JP2003513976A - アデノシンレセプターアンタゴニストおよびこれを作製し使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉの化合物が、アデノシンレセプターの特定の亜型の予測不可能に高度に強力かつ選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシンアンタゴニストは、多数の疾患（心臓および循環系の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸器の障害、ならびに利尿薬処置が適切である多数の疾患を含む）の予防および／または処置において有用であり得る。本発明はまた、上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対する上昇した感受性および／または増加したアデノシンレセプターの数もしくは結合効率によって特徴付けられる状態を罹患する被験体を処置する方法を、特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） アデノシンレセプターのアンタゴニストならびにその作製方法および疾患の処
置におけるその使用方法に関する。

【０００２】 アデノシンは、身体内の全ての細胞によって生成される、細胞内および細胞外
のメッセンジャーである。これはまた、酵素転換によって細胞外においても生成
される。アデノシンは、７回膜貫通ｇタンパク質に結合したレセプターに結合し
てこれを活性化し、種々の生理学的応答を惹起する。アデノシン自体、アデンの
作用を模倣する物質（アゴニスト）、およびその作用をアンタゴナイズする物質
は、重要な臨床的用途を有する。アデノシンレセプターは、４つの公知の亜型に
分割される（すなわち、Ａ₁、Ａ_2a、Ａ_2b、およびＡ₃）。これらの亜型は、独自
かつ時々反対の効果を惹起する。例えば、アデノシンＡ₁レセプターの活性化は
、腎臓脈管の抵抗性の増加を惹起し、一方でアデノシンＡ_2aレセプターの活性化
は、腎臓管腔の抵抗性の減少を惹起する。

【０００３】 大部分の器官系において、代謝ストレスの周期は、その組織におけるアデノシ
ンの濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを生成および放出
して、ストレスに対する順応的な応答（例えば、心拍数および冠状血管拡張の減
少）を媒介する。同様に、腎臓におけるアデノシン濃度は、低酸素症、代謝スト
レスおよび多くの腎毒性物質に対する応答を増加させる。腎臓はまた、構成的に
アデノシンを生成する。腎臓は、糸球体濾過および電解質再吸収を調節するため
に、構成的に生成されるアデノシンの量を調節する。糸球体濾過の制御に関して
、Ａ₁レセプターの活性化は、求心性小動脈の構成を導き、一方でＡ_2aレセプタ
ーの活性化は、遠心性小動脈の拡張を導く。Ａ_2aレセプターの活性化もまた、求
心性小動脈の血管拡張効果を及ぼし得る。全体的に、これらの糸球体アデノシン
レセプターの活性化の効果は、糸球体濾過率を低下させることである。さらに、
Ａ₁アデノシンレセプターは、近位細管および遠位管状部位に位置する。これら
のレセプターの活性化は、管状管腔からのナトリウム再吸収を刺激する。従って
、これらのレセプターに対するアデノシンの効果をブロックすることによって、
糸球体濾過率の上昇およびナトリウム排出の増加が生じる。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉの化合物が、アデノシンレセプターの特定の亜型の予測不可能
に高度に強力かつ選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシン
アンタゴニストは、多数の疾患（心臓および循環系の障害、中枢神経系の変性障
害、呼吸器の障害、ならびに利尿薬処置が適切である多数の疾患を含む）の予防
および／または処置において有用であり得る。

【０００５】 １つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【０００６】

【化１３】 を特徴とし、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、（ａ）水素；（ｂ）３個以上
の炭素のアルキル、アルケニル、または３個以上の炭素のアルキニルであって、
ここで、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、非置換であるか
または１つもしくは２つの置換基で官能基化されているかのいずれかであり、こ
の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテ
ロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニル
、またはアルキニル；ならびに（ｃ）アリールおよび置換アリールから選択され
る。

【０００７】 Ｒ₃は、以下：

【０００８】

【化１４】 から選択される、二環式基または三環式基であり、ここで、この二環式または三
環式の基は、非置換であり得るか、または１つ以上（例えば、１、２、３、また
はそれより多く）の置換基で官能基化され得、この置換基は、以下から選択され
る：（ａ）アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、これら
のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるかまたは１つ以上の
置換基で官能基化されているかのいずれかであり、この置換基は、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコ
キシカルボニル、−Ｒ₅、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、
ヒドロキシ、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換ヘテロ
シクリルアミノアルキルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル；（ｂ）アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミ
ノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル
、−Ｒ₅、Ｒ₅−アルコキシ、Ｒ₅−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル
アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフ
ェート、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリル、
および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ。

【０００９】 Ｒ₄は、−Ｈ、−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯ₂Ｈ、およびフェ
ニルから選択され；そして非置換であり得るか、またはハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ
Ｍｅ、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂およびベンジル（必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、−
ＯＭｅ、−ＮＨ₂、および−ＮＯ₂から選択される１つ、２つ、または３つの基で
置換される）から選択される１つ以上の置換基で官能基化され得る。

【００１０】 Ｒ₅は、以下：

【００１１】

【化１５】 から選択される。

【００１２】 Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択される。

【００１３】 Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ₂）_1-3−、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-2−、ＣＨ₂ＯＣ
Ｈ₂−、−（ＣＨ₂）_1-2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−から選択される。

【００１４】 Ｒ₆は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換ア
ラルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルから選択される。

【００１５】 Ｒ₆は、好ましくは水素である。しかし、Ｒ₆がメチルまたは別の水素ではない
置換基である場合には、この化合物は、アデノシンＡ_2aレセプターの阻害に対し
て高度に選択的であり得る。

【００１６】 特定の実施形態において、Ｒ₁およびＲ₂は、同じかまたは異なるアルキル基で
あり得る。例えば、一方または両方がｎ−プロピルであり得る。

【００１７】 いくつかの実施形態において、Ｚは単結合である。

【００１８】 １つの実施形態において、Ｒ₃は、以下の二環式および三環式の構造：

【００１９】

【化１６】 から選択され、そして１つ以上の置換基で官能基化され、この置換基は、カルボ
ニル、ヒドロキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、アミノアシルオキシ、カ
ルボキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される。

【００２０】 別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００２１】

【化１７】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、カルボキシアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される１つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、８−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト
−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオ
ン；８−（５−ヒドロキシメチル−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−
３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
；８−［５−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−トリシクロ［２．２．１．
０^2,6］ヘプト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオン；または８−［５−（３−ジメチルアミノプロピル）−トリシ
クロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７
−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；であり得る。

【００２２】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００２３】

【化１８】 であり、そしてヒドロキシ、カルボニル、アルキル、−Ｒ₅、Ｒ₅−アルキル、ジ
アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、Ｒ₅−
アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アルケニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ
、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノ、ホスフェート
、ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクリルアミノアルキル
アミノアルキルから選択される１つ以上の置換基で官能基化される。

【００２４】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００２５】

【化１９】 であり、そしてヒドロキシ、−Ｒ₅、Ｒ₅−アルキル、およびヒドロキシアルキル
から選択される１つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合
物は、４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［３．２．１］オクテン−１−カル
ボン酸であり得る。

【００２６】 別の実施形態において、Ｒ₃は、以下：

【００２７】

【化２０】 であり、そしてアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、−Ｒ₅、およびＲ₅−アルキ
ルから選択される１つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化
合物は、８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；または８−
（４−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−１，３−ジプロピ
ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンであり得る。

【００２８】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００２９】

【化２１】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、−
Ｒ₅、および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノアルキルから選択される
１つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、８−［８
−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；ま
たは８−（８−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンであり得る。

【００３０】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００３１】

【化２２】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、および−Ｒ₅から選択される１つ以上
の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、８−（３−ヒドロ
キシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンであり得る。

【００３２】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下の二環：

【００３３】

【化２３】 から選択され、そしてヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシカル
ボニルから選択される１つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、８−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３
−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンで
あり得る。

【００３４】 なお別の実施形態においては、Ｒ₃は、以下：

【００３５】

【化２４】 であり、そしてカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアルキル、およびアル
コキシカルボニルアルキルから選択される１つ以上の置換基で官能基化される。
従って、例えば、この化合物は、または８−（２−オキソ−３−アザ−ビシクロ
［３．２．１］オクト−８−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−
プリン−２，６−ジオンであり得る。

【００３６】 この化合物は、例えば、アキラルな化合物、ラセミ体、必要に応じて活性な化
合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬学的に受
容可能な付加塩の形態であり得る。

【００３７】 本発明の化合物はまた、選択的な生物学的活性を増強するために、適切な官能
基を付加することによって、改変され得る。このような改変は、当該分野におい
て公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系
）への生物学的貫入を増加させるもの、経口アベイラビリティーを増加させるも
の、溶解度を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるも
の、および／または排出の速度を変化させるものが挙げられる。これらの改変の
例としては、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピバレート（ｐｉｖｏｌ
ａｔｅ）または脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの転換、芳香族環の
ヒドロキシル化、および芳香族環におけるヘテロ原子置換が挙げられるが、これ
らに限定されない。

【００３８】 本発明はまた、上記化合物のいずれかを、単独でかまたは適切な賦形剤ととも
に組み合わせて含む、医薬組成物を特徴とする。

【００３９】 本発明はまた、上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対する上
昇した感受性および／または増加したアデノシンレセプターの数もしくは結合効
率によって特徴付けられる状態を罹患する被験体を処置する方法を、特徴とする
。この方法は、この被験体にアデノシンＡ₁レセプターアンタゴニストとして有
効な量の上記化合物のいずれかを投与する工程を包含する。この状態は、例えば
、心臓または循環系の障害、中枢神経系の変成障害、呼吸器の障害、利尿薬処置
が適応される疾患、高血圧、パーキンソン病、うつ病、外傷性脳損傷、発作後神
経欠損、呼吸低下、新生児脳外傷、失読症、多動、嚢胞性線維症、硬変腹水、新
生児無呼吸、腎不全、糖尿病、喘息、水腫状態、うっ血性心不全、またはうっ血
性心不全における利尿剤の使用に関する腎臓機能不全であり得る。

【００４０】 本発明はまた、８−置換キサンチンを作製する方法を特徴とする。この方法は
、Ｎ７，Ｃ８−ジヒドロキサンチンを得る工程、このキサンチンのＮ７位を保護
する（例えば、ＴＨＰまたはＢＯＭエーテルとして）工程；Ｃ８位を強塩基（例
えば、ジイソプロピルアミドリチウムまたはｎ−ブチルリチウム）で脱プロトン
してアニオンを生成する工程；このアニオンをカルボキシ、カルボニル、アルデ
ヒド、またはケトン化合物でトラップする工程；ならびに保護されたＮ７位を脱
保護して８−置換キサンチンを得る工程を包含する。

【００４１】 本明細書中において使用される場合に、「アルキル」基とは、飽和脂肪族炭化
水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、１〜
６個の炭素原子を鎖中に有し得る。直鎖アルキル基の例としては、エチルおよび
ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては
、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４２】 「アルケニル」基とは、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基であ
る。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、３〜６個の炭
素原子および１つまたは２つの二重結合を鎖中に有し得る。アルケニル基の例と
しては、アリルおよびイソプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４３】 「アルキニル」基とは、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基であ
る。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、３〜６個の炭
素原子および１つまたは２つの三重結合を鎖中に有し得る。アルキニル基の例と
しては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４４】 「アリール」基とは、フェニル基もしくはナフチル基、またはその誘導体であ
る。「置換アリール」基とは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリ
ハロアルキル、カルボキシアルキル、スルホニル、またはカルバモイルのような
１つ以上の置換基で置換されたアリール基である。

【００４５】 「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基である。アラルキ
ル基の一例は、ベンジルである。

【００４６】 「シクロアルキル」基とは、例えば、３〜８個の炭素原子の脂肪族環である。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げら
れる。

【００４７】 「アシル」基とは、直鎖または分枝鎖のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはホル
ミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基（例えば、１〜６個の炭
素原子をアルキル基に有する）が挙げられる。アセチルおよびピバロイルは、ア
シル基の例である。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【００４８】 「カルバモイル」基とは、構造Ｈ₂Ｎ−ＣＯ₂−を有する基である。「アルキル
カルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」とは、窒素において１つもし
くは２つのアルキル基がそれぞれ水素の代わりに付着した、カルバモイル基をい
う。類似として、「アリールカルバモイル」基および「アリールアルキルカルバ
モイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の 場合には、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。

【００４９】 「カルボキシル」基とは、−ＣＯＯＨ基である。

【００５０】 「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基であり、ここで、「アルキル」は、
先に記載されたとおりである。

【００５１】 「アルコキシアルキル」基とは、先に記載されたようなアルコキシ基によって
水素が置換された、先に記載されたようなアルキル基である。

【００５２】 「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である
。

【００５３】 「ヘテロシクリル」基とは、１つ以上の環内原子が炭素以外の元素（例えば、
Ｎ、Ｏ、Ｓ）である、５〜１０員環構造である。ヘテロシクリル基は、芳香族ま
たは非芳香族であり得る。すなわち、飽和であり得るか、または部分的にかもし
くは完全に不飽和であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、イミ
ダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリニル、
イソインドリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンゾイミダゾリルが挙げ
られる。

【００５４】 「置換ヘテロシクリル」基とは、１つ以上の水素が、アルコキシ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ト
リハロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキル
またはニトロのような置換基によって置換されている、ヘテロシクリル基である
。

【００５５】 「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を
意味する。

【００５６】 「スルファモイル」基は、構造−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂を有する。「アルキルスルフ
ァモイル」および「ジアルキルスルファモイル」とは、それぞれ１つまたは２つ
のアルキル基が水素の代わりに窒素に付着している、スルファモイル基をいう。
類似として、「アリールスルファモイル」基および「アリールアルキルスルファ
モイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合には
、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。

【００５７】 「アンタゴニスト」とは、レセプターを活性化することなくレセプターに結合
する分子である。これは、この結合部位に関して内因性リガンドと競合し、従っ
て、内因性リガンドがレセプターを刺激する能力を低下させる。

【００５８】 本発明の文脈において、「選択的アンタゴニスト」とは、アデノシンレセプタ
ーの特定の亜型に、他の亜型より高い親和性で結合するアンタゴニストである。
本発明のアンタゴニストは、例えば、Ａ₁レセプターまたはＡ_2aレセプターに対
して高い親和性を有し得、そして（ａ）これら２つの亜型の一方に対するナノモ
ル濃度の結合親和性、および（ｂ）一方の亜型より他方の亜型に対して、少なく
とも１０倍、より好ましくは５０倍、そして最も好ましくは少なくとも１００倍
大きな親和性を有して、選択的である。

【００５９】 本発明は、多数の利点を提供する。これらの化合物は、容易に入手可能な出発
物質から、比較的少数の工程で容易に製造され得る。この化合物は、系統的な最
適化を可能にする、多数の可変領域を有する。Ａ₁特異的抗原として、この化合
物は、広い医薬用途を有する。これらの化合物は高度に強力であり、そして特異
的なＡ₁アンタゴニストであるので、これらは、（１）低用量で使用されて副作
用の可能性を最小にし得、そして（２）多数の投薬形態（丸剤、錠剤、カプセル
、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注射のための液体処方物、送達補充物、また
は局所調製物が挙げられるが、これらに限定されない）に組み込まれ得る。医療
用途に加えて、このアンタゴニスト化合物は、家畜類およびペット動物の処置に
おいて使用され得る。

【００６０】 他に定義されない限り、本明細書中において使用される技術的および科学的な
用語は、本発明が属する技術の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を
有する。本明細書中に記載されるものと類似かまたは等価な方法および材料が、
本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が、以
下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、およ
び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。さらに、材料、方法、お
よび実施例は、例示のみであり、そして限定することを意図されない。本発明の
他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から、明らかで
ある。

【００６１】 （好ましい実施形態の説明） 一般に、本発明は、アデノシンＡ₁レセプターの、高度に強力かつ選択的なア
ンタゴニストを特徴とする。アデノシンＡ_2aレセプターの選択的アンタゴニスト
もまた、開示される。

【００６２】 （アデノシンアンタゴニスト化合物の合成） 本発明の化合物は、多数の公知の方法によって調製され得る。一般に、キサン
チンは、１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシルと、アルデヒドまたはカル
ボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、続いて閉環によって、得られ得る
。あるいは、１，３−二置換−６−アミノ−５−ニトロソウラシルが、アルデヒ
ドと縮合されて、所望のキサンチンを生成し得る。

【００６３】 １，３−二置換−５，６−ジアミノウラシルは、対称的にかまたは非対称的に
置換された対応する尿素を、シアノ酢酸で処理し、続いてニトロソ化および還元
することによって、調製され得る（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６，１８
７９，１９５１；Ｃａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．４６、３４１３，１９６８を参照のこ
と）。あるいは、非対称的に置換したキサンチンは、Ｍｕｅｌｌｅｒの方法（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３３４１，１９９３）によってアクセス可能であり
得る。この方法において、６−アミノウラシルは、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下
で、ウラシルのＮ３位において特異的にモノアルキル化される。ニトロソ化、還
元、アルデヒドもしくはカルボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、ウラ
シルのＮ１におけるアルキル化、および閉環に続いて、キサンチンが生じる。

【００６４】 特定の場合において、ａｎｔｉ−３−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^{2, 6} ］ヘプタン−３−カルボン酸は、ノルボルナジン、パラホルムアルデヒド（ｐ
ａｒａｆａｌｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、ギ酸および硫酸から、容易に合成され得る
（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９，４１１１，１９７７；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ ３７ 補遺Ｎｏ．１ ４１１、１９８１を参照のこと）。これ
は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ Ｌｉｐａｓｅ Ａを使用して、容易
に分離され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７，３９７５，１９９
６）。

【００６５】 多くの場合において、記載されるアルデヒド、ケトン、カルボン酸およびカル
ボン酸クロリドは、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃ．から）か、または周知
の合成方法によって市販の材料から容易に調製される。このような合成方法とし
ては、酸化、還元、加水分解、アルキル化およびウィッティッヒ同族体化反応が
挙げられるが、これらに限定されない。

【００６６】 本発明のビシクロアルカンカルボン酸はまた、公開された方法によって調製さ
れ得る（例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３８，１７０５，１９８５；Ａｕｓ
ｔ Ｊ．Ｃｈｅｍ．３９，２０６１，１９８６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
７５，６３７，１９５３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６，５１８３，１９
６４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２，６８６２，１９８０；Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．４６，４７９５，１９８１；およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，
６８７３，１９９５を参照のこと）。

【００６７】 （アデノシンアンタゴニスト化合物のための使用） アデノシンレセプターの活性化は、多くの生理学的応答（腎臓血流における整
復、糸球体濾過率における整復および腎臓におけるナトリウムの再吸収の増加を
含む）を惹起する。アデノシンレセプターの活性化は、心拍数を減少させ、伝導
速度を減少させ、そして収縮性を減少させる。他の器官におけるアデノシンレセ
プターの活性化のこれらおよび他の効果は、通常の調節プロセスである。しかし
、これらの効果は、多くの疾患状態において、病理学的となる。従って、アデノ
シンアンタゴニストは、疾患の予防と処置の両方における過度の適用を有する。
アデノシンレセプターアンタゴニストによって予防および／または処置され得る
疾患としては、（ａ）異常なレベルのアデノシンの存在によってマークされ、お
よび／もしくは（ｂ）処置のために、アデノシンの産生および／または放出の阻
害あるいは刺激を必要とする任意の状態が挙げられる。このような状態としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない：うっ血性心不全、心臓−肺蘇生
、出血性ショックおよび他の心臓および循環系の障害；中枢神経系の変性障害；
呼吸障害（例えば、気管支喘息、アレルギー性肺障害）；および利尿処置が示さ
れる多くの疾患（例えば、急性および慢性の腎不全、腎機能不全、、高血圧）。
パーキンソン病、うつ病、外傷性脳傷害、発作後の神経性欠失、新生児脳外傷、
失語症、機能亢進、および嚢胞性線維症のような変性疾病は全て、アデノシンレ
セプター活性に関係している。アデノシンレセプターアンタゴニストによる処置
が治療的有用性を有し得る他の状態としては、硬変腹水、新生児無呼吸、伝統的
な利尿治療に関連する腎不全、糖尿病および喘息が挙げられる。

【００６８】 さらに、出願人らは、高度に選択的かつ潜在的なアデノシンＡ₁レセプターア
ンタゴニストの投与は、例えば、単独で投与される場合、利尿応答を惹起し得、
そして伝統的な利尿剤に対する利尿応答を増強し得ることを発見した。さらに、
アデノシンレセプターアンタゴニストを伝統的な利尿剤と共に投与することは、
伝統的な利尿剤によって誘導される糸球体濾過速度の減衰を弱める。特許請求さ
れる方法は、例えば、水腫状状態（例えば、うっ血性心不全および腹水）におい
て、適用可能である。

【００６９】 （アデノシンアンタゴニスト化合物の投与） この化合物は、動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ
、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、ス
ナネズミ、フェレットのような哺乳動物、トカゲ、爬虫類および鳥類）に投与さ
れ得る。この化合物は、薬学的化合物の投与に適した任意の形態（丸薬、錠剤、
カプセル、エアロゾル、坐剤、経口摂取または注射のため、あるいは眼滴または
耳滴としての使用ための液体処方物、食事補助剤、および局所的調製物を含むが
、これらに限定されない）で投与され得る。組成物は、経口に、鼻腔内的に、経
皮的に、皮内的に、膣内的に、耳内的に、眼内的に、頬内的に、腸内的に、粘膜
内的に、あるいは吸入、移植（例えば、外科的に）または静脈内投与によって投
与され得る。

【００７０】 必要に応じて、この化合物は、アデノシンを改変しない薬学的組成物と組み合
わせて（例えば、１９９９年４月２３日出願された同時係属出願ＰＣＴ／ＵＳ９
９／０８８７９（これは、本明細書中でその全体が参考として援用される）にお
いて記載される、アデノシンを改変しない利尿剤と組み合わせて）投与され得る
。

【００７１】 本発明は、以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は、特許請求の
範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。

【００７２】 （実施例） （実施例１） （８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） アンチ−３−オキソトリシクロ（２．２．１．０^2,6）ヘプタン−７−カルボ
ン酸（８３７ｍｇ）を０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に取った。トリエチルアミ
ン（ｔｒｉｅｔｈｙａｍｉｎｅ）（１．７４ｍｌ）、イソブチルクロロホルメー
ト（７２４μｌ）を加え、そして０℃で１５分間撹拌した。１，３−ジプロピル
−５，６−ジアミノウラシルＨＣｌを添加し、そして０℃で３０分間、そして室
温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＣＨ₂
Ｃｌ₂（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、
ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の濃縮によって、粗い
生成物を得、これを、さらなる精製なしに、次の工程へとった。質量（ＥＳ⁺３
６１）。

【００７３】 工程１からの５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプタン−３−
カルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド（３６０ｍｇ）を、１：
１のイソプロパノール：水（５ｍｌ）に取り、そしてＫＯＨ（８４ｍｇ）を添加
した。この反応混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した
後、ｉＰｒＯＨを、ロータリーエバポレーターによって除去した。水相を、２Ｎ
のＨＣｌで中和し、そしてエチレンアセテート（３×５０ｍｌ）を用いて抽出し
た。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
た。濃縮後、粗い生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチ
ルアセテート−ヘキサン（１：１）で溶出させた。収量（７５ｍｇ）質量（ＥＳ ⁺ ３４３）。

【００７４】 （実施例２） （エンド／エキソ ８−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6
］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
６−ジオン） ８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（７００ｍｇ
）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させた。ＮａＢＨ₄（１００ｍｇ）を０℃で
添加し、そして５分間撹拌した。水を加え、そして３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ
を、減圧下でロータリーエバポレーターによって除去した。この反応混合物をエ
チルアセテートで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ
た。濃縮によって、６：４の割合でエンド：エキソアルコールの混合物７００ｍ
ｇを得た。

【００７５】 （実施例３） （８−（５−メチレン−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル
）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド（２．０８ｍｇ）を、−７８
℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）に取った。ｎＢｕＬｉ（３．６６ｍｌ、１．６Ｍ）を−
７８℃でゆっくり加え、そして１時間撹拌した。８−（５−オキソ−トリシクロ
［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジ
ヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例１）（１ｇ）をＴＨＦに溶解し、そし
て−７８℃でこの反応混合物にゆっくり添加した。添加終了後、この反応混合物
を室温までゆっくり温め、そして室温で一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を
１ＮのＨＣｌで急冷し、そしてエチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。
混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮
後、この生成物をシリカゲルカラムで精製した。質量（ＥＳ⁺３４１）。

【００７６】 （実施例４） （８−（５−メトキシメチレン−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−
３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
） メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド（１．１ｇ）を、
０℃でトルエン（１０ｍｌ）に取った。カリウム ビス（トリメチルシリル）ア
ミド（トルエン中０．５Ｍ、１．２８ｍｌ）を添加し、そして０℃で１時間撹拌
した。８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル
）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例
１）（１ｇ）をこの反応混合物に添加し、次いで、これを室温まで温め、そして
一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷し、そしてエチルアセテート（
３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そし
てＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物（６２０ｍｇ）をカラムで精製
した。質量（ＥＳ⁺３７１）。

【００７７】 （実施例５） （８−（５−エンドヒドロキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−
３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
） ホウ化水素ナトリウム（２２ｍｇ）を、０℃でＭｅＯＨ（５ｍｌ）に取った。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］
ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６
−ジオン（実施例１）（２００ｍｇ）を、０℃で反応混合物に添加した。０℃で
１時間撹拌した後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌで急冷し、そしてエチルアセ
テート（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を、水、ブラインで洗浄し
、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の濃縮後、生成物を分離用ＨＰＬＣによ
って精製した。質量（ＥＳ⁺３４５）生成物は、２つの異性体比（２：１）の混
合物である。主要な異性体は、エンドヒドロキシル化合物である。

【００７８】 （実施例６） （８−（５−エキソヒドロキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−
３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
） ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6
］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
６−ジオン（実施例１）（２ｇ）の溶液に、−７８℃でＫ−セレクトライド（ｓ
ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）の溶液（２０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し加えた。この
混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで温めさせ、水で急冷し、
そしてエチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライ
ンで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮によっ
て、エキソアルコール：エンドアルコール ２０：１の混合物として所望の生成
物（１．９７ｇ）を得た。質量（ＥＳ⁺３４５）。

【００７９】 （実施例７） （８−（５−エンド−ヒドロキシメチル−５−メチル−トリシクロ［２．２．
１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン）および８−（５−エキソ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ
メチル−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプ
ロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（５−メトキシメチレン−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３
−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（
３６８ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に取った。１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を、この
反応混合液に添加し、そして室温で４時間撹拌した。この反応混合物をエチルア
セテート（３×２５ｍｌ）で抽出した。この混合した抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃
、水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。この生成物は、
エンドおよびエキソアルデヒド（ａｌｄｈｅｈｙｄｅ）の混合物であり、これを
さらなる精製なしに次の工程へ取った。

【００８０】 このアルデヒド（ａｌｄｈｅｈｙｄｅ）の混合物を、実施例５の手順に続いて
、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ₄を用いて還元した。エンドおよびエキソヒドロキシメ
チル化合物の生成混合物を分離用ＨＰＬＣによって分離した。質量（ＥＳ⁺３５
９）。 以下の混合物を同じ方法で調製した： 実施例７ａ：エンド−８−（５−エンド−ヒドロキシメチル−５−メチル−トリ
シクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン 実施例７ｂ：エンド−８−（５−エンド−ヒドロキシメチル−５−メチル−トリ
シクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン （実施例８） （８−（５−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−トリシクロ［２．２．１．
０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオン） ８−（５−メチレン−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２８４ｍ
ｇ）を、０℃でアセトン：水（１：１、５ｍｌ）にとった。ＯｓＯ₄（２ｍｌ）
を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシド（１２０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。翌日
、この反応混合物をＮａＨＳＯ₃溶液で急冷し、エチルアセテート（３×２５ｍ
ｌ）で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥させた。濃縮後、粗い生成物をシリカカラム上で精製した。（ＥＳ⁺３７５
） （実施例９） （エンド−５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘ
プタン−３エンド カルボン酸） ８−（５−エンド ヒドロキシメチル−５−メチル−トリシクロ［２．２．１
．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリ
ン−２，６−ジオンおよび８−（５−エキソ ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチ
ル−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピ
ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中にとった。ＰＤＣ（２３２ｍｇ）を０℃で添加し、そして０℃で室温まで
一晩撹拌した。翌日、別のＰＤＣ２３２ｍｇを添加し、室温で２４時間撹拌した
。ＤＭＦを減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ₃中に溶解させ、そしてエチルア
セテート（２×５０ｍｌ）で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌによって酸化し、そ
してエチルアセテート（３×１００ｍｌ）で抽出した。エチルアセテート相をブ
ラインで洗浄し、ＮａＳＯ₄で乾燥させ、そして濃縮した。エキソおよびエンド
の酸の混合物を分離用ＨＰＬＣによって分離した。質量（ＥＳ⁺３７３）。 以下の化合物を同じ方法で調製した： 実施例９ａ：エンド−５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．
０^2,6］ヘプタン−３エキソ カルボン酸 （実施例１０） （［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト
−３イリデン］−酢酸） メチルジエチルホスホノアセテート（１００μｌ）を、０℃でトルエン（５ｍ
ｌ）にとった。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ
、２．２ｍｌ）を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。５ｍｌのトルエンに溶
解させた８−（５−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１
，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例１）（
１７１ｍｇ）を、この反応混合物に添加し、そして室温まで温め、そして一晩撹
拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷させ、１ＮのＨＣｌで酸化し、エチル
アセテート（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗
浄し、そして、ＮａＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物（１５６ｍｇ）を
さらなる精製なしに次の工程へとった。質量（ＥＳ⁺３９９）。

【００８１】 工程１からのエステル（１５６ｍｌ）をＬｉＯＨ（３４ｍｇ）を用いて加水分
解した。この生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。収量（５２ｍｇ）。質
量（ＥＳ⁺３８５）。

【００８２】 （実施例１１） （［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト
−３イル］−酢酸） 実施例１０の工程１からの生成物（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中で
、Ｐｄ／Ｃ ５％を用いて、Ｈ₂の６０ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒を濾
過し、そして溶媒を濃縮した。この生成物を次の工程にとった。

【００８３】 工程１からのエステル（９０ｍｇ）を、ＮｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（５：１、５ｍｌ）
中のＬｉＯＨ（１９ｍｇ）で室温で一晩加水分解した。この生成物を分離用ＨＰ
ＬＣによって精製した。収量：５１ｍｇ。質量（ＥＳ⁺３８７）。

【００８４】 （実施例１２） （８−（２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸（３０８ｍｇ
）を１，３−ジプロビル−５，６−ジアミノウラシル．ＨＣｌ（５７６ｍｇ）に
結合し、そして実施例１の手順を用いて環化した。収量 ３２０ｍｇ。質量（Ｅ
Ｓ⁺３４５）。

【００８５】 （実施例１３） （８−（２−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン）（２００ｍｇ）を、Ｍ
ｅＯＨ中のＮａＢＨ₄（４４ｍｇ）を用いて還元した。収量 １２０ｍｇ。質量
（ＥＳ⁺３４７）。

【００８６】 （実施例１４） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシメチル−トリシクロ［２．２
．１．０^2,6］ヘプタン−３エンド カルボン酸） アンチ−３−オキソトリシクロ（２．２．１．０^2,6）ヘプタン−７−カルボ
ン酸（２．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）にとり、ｃｏｎｃ．Ｈ₂ＳＯ₄（０．
２ｍｌ）を添加し、そして一晩還流させた。翌日、冷却後、この反応混合物を飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液へ注入し、そしてエチルアセテートで抽出した。エチルアセ
テートの濃縮によって、２，６１ｇの５，５−ジメトキシ−トリクロロ［２．２
．１．０^2,6］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。

【００８７】 工程１からの５，５−ジメトキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプタ
ン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０１ｇ）を−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２
０ｍｌ）にとり、そしてＬＤＡ（３．５３ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し加えた
。この混合は、−７８℃で１時間であった。次に、ＢＯＭＣｌ（２．２９ｇ）を
滴下し加えた。−７８℃で３０分後、この混合物を０℃で温め、そして１時間撹
拌した。この反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで急冷し、そしてエチルアセテート（２×
５０ｍｌ）で抽出した。濃縮後、粗い生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）中にとり、そ
して１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し
、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテートをブラインで洗
浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、生成物をシリカカラムで精製し
た。収量５１５ｍｇ。

【００８８】 工程３：工程２からの３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−トリシクロ［
２．２．１．０^2,6］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例４お
よび実施例７からの手順に従って、３−ベンジルオキシメチル−５−ホルミル−
トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステルに
変換した。

【００８９】 ０℃で、１０ｍｌのｔ−ＢｕＯＨおよび８ｍｌの２−メチル−ブタ−２−エン
中の３−ベンジルオキシメチル−５−ホルミル−トリシクロ［２．２．１．０^{2, 6} ］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル（４７５ｍｇ）の溶液へ、水（５
ｍｌ）中のＮａＣｌＯ₂（９０４ｍｇ）およびＮａＨ₂ＰＯ₄Ｈ₂Ｏ（１．３７ｇ）
を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌した。反応物をＨＯＡｃで酸化し、
そしてエチルアセテートで抽出し、水で洗浄しそして乾燥させた。濃縮によって
、所望の酸（１７５ｍｇ）を得た。

【００９０】 上記からの３−ベンジルオキシメチル−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘ
プタン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル（１６３ｍｇ）を、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１２０ｍｌ）中のＥＤＣ（１９１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ）を用い
て、室温で一晩、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル−ＨＣｌ（２
６３ｍｇ）に結合させた。作業後、生成物をｉＰｒＯＨ中のＫＯＨ水溶液を用い
て環化した。

【００９１】 ３−ベンジルオキソメチル−５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．
２．１．０^2,6］ヘプタン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を、エチルアセテート
中でＰｄ／Ｃ ５％を用いて、Ｈ₂ １気圧下において、一晩水素化した。触媒
を１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃で希釈して、シリカを通して濾過した。収量
３１ｍｇ。質量（ＥＳ⁺４０３）。

【００９２】 （実施例１５） （［７−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．１．］ヘプト−２−イ
リデン］−酢酸） ８−（２−ジオキソ−ビシクロ［２．２．１．］ヘプト−７−イル）−１，３
−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、実施例１０から
の手順を用いて、表題の化合物に変換した。質量（ＥＳ⁺３８７）。

【００９３】 （実施例１６） （エンド−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸 ５−
（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル
エステル） ０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のＤＩＣ（１２６ｍｇ）およびＤＭＡＰ（
１２２ｍｇ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２１７ｍｇ）を添加した。この混
合物を３０分間攪拌し、次いで、８−（５−エンド ヒドロキシ−トリシクロ［
２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒ
ドロ−プリン−２，６−ジオン（１１０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温
で一晩攪拌した。翌日、反応物をエチルアセテートで希釈し、ＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃、およびブライン中で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。生成物を
濾過し、濃縮し、そしてシリカ上で精製し、所望の化合物を得た。収量 １５５
ｍｇ。質量（ＥＳ⁺５４４）。 実施例１６ａ：エキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−酪酸 ５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプ
ト−３−イル エステル。

【００９４】 （実施例１７） （エンド−２−アミノ−３−メチル−酪酸 ５−（２，６−ジオキソ−１，３
−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ト
リシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル エステル ＨＣｌ） エンド ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ５−
（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル
エステル（１２０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中にとった。エステル（２ｍｌ
）中の１ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶
媒を減圧下で除去した。粗い残留物をＴＨＦ中にとり、エステルを添加すること
によって生成物を沈殿させた。収量 ５５ｍｇ。質量（ＥＳ⁺４４４）。

【００９５】 （実施例１８） （（＋）エンド−８−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］
ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６
−ジオン） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７：３９７５−３９７６、１９
９６に記載された手順を用いて調製した（＋）アンチ−３−オキソトリシクロ（
２．２．１．０^2,6）ヘプタン−７−カルボン酸を、１，３−ジプロピル−５，
６−ジアミノウラシルに結合させ、そして実施例１の手順に従って環化させた。
生じたケトンを、実施例５の手順を用いてアルコールまで還元した。 実施例１８ａ：（−）エンド エンド ８−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［２
．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒド
ロ−プリン−２，６−ジオン （実施例１９） （エキソ ２−アミノ−３−メチル−酪酸 ５−（２，６−ジオキソ−１，３
−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ト
リシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル エステル；トリフルオロ酢
酸との化合物） エキソ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ５−
（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプト−３−イ
ル エステル（１００ｍｇ）を、室温で一晩、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＴＦＡ（１：１、５
ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗い残留物をＨＰＬＣで精製
した。質量（ＥＳ⁺４４４）。

【００９６】 （実施例２０） （エンド−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘ
プト−３−イルオキシ］−酢酸） ８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）１
，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１ｇ）をＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中にとり、室温でＣｓ₂ＣＯ₃（５．８５ｇ）を添加し、続いてＢ
ＯＭＣｌ（８１０μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｃ
ｓ₂ＣＯ₃を濾過し、そしてＤＭＦを減圧下で除去した。粗い生成物をシリカカラ
ム上で精製した。

【００９７】 生じたケトンを、実施例に続いて、ＮａＢＨ₄を用いて還元した。収量（１．
３ｍｇ）エンドおよびエキソアルコールの混合物。

【００９８】 ＮａＨ（２４０ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液）を乾燥ペンタンで３回洗浄し、０
℃で乾燥ＴＨＦ中にとった。上記からのＴＨＦ（５ｍｌ）中のアルコールの混合
物（５００ｍｇ）を反応物に添加し、そして０℃で１時間攪拌した。ブロモ−ｔ
−ブチルアセテート（４２０ｍｇ）を０℃で添加し、そして０℃で、室温まで一
晩攪拌した。翌日、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後
、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。混
合したエチルアセテート相を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａＳＯ₄で乾燥さ
せた。濃縮後、粗い混合物を次の工程にとった。

【００９９】 上記からの生成物をエチルアセテート（５ｍｌ）中にとり、そして１００ｍｇ
のＰｄ／Ｃ １０％、１ｍｌのｃｏｎｃ．ＨＣｌを添加した。反応混合物を、Ｈ ₂ ６０ｐｓｉ下で一晩水素化した。触媒を濾過し除き、そして溶媒をロータリ
ーエバポレーターによって除去した。残留物を５ｍｌのＭｅＯＨ中にとり、そし
てＬｉＯＨ（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日
、溶媒を除去し、水で希釈して、エチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出した
。水相を１ＮのＨＣｌで酸化し、エチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した
。エチルアセテート相を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａＳＯ₄で抽出し
た。エチルアセテート相の濃縮によって、ＨＰＬＣによって分離されるエンドお
よびエキソ生成物の混合物３９０ｍｇを得た。質量（ＥＳ⁺４０３）。 実施例２０ａ：エキソ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．
１．０２，６］ヘプト−３−イルオキシ］−酢酸 （実施例２１） （（−）エンド−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪
酸 ５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−
３−イル エステル） 実施例１６からの手順を用いて、（−）エンド ８−（５−ヒドロキシ−トリ
シクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンをＢｏｃ−Ｌ−バリンに結合した。

【０１００】 （実施例２２） （（−）エンド ２−アミノ−３−メチル−酪酸 ５−（２，６−ジオキソ−
１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル エステル ＨＣｌ） （−）エンド−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸
５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３
−イル エステルを、実施例１７からの手順に従って、この生成物に変換した。
質量（ＥＳ⁺４４４）。

【０１０１】 （実施例２３） （８−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−トリシクロ［２．２．
１．０^2,6］ヘプト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン；トリフルオロ−酢酸との化合物） （３−ジメチルアミノ−プロピル）−トリフレニル−ホスホニウム；ブロミド
（５１４ｍｇ）を、０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）にとった。カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、５ｍｌ）を添加し、そして０℃で１
時間攪拌した。５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した８−（５−（３−オキソ−トリシク
ロ［２．２．１．０^2,6］ヘプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−
ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（３４２ｍｇ）を、０℃で反応混合物に添加
した。反応混合物を室温まで０℃で一晩攪拌した。翌日、ＴＨＦをロータリーエ
バポレーターによって、減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解させ、
１ＮのＨＣｌで酸化し、そしてエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出した
。水相を濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製した。収量 １４０ｍｇ。質量（
ＥＳ⁺４１２）。

【０１０２】 （実施例２４） （８−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−トリシクロ［２．２．
１．０^2,6］ヘプト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン） ８−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−トリシクロ［２．２．１
．０^2,6］ヘプト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリ
ン−２，６−ジオン；トリフルオロ−酢酸との化合物を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）
中のＰｔ／Ｃ ５％および１ｍｌのｃｏｎｃ．ＨＣｌを用いて、６０ｐｓｉ下で
一晩水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗い生成物を
ＨＰＬＣで精製した。収量 ３０ｍｇ。質量（ＥＳ⁺４１４）。

【０１０３】 （実施例２５） （８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ４−アセトキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（４２５
ｍｇ）を０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（７００μｌ）および
クロロギ酸ｉ−ブチル（２８５μｌ）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。１，
３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル．ＨＣｌ（５２４ｍｇ）を添加し０
℃で３０分間攪拌し、そして室温で一晩攪拌した。次の日にこの反応物をＣＨ₂
Ｃｌ₂（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮し
た。粗生成物（８２０ｍｇ）をさらなる精製なしで次の工程に用いた。

【０１０４】 この生成物をｉ−ＰｒＯＨ／水（１：１，１５ｍｌ）中でＫＯＨ（２８０ｍｇ
）を使用して１時間還流し、環化させた。実施例１の手順に従った。収量４５０
ｍｇ。質量分析（ＥＳ⁺ ３６１）。

【０１０５】 （実施例２６） （８−（４−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 工程１からの８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イ
ル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１４
０ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解した。セライト（２ｇ）を添加し、次い
でＰＣＣ（９０ｍｇ）を添加し、そして室温で１時間攪拌した。さらなるＰＣＣ
（９０ｍｇ）を添加し、そして２時間室温で攪拌した。この反応混合物をエーテ
ル（１００ｍｌ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。
酢酸エチル：ヘキサン（２５：７５）で溶出してシリカカラムで精製し、収量６
５ｍｇの所望の生成物を得た。質量分析（ＥＳ⁺ ３６９）。

【０１０６】 （実施例２７） （８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（４−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５１ｍｇ）を０℃でＴ
ＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＣＨ₃ＭｇＢｒ（１ｍｌ、３．０Ｍ）を添加し、そ
して２時間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。
濃縮後に、シリカカラムで精製して所望の生成物を得た。質量分析（ＥＳ⁺ ３
７５）。

【０１０７】 （実施例２８） （８−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−７−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１，３−ジプロピ
ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ）をＴＨＦ中０℃でＮａ
Ｈ（８７８ｍｇ）で処理した。１時間後、ＢＯＭＣｌ（２．５２ｍｌ）を滴下し
、そして一晩攪拌した。次の日に、この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出し、水で洗浄して、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮後、粗生成物を次の工
程に用いた。

【０１０８】 工程１からの７−ベンジルオキシメチル−８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
−５−エン−２−イル−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
６−ジオン（５ｇ）を０℃でＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。ＢＨ₃ＴＨＦ（１
２ｍｌ、１Ｍ）を添加した。２時間後、６Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびＨ₂Ｏ₂ （１２ｍｌ）を添加し、そしてさらに２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣ
ｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。有機層を濃縮して２つの生成物の混合物を得、これらを
カラムクロマトグラフィーで分離した。より低極性の化合物（７−ベンジルオキ
シメチル−８−（６−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン）（主生成
物）収量１．７ｇ。質量分析（ＥＳ⁺４６７）。

【０１０９】 実施例２６の手順に従って７−ベンジルオキシメチル−８−（６−ヒドロキシ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−
ジヒドロプリン−２，６−ジオン（１．６ｇ）をＰＣＣ（８５５ｍｇ）を使用し
て酸化した。

【０１１０】 工程３からの７−ベンジルオキシメチル−８−（６−オキソ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−２−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−
２，６−ジオン（４３５ｍｇ）酢酸（５ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミノ
−Ｏ−スルホン酸（２１１ｍｇ）を添加し、３時間還流した。冷却後、反応混合
物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、
ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、そして所望の生成物をシリカカラムで精製した。質量分析（ＥＳ ⁺ ３６０）。

【０１１１】 （実施例２９） （８−（２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）
−１，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ＮａＮ₃（６５ｍｇ）のＣＨＣｌ₃（２ｍｌ）溶液に、Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ｍｌ）
を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ₃（３ｍ１）中の８−（
２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−１，３−ジプロピル
−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１７３ｍｇ）を添加した。生じ
た溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ₃で
中和し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨからの再結晶で精製
した。収量１５５ｍｇ。質量分析（ＥＳ⁺ ３６０）。

【０１１２】 （実施例３０） （［８−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ
−３−イル］−酢酸 ベンジルエステル） ８−（２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−
１，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（８５ｍｇ）
ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル中１ｍｌの１Ｍ ＬＡＨを添加し、
そして一晩還流した。次の日、冷却後、この反応を氷でクエンチし、１Ｎ ＫＯ
Ｈを添加し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物（１４ｍ
ｇ）を２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ブロモ酢酸ベンジルエステル（２３ｍｇ）
を添加し、そして室温で一晩攪拌した。次の日、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで
塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量
（７ｍｇ）質量分析（ＥＳ⁺ ４９４）。

【０１１３】 （実施例３１） （８−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 実施例２７の手順に従って、８−（２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−７−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジ
オン（２７８ｍｇ）を生成物（１８５ｍｇ）に変換した。質量分析（ＥＳ⁺ ３
６０）。

【０１１４】 （実施例３２） （８−（３−オキソ−４−アザ−トリシクロ［３．２．１．０^2.7］オクタ−
６−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
） 実施例２７の手順に従って、８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０ ^2.6 ］ヘプタ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−
２，６−ジオン（１５０ｍｇ）を生成物（１３５ｍｇ）に変換した。質量分析（
ＥＳ⁺ ３５８）。

【０１１５】 （実施例３３） （８−（３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７４−１８１）を使
用して調製した３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
エチルエステルを、ＭｅＯＨ中のＫＯＨを使用して加水分解してケト酸とした
。

【０１１６】 工程１からの３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
（２０５ｍｇ）を、ジアミノウラシルＨＣｌ（３９５ｍｇ）に、ＤＩＥＡ（４９
０ｍｇ）の存在下でＣＨ₂Ｃｌ₂中ＥＤＣ（２８７ｍｇ）を使用してカップリング
し、そしてｉＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中、１Ｎ ＫＯＨ（１０ｍｌ）で一晩還流し
て環化させた。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量（２１０ｍｇ）。質量
分析（ＥＳ⁺ ３５９）。

【０１１７】 （実施例３４） （エキソ ８−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル
）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ
（２ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＢＨ₄（２０ｍｇ）を０℃で反応系に添加し、
そして１０分間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した
。 有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。組成生物（エンドアルコールと
エキソアルコールとの混合物）ＨＰＬＣで精製した。エキソアルコール４ｍｇ。
質量分析（ＥＳ⁺ ３６１）。 実施例３４ａ：エンド８−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−
８−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
．エンドアルコール（１２ｍｇ）。質量分析（ＥＳ⁺ ３６１）。

【０１１８】 （実施例３５） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−
８−カルボン酸） Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．６２：１７４−１８１，１９９７の手順を使用して調
製された３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 エチ
ルエステル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（０．
３ｍｌ、２Ｍ）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。
生じたエノレートを、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノベンゼン（
２１４ｍｇ）でクエンチした。−７８℃でさらに３０分後、反応混合物を、飽和
ＮＨ₄Ｃｌでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさら
に精製することなく次の工程で使用した。

【０１１９】 工程１からの生成物をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。１，３−ジプロピル−
５，６−ジアミノウラシル．ＨＣｌ（２６３ｍｇ）、ＰＰｈ₃（１５ｍｇ），Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）₂（７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ）を添加した。反応混合物を
１００℃にて一酸化炭素をゆっくりと通気しながら１日攪拌した。この溶液を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製すること
なく次の工程で使用した。

【０１２０】 工程２からの生成物を、ｉＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中、１Ｎ ＫＯＨ（５ｍｌ）
一晩還流下で環化させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌを飽和させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカカラムで精製した
。収量（５０ｍｇ）。質量分析（ＥＳ⁺ ３８７）。 実施例３５ａ ３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタ−２−エン−８−カルボン酸 エチルエステル。質量分析（ＥＳ⁺４１６
）。

【０１２１】 （実施例３６） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カル
ボン酸） ３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８
−カルボン酸（実施例２９）を、酢酸エチル中Ｐｄ／Ｃを使用して水素添加した
。質量分析（ＥＳ⁺ ３８９）。

【０１２２】 （実施例３７） （８−（８−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 実施例３５からの生成物（３９０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ） ６Ｎ ＨＣ
ｌ（３ｍｌ）に溶解し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷却した後
、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃で中和し、酢酸エチルで抽出しブラインで洗浄し、
そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてシリカで精製した。収量
（３２１ｍｇ）。質量分析（ＥＳ⁺ ３５９）。

【０１２３】 （実施例３８） （８−（８−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（８−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２５ｍｇ）を、ＭｅＯ
Ｈ中ＮａＢＨ₄（３０ｍｇ）を使用して０℃で還元した。生成物をＨＰＬＣによ
り精製した。収量（７ｍｇ）。質量分析（ＥＳ⁺ ３６１）。

【０１２４】 （実施例３９） （２−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−
イル］マロン酸） ８−（８−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，３
−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（３０ｍｇ）をＣＨ
Ｃｌ₃（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＭｅｌｄｒｕｍの酸（５８ｍｇ）、ピ
ペリジン（１０ｍｇ）を添加し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷
却した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブライン、
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をＭｅＯＨに溶解
し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ₄（３０ｍｇ）を添加し、この混合物を１５分間攪
拌した。この反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ
）に溶解し、そして４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そして１日間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成
物をＨＰＬＣにより精製した。収量（６ｍｇ）。質量分析 （ＥＳ＋ ４４７）
。

【０１２５】 （実施例４０） （８−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ビシクロ［３．２．１
］オクタ−８−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６
−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物） ８−（３−オキソ−ビシクロ［３．２．ｌ］オクタ−８−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン２，６−ジオン（６０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）溶液に０℃で、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
（１００ｍｇ）、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（１００ｍｇ）、そしてＨＯＡｃ（５滴
）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次の日、反応を水でクエンチ
し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、次いで、１Ｎ Ｋ
ＯＨで中和し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣を分取用ＨＰＬＣで精製した。収量
（３１ｍｇ） 質量分析（ＥＳ⁺ ４３１）。 実施例４０ａ：［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−
８−イルアミノ］−酢酸 エチルエステル。質量分析（ＥＳ⁺４４６） 実施例４０ｂ：８−［８−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ビシクロ［
３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物 ８−（８−オキソ−ビ
シクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒ
ドロ−プリン−２，６−ジオン。質量分析（ＥＳ⁺ ４３１）。 実施例４０ｃ：１−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［３．２．１］オク
タ−８−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステル；トリフルオロ
酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ⁺ ４７２） 実施例４０ｄ：８−（８−モルホリン−４−イル−ビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオ
ン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ⁺ ４３０） 実施例４０ｅ：８−（８−アリルアミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ⁺ ４００） 実施例４０ｆ：８−［８−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ビシ
クロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒド
ロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ ⁺ ４７１） 実施例４０ｇ：８−［８−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ビシ
クロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒド
ロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ ⁺ ４７３） 実施例４０ｈ：Ｎ−｛２−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［３．２．１
］オクタ−８−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を伴
う化合物。質量分析（ＥＳ⁺ ４４５） 実施例４０ｉ：８−［８−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ビシクロ
［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−
プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ⁺
４４５）。 実施例４０ｊ：８−［８−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ビ
シクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒ
ドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（Ｅ
Ｓ⁺ ４８７）。 実施例４０ｋ：８−［８−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジ
ヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（
ＥＳ⁺ ４６８） 実施例４０ｌ：８−｛８−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロ
ピルアミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１，３−ジプロピ
ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を伴う化合
物。質量分析（ＥＳ⁺ ４６８） （実施例４１） （８−（８−（１，４−ジオキサ−スピロ ４−ビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジ
オン） １−シクロペンタ−１−エニル−ピロリジン（１．０１ｇ）、トリエチルアミ
ン（０．８２ｇ）のＣＨ₃ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、３−ブロモ−２−ブロモメ
チル−プロピオン酸 エチルエステル（２．０３ｇ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）
溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却し、５
％ ＨＯＡｃ（５ｍｌ）を添加し、次いで３０分間加熱還流した。室温まで冷却
し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し
、次いで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をエチレングリコール（３０
ｍｌ）に溶解し、ＴｓＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を１日還流した。
室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した
。濃縮後、粗生成物シリカで精製して１．９０ｇを得た。

【０１２６】 工程１からの生成物をＴＨＦ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、１Ｎ Ｋ
ＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、一晩５０℃で加熱した。次の日、室温まで冷却し、
濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、固体ＮａＣｌを飽和させて、酢酸エチルで抽
出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。

【０１２７】 工程２からの生成物（ケタール酸）を、ＥＤＣ、ＤＩＥＡを使用して塩化メチ
レン中でジアミノウラシルＨＣｌにカップリングし、そしてｉ−ＰｒＯＨ 水中
のＫＯＨを用いて環化させた。質量分析（ＥＳ⁺ ４０３）。

【０１２８】 （実施例４２） （［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル
アミノ］−酢酸） ［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルア
ミノ］−酢酸 エチルエステル（実施例４０ａ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中１Ｎ
ＫＯＨを使用して加水分解した。質量分析（ＥＳ⁺ ４１８） （実施例４３） （エキソ−３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−８−カルボン酸 エチルエステル） ３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２
−エン−８−カルボン酸 エチルエステルを、ＭｅＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃを使用
して水素添加した。エンド生成物およびエキソ生成物の１：３混合物が形成した
。これらの生成物をＨＰＬＣにより分離した。エキソ異性体。質量分析（ＥＳ⁺
４１８）。 実施例４３ａ：エンド−３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−カルボン酸 エチルエステル。

【０１２９】 （実施例４４） （エンド−８−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１
，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ
酢酸を伴う化合物） エキソ−３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オ
クタン−８−カルボン酸 エチルエステルおよびエンド−３−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 エチル
エステルの（１：３）混合物を、１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。ＴＭＳＩ（
１ｍｌ）を添加し、そして室温で４８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加
し、そして酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０
％溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、濃縮した。
ＨＰＬＣにより精製した。エンド異性体。質量分析（ＥＳ⁺ ３４６）。 実施例４４ａ：エキソ−８−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。エキソ異性体 質量分析（ＥＳ⁺ ３４６）。

【０１３０】 （実施例４５） （１−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−
イル］ピロリジン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を伴う化合物） １−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イ
ル］−ピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（実施例４０ｃ）を、ＴＨ
Ｆ中１Ｎ ＫＯＨで加水分解した。質量分析（ＥＳ⁺４５８） （実施例４６） （８−（８−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸を
伴う化合物） ８−（８−アリルアミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、Ｐｄ／Ｃの存
在下ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ中で６０ｐｓｉのＨ₂下で８時間水素添加した。触媒を
濾過し、濃縮した。粗生成物（２つの化合物の混合物）ＨＰＬＣにより精製した
。 実施例４６ａ：１，３−ジプロピル−８−（８−プロピルアミノ−ビシクロ［３
．２．１］オクタ−３−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析（ＥＳ⁺ ４０２）。

【０１３１】 （実施例４７） （［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル
］−酢酸） ２−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イ
ル］−マロン酸を、１Ｎ ＫＯＨ（１ｍｌ）の存在下ＭｅＯＨ中で２日間還流す
ることにより生成物に変換した。質量分析（ＥＳ⁺ ４０３）。

【０１３２】 （実施例４８） （８−（８−ヒドロキシ−８−メチル−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） トランス８−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸 エ
チルエステルを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，第３４巻，１２２５−１２
２９頁に記載される手順に従って合成した。

【０１３３】 トルエン（１００ｍｌ）中の上記のケトン（６．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ト
ルエンスルホン酸一水和物（０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコ
ール（２０ｍｌ）を、水の共沸除去のためのＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使
用して還流した。８時間後、この混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して対応するケタールをトラン
ス異性体として得た（７．２６ｇ粗製）。

【０１３４】 上記のトランス−ケタールを、メタノール中１Ｎ ＮａＯＨで一晩５０℃にて
処理した。メタノールを真空下で留去し、２Ｎ ＨＣｌ（氷冷）で酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをエバポレートして、カルボニル基をケ
タール形態で保護した６．４２ｇのシス−８−オキソビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−カルボン酸を得た。

【０１３５】 上記のシス酸（６．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ），５，６−ジアミノ−１，３−ジ
プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（１０．３４ｇ、３９ｍｍ
ｏｌ）、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−
ジオン（７．５１ｇ、３９ｍｍｏｌ）、およびジエチルイソプロピルアミン（１
４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）中で室温にて一晩攪拌し
た。次いで、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム、およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ
ＮａＯＨ／イソプロパノールで一晩還流した。この混合物を冷却し、３Ｎ ＨＣ
ｌで酸性化し、酢酸エチル抽出し、そして濃縮した。次いで残渣を６Ｎ ＨＣｌ
／ＴＨＦで７５℃にて３時間処理し、シス−８−（８−オキソ−ビシクロ［３．
２．１］オクタ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオンを粗製物として得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で
４．５グラムの生成物（収率４０％）を得た。

【０１３６】 上記のケトン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解した
。 臭化メチルマグネシウム（０．４ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）をこの溶液に添加した。
反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチ
した。カラム精製により２５ｍｇの表題化合物（収率６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１ ３７５）。

【０１３７】 （実施例４９） トランス−３−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オク
タ−８−イル］−プロピオン酸 トルエン中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２９６
ｍｇ ０．８６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（２．５ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ）をシリンジにより滴下した。こ
の混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、８−（８−オキソ−ビシクロ［３．
２．１］オクタ−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオン（１００ｍｇ）をこの混合物に添加し、この混合物を室温まで
昇温させて、そして一晩攪拌した。トルエンを留去し、そして残渣をＴＨＦ中１
Ｎ ＨＣｌで７０℃にて３時間処理した。酢酸エチルを使用して生成物を抽出し
た。カラムクロマトグラフィーにより９４ｍｇの３−（２，６−ジオキソ−１，
３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒドをシスおよびトランスの
混合物として得た（収率９０％）。

【０１３８】 上記の得られたアルデヒド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中で（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）−酢酸 メチルエステ
ル（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、そしてこの混合物を１６時間還
流した。溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーにより精製して３０
０ｍｇの３−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−
８−イル］−アクリル酸 メチルエステルをシスおよびトランスの混合物として
得た（収率７０％）。

【０１３９】 ４０ｐｓｉで１０％ Ｐｄ／Ｃを使用してメタノール中で４時間水素添加した
後、３−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−
イル］−プロピオン酸 メチルエステルを得た。

【０１４０】 上記のメチルエステルを、１Ｎ ＮａＯＨ／メタノールで６０℃にて３０分間
加水分解した。分取ＨＰＬＣ、次いで後処理により、１９ｍｇの表題化合物をト
ランス異性体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１ ４１７）。 実施例４３ａ シス−３−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［３．２．１
］オクタ−８−イル］−プロピオン酸。上記の実験で得られたシス異性体（５ｍ
ｇ）は、表題化合物であった。ＭＳ（Ｍ＋１ ４１７）。

【０１４１】 （実施例５０） （トランス（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−
カルボン酸） ３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバ
ルデヒド（９４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（２．
５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）（ｔｅｒｔ−ブタノール中）を、氷浴において攪拌し
た。リン酸水素ナトリウム一水和物（３４８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および塩化
ナトリウム（２８５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）（水中）を滴下して添加した。この
混合物を、ゆっくりと室温まで戻し、そして一晩連続して攪拌した。酢酸エチル
を使用して、生成物を抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、ト
ランス異性体として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１３８９）。

【０１４２】 （実施例５１） （リン酸モノ−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オク
ト−８−イル］エステル） リン酸モノ−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト
−８−イル］エステル（係属中の出願）を生成するための手順に続いて、８−（
８−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，３−ジプロ
ピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを出発物質として使用するこ
とによって表題化合物を生成する。７０％を超える収率。ＭＳ（Ｍ＋１４４１）
。

【０１４３】 （実施例５２） （｛２−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝−ビシクロ［３．２．１］オクト−８
−イルアミノ］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トリフル
オロ−酢酸を含有する化合物） Ｃｉｓ８−（８−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ，０．
１２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、および酢酸（２滴）（ＣＨ₂Ｃ１₂／ＭｅＯ
Ｈ中）を３０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｌ、１Ｎ
（ＴＨＦ中））を、この混合物に添加した。この反応混合物を、一晩かけて攪拌
した。この混合物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインによって洗浄し、そして
減圧下で濃縮した。精製後、ＴＦＡ塩として１０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１５０３）。

【０１４４】 以下の化合物を、類似の方法で生成した： （実施例５２ａ：）１，３−ジプロピル−１−８−［８−［（チオフェンメチ
ル−２−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝
−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含有す化
合物。ＭＳ（Ｍ＋１４５６）。

【０１４５】 （実施例５２ｂ：）５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−
［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２．３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルアミ
ノ］−エチル｝−アミド；トリフルオロ−酢酸を含有する化合物。ＭＳ（Ｍ＋１
６３６）。

【０１４６】 （実施例５２ｃ：）８−｛８−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチ
ルアミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，３−ジプロピル
−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含有する
化合物。ＭＳ（Ｍ＋１５０３）。

【０１４７】 （実施例５２ｄ：）８−｛８−［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミ
ノ）−エチルアミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン。ＭＳ（Ｍ＋１５２５
）。

【０１４８】 （実施例５２ｅ：）１，３−ジプロピル−８−［８−（２−ピリジン−２−イ
ル−エチルアミノ）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３，７−ジ
ヒドロ−プリン−２，６−ジオン。ＭＳ（Ｍ＋１４６５）。

【０１４９】 （実施例５２ｆ：）トリフルオロ−酢酸；８−｛８−［２−（２−メチル−５
−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−ビシクロ［３．２．１
］オクト−３−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
６−ジオン。ＭＳ（Ｍ＋１５１３）。

【０１５０】 （実施例５２ｇ：）（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−
（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アンモ
ニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１４９０）。

【０１５１】 （実施例５３） （（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−アンモニウム；ト
リフルオロ−アセテート） 実施例５２に記載されたのと同一の還元アミノ化手順を実施した。この表題化
合物を３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カ
ルバルデヒドおよびＣ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−メチルアミ
ンを出発物質として使用することによって合成した。ＭＳ（Ｍ＋１５１４）。

【０１５２】 以下の化合物を、類似の様式で生成した： （実施例５３ａ：）［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イルメチル］−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アン
モニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１４８２）。

【０１５３】 （実施例５３ｂ：）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−
［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチ
ル］−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１５１７）。

【０１５４】 （実施例５３ｂｃ：）［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１
］オクト−８−イルメチル］−チオフェン−２−イルメチル−アンモニウム；ト
リフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１４７０）。

【０１５５】 （実施例５３ｄ：）［２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニ
ルアミノ）−エチル］−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１
］オクト−８−イルメチル］−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ
（Ｍ＋１６５０）。

【０１５６】 （実施例５３ｅ：）［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］
−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１５１７）。

【０１５７】 （実施例５３ｆ：）［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イルメチル］−［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）
−エチル］−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１５３９）
。

【０１５８】 （実施例５３ｇ：）［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イルメチル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アンモニウ
ム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１４７９）。

【０１５９】 （実施例５３ｈ：）［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル
］−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
メチル］−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１５１８）。

【０１６０】 （実施例５３ｉ：）［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル
］−［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
］−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート。ＭＳ（Ｍ＋１５０４）。

【０１６１】 （実施例５４） （８−（３−オキソ−４−アザ−トリシクロ［３．１．０^2,7］オクト−６−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（５−オキソ−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］へプト−３−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジプロピル−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍ
ｇ）を、ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中に入れ、そしてＨ₂ＮＯＳＯ₃Ｈ（１００ｍｇ）を
添加し、そして５時間還流した。室温まで冷却し、氷、飽和ＮａＨＣＯ₃で処理
し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃
縮後、この粗生成物を、アセトン／水で結晶化させた。収量（１３５ｍｇ）。質
量（ＥＳ⁺３５８）。

【０１６２】 （実施例５５） （１，３−ジプロピル−７−ピロリジン−１−イルメチル−３，７−ジヒドロ
−プリン−２，６−ジオン） １，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（４４６ｍ
ｇ，１．８９ｍｍｏｌ），３７％の水性ホルムアルデヒド（１．２当量、２．２
６ｍｍｏｌ、０．１９０ｍｌ）およびピロリジン（１．２当量、２．２６ｍｍｏ
ｌ、１６１ｍｇ）のエタノール溶液（２５ｍｌ）を還流状態で３６時間加温した
。冷却反応混合物を、固体を得るために減圧下で濃縮し、この固体を２４時間減
圧下で乾燥した（５９８ｍｇ、９９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１₃）；ｄ ０．９４（完全に一致したｔ，６Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１
．７５（ｍ．４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ，部分的に不明瞭），２．６９（ｍ，
２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ：３２０（ＭＨ⁺）。

【０１６３】 （実施例５６） （８−（３−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−
エン−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−
ジオン） １，３−ジプロピル−７−ピロリジン−１−イルメチル−３，７−ジヒドロ−
プリン−２，６−ジオン（実施例４８）（５２２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ攪拌溶液（５０ｍｌ）（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５５
Ｍ、１．２当量、１．３ｍｌ）を添加した。得られた黄色の混合物の色が、橙−
赤色に深まり、そしてこの温度で０．５時間攪拌した。８−オキサ−ビシクロ［
３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（１．１当量、２２２ｍｇ、１．７９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を、２０分間かけてシリンジを介して添加し
た。この混合物を、−７８℃で２時間保持し、そして一晩（１２時間）かけて周
囲温度に近づけた。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍｌ）とＥｔ
ＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分割し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用
いて抽出した。得られた有機抽出液を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状
物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、５％ ＭｅＯＨ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中
）を使用して精製し、透明の油状物を溶出物として得、これを、静置した状態で
固体化させた（５０ｍｇ、８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）；
ｄ ０．９４（完全に一致した ｔ．６Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７７
（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ
），４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６
．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：３６１（ＭＨ⁺）。

【０１６４】 （実施例５７） （８−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．７７ｍｍｏｌ，
０．６１ｇ）の氷で冷却したＰｈＭｅ懸濁液（６ｍｌ）に、ヘキサメチルジシラ
ジドカリウム溶液（０．５Ｍ，３．４８ｍｌ）を添加した。得られた赤−橙混合
物を、氷温度で３０分間攪拌した。この冷却混合物に、８−オキサ−ビシクロ［
３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（Ｍａｎｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ １９９２，７８７）（１．６１ｍｍｏ
ｌ，０．２００ｇ）をＰｈＭｅ溶液（６ｍｌ）として添加した。この反応物を、
室温まで昇温させた状態で一晩かけて攪拌し、次いで、ＮＨ₄ＣｌとＥｔ₂Ｏとの
間で分配した。この水相をＥｔ₂Ｏを用いて抽出し、そして合わせた有機抽出液
を飽和ＮＨ₄Ｃｌ、Ｈ₂Ｏ、およびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ₄）。濾過およびエバポレートして、Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配で溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（０．１７９ｇ，７
３％）を黄色の液体として得た。ＴＬＣ（シリカ，１：１のＥｔ₂Ｏ／ヘキサン
，Ｉ₂で視覚化）Ｒ_f（所望の生成物）＝０．５９。

【０１６５】 ３−メトキシメチレン−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エ
ン（１．１８ｍｍｏｌ、０．１８ｇ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍｌ）に、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１．２ｍｌ）を室温で添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次い
で、５％のＮａＨＣＯ₃でクエンチし、そしてＥｔ₂Ｏを用いて抽出した。合わせ
た有機抽出液を、５％ ＮａＨＣＯ₃、ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥し
た（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（０．１５５
ｇ、９５％）を油状物として提供した。ＴＬＣ（シリカ、１：１のＥｔ₂Ｏ／ヘ
キサン、Ｉ₂で視覚化）Ｒｆ（所望の生成物）＝０．２２。

【０１６６】 ８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−カルバルデヒド
（０．４３４ｍｍｏｌ，０．０６０ｇ）のＥｔＯＨ溶液（２．２ｍｌ）に、室温
で１Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍｌ）を添加し、続いて、Ａｇ₂Ｏ（０．５２１ｍｍ
ｏｌ、０．１２１ｇ）を添加した。わずかに温度上昇した反応物を、激しく１時
間攪拌した。この反応物を、セライトのパットで濾過し、このフラスコをリンス
し、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いてケークした。この濾液を濃縮し、ＥｔＯ
Ｈの大部分を除去し、そして水性残渣をＥｔ₂Ｏで抽出した。この抽出液を処理
した。この水相を、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ４）して、Ｅｔ₂Ｏを用いて抽出し
た。これらの抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾
過し、そしてエバポレートして、油状物として所望の生成物（０．０３８６ｇ，
５８％）を得、これを、静置させた状態で固体化させた。¹Ｈ ＮＭＲ分析によ
ると、このエンド異性体（ｅｎｄｏ ｉｓｏｍｅｒ）は、検出されなかった。¹
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１₃）：１．６７（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８８，１３．７Ｈｚ），１．９２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６２，１１．６
，１３．７Ｈｚ），２．８０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８８，１１．６Ｈｚ），４
．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ）。

【０１６７】 ８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−カルボン酸（０
．２５ｍｍｏｌ，０．０３８６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｍｍｏｌ，０．０９５
２ ｇ）および５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２
，４−ジオンヒドロクロリド（Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９８５，２８（４），４８７）（０．２５ｍｍｏｌ，０．０６５８ｇ）のＤ
ＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ（０．７５ｍｍｏｌ，０．１３ｍｌ
）を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去するためにポ
ンプで濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、５％ Ｎａ
ＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過およびエ
バポレートして、ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配で溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにかけ、油状物として所望の生成物（０．０６７ｇ，７４％）を得、
これを静置した状態で固体化した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），１１．７２（ｍ，６Ｈ），１２．０３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｂｒ ｍ，１
Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１
８（ｓ，２Ｈ）。

【０１６８】 ８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−カルボン酸（６
−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド（０．１８５ｍｍｏｌ，０．０６７ｇ）
の溶液（２０％のＮａＯＨ（１．２３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６．２ｍｌ）中）
を、一晩中攪拌しかつ還流した。この反応物を室温で冷却し、次いでＭｅＯＨを
除去するために濃縮した。この水性残渣をＥｔ₂Ｏを用いて抽出し、そしてこれ
らの抽出物を処理した。この水性残渣を濃ＨＣｌを用いて酸化（ｐＨ２〜３）し
て、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を、Ｈ₂Ｏおよ
びブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過およびエバポレート
して、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、表題化合物（０．０６７ｇ，７４％）を固体として得た。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：０．９３〜０．９９（ｍ，６Ｈ），１．６
２〜１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１４〜２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．
５１（ｍ，１Ｈ），４．０５〜４．１０（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ）。

【０１６９】 （実施例５８） （８−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ８−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例５０
）（０．０２９ｍｍｏｌ，０．０１０ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（５０％ Ｈ₂Ｏ）を添加し、そして得られた懸濁液をＨ₂（１気圧）
下で２時間激しく攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、そしてこの
ケークをＭｅＯＨを用いてリンスした。濾過およびエバポレートして、１：１の
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．０１
０ｇ，１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．９３
〜０．９９（ｍ，６Ｈ），１．６８〜１．８９（ｍ，８Ｈ），２．０４〜２．０
７（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．２５（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．４２（ｍ，
１Ｈ），４．０５〜４．１２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【０１７０】 （実施例５９） （１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−
ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） １，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１．０ｇ
，４．２ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．４２ｍｍｏｌ，１０６ｍｇ）の懸濁液
（３，４−ジヒドロピラン（１５ｍｌ）およびＣＨＣ１₃（５ｍｌ）中）を、室
温で４８時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、淡黄色の固体を得、これ
をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た（１．２ｇ，８９％）。ＭＳ：３４
３（ＭＨ⁺）。

【０１７１】 （実施例６０） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３
．２．１］オクタン−６，７−ジカルボン酸ジメチルエステル） ＬＤＡの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍ（ヘキサン中），１．７ｍｌ）をｉ
Ｐｒ₂ＮＨ（３．６１ｍｍｏｌ，０．５０６ｍｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に
−７８℃で添加することによって調製した。添加後に、このＬＤＡを、−７８℃
で４５分間寝かした。これに、１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン
−２−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（実施例５２）（２．
７８ｍｍｏｌ，０．８９ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を−７８℃でゆっくりと
添加した。さらに−７８℃で１時間攪拌した後、８−オキサ−ビシクロ［３．２
．１］オクト−６−エン−３−オン（Ｍａｎｎ，Ｊ．ら，Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ １９９２，７８７）（２．７８ｍｍｏｌ，０
．３４５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。この反応物を、室温まで温め
た状態で一晩攪拌した。これを、飽和ＮＨ₄Ｃｌを添加することでクエンチし、
そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、
Ｈ₂Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過お
よびエバポレートして、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配で溶出するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（０．５５ｇ，４５％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＰ＋，６０Ｖ）：４４５．０７（Ｍ＋Ｈ，３５％），３６１．０６（４
８％），３４３．０５（１００％）。

【０１７２】 ８−（３−ヒドロキシオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３
−イル）−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３，
７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（０．１１３ｍｍｏｌ，０．０５０ｇ）お
よびＥｔ₃Ｎ（１．１３ｍｍｏｌ，０．１６ｍｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を
、３０分かけてレクチャーボトル（ｌｅｃｔｕｕｒｅ ｂｏｔｔｌｅ）から通気
したＣＯで飽和させた。次いで、この反応物をＰｄＣｌ₂（０．０２３ｍｍｏｌ
，０．００４１ｇ）およびＣｕＣ１₂（０．３３９ｍｍｏｌ，０．０４６ｇ）を
添加した。この反応物を、ＣＯの静的大気圧下で室温で一晩攪拌した。完了した
反応を、濃ＮＨ₄ＯＨを添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセラ
イトを通じて濾過して固体を除去した。この２層の濾液を分離し、そして水相を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、
Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過およびエバ
ポレートして、所望の生成物（０．０６０ｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋
，６０Ｖ）：５６３．１３（Ｍ＋Ｈ，２８％）、４７９．１０（１００％）。

【０１７３】 ３−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−
２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−３−
ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６，７−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（０．０６０ｍｍｏｌ，０．０３０ｇ）の１：１のＴＨＦ
／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（３滴）を添加した。この反応物を
、室温で３ｄで攪拌し、次いで、乾固まで濃縮した。この残渣を、２０％のＴＨ
Ｆ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出する１ｍｍの層のＰＬＣによって精製し、表題化合物（０
．０１６２ｇ、５６％）を得た。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：
１１．５３（ｑ），１１．５０（ｑ），２１．７２（ｔ），２１．７５（ｔ），
４１．７４（ｔ），４３．８２（ｔ），４５．８５（ｔ），５１．０２（ｄ），
５２．６４（ｑ），７０．３７（ｓ），７７．１２（ｄ），１０７．５３（ｓ）
，１４９．１２（ｓ），１５１．１７（ｓ），１５６．３２（ｓ），１５９．９
８（ｓ），１７３．３６（ｓ）。

【０１７４】 （実施例６１） （８−（３−ヒドロキシ−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒ
ドロプリン−２，６−ジオン） ３−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−
２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−３−
ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６，７−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル）（実施例５３）（０．０６０ｍｍｏｌ，０．０３０ｇ）
のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ₄（２Ｍ，０．０５０ｍｌ）を添加した。
この反応物を、室温で３ｄで攪拌した。次いで、これに、１ＮのＨＣｌを注意深
く添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
抽出物を、ＮａＨＣＯ₃（１×）およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（
ＭｇＳＯ₄）。濾過およびエバポレートして、油状物として所望の生成物（０．
０２８ｇ，９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，６０Ｖ）。５２９．７（Ｍ＋Ｎａ
，２０％）、５０７．３２（Ｍ＋Ｈ， ４３％）、４２３．２０（８７％）、２
２３．０８（１００％）。

【０１７５】 ８−（３−ヒドロキシ−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシ
クロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（０．０５
９ｍｍｏｌ，０．０３０ｇ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に、１
Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加した。この反応物を、一晩室温で攪拌し、次い
で乾固するまで濃縮した。この残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物
（０．００２４ｇ，１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋、６０Ｖ）：４２３．１５
（Ｍ＋Ｈ，１００％）；ＭＳ（ＥＳＰ−，６０Ｖ）：４２１．０１（Ｍ−Ｈ，１
００％）。

【０１７６】 （実施例６２） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カ
ルボン酸） 実施例５０に記載される手順を使用して、４−オキソ−ビシクロ［３，２，１
］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｋｒａｕｓ，Ｗ．ら、Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１，１０，１８２６；Ｋｒａｕｓ，Ｗ．ら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７８，４４５；Ｆｉｌｉｐｐｉｎｉ，Ｍ
．−Ｈ．ら、Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，６８７２）（６．１７ｍ
ｍｏｌ，１．２１ｇ）を所望の生成物に変換した。１０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、液体（Ｅ／Ｚの異性体の混合
物）として純粋な生成物（０．９６ｇ，６９％）を提供した。¹³Ｃ ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：１４．３１（ｑ），１９．１５（ｔ），２２．９７
（ｔ），２３．６１（ｔ），２３．９１（ｔ），２９．９７（ｔ），３１．１３
（ｔ），３２．０４（ｔ），３２．３６（ｔ），３４．６１（ｔ），３４．８５
（ｄ），３５．８１（ｔ），４３．１８（ｔ），４３．６３（ｔ），５０．４７
（ｓ），５０．７７（ｓ），５９．６３（ｑ），５９．６９（ｔ），１２１．０
４（ｓ），１２１．４４（ｓ），１３７．１８（ｄ），１３８．１６（ｄ），１
７７．６０（ｓ），１７７．６３（ｓ）。

【０１７７】 実施例５０に記載される手順を使用して、４−メトキシメチレン−ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（３．８４ｍｍｏｌ，０
．８６ ｇ）を所望の生成物（０．８１ｇ，１００％）に変換した。ＴＬＣ（シ
リカ，２０％ Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン，２０％ ＰＭＡ／ＥｔＯＨで視覚化）Ｒｆ
（所望の生成物）＝０．２９。

【０１７８】 ４−ホルミル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエス
テル（３．８５ｍｍｏｌ，０．８１ｇ）の氷***液に、Ｊｏｎｅｓ剤（２．７Ｍ
，１．４３ｍｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を、氷温で２０分間攪拌し
、次いで、ｉＰｒＯＨを添加することによりクエンチし、Ｈ₂Ｏで希釈し、そし
てＥｔ₂Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、そし
て乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、そしてエバポレートして、粘性の所望の
油状生成物（０．７６ｇ，８７％）をアキシャルおよびエクアトリアル酸の混合
物として得た。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：１４．１６（ｑ）
，１９．８６（ｔ），２１．０７（ｔ），２５．９８（ｔ），２９．２０（ｔ）
，３１．５２（ｔ），３１．８７（ｔ），３２．２７（ｔ），３３．３９（ｔ）
，３７．８０（ｄ），３８．０７（ｔ），３８．１０（ｄ），４２．０６（ｔ）
，４４．８０（ｄ），４５．７８（ｄ），４９．３８（ｓ），４９．６０（ｓ）
，６０．３１（ｔ），６０．３６（ｔ），１７７．０８（ｓ），１８０．０１（
ｓ）。

【０１７９】 実施例５０、工程Ｄに記載される手順を使用して、ビシクロ［３．２．１］オ
クタン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル（０．８４ｍｍｏｌ，０．１
９ｇ）を５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−
ジオンヒドロクロリド（０．８４ｍｍｏｌ，０．２２ｇ）と反応させて、所望の
生成物（０．３６ｇ、１００％）をアキシャルおよびエクアトリアルアミドの混
合物として得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，６０Ｖ）：４５６．９５（Ｍ＋Ｎａ，４５％
）、４３５．００（Ｍ＋Ｈ，８％）、３２５．１２（４２％）、２８０．０５（
１００％）。

【０１８０】 実施例５０に記載される手順を使用して、４−（６−アミノ−２，４−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イ
ルカルバモイル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル（０．８４ｍｍｏｌ，０．３６ｇ）を表題化合物に変換した。９５：５：
０．１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ／ＡｃＯＨを用いて溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーより、アキシャル（第１のバンド，０．０３２ｇ）およびエクアトリア
ル（第２のバンド，０．０５５ｇ）の異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，６０Ｖ）
：（アキシャル異性体）３８９．１２（Ｍ＋Ｈ，１００％）、３４３．１１（１
５％）；（エクアトリアル異性体）３８９．１２（Ｍ＋Ｈ，１００％）、３４７
．０５（８％）。

【０１８１】 （実施例６３） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３，２，１］オクト−３−エン
−１−カルボン酸） ４−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｋｒａｕｓ，Ｗ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１，１０
，１８２６；Ｋｒａｕｓ，Ｗ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７
８，４４５；Ｆｉｌｉｐｐｉｎｉ，Ｍ．−Ｈ．ら、Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
９５，６０，６８７２）（０．５１ｍｍｏｌ，０．１００ｇ）のＴＨＦ（２．５
ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ（ＴＨＦ中），０．５６ｍｌ
）を添加した。−７８℃で１時間後に、ＰｈＮＴｆ₂（０．５６ｍｍｏｌ，０．
２００ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この反応物を、室温まで加温さ
せて一晩攪拌した。完全な反応物、乾固するまで濃縮し、そしてこの残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出する、シリカゲルのパッドを通過させることによっ
て精製した。この濾液をエバポレートして、所望の生成物（０．１５ｇ，９０％
）を得た。

【０１８２】 ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．２．１］オクトー
３−エン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）、
５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンヒ
ドロクロリド（０．５５ｍｍｏｌ、０．１４６ｇ）、ｉＰｒ₂ＮＥｔ（０．９２
ｍｍｏｌ、０．１６ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）₂（０．０２ｍｍｏｌ、０．００４
６ｇ）およびＰｈ₃Ｐ（０．０３５ｍｍｏｌ、０．００９２ｇ）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液にを、レクチャーボトルから通気したＣＯで３０分かけて飽和した。次
いで、この反応物を、ＣＯの静的大気圧下で６時間攪拌し、かつ１００℃で加熱
した。このＤＭＦをポンプで除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ₄）。濾過し、そしてエバポレートし、続いて１０％ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を
用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な所望の生成物（０
．０５４ｇ，２７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋、６０Ｖ）、４５５
．１６（Ｍ＋Ｎａ、１３％）、４３３．１（Ｍ＋Ｈ、１５％）、４３９．１５（
２７％）、１８２．９３（１００％）。

【０１８３】 実施例５０に記載される手順を使用して、４−（６−アミノ−２，４−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イ
ルカルバモイル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−１−カルボン酸
エチルエステル（０．１２５ｍｍｏｌ、０．０５４ｇ）を、表題化合物に変換し
た。純粋な物質（０．００３１ｇ、６．５％）を、逆相ＨＰＬＣによって得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋、６０Ｖ）：３８７．０６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１８４】 （実施例６４） （１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−
ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ３，４−ジヒドロピラン（１５ｍｌ）およびＣＨＣｌ₃（５ｍｌ）中の１，３
−ジプロピル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１．０ｇ、４．２
ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．４２ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）の懸濁液を室温で
４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体を得、これをＣＨ₂
Ｃｌ₂に溶解し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し
、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た（１．２ｇ、８９％）。ＭＳ：３４
３（ＭＨ⁺）。

【０１８５】 （実施例６５） 図１に示される構造を有する１０６個のキサンチン誘導体を調製した。これら
の化合物のいくつかについて、ラットおよびヒトアデノシンＡ₁レセプターおよ
びヒトアデノシンＡ_2aレセプターのＫ_i値を、以下の結合アッセイプロトコルに
従って決定した。Ａ_2a／Ａ₁の比もまた計算した。

【０１８６】 （材料） アデノシンデアミナーゼおよびＨＥＰＥＳは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
，ＭＯ）から購入した。ハムＦ−１２細胞培養培地およびウシ胎児血清は、ＧＩ
ＢＣＯ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍ
Ｄ）から購入した。抗生物質のＧ−４１８、Ｆａｌｃｏｎ １５０ｍＭ培地プレ
ートおよびＣｏｓｔａｒ １２ウェル培養プレートは、Ｆｉｓｈｅｒ（Ｐｉｔｔ
ｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。［³Ｈ］ＣＰＸは、ＤｕＰｏｎｔ−Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂ
ｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混
合物は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）から購入した。Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝化ハンクス溶液の組成は、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．０ｍＭ Ｃ
ｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．４１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．４９ｍＭ Ｎａ₂
ＨＰＯ₄、０．４４ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、５．６ｍＭ デキストロース、および５
ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）であった。

【０１８７】 （膜調製） ラットＡ₁レセプター：膜は、安楽死させたラットから新たに単離したラット
大脳皮質から調製した。組織を、プロテアーゼインヒビター（１０μｇ／ｍｌ
ベンズアミジン、１００μＭ ＰＭＳＦ、およびそれぞれ２μｇ／ｍｌのアプロ
チニン、ペプスタチンおよびロイペプチン）を補充した緩衝液Ａ（１０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、そし
て２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そして緩衝
液ＨＥ（１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４＋プロテ
アーゼインヒビター）で２回洗浄した。最終のペレットを、１０％（ｗ／ｖ）ス
クロースおよびプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液ＨＥに再懸濁し、そ
してアリコートで８０℃で冷凍した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセ
イキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して測定した。

【０１８８】 ヒトＡ₁レセプター：ヒトＡ１アデノシンレセプターｃＤＮＡを、ＲＴ−ＰＣ
Ｒによって得、そしてｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクロー
ニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞の安定なトランスフェクションを、ＬＩＰＯＦＥ
ＣＴＡＭＩＮＥ−ＰＬＵＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用して行い、そしてコロ
ニーを１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８で選択し、そして放射性リガンド結合アッセイを
使用してスクリーニングした。膜調製のために、完全培地（Ｆ１２＋１０％ Ｆ
ＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８）において単層として増殖するＣＨＯ−Ｋ１細胞
を、ＰＢＳで洗浄し、そしてプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液Ａ中に
収集した。細胞をホモジナイズし、遠心分離し、そして上記のように緩衝液ＨＥ
で２回洗浄した。最終のペレットを、−８０℃でアリコートで保存した。

【０１８９】 （放射性リガンド結合アッセイ） 膜（５０μｇのラットＡ₁ＡＲの膜タンパク質、および２０μｇのヒトＡ１Ａ
ＲのＣＨＯ−Ｋ１膜タンパク質）、放射性リガンドおよび可変濃度の競合リガン
ドを、０．１ｍｌ緩衝液ＨＥ＋２ｕｎｉｔ／ｍｌ アデノシンデアミナーゼ中、
２１℃で２．５時間三連でインキュベートした。放射性リガンド［³Ｈ］ＤＰＣ
ＰＸ（１１２Ｃ_i／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ製、最終濃度 １ｎＭ）を、Ａ₁ＡＲの競合
結合アッセイのために使用した。非特異的結合を、１０μＭのＢＧ９７１９の存
在下で測定した。ＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ
／Ｃガラス繊維フィルターに濾過することによって、結合アッセイを終結した。
フィルターを３〜４ｍｌの氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）
および５ｍＭのＭｇＣｌ₂で、４℃で３回リンスした。濾紙をバイアルに移し、
そして３ｍｌのシンチレーションカクテルＳｃｉｎｔｉ ＶｅｒｓｅＩＩ（Ｆｉ
ｓｈｅｒ）を添加した。放射能をＷａｌｌａｃ βカウンターでカウントした。

【０１９０】 （結合データの分析） Ｋ₁の決定について：競合結合データを片面結合モデルにフィッティングし、
そしてＰｒｉｚｍ ＧｒａｓｈＰａｄを使用してプロットした。Ｃｈｅｎｇ−Ｐ
ｒｕｓｏｆｆ式、Ｋ₁＝ＩＣ₅₀／（１＋［Ｉ］／Ｋ_D）を使用して、ＩＣ₅₀値から
Ｋ₁値を算出した。ここで、Ｋ₁は、競合リガンドの親和性定数であり、［Ｉ］は
、遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてＫ_Dは、放射性リガンドの親和性定
数である。

【０１９１】 ％結合について：一点結合アッセイについて、データを、１μＭの競合化合物
における全特異的結合の％として表した：全％＝１００＊（１μＭの競合化合物
との特異的結合／全特異的結合）。

【０１９２】 （結果） 試験した全ての化合物は、０．４７ｎＭと１２２５ｎＭとの間のラットＡ₁Ｋ_i 値、１２ｎＭと１０００ｎＭとの間ヒトＡ₁Ｋ_i値、および１８ｎＭと１００，０
００ｎＭとの間のヒトＡ_2aＫ_i値を示した。しかし、全ての化合物の中で、１つ
は少なくとも８のＡ_2a／Ａ₁比を有し、ほとんどは５０以上の比を有し、相当数
は１００より大きい比を有し、そして少なくとも１つは２００より大きな比を有
した。

【０１９３】 （実施例６６） （代替のアッセイ方法論） （材料） 実施例６５を参照のこと。

【０１９４】 （細胞培養） 組換えヒトＡ₁ＡｄｏＲ（ＣＨＯ：Ａ₁ＡｄｏＲ細胞）を安定に発現するＣＨＯ
細胞を、記載されるように調製し（Ｋｏｌｌｉａｓ−Ｂａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１（２），７６１，１９９７）、そしてＣＨ
Ｏ野生型細胞のようにして培養した。ＣＨＯ細胞を、１０％ ウシ胎児血清、１
００Ｕ ペニシリンＧおよび１００μｇ ストレプトマイシンを補充したハムＦ
−１２培地中、５％ＣＯ₂／９５％空気の加湿した雰囲気下、３７℃で、プラス
チック皿上の単層として培養した。ＣＨＯ細胞の［³Ｈ］ＣＰＸ結合部位の密度
は、２６±２（ｎ＝４）ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。Ｃａ²⁺−Ｍｇ²⁺を
含まないＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス溶液中１ｍＭのＥＤＴＡを使用して、分離し
た後、細胞を一週間に２回継代培養した。ＣＨＯ：Ａ₁ＡｄｏＲ細胞の３つの異
なるクローンを実験のために使用し、そして全ての結果を２つまたは３つのクロ
ーン由来の細胞で確認した。これらの細胞中のＡ₁ＡｄｏＲの密度は、［³Ｈ］Ｃ
ＰＸ特異的結合のアッセイにより決定されるように、４０００〜８０００ｆｍｏ
ｌ／ｍｇタンパク質であった。

【０１９５】 （放射性リガンド結合） １５０ｍｍ培養皿で増殖させたＣＨＯ細胞を、ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス溶液
でリンスし、次いで、細胞スクレーパで除去し、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを４８，０００
×ｇで１５分間遠心分離することによって、細胞膜をペレット化した。この膜ペ
レットを、新しい緩衝液に再懸濁し遠心分離することによって２回洗浄した。最
終のペレットを少量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、
そしてアッセイのために使用するまで、−８０℃で１ｍｌのアリコートで保存し
た。

【０１９６】 ＣＨＯ細胞膜におけるＡ₁ＡｄｏＲの密度を決定するために、膜の１００μｌ
アリコート（５μｇのタンパク質）を、０．１５〜２０ｎＭ［³Ｈ］ＣＰＸおよ
びアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）と共に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）１００μｌ中で、２５℃で２時間インキュベートした。４ｍｌの
氷令した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で希釈することによってインキュベ
ーションを終結し、そしてただちに、ガラス線維フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈ
ｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ）に、吸引濾過（Ｂｒａｎｄ
ｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）によって回収した。フィルターを氷令
した緩衝液で２回迅速に洗浄し、未結合の放射性リガンドを除去した。放射性リ
ガンドに結合したトラップされた膜を含むフィルターディスクを、４ｍｌのＳｃ
ｉｎｔｉｖｅｒｓｅ ＢＤ（Ｆｉｓｈｅｒ）に入れ、そして放射能を液体シチレ
ーションカウンターを使用して定量した。［³Ｈ］ＣＰＸの非特異的結合を決定
するために、膜を上記のようにインキュベートし、そして１０μＭ ＣＰＴをイ
ンキュベーション緩衝液に添加した。非特異的結合を、１０μＭ ＣＰＴの存在
下における［³Ｈ］ＣＰＸ結合として規定した。放射性リガンドのＡ₁ＡｄｏＲへ
の特異的結合を、全結合から非特異的結合を引くことによって決定した。非特異
的結合は、［³Ｈ］ＣＰＸ濃度の上昇と共に直線的に上昇することが見出された
。三連のアッセイを、各試験濃度の［³Ｈ］ＣＰＸについて行った。

【０１９７】 ＣＨＯ細胞において発現されるヒト組換えＡ₁ＡｄｏＲに対するＡ₁ＡｄｏＲの
アンタゴニストの親和性を決定するために、増加する濃度のアンタゴニストの存
在下で、２ｎＭ ［³Ｈ］ＣＰＸの結合を測定した。ＣＨＯ細胞膜のアリコート
（１００μｌ：５μｇタンパク質）、［³Ｈ］ＣＰＸ、アンタゴニスト（０．１
ｎＭ〜１００μＭ）およびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）を、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μｌ中、２５℃で３時間インキ
ュベートした。アッセイを、上記のように終結した。

【０１９８】 （データ分析） 結合パラメータ（例えば、Ｂ_max、Ｋ_d、ＩＣ₅₀、Ｋ_iおよびヒル係数）を、放
射性リガンド結合分析プログラムＬＩＧＡＮＤ ４．０（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｂ
ｉｏｓｏｆｔ）を使用して決定した。試験したほとんどの化合物は、少なくとも
２０のＡ_2a／Ａ₁比を示し、相当数が５０より大きな比を示し、そしていくつか
は、１００より大きな比を示した。

【０１９９】 （他の実施形態） 本発明は、それらの詳細な説明と共に記載されてきたが、上記の説明は、添付
の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を例示し、制限することを意図
しないことが理解されるべきである。他の局面、利点および変更は、上記の特許
請求の範囲内である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、アデノシンＡ₁アンタゴニストの一連の図示である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/12 Ａ６１Ｐ 7/12 9/00 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/12 13/12 25/00 25/00 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１ ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エンシンガー， キャロル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01824， ケルムスフォード， ストーン ゲイト ロード 76 (72)発明者 クマラヴェル， グナナサンバンダン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01886， ウエストフォード， パーハム サークル 10 (72)発明者 ピッター， ラッセル シー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ハドソン ロード 343 Ｆターム(参考） 4C072 MM03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA12 ZA15 ZA36 ZA59 ZA81 ZA83 ZC02 ZC35

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式を含む化合物であって： 【化１】 ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、以下： ａ）水素； ｂ）アルキル、３個以上の炭素のアルケニル、および３個以上の炭素のアルキ
   ニルであって、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換で
   あるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
   アミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘ
   テロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基
   で官能化されるかのいずれかである、アルキル、アルケニル、およびアルキニル
   ；ならびに ｃ）アリールおよび置換アリール； からなる群から選択され、 Ｒ₃は、以下： 【化２】 からなる群から選択される二環式基または三環式基であり、ここで、該二環式基
   または三環式基は、非置換であるか、または以下： （ａ）アルキル、アルケニルおよびアルキニルであって、ここで、該アルキル
   、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルコ
   キシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコキシカ
   ルボニル、−Ｒ５、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロ
   キシ、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換ヘテロシクリ
   ルアミノアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化さ
   れるかのいずれかである、アルキル、アルケニルおよびアルキニル； （ｂ）アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルコキシカルボニ
   ル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシ
   カルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、
   アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル、−Ｒ₅、Ｒ₅−アル
   コキシ、Ｒ₅−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシク
   リル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフェート、置換アリー
   ルスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロシ
   クリルアミノアルキルアミノ、 からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
   ； Ｒ₄は、−Ｈ、−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯ₂Ｈ、およびフェニ
   ルからなる群から選択され；そして非置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＨ
   、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、ＮＯ₂、またはベンジル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、
   −ＮＨ₂、およびＮＯ₂からなる群から選択される１〜３個の基で必要に応じて置
   換される）から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
   ； Ｒ₅は、−ＣＨＣＯＯＨ、−（ＣＦ₃）₂ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｃ
   ＯＮＨＯＲ₄、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−ＣＯＮＨＣＯ₂ＮＨＲ₄、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₄Ｐ
   Ｏ₃Ｈ₂、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₄、ＮＨＰＯ₃Ｈ₂、−ＮＨＳ
   Ｏ₂Ｒ₄、−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₄、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）
   Ｒ₄、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＲ₄、−ＳＯ₃ＮＨＣＯＲ₄、−ＳＯ₃
   ＮＨＣＯＮＨＣＯ₂Ｒ₄、および 【化３】 からなる群から選択され； Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＯおよびＳから選択され； Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ₂）_1-3−、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-2−、−ＣＨ₂ＯＣ
   Ｈ₂−、−（ＣＨ₂）_1-2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−
   ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；そして Ｒ₆は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換アラ
   ルキル、置換アルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され； ここで、該化合物は、アキラル化合物、ラセミ化合物、任意の活性化合物、純粋
   なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬理学的に受容可能な
   付加塩からなる群から選択される形態である、 化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁およびＲ₂が、それぞれアルキル基である、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁およびＲ₂が、それぞれｎ−プロピルである、請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｚが、単結合である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃が、以下： 【化４】 からなる群から選択され、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、アルケ
   ニルオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボ
   キシアルキル、アミノアシルオキシ、カルボキシアルコキシ、ジアルキルアミノ
   アルケニル、およびジアルキルアミノアルキルから選択される１つ以上の置換基
   で官能化される、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₃が、以下： 【化５】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、カルボキシアルケニル、
   ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
   ルキルから選択される１つ以上の置換基で官能化される、請求項１に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミ
   ノアルケニル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される置換
   基で置換される、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記化合物が、８−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［２．２
   ．１．０^2,6］へプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−
   プリン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記化合物が、８−（５−ヒドロキシメチル−トリシクロ［
   ２．２．１．０^2,6］へプト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒ
   ドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記化合物が、８−［５−（３−ジメチルアミノプロピリ
    デン）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］へプト−３−イル］−１，３−ジプ
    ロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、８−［５−（３−ジメチルアミノプロピル
    ）−トリシクロ［２．２．１．０^2,6］へプト−３−イル］−１，３−ジプロピ
    ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ₃が、以下： 【化６】 から選択され、そしてヒドロキシ、カルボニル、アルキル、−Ｒ₅、Ｒ₅−アルキ
    ル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、
    Ｒ₅−アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アルケニルアミノ、アミノ、アルキル
    アミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノ、ホスフ
    ェート、ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクリルアミノア
    ルキルアミノアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化され
    る、化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₃が、以下： 【化７】 であり、そしてヒドロキシ、−Ｒ₅、Ｒ₅−アルキル、およびヒドロキシアルキル
    からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化される、請求項１に記載の
    化合物。
14. 【請求項１４】 前記化合物が、４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ３．２．１］オクタン−１−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₃が、以下： 【化８】 であり、そしてアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、−Ｒ₅、およびＲ₅−アルキ
    ルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化される、請求項１に記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 前記化合物が、８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２
    ．１］オクト−６−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−
    ２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記化合物が、８−（４−オキソ−ビシクロ［３．２．１
    ］オクト−６−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
    ６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ₃が、以下： 【化９】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、−
    Ｒ₅、および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノアルキルからなる群から
    選択される１つ以上の置換基で官能化される、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 前記化合物が、８−［８−（２−ジメチルアミノエチルア
    ミノ）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−ジプロピル−３
    ，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 前記化合物が、８−（８−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２
    ．１］オクト−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−
    ２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₃が、以下： 【化１０】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、および−Ｒ₅からなる群から選択され
    る１つ以上の置換基で官能化される、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 前記化合物が、８−（ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１
    ］オクト−８−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
    ６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ₃が、以下： 【化１１】 からなる群から選択され、そしてヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、およびアル
    コキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化される、
    請求項５に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 前記化合物が、８−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１
    ］オクト−６−エン−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
    リン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ₃が、以下： 【化１２】 であり、そしてカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアルキルおよびアルコ
    キシカルボニルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化さ
    れる、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 前記化合物が、８−（２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［
    ３．２．１］オクト−８−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
    リン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物を、適切な賦形剤と共に含む、医
    薬組成物。
28. 【請求項２８】 上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対す
    る増加した感応性により特徴付けられる状態に罹患している被験体を処置する方
    法であって、該方法は、有効なアデノシン拮抗量の請求項１に記載の化合物を該
    被験体に投与する工程を包含する、方法。
29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の方法であって、前記状態が、心臓障害
    および循環障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、利尿処置が指摘される疾患
    、パーキンソン病、うつ病、外傷性脳損傷、発作後の神経性欠損、呼吸低下、新
    生児脳外傷、失読症、機能亢進、嚢胞性線維症、硬化性腹水、新生児無呼吸、腎
    不全、糖尿病、喘息、および水腫状状態からなる群から選択される、方法。
30. 【請求項３０】 前記状態が、うっ血性心不全および腎不全からなる群から
    選択される、請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 ８−置換キサンチンを作製するための方法であって、該方
    法は、以下： ａ）Ｎ７，Ｃ８−ジヒドロキサンチンを得る工程； ｂ）該キサンチンのＮ７位を保護する工程； ｃ）Ｃ８位を強塩基で脱保護して、アニオンを生成する工程； ｄ）該アニオンを、カルボキシル、カルボニル、アルデヒド、またはケトン化
    合物でトラップする工程；および ｅ）該保護したＮ７位を脱保護して、８−置換キサンチンを得る工程、を包含
    する、 方法。