形成される
フリーラジカルによって誘発される酸化的侵襲からの胃腸損傷の評価(H.G. Utle
y, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphydril reagents on peroxida
tion in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32, 1967)。
【００３１】 動物(ラット)は、次の群(群につき10匹の動物)に分配される。 Ａ）コントロール群： 第１群：処置：担体のみ(カルボキシメチルセルロースの1 w/v％水性懸濁液、投
与量：薬物が経口により投与されるとき5 ml/kg、または非経口的に投与される
とき、すなわち、皮下、腹腔内、静脈内もしくは筋肉内経路によるときは生理的
溶液)、 第２群：処置：上記に定義されたような担体 ＋ ＮＥＭ、 Ｂ）薬物で処置される群： グループＩ：処置：担体 ＋ 薬物、 グループＩＩ：処置：担体 ＋ 薬物 ＋ ＮＥＭ。 投与経路は、薬物に公知のものであり、経口または皮下、腹腔内、静脈内また
は筋肉内経路であり得る。
【００３２】 ＮＥＭの投与量は、生理的溶液中を25 mg/kgであり(皮下経路)、薬物は、担体
中の懸濁液で、最大投与量に対応する単回投与量として、またはＮＥＭで前処置
されないラット群の動物によって許容される最も高い投与量すなわち、その症状
にとって明らかに認識できるものが毒性であると定義されている明白な毒性が動
物に見られない投与し得る最高の投与量で１時間後に投与される。動物は24時間
後にと殺され、胃腸粘膜に対する損傷の評価へ進む。
【００３３】 ＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置されたラットの群が、胃腸損傷を示すとき、ま
たはＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置された群において、担体のみで処置された群
、または担体 ＋ 薬物で処置された群、または担体 ＋ ＮＥＭで処置された群の
胃腸損傷より大きい胃腸損傷が観察されるとき、薬物は試験１に適合する, すな
わち、特殊な試験を用いて評価された薬物の薬物療法学的効果が、著しくは減少
されなくても、当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用いることがで
きる。
【００３４】 試験２(ＣＩＰ)：クメンヒドロパーオキサイド(ＣＩＰ)により誘発される酸化
的侵襲に対する内皮細胞の防御パラメーター 臍帯静脈のヒト内皮細胞は、通常の標準的な方法に従って調製される。新鮮な
臍帯静脈を0.1重量％のコラゲナーゼ溶液で満たし、37℃で5分間培養する。
【００３５】 その後、さらにその他の物質を添加したpH 7.4のＭ199培体(GIBCO, Grand Isl
and, NY)で、実施例に記載しているように、静脈を潅流する。細胞を遠心分離に
よって潅水から収集し、ヒトのフィブロネクチンで前処置した培養フラスコＴ−
75中で培養する。次いで、さらにウシ視床下部成長因子10 ng/mlを添加した同じ
培体中に細胞を培養する。一次培養細胞の細胞(すなわち、ex-vivoから直接得ら
れる)が集蜜的細胞(約8,000,000細胞/フラスコ)の単一層を形成するとき、培養
を停止し、層を洗浄し、トリプシン処理する。細胞の懸濁液を、24穴を有する細
胞培養板の穴に移し、次いでそのうちの半分に、濃度10-4 Mで薬物を含有する同
じ培地を加え、一定の湿度で37℃での調温下に培養する。前記の最初のサブカル
チャーから得られた細胞だけが、クメンヒドロパーオキシド(ＣＩＰ)での実験の
ために用いられる。これらの細胞は、形態学的な試験により、また因子ＶＩＩＩ
に対するこれらの特異的な免疫反応により、内皮細胞であると同定される；該カ
ルチャーは、筋細胞または繊維芽細胞により汚染されていなかった。 試験を始める前に、細胞培養培地を除去し、細胞層を37℃で生理的溶液で注意
深く洗浄する。次いで、培養皿のウェルを、培地中の濃度5 mMのＣＩＰと共に１
時間培養する。細胞の損傷(細胞消滅)の評価を、405〜450 nmの波長における蛍
光変動を評価して、コントロール群(ＣＩＰ単独で処置)に対するＤＮＡフラグメ
ンテーションのパーセント変動を測定することによって行う。各サンプルについ
て5回繰り返す。
【００３６】 ＣＩＰによって誘発される細胞消滅(細胞の損傷)の統計学的に有意な阻害が、
ＣＩＰ単独で処置された群に対してｐ＜０．０１で得られないとき、薬物はこの
試験に適合する, すなわち当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用い
ることができる。 試験３(Ｌ−ＮＡＭＥ)：Ｌ−ＮＡＭＥ(Ｎω-ニトロ-Ｌ-アルギニン-メチルエ
ステル)の投与により誘発される内皮の機能不全の評価(J. Clin. Investigation
90, 278-281, 1992)。
【００３７】 内皮の機能不全は、Ｌ−ＮＡＭＥの投与により誘発される胃腸粘膜に対する損
傷、肝臓の損傷および高血圧の測定によって評価される。 動物は以下に示すような群に分けられる。Ｌ−ＮＡＭＥを受ける群は、飲料水
中に400 mg/lの濃度で溶解した該化合物で4週間処置される。次の群が構成され
る(群につき動物10匹)：
【００３８】 Ａ）コントロール群： 第１群：担体のみ(カルボキシメチルセルロースの1 w/v％水性懸濁液、投与量：
薬物が経口により投与されるときは5 ml/kg、または非経口的に投与されるとき
は生理的溶液)、 第２群：担体 ＋ Ｌ−ＮＡＭＥ、 Ｂ）薬物を投与される群： 第３群：担体 ＋ 薬物、 第４群：担体 ＋ 薬物 ＋ Ｌ−ＮＡＭＥ。 投与経路は、薬物に公知のものであり、経口または皮下、腹腔内、静脈内もし
くは筋肉内経路であり得る。薬物は、Ｌ−ＮＡＭＥで前処置されないラット群の
動物により、認容される最高の投与量で、すなわち動物に対して明白な毒性、す
なわちその症状について認識し得る毒性がない最高の投与し得る投与量で投与さ
れる。薬物は、１日１回、４週間投与される。
【００３９】 ４週間の処置の最後に、水への接触を絶ち、24時間後に動物をと殺する。 と殺の１時間前に血圧を測定し、血圧の増加が血管内皮に対する損傷の評価と
なる。胃腸粘膜に対する損傷は、試験１に記載されているように評価される(実
施例Ｆ１参照)。肝臓の障害は、と殺の後にグルタミン酸ピルビン酸トランスア
ミナーゼ(ＧＰＴの増加)の評価により測定する。
【００４０】 担体のみで処置された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、または担体
＋ Ｌ-ＮＡＭＥで処置された群と比較して、より大きい肝臓障害(ＧＴＰ)および
/またはより大きい胃腸の損傷および/またはより大きい心臓血管(血圧)の損傷が
、Ｌ-ＮＡＭＥ ＋ 薬物 ＋ 担体で処置されたラットの群において見られるとき
、その薬物は試験３に適合する、すなわち一般式(Ｉ)の化合物を製造するために
用いることができる；たとえ、特定の試験で評価されたその薬物の薬物療法多岐
な効果が著しく低下しても。 上記の生体内試験１および３の記載中に示された条件下で、薬物が有効であり
得る通常の投与量はもはや許容されないので薬物の治療指数は低下する。
【００４１】 試験４Ａは、R. Maffei Facino, M Carini, G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs
Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165 1997に記載されている方法に従って
行われる。試験４Ａは生体外試験であり、ここで、ウィスター系雄ラット(Charl
es River)から常法によって単離された赤血球は、リン酸緩衝液でｐＨ７．４に
緩衝された生理的な溶液中に懸濁して、4℃で４日間保たれる。この期間の最後
に、懸濁液の等分をとり、１０００rpmで５分間遠心分離する。遠心分離された
赤血球０.１mlをｐＨ７.４のリン酸ナトリウム緩衝液で５０mlに希釈し、0.2容
量％の赤血球の懸濁液を得る。希釈した懸濁液各３．５mlの等分５に濃度２７０
μMとなるようにクメンヒドロパーオキシドのアルコール溶液0.1〜0.3 mlを加え
、37℃で培養する。この化合物は細胞溶解を引き起こし、この溶解は懸濁液の濁
度の増加を引き起こす。細胞溶解が進行した後、710 nmで濁度を測定する。30分
間隔で光学的濃度(すなわち透過度)を読むことにより、懸濁液中の溶解細胞の最
大量に対応する、懸濁液中の濁度が最大となる時間(Ｔmax)を決定する。Ｔmaxは
、赤血球の溶解100％に対応する時間と見なされる。クメンヒドロパーオキシド
により誘発される溶血に対する、Ｂの前駆体の阻害効果の測定のために、評価さ
れるＢの前駆化合物のそれぞれのエタノール溶液0.1〜0.2 mlを、最終濃度を２m
Mとするために、遠心分離した赤血球の懸濁液の等分した３．５mlに加え(各化合
物につき５サンプル)、30分間、前培養する。次いで、上記と同じ最終モル濃度
になる量だけクメンヒドロパーオキシドを加え、赤血球、Ｂの前駆体およびクメ
ンヒドロパーオキシドをそれぞれ含む評価サンプルの懸濁液により与えられる吸
光度と、赤血球およびクメンヒドロパーオキシドを含む懸濁液の吸光度との比を
１００倍して、Ｔmaxにおける化合物の溶血阻害のパーセントを算出する；もし
Ｂの前駆化合物がクメンヒドロパーオキシドによって誘発される溶血を１５％よ
り大きいパーセントで阻害すれば、当該Ｂの前駆体は、試験４Ａに適合する。
【００４２】 試験５は比色試験であり、ここで、試験物質の10-4 Mメタノール溶液を等分し
た0.1mlを、2 mMデスオキシリボース0.2 ml、pH 7.4の100 mMリン酸緩衝液0.4 m
lおよび1 mMＦｅII(ＮＨ4)2(ＳＯ4)2含有2 mM HCl 0.1 mlにより形成された溶液
を含む試験管に加える。次いで、この試験管を37℃で１時間維持する。次いで、
それぞれの試験管内に、トリクロロ酢酸の2.8％水溶液0.5 m1およびチオバルビ
ツール酸の0.1 M水溶液0.5 m1を、順に加える。基準となるブランクは、上記の
反応物の水溶液のみを含む試験管に、メタノール0.1 mlを添加することによって
作られる。試験管を閉じ、油浴中、100℃で15分間加熱する。強度が酸化的ラジ
カル分解を受けたデスオキシリボースの量に比例する、ピンク色の着色が現れる
。溶液を室温に冷却し、532 nmにおいてブランクに対するそれらの吸光度を読む
。ＦＥIIによるラジカル生成に対抗して、ＢもしくはＢ1の前駆体またはＣ＝-Ｔ C −Ｙ−Ｈにより誘発される阻害は、次の式により算出される：
【００４３】 （１−ＡS／ＡC）×１００ (式中、ＡSおよびＡCは、それぞれ、試験化合物 ＋ 鉄塩を含む溶液の吸光度お
よび鉄塩のみを含む溶液の吸光度の値である)。Ｂの前駆体から、上記のように
して定義される阻害パーセントが５０％以上のとき、その化合物は試験５に適合
する。本発明によるＢの前駆化合物は、試験５に適合しない。 予期しなかったことに、式(Ｉ)の本発明の物質は、前駆薬物に比較して、酸化
的侵襲の状態下で、改善された治療指数を有している。Ｂの前駆化合物が試験４
Ａに適合するが、しかし試験５には適合しない、本発明の式(Ｉ)の化合物は、上
記のように、中程度の酸化的侵襲の症状の治療用薬物として用いられ得る。本発
明によるこの観念において、意図されているのは中程度の酸化的侵襲の症状であ
る。
【００４４】 説明する目的で、上記の試験は次の化合物に向けられている。表を参照された
い。 試験１：前駆薬物：インドメタシン −ラットに対して投与し得る最大投与量：経口的に7.5 mg/kg。より高い投与量
の投与により、腸疾患、振戦、死に至るまでの鎮静(24時間以内)により特徴付け
られる毒性が明らかである。 −上記の投与量でＮＥＭ ＋ インドメタシンで処置されたラットの群は胃腸の損
傷を示す。 インドメタシンは、ＮＥＭで処置した群において、胃腸の損傷を引き起こすか
ら、試験１に適合する。インドメタシンは、それ故、本発明の化合物（Ｉ）の製
造用薬物として用いられる。
【００４５】 試験２：前駆薬物：インドメタシン、パラセタモールおよびメサラミン インドメタシンおよびパラセタモールは、ＣＩＰにより誘発される細胞損傷(
細胞消滅)阻害が、コントロールのそれに対して著しく異ならないので、試験２
に適合する。 それゆえ、上記の化合物は本発明の化合物(Ｉ)の調製用薬物として用いられ得
る。 他方、メサラミンは、ＣＩＰにより誘発される細胞消滅を阻害するから、試験
２に適合しない。それゆえ、試験２によるメサラミンは、本発明の化合物(Ｉ)を
調製するための前駆体として用いられなかった。しかしながら、試験１に供され
たメサラミンが、胃腸の損傷を引き起こすことが見出された。 このように、メサラミンも本発明の化合物(Ｉ)の調製用前駆体として用いられ
得る。
【００４６】 試験３(Ｌ−ＮＡＭＥ)前駆薬物：パラセタモール、シンバスタチン、オメプラゾ
ール パラセタモールおよびシンバスタチンは、これらがＬ-ＮＡＭＥ ＋ 担体およ
び薬物 ＋ 担体の双方により引き起こされるよりも大きな胃腸および肝臓の損傷
を引き起こすから、試験３に適合する。 それゆえ、これらは本発明の化合物(Ｉ)を調製するための前駆体として用いら
れ得る。 他方、オメプラゾールは胃腸や肝臓の損傷を引き起こさず、血圧にも影響しな
いことが見出された。試験３に従えば、オメプラゾールは本発明の化合物(Ｉ)の
調製用前駆体として用いられ得ない。
【００４７】 試験４(Ｂの前駆体のための試験) N-メチルジエタノールアミンは、クメンヒドロパーオキシドにより誘発される
溶血の54.4％(表５)の阻害を示す。それゆえ、もし試験５に適合しなければ、そ
れは試験４Ａに適合し、Ｂの前駆体として用いられ得る。 ジエタノールアミンは、クメンヒドロパーオキシドにより誘発される溶血を阻
害せず、試験４Ａに適合しない。それゆえ、この化合物はＢの前駆体として用い
ることができない。
【００４８】 試験５(Ｂの前駆体のための試験) 前記試験に関する表ＩＩＩは、Ｎ−メチルジエタノールアミンが、ＦｅIIから
のラジカル生成を阻害しないから、試験５に適合しないことを示している。それ
ゆえ、それはＢの前駆体として用いられ得る。 本発明による式(Ｉ)の化合物は、対応する塩に変えることができる。例えば、
塩を形成する方法は、次のとおりである。式(Ｉ)の化合物の分子中に、窒素原子
が塩化されるほど十分に塩基性で存在するとき、該化合物の対応する塩は、例え
ばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、対応する有機酸
または無機酸の等モル量との反応により得られる。
【００４９】 有機酸の例は、 シュウ酸, 酒石酸, マレイン酸, コハク酸, クエン酸である
。 無機酸の例は、硝酸, 塩酸, 硫酸, リン酸である。 本発明による誘導体は、薬物前駆体の治療上の指示に用いることができ、これ
ら薬物のある種の群について以下に、例示されるその他の利点を得ることができ
る。：
【００５０】 − 抗炎症薬ＮＳＡＩＤ：本発明の化合物は、器官が衰弱していたり、酸化的侵
襲の状態の下であっても、非常に良い耐量と効果を生じる。該薬物は、炎症が、
例えば癌、喘息、心筋梗塞など（これらに限定されるわけではないが）のような
重大な病気を起こさせる役割を果たすこれらの病状にも用いられ得る。 − α−またはβ−ブロッカー型のアドレナリンブロッカー：式(Ｉ)の化合物の
作用スペクトルは、出発薬物のそれより広くなる：血液輸送管の収縮を支配する
神経のベータアドレナリン信号の阻止は、平滑筋組織に対する直接作用に関連し
ている。呼吸器官に影響する副作用(呼吸困難、気管支収縮)はより低い。
【００５１】 − 抗血栓薬：抗血小板物質の活性は強化されており、アスピリン誘導体の場合
には胃腸の耐量が改善されている。 − 気管支拡張薬およびコリン作動系に活性な薬物：心臓血管器官に影響する副
作用(頻脈、高血圧)は低下している。 − 去痰薬/粘液溶解剤：胃腸の耐量は改善されている。 − ジホスホン酸塩：胃腸管に関連する毒性は激減している。 − ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害薬(気管支拡張薬)：投与量が同じでも治
療効果は改善されている：それゆえ、本発明の化合物の使用は、薬物をより低い
投与量で投与して、副作用を低下させることができる。 − 抗ロイコトリエン性薬：より良い効果。
【００５２】 − ＡＣＥ阻害剤：より良い治療効果と、呼吸器官に影響する低い副作用(呼吸
困難、咳)。 − 抗糖尿病薬(インスリン増感および低血糖化)、抗生物質、抗ウィルス薬、抗
腫瘍薬、抗大腸炎(anticolitic)薬、痴呆治療用薬物：より良い効果および/また
は耐量。 本発明の化合物の一般式中の前駆体として用いられ得る薬物は、上記の試験１
、２、３の少なくとも一つに適合するものすべてである。用いられ得る前駆薬物
の例は次のものである。
【００５３】 抗炎症薬／鎮痛薬として、例えば次のものが挙げられる： 抗炎症薬: アセクロフェナク, アセメタシン, アセチルサリチル酸, 5-アミノア
セチルサリチル酸, アルクロフェナク, アルミノプロフェン, アムフェナク, ベ
ンダザック, ベルモプロフェン, α-ビサボロール, ブロムフェナク, ブロモサ
リゲニン, ブクロキシン酸, ブチブフェン, カプロフェン, シンメタシン, クリ
ダナク, クロピラク, ジクロフェナクナトリウム, ジフルニサル, ジタゾール,
エンフェナム酸, エトドラク, エトフェナメート, フェルビナク, フェンブフェ
ン, フェンクロズ酸, フェンドサル, フェノプロフェン, フェンチアザック, フ
ェプラジノール, フルフェナム酸, フルニキシン, フルノキサプロフェン, フル
ルビプロフェン, グルカメタシン, サリチル酸グリコール, イブプロフェン, イ
ブプロキサム, インドメタシン, インドプロフェン, イソフェゾラク, イソキセ
パック, イソキシカム, ケトプロフェン, ケトロラク, ロルノキシカム, ロキソ
プロフェン, メクロフェナム酸, メフェナム酸, メロキシカム, メサラミン, メ
チアジン酸, モフェゾラク, ナプロキセン, ニフルム酸, オキサセプロール, オ
キサプロジン, オキシフェンブタゾン, パルサルミド, ペリソキサール, アセチ
ルサリチル酸フェニル, オルサラジン, ピラゾラク, ピロキシカム, ピルプロフ
ェン, プラノプロフェン, プロチジン酸, サラセタミド, サリチルアミドO-酢酸
, サリチル硫酸, サルサレート, スリンダク, スプロフェン, サクシブゾン, テ
ノキシカム, チアプロフェン酸, チアラミド, チノリジン, トルフェナム酸, ト
ルメチン, トロペシン, キセンブシン, キシモプロフェン, ザルトプロフェン,
ゾメピラク, トモキシプロール； スリンダクは、他の抗炎症性化合物ＦＡＮＳと違って、コックス（ｃｏｘ）阻害
剤ではない。
【００５４】 鎮痛薬: アセトアミノフェン（パラセタモール）, アセトアミノサロール, ア
ミノクロルテノキサジン, アセチルサリチル酸2-アミノ-4-ピコリン酸, アセチ
ルサリチルサリチル酸, アニレリジン, ベノキサプロフェンベンジルモルフィン
, 酢酸5-ブロモサリチル酸, ブセチン, ブプレノルフィン, ブトルファノール,
カプサイシン, シンコフェン, シラマドール, クロメタシン, クロニキシン, コ
デイン, デソモルフィン, デゾシン, ジヒドロコデイン, ジヒドロモルフィン,
ジメフェプタノール, ジピロセチル, エプタゾシン, エトキサゼン, エチルモル
フィン, オイゲノール, フロクタフェニン, ホスホサール, グラフェニン, ヒド
ロコドン, ヒドロモルフォン, ヒドロキシペチジン, イブフェナク, p-ラクトフ
ェネチド, レボルファノール, メプタジノール, メタゾシン, メトポン, モルフ
ィン, ナルブフィン, ニコモルフィン, ノルレボルファノール, ノルモルフィン
, オキシコドン, オキシモルフォン, ペンタゾシン, フェナゾシン, フェノコー
ル, フェノペリジン, フェニルブタゾン, サリチル酸フェニル, フェニルラミド
ール, サリシン, サリチルアミド, チオルファン, トラマドール, ジアセレイン
, アクタリット； パラセタモールはコックス阻害剤ではない。
【００５５】 呼吸器官および泌尿生殖器官に対する薬物（気管支拡張薬およびコリン作動系
に対して活性な薬物、去痰剤／粘液溶解剤，抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗ヒス
タミン薬）として、次のものが挙げられる：
【００５６】 気管支拡張薬およびコリン作動系に対して活性な薬物: アセフィリン, アルブ
テロール, バンブテロール, バミフィリン, ベボニウムメチルサルフェート, ビ
トルテロール, カルブテロール, クレンブテロール, クロルプレナリン, ジオキ
セテドリン, ジフィリン, エフェドリン, エピネフリン, エプロジノール, エタ
フレジン, エチルノルエピネフリン, エトフィリン, フェノテロール, フルトプ
リウムブロマイド, ヘキソプレナリン, イプラトロピウムブロマイド, イソエタ
リン, イソプロテネロール, マブテロール, メタプロテレノール, オキシブチニ
ン, オキシトロピウムブロマイド, ピルブテロール, プロカテロール, プロトキ
ロール, プロキシフィリン, レプロテロール, リミテロール, サルメテロール,
ソテレノール, テルブタリン, l-テオブロミン酢酸, チオトロピウムブロマイド
, トレトキノール, ツロブテロール, ザプリナスト, シクロドリン, NS-21, 2-
ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-N-(1,2,3,6-テトラヒド-ピリジン-4-イルメチル)
アセトアミド；
【００５７】 去痰薬/粘液溶解剤：アセチルシステイン, アンブロキソール, ブロムヘキシ
ン, カルボシステイン, ドミオドール, エルドステイン, フェルラ酸, グアヤコ
ール, グアイフェネシン, ヨウ化グリセロール, レトステイン, メチステイン塩
酸塩, メスナ, ソブレロ−ル, ステプロニン, テルピン, チオプロニン； 抗喘息/抗アレルギー、抗ヒスタミン薬：アクリバスチン, アロクラミド, ア
ムレキサノクス, セチリジン, クロベンゼパム, クロモグリケート, クロモリン
, エピナスチン, フェクソフェナジン, ホルモテロール, ヒスタミン, ヒドロキ
シジン, レボカバスチン, ロドキサミド, マブテロール, メトロンＳ, モンテル
カスト, ネドクロミル, レピリナスト, セラトロダスト, トシル酸スプラタスト
, テルフェナジン, チアラミド, ウルシオール, ブロムヘキシン；
【００５８】 心臓血管薬（ＡＣＥ阻害剤、ベータ−ブロッカー、抗血栓および血管作用薬、
抗糖尿病および低血糖薬）として、次のものが挙げられる： ＡＣＥ-阻害剤：アラセプリル, ベナゼプリル, カプトプリル, セロナプリル,
シラザプリル, デラプリル, エナラプリル, エナラプリラート, ホシノプリル,
イミダプリル, リシノプリル, ロサルタン, モベルチプリル, ナフトピジル,
ペリンドプリル, キナプリル, ラミプリル, スピラプリル, テモカプリル, トラ
ンドラプリル, ウラピジル； β−ブロッカー: アアセブトロール, アルプレノロール, アモスラロール, ア
ロチノロール, アテノロール, ベタキソロール, ベバントロール, ブクモロール
, ブフェトロール, ブフラロール, ブニトロロール, ブプラノロール, ブトフィ
ロール, カラゾロール, カルテオロール, カルベジロール, セリプロロール, セ
タモロール, ジレバロール, エパノロール, エスモロール, インデノロール, ラ
ベタロール, メピンドロール, メチプラノロール, メトプロロール, モプロロー
ル, ナドロール, ナドキソロール, ネビボロール, ニフェナロール, ニプリダロ
ール, オキスプレノロール, ペンブトロール, ピンドロール, プラクトロール,
プロネタロール, プロプラノロール, ソタロール, スルフィナロール, タリノロ
ール, テルタトロール, チリソロール, チモロール, トリプロロール, キシベノ
ロール；
【００５９】 抗血栓および血管作用薬：アセトルファン, アセチルサリチル酸, アルガトロ
バン, バメタン, ベンフロジルヘミサクシネート, ベンジオダロン, ベタヒスチ
ン, ブロビンカミン, ブフェニオード, シチコリン, クロベンフロール, クロピ
ドグレル, シクランデラート, ダルテパリン, ジピリダモール, ドロプレニラミ
ン, エノキサパリン, フェンジリン, イフェンプロジル, イロプロスト, インド
ブフェン, イスボグレル, イソクススプリン, ヘパリン, ラミフィバン, ミドロ
ジン, ナドロパリン, ニコチニルアルコール, ニリドリン, オザグレル, パーヘ
キシリン, フェニルプロパノールアミン, プレニルアミン, パパベロリン, レビ
パリン塩, リドグレル, スロクチジル, チノフェドリン, チンザパリン, トリフ
サル, キサンチノールナイアシネート； 抗糖尿病薬： アカルボース, カルブタミド, グリボルヌライドグリブチアゾ
ール, ミグリトール, レパグリニド, トログリタゾン, 1-ブチル-3-メタニル-ウ
レア, トルレスタート, ニコチンアミド；
【００６０】 抗腫瘍薬として次のものが挙げられる： アンシタビン, アントラマイシン, アザシチジン, アザセリン, 6-アザウリジ
ン, ビカルタミド, カルビシン, カルジノフィリン, クロランブシル, クロロゾ
トシン, シタラビン, ダウノルビシン, デホスファミド, デメコルシン, デノプ
テリン, 6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン, ドセタキセル, ドキシフルリジン
, ドキソルビシン, ドロロキシフェン, エダトリキセート, エフロルニチン, エ
ノシタビン, エピルビシン, エピチオスタノール, エタニダゾール, エトポシド
, フェンレチニド, フルダラビン, フルオロウラシル, ゲムシタビン, ヘキセス
トロール, イダルビシン, ロニダミン, マンノムスチン, メルファラン, メノガ
リル, 6-メルカプトプリン, メトトレキサート, ミトブロニトール, ミトラクト
ール, ミトマイシン, ミトキサントロン, モピダモール, ミコフェノール酸, ニ
ノプテリン, ノガラマイシン, パクリタキセル, ペントスタチン, ピラルビシン
, ピリトレキシム, プリカマイシン, ポドフィル酸, ポルフィマーナトリウム,
ポルフィロマイシン, プロパゲルマニウム, プロマイシン, ラニムスチン, レチ
ノイン酸, ロキニメックス, ストレプトニグリン, ストレプトゾシン, テニポサ
イド, テヌアゾン酸, チアミプリン, チオグアニン, トムデックス, トポテカン
, トリメトリキサート, ツベルシジン, ウベニメックス, ビンブラスチン, ビン
クリスチン, ビンデシン, ビノレルビン, ゾルビシン；
【００６１】 抗潰瘍薬として次のものが挙げられる： カプロン酸アセトアミド, アルバプロスチル, セトラキサート, シメチジン,
エカベト, エンプロスチル, エサプラゾール, イルソグラジン, ミソプロストー
ル, オメプラゾール, オルノプロスチル, パントプラゾール, プラウノト−ル,
リオプロスチル, ロサプロストール, ロトラキサート, ソファルコン, トリモプ
ロスチル； 高脂血症薬（スタチン（ｓｔａｔｉｎｅｓ））の中では次のものが挙げられる： アトルバスタチン, シラスタチン, デルモスタチン, フルバスタチン, ロバスタ
チン, メバスタチン, ニスタチン, ペントスタチン, ペプスタチン, プリバスタ
チンナトリウム, シンバスタチン； 抗生物質／抗ウィルス薬の中では次のものが挙げられる：
【００６２】 抗生物質：アムジノシリン, アモキシシリン, アンピシリン, アパルシリン,
アピサイクリン, アスポキシシリン, アジダムフェニコール, アジドシリン, ア
ズロシリン, アズトレオナム, ベンゾイルパス, ベンジルペニシリン酸, ビアペ
ネム, ビコザマイシン, カプレオマイシン, カルベニシリン, カリンダシリン,
カルモナム, セファクロル, セファドロキシル, セファマンドール, セファトリ
ジン, セファゼドン, セファゾリン, セフブペラゾン, セフクリジン, セフジニ
ル, セフジトレン, セフェピム, セフェタメット, セフィキシム, セフメノキシ
ム, セフメタゾール, セフミノクス, セフォジジム, セフォニシッド, セフォペ
ラゾン, セフォラニド, セフォタキシム, セフォテタン, セフォチアム, セフォ
キシチン, セフォゾプラン, セフピミゾール, セフピラミド, セフピロム, セフ
プロジル, セフロキサジン, セフスロジン, セフタジジム, セフテラム, セフテ
ゾール, セフチブテン, セフチオフル, セフチゾキシム, セフトリアキソン, セ
フロキシム, セフゾナム, セファセトリルナトリウム, セファレキシン, セファ
ログリシン, セファロリジン, セファロスポリンＣ, セファロチン, セファピリ
ンナトリウム, セフラジン, クロラムフェニコール, クロルテトラサイクリン,
シノキサシン, クラブラン酸, クロメトシリン, クロキサシリン, シクラシリン
, シクロセリン, デメクロサイクリン, ジクロキサシリン, エピシリン, フェン
ベシリン, フロモキセフ, フロキサシリン, ヘタシリン, イミペネム, レナンピ
シリン, ロラカルベフ, リメサイクリン, マフェニド, メクロサイクリン, メロ
ペネム, メタンピシリン, メタサイクリン, メチシリンナトリウム, メズロシリ
ン, ミノサイクリン, モキサラクタム, ムピロシン, ミキシン, ネガマイシン,
ノボビオシン, オキサシリン, パニペネム, ペニシリンＧカリウム塩, ペニシリ
ンＮ, ペニシリンＯ, ペニシリンＶ, フェネチシリンカリウム塩, ピパサイクリ
ン, ピペラシリン, ピルリマイシン, ポルフィロマイシン, プロピシリン, キナ
シリン, リチペネム, ロリテトラサイクリン, サンサイクリン, セデカマイシン
, スペクチノマイシン, スルバクタム, スルベニシリン, テモシリン, テトラサ
イクリン, チカルシリン, チゲモナム, ツベルシジン, アジトロマイシン, クラ
リスロマイシン, ジリスロマイシン, エンビオマイシン, エリスロマイシン, ジ
ョサマイシン, ミデカマイシン, ミオカマイシン, オレアンドマイシン, リファ
ブチン, リファミド, リファマイシン, リファキシミン, ロキタマイシン, スピ
ラマイシン, トロレアンドロマイシン, ビノマイシン, バージニアマイシン；
【００６３】 アミカシン, アプラマイシン, アルベカシン, ジベカシン, ジヒドロストレプト
マイシン, フォーチミシン, ゲンタマイシン, ミクロノマイシン, ネオマイシン
, ネチルマイシン, パラモマイシン, リボスタマイシン, シソマイシン, スペク
チノマイシン, ストレプトマイシン, トブラマイシン, トロスペクトマイシン；
バカンピシリン, セフカペンピボキシル, セフポドキシムプロキセチル, パニペ
ネム, ピバンピシリン, ピブセファレキシン, スルタミシリン, タランピシリン
； カルボマイシン, クリンダマイシン, リンコマイシン, ミカマイシン, ロサラマ
イシン, シプロフロキサシン, クリナフロキサシン, ジフロキサシン, エノキサ
シン, エンロフロキサシン, フレロキサシン, フルメキン, グレパフロキサシン
, ロメフロキサシン, ナジフロキサシン, ナリジキシン酸, ナルフロキサシン,
オフロキサシン, パズフロキサシン, ペフロキサシン, ピペミド酸, ピロミド酸
, ルフロキサシン, スパルフロキサシン, トスフロキサシン, トロバフロキサシ
ン, クロモサイクリン, グアメサイクリン, オキシテトラサイクリン, ニフルピ
リノール, ニフルプラジン；
【００６４】 p-アミノサリチル酸, p-アミノサリチル酸ヒドラジド, クロファジミン, デオキ
シジヒドロストレプトマイシン, エタンブトール, グリコニアジド, イソニアジ
ド, オピニアジド, アミノアリチル酸フェニル, リファンピン, リファペンチン
, サリナジド, 4-4'-スルフィニルジアニリン, アセジアスルフォン, ダプソン,
スクシスルフォン, p-スルファニルベンジルアミン, チアゾールスルフォン,
アセチルスルファメトキシピラジン, マフェニド, 4'-(メチルスルファモイル)
スルファニルアニリド, サラゾスルファジミジン, スルファベンズアミド, スル
フアセトアミド, スルファクロルピリダジン, スルファクリソイジン, スルファ
シチン, スルファジアジン, スルファジクラミド, スルファジメトキシン, スル
ファドキシン, スルファエチドール, スルファグアニジン, スルファグアノール
, スルファレン, スルファメラジン, スルファメター, スルファメタジン, スル
ファメチゾール, スルファメトミジン, スルファメトキサゾール, スルファメト
キシピリダジン, スルファメチルチアゾール, スルファメトロール, スルファミ
ドクリソイジン, スルファモキソール, スルファニラミド, 2-p-スルファニルア
ニリノエタノール, N4-スルファニルスルファニラミド, スルファニルウレア, N
-スルファニリル-3,4-キシラミド, スルファペリン, スルファフェナゾール, ス
ルファプロキシリン, スルファピラジン, スルファピリジン, スルファソミゾー
ル, スルファシマジン, スルファチアゾール, スルファチオウレア, スルフイソ
ミジン, スルフイソキサゾール, 4-スルファニルアミドサリチル酸； ネガマイ
シン, カルモナム, クロキシキン, ニトロキソリン, アルギニン, メトロニダゾ
ール；
【００６５】 抗ウィルス薬: アシクロビル, アマンタジン, シドフォビル, シタラビン, ジ
ダノシン, ジデオキシアデノシン, エドクスジン, ファムシクロビル, フロクス
ウリジン, ガンシクロビル, イドクスウリジン, インダナビル, ケトキサール,
ラミブジン, ＭＡＤＵ, ペンシクロビル, ポドフィロトキシン, リバビリン, リ
マンタジン, サキナビル, ソリブジン, スタブジン, トリフルリジン, バラシク
ロビル, ビダラビン, キセナゾ酸, ザルシタビン, ジドブジン； 骨吸収阻害剤（ジホスホネート）の中では次のものが挙げられる: アレンドロン酸, ブテドロン酸, エチドロン酸, オキシドロン酸, パミドロン酸
, リゼドロン酸；
【００６６】 抗痴呆薬の中では次のものが挙げられる: : アミリジン, ラザベミド, モフェジリン, サルベルゾール, オキシラセタム,
イピダクリン, ネブラセタム, タクリン, ベルナクリン。 好ましい物質は次のものである： 抗炎症薬の中では：アセチルサリチル酸, 5-アミノアセチルサリチル酸, カプ
ロフェン, ジクロフェナクナトリウム, ジフルニサル, エトドラク, フルフェナ
ム酸, フルニキシン, フルルビプロフェン, イブプロフェン, インドメタシン,
インドプロフェン, ケトプロフェン, ケトロラク, ロルノキシカム, ロキソプロ
フェン, メクロフェナム酸, メフェナム酸, メロキシカム, メサラミン, ナプロ
キセン, ニフルム酸, オルサラジン, ピロキシカム, サルサレート, スリンダク
, スプロフェン, テノキシカム, チアプロフェン酸, トルフェナム酸, トルメチ
ン, ゾメピラク, トモキシプロル；
【００６７】 鎮痛薬の中では : アセトアミノフェン, アセチルサリチルサリチル酸, ベノ
キサプロフェン, ブプレノルフィン, ブトルファノール, カプサイシン, ジアセ
レイン, ジヒドロコデイン, エチルモルフィン, オイゲノール, フェニルブタゾ
ン, メプタジノール, モルフィン, ナルブフィン, ペンタゾシン, チオルファン
, トラマドール, アクタリット； 呼吸器および泌尿器官薬の中では： (気管支拡張薬、コリン作動系に活性な薬
物、去痰薬/粘液溶解剤、抗喘息/抗アレルギー性抗ヒスタミン薬) ：
【００６８】 気管支拡張薬およびコリン作動系に活性な薬物: アルブテロール, カルブテロ
ール, クレンブテロール, ジフィリン, エトフィリン, フェノテロール, イプラ
トロピウムブロマイド, メタプロテレノール, オキシブチニン、ピルブテロール
, サルメテロール, テルブタリン, チオトロピウムブロマイド, ザプリナスト,
シクロドリン, ＮＳ-２１, 2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-N-(1,2,3,6-テトラヒ
ド-ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド； 去痰薬/粘液溶解剤: アセチルシステイン, アンブロキソール, ブロメキシン,
カルボシステイン, グアヤコール, フェルラ酸, メチステイン塩酸塩, ソブレ
ロ−ル； 抗喘息/抗アレルギー、抗ヒスタミン薬: セチリジン, クロモグリケート, ヒ
スタミン, レボカバスチン, ロドキサミド, モンテルカスト, テルフェナジン,
ブロムヘキシン。
【００６９】 心臓血管薬物の中では： ＡＣＥ-阻害剤: カプトプリル, エナラプリル, リシノプリル, ロサルタン,
ラミプリル； β−ブロッカー: アルプレノロール, アテノロール, ブプラノロール, ラベタ
ロール, メチプラノロール, メトプロロール, ピンドロール, プロプラノロール
, チモロール; 抗血栓症および血管作用薬：アセチルサリチル酸, アセトルファン, アルガト
ロバン, クロピドグレル, ダルテパリン, ジピリダモール, エノキサパリン, ヘ
パリン, イロプロスト, ミドドリン, オザグレル, フェニルプロパノールアミン
, トリフサール；
【００７０】 抗糖尿病薬: トルレスタート, ニコチンアミド; 抗腫瘍薬の中では: アントラマイシン, ダウノルビシン, ドキソルビシン, エ
ピルビシン, フルオロウラシル, メトトレキサート, ビンブラスチン； 抗潰瘍薬の中では: シメチジン, オメプラゾール, パントプラゾール； 抗脂血症薬の中では: ロバスタチン,プラバスタチンナトリウム, シンバスタ
チン； 抗生物質/抗ウィルス薬の中では：
【００７１】 抗生物質: アモキシシリン, アンピシリン, アズトレオナム, ビアペネム, カ
ルベネシリン, セファクロル, セファドロキシル, セファマンドール, セファト
リジン, セフォキシチン, クラブラン酸,ジクロキサシリン, イミペネム, メク
ロサイクリン, メタサイクリン, モキサラクタム, パニペネム, スルバクタム,
アジトロマイシン, エリスロマイシン, ジョサマイシン, ミオカマイシン, リフ
ァブチン, リファミド, リファマイシン, ゲンタマイシン, パロモマイシン, シ
ソマイシン, バカンピシリン. カルボマイシン, クリンダマイシン, シプロフロ
キサシン, クリナフロキサシン, ジフロキサシン, エンロフロキサシン, ロメフ
ロキサシン, ナジフロキサシン, ノルフロキサシン, オフロキサシン, ピペミド
酸, アピサイクリン, クロモサイクリン, オキシテトラサイクリン, ニフルピリ
ノール, ニフルプラジン, イソニアジド, リファンピン, リファペンチン, ダプ
ソン, チアゾールスルフォン, スルファメトキサゾール, スルファモキソール,
メトロニダゾール, アルギニン；
【００７２】 抗ウィルス薬 : アシクロビル, ファムシクロビル, ガンシクロビル, ペンシ
クロビル, リバビリン, ビダラビン, ジドブジン； 骨吸収阻害剤の中では: アレンドロン酸, エチドロン酸, パミドロン酸； 抗痴呆薬の中では: オキシラセタム, タクリン, ベルナクリン。 上記の物質、Ｒ前駆体は、先行技術において公知の方法に従って製造される。
例えば、ここに参考として組み込まれる「メルクインデックス、第12ａ版(1996)
」を参照されたい。可能なときは、光学異性体からなる対応異性体を用いること
ができる。
【００７３】 トモキシプロールはＥＰ１２,８６６に記載の方法により得られる。 式（Ｉ）の化合物において、前駆薬物がステロイドであり、Ａ＝Ｒ−が次の構
造を有するとき：
【化１０】 ［式中、一般式に記載されているＣＨ基の水素またはＣＨ2基の２個の水素の代
わりに、次の置換基が存在し得る： １〜２位に： 二重結合があってもよい； ２〜３位に： 次の置換基があってもよい：
【化１１】 ２位に： Ｃｌ, Ｂｒがあってもよい、 ３位に： ＣＯ,-Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃｌ,ＯＨがあってもよい； ３〜４位に：二重結合があってもよい； ４〜５位に：二重結合があってもよい； ５〜６位に：二重結合があってもよい； ５〜１０位に：二重結合があってもよい； ６位に：Ｃl, Ｆ, ＣＨ3，-ＣＨＯがあってもよい; ７位に：Ｃ１，ＯＨがあってもよい； ９位に：Ｃ１，Ｆがあってもよい； １１位に：ＯＨ，ＣＯ，Ｃ１，ＣＨ3があってもよい. １６位に：ＣＨ3，ＯＨ，＝ＣＨ2があってもよい １７位に：ＯＨ，ＣＨ3，ＯＣＯ(Ｏ)ua(ＣＨ2)vaＣＨ3，Ｃ≡ＣＨ、または
【化１２】 (式中、ｕａは０または１に等しい整数であり、ｖａは０〜４の整数である) が
あってもよい； １６〜１７位に：次の基があってもよい：
【化１３】 (式中、ＲおよびＲ'は、互いに同一または異なって、水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状の１〜４の炭素原子のアルキルであることができ、好ましくは Ｒ＝Ｒ'
＝ＣＨ3であり；
【００７４】 Ｒ”は-(ＣＯ−Ｌ)t−(Ｌ)t2−(ＸｏI)t1- (式中、ｔ、ｔ１およびｔ２は、互いに同一または異なって、０または１に等し
い、ただし、ｔ＝０のときｔ２＝１であり、ｔ＝１のときｔ２＝０であり、Ａが
-ＯＨ基を含まないときｔおよびｔ１、またはｔ２およびｔ１は同時に０ではあ
りえない； 二価の架橋基Ｌは次から選ばれる、 (ＣＲ4Ｒ5)na(０)nb(ＣＲ4Ｒ5)n'a(ＣＯ)n'b(Ｏ)n''b(ＣＯ)n'''b(ＣＲ4Ｒ5)n'' a (式中、ｎａ, ｎ'ａおよびｎ''ａは、互いに同一または異なって、０〜６の整数
、好ましくは１〜３であり；ｎｂ, ｎ'ｂ, ｎ''ｂおよびｎ'''ｂは、互いに同一
または異なって、０または１に等しい整数であり；Ｒ4，Ｒ5は互いに同一または
異なって、Ｈ，直鎖状または分枝鎖状の１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子の
アルキルから選ばれる； Ｘ0 Iは、上記で定義されたＸであるか、またはＸ2 Iに等しく、ここでＸ2 IはＯＨ
，ＣＨ3，Ｃｌ，Ｎ(-ＣＨ2−ＣＨ3)2，ＳＣＨ2Ｆ，ＳＨ，または
【化１４】 に等しい)］。
【００７５】 好ましくは、式(S-I)のＲ''は、-ＣＯ-ＣＨ2ＯＨまたは-ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯＯＨである。 前駆ステロイドにおいて、３位および/または１１位にヒドロキシ基を有し、
ならびに/あるいはＲ''において末端位にヒドロキシ基もしくはカルボキシ基を
有するものが好ましい。 例示できて、好ましいＡの前駆ステロイドは、以下に挙げられるものであり、
先行技術で知られている方法に従って得ることができる。
【００７６】 前駆体およびそれぞれの方法として、例えば、ここに参考として組み込まれる
、メルクインデックス第12版（1996年）に記載されているものが挙げられる。そ
の前駆体(メルクの命名に従う)は次のものであり、ここで、Ｈ2、Ｈ、Ｒ、Ｒ'、
Ｒ''は、ここに挙げられた化合物中に記載された意味を有する：ブデソニド, ヒ
ドロコルチゾン, アルクロメタゾン, アルゲストン, ベクロメタゾン, ベタメタ
ゾン, クロロプレドニゾン, クロベタゾール, クロベタゾン, クロコルトロン,
クロプレドノール, コルチゾン, コルチコステロン, デフラゾコート, デソニド
, デスオキシメタゾン, デキサメタゾン, ジフロラゾン, ジフルコルトロン, ジ
フルプレドナート, フルアザコート, フルクロロニド, フルメタゾン, フルニソ
リド, フルオシノロン アセトニド, フルオシノニド, フルオコルチンブチル,
フルオコルトロン, フルオロメトロン, フルペロロンアセテート, フルプレドニ
デンアセテート, フルプレドニゾロン, フルランドレノライド, フォルモコルタ
ル, ハルシノニド,ハロベタゾールプロピオネート, ハロメタゾン, ハロプレド
ンアセテート, ヒドロコルタメート, ロテプレドノールエタボネート, メドリゾ
ン, メプレドニゾン, メチルプレドニゾロン, モメタゾンフロエート, パラメタ
ゾン, プレドニカルベート, プレドニゾロン, プレドニゾロン 25-ジエチルアミ
ノアセテート, プレドニゾロンリン酸ナトリウム, プレドニゾン, プレドニバル
, プレドニリデン, リメキソロン, トリアムシノロン, トリアムシノロンアセト
ニド, 21-アセトキシプレグネノロン, コルチバゾール, アムシノニド,フルチカ
ゾンプロピオネート, メジプレドン, チクソコルトール, トリアムシノロンヘキ
サアセトニド, ウルソデスオキシコール酸, ケノデオキシコール酸, ミタトリエ
ンジオール, モキセストロール, エチニルエストラジオール, エストラジオール
, メストラノール。
【００７７】 中程度の酸化的侵襲の症状に、薬物として用いられる本発明の化合物の効果は
、薬理試験においても示された。この試験では、該化合物がヒトの臍帯静脈の内
皮細胞上の過酸化水素により誘発されるシトレシブ(cytolesive)効果を阻害する
ことができた。内皮細胞は病的な進行において最初に攻撃される細胞の一つであ
り ("Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and chi
ldren" McCance & Huetherによる, 1998年, 1025頁)、過酸化水素は緩和な酸化
剤であり、酸化的侵襲に関連する病状に介在する必須の要因物質であると考えら
れている(B. Ha11iwe11, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medic
ine", 416頁, 1993年)。これらのシトレシブ効果を中和する有効性は、酸化的侵
襲の症状の下で用いられる化合物の薬理活性にとって必須であると考えられてい
る(B. Ha11iwe11, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine",
416頁, 1993年)。
【００７８】 式(Ｉ)の化合物は、以下に明記する反応により製造される。 もし、薬物の反応性の官能基(例えば、-COOH, -OH)が共有結合、例えばエステ
ル、アミド、エーテルタイプに含まれていれば、該官能基は前記化合物の製造を
行う前に、先行技術で周知の方法で復元され得る。 式(Ｉ)の化合物を得るために用いられる反応は、当業者に周知の例えばエステ
ル、アミド、チオエステルタイプの結合に導く反応である。 ２つの反応化合物にその他の官能基、ＣＯＯＨおよび/またはＨＸ(ここで、Ｘ
は上記で定義されたとおりである)が存在するとき、これらは先行技術で知られ
ている方法に従って反応前に保護されなければならない；例えば、刊行物、Th.
W. Greeneによる："Protective group in organic synthesis", Harward Univer
sity Press, 1980に記載されているように。
【００７９】 式(Ｉ)の化合物(ここで、ｓ＝２)は、以下のようにして製造される。 ＩＡ) −薬物は一般式Ｒ−ＣＯＯＨを有しており、それ自身が薬物のカルボキシ
基に結合しているＢの前駆化合物の官能基は、式ＸＺ(Ｘは上記で定義したとお
りであり、Ｚ＝Ｈ、であり、ＯＨ基またはハロゲン原子はニトロ化反応のための
反応性基としてＢの前駆化合物中に同時に存在する)を有する。 一般的な合成のスキームは、Ｂの前駆化合物中にＯＨ基も存在すれば、まず酸
ハライド、Ｒ−ＣＯＨａｌ(Hal=Cl, Br)の形成、次いでＢの前駆化合物のＨＸ基
との反応を含む。
【化１５】 ［式中、Ｘ2、Ｔ1、ＴBは上記で定義したとおりである］
【００８０】 アシルハライド、ＲＣＯHalは、先行技術で知られた方法に従って、例えばト
ルエン、クロロホルム、ＤＭＦなどのような反応条件下で不活性な溶媒中、例え
ばチオニルもしくはオキサリルクロライド、またはＰIIIもしくはＰVハライドに
より製造される。次いで、上記のアシルハライドを、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルムなどのような反応条件下で不活性な溶媒を用いて、0℃〜25
℃の範囲の温度で、Ｂの前駆体の基ＨＸと反応させる。
【００８１】 上前の合成の代わりに、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルムなどの
ような反応条件下で不活性な溶媒中、-5℃〜＋50℃の範囲の温度下に、式Ｒ−Ｃ
ＯＯＨの前駆薬物を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N'-ジシクロヘ
キシルカルボジイミドから選ばれるカルボキシ基の活性剤で処理することができ
る。得られた化合物は、Ｂの前駆体に存在するＯＨ基を例えばアセチル基の形成
により保護した後に、Ｂの前駆体と反応させ、合成の最後に、先行技術でよく知
られた方法により最初の官能基を回復させる。反応式は次のとおりである：
【化１６】 ［式中、Ｘ2、Ｔ1、ＴBは上記で定義したとおりであり、ＧはＯＨ基の保護基で
ある］
【００８２】 式 (IA.1)の化合物は、次いで、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ムなどのような反応条件下で不活性な溶媒中、-5℃〜＋50℃の範囲の温度で、例
えばＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＰＰｈ3およびＩ2によるハロゲン化反応に
付される。アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、25℃〜80
℃の範囲の温度で、ハロゲン誘導体をAgNO3と反応させる。反応式は次のとおり
である：
【化１７】 代りに、Ｘ2が直鎖状のＣ4アルキルであるとき、酸Ｒ−ＣＯＯＨを、ＣＢｒ4ま
たはN-ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤の存在下に、テトラヒドロフ
ラン中でトリフェニルホスフィンと反応させ、得られる化合物(IA.2)（ここでＸ 2 はブチレンである）を上記のようにしてニトロ化する。
【００８３】 あるいは、先行技術で知られた方法を用いて酸、Ｒ−ＣＯＯＨをナトリウム塩
に変換し、次いでそれを、テトラヒドロフラン、クロロホルムなどのような反応
条件下で不活性な溶媒中、-5℃〜＋25℃の範囲の温度で、式Ｈａｌ-Ｘ2-Ｒ3 (こ
こで、Ｒ3はＯＨ、Halである) のハロゲン誘導体と反応させる。Ｒ3＝Ｈａｌで
あれば、得られた誘導体を上記のようにしてトロ化する。反応式は次のとおりで
ある：
【化１８】 ＩＩＡ） −薬物は、一般式Ｒ−ＸＨを有し、それ自身が薬物の官能基ＨＸに結
合しているＢの前駆化合物の官能基はカルボキシ基であり、Ｘは上記の定義のと
おりであり、ＯＨ基またはハロゲン原子も、ニトロ化反応のための反応性の基と
してＢの前駆化合物中に同時に存在する。
【００８４】 一般的な合成スキームは、酸、ＨＯＯＣ−Ｘ2−Ｒ4(式中、Ｒ4はＨａｌ、ＯＧ
であり、ここでＧは適当な保護基である)と、ＩＡ）に記載のような活性化剤と
の反応、およびそれに続く薬物のＨＸ基との反応を含む。
【化１９】 ここで、Ｘ2、Ｔ1、ＴB、Ｒ4は上記で定義したとおりである。 得られた化合物(IIA.1)は、ＩＡ）で記載したように対応するニトロ誘導体に
変換される。置換基ＯＧが存在すれば、保護基は公知の方法によりまず除去され
る。
【００８５】 上記の合成の代わりに、ＩＡ）に記載の条件に従って、薬物、Ｒ−ＯＨを、式
Ｈａｌ-Ｘ2-ＣＯＨａｌを有するアシルハライドと反応させ、得られるハロゲン
誘導体を次いで上記のようにニトロ化する：
【化２０】 ここで、Ｘ2、Ｔ1、ＴBは上記で定義したとおりである。 式Ｉの化合物(ここでｓ＝１である)は以下のようにして製造される。 ＩＢ）−薬物は一般式Ｒ−ＣＯＯＨを有し、それ自身が薬物のカルボキシ基に結
合しているＢの前駆化合物の官能基は、式ＸＺ(Ｘは上記で定義したとおりであ
り、Ｚ＝Ｈである)を有しており、Ｂの前駆化合物はニトロ化反応のための反応
性の基としてヒドロキシ基またはハロゲン原子も含む。
【００８６】 ＩＡ）に記載のようにして得られる式Ｒ−Ｔ1−ＴB−Ｘ2−ＯＨ (IA.1)の化合
物は、先行技術で知られている方法に従って、塩酸の存在下に、水中で亜硝酸ナ
トリウムとの反応によって、ニトロソ誘導体に変換される。
【化２１】 ＩＩＢ） −薬物は一般式Ｒ−ＸＨを有し、それ自身が薬物の官能基ＨＸに結合
しているＢの前駆化合物の官能基はカルボキシ基であり、Ｘは上記で定義したと
おりである。合成スキームはＩＩＡ）に記載したものと同様である。
【００８７】 ＩＩＡ）に記載したようにして得られる式Ｒ−Ｔ1−ＴB−Ｘ2−Ｒ4の化合物(I
IA.1)は、ＩＢ）に記載のようにしてニトロソ誘導体に変換される。 本発明の化合物は、通常の賦形剤と共に、先行技術でよく知られた方法に従っ
て、非経口、経口および局所用の医薬組成物に製剤化される；例えば、刊行物“
Remington's Pharｍaceutical Sciences 15a版.”を参照されたい。 これらの製剤中の活性成分のモル基準の量は、それぞれ対応する前駆薬物が用
いられる量と比較して、同じかまたは低い。 投与し得る一日量は前駆薬物の投与量であるか、または場合によってはそれよ
り低い。一日投与量は、例えば“Physician's Desk reference”のように、当該
分野の刊行物中に見い出すことができる。
【００８８】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、発明を制限するものと
考えてはならない。
【００８９】
【実施例】
実施例１ ４-ニトロキシ酪酸４'-アセチルアミノフェニルエステルの製造
【化２２】 薬物は式：
【化２３】 のパラセタモールである。 Ｂの前駆化合物は、４−ヒドロキシ酪酸である。
【００９０】 ａ) ４-ブロモ酪酸４'-アセチルアミノフェニルエステルの製造 ４-ブロモ酪酸(4.6 g, 27.6 ミリモル)のクロロホルム (45 m1)およびN,N-ジ
メチルホルムアミド(20 m1)溶液に、パラセタモール(4.17 g, 27.6 ミリモル)、
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.42 g, 40.8 ミリモル)および4-ジメ
チルアミノピリジン(0.15 g, 1.25 ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に
室温で72時間維持し、ろ過し、真空下に蒸発させる。粗反応生成物を酢酸エチル
で処理し、食塩水、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで真空下に蒸発させる。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 4/6 (v/v比)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物5.33 gを白色固体として得
る。M.p. = 108°-110℃。
【００９１】 ｂ) ４-ニトロキシ酪酸４'-アセチルアミノフェニルエステルの製造 ４-ブロモ酪酸４’-アセチルアミノフェニルエステル(5.33 g, 17.8 ミリモル
)のアセトニトリル(80 m1)溶液に、硝酸銀(4.56 g, 26.9 ミリモル)を加える。
反応混合物を遮光下に80℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、ろ過して銀塩
を除き、減圧下に蒸発させる。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(4/6)で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物4.1 gを白色固体として得る。M
.P.= 80-83℃。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.07％ 4.99％ 9.92％ 実測値 51.06％ 5.00％ 9.90％
【００９２】 実施例２ ４-ヒドロキシ-３-(４-ニトロキシブタノイルオキシメチル)-α-[(tert−ブチ
ルアミノ)メチル]ベンジルアルコールの製造
【化２４】 前駆薬物は式：
【化２５】 のサルブタモールである。 Ｂの前駆化合物は４-ヒドロキシ酪酸である。 化合物(E-2)を、実施例１に記載の方法に従って合成する。収率: 21％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 55.13％ 7.07％ 7.56％ 実測値 55.10％ 7.09％ 7.57％
【００９３】 実施例３ ４-ニトロキシ酪酸 ４-[(２-アミノ-３,５-ジブロモフェニル)メチルアミノ]ト
ランスシクロヘキシルエステルの製造
【化２６】 前駆薬物はアンブロキソールである。
【化２７】 Ａの前駆化合物は４-ヒドロキシ酪酸である。
【００９４】 ａ) ４-[(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジブロモフェニル)メチル
アミノ]トランスシクロヘキサノールの製造 アンブロキソール(5 g, 13.22 ミリモル)のジオキサン(35 m1)および水(50 m1
)中溶液に、トリエチルアミン(3.31 m1, 23.7 ミリモル)およびジ-tert-ブチル
ジカーボネート(3.46 g, 15.86 ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に室温
で24時間放置し、次いで減圧下に濃縮する。残渣に1％ HClを少しずつ加えてｐH
７とし、次いで溶液を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した有機
相を、真空下に蒸発させる。４-[(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジ
ブロモフェニル)メチルアミノ]トランスシクロヘキサノールを得、これをさらに
精製することなく次のステップに用いる。
【００９５】 ｂ) ４-(ニトロキシ)酪酸 ４-[(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジ
ブロモフェニル)メチルアミノ]トランスシクロヘキシルエステルの製造 上記の化合物を実施例１に記載の方法に従って合成する。収率 ５７％。 ｃ) ４-(ニトロキシ)酪酸 ４-[(２-アミノ-３,５-ジブロモフェニル)メチルア
ミノ]トランスシクロヘキシルエステルの製造
【００９６】 ４-(ニトロキシ)酪酸４-[(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジブロ
モフェニル)メチルアミノ]トランスシクロヘキシルエステル(3.5 g, 5.74 ミリ
モル)の酢酸エチル (100 m1)溶液に、０℃に冷却して、5ＮＨＣｌの酢酸エチル(
5.95 m1)溶液を加える。この溶液を撹拌下に０℃で5時間維持し、次いでろ過す
る。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、有機層を5％炭酸ナトリウム溶液で洗
浄する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。
残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製する。４-(ニトロキシ)酪酸４-[(２-アミノ-３,５-ジブロモフ
ェニル)メチルアミノ]トランスシクロヘキシルエステルを得る。収率 31％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ 計算値 40.10％ 4.55％ 8.25％ 31.38％ 実測値 40.07％ 4.54％ 8.26％ 31.39％
【００９７】 実施例４ [４-[４-(ニトロキシ)ブチロイル]アミノ-１-ヒドロキシブチリデン]ビホスホン
酸の製造
【化２８】 前駆薬物は式：
【化２９】 のアレンドロン酸である。 Ｂの前駆化合物は４-ヒドロキシ酪酸である。 実施例１に記載の方法に従って標題の化合物を合成する。収率: 11％. 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 25.27％ 4.77％ 7.37％ 実測値 25.26％ 4.79％ 7.37％
【００９８】 実施例５ [２-[４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]酢
酸 [Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ニトロキシエチル)]-２-アミノエチルエステルの製造
【化３０】 前駆薬物はセチリジンである。
【化３１】 Ｂの前駆化合物は、式HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-OHのＮ-メチルジエタノールア
ミンである。
【００９９】 ａ)[２-[４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]
酢酸[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-アミノエチルエステルの製造 セチリジン(5 g, 12.85 ミリモル)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(5 m1)およ
びトルエン(50 m1)溶液に、O℃に冷却して、塩化オキサリル(1.1 m1, 25.7 ミリ
モル)をゆっくり加える。反応混合物を撹拌下に室温で12時間維持した後、真空
下に蒸発させる。得られる粗生成物に、テトラヒドロフラン(40 m1)に溶解した
Ｎ-メチルジエタノールアミン(4.05 g, 38.55 ミリモル)を加え、得られる溶液
を撹拌下に室温で６時間維持する。反応混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を酢
酸エチルで処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥する
。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル 3/7 (容積比)で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製する。[２-[４-[(４-クロロフェニル)-フェニルメ
チル]-１-ピペラジニル]エトキシ]酢酸 [Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)
]-２-アミノエチルエステルを得る。
【０１００】 ｂ)[２-[４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]
酢酸Ｎ-メチル-Ｎ-(２-クロロエチル)]-２-アミノエチルエステルの製造 [２-[４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]
酢酸[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-アミノエチルエステル(3.8 g,
7.75 ミリモル)のクロロホルム(70 m1)溶液に、０℃に冷却して、クロロホルム(
30 ml)中の塩化チオニル(0.58 m1, 8.06 ミリモル)を加える。この溶液を撹拌下
に０℃で30分間放置し、次いで40℃で6時間加熱する。次いで、反応混合物を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、引き続き水で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下に蒸発させる。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル 7/
3(容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。[２-[４
-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]酢酸 [Ｎ-
メチル-Ｎ-(２-クロロエチル)]-２-アミノエチルエステルを得る。
【０１０１】 ｃ)[２-[４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]
酢酸[Ｎ-メチル-Ｎ-(2-ニトロキシエチル)]-2-アミノエチルエステルの製造 [2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]酢酸 [Ｎ-メチル-Ｎ-(２-クロロエチル)]-２-アミノエチルエステル(2.3 g, 4.52
ミリモル)のアセトニトリル(100 m1)溶液に、硝酸銀(1.53 g, 9.04 ミリモル)を
加える。反応混合物を遮光下に80℃で48時間加熱し、次いで室温に再び戻し、ろ
過して銀塩を除き、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘキサン/酢酸エチル 7/3
(容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。[２-[４-
[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]酢酸 [Ｎ-
メチル-Ｎ-(２-ニトロキシエチル)]-２-アミノエチルエステルを得る。収率: 23
％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 58.37％ 6.59％ 10.47％ 6.63％ 実測値 58.38％ 6.58％ 10.45％ 6.60％
【０１０２】 実施例６ 6-[Ｄ(-)-α-アミノフェニルアセトアミド]ペニシラン酸 ５-(ニトロキシ)エチ
ルオキシエチルエステルの製造
【化３２】 前駆薬物は式：
【化３３】 のアンピシリンである。 Ｂの前駆化合物はジエチレングリコールである。
【０１０３】 ａ) ６-[Ｄ(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニ
シラン酸の製造 アンピシリン(3 g, 8.58 ミリモル)のジオキサン(18 m1)および水(25.m1)の混
液中溶液に、トリエチルアミン(2.1 m1, 15.3 ミリモル)およびジ-tert-ブチル
ジカーボネート(2.24 g, 10.29 ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に室温
で24時間放置し、次いで減圧下に濃縮する。水相のpHが７になるまで濃縮液に1
％ HCl溶液を加える。これを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで
脱水し、次いで真空下に蒸発させる。6-[Ｄ(-)-α-tert-ブトキシカルボニルア
ミノフェニルアセトアミド] ペニシラン酸を得、これをさらに精製することなく
次の合成ステップに用いる。
【０１０４】 ｂ) ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニ
シラン酸 ５-(ヒドロキシ)エチルオキシエチルエステルの製造 ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシ
ラン酸(3.8 g, 8.58 ミリモル)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(5 m1)およびトル
エン(40 m1)混液中の溶液に、０℃に冷却して、塩化オキサリル(0.74 m1, 17.16
ミリモル)をゆっくり加える。この溶液を撹拌下に室温で12時間放置し、次いで
真空下に蒸発させる。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(70 m1)に溶解し
、エチレングリコール(2.45 m1, 25.7 ミリモル)を加える。得られた溶液を撹拌
下に室温で5時間維持し、次いで減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチルで処理
し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥する。粗生成物を、
n-ヘキサン/酢酸エチル 2/8 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルア
セトアミド]ペニシラン酸 ５-(ヒドロキシ)エチルオキシエチルエステルを得る
。
【０１０５】 ｃ) 6-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニ
シラン酸 ５-(クロロ)エチルオキシエチルエステルの製造 ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシ
ラン酸 ５-(ヒドロキシ)エチルオキシエチルエステル(3 g, 5.58 ミリモル)のク
ロロホルム(70 m1)溶液に、０℃に冷却して、塩化チオニル(0.42 m1, 5.8 ミリ
モル)のクロロホルム(30 m1)溶液を加える。この溶液を撹拌下に０℃で30分間維
持し、次いで40℃で4時間加熱する。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減
圧下に蒸発させる。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル 1/1 (容積比)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブト
キシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシラン酸 ５-(クロロ)エチル
オキシエチルエステルを得る。
【０１０６】 ｄ) ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニ
シラン酸 ５-(ニトロキシ)エチルオキシエチルエステルの製造 ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシ
ラン酸 ５-(クロロ)エチルオキシエチルエステル(2.1 g, 3.77 ミリモル)のアセ
トニトリル(100 m1)溶液に、硝酸銀(1.28 g, 7.54 ミリモル)を加える。反応混
合物を遮光下に80℃で24時間加熱する。これを室温に冷却し、ろ過して銀塩を除
去し、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘキサン/酢酸エチル 1/1 (容積比)で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。６-[Ｄ-(-)-α-tert-
ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシラン酸 ５-(ニトロキシ
)エチルオキシエチルエステルを得る。
【０１０７】 ｅ) ６-[Ｄ-(-)-α-アミノフェニルアセトアミド]ペニシラン酸 ５-(ニトロキシ
)エチルオキシエチルエステルの製造 ６-[Ｄ-(-)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトアミド]ペニシ
ラン酸 ５-(ニトロキシ)エチルオキシエチルエステル (1.5 g, 2.57 ミリモル)
の酢酸エチル (100 m1)溶液に、０℃に冷却して、5N HClの酢酸エチル溶液(2.67
m1)を加える。この溶液を撹拌下に０℃で7時間維持し、次いでろ過する。得ら
れた固体を酢酸エチルに懸濁し、5 w/v％ 炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘ
キサン/酢酸エチル 1/1 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製する。６-[Ｄ-(-)-α-アミノフェニルアセトアミド]ペニシラン酸 ５-(
ニトロキシ)エチルオキシエチルエステルを得る。収率: 13％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 49.79％ 5.43％ 11.61％ 6.64％ 実測値 49.77％ 5.45％ 11.60％ 6.65％
【０１０８】 実施例７ ２-アミノ-１,９-ジヒドロ-９-[(２-(４-ニトロキシブチロイルオキシ)-エトキ
シ)メチル]-６Ｈ-プリン-６-オンの製造
【化３４】 前駆薬物は式：
【化３５】 のアシクロビルである。 Ａの前駆化合物は4-ヒドロキシ酪酸である。 実施例３に記載の方法に従って化合物(Ｅ−６)を合成する。収率: 14％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 42.36％ 4.74％ 24.70％ 実測値 42.38％ 4.77％ 24.68％
【０１０９】 実施例８ (８Ｓ-シス)-１０-[(３-アミノ-２,３,６-トリデオキシ-α-Ｌ-リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]-７,８,９,１０-テトラヒドロ-６,８,１１-トリヒドロキシ-８
-[(４-ニトロキシブチロイルオキシ) アセチル]-１-メトキシ-５,１２-ナフタセ
ンジオンの製造
【化３６】 前駆薬物は式（Ｅ−８ａ）：
【化３７】 のドキソルビシンである。 Ｂの前駆化合物は4-ヒドロキシ酪酸である。 実施例１に記載の方法に従って化合物を合成する。収率: 7％. 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.53％ 5.20％ 4.25％ 実測値 56.55％ 5.22％ 4.23％
【０１１０】 実施例９ ジ[１Ｓ-[１α,３α,７β,８β(２Ｓ*,４Ｓ*),８αβ]] ２−２-ジメチル酪酸１
,２,３,７,８,８α-ヘキサヒドロ-３,７-ジメチル-８-[２-[テトラヒドロ-４-(
６-ニトロキシヘキサノイルオキシ)-６-オキソ-２Ｈ-ピラン-２-イル]エチル]-
１-ナフタレニルエステルの製造
【化３８】 前駆薬物は式：
【化３９】 のシンバスタチンである。 架橋結合Ｂの前駆体は、６-ヒドロキシへキサン酸である。
【０１１１】 ａ）[1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]] 2-2-ジメチル酪酸 1,2,3,7,8,8
α-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[テトラヒドロ-4-(6-ブロモヘキサノイル
オキシ)-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフタレニルエステルの製造 シンバスタチン(4 g, 9.56 ミリモル)のクロロホルム(50 m1)およびN,N-ジメ
チルホルムアミド(20 m1)中溶液に、6-ブロモカプロン酸(1.86 g, 9.56ミリモル
), N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.97 g, 9.56 ミリモル)および4-ジ
メチルアミノピリジン(52 mg, 0.43 ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に
室温で24時間維持し、次いでクロロホルムで希釈し、水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで脱水した有機相を、減圧下に蒸発させる。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸
エチル 1/1 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製す
る。[1S-[1α,3α,7β, 8β(2S*,4S*),8αβ]] 2-2-ジメチル酪酸 1,2,3,7,8,8
α-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[テトラヒドロ-4-(6-ブロモヘキサノイル
オキシ)-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフタレニルエステルを得る。
【０１１２】 ｂ）[1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]] 2-2-ジメチル酪酸 1,2,3,7,8,8
α-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[テトラヒドロ-4-(6-ニトロキシヘキサノ
イルオキシ)-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフタレニルエステルの製
造 [1S-[1α,3α,7β, 8β(2S*,4S*),8αβ]] 2-2-ジメチル酪酸 1,2,3,7,8,8α
-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[テトラヒドロ-4-(6-ブロモヘキサノイルオ
キシ)-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフタレニルエステル(1 g, 1.67
ミリモル)のアセトニトリル(60 m1)溶液に、硝酸銀(0.57 g, 3.35 ミリモル)を
加える。反応混合物を遮光下に80℃で6時間加熱し、次いでこれを室温に冷却し
、ろ過して銀塩を除き、有機相を減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘキサン/酢
酸エチル 1/1 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
する。[1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]] 2-2-ジメチル酪酸 1,2,3,7,8,
8α-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[テトラヒドロ-4-(6-ニトロキシヘキサノ
イルオキシ)-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフタレニルエステルを得
る。収率: 13％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.71％ 7.97％ 2.35％ 実測値 62.74％ 7.99％ 2.33％
【０１１３】 実施例１０ ６-(ニトロキシ)ヘキサン酸テオフィリンエステルの製造
【化４０】 前駆薬物は式：
【化４１】 のジフィリンである。 Ｂの前駆化合物は6-ヒドロキシへキサン酸である。 実施例９に記載の方法に従って式 (E-10)の化合物を合成する。収率： 23％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 44.76％ 5.39％ 16.31％ 実測値 44.77％ 5.41％ 16.33％
【０１１４】 実施例１１ 9-[(4-ニトロキシ)ブチロイルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジンの製造
【化４２】 前駆薬物は式：
【化４３】 のタクリンである。 Ｂの前駆化合物は4-ヒドロキシ酪酸である。
【０１１５】 ａ）9-[(4-ブロモ)ブチロイルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジンの製造 タクリン(4 g, 20.17 ミリモル)のクロロホルム(50 m1)およびN,N-ジメチルホ
ルムアミド(15 m1)中溶液に、4-ブロモブチロイルクロライド(3.5 m1, 30.25 ミ
リモル)を加える。反応混合物を撹拌下に室温で6時間維持し、次いでクロロホル
ムで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発さ
せる。粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル 8/2 (容積比)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製する。9-[(4-ブロモ)ブチロイルアミノ]-1,2,3
,4-テトラヒドロアクリジンを得る。
【０１１６】 ｂ）9-[(4-ニトロキシ)ブチロイルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジンの
製造 9-[(4-ブロモ)ブチロイルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン(3.5 g, 1
0.56 ミリモル)のアセトニトリル(150 m1)溶液に、硝酸銀(2.08 g, 12.68 ミリ
モル)を加える。反応混合物を遮光し、撹拌下に80℃で6時間維持する。これを室
温に冷却し、ろ過して銀塩を除去し、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘキサン
/酢酸エチル 8/2 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製する。9-[(4-ニトロキシ)ブチロイルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジ
ンを得る。収率: 33％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.00％ 5.81％ 12.76％ 実測値 62.02％ 5.83％ 12.77％
【０１１７】 実施例１２ (S)-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-ｃ]-ピリジン-5(4H)酢酸 5-(ニトロキシ)エチルチオエチルエステルの製造
【化４４】 前駆薬物は式：
【化４５】 のクロピドロゲルである。 Ａの前駆化合物は、式 HO-(CH2)2-S-(CH2)2-OHのチオジエチレングリコールで
ある。 ジエチレングリコールの代りにチオジエチレングリコールを用い、実施例５に
記載の方法に従って式(E-12)の化合物を合成する。収率: 56％. 元素分析：Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 49.94％ 4.63％ 6.13％ 7.76％ 14.03％ 実測値 49.93％ 4.63％ 6.10％ 7.75％ 14.01％
【０１１８】 実施例１３ 5-メトキシ-2-[[4-(4-ニトロキシブチロイルオキシ)-3,5-ジメチル-2-ピリジニ
ル]メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの製造
【化４６】 前駆薬物は式：
【化４７】 のデメチルオメプラゾールである。 Ｂの前駆化合物は4-ヒドロキシ酪酸である。 実施例１に記載の方法に従って式 (E-13)の化合物を合成する。収率: 22％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 51.94％ 4.79％ 12.12％ 6.93％ 実測値 51.93％ 4.77％ 12.11％ 6.94％
【０１１９】 実施例１４ 2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 [N-メチル-N-(2-ヒドロキシ
エチル)]-2-アミノエチルエステル(E-14)の製造
【化４８】 前駆薬物は式：
【化４９】 のジクロフェナクである。 Ｂの前駆化合物は、式 HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-OHのＮ-メチルジエタノール
アミンである。 実施例５に記載の方法に従って化合物を合成する。収率: 52％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 51.60％ 4.78％ 9.50％ 16.03％ 実測値 51.60％ 4.77％ 9.53％ 16.04％
【０１２０】 実施例１５ 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-(ニトロキシ)ブチルエ
ステルの製造
【化５０】 前駆薬物は式(E-15a)：
【化５１】 のフェルラ酸である。 Ｂの前駆化合物は、1,4-ブタンジオールである。
【０１２１】 ａ）3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-ブロモブチルエス
テルの製造 フェルラ酸 (10 g, 51.51 ミリモル)のテトラヒドロフラン(400 m1)溶液に、
トリフェニルホスフィン(27 g, 103 ミリモル)および四臭化炭素(34.1 g, 103
ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に室温で4時間維持し、次いでろ過し、
減圧下に蒸発させる。粗反応生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル7/3 (容積比)で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。3-(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-ブロモブチルエステルを得る。
【０１２２】 ｂ）3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-（ニトロキシ）ブ
チルエステルの製造 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-ブロモブチルエステ
ル(2.72 g, 6.89 ミリモル)のアセトニトリル(25 m1)溶液に、硝酸銀(1.48 g, 8
.71 ミリモル)を加える。反応混合物を遮光し、撹拌下に80℃で7時間維持し、次
いで室温に冷却し、ろ過して銀塩を除去し、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘ
キサン/酢酸エチル 7/3 (容積比)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製する。3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-(ニトロ
キシ)ブチルエステルを得る。収率: 56％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.02％ 5.50％ 4.50％ 実測値 54.00％ 5.52％ 4.49％
【０１２３】 薬理試験 試験例
【０１２４】 急性毒性 急性毒性は、体重20 gのラット10匹の群に対して、カルボキシメチルセルロース
の２w/v％懸濁液中の各試験化合物の１回投与量を、経口的にカニューレで投与
することによって評価された。 動物は14日間観察される。100 mg/kgの量を投与した後でさえ、毒性の症状が
現れた動物群はなかった。
【０１２５】 試験例Ｆ１ 試験１ Ｎ-エチルマレイミド(ＮＥＭ)での生体内実験モデル：本発明の化合物
の前駆体としてスクリーンしたいくつかの薬物の胃耐量試験。 動物(ラット、体重約200 g)を以下の群(１群10匹)に分ける： Ａ）コントロール群： 第１群：処置：担体のみ(カルボキシメチルセルロースの1 w/v％水性懸濁液、投
与量：薬物が経口により投与されるときは5 ml/kg、非経口経路のときは生理的
溶液)、 第２群：処置：担体 ＋ ＮＥＭ、 Ｂ）各薬物が投与された群： グループＩ：処置：担体 ＋ 薬物 グループＩＩ：処置：担体 ＋ 薬物 ＋ ＮＥＭ。
【０１２６】 この実験で試験される薬物は次のとおりである(表Ｉ)：インドメタシン, アン
ブロキソール, メサラミン, アレンドロン酸ナトリウム, タクリン, オメプラゾ
ール, ミソプロストール。 インドメタシン、アンブロキソールおよびアレンドロネートは経口で、メサラ
ミンは結腸内(直腸)の経路により、そしてタクリン、オメプラゾール、ミソプロ
ストールは皮下の経路により投与される。 ＮＥＭで処置しない動物に対して、各物質を上記の経路で投与することにより
決定した最大認容投与量を表Ｉに示す。この表に示した投与量より高い投与量で
、腸疾患, 下痢, 抑うつ, 振戦および鎮静が動物に現れた。
【０１２７】 この実験モデルで、まず生理的溶液中のＮＥＭ25 mg/kgの投与量で皮下注射に
より動物を処置する。担体中に懸濁した薬物を１時間後に投与する。24時間後に
動物をと殺し、目視検査で胃に障害のあるラットの数を各グループ内で数えるこ
とにより、胃腸粘膜に対する損傷を評価する。次いで、障害のあるラット総数を
１グループのラットの総数で割り、100倍する。このようにして得られたパーセ
ントを表Ｉに示す。この表は、ＮＥＭを用いないで前記薬物で処置したラットの
グループでは、胃障害が見られなかったことを示している。
【０１２８】 グループＩＩのラット(ＮＥＭで処置)はすべて、次の薬物を投与した後に胃障
害を示した：インドメタシン, アンブロキソール, メサラミン, ソディックアレ
ンドロネート(sodic alendronate), タクリン。それゆえ、これらの薬物は本発
明の物質の合成に用いられ得る。 オメプラゾールおよびミソプロストールは、試験１で得られた結果に基づいて
、本発明の物質を製造するのに用いられない。
【０１２９】 試験例Ｆ２ 試験２(生体外)：本発明の化合物の前駆体としてスクリーンされたある種の薬物
の存在下に、ＣＩＰにより内皮細胞内に誘発される細胞消滅(ＤＮＡフラグメン
テーション)の阻害。 次の前駆薬物(表ＩＩ)：インドメタシン, パラセタモール, クロピドグレル,
サルブタモール, アンブロキソール, ソディックアレンドロネート, ジフィリン
, セチリジン, エナラプリル, ニコチンアミド, アンピシリン, アシクロビル,
メサラミン, タクリン, シンバスチン, オメプラゾールが試験された。
【０１３０】 ヒトの臍帯静脈の内皮細胞を標準的な方法に従って調製する。新鮮な臍帯静脈
を0.1重量％のコラゲナーゼ溶液で満たし、37℃で5分間培養する。 その後、牛胎児の血清(10 mcg/ml)10％、ヘパリンナトリウム(50 mcg/ml)、チ
ミジン(2.4 mcg/ml)、グルタミン(230 mcg/ml)、ペニシリン(100 UI/ml)、スト
レプトマイシン(100 mcg/ml)およびストレプトマイシンＢ(0.125 mcg/ml)を添加
した0.1％(重量／容量)のコラゲナーゼと共に、pH 7.4のＭ199培地(GIBCO, Gran
d Island, NY)で、静脈を潅流する。細胞を遠心分離800 rpmで潅水から収集し、
ヒトのフィブロネクチンで前処置した培養フラスコT-75中で培養する。次いで、
ウシ視床下部成長因子(100 ng/ml)を添加した同じ培地中で、細胞をさらに培養
する。一次細胞培養の細胞 (ex-vivo臍帯静脈から直接分離される細胞)が集蜜的
細胞(約8,000,000細胞/フラスコ)の単一層を形成するとき、培養を停止し、層を
洗浄し、トリプシン処理する。細胞の懸濁液を、24穴を有する細胞培養板の穴に
移し、その内の半分に、10-4 M濃度で薬物を含有する同じ培地を加え、一定の湿
度(90％)、CO2＝5％、37℃で培養する。薬物が培地に溶解しないときには、前も
って少量のジメチルスルホキサイドに薬物を溶解する。培地に添加され得るジメ
チルスルホキサイドの最大量は0.5％である。最初のサブカルチャーからの細胞
だけをクメンヒドロパーオキシド(ＣＩＰ)での試験に用いる。形態学的な試験に
より、また因子ＶＩＩＩに対する特異的な免疫反応により、これらの細胞は内皮
細胞であると同定される；これらの培養物は、筋細胞または繊維芽細胞による汚
染を示さなかった。
【０１３１】 試験を始める前に、細胞培養培地を除去し、細胞層を、37℃の温度で、pH 7.0
の0.1 Mリン酸で緩衝された標準の生理的溶液で注意深く洗浄する。次いで、各
ウェルの内容物を、培地中に5 mM濃度で含まれるＣＩＰの懸濁液と共に、１時間
培養する。細胞の損傷(細胞消滅)の評価は、ＣＩＰ単独で処置したコントロール
に対する、薬物 ＋ ＣＩＰを含む培養中のＤＮＡフラグメンテーションのパーセ
ント変動を測定することにより行う。該ＤＮＡフラグメンテーションの％変動は
、波長を405〜450 nmにセットしたオリンパス顕微鏡ＢＸ−６０(Olympus Co．
、ローマ)により、テストサンプルの蛍光変動を、コントロールの吸光度に対し
て、評価することにより決定する。各試料の蛍光を5回繰り返し測定する。統計
的な評価はｔ検定(ｐ＜0.01)で行われた。
【０１３２】 結果は表ＩＩに示され、インドメタシン, パラセタモール, クロピドグレル,
サルブタモール, ソディックアレンドロネート, ジフィリン, セチリジン, エナ
ラプリル, ニコチンアミド, アンピシリン, アシクロビル, タクリン, オメプラ
ゾールは、細胞消滅を著しく阻害しないことを示す；それゆえ、これら薬物は本
発明の物質を製造するのに用いられ得る。 対照的に、アンブロキソール, メサラミンおよびシンバスタチンは、細胞消滅
を阻害する。それゆえ、試験２の結果に基づいて、これら化合物は本発明の物質
を製造するのに用いることができなかった。
【０１３３】 試験例Ｆ３ 試験３−Ｎω-ニトロ-Ｌ-アルギニン-メチルエステル(Ｌ−ＮＡＭＥ)での生体内
モデル実験：本発明の化合物の前駆体としてスクリーンされたいくつかの薬物の
、胃の耐量(胃腸の損傷の発現率)、肝臓の耐量(ＧＰＴ量、グルタミン酸ピルビ
ン酸トランスアミナーゼ)および心臓血管の耐量(血圧)。 適用された実験モデルは、J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992 によ
る。 内皮の機能不全は、Ｌ−ＮＡＭＥの投与により誘発される胃腸粘膜に対する損
傷、肝臓の損傷(ＧＴＰの増加)、および高血圧としての血管内皮細胞または心臓
血管の損傷を測定することによって評価される。
【０１３４】 動物(ラット、平均体重200 g)を以下の群に分ける。Ｌ−ＮＡＭＥを受ける群
は、飲料水中に、400 mg/lの濃度で溶解した試験化合物で4週間処置する。以下
の群からなる(１群につき動物10匹)： Ａ）コントロール群： 第１群：処置：担体のみ(カルボキシメチルセルロースの1 w/v％水性懸濁液、投
与量：薬物が経口により投与されるとき5 ml/kg、非経口的に投与されるときは
生理的溶液)、 第２群：処置：担体 ＋Ｌ−ＮＡＭＥ、 Ｂ）薬物で処置される群： 第３群：処置：担体 ＋ 薬物、 第４群：処置：担体 ＋ 薬物 ＋ Ｌ−ＮＡＭＥ。 試験に用いられる薬物は、パラセタモール, ドキソルビシン, シンバスタチン
, オメプラゾールおよびミソプロストールである。各薬物は、１日１回、４週間
投与される。 動物に投与される薬物の最大認容量は、未処置の動物に対する別の投与量スケ
ールアップ実験で、動物における腸疾患、下痢、抑うつ症、振戦、鎮静のような
症状の外観を評価することによって決定される。
【０１３５】 ４週間の最後に、水に対する接触を絶ち、24時間後に動物をと殺する。 と殺の１時間前に血圧を測定し、血圧の増加を血管内皮に発生した損傷の兆候
と捉える。 胃粘膜に対する損傷は、前期の試験１(試験例Ｆ１)のようにして評価される。
肝臓の障害は、と殺後にグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＧＰＴの
増加)を評価することにより決定する。 担体のみで処置された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、または担体
＋ Ｌ-ＮＡＭＥで処置された群と比較して、より高い肝臓障害(より高いＧＰＴ
値)および/またはより高い胃の損傷および/またはより高い心臓血管の損傷(より
高い血圧)が、Ｌ-ＮＡＭＥ ＋ 薬物 ＋ 担体で処置されたラットの群に見られる
とき、当該薬物は試験３に適合し、したがって本発明の化合物を製造するのに用
いることができる。
【０１３６】 試験結果を表ＩＶに示す。胃損傷％は試験１のようにして測定した。ＧＰＴ％
および血圧値％は、コントロール群の第１群の動物に見られた対応する値を参照
する。この群における血圧の平均値は、105±8 mmHgであった。 得られた結果は、パラセタモール, ドキソルビシンおよびシンバスタチンが肝
臓の損傷および胃腸病を引き起こすことを示す。 (ＧＰＴ値および胃腸の損傷は
、Ｌ−ＮＡＭＥの欠如の下に薬物で処置した群、およびＬ−ＮＡＭＥで処置した
コントロール群の両方と比較して、％がより高い) これら薬物は、それゆえ、本発明の物質を製造するのに用いられ得る。 他方、オメプラゾールおよびミソプロストールは、この試験に基づいて、本発
明の物質を製造するのに用いられるべきではない。
【０１３７】 試験例Ｆ４ 試験４Ａ：クメンパーオキシドにより誘発される赤血球の溶血阻害における、本
発明による物質中のＢの前駆体として用いられるいくつかの物質の活性。 試験４Ａは、R. Maffei Facino, M Carini, G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs
Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165 1997に記載の方法に従って行われる
。
【０１３８】 ウィスター系雄ラット(Charles River)から常法によって単離された赤血球を
、リン酸緩衝液でｐＨ７．４に緩衝された生理的な溶液中に懸濁し、4℃で４日
間平衡化する。次いで、該懸濁液の等分を１０００rpmで５分間遠心分離し、遠
心分離された赤血球０.１mlを上記と同じモル濃度のリン酸ナトリウム緩衝液で
５０mlに希釈し、このようにして赤血球0.2容量％を含む懸濁液を得る。該希釈
懸濁液３．５mlに、細胞の溶解を引き起こすクメンヒドロパーオキシドの9.72 m
Mアルコール溶液0.1 mlを加える。次いで、得られた懸濁液を37℃で培養する。
懸濁液中に濁度の増加が観察される。細胞溶解の経過は、濁度計により710 nmで
、30分間隔で吸光度(または透過度)を測定することによって追跡される。懸濁液
の最高濁度に相当する、溶解した細胞が最大量となる時間をＴmaxとし、それは
細胞溶解100％に対応すると見なされる。Ｂの前駆体として用いられる試験化合
物の38 mMエタノール溶液0.2 mlを、上で調製された赤血球の希釈懸濁液3.5 ml
等分に加え、得られた懸濁液を30分間前培養し、次いで、クメンヒドロパーオキ
シドの10.26 mMアルコール溶液0.1 mlを加え、Ｔmaxの時間に、赤血球、Ｂの前
駆体およびクメンヒドロパーオキシドをそれぞれ含むサンプルの懸濁液の吸光度
と、赤血球およびクメンヒドロパーオキシドを含むサンプルの吸光度との比を１
００倍して、試料における溶血阻害のパーセントを決定する；もしＢの前駆体が
クメンヒドロパーオキシドによって誘発される溶血を１５％より大きいパーセン
トで阻害すれば、当該Ｂの前駆体は試験に適合する；
【０１３９】 次の物質について得られた結果を表Ｖに示す：N-メチルジエタノールアミン,
ジエチレングリコール, チオジエチレングリコール, 1,4-ブタンジオール, ブタ
ノールおよびジエタノールアミン。 表Ｖは次のことを示している： −N-メチルジエタノールアミン, ジエチレングリコール, チオジエチレングリコ
ール, 1,4-ブタンジオールは、これらがクメンパーオキシドにより誘発される溶
血を15％より高い程度に阻害するから、試験４に適合する。 −他方、ブタノールおよびジエタノールアミンは、これらがクメンヒドロパーオ
キシドにより誘発される溶血を15％より低い程度に阻害するから無効であり、そ
れゆえ、これらは本発明の化合物の合成においてＢの前駆体として用いることが
できない。
【０１４０】 試験例Ｆ５ 試験５：ＦＥII化合物からのラジカル生成阻害においてＢの前駆体として用いら
れる化合物の活性。 1,4-ブタンジオール, N-メチルジエタノールアミン, ジエチレングリコールお
よびチオジエチレングリコールそれぞれのメタノ−ル中の 10-4 Mメタノール溶
液の0.1 ml等分を、2 mMデオキシリボース0.2 ml、pH 7.4の100 mMリン酸緩衝液
0.4 mlおよび2 mM HCl 中の1 mMＦｅII(ＮＨ4)2(ＳＯ4)20.1 mlを混合して得ら
れる水溶液を含む試験管に加える。次いで、試験管を37℃の温度で１時間維持す
る。次いで、それぞれの試験管内に、トリクロロ酢酸の2.8％水溶液0.5 m1およ
びチオバルビツール酸の0.1 M水溶液0.5 m1を順に加える。基準となるブランク
は、上記の試験化合物のメタノール溶液0.1 ml等分の代わりにメタノール0.1 ml
を用いることによって作られる。試験管を閉じ、油浴中、100℃で15分間加熱す
る。ラジカル酸化分解を受けたデオキシリボースの量に比例した強度がピンク色
の着色に現れる。溶液を室温に冷却し、532 nmにおけるそれらの吸光度をブラン
クに対して読む。
【０１４１】 ＦＥIIによるラジカル生成に対抗して、Ｂの前駆体により誘発される阻害を、
次の式によりパーセントとして決定する： （１−ＡS／ＡC）×１００ (式中、ＡSおよびＡCは、それぞれ、試験化合物 ＋ 鉄塩を含む溶液吸光度の値
、および鉄塩のみを含む溶液の吸光度の値である) 結果は添付の表ＩＩＩに示され、そこでは試験化合物が鉄イオンからのラジカ
ル生成を阻害する効果のないことが示されている。 それゆえ、これらの化合物は、本発明の化合物を得るために、Ｂの前駆化合物
として用いられ得る。
【０１４２】 試験例Ｆ６ 本発明の目的化合物のいくつかと、それらに対応する前駆薬物の、過酸化水素(
ＨＰ)の作用に曝された内皮細胞中のＤＮＡ分解(細胞消滅)阻害における活性を
評価した。 過酸化水素は緩和な酸化剤であり、酸化的侵襲に伴う病状に介在する必須の要因
物質であると考えられている(B. Ha11iwe11, J. Gutteridge "Free Radicals in
Biology and Medicine", 416頁, 1993)。それゆえ、酸化的侵襲の症状で用いら
れる化合物の薬理活性は、過酸化水素のサイトレシブ(cytolesive)効果を中和す
る能力により評価される(B. Ha11iwe11, J. Gutteridge "Free Radicals in Bio
logy and Medicine", 416頁, 1993)。 Hermanらにより記載された方法(Herman C., Zeiner M.A., Dimmeler S., Arte
rioscler. Thromb. Vasc. Bio1. 17 (12), 3588-82, 1997)。
【０１４３】 ヒトの臍帯静脈の内皮細胞を標準の方法に従って調製する。分離されたばかり
の新鮮な臍帯静脈を、0.1重量％のコラゲナーゼ溶液で満たし、37℃で5分間培養
する。 その後、ヒトの血清20％を含むpH 7.4のＭ199培地(GIBCO, Grand Island, NY)
で、静脈を潅流する。800 rpmで遠心分離して細胞を潅水から収集し、ヒトのフ
ィブロネクチンで前処理した培養フラスコT-75中で培養する。次いで、20％ヒト
血清、低分子量のヘパリンナトリウム(30 mcg/ml)、ペニシリン(100,000 UI/ml)
およびウシ視床下部成長因子(100 ng/ml)を含むpH 7.4の培地中で細胞を培養す
る。一次の集蜜的単一層(約8,000,000細胞/フラスコ)を洗浄し、トリプシン処理
する。細胞の懸濁液を、24穴を有する細胞培養皿のそれぞれの穴に移し、一定の
湿度(90％)、CO2＝5％、37℃で培養する。これらの最初のサブカルチャーからの
細胞だけをＨＰでの実験に用いる。これらの細胞は、形態学的な試験および特異
的な染色反応により内皮細胞であると同定される。培養物は、筋細胞または繊維
芽細胞による汚染を示さなかった。
【０１４４】 ＨＰでの実験を行うために、細胞培養培地を除去し、37℃で、pH 7.0の0.1 M
リン酸で緩衝された生理的溶液で、細胞層を注意深く洗浄する。次いで、200μ
モル/ｌの濃度のＨＰと共に、細胞を18時間培養する。 細胞の損傷(細胞消滅)の評価は、ＨＰのみを添加したコントロールに対する、
試料のＤＮＡフラグメンテーションのパーセント変動を測定することにより行う
。評価される物質は、100μモル/ｌの濃度で試験される。もし該物質が培地に不
溶であることが判明すれば、培地に添加され得るDMSOの最大量が0.5 v/v％であ
ることを考慮して、これらを少量のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。各
試料について３回繰り返す。 結果は表ＶＩに示され、本発明の化合物で処置した培養細胞の試料において、
ＤＮＡフラグメンテーションの阻害、すなわちより一般的な意味での細胞損傷が
、対応する前駆体で処置した試料で生じるものより、少なくとも２倍であること
を示す。
【０１４５】 試験例Ｆ７ 対応する薬物前駆体に対抗して、本発明の化合物の投与により誘発される胃の損
傷。 17時間絶食した重量180〜200 gの雄ウィスター系ラットの群(１群あたり１０
匹)は、経口的に、カニューレによって、カルボキシメチルセルロースの2％水性
懸濁液（担体）に次の化合物の１つを加えたものを給餌された。 − ジクロフェナク、経口的に20 mg/kgの投与量、 − 実施例１４によるジクロフェナクニトロキシエステル、経口的に上記と同じ
投与量、 − アンブロキソール、経口的に100mg/kg、 − 実施例３によるアンブロキソールニトロキシエステル、経口的に上記と同じ
投与量、 − アレンドロネート、経口的に100mg/kg、 − 実施例４によるアレンドロン酸のニトロキシエステル、経口的に上記と同じ
投与量。
【０１４６】 タクリンおよび実施例11により得られた対応するニトロキシエステルを、生理
的溶液中、10 mg/kgの投与量で皮下経路によりラットに投与した。 投与６時間後に動物をと殺した。胃腸粘膜を分離し、詳細に調べた。試験例Ｆ
１に記載のようにして胃腸の損傷の発生率を評価した。 結果は表ＶＩＩに示され、本発明の化合物が胃の損傷を引き起こさないか、損
傷を引き起こしてもその発生率が前駆薬物で見られたよりはるかに低いことを示
す。
【０１４７】 実施例１６ 次式の(S)-1-[N-[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]-L-アラニル]-L
-プロリン[2-(N-メチル-N'-(2-ニトロキシ)エチル)-アミノ]エチルエステルの合
成
【化５２】 前駆体は式：
【化５３】 を有するエナラプリルであり、Ｂの前駆体は式：
【化５４】 のＮ-メチルジエタノールアミンである。 実施例５に記載の方法に従って式 (E-16)の化合物を合成する。収率: 19％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.19％ 7.51％ 10.44％ 実測値 58.22％ 7.53％ 10.42％
【０１４８】 実施例１７ 次式の(4-ニトロキシ)-酪酸 1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-(1-ナフタレンオ
キシ)-2-プロピルエステルの合成
【化５５】 前駆体は次式：
【化５６】 を有するプロプラノールであり、Ｂの前駆体は4-ヒドロキシ酪酸である。 実施例１に従って化合物(E-17)を合成する。収率: 25％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.53％ 6.71％ 7.17％ 実測値 61.58％ 6.74％ 7.15％
【０１４９】 実施例１８ 次式の[1-[5-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-3-フラニル)-3-メチル-2-ベンゾフラニ
ル]エチル[(2-ニトロキシ)エトキシ]エチルジエステルの合成
【化５７】 前駆薬物は式：
【化５８】 を有するベンフロジルヘミサクシネートであり、Ｂの前駆化合物は式：
【化５９】 のジエチレングリコールである。 実施例６に従って化合物(E-18)を合成する。収率: 16％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.21％ 5.13％ 2.85％ 実測値 56.26％ 5.10％ 2.90％
【０１５０】 実施例１９ 次式のN-[[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル[チオキソメ
チル]-N-メチルグリシン[2-(N-メチル,N'-(2-ニトロキシ)エチル)アミノ]エチル
エステルの合成
【化６０】 薬物前駆体は式：
【化６１】 のトルレスタトであり、Ｂの前駆体は式：
【化６２】 のN-メチルジエタノールアミンである。 化合物(E-19)は、実施例５に従って合成される。収率: 12％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 計算値 50.10％ 4.80％ 8.35％ 6.30％ 11.32％ 実測値 50.15％ 4.82％ 8.30％ 6.25％ 11.34％
【０１５１】 実施例２０ 次式の(8S-シス)-10(3-アミノ-2,3,6-トリ-デオキシ-α-L-リキソ-エキソピラノ
シル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,ll-トリヒドロキシ-8-[[3-メトキシ-
4-(4-ニトロキシブタノイル-オキシ]メチル-オキソ]-1-メトキシ-5,12-ナフタセ
ンジオンの合成
【化６３】 薬物前駆体は式：
【化６４】 のドキソルビシンである： Ｂの前駆化合物は4-ヒドロキシ酪酸である。 実施例１の方法に従って化合物(E-20)を合成する。収率: 12％。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 55.19％ 5.08％ 28.01％ 実測値 55.21％ 5.09％ 28.08％
【０１５２】 実施例２１ 次式の(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレ
ン]-1H-インデン-3-酢酸 (4-ニトロキシ)ブチルエステルの合成：
【化６５】 薬物前駆体は式：
【化６６】 のスリンダクであり、Ｂの前駆体は1,4-ブタンジオールである。
【０１５３】 ａ）シス-5-フルオロ-2-メチル-1-[p-(メチルスルフィニル)ベンジリデン]イン
デン-3-酢酸 4-ブロモブチルエステルの製造 スリンダク(5.17 g, 14.5 ミリモル)のジメチルホルムアミド(50 m1)溶液に、 E
tONa (1.18 g, 16.4 ミリモル)を加える。反応混合物を撹拌下に１時間維持し、
次いで1,4-ジブロモブタンのジメチルホルムアミド(20 m1)溶液を加える。 反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いでエチルエーテルで希釈し、水で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下に蒸発させる。このように
して得られた粗生成物を、n-ヘキサン/酢酸エチル 3/7 (容積比)を溶出溶媒とす
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。シス-5-フルオロ-2-メチル
-1-[p-(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン-3-酢酸 4-ブロモブチルエ
ステルを得る。
【０１５４】 ｂ）シス-5-フルオロ-2-メチル-1-[ｐ-(メチルスルフィニル)ベンジリデン]イン
デン-3-酢酸 4-(ニトロキシ)ブチルエステルの製造 シス-5-フルオロ-2-メチル-1-[ｐ-(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン
-3-酢酸 4-ブロモブチルエステル(5.01 g, 10.18 ミリモル)のアセトニトリル(
60 m1)溶液に、硝酸銀(3.5 g, 20.6 ミリモル)を加える。反応混合物を遮光下に
80℃で48時間撹拌し、次いで室温で冷却し、ろ過して生成した不溶の銀塩を除去
し、減圧下に蒸発させる。残渣を、n-ヘキサン/酢酸エチル 3/7 (容積比)で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を蒸発させて、 (Z)
-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-イ
ンデン-3-酢酸 (4-ニトロキシ)ブチルエステル(m.p. 93-97)を得る。収率 40％
。 元素分析：Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ Ｓ 計算値 60.87％ 5.11％ 4.01％ 2.96％ 6.77％ 実測値 60.85％ 5.13％ 3.93％ 2.94％ 6.75％
【０１５５】 試験例Ｆ８ ラットの３群(１群動物１０匹)で試験例Ｆ１を繰り返し、それら全てがＮＥＭを
受け、次のようにして経口的に投与される： ａ．コントロール群：カルボキシメチルセルロースの1w／v％水性懸濁液で作ら
れた賦形剤、 ｂ．１群(ｂ群−比較)：上記と同じ賦形剤中のジクロフェナク (0.034 ミリモル
/Kg) 10 mg/Kg ＋ N-メチルジエタノールアミン (0.034 ミリモル/Kg) 4 mg/Kg
を同時に投与する、 ｃ．１群(ｃ群)：上記と同じ賦形剤中の本発明のジクロフェナクのエステル誘導
体(実施例１４参照) (0.034 ミリモル/Kg)を15 mg/Kgで投与する。 結果は表ＶＩＩＩに示され、ｂ群(比較)に投与された混合物が、本発明による誘
導体で処置された群(ｃ群)より、胃の損傷の低減効果がなかったことを示してい
る。
【０１５６】 試験例Ｆ９ 4-(ニトロオキシ)ブタン酸 4-(N-アセチルアミノ)フェニルエステル(NO-パラセ
タモール)およびパラセタモール前駆体の抗炎症および鎮痛活性 はじめに ＮＳＡＩＤの本質的な治療効果は、それらのプロスタグランジン産生阻害能力
に由来しており("Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therape
utics", 第9版, 1996, McGraw Hill 620頁)、薬剤は該本質に基づいて分類され
る。スリンダクおよびパラセタモールは、プロスタグランジン産生を阻害するそ
れらの能力が無視できるほどであるという点で最近用いられているＮＳＡＩＤと
は異なるメカニズムを有している。 抗炎症および鎮痛活性は、カラギーナン・ラット足浮腫および酢酸マウスライ
ジング法により測定された。ラット(雄、ウィスター系、100〜150 g)およびマウ
ス(雄、LACA, 22〜35 g)が用いられた。NO-パラセタモール、パラセタモールま
たは賦形剤が、カルボキシメチルセルロース懸濁液(0.5 w/v％)として、1 mg/kg
の容量で与えられた。
【０１５７】 カラギーナン足浮腫 Al-Swayehら, Brit. J. Pharmaco1. 129, 343-350, 2000に記載のようにして
実験を行った。後ろ足の容量は、インタープランター(interplantar)カラギーナ
ン注射(2 w/v％, 100 μl)の前後３時間の体積変動記録法により測定した。カラ
ギーナン注射の前に、化合物を腹膜内に15 ml投与した。実験終了時に、首の脱
臼および全採血により動物をと殺した。表ＩＸに示した結果は、足の浮腫阻害、
すなわち、コントロール(賦形剤)の足の体積から処置した足の体積を減じ、得ら
れた差をコントロールの足の体積で割った値を％で表している。
【０１５８】 Mooreら、(Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1990)に従って実験を行った。
酢酸(生理的食塩水中2 w/v％、pH 2.7、10 ml/kg)の腹膜内投与の15分前に、化
合物を経口で与えた。マウスを直ちにそれぞれの観察ケージに移し、引き続き30
分間にわたって腹部の収縮数を観察する。観察時間の終わりに、首の脱臼および
全採血により動物をと殺した。結果を試験時間30分あたりの腹部の収縮(ライジ
ング)の数として表し、コントロール群に見られる収縮の数に対するパーセント
として表し、表ＩＸに示す。 表の結果は、両方の試験において、NO-パラセタモールがパラセタモールより
はるかに活性であることを示している。
【０１５９】 試験例Ｆ１０ NO-パラセタモールおよびパラセタモールの投与に続く肝の安全性 ラットは、NO-パラセタモール(1.4 g/kg、腹腔内注射)、またはパラセタモー
ル(1.16 g/kg、腹腔内注射)、または賦形剤(20 v/v％ツィーン-20含有0.9 w/v％
NaCl)のいずれかを受ける。6時間後に首の脱臼により動物をと殺し、動脈血を集
め、アスパルテート・アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニン・アミノ
トランスフェラーゼ(ALT)活性、肝臓グルタチオンおよびビリルビン濃度のため
に、プラズマを分析する。 パラセタモールにより誘発されるグルタチオン消耗は、酸化的侵襲のサインであ
ると考えられている(B. Ha11iwe11, J. Gutterbridge "Free radicals in biolo
gy and medicine" 1993, Clarendon Press, 334-335頁)。
【０１６０】 表Ｘに結果を示し、賦形剤の群の値(100％)に対応して計算したパーセントと
して表している。 この結果は、コントロールに対するトランスアミナーゼASTおよびALT、ならび
にビリルビンの値から、パラセタモールの投与が肝臓の損傷を引き起こすことを
示している。 コントロール群よりもビリルビン濃度が低いが、NO-パラセタモールの投与は
、ASTおよびALTの増加をはるかに低く誘発する。 このように、パラセタモールに似ないで、NO-パラセタモールは酸化的侵襲の
状態でさえ(すなわち、肝臓グルタチオンは、パラセタモールおよびNO-パラセタ
モールで同様に消耗される)、肝臓いたわることができる。
【０１６１】
【表１】
【０１６２】
【表２】
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
【表６】
【０１６７】
【表７】
【０１６８】
【表８】
【０１６９】
【表９】
【０１７０】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/366 Ａ６１Ｋ 31/366 ４Ｃ０６５ 31/43 31/43 ４Ｃ０７１ 31/4365 31/4365 ４Ｃ０８４ 31/437 31/437 ４Ｃ０８６ 31/454 31/454 ４Ｃ２０６ 31/473 31/473 ４Ｈ００６ 31/496 31/496 ４Ｈ０５０ 31/663 31/663 31/704 31/704 38/00 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/06 3/06 3/10 3/10 7/02 7/02 9/08 9/08 9/12 9/12 11/06 11/06 11/08 11/08 11/10 11/10 11/12 11/12 19/08 19/08 25/02 １０５ 25/02 １０５ １０６ １０６ 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１３ １１３ Ｃ０７Ｃ 219/22 Ｃ０７Ｃ 219/22 219/24 219/24 229/42 229/42 233/25 233/25 Ｃ０７Ｄ 219/10 Ｃ０７Ｄ 219/10 295/08 Ａ 295/08 307/80 307/80 309/30 Ｄ 309/30 401/12 401/12 471/04 １０７Ｅ 471/04 １０７ 495/04 １０５Ａ 495/04 １０５ 499/48 499/48 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｅ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｈ 15/252 Ｃ０７Ｈ 15/252 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｅ Ｅ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C034 BD08 4C037 PA06 4C057 BB02 CC04 DD01 JJ50 4C062 BB60 BB68 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ04 JJ07 KK09 LL01 PP01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 GG06 JJ01 LL01 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 BA31 CA59 DC40 NA05 NA06 NA07 NA15 ZA42 ZC20 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC17 BC28 BC38 BC50 CB05 CB26 CC04 DA34 EA10 GA02 GA07 GA08 NA05 NA06 NA07 NA15 ZA08 ZA15 ZA16 ZA26 ZA27 ZA42 ZA54 ZA59 ZA61 ZA62 ZA63 ZA68 ZA96 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC33 ZC35 ZC43 ZC44 ZC45 4C206 AA01 AA02 AA03 EA06 GA02 GA31 NA05 NA06 NA07 NA15 ZA08 ZA15 ZA16 ZA26 ZA27 ZA42 ZA54 ZA59 ZA61 ZA62 ZA63 ZA68 ZA96 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC33 ZC35 ZC43 ZC44 ZC45 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 BJ50 BM30 BM72 BM73 BN10 BN20 BN30 BP30 BT16 BU32 BU42 BU46 BV16 4H050 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(Ｉ）を有する化合物またはその塩： Ａ−Ｂ−Ｎ(Ｏ)S (Ｉ) ［式中、ｓは１または２に等しい整数であり、好ましくはｓ＝２であり； Ａ＝Ｒ−Ｔ1-であり 、 ここで、Ｒは薬物の残基であり、 Ｔ1＝(ＣＯ)tまたは(Ｘ)t'であり、 ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1Cであり、Ｒ1CはＨまたは１〜６の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは遊離原子価であり、ｔおよびｔ'は、ｔ'
    ＝０のときｔ＝１であり、ｔ'＝１のときｔ＝０であるという条件付きで、０ま
    たは１に等しい整数であり； Ｂ＝-ＴB−Ｘ2−Ｏ-であり、 ここで、ｔ＝０のときＴB＝(ＣＯ)であり、ｔ'＝０のときＴB＝Ｘであり、Ｘは
    上記で定義されたとおりであり； 二価の基Ｘ2は、対応するＢの前駆体が試験５には適合せず、試験４Ａに適合す
    るものであり)； 該前駆体は式： -ＴB−Ｘ2-ＯＨ、 ここで、ＴB＝（ＣＯ）であり、ｔ＝０であり、 ＴBの遊離原子価は、−ＯＺ(ここで、Ｚ＝ＨまたはＲ1aであり、Ｒ1aは直鎖状ま
    たは可能なとき分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキルで
    ある)、または 【化１】 (ここで、ＺIおよびＺIIは、互いに同一または異なって、Ｚの意味を有する)で
    飽和されており、 ＴB＝Ｘであってｔ'＝０のとき、ＴBの遊離原子価はＨで飽和されている、 但し：薬物Ａ＝Ｒ−Ｔ1-、ここで、遊離原子価は後記のように飽和されている：
    −ｔ'＝０のときは： −Ｏ-Ｚ(ここで、Ｚ＝Ｈまたは上記で定義されたＲ1aである)で、または 【化２】 (ここで、ＺIおよびＺIIは上記の定義のとおりである)で、 −ｔ＝０のときは、Ｘ-Ｚ(ここで、ＸおよびＺは上記の定義のとおりである)で
    、あるいは、試験１〜３の少なくとも一つに適合するようなものである； −ここで試験１(ＮＥＭ)は、ラットの４群、コントロール(２群)と処置(２群)(
    それぞれ１０匹のラットで構成されている)に対して行われる生体内試験であり
    、コントロールの１群および処置の１群はそれぞれ、Ｎ−エチルマレイミド(Ｎ
    ＥＭ)の単回投与25 mg/kgを皮下投与され、コントロールは担体で処置され、処
    置群は、担体 ＋ 式 Ａ＝Ｒ−Ｔ1-の薬物(ここで、遊離原子価は上記で示したよ
    うに飽和されている)で処置され、 ＮＥＭを受けなかったラットにより許容される最大の投与量に等しい投与量、す
    なわち、動物に対して明白な毒性がない投与し得る最高の投与量で、すなわち、
    症候学的に観察できるように薬物を投与する；ＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置さ
    れたラットの群が、胃腸損傷を示すとき、またはＮＥＭ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置
    された群において、担体で処置された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、
    または担体 ＋ ＮＥＭで処置された群の胃腸損傷より大きい胃腸損傷が観察され
    るとき、薬物は試験１に適合する, すなわち、当該薬物は一般式 (I)の化合物を
    製造するために用いることができる； −ここで、試験２(ＣＩＰ)は生体外試験であり、臍帯静脈からのヒト内皮細胞を
    、標準の条件下に採取し、次いで２グループ(それぞれのグループを５回繰り返
    す)に分け、そのうちの一つは、培地中１０-4Ｍ濃度の薬物の混合物で処理し、
    その他の群は担体で処理し；次いで、培地中５ mM濃度を有するクメンヒドロパ
    ーオキシド(ＣＩＰ)を２グループのそれぞれに加える；ＣＩＰによって誘発され
    る細胞消滅(細胞の損傷)の統計学的に有意な阻害が、担体およびＣＩＰで処置さ
    れたグループに関してｐ＜０．０１で得られないとき、薬物は試験２に適合する
    , すなわち当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用いることができる
    。； −ここで、試験３(Ｌ―ＮＡＭＥ)は、ラットの４群、コントロール(２群)および
    処置(２群) (それぞれ１０匹のラットで構成されている)に対して、飲料水を受
    けながら４週間行われる生体内試験であり、そのうちのコントロールおよび処置
    の各１群はそれぞれが、Ｎ−ω-ニトロ-Ｌ-アルギニンメチルエステル(Ｌ-ＮＡ
    ＭＥ)を400 mg/リットルの濃度で加えた飲料水を上記の４週間の間受け、コント
    ロールは４週間担体を投与され、処置群は担体 ＋ 薬物を４週間投与され、担体
    または担体 ＋ 薬物の投与は１日に１回であり、Ｌ-ＮＡＭＥで前処置されない
    ラットの群により許容される最大の投与量、すなわち、動物に対して、明白な毒
    性が現れない投与し得る最高の投与量で、すなわち症候学的に観察できるように
    、薬物を投与する；前記の４週間後、水の供給を２４時間止め、次いでと殺する
    、と殺の１時間前に血圧を測定し、ラットのと殺の後に血漿グルタミン酸ピルビ
    ン酸トランスアミナーゼ(ＧＰＴ)を測定し、胃の組織を調べる；担体のみで処置
    された群、または担体 ＋ 薬物で処置された群、または担体 ＋ Ｌ-ＮＡＭＥで
    処置された群とそれぞれ比較して、より大きい肝臓障害(ＧＰＴの高い値として
    測定される)ならびに/あるいは胃腸および/または心臓血管の損傷(血圧のより高
    い値として測定される)が、Ｌ-ＮＡＭＥ ＋ 担体 ＋ 薬物で処置されたラットの
    群において見られるとき、薬物は試験３に適合する、すなわち一般式(I)の化合
    物を製造するために用いることができる； −ここで、Ｂの前駆化合物が適合しなければならない試験４Ａは生体外試験であ
    り、先に４℃で４日間保存された赤血球懸濁液の一部分(その赤血球は、ウィス
    ター系雄ラットから常法によって単離され、リン酸緩衝液でｐＨ７．４に緩衝さ
    れた生理的な溶液中に懸濁されている)を、１０００rpmで５分間遠心分離し、遠
    心分離された赤血球０.１mlをｐＨ７.４のリン酸ナトリウム緩衝液５０mlで希釈
    する；３．５mlに等分したそれぞれ(Ｎｏ．５サンプル)を、上記の希釈懸濁液か
    ら採り、濃度２７０μMのクメンヒドロパーオキシドの存在下に、３７℃で培養
    し、クメンヒドロパーオキシドにより溶解される細胞の最大量(溶血＝１００％
    であると仮定)に対応する最大濁度を生ずる時間(Ｔmax)を確定するために、３０
    分間隔で７１０nmにおいて懸濁液の濁度を測定する；次いで、Ｂの前駆化合物の
    アルコール溶液を、Ｂの前駆体の最終濃度を２mMとするために、遠心分離した赤
    血球(アッセイしたＢのそれぞれの前駆物質５検体について試験を行う)の希釈懸
    濁液の等分した３．５mlに加え、次いで得られた懸濁液を３０分間前培養し、上
    で示した最終濃度と同じになる量だけ、クメンヒドロパーオキシドを加え、赤血
    球、Ｂの前駆化合物およびクメンヒドロパーオキシドをそれぞれ含むサンプルの
    吸光度と、赤血球およびクメンヒドロパーオキシドを含むサンプルの吸光度との
    比を１００倍して、Ｔmaxにおけるサンプルの溶血阻害のパーセントを算出する
    ；もしＢの前駆体がクメンヒドロパーオキシドによって誘発される溶血を１５％
    より大きいパーセントで阻害すれば、当該Ｂの前駆体は、この試験に適合する；
    −ここで、Ｂの前駆化合物が適合してはならない試験５は、ＢもしくはＢ1の前
    駆体または上記のように飽和された遊離原子価を有するＣ＝-ＴC−Ｙ−Ｈの１０ -4 Mメタノール溶液の等分を、デオキシリボースの２ mM水溶液と１００ mMリン
    酸緩衝液および塩ＦｅII(ＮＨ4)2(ＳＯ4)2１ mMを混合して得られる溶液に加え
    ることによって行われる分析的な測定である；溶液を３７℃で１時間温度調節し
    た後、トリクロロ酢酸の２.８％水溶液およびチオバルビツール酸の０.５ M水溶
    液を順に加え、１００℃で１５分間加熱し、５３２nmにおいて試験溶液の吸光度
    を読み取る；ＦＥIIによるラジカル生成に対抗して、ＢもしくはＢ1の前駆体ま
    たはＣ＝-ＴC−Ｙ−Ｈにより誘発される阻害は、次の式によりパーセントとして
    算出される： （１−ＡS／ＡC）×１００ (式中、ＡSおよびＡCは、それぞれ、試験化合物および鉄塩を含む溶液の吸光度
    および鉄塩のみを含む溶液の吸光度の値である)；Ｂの前駆体の、上記のように
    定義された阻害パーセントが５０％以上のとき、試験５に適合する； 但し、式(Ｉ)において、ＢのＸ2が、任意に置換されていてもよい直鎖状または
    分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20アルキレンまたは任意に置換されていてもよい５〜７の炭
    素原子を有するシクロアルキレンであるとき、 上記のように飽和された遊離原子価を有し、式(Ｉ)の化合物に用いられる、式Ａ
    ＝Ｒ−Ｔ1の薬物は、次のクラスに属してはならない：失禁用の薬物、抗血栓薬(
    ＡＣＥ阻害剤)、プロスタグランジン、抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳおよびコルチコス
    テロイド)、しかし抗炎症性のＮＳＡＩＤＳパラセタモールおよびスリンダク(su
    lindac)から除外しない。
  2. 【請求項２】 試験４Ａに適合し、試験５に適合しないＢの前駆化合物の式
    -ＴB−Ｘ2−Ｏ-において、Ｘ2がＲ1B−Ｘ−Ｒ2B残基(ここで、Ｒ1BおよびＲ2Bは
    互いに同一または異なって直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキレンである)
    か、またはＸ2は、２つのアルキレン鎖Ｃ1〜Ｃ4、好ましくはＣ1〜Ｃ2が、４〜
    ６原子、好ましくは５または６原子を有する中央の環の非隣接位に結合した残基
    であり、その環は不飽和の脂肪族環またはＯ，Ｓ，Ｎから選ばれる同一または異
    なった１または２のヘテロ原子を含む、飽和の、または芳香族の複素環である、
    請求項１に記載の化合物。不飽和の脂肪族環はヒュッケルの法則による芳香族性
    を有しない環を意味する。
  3. 【請求項３】 Ｂの前駆化合物が、： 1,4-ブタンジオール: ＨＯ-(ＣＨ2)4-ＯＨ, 6-ヒドロキシへキサン酸: ＨＯ-(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨ, 4-ヒドロキシ酪酸: ＨＯ-(ＣＨ2)3-ＣＯＯＨ, N-メチルジエタノールアミン: ＨＯ-(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-(ＣＨ2)2-ＯＨ, ジエチレングリコール: ＨＯ-(ＣＨ2)2-Ｏ-(ＣＨ2)2-ＯＨ, チオジエチレングリコール: ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｓ−(ＣＨ2)2−ＯＨ； 1,4ジオキサン-2, 6-ジメタノール, テトラヒドロピラン-2, 6-ジメタノール, 4
    H-ピラン-2,6-ジメタノール, テトラヒドロチオピラン-2,6-ジメタノール, 1,4-
    ジチアン-2,6-ジメタノール, シクロヘキセン-1,5-ジメタノール, チアゾ−ル-2
    , 5-ジメタノール, チオフェン-2, 5-ジメタノール, オキサゾール-2, 5-ジメタ
    ノール, 好ましくは N-メチルジエタノールアミン, ジエチレングリコール, チ
    オジエチレングリコール である、請求項１および２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式(I)の化合物の前駆薬物が、次の： 抗炎症薬, 鎮痛薬, 気管支拡張薬およびコリン作動系に活性な薬物, 去痰薬-粘
    液溶解剤, 抗喘息薬-抗アレルギー薬, 抗ヒスタミン薬, ＡＣＥ-阻害剤, β−ブ
    ロッカー, 抗血栓薬, 血管拡張薬, 抗糖尿病薬, 抗腫瘍・抗潰瘍薬, 抗脂血症薬
    , 抗生物質, 抗ウィルス薬, 骨吸収阻害剤, 抗痴呆薬 から選ばれる、請求項１〜３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前駆薬物が次のものから選ばれる請求項４に記載の化合物：
    抗炎症薬: アセクロフェナク, アセメタシン, アセチルサリチル酸, 5-アミノア
    セチルサリチル酸, アルクロフェナク, アルミノプロフェン, アンフェナク, ベ
    ンダザック, ベルモプロフェン, α-ビサボロール, ブロムフェナク, ブロムサ
    リゲニン, ブクロキシン酸, ブチブフェン, カプロフェン, シンメタシン, クリ
    ダナク, クロピラク, ジクロフェナクナトリウム, ジフルニサル, ジタゾール,
    エンフェナム酸, エトドラク, エトフェナメート, フェルビナク, フェンブフェ
    ン, フェンクロズ酸, フェンドサル, フェノプロフェン, フェンチアザック, フ
    ェプラジノール, フルフェナム酸, フルニキシン, フルノキサプロフェン, フル
    ビプロフェン, グルカメタシン, サリチル酸グリコール, イブプロフェン, イブ
    プロキサム, インドメタシン, インドプロフェン, イソフェゾラク, イソキセパ
    ック, イソキシカム, ケトプロフェン, ケトロラク, ロルノキシカム, ロキソプ
    ロフェン, メクロフェナム酸, メフェナム酸, メロキシカム, メサラミン, メチ
    アジン酸, モフェゾラク, ナプロキセン, ニフルム酸, オルサラジン, オキサセ
    プロール, オキサプロジン, オキシフェンブタゾン, パルサルミド, ペリソキサ
    ール, アセチルサリチル酸フェニル, ピラゾラク, ピロキシカム, ピルプロフェ
    ン, ピラノプロフェン, プロチジン酸, サラセタミド, サリチルアミドＯ-酢酸, サリチル硫酸, サルサレート, スリンダク, スプロフェン, サクシブゾン, テ
    ノキシカム, チアプロフェン酸, チアラミド, チノリジン, トルフェナム酸, ト
    ルメチン, トロペシン, キセンブシン, キシモプロフェン, ザルトプロフェン,
    ゾメピラク, トモキシプロール； 鎮痛薬: アセトアミノフェン, アセトアミノサロール, アミノクロルテノキサ
    ジン, アセチルサリチル酸2-アミノ-4-ピコリン酸, アセチルサリチルサリチル
    酸, アニレリジン, ベノキサプロフェンベンジルモルフィン, 酢酸5-ブロモサリ
    チル酸, ブセチン, ブプレノルフィン, ブトルファノール, カプサイシン, シン
    コフェン, シラマドール, クロメタシン, クロニキシン, コデイン, デソモルフ
    ィン, デゾシン, ジヒドロコデイン, ジヒドロモルフィン, ジメフェプタノール
    , ジピロセチル, エプタゾシン, エトキサゼン, エチルモルフィン, オイゲノー
    ル, フロクタフェニン, ホスホサール, グラフェニン, ヒドロコドン, ヒドロモ
    ルフォン, ヒドロキシペチジン, イブフェナク, p-ラクトフェネチド, レボルフ
    ァノール, メプタジノール, メタゾシン, メトポン, モルフィン, ナルブフィン
    , ニコモルフィン, ノルレボルファノール, ノルモルフィン, オキシコドン, オ
    キシモルフォン, ペンタゾシン, フェナゾシン, フェノコール, フェノペリジン
    , フェニルブタゾン, サリチル酸フェニル, フェニルラミドール, サリシン, サ
    リチルアミド, チオルファン, トラマドール, ジアセレイン, アクタリット； 気管支拡張薬およびコリン作動系に対して活性な薬物: アセフィリン, アルブ
    テロール, バンブテロール, バミフィリン, ベボニウムメチルサルフェート, ビ
    トルテロール, カルブテロール, クレンブテロール, クロルプレナリン, ジオキ
    セテドリン, ジフィリン, エフェドリン, エピネフリン, エプロジノール, エタ
    フレジン, エチルノルエピネフリン, エトフィリン, フェノテロール, フルトプ
    リウムブロマイド, ヘキソプレナリン, イプラトロピウムブロマイド, イソエタ
    リン, イソプロテネロール, マブテロール, メタプロテレノール, オキシブチニ
    ン, オキシトロピウムブロマイド, ピルブテロール, プロカテロール, プロトキ
    ロール, プロキシフィリン, レプロテロール, リミテロール, サルメテロール,
    ソテレノール, テルブタリン, l-テオブロミン酢酸, チオトロピウムブロマイド
    , トレトキノール, ツロブテロール, ザプリナスト, シクロドリン, NS-21, 2-
    ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-N-(1,2,3,6-テトラヒド-ピリジン-4-イルメチル)
    アセトアミド； 去痰薬/粘液溶解剤：アセチルシステイン, アンブロキソール, ブロムヘキシ
    ン, カルボシステイン, ドミオドール, エルドステイン, フェルラ酸, グアヤコ
    ール, グアイフェネシン, ヨウ化グリセロール, レトステイン, メチステインハ
    イドロクロライド, メスナ, ソブレロ−ル, ステプロニン, テルピン, チオプロ
    ニン； 抗喘息/抗アレルギー、抗ヒスタミン薬：アクリバスチン, アロクラミド, ア
    ンレキサノクス, セチリジン, クロベンゼパム, クロモグリケート, クロモリン
    , エピナスチン, フェクソフェナジン, ホルモテロール, ヒスタミン, ヒドロキ
    シジン, レボカバスチン, ロドキサミド, マブテロール, メトロンＳ, モンテル
    カスト, ネドクロミル, レピリナスト, セラトロダスト, トシル酸スプラタスト
    , テルフェナジン, チアラミド, ウルシオール, ブロムヘキシン； ＡＣＥ-阻害剤：アラセプリル, ベナゼプリル, カプトプリル, セロナプリル, シラザプリル, デラプリル, エナラプリル, エナラプリラート, ホシノプリル, イミダプリル, リシノプリル, ロサルタン, モベルチプリル, ナフトピジル,
    ペリンドプリル, キナプリル, ラミプリル, スピラプリル, テモカプリル, トラ
    ンドラプリル, ウラピジル； β−ブロッカー: アアセブトロール, アルプレノロール, アモスラロール, ア
    ロチノロール, アテノロール, ベタキソロール, ベバントロール, ブクモロール
    , ベフェトロール, ブフラロール, ブニトロロール, ブプラノロール, ブトフィ
    ロール, カラゾロール, カルテオロール, カルベジロール, セリプロロール, セ
    タモロール, ジレバロール, エパノロール, エスモロール, インデノロール, ラ
    ベタロール, メピンドロール, メチプラノロール, メトプロロール, モプロロー
    ル, ナドロール, ナドキソロール, ネビボロール, ニフェナロール, ニプリダロ
    ール, オキスプレノロール, ペンブトロール, ピンドロール, プラクトロール,
    プロネタロール, プロプラノロール, ソタロール, スルフィナロール, タリノロ
    ール, テルタトロール, チリソロール, チモロール, トリプロロール, キシベノ
    ロール； 抗血栓および血管作用薬：アセトルファン, アセチルサリチル酸, アルガトロ
    バン, バメタン, ベンフロジルヘミサクシネート, ベンジオダロン, ベタヒスチ
    ン, ブロビンカミン, ブフェニオード, シチコリン, クロベンフロール, クロピ
    ドグレル, シクランデラート, ダルテパリン, ジピリダモール, ドロプレニラミ
    ン, エノキサパリン, フェンジリン, イフェンプロジル, イロプロスト, インド
    ブフェン, イスボグレル, イソクススプリン, ヘパリン, ラミフィバン, ミドド
    リン, ナドロパリン, ニコチニルアルコール, ニリドリン, オザグレル, パーヘ
    キシリン, フェニルプロパノールアミン, プレニルアミン, パパベロリン, レビ
    パリンナトリウム塩, リドグレル, スロクチジル, チノフェドリン, チンザパリ
    ン, トリフルサル, キサンチノールナイアシネート； 抗糖尿病薬： アカルボース, カルブタミド, グリボルヌライドグリブチアゾ
    ール, ミグリトール, レパグリニド, トログリタゾン, 1-ブチル-3-メタニル-ウ
    レア, トルレスタート, ニコチンアミド； 抗腫瘍薬: アンシタビン, アントラマイシン, アザシチジン, アザセリン, 6-
    アザウリジン, ビカルタミド, カルビシン, カルジノフィリン, クロランブシル
    , クロロゾトシン, シタラビン, ダウノルビシン, デホスファミド, デメコルシ
    ン, デノプテリン, 6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン, ドセタキセル, ドキシ
    フルリジン, ドキソルビシン, ドロロキシフェン, エダトリキセート, エフロル
    ニチン, エノシタビン, エピルビシン, エピチオスタノール, エタニダゾール,
    エトポシド, フェンレチニド, フルダラビン, フルオロウラシル, ゲンシタビン
    , ヘキセストロール, イダルビシン, ロニダミン, マンノムスチン, メルファラ
    ン, メノガリル, 6-メルカプトプリン, メトトレキサート, ミトブロニトール,
    ミトラクトール, ミトマイシン, ミトキサントロン, モピダモール, ミコフェノ
    ール酸, ニノプテリン, ノガラマイシン, パクリタキセル, ペントスタチン, ピ
    ラルビシン, ピリトレキシム, プリカマイシン, ポドピール酸, ポルフィマーナ
    トリウム, ポルフィロマイシン, プロパゲルマニウム, プロマイシン, ラニムス
    チン, レチノイン酸, ロキニメックス, ストレプトニグリン, ストレプトゾシン
    , テニポサイド, テヌアゾン酸, チアミプリン, チオグアニン, トムデックス,
    トポテカン, トリメトリキサート, ツベルシジン, ウベニメックス, ビンブラス
    チン, ビンクリスチン, ビンデシン, ビノレルビン, ゾルビシン； 抗潰瘍薬: カプロン酸アセトアミド, アルバプロスチル, セトラキサート, シ
    メチジン, エカベト, エンプロスチル, エサプラゾール, イルソグラジン, ミソ
    プロストール, オメプラゾール, オルノプロスチル, パントプラゾール, プラウ
    ノト−ル, リオプロスチル, ロサプロストール, ロトラキサート, ソファルコン
    , トリモプロスチル； 高脂血症薬: アトロバスタチン, シラスタチン, デルモスタチン, フルバスタ
    チン, ロバスタチン, メバスタチン, ニスタチン, ペントスタチン, ペプスタチ
    ン, プリバスタチンナトリウム, シンバスタチン； 抗生物質: アムジノシリン, アモキシシリン, アンピシリン, アパルシリン,
    アピサイクリン, アスポキシシリン, アジダムフェニコール, アジドシリン, ア
    ズロシリン, アズトレオナム, ベンゾイルパス, ベンジルペニシリン酸, ビアペ
    ネム, ビコザマイシン, カプレオマイシン, カルベニシリン, カリンダシリン,
    カルモナム, セファクロル, セファドロキシル, セファマンドール, セファトリ
    ジン, セファゼドン, セファゾリン, セフブペラゾン, セフクリジン, セフジニ
    ル, セフジトレン, セフェピム, セフェタメット, セフィキシム, セフメノキシ
    ム, セフメタゾール, セフミノクス, セフォジジム, セフォニシッド, セフォペ
    ラゾン, セフォラニド, セフォタキシム, セフォテタン, セフォチアム, セフォ
    キシチン, セフォゾプラン, セフピミゾール, セフピラミド, セフピロム, セフ
    プロジル, セフロキサジン, セフスロジン, セフタジジム, セフテラム, セフテ
    ゾール, セフチブテン, セフチオフル, セフチゾキシム, セフトリアキソン, セ
    フロキシム, セフゾナム, セファセトリルナトリウム, セファレキシン, セファ
    ログリシン, セファロリジン, セファロスポリンＣ, セファロチン, セファピリ
    ンナトリウム, セフラジン, クロラムフェニコール, クロルテトラサイクリン,
    シノキサシン, シプロフロキサシン, クラブラン酸, クロメトシリン, クロキサ
    シリン, シクラシリン, サイクロセリン, デメクロサイクリン, ジクロキサシリ
    ン, エピシリン, フェンベシリン, フロモキセフ, フロキサシリン, ヘタシリン
    , イミペネム, レナンピシリン, ロラカルベフ, リメサイクリン, マフェニド,
    メクロサイクリン, メロペネム, メタンピシリン, メタサイクリン, メチシリン
    ナトリウム, メズロシリン, ミノサイクリン, モキサラクタム, ムピロシン, ミ
    キシン, ネガマイシン, ノボビオシン, オキサシリン, パニペネム, ペニシリン
    Ｇカリウム塩, ペニシリンＮ, ペニシリンＯ, ペニシリンＶ, フェネチシリンカ
    リウム塩, ピパサイクリン, ピペラシリン, ピルリマイシン, ポルフィロマイシ
    ン, プロピシリン, キナシリン, リチペネム, ロリテトラサイクリン, サンサイ
    クリン, セデカマイシン, スペクチノマイシン, スルバクタム, スルベニシリン
    , テモシリン, テトラサイクリン, チカルシリン, チゲモナム, ツベルシジン,
    アジトロマイシン, クラリスロマイシン, ジリスロマイシン, エンビオマイシン
    , エリスロマイシン, ジョサマイシン, ミデカマイシン, ミオカマイシン, オレ
    アンドマイシン, リファブチン, リファミド, リファマイシン, リファキシミン
    , ロキタマイシン, スピラマイシン, トロレアンドロマイシン, ビノマイシン,
    バージニアマイシン； アミカシン, アプラマイシン, アルベカシン, ジベカシン, ジヒドロストレプト
    マイシン, フォーチミシン, ゲンタマイシン, ミクロノマイシン, ネオマイシン
    , ネチルマイシン, パラモマイシン, リボスタマイシン, シソマイシン, スペク
    チノマイシン, ストレプトマイシン, トブラマイシン, トロスペクトマイシン；
    バカンピシリン, セフカペンピボキシル, セフポドキシムプロキセチル, パニペ
    ネム, ピバンピシリン, ピブセファレキシン, スルタミシリン, タランピシリン
    ； カルボマイシン, クリンダマイシン, リンコマイシン, ミカマイシン, ロサラマ
    イシン, シプロフロキサシン, クリナフロキサシン, ジフロキサシン, エノキサ
    シン, エンロフロキサシン, フレロキサシン, フルメキン, グレパフロキサシン
    , ロメフロキサシン, ナジフロキサシン, ナリジキシン酸, ナルフロキサシン,
    オフロキサシン, パズフロキサシン, ペフロキサシン, ピペミド酸, ピロミド酸
    , ルフロキサシン, スパルフロキサシン, トスフロキサシン, トロバフロキサシ
    ン, クロモサイクリン, グアメサイクリン, オキシテトラサイクリン, ニフルピ
    リノール, ニフルプラジン； p-アミノサリチル酸, p-アミノサリチル酸ヒドラジド, クロファジミン, デオキ
    シジヒドロストレプトマイシン, エタンブトール, グリコニアジド, イソニアジ
    ド, オピニアジド, アミノアリチル酸フェニル, リファンピン, リファペンチン
    , サリナジド, 4-4'-スルフィニルジアニリン, アセジアスルフォン, ダプソン, スクシスルフォン, p-スルファニルベンジルアミン, チアゾールスルフォン,
    アセチルスルファメトキシピラジン, マフェニド, 4'-(メチルスルファモイル)
    スルファニルアニリド, サラゾスルファジミジン, スルファベンズアミド, スル
    フアセトアミド, スルファクロルピリダジン, スルファクリソイジン, スルファ
    シチン, スルファジアジン, スルファジクラミド, スルファジメトキシン, スル
    ファドキシン, スルファエチドール, スルファグアニジン, スルファグアノール
    , スルファレン, スルファメラジン, スルファメター, スルファメタジン, スル
    ファメチゾール, スルファメトミジン, スルファメトキサゾール, スルファメト
    キシピリダジン, スルファメチルチアゾール, スルファメトロール, スルファミ
    ドクリソイジン, スルファモキソール, スルファニラミド, 2-p-スルファニルア
    ニリノエタノール, N4-スルファニルスルファニラミド, スルファニルウレア, N
    -スルファニリル-3,4-キシラミド, スルファペリン, スルファフェナゾール, ス
    ルファプロキシリン, スルファピラジン, スルファピリジン, スルファソミゾー
    ル, スルファシマジン, スルファチアゾール, スルファチオウレア, スルフイソ
    ミジン, スルフイソキサゾール, 4-スルファニルアミドサリチル酸； ネゲマイ
    シン, カルモナム, クロキシキン, ニトロキソリン, アルギニン, メトロニダゾ
    ール； 抗ウィルス薬: アシクロビル, アマンタジン, シドフォビル, シタラビン, ジ
    ダノシン, ジデオキシアデノシン, エドクスジン, ファムシクロビル, フロクス
    ウリジン, ガンシクロビル, イドクスウリジン, インダナビル, ケトキサール,
    ラミブジン, ＭＡＤＵ, ペンシクロビル, ポドフィロトキシン, リバビリン, リ
    ンマンタジン, サキナビル, ソリブジン, スタブジン, トリフリジン, バラシク
    ロビル, ビダラビン, キセナゾ酸, ザルシタビン, ジドブジン； 骨吸収阻害剤: アレンドロン酸, ブテドロン酸, エチドロン酸, オキシドロン
    酸, パミドロン酸, リゼドロン酸； 抗痴呆薬 : アミリジン, ラザベミド, モフェジリン, サルベルゾール, オキ
    シラセタム, イピダクリン, ネブラセタム, タクリン, ベルナクリン。
  6. 【請求項６】 前駆薬物が次のものから選ばれる請求項４および５に記載の
    化合物： 抗炎症薬：アセチルサリチル酸, 5-アミノアセチルサリチル酸, カプロフェン
    , ジクロフェナクナトリウム, ジフルニサル, エトドラク, フルフェナム酸, フ
    ルニキシン, フルルビプロフェン, イブプロフェン, インドメタシン, インドプ
    ロフェン, ケトプロフェン, ケトロラク, ロルノキシカム, ロキソプロフェン,
    メクロフェナム酸, メフェナム酸, メロキシカム, メサラミン, ナプロキセン,
    ニフルム酸, オルサラジン, ピロキシカム, サルサレート, スリンダク, スプロ
    フェン, テノキシカム, チアプロフェン酸, トルフェナム酸, トルメチン, ゾメ
    ピラク, トモキシプロル； 鎮痛薬 : アセトアミノフェン, アセチルサリチルサリチル酸, ベノキサプロ
    フェン, ブプレノルフィン, ブトルファノール, カプサイシン, ジアセレイン,
    ジヒドロコデイン, エチルモルフィン, オイゲノール, フェニルブタゾン, メプ
    タジノール, モルフィン, ナルブフィン, ペンタゾシン, チオルファン, トラマ
    ドール, アクタリット； 気管支拡張薬およびコリン作動系に活性な薬物: アルブテロール, カルブテロ
    ール, クレンブテロール, ジフィリン, エトフィリン, フェノテロール, イプラ
    トロピウムブロマイド, メタプロテレノール, オキシブチニンピルブテロール,
    サルメテロール, テルブタリン, チオトロピウムブロマイド, ザプリナスト, シ
    クロドリン, ＮＳ-２１, 2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-N-(1,2,3,6-テトラヒド
    -ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド； 去痰薬/粘液溶解剤: アセチルシステイン, アンブロキソール, ブロメキシン, カルボシステイン, グアヤコール, フェルラ酸, メチステインハイドロクロラ
    イド, ソブレロ−ル； 抗喘息/抗アレルギー、抗ヒスタミン薬: セチリジン, クロモグリケート, ヒ
    スタミン, レボカバスチン, ロドキサミド, モンテルカスト, テルフェナジン,
    ブロムヘキシン； ＡＣＥ-阻害剤: カプトプリル, エナラプリル, リシノプリル, ロサルタン,
    ラミプリル； β−ブロッカー: アルプレノロール, アテノロール, ブプラノロール, ラベタ
    ロール, メチプラノロール, メトプロロール, ピンドロール, プロプラノロール
    , チモロール; 抗血栓症および血管作用薬：アセチルサリチル酸, アセトルファン, アルガト
    ロバン, クロピドグレル, ダルテパリン, ジピリダモール, エノキサパリン, ヘ
    パリン, イロプロスト, ミドドリン, オザグレル, フェニルプロパノールアミン
    , トリフサール； 抗糖尿病薬: トルレスタート, ニコチンアミド; 抗腫瘍薬: アントラマイシン, ダウノルビシン, ドキソルビシン, エピルビシ
    ン, フルオロウラシル, メトトレキサート, ビンブラスチン； 抗潰瘍薬: シメチジン, オメプラゾール, パントプラゾール； 抗脂血症薬: ロバスタチン, パラバスタチンナトリウム, シンバスタチン； 抗生物質: アモキシシリン, アンピシリン, アズトレオナム, ビアペネム, カ
    ルベネシリン, セファクロル, セファドロキシル, セファマンドール, セファト
    リジン, セフォキシチン, クラブラン酸,ジクロキサシリン, イミペネム, メク
    ロサイクリン, メタサイクリン, モキサラクタム, パニペネム, スルバクタム,
    アジトロマイシン, エリスロマイシン, ジョサマイシン, ミオカマイシン, リフ
    ァブチン, リファミド, リファマイシン, ゲンタマイシン, パラモマイシン, シ
    ソマイシン, バカンピシリン. カルボマイシン, クリンダマイシン, シプロフロ
    キサシン, クリナフロキサシン, ジフロキサシン, エンロフロキサシン, ロメフ
    ロキサシン, ナジフロキサシン, ナルフロキサシン, オフロキサシン, ピペミド
    酸, アピサイクリン, クロモサイクリン, オキシテトラサイクリン, ニフルピリ
    ノール, ニフルプラジン, イソニアジド, リファンピン, リファペンチン, ダプ
    ソン, チアゾールスルフォン, スルファメトキサゾール, スルファモキソール,
    メトロニダゾール, アルギニン； 抗ウィルス薬 : アシクロビル, ファムシクロビル, ガンシクロビル, ペンシ
    クロビル, リバビリン, ビダラビン, ジドブジン； 骨吸収阻害剤: アレンドロン酸, エチドロン酸, パミドロン酸； 抗痴呆薬: オキシラセタム, タクリン, ベルナクリン。
  7. 【請求項７】 前駆薬物が次の構造式を有し、Ａ＝Ｒ−であるステロイド化
    合物である、請求項１〜３に記載の化合物： 【化３】 ［式中、一般式に記載されているＣＨ基の水素またはＣＨ2基の２個の水素の代
    わりに、次の置換基が存在し得る： １〜２位に： 二重結合があってもよい； ２〜３位に： 次の置換基があってもよい： 【化４】 ２位に： Ｃｌ, Ｂｒがあってもよい、 ３位に： ＣＯ,-Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃｌ,ＯＨがあってもよい； ３〜４位に：二重結合があってもよい； ４〜５位に：二重結合があってもよい； ５〜６位に：二重結合があってもよい； ５〜１０位に：二重結合があってもよい； ６位に： Ｃl, Ｆ, ＣＨ3，-ＣＨＯがあってもよい; ７位に： Ｃ１，ＯＨがあってもよい； ９位に： Ｃ１，Ｆがあってもよい； １１位に：ＯＨ，ＣＯ，Ｃ１，ＣＨ3があってもよい. １６位に： ＣＨ3，ＯＨ，＝ＣＨ2があってもよい １７位に： ＯＨ，ＣＨ3，ＯＣＯ(Ｏ)ua(ＣＨ2)vaＣＨ3，Ｃ≡ＣＨ、または 【化５】 (式中、ｕａは０または１に等しい整数であり、ｖａは０〜４の整数である) が
    あってもよい； １６〜１７位に：次の基があってもよい： 【化６】 (式中、ＲおよびＲ'は、互いに同一または異なって、水素または直鎖状もしくは
    分枝鎖状の１〜４の炭素原子のアルキルであることができ、好ましくは Ｒ＝Ｒ'
    ＝ＣＨ3であり； Ｒ”は-(ＣＯ−Ｌ)t−(Ｌ)t2−(ＸｏI)t1- (式中、ｔ＝０のときｔ２＝１でありおよびｔ＝１のときｔ２＝０であり、なら
    びにＡが-ＯＨ基を含まないときは、ｔおよびｔ１、またはｔ２およびｔ１は同
    時に０ではありえないという条件で、ｔ、ｔ１およびｔ２は、互いに同一または
    異なって、０または１に等しい； 二価の架橋基Ｌは次式から選ばれる、 (ＣＲ4Ｒ5)na(０)nb(ＣＲ4Ｒ5)n'a(ＣＯ)n'b(Ｏ)n''b(ＣＯ)n'''b(ＣＲ4Ｒ5)n'' a (式中、ｎａ, ｎ'ａおよびｎ''ａは、互いに同一または異なって、０〜６の整数
    、好ましくは１〜３であり；ｎｂ, ｎ'ｂ, ｎ''ｂおよびｎ'''ｂは、互いに同一
    または異なって０または１に等しい整数であり；Ｒ4，Ｒ5は互いに同一または異
    なって、Ｈ，直鎖状または分枝鎖状の１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子のア
    ルキルから選ばれる； Ｘ0 Iは、上記で定義されたＸであるか、またはＸ2 Iに等しく、ここでＸ2 IはＯＨ
    ，ＣＨ3，Ｃｌ，Ｎ(-ＣＨ2−ＣＨ3)2，ＳＣＨ2Ｆ，ＳＨ，または 【化７】 に等しい)］。
  8. 【請求項８】 式(S-I)のＲ''が、-ＣＯ-ＣＨ2ＯＨまたは-ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ
    Ｈ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前駆ステロイドが、３位および/または１１位にヒドロキシ
    基を有し、ならびに/あるいはＲ''において末端位にヒドロキシ基もしくはカル
    ボキシ基を有するものである、請求項７および８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前駆ステロイドが次のものから選ばれる請求項７〜９に記
    載の化合物： ブデソニド, ヒドロコルチゾン, アルクロメタゾン, アルゲストン, ベクロメタ
    ゾン, ベタメタゾン, クロロプレドニゾン, クロベタゾール, クロベタゾン, ク
    ロコルトロン, クロプレドノール, コルチゾン, コルチコステロン, デフラゾコ
    ート, デソニド, デスオキシメタゾン, デキサメタゾン, ジフロラゾン, ジフル
    コルトロン, ジフルプレドナート, フルアザコート, フルクロニド, フルメタゾ
    ン, フルニソリド, フルオシノロン アセトニド, フルオシノニド, フルオコル
    チンブチル, フルオコルトロン, フルオメトロン, フルペロロンアセテート, 酢
    酸フルプレドニデン, フルプレドニゾロン, フルランドレノライド, フォルモコ
    ルタル, ハルシノニド, プロピオン酸ハロベタゾール, ハロメタゾン, 酢酸ハロ
    プレドン, ヒドロコルタメート, ロテプレドノールエタボネート, メドリゾン,
    メプレドニゾン, メチルプレドニゾロン, モメタゾンフロエート, パラメタゾン
    , プレドニカルベート, プレドニゾロン, プレドニゾロン 25-ジエチルアミノア
    セテート, プレドニゾロンリン酸ナトリウム, プレドニゾン, プレドニバル, プ
    レドニリデン, リメキソロン, トリアムシノロン, トリアムシノロンアセトニド
    , 21-アセトキシプレグネノロン, コルチバゾール, アムシノニド, プロピオン
    酸フルチカゾン, メジプレドン, チクソコルトール, トリアムシノロンヘキサア
    セトニド, ウルソデスオキシコール酸, ケノデオキシコール酸, ミタトリエンジ
    オール, モキセストロール, エチニルエストラジオール, エストラジオール, メ
    ストラノール。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０に記載の医薬品用の化合物もしくは塩また
    はそれらの組成物； 但し、式(Ｉ)において、ＢのＸ2が任意に置換されていてもよい直鎖状または分
    枝鎖状のＣ1〜Ｃ20アルキレンまたは任意に置換されていてもよい５〜７の炭素
    原子を有するシクロアルキレンであるとき、 上記のように飽和された遊離原子価を有し、式(Ｉ)の化合物に用いられる、式Ａ
    ＝Ｒ−Ｔ1の薬物は、次のクラスに属してはならない：失禁用の薬物、抗血栓薬(
    ＡＣＥ阻害剤)、プロスタグランジン、抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳおよびコルチコス
    テロイド)、しかし抗炎症性のＮＳＡＩＤＳパラセタモールおよびスリンダク(su
    lindac)から除外しない。
  12. 【請求項１２】 ＢのＸ2が直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20アルキレンま
    たは５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであるとき、請求項１に記載の
    ように飽和された遊離原子価を有し、次のクラス：失禁用の薬物、抗血栓薬(Ａ
    ＣＥ阻害剤)、プロスタグランジン、抗炎症薬に属する、式 Ａ＝Ｒ−Ｔ1− の薬物を含む、治療的酸化的侵襲適用のための医薬を製造するための、請求項１
    〜１０に記載の化合物もしくは塩、またはそれらの組成物の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０に記載の化合物またはそれらの塩を活性物
    質として含む医薬製剤。
JP2001516885A 1999-08-12 2000-07-27 医薬化合物 Ceased JP2003515526A (ja)

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