JP2003514922A - 蛋白質含有顆粒および顆粒配合物 - Google Patents

蛋白質含有顆粒および顆粒配合物

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JP2003514922A JP2001531957A JP2001531957A JP2003514922A JP 2003514922 A JP2003514922 A JP 2003514922A JP 2001531957 A JP2001531957 A JP 2001531957A JP 2001531957 A JP2001531957 A JP 2001531957A JP 2003514922 A JP2003514922 A JP 2003514922A
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ガハーニ，マッムード・エム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、蛋白質担持顆粒、例えば、酵素顆粒等に関して使用するのに適した組成物を提供する。１つの実施態様において、組成物は、マトリックスを画定するとともに、微細な乾燥剤（例えば、ＴｉＯ2のような顔料）；結合剤（例えば、サッカロースのような糖または糖誘導体）；および、高分子構造剤（例えば、ポリペプチドまたはポリサッカライド、例として、澱粉）を含む混合物を含む。マトリックスは、蛋白質含有領域、例えば、顆粒の心の周りの塗膜または層として適用することができる。好ましくは、マトリックスは、顆粒の蛋白質含有領域で蛋白質または酵素に悪影響を及ぼしかねない物質の拡散を遅延または予防するバリヤーまたは物理的分割剤として有効である。本発明のもう１つの実施態様は、蛋白質含有顆粒に使用される高分子塗膜または層を提供する。好ましくは、塗膜は、顔料等を実質的に含まない。本発明のマトリックスおよび塗膜は、別個に使用することができるが、さらに好ましくは、蛋白質または酵素顆粒配合物にて組合せて使用することができ、生ずる顆粒は、洗剤配合物中で良好な貯蔵安定性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、蛋白質担持顆粒、例えば、酵素顆粒およびその中に使用される組成
物；および、そのような顆粒を製造するための方法に関する。
【０００２】 発明の背景 薬学的に重要な蛋白質のような蛋白質、例えば、ホルモン類；および、工業的
に重要な蛋白質、例えば、酵素の使用は、近年急成長しつつある。今日、例えば
、酵素は、とりわけ、澱粉、乳製品および洗剤工業で使用される頻度が高い。
【０００３】 洗剤工業においては、特に、酵素は、顆粒形状とされることが多く、目視で、
１つ以上の望ましい貯蔵および／または性能特性を見極めることができ、個々の
用途については、手で触ることができる。これらの点で、工業的には、造粒およ
び酵素の被覆にて数多くの開発が提供されており、そのうちの幾つかは、以下の
特許および刊行物に例として挙げられている： Ｕ．Ｓ．特許４，１０６，９９１は、造粒を受ける組成物内に、全組成物の乾
燥重量に基き、２−４０％ｗ／ｗの量の微細セルロース繊維を含ませることによ
って酵素顆粒の配合が改良されることを記載している。また、この特許は、顆粒
粒子を被覆するためにワックス状の物質を使用することができることを記載して
いる。
【０００４】 Ｕ．Ｓ．特許４，６８９，２９７は、粒状物；その最も長い寸法が１５０−２
，０００ミクロンである水分散性の心；心粒子の重量の１０重量％−３５重量％
を占める心粒子の周りの酵素の単一層；および、酵素層を均一に取り囲む巨大分
子フィルム形成水溶性または分散性の被覆剤を含み、酵素と被覆剤との合計が心
粒子重量の２５重量％−５５重量％である酵素含有粒子を記載している。この特
許に記載されている心材料としては、粘土；デキストリンの層で被覆されている
コーンスターチ層に封じ込められた糖結晶；凝集された馬鈴薯澱粉；粒状塩；凝
集されたクエン酸三ナトリウム；汎結晶化されたＮａＣｌフレーク；ベントナイ
ト顆粒またはプリル；ベントナイト含有顆粒；カオリン；および、珪藻土または
クエン酸ナトリウム結晶が挙げられる。フィルム形成材料は、脂肪酸エステル、
アルコキシ化されたアルコール、ポリビニルアルコールまたはエトキシ化された
アルキルフェノールであってもよい。
【０００５】 Ｕ．Ｓ．特許４，７４０，４６９は、１−３５重量％の酵素と；平均長さ１０
０−５００ミクロンと繊度０．０５−０．７デニールとの範囲を有する０．５−
３０重量％の合成繊維材料と、残り増量剤または充填剤から本質的になる酵素顆
粒組成物を記載している。顆粒組成物は、さらに、溶融されたワックス状の材料
、例えば、ポリエチレングリコール；および、所望により、着色剤、例えば、二
酸化チタンを含んでもよい。
【０００６】 Ｕ．Ｓ．特許５，３２４，６４９は、心、酵素層および外部被覆層を有する酵
素含有顆粒を記載している。酵素層；および、所望により、心および外部層は、
ビニルポリマーを含有する。
【０００７】 ＷＯ９１／０９９４１は、酵素活性の少なくとも５０％が酵素結晶として製剤
中に存在する酵素含有製剤を記載している。その製剤は、スラリーまたは粒質の
いずれであってもよい。
【０００８】 ＷＯ９７／１２９５８は、ミクロ顆粒酵素組成物を開示している。顆粒は、酵
素で被覆されかつ結合剤によって結合された数多くの担体または種粒子で顆粒を
生ずる流動床凝集によって製造される。
【０００９】 ＷＯ９９／３２６１３は、糖または糖アルコールおよび構造剤、例えば、ポリ
サッカライドまたはポリペプチドを混合した蛋白質または酵素によって構成され
る心を含む顆粒組成物を教示している。顆粒組成物は、さらに、心を覆って形成
されるバリヤー層；および、外側被覆材料を含んでもよい。バリヤー層は、例え
ば、無機塩類または有機酸類または塩類によって構成されていてもよい。被覆材
料の例としては、例えば、水溶性または分散性のフィルム形成材料、例えば、ポ
リビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはセルロ
ース誘導体、例えば、メチルセルロースが挙げられる。典型的には、外側の被覆
は、さらに、組成物に所望される色づけをするために、顔料、例えば、ＴｉＯ2
を含む。
【００１０】 このような開発にもかかわらず、さらなる有益性または特性の改良を有する酵
素顆粒についての絶えることない要求が存在する。酵素造粒工業にて必要とされ
る１つのこのような特性は、良好な安定性、特に、高湿度および高温における良
好な安定性を有する顆粒配合物である。例えば、漂白剤含有洗剤配合物、例えば
、過酸素漂白剤、例として、ナトリウムパーボレートまたはナトリウムパーカー
ボネートを含有する配合物で貯蔵の間に良好な安定性を有する酵素顆粒が特に望
ましい。
【００１１】 本発明の目的は、酵素含有領域、例えば、顆粒の心を取り囲む層または塗膜と
して使用することができ、良好な貯蔵安定性を有する顆粒を生ずる組成物を提供
することである。本発明のさらなる目的は、例えば、１つ以上の層または塗膜と
してこのような組成物を含む顆粒配合物を提供することである。本発明のなおさ
らなる目的は、良好な貯蔵安定性を有する酵素顆粒を製造する方法を提供するこ
とである。
【００１２】 発明の概要 本発明の１つの態様は、内部蛋白質含有領域（例えば、心）とその蛋白質含有
領域を取り囲むマトリックス層とを含む顆粒を提供する。マトリックス層は、微
細な乾燥剤、結合剤および高分子構造剤を含む混合物を含む。所望により、マト
リックスは、さらに、界面活性剤または湿潤剤、例えば、Ｎｅｏｄｏｌを含んで
もよい。１つの実施態様に従えば、マトリックス層は、実質的に、酵素を含まな
い。
【００１３】 塗膜は、マトリックス層を取り囲んでもよい。１つのこのような実施態様にお
いて、塗膜は、最外部領域または顆粒層を形成する。好ましくは、塗膜は、実質
的に顔料を含まないポリマーによって構成される。
【００１４】 １つの実施態様において、顆粒は、水分に対する低い親和性を特徴とする。例
えば、この実施態様の顆粒は、５０℃、７０％の相対湿度に晒す時、“平衡にお
いて”、すなわち、水分含浸量が、概して、安定する時、１０％未満、好ましく
は、５％未満の水分重量増を含浸するであろう。最も好ましくは、水分重量増は
、約２−３％で安定する。
【００１５】 マトリックスの乾燥剤は、例えば、約３０マイクロメートル以下の平均径を有
する実質的に水不溶性、水分散性粒子であってもよい。１つの実施態様において
、乾燥剤は、顔料または粘土の少なくとも部分において構成される。乾燥剤の例
としては、ＴｉＯ2、タルク、炭酸カルシウム、ベントナイト、珪藻土およびこ
れらのいずれかの混合物が挙げられる。１つの特に好ましい実施態様においては
、乾燥剤は、ＴｉＯ2である。
【００１６】 マトリックスの高分子構造剤は、例えば、ポリサッカライド、ポリペプチドま
たはこれらの混合物であってもよい。構造剤の例としては、澱粉、カラギーナン
、セルロース、アラビアガム、アカシアガム、キサンタンガム、ローカストビー
ン（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ）ガムおよびグアーガムならびにこれらのいずれか
の混合物が挙げられる。１つの好ましい実施態様において、構造剤は、実質的に
水不溶性のポリサッカライド、例えば、澱粉である。
【００１７】 マトリックスの結合剤は、例えば、短鎖ポリサッカライド（長さ約２０亜単位
以下）および／または糖または糖誘導体（例えば、糖アルコール）であってもよ
い。材料の例としては、澱粉水解物、例えば、モルトデキストリンおよびコーン
シロップ固形物；および、グルコース、フラクトース、ラフィノース、マルトー
ス、ラクトース、トレハロースおよびサッカロース、マンニトール、ソルビトー
ル、イノシトールおよびこれらのいずれかの混合物が挙げられる。１つの特に好
ましい実施態様においては、結合剤は、サッカロースである。
【００１８】 １つの実施態様に従えば、蛋白質含有領域（例えば、心）としては、その中の
少なくとも１つの酵素が挙げられる。好ましくは、顆粒に含まれる酵素の実質的
に全ては、この実施態様において、蛋白質含有領域に含有される。いずれの適し
た酵素、例えば、プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼおよび／またはセルラー
ゼも使用することができる。
【００１９】 本発明のもう１つの態様は、酵素含有領域（例えば、心）と、その酵素含有領
域を取り囲む実質的に顔料を含まない高分子塗膜とを含む顆粒を提供する。 １つの実施態様に従えば、顆粒は、さらに、蛋白質含有領域と塗膜との間にマ
トリックス層を含む。マトリックス層は、この実施態様において、（ａ） 微細
な乾燥剤、（ｂ） 結合剤、および、（ｃ） 高分子構造剤を含む混合物を含む
。好ましくは、マトリックスは、実質的に、酵素を含まない。
【００２０】 そのもう１つの態様において、本発明は、（ｉ） 内部酵素含有領域；（ｉｉ
） （ａ） 顔料、（ｂ） 糖または糖アルコール、および、（ｃ） ポリサッ
カライドまたはポリペプチドを含む混合物を含むマトリックス層で酵素含有領域
を取り囲むマトリックス層；および、（ｉｉｉ） マトリックス層を取り囲む外
側の実質的に顔料を含まない高分子塗膜；を含む酵素顆粒を提供する。所望によ
り、マトリックスは、さらに、界面活性剤または湿潤剤（例えば、Ｎｅｏｄｏｌ
等）を含んでもよい。
【００２１】 １つの好ましい実施態様において、顆粒は、高い塩含量を有する層を実質的に
含まない。 本発明のなおさらなる態様は、例えば、本明細書に記載するような顆粒を製造
するための方法を提供する。１つの実施態様において、この方法は、（ｉ） 蛋
白質担持粒子を用意し；（ｉｉ） （ａ） 微細な乾燥剤、（ｂ） 結合剤、お
よび、（ｃ） 高分子構造剤を含む混合物を適用することによりその粒子の周り
にマトリックス層を形成する；各工程を含む。
【００２２】 １つの実施態様において、この方法は、さらに、マトリックス層の周りに塗膜
を適用する工程を含む。 マトリックス成分の例としては、（ｉ） 乾燥剤としての顔料；（ｉｉ） 結
合剤としての糖または糖アルコール；および、（ｉｉｉ） 構造剤としてのポリ
サッカライドまたはポリペプチドが挙げられる。例えば、乾燥剤は、ＴｉＯ2で
あってもよく、結合剤は、サッカロースであってもよく、構造剤は、澱粉であっ
てもよい。
【００２３】 １つの実施態様に従えば、塗膜は、実質的に顔料を含まない高分子量材料（例
えば、ＨＰＭＣ）によって形成される。 例としての方法において、蛋白質担持粒子は、炭水化物、炭水化物誘導体、塩
類およびこれらのいずれかの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの
結合剤と一緒に混合される酵素を不活性粒状材料上に適用することによって形成
される。もう１つの例としての方法においては、蛋白質担持粒子は、酵素含有材
料を心材料に重ねることによって形成される。
【００２４】 その態様のなおもう１つにおいて、本発明は、粒状形状とされた１つ以上の酵
素（例えば、酵素含有心）を安定化させるための方法を提供する。 １つの実施態様に従えば、この方法は、バリヤーマトリックスで酵素粒状体を
取り囲む工程を含む。バリヤーマトリックスは、この実施態様において、好まし
くは、微細乾燥剤、結合剤および高分子構造剤を含む混合物を含む。
【００２５】 例としてのバリヤーマトリックス成分は、（ｉ） 乾燥剤としての顔料または
粘土；（ｉｉ） 結合剤としての糖または糖アルコール；および、（ｉｉｉ）
構造剤としてのポリサッカライドまたはポリペプチドが挙げられる。例えば、乾
燥剤は、ＴｉＯ2であってもよく、結合剤は、サッカロースであってもよく、構
造剤は、澱粉であってもよい。例えば、乾燥剤は、ＴｉＯ2であってもよく、結
合剤は、サッカロースであってもよく、構造剤は、澱粉であってもよい。
【００２６】 １つの実施態様としては、バリヤーマトリックスの周りに実質的に顔料を含ま
ない高分子塗膜（例えば、ＨＰＭＣ）を適用するさらなる工程が考えられる。 本明細書に開示する顆粒は、洗剤配合物、例えば、洗濯および／または食器洗
い用洗剤に使用するのに特に十分に適している。
【００２７】 本発明のその他の特徴、態様および利点は、以下の詳細な説明および特許請求
の範囲の請求項の記載から明らかとなるであろう。
【００２８】 発明の詳細な説明 本発明の１つの態様は、蛋白質担持顆粒、例えば、酵素顆粒等に関連して使用
するのに適した組成物を提供する。概して、本組成物は、マトリックスを画定す
るとともに、乾燥剤、結合剤および構造剤を含む混合物を含む。マトリックスは
、顆粒の蛋白質含有領域の周りの塗膜または層として適用可能である。例えば、
マトリックスは、酵素担持心を取り囲むことができる。好ましくは、マトリック
スは、バリヤーまたは物理的分割剤として作用するように設計され、顆粒の蛋白
質含有領域内の蛋白質または酵素に悪影響を及ぼしかねない物質、例えば、水分
および漂白剤の拡散を遅延または予防する。したがって、マトリックスは、概し
て、本明細書で“バリヤーマトリックス”と称す。
【００２９】 本発明は、さらに、蛋白質含有顆粒に使用される高分子塗膜を提供する。好ま
しくは、塗膜は、実質的に顔料等を含まない。本発明に従い配合される被覆は、
概して、本明細書で“クリアコーチング”と称す。この点に関して、“クリアコ
ーチング”という語句のコンテキスト中の“クリア”という用語は、コーチング
が顔料を含まず、コーチングが光を必ずしも透過させないことを示すことを意図
することに触れておく。かくして、“クリアコーチング”という語句は、透明な
被覆および半透明なおよび不透明な被覆を包含すると理解する必要がある。ここ
で、鍵となる特徴は、被覆が顔料を実質的に含まないことである。
【００３０】 以下にさらに十分に考察するように、本発明のマトリックスおよび塗膜は、別
個に使用することができるが、さらに好ましくは、酵素顆粒配合物に組合せて使
用することができ、生ずる顆粒は、ある種の不安定化因子および／または事象で
攻撃される時にも良好な安定性を示す。マトリックスおよび塗膜の詳細を次に説
明する。
【００３１】 先に記載したように、本発明のバリヤーマトリックスは、好ましくは、乾燥剤
、結合剤および構造剤を含む成分の混合物を含む。 本発明のバリヤーマトリックスに使用するように考えられた乾燥剤としては、
実質的に水不溶性、水分散性の材料が挙げられる。好ましくは、乾燥剤は、微細
形態の無機材料、例えば、約３０マイクロメートル以下の平均径、好ましくは、
約１０マイクロメートル以下の平均径を有する粒状材料を含む。１つのこのよう
な実施態様において、乾燥材料は、約１−５マイクロメートルの平均径を有する
。
【００３２】 乾燥剤の例としては、顔料および粘土が挙げられる。例えば、乾燥剤は、以下
の材料：ＴｉＯ2、タルク、炭酸カルシウム、ベントナイト、珪藻土およびこれ
らのいずれかの混合物の１つ以上を含んでもよい。１つの特に好ましい実施態様
において、乾燥剤は、ＴｉＯ2である。
【００３３】 いずれの適した結合剤も本発明のバリヤーマトリックスに使用することができ
る。例えば、短鎖ポリサッカライド、すなわち、長さが約２０以下の亜単位のポ
リサッカライドを結合剤として使用することができる。１つの実施態様において
、結合剤は、澱粉水解物、例えば、モルトデキストリンおよびコーンシロップ固
形物によって構成される。もう１つの実施態様においては、結合剤は、糖または
糖アルコールである。結合剤の例としては、グルコース、フラクトース、ラフィ
ノース、マルトース、ラクトース、トレハロース、サッカロース、マンニトール
、ソルビトール、イノシトールおよびこれらのいずれかの混合物が挙げられる。
１つの特に好ましい実施態様において、結合剤は、サッカロースである。
【００３４】 マトリックスの構造剤は、好ましくは、高分子材料である。例えば、構造剤は
、ポリサッカライド、ポリペプチドまたはこれらの混合物を含んでもよい。１つ
の実施態様において、構造剤は、澱粉、カラギーナン、セルロース、アラビアガ
ム、アカシアガム、キサンタンガム、ローカストビーンズ（ｌｏｃａｓｔ ｂｅ
ａｎｓ）ガム、グアーガムおよびこれらのいずれかの混合物からなる群より選択
されるポリサッカライドを含む。特に好ましい実施態様において、構造剤は、実
質的に水不溶性のポリサッカライド、例えば、澱粉（例えば、未改質、生または
非水和澱粉）である。もう１つの実施態様において、構造剤は、キトサン、ゼラ
チン、コラーゲン、カゼイン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸およびこ
れらのいずれかの混合物からなる群より選択されるポリペプチドである。構造剤
は、１つの型のポリペプチドまたはポリサッカライドを含んでもよく、または、
２つ以上のこのような材料の組合せを本発明の顆粒に使用してもよい。
【００３５】 さらに構造剤に関して、ポリサッカライドおよびポリペプチドは、典型的には
、高分子量と高水溶解性との同時に生ずる望ましい特性を有することに触れてお
く。何らかの理論と結び付けたいというわけではないが、構造剤の高分子量は、
糖または糖アルコールマトリックス単独では、（１） 粒子が塵芥となる傾向を
非常に少なくするように粒子に凝集力と強度とを与え；（２） マトリックス構
造全体にポリマー網状構造または“籠（ｃａｇｅ）”を形成することによる水お
よび小さな分子に対する拡散バリヤーとしての役割を果たすことに欠けるという
２つの重要な特性に起因すると考えられる。これは、顆粒の安定性を非常に改善
する。
【００３６】 選択される個々の構造剤、ポリサッカライドおよびポリペプチドも、また、典
型的には、糖および糖アルコールの結合剤特性の低下を補助する粘着防止特性を
有し、凝集することなく速い速度で、例えば、流動床にて、マトリックス層を構
築させる。
【００３７】 糖および糖アルコールと構造剤とは、また、高い水溶性または分散性を有する
。糖または糖アルコール；構造剤；および、乾燥剤を高い合計固形物濃度で溶液
またはスラリーとして含むマトリックス配合物は、容易に製造することができる
。合計溶液またはスラリー固形物濃度２０−５０％ｗ／ｗ以上を配合させること
ができる。これらの濃縮された混合物は、それらが水を蒸発させるための最小必
要量と造粒および乾燥プロセスのいずれにおける利点をも有して顆粒に形成され
る点で非常に望ましい。
【００３８】 所望により、本発明のマトリックスは、さらに、界面活性剤または湿潤剤を含
んでもいてもよい。界面活性剤または湿潤剤は、マトリックスの乾燥剤、例えば
、ＴｉＯ2を懸濁液中に保つのを補助するのに有用でありうる。マトリックスに
組込むことのできる材料の例としては、Ｎｅｏｄｏｌ；タローアルコール；脂肪
酸；脂肪酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および、脂肪酸エステルが
挙げられる。１つの特に好ましい実施態様において、Ｎｅｏｄｏｌがマトリック
ス内に使用される。
【００３９】 さて、本発明の高分子塗膜または層の詳細を説明する。塗膜は、好ましくは、
フィルム形成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン
；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリエチレングリコール；ポリエチレン
オキシド；キトサン、アラビアガム、キサンタン、カラギーナン；または、これ
らのいずれかの組合せによって構成される。前述したように、高分子塗膜は、好
ましくは、顔料等を実質的に含まない。１つの特に好ましい実施態様において、
クリアコーチングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または
ＨＰＭＣとその他のポリマーとの組合せによって形成される。例えば、Ｍｅｔｈ
ｏｃｅｌ Ｅ１５、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．Ｍｉｄｌａｎｄ Ｍｉｃｈから市販入手可能である。所望によ
り、クリアコーチングは、ゲル化温度を上昇させるための薬剤、例えば、１種以
上の糖（例えば、サッカロース）と可塑剤とを含む。適した可塑剤としては、例
えば、多価アルコール、例として、糖または糖アルコール；または、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧｓ）；尿素；グリコール；プロピレングリコールまたは他
の公知の可塑剤、例えば、トリエチルシトレート、ジブチルまたはジメチルフタ
レートまたは水が挙げられる。１つの好ましい実施態様において、可塑剤は、ポ
リエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００および／またはＰＥＧ ６００
）である。
【００４０】 上記考察したように、本発明のバリヤーマトリックスおよびクリアコーチング
は、別個に使用することができるが、さらに好ましくは、酵素顆粒配合物と組合
せて使用することができる。１つの好ましい配列において、クリアコーチングは
、バリヤーマトリックスに直隣接させて配置され、塗膜は、２つの最外殻である
。しかし、１つ以上の介在層（すなわち、マトリックスと塗膜との間の）を含め
ることも十分にできる。
【００４１】 多種多様な蛋白質または酵素顆粒を本発明のマトリックスおよび／または塗膜
に組込むことができる。例えば、バリヤーマトリックスおよび／またはクリアコ
ーチングは、とりわけ、プリル（ｐｒｉｌｌｓ）、マルメ（ｍａｒｕｍｅｓ）、
押出物、流動床積層顆粒（例として、登録商標Ｅｎｚｏｇｕａｒｄ顆粒；Ｇｅｎ
ｅｃｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）および／または高剪断マト
リックス顆粒（例として、Ｔ−グラニュレート；Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ）に
おいて実施されている。典型的な配合物において、顆粒は、その周りにマトリッ
クスが適用される１つ以上の蛋白質または酵素を含有する少なくとも１つの領域
を含む。蛋白質含有領域は、例えば、その中に埋め込まれるかまたは分散され、
および／またはその上に被覆するかまたは重ねられる１つ以上の蛋白質または酵
素を有する心を含むのがよい。これとは別に、もしくは、また、蛋白質または酵
素含有領域は、その上に、蛋白質または酵素マトリックスが重ねられる不活性な
粒子を含む。あるいは、蛋白質または酵素含有領域は、本来、実質的に均質、例
えば、均質な心であってもよい。本発明のバリヤーマトリックスおよび／または
クリアコーチングを組込むために改質することのできる顆粒の例は、ＰＣＴ公開
パンフレットＮｏｓ．ＷＯ９９／３２６１３、ＷＯ９９／３２５９５およびＷＯ
９９／３２６１２に開示されており、同様に、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５，８１４
，５０１；５，３２４，６４９；４，６８９，２９７および４，１０６，９９１
に開示され、これらの参考文献は、全て、参考とすることによって本明細書に組
込む。
【００４２】 本発明の範囲内にある蛋白質としては、薬学的に重要な蛋白質、例えば、ホル
モンまたはその他の治療剤蛋白質；および、工業的に重要な蛋白質、例えば、酵
素が挙げられる。
【００４３】 いずれの酵素またはいずれの酵素の組合せも本発明で使用することができる。
好ましい酵素としては、基質、例えば、汚染を加水分解することのできる酵素類
が挙げられる。このような酵素は、加水分解酵素として公知であり、プロテアー
ゼ（細菌、真菌、酸、中性またはアルカリ性）、アミラーゼ（αまたはβ）、リ
パーゼ、セルラーゼおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。特に好ましい酵素は、サブチリシンおよびセルラーゼである。米
国特許４，７６０，０２５；ＥＰ特許１３０ ７５６ Ｂ１およびＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ９１／０６６３７に記載されているようなサブチリシン（これらの文献は、参
考とすることによって本明細書に組込む。）；および、Ｇｅｎｅｎｃｏｒ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより市販入手可能な、例えば、登録商標Ｍｕｌｔｉｆ
ｅｃｔおよび登録商標Ｐｕｒａｄａｘのようなセルラーゼが最も好ましい。本発
明で使用することのできる他の酵素類としては、酸化酵素、転化酵素、デヒラタ
ーゼ、還元酵素、ヘミセルラーゼおよび異性化酵素が挙げられる。
【００４４】 本発明の顆粒は、また、１つ以上のさらなる塗膜または層、例えば、１つ以上
の中間層および／または保護塗膜を含んでもよい。これらは、顆粒の最終用途に
応じて顆粒組成物の数多くのいずれかの機能を果たす。例えば、塗膜は、酵素を
漂白剤による耐酸化性とし、顆粒の水性媒体への導入の際に望ましい溶解速度を
生じさせ、および／または、顆粒内部での微生物の成育の機会を減ずる。
【００４５】 本明細書に記載する顆粒は、パンコーチング（ｐａｎ−ｃｏａｔｉｎｇ）、流
動床被覆、プリリング（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）、円板造粒（ｄｉｓｃ ｇｒａｎｕ
ｌａｔｉｏｎ）、噴霧乾燥、押出、遠心押出、シェロニゼーション（ｓｐｈｅｒ
ｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ドラム造粒、高剪断凝集またはこれら技術の組合せを含
め酵素造粒分野の当業者公知の方法によって製造することができる。
【００４６】 本発明によって考えられる１つの好ましい方法は、流動床噴霧法である。例と
して挙げる実施態様において、本方法は、流動性の粒子、例えば、糖結晶を流動
床噴霧装置、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＦＬ１流動床コータに装填する工程を含む
。粒子を流動化させ、好ましくは、水性蛋白質または酵素溶液を含む第１の噴霧
を適用させることができる。第１の噴霧は、例えば、プロテアーゼ、溶解させた
糖および懸濁させた澱粉を含め、流体濃縮物であってもよい。このようにして、
第１の層または塗膜を流動化させた粒子上に形成させることができる。次に、好
ましくは、本発明のバリヤーマトリックスを含む第２の噴霧を適用することがで
きる。第２の噴霧は、例えば、水に溶解させた糖；および、懸濁させた澱粉およ
び二酸化チタンを含め、流動性混合物であってもよい。この懸濁液は、また、二
酸化チタンを懸濁液中に保つのを補助するために、界面活性剤／湿潤剤、例えば
、Ｎｅｏｄｏｌを含有してもよい。次に、好ましくは、バリヤーマトリックスの
周りにクリアコーチングを形成する第３の噴霧を適用することができる。第３の
噴霧は、例えば、ＨＰＭＣ（または、ＨＰＭＣとその他ポリマー類との組合せ）
；および、所望により、ゲル化温度を上昇させるための糖（例えば、サッカロー
ス）；および／または、可塑剤、例えば、ＰＥＧ ４００またはＰＥＧ ６００
を含む溶液であってもよい。
【００４７】 １つの特に好ましい顆粒は、直上記したようにして製造することができるが、
本質的に、（ｉ） その上に重ねた酵素マトリックスを有する糖結晶によって構
成される心；（ｉｉ） 酵素マトリックス上に重ねたバリヤーマトリックス；お
よび、（ｉｉｉ） バリヤーマトリックス上に形成されたクリアコーチングから
なる。いずれかの特定の理論に委ねるわけではないが、このような顆粒の安定性
の改善は、バリヤーマトリックス層における顔料（例えば、二酸化チタン）およ
び水和されていない澱粉の存在により、これらは、乾燥剤として作用し、酵素を
水分から遮蔽すると考えられる。さらに、クリアコーチングは、実質的に連続的
なフィルム様の保護塗膜を提供すると考えられる。公知の造粒された酵素生成物
は、典型的には、外部被覆中に顔料を有し、それにより、弱い構造を有する保護
塗膜を生ずる。
【００４８】 好ましい顆粒は、本発明に従い構築され、水分に対する低い親和性を特徴とす
る。かくして、このような顆粒は、水分に対する高い親和性を有する層または塗
膜（例えば、塩層）を実質的に含まない。本明細書で使用する“水分に対する低
い親和性”とは、“平衡において”、すなわち、水分含浸量が概して安定した時
に、５０℃で７０％の相対湿度にさらされる顆粒が１０％未満、好ましくは、５
％未満の水分重量増を含浸するであろうことを意味する。（以下の）実施例５の
結果から理解されるように、本発明のマトリックスを組込んだ例としての顆粒配
合物は、概して、約２−３％の水分重量増で安定する。このような水分に対する
低い親和性の結果、水分および付随する不活性化物質のこのような顆粒の蛋白質
含有領域への望ましくない貫入（ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ）が有意に減少すると考え
られる。本発明のバリヤーマトリックスおよび／またはクリアコーチングが酵素
顆粒に埋め込まれる時、それによって取り囲まれる酵素は、典型的には、非常に
良好な安定性を示す。
【００４９】 以下の実施例は、代表的なもので、本発明を何ら限定するものではない。 実施例 実施例 １： 酵素顆粒配合物 顆粒のバッチについての例としての配合物は、流動床噴霧法を使用して製造さ
れるが、以下の表１に示す。本実施例における最初の噴霧は、流動床チャンバ内
に充填しその中で懸濁させたサッカロース結晶５４０．０ｇに適用した。使用し
た酵素は、プラフェクトＯｘＰ（Ｐｕｒａｆｅｃｔ ＯｘＰ）（Ｇｅｎｅｃｏｒ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）であった。本実施例および続く実
施例において、“噴霧１”は、流動性の粒子上に形成される酵素マトリックスを
表し、“噴霧２”は、本発明のバリヤーマトリックスを表し、“噴霧３”は、本
発明のクリアコーチングを表す。流動床プロセスのある一定の詳細は、実質的に
、ＷＯ９９／３２６１３の実施例２に記載されている通りであり、この文献は、
参考とすることにより本明細書に組込む。
【００５０】
【表１】
【００５１】 実施例 ２： 酵素顆粒配合物 酵素顆粒についての数個のさらなる例としての配合物は、また、流動床噴霧法
を使用して製造されるが、以下の表２、表３および表４に示す。先の実施例のよ
うに、以下の各配合物についての最初の噴霧は、流動床テャンバ内に充填しその
中で懸濁させたサッカロース結晶５４０．０グラムに適用した。これら配合物に
て使用した酵素は、プロペラーゼ（Ｐｒｏｐｅｒａｓｅ）（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）であった。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】 実施例 ３： 洗濯用洗剤基材を使用する加速された安定性試験 実施例２の顆粒（ロット８０，８１および８２）を分析して、３日間ストレス
された安定性試験でそれらの安定性を測定した。これらの処理についての方法は
、実質的に、ＷＯ９９／３２６１３の実施例３に記載されている通りであり、こ
の文献は、参考とすることにより本明細書に組込む。しかし、本実施例において
は、特許権を有する洗濯洗剤基材を使用した。
【００５６】 ＷＯ９９／３２６１３で考察されているように、加速された安定性試験は、そ
れが相対的な顆粒安定性を測定する加速された手段を生ずるように、顆粒配合物
の開発およびスクリーニングにおいて補助するように設計する。加速された安定
性試験（ＡＳＴ）の条件は、酵素顆粒または洗剤が実際の貯蔵または輸送におい
て遭遇するよりもはるかに過酷である。ＡＳＴは、数週または数ヶ月間では明ら
かとならない配合物間の差を識別するように設計された“ストレス試験”である
。
【００５７】 以下の表５に記載するＡＳＴ結果は、３日間にわたるロット８０、８１および
８２の各々についての残るパーセント活性を示す。
【００５８】
【表５】
【００５９】 ７４−Ａおよび８７−Ｂとして表される２つのさらなるロットについての安定
性結果も、同様に、表５に示す。これらのさらなるロットは、以下の表６に示す
一般的な配合物を有する。これらのさらなる配合物は、流動床噴霧装置のチャン
バ内で流動化されるサッカロース結晶に噴霧剤を適用することによって、上記の
ように、その流動床噴霧装置内で製造されることに触れておく必要がある。
【００６０】
【表６】
【００６１】 表６から理解されるように、ロット７４−Ａおよびロット８７−Ｂは、ロット
７４−Ａの顆粒がクリアコーチングを欠き、ロット８７−Ｂの顆粒がバリヤーマ
トリックス層を欠く以外は、上記実施例１および実施例２に記載したと非常に類
似した顆粒によって構成される。
【００６２】 本発明のマトリックスバリヤー（例えば、ロット７４−Ａ）またはクリアコー
チング（例えば、ロット８７−Ｂ）によってのみ取り囲まれた酵素心を有する顆
粒が加速された安定性試験において良好な安定性を示すものの（上記表５参照）
、酵素心の周りのこのような層の両方を含む顆粒（例えば、ロット８０、８１お
よび８２）は、さらに良好な安定性を示す。
【００６３】 実施例 ４： 自動食器洗い洗剤基材を使用する加速された安定性試験 実施例２の顆粒（ロット８０，８１および８２）を３日間ストレスされた安定
性試験でさらに分析して、特許権を有する自動食器洗い洗剤基材中で安定性を測
定した。先の実施例におけるように、これらの処理についての方法は、実質的に
、ＷＯ９９／３２６１３の実施例３に記載されている通りであり、この文献は、
参考とすることにより本明細書に組込む。しかし、研究は、４０℃および７０％
相対湿度で行った。
【００６４】 以下の表７は、３日間にわたってロット８０、８１および８２の各々について
残るパーセント活性を示す。同一条件下での市販入手可能なプロテアーゼについ
ての結果も同様に示す。
【００６５】
【表７】
【００６６】 実施例 ５： 自動食器洗い洗剤基材を使用する加速された安定性試験 先に考察したように、本発明の好ましい顆粒は、水分に対する低い親和性を有
する。かくして、このような顆粒（例えば、ロット８０，８１，８２，７４−Ａ
，８７−Ｂ）は、水分に対する高い親和性を有する層または塗膜（例えば、塩層
）を実質的に含まない。本明細書で使用する“水分に対する低い親和性”とは、
“平衡において”、すなわち、水分含浸量が概して安定した時に、５０℃で７０
％の相対湿度にさらされる顆粒が１０％未満、好ましくは、５％未満の水分重量
増を含浸するであろうことを意味する。以下の表８のデータから理解されるよう
に、例としてのロット８１の顆粒配合物は、概して、約２〜３％未満の水分重量
増に安定化した。他方、市販のプロテアーゼ顆粒は、少なくとも１７％の平衡水
分重量増を示した。
【００６７】
【表８】
【００６８】 前述の説明および実施例の種々のその他の実施例および変更例は、本発明の精
神および範囲から逸脱することなく、開示を読んだ後では、当業者にとって明ら
かであろうし、このような実施例または変更例の全てが特許請求の範囲の請求項
に含まれることを意図する。本明細書で参考とする全ての刊行物および特許は、
それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ｃ１１Ｄ 17/00 Ｃ１１Ｄ 17/00 Ｃ１２Ｎ 9/00 Ｃ１２Ｎ 9/00 9/20 9/20 9/26 9/26 9/42 9/42 9/48 9/48 9/96 9/96 Ａ６１Ｋ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B050 CC07 JJ03 KK01 KK08 KK09 KK15 LL01 LL02 LL04 4C076 AA32 DD28K DD29K DD37X DD67K DD67L DD67P EE06K EE30K EE30L EE32J EE32K EE33J EE33K EE41K EE41L FF05 FF27 FF28 FF29 FF57 FF65 GG17 4C084 AA03 AA17 CA62 DB01 DC01 MA05 MA41 NA03 4H003 AA01 BA09 DA19 EA24 EA25 EA26 EA27 EB11 EB41 EB42 EB44 EC01 EC02 EC03 FA12 FA39

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ｉ） 内部蛋白質含有領域；および、（ｉｉ）前記蛋白質
    含有領域を取り囲むマトリックス層とを含み；前記マトリックス層が、（ａ）
    微細な乾燥剤および、（ｂ） 結合剤、および、（ｃ） 高分子構造剤を含む混
    合物を含む顆粒。
  2. 【請求項２】 さらに、前記マトリックス層を取り囲む高分子塗膜を含む、
    請求項１に記載の顆粒。
  3. 【請求項３】 前記被覆が、（ｉ） 前記顆粒の最外殻被覆であり、（ｉｉ
    ） 実質的に顔料を含まない、請求項２に記載の顆粒。
  4. 【請求項４】 前記マトリックス層が、実質的に酵素を含まない、請求項１
    に記載の顆粒。
  5. 【請求項５】 前記顆粒が、水分に対する低い親和性を有する、請求項２に
    記載の顆粒。
  6. 【請求項６】 前記乾燥剤が、平均径約３０マイクロメートル以下を有する
    実質的に水不溶性、水分散性の粒子によって構成される、請求項１に記載の顆粒
    。
  7. 【請求項７】 前記乾燥剤が、少なくとも一部の顔料または粘土で構成され
    る、請求項１に記載の顆粒。
  8. 【請求項８】 前記乾燥剤が、ＴｉＯ2、タルク、炭酸カルシウム、ベント
    ナイト、珪藻土およびこれらのいずれかの混合物からなる群より選択される、請
    求項７に記載の顆粒。
  9. 【請求項９】 前記乾燥剤がＴｉＯ2である、請求項８に記載の顆粒。
  10. 【請求項１０】 前記高分子構造剤が、少なくとも一部のポリサッカライド
    、ポリペプチドまたはこれらの混合物によって構成される、請求項１に記載の顆
    粒。
  11. 【請求項１１】 前記構造剤が、澱粉、カラギーナン、セルロース、アラビ
    アガム、アカシアガム、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびグアーガ
    ムならびにこれらのいずれかの混合物からなる群より選択されるポリサッカライ
    ドを含む、請求項１０に記載の顆粒。
  12. 【請求項１２】 前記構造剤が、実質的に水不溶性のポリサッカライドを含
    む、請求項１０に記載の顆粒。
  13. 【請求項１３】 前記実質的に水不溶性のポリサッカライドが澱粉である、
    請求項１２に記載の顆粒。
  14. 【請求項１４】 前記結合剤が短鎖ポリサッカライドである、請求項１に記
    載の顆粒。
  15. 【請求項１５】 前記結合剤が、モルトデキストリンおよびコーンシロップ
    固形物のような１種以上の澱粉水解物を含む、請求項１４に記載の顆粒。
  16. 【請求項１６】 前記結合剤が、糖または糖アルコールである、請求項１に
    記載の顆粒。
  17. 【請求項１７】 前記結合剤が、グルコース、フラクトース、ラフィノース
    、マルトース、ラクトース、トレハロースおよびサッカロース、マンニトール、
    ソルビトール、イノシトールおよびこれらのいずれかの混合物からなる群より選
    択される、請求項１６に記載の顆粒。
  18. 【請求項１８】 前記結合剤がサッカロースである、請求項１７に記載の顆
    粒。
  19. 【請求項１９】 前記混合物が、さらに、界面活性剤または湿潤剤を含む、
    請求項１に記載の顆粒。
  20. 【請求項２０】 前記界面活性剤または湿潤剤がＮｅｏｄｏｌである、請求
    項１９に記載の顆粒。
  21. 【請求項２１】 前記蛋白質含有領域が、その中に、少なくとも１つの酵素
    を含む、請求項１に記載の顆粒。
  22. 【請求項２２】 前記顆粒に含まれる酵素の実質的に全てが、前記蛋白質含
    有領域内に含有される、請求項２１に記載の顆粒。
  23. 【請求項２３】 前記酵素が、プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼおよび
    セルラーゼからなる群より選択される、請求項２１に記載の顆粒。
  24. 【請求項２４】 （ｉ） 酵素含有領域、および、（ｉｉ） 前記酵素含有
    領域を取り囲む実質的に顔料を含まない高分子塗膜を含む顆粒。
  25. 【請求項２５】 さらに、前記蛋白質含有領域と前記塗膜との間にマトリッ
    クス層を含み、前記マトリックス層が、（ａ） 微細な乾燥剤、（ｂ） 結合剤
    、および、（ｃ） 高分子構造剤を含む混合物を含む、請求項２４に記載の顆粒
    。
  26. 【請求項２６】 前記マトリックスが実質的に酵素を含まない、請求項２５
    に記載の顆粒。
  27. 【請求項２７】 （ｉ） 内部酵素含有領域； （ｉｉ） 前記酵素含有領域を取り囲み、（ａ） 顔料、（ｂ） 糖または糖
    アルコール、および、（ｃ） ポリサッカライドまたはポリペプチドを含む混合
    物を含むマトリックス層；および、 （ｉｉｉ） 前記マトリックス層を取り囲む外側の実質的に顔料を含まない高
    分子塗膜； を含む顆粒。
  28. 【請求項２８】 前記顆粒が、塩類を実質的に含まない、請求項２７に記載
    の顆粒。
  29. 【請求項２９】 前記マトリックスが、さらに、界面活性剤または湿潤剤を
    含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 顆粒を製造するための方法であって、 （ｉ） 蛋白質担持粒子を用意し； （ｉｉ） （ａ） 微細な乾燥剤、（ｂ） 結合剤、および、（ｃ） 高分子
    構造剤を含む混合物を適用することによりその粒子の周りにマトリックス層を形
    成する； 各工程を含む方法。
  31. 【請求項３１】 さらに、前記マトリックス層の周りに塗膜を適用する工程
    を含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記乾燥剤が顔料または粘土を含み、前記結合剤が糖また
    は糖アルコールを含み、前記構造剤が、ポリサッカライドまたはポリペプチドを
    含む、請求項３０に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記乾燥剤がＴｉＯ2を含み、前記結合剤がサッカロース
    を含み、前記構造剤が澱粉を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記塗膜が、実質的に顔料を含まない高分子材料で形成さ
    れる、請求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記蛋白質担持粒子が、炭水化物、炭水化物誘導体、塩類
    およびこれらのいずれかの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの結
    合剤と一緒に混合された酵素を不活性粒状材料上に適用することによって形成さ
    れる、請求項３０に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記蛋白質担持粒子が酵素含有物質を心材料に重ねること
    によって形成される、請求項３０に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 粒状形状とされた１つ以上の酵素を安定化させるための方
    法であって、前記酵素粒状体をバリヤーマトリックスで取り囲む工程を含み、前
    記バリヤーマトリックスが、微細な乾燥剤、結合剤および高分子構造剤を含む混
    合物を含む方法。
  38. 【請求項３８】 前記乾燥剤が、顔料または粘土を含み、前記結合剤が糖ま
    たは糖アルコールを含み、前記構造剤がポリサッカライドまたはポリペプチドを
    含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記乾燥剤がＴｉＯ2を含み、前記結合剤がサッカロース
    を含み、前記構造剤が澱粉を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 さらに、前記バリヤーマトリックスの周りに、実質的に顔
    料を含まない高分子塗膜を適用する工程を含む、請求項３７に記載の方法。
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