JP2003512375A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な、式（Ｉ）の三環式化合物、その立体異性体、立体異性体混合物または薬剤として許容される塩に関し、さらに、これらを含む薬剤組成物および診断キット、ならびにウイルス感染症を治療するために、あるいは検定標準または試薬としてこれらを使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に三環式化合物に関し、さらに、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤とし
て有用な三環式化合物、それを含む薬剤組成物および診断キット、ウイルス感染
症を治療するために、あるいは検定標準または試薬としてそれを使用する方法、
ならびにこのような三環式化合物を調製するための中間体およびプロセスに関す
る。

【０００２】 （発明の背景） 異なる２つのレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ
−１）または２型（ＨＩＶ−２）が、免疫抑制性疾患である後天性免疫不全症候
群（ＡＩＤＳ）の病因であることが分かっている。ＨＩＶ血清陽性の個体は始め
は無症候であるが、その後一般に、ＡＩＤＳに続いてＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲ
Ｃ）を発症する。罹患した個体は激しい免疫抑制を示し、これによって最終的に
は命に関わる消耗性の日和見感染にかかりやすくなる。

【０００３】 ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２ウイルスが複雑な生活環をたどった
結果である。ビリオン生活環は、ビリオンの保護コート表面の糖タンパク質がリ
ンパ球細胞上のＣＤ４糖タンパク質と結合することによって、宿主ヒトＴ−４リ
ンパ球免疫細胞にビリオン自体が付着することを含む。付着後、ビリオンは、そ
の糖タンパク質の外被を脱ぎ、宿主細胞膜内に侵入し、ＲＮＡを遊離させる。ビ
リオン酵素である逆転写酵素は、このＲＮＡを一本鎖ＤＮＡに転写するプロセス
を指揮する。ウイルスＲＮＡは分解され、第２のＤＮＡ鎖が生み出される。生み
出された二本鎖ＤＮＡはヒト細胞の遺伝子に組み込まれ、これらの遺伝子がウイ
ルスの繁殖に使用される。

【０００４】 ＲＮＡポリメラーゼは、組み込まれたウイルスＤＮＡをウイルスｍＲＮＡに転
写する。このウイルスＲＮＡは、前駆物質であるｇａｇ−ｐｏｌ融合ポリタンパ
ク質に翻訳される。次いでこのポリタンパク質が、ＨＩＶプロテアーゼ酵素によ
って切断されて、成熟ウイルスタンパク質が生み出される。したがって、ＨＩＶ
プロテアーゼは、完全な感染性を有するウイルスへとウイルス粒子を成熟させる
一連の切断イベントを調節する役割を担う。

【０００５】 このウイルスは免疫系のＴ細胞に感染し殺すので、侵入したビリオンを殺す一
般的なヒト免疫系応答は負担を受ける。さらに、新しいビリオン粒子を作る際に
使用されるウイルス逆転写酵素の特異性はあまり高くなく、そのため誤転写が起
こって、ウイルスの保護外被の表面の糖タンパク質は絶えず変化する。この特異
性のなさは免疫系の有効性を低下させる。これは、ある１つの糖タンパク質に対
して特異的に生み出された抗体は、他の糖タンパク質に対しては無能であり、し
たがってウイルスと戦える抗体の数が減少するためである。ウイルスは増殖し続
け、免疫応答系は弱体化し続ける。治療を実施しなければほとんどの場合、ＨＩ
Ｖによって宿主の免疫系は消耗し、日和見感染の発生が可能になる。抗ウイルス
薬または免疫調節薬、あるいはその両方を投与しないと死亡する可能性がある。

【０００６】 ＨＩＶの生活環には、抗ウイルス薬の可能な標的であると識別されている臨界
点が少なくとも３つある。（１）Ｔ−４リンパ球またはマクロファージ部位への
ビリオンの最初の付着、（２）ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写（逆転
写酵素（ＲＴ））、および（３）ＨＩＶプロテアーゼによるｇａｇ−ｐｏｌタン
パク質の処理である。

【０００７】 第２の臨界点であるウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写過程でのウイル
スの阻害は、ＡＩＤＳ治療で使用されている現行のいくつかの治療をもたらした
。ビリオン遺伝子はＲＮＡにコード化されており、宿主細胞はＤＮＡだけしか転
写しないので、ビリオンが繁殖するためにはこの転写が不可欠である。ウイルス
ＤＮＡの形成が完成しないよう逆転写酵素を妨害する薬剤を導入することによっ
て、ＨＩＶ−１の複製を止めることができる。

【０００８】 ウイルスの複製を妨害する、ＡＩＤＳを治療するためのいくつかの化合物が既
に開発されている。例えば、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）
、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデオキシチミジ
ネン（ｄ４Ｔ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−ジ
デオキシ−３′−チアシチジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド類似体が、逆転写
酵素（ＲＴ）段階でＨＩＶ複製を止めるのにあるケースで比較的に有効であるこ
とが示されている。

【０００９】 現在、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を発見しようと
活発な研究がおこなわれている。一例として、ある種のベンゾオキサジノンおよ
びキナゾリノンが、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、お
よびＡＩＤＳ治療に活性であることが分かっている。

【００１０】 Ｕ．Ｓ．５８７４４３０には、ＨＩＶ治療用のベンゾオキサジノン非ヌクレオ
シド逆転写酵素阻害剤が記載されている。Ｕ．Ｓ．５５１９０２１には、下式の
ベンゾオキサジノンである非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が記載されている。

【００１１】

【化７】

【００１２】 上式で、Ｘはハロゲンであり、ＺはＯとすることができる。

【００１３】 ＥＰ０５３０９９４およびＷＯ９３／０４０４７には、式（Ａ）のキナゾリノ
ンであるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が記載されている。

【００１４】

【化８】

【００１５】 上式で、Ｇは各種基であり、Ｒ³およびＲ⁴はＨ、ＺはＯ、Ｒ²は、非置換のア
ルキル、非置換のアルケニル、非置換のアルキニル、非置換のシクロアルキル、
非置換の複素環、任意選択で置換されたアリール、Ｒ¹は、置換されたアルキル
を含む各種基とすることができる。

【００１６】 ＷＯ９５／１２５８３にも式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が記載されている。
この公開文献では、Ｇが各種基であり、Ｒ³およびＲ⁴はＨ、ＺはＯとすることが
でき、Ｒ²が、置換されたアルケニルまたは置換されたアルキニル、Ｒ¹が、シク
ロアルキル、アルキニル、アルケニルまたはシアノである。ＷＯ９５／１３２７
３には、ＷＯ９５／１２５８３の１つの化合物（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４
−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４（（２−ピリジ）エチニル）−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの不斉合成が示されている。

【００１７】 以上に記載したようなキナゾリノンを合成する合成手順は以下の参照文献に詳
細に説明されている：Ｈｏｕｐｉｓ他、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５（
３７）、６８１１〜６８１４、Ｔｕｃｋｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．１９９
４、３７、２４３７〜２４４４、Ｈｕｆｆｍａｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９９５、６０、１５９０〜１５９４。

【００１８】 ＤＥ４３２０３４７には下式のキナゾリノンが示されている。

【００１９】

【化９】

【００２０】 上式で、Ｒは、フェニル、炭素環または複素環である。この種の化合物は本発
明の一部とはみなされない。

【００２１】 逆転写酵素阻害剤が現在うまくいっているといっても、与えられた阻害剤に対
してＨＩＶ患者が耐性を持つようになる可能性があることが分かっている。した
がって、ＨＩＶ感染症とさらに戦うために追加の阻害剤を開発することが強く求
められている。

【００２２】 （発明の概要） したがって本発明の目的は、新規の逆転写酵素阻害剤を提供することにある。

【００２３】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ感染症の新規の治療方法であって、このような治
療を必要としている宿主に、治療上有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物
または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供することに
ある。

【００２４】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ感染症の新規の治療方法であって、治療を必要と
している宿主に、治療上有効な組合せの（ａ）本発明の１種の化合物と（ｂ）Ｈ
ＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群から選択され
た１種または数種の化合物を投与することを含む方法を提供することにある。

【００２５】 本発明の他の目的は、逆転写酵素阻害活性を有する薬剤組成物であって、薬剤
として許容される担体と、治療上有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物ま
たは薬剤として許容されるその塩を含む薬剤組成物を提供することにある。

【００２６】 本発明の他の目的は、治療に使用するための新規の三環式化合物を提供するこ
とにある。

【００２７】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に対する新規
の三環式化合物の使用を提供することにある。

【００２８】 以上の目的、および以下の詳細な説明を通じて明らかになるその他の目的は、
式（Ｉ）の化合物が、その任意の立体異性体、立体異性体の混合物、錯体、プロ
ドラッグまたは薬剤として許容される塩を含めて、有効な逆転写酵素阻害剤であ
るという本発明の発明者の発見によって達成された。

【００２９】

【化１０】

【００３０】 ただし上式のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは以下で定義
される。

【００３１】 （好ましい実施形態の詳細な説明） ［１］したがって第１の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物、

【００３２】

【化１１】

【００３３】 その立体異性体、立体異性体の混合物、錯体、プロドラッグ、または薬剤とし
て許容される塩を提供する。ただし上式で、 ｎは、０、１、２および３から選択され、 Ａは、

【００３４】

【化１２】

【００３５】 から選択された環であり、上式で、環Ａの環窒素を任意選択でＮ−酸化物とする
ことができ、 前記環Ａは０〜３個のＢで置換され、前記置換基Ｂは、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｏ
Ｈ、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｓ−Ｃ_1〜4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮおよび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 ＷはＮまたはＣＲ³、 ＸはＮまたはＣＲ^3a、 ＹはＮまたはＣＲ^3b、 ＺはＮまたはＣＲ^3cであり、 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮである場合に、残りがＮ以外であり、 Ｒ¹は、０〜７個のハロゲンで置換されたＣ_1〜3アルキルおよび０〜５個のハ
ロゲンで置換されたシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
ＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b ）₂、−ＯＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡Ｃ−Ｒ^2b、−Ｓ
Ｒ^2c、−ＳＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−Ｓ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^{2 b} 、−ＳＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＳＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝（Ｒ^2b） ₂ 、−ＳＣＨＲ^2aＣ≡Ｃ−Ｒ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＮＨＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨＣ
Ｈ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）
＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＮＨＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝（Ｒ^2b）₂および−ＮＨＣＨＲ^2aＣ
≡Ｃ−Ｒ^2bの群から選択され、 Ｒ^2aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃の群
から選択され、 Ｒ^2bはＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜6} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜5アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
置換されたＣ_2〜5アルキニル、０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロアルキ
ル、０〜２個のＲ^3dで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択さ
れた１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3dで置換された複素３〜６員環系
の群から選択され、 あるいは、基−ＮＲ^2aＲ^2cが、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ⁵によって
置き換えられた４〜７員環状アミンを表し、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5a、ならび
にＯ、ＮおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５〜６員
環の群から選択され、 Ｒ^3aは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5a、なら
びにＯ、ＮおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５〜６
員環の群から選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ^3bは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
群から選択され、 あるいは、Ｒ^3aとＲ^3bが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ^3cは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
群から選択され、 あるいは、Ｒ^3bとＲ^3cが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3dは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 それぞれの事象で、Ｒ^3eは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置
換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アル
キル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰ および−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12aの群から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置
換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a
、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ _3〜10 炭素環、０〜５個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳ
から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3eで置換された複素５
〜１０員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aは、ＨおよびＣ_1〜4アルキルの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ⁵とＲ^5aが、それらが結合した窒素とともに、０〜１個のＯまた
はＮ原子を含む５〜６員環を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシおよびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
ら選択され、 Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキルおよびＣ_1〜3アルコキシの群から選択され、 Ｒ⁸は、Ｈ、（Ｃ_1〜6アルキル）カルボニル、Ｃ_1〜6アルコキシアルキル、（
Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_6〜10アリールオキシアルキル、（Ｃ_6〜10ア
リール）オキシカルボニル、（Ｃ_6〜10アリール）メチルカルボニル、（Ｃ_1〜4
アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_6〜10アリー
ルカルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_1〜6アルキルアミノカ
ルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニ
ル、および（ＮＲ⁵Ｒ^5a置換Ｃ_1〜6アルキル）カルボニルの群から選択され、 Ｒ¹⁰は、Ｃ_1〜4アルキルおよびフェニルの群から選択され、 Ｒ¹¹は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキルで置換
されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロア
ルキルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aは、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキルおよびＣ_3〜6シクロアルキルから独
立に選択され、 あるいは、Ｒ¹²とＲ^12aが合体して４〜７員環を形成することができ、 Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、Ｃ_2
〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−Ｏ−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｏ−Ｃ_2〜6ア
ルキニル、ＮＲ¹²Ｒ^12a、Ｃ_3〜6炭素環および−Ｏ−Ｃ_3〜6炭素環の群から選択
される。

【００３６】 ［２］他の実施形態では本発明が、上記式（Ｉ）の化合物を提供する。ただし
式（Ｉ）で、 Ｒ¹は、１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_1〜3アルキルおよびシクロプロピ
ルの群から選択され、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
ＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＨＲ^2b、−ＯＣ
ＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＳＲ^2c、−
ＳＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＳＣ
ＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2cおよび−ＳＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bの群から選択され、 Ｒ^2aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃の群
から選択され、 Ｒ^2bはＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜5} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜5アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
置換されたＣ_2〜5アルキニル、０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロアルキ
ル、および０〜２個のＲ^3dで置換されたフェニルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³およびＲ^3aは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1〜4ア
ルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択され
た１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５〜６員環の群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3bおよびＲ^3cは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1〜4ア
ルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ^3aとＲ^3bが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置
換された−Ｏ−Ｃ_3〜5炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、
０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜4アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_3
〜5炭素環、０〜５個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳか
ら選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3eで置換された複素５〜
６員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aは、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
ら選択され、 Ｒ⁷は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＯＣＨ（
ＣＨ₃）₂の群から選択される。

【００３７】 ［３］他の実施形態では本発明がさらに、上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
ただし式（Ｉ）で、 環Ａは、

【００３８】

【化１３】

【００３９】 から選択され、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＣＨＦ₂、ＣＦ₂ＣＨ₃およびシクロプロピルの群から
選択され、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
ＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−Ｏ
ＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bおよび−ＮＲ^2aＲ^2cの群から選択され、 Ｒ^2aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃から
選択され、 Ｒ^2bはＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜3} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜3アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
置換されたＣ_2〜3アルキニル、および０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロ
アルキルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3bおよびＲ^3cは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ
）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され
、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3eは、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
群から独立に選択され、 Ｒ^3fは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置換さ
れた−Ｏ−シクロプロピル、０〜２個のＲ^3eで置換された−Ｏ−シクロブチル、
０〜２個のＲ^3eで置換された−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（Ｏ
）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−
ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12aの群から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置
換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a
、０〜１個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜4アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ _3〜5 炭素環、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳか
ら選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^3eで置換された複素５〜
６員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aは、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
ら選択され、 Ｒ⁷は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択され、 Ｒ¹¹は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂−シクロプロピルおよび
シクロプロピルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル
、ペンチルおよびシクロプロピルから独立に選択され、 Ｒ¹³は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ブトキシ、ＮＲ¹²Ｒ^12a、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロポ
キシおよびシクロブトキシの群から選択される。

【００４０】 ［４］本発明の他の実施形態は、上記式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ
）で、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＨ₃またはＣＨＦ₂であり、 Ｒ²は、−Ｒ²Ｃ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ^2b、−
ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ^2bおよびＮＲ^2aＲ^2cの群から選択さ
れ、 Ｒ^2bはＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜3} アルキル、１つのＲ⁴で置換されたＣ_2〜3アルケニル、および１つのＲ⁴で置
換されたＣ_2〜3アルキニルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3bおよびＲ^3cは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3eは、ＣＨ₃、−ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌお
よび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12aおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ^12aの群か
ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、０〜１個のＲ^3eで置換されたシク
ロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１
個のＲ^3eで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、な
らびにＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ ^3e で置換された複素５〜６員環系から選択され、複素環系は、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−
チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、２−イ
ミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルの
群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aは、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
ら選択され、 Ｒ⁷は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択される。

【００４１】 ［５］本発明の他の実施形態は、上記式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ
）で、 ｎは０または１であり、 環Ａは、任意選択でＮ−酸化物であり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂またはＣＦ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＲ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ−Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＳＲ ^2C 、−ＳＣＨ₂Ｒ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＲ^2bおよび−Ｓ
ＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ^2bの群から選択され、 Ｒ^2bはＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cは、０〜２個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたエ
チル、０〜２個のＲ⁴で置換されたプロピル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエテニ
ル、０〜２個のＲ⁴で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２
−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエチニル、０〜２個のＲ⁴で置換され
た１−プロピニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロピニル、および０〜１
個のＲ^3dで置換されたシクロプロピルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ^3eは、ＣＨ₃、−ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌお
よび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12aおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ^12aの群か
ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、０〜１個のＲ^3eで置換されたシク
ロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１
個のＲ^3eで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、な
らびにＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ ^3e で置換された複素５〜６員環系から選択され、複素環系は、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−
チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、２−イ
ミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルの
群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aは、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
ら選択され、 Ｒ⁷は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択され、 Ｒ⁸はＨである。

【００４２】 ［６］本発明の他の実施形態は、上記式（Ｉ）の新規の化合物を含む。ただし
式（Ｉ）で、 ｎは０または１から選択され、 Ａは、

【００４３】

【化１４】

【００４４】 から選択され、 Ｂは、メチル、エチル、プロピル、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ₃から選
択され、 ＷはＣＲ³、 ＸはＣＲ^3a、 ＹはＣＲ^3a、 ＺはＮまたはＣＲ^3aであり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂およびＣＦ₂ＣＨ₃から選択され、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ−Ｒ^2b、−ＯＣ
Ｈ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ^2bおよび−ＮＲ^2aＲ^2cから選択され、 Ｒ^2aはＨ、 Ｒ^2bはＨであり、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたエ
チル、０〜３個のＲ⁴で置換されたプロピル、０〜３個のＲ⁴で置換されたｉ−プ
ロピル、０〜３個のＲ⁴で置換されたブチル、０〜２個のＲ⁴で置換された１−プ
ロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換さ
れた１−プロピニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロピニルの群から選択
され、 Ｒ³はＨ、 Ｒ^3aは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、 Ｒ^3bはＨ、 Ｒ^3cはＨであり、 それぞれの事象で、Ｒ^3eは、Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＲ¹¹、−ＯＳＯ₂メチル、ＮＲ¹²Ｒ^12aおよ
び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−ｉ−プロピル、−ＯＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃、０〜１
個のＲ^3eで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換されたシクロブチ
ル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジニ
ル、Ｎ２−メチル−Ｎ１−ピペリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル
およびＮピペラジニルから選択され、 Ｒ⁸はＨであり、 Ｒ¹¹は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ＣＨ₂シクロプロピ
ルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシ
クロプロピルから独立に選択される。

【００４５】 ［７］本発明の他の実施形態は、前記化合物が式（Ｉｃ）の化合物である化合
物を含む。

【００４６】

【化１５】

【００４７】 ［８］本発明の他の実施形態は、前記化合物が式（Ｉｄ）の化合物である化合
物を含む。

【００４８】

【化１６】

【００４９】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 環は、

【００５０】

【化１７】

【００５１】 から選択され、 環Ａは任意選択でＮ−酸化物である。

【００５２】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 環は、

【００５３】

【化１８】

【００５４】 から選択され、 環Ａは任意選択でＮ−酸化物である。

【００５５】 本発明の他の実施形態では、環Ａが

【００５６】

【化１９】

【００５７】 であると規定される。

【００５８】 本発明の他の実施形態では、環Ａが

【００５９】

【化２０】

【００６０】 であると規定される。

【００６１】 本発明の他の実施形態では、環Ａが

【００６２】

【化２１】

【００６３】 であると規定される。

【００６４】 本発明の他の実施形態では、環中のＮがＮ−酸化物であると規定される。

【００６５】 本発明の他の実施形態では、環中のＮがＮ−酸化物でないと規定される。

【００６６】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 ＷはＣＲ³、 ＸはＣＲ^3a、 ＹはＣＲ^3b、 ＺはＣＲ^3cである。

【００６７】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 ＷはＣＲ³、 ＸはＣＲ^3a、 ＹはＣＲ^3bであり、 ＺはＮおよびＣＲ^3cから選択される。

【００６８】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ²Ｂ、−ＯＣＨ₂
ＣＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−
ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＳＲ^2c 、−ＳＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、
−ＳＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2cおよび−ＳＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bの群から選択される
。

【００６９】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
ＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−Ｏ
ＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bおよび−ＮＲ^2aＲ^2cの群から選択される。

【００７０】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ²は、−Ｒ^2c、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ
ＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ ^2b および−ＮＲ^2aＲ^2cの群から選択される。

【００７１】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜5} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜5アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
置換されたＣ_2〜5アルキニル、０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロアルキ
ル、および０〜２個のＲ^3dで置換されたフェニルの群から選択される。

【００７２】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ^2cは、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜3} アルキル、１つのＲ⁴で置換されたＣ_2〜3アルケニル、および１つのＲ⁴で置
換されたＣ_2〜3アルキニルの群から選択される。

【００７３】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ^2cは、０〜２個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたエ
チル、０〜２個のＲ⁴で置換されたプロピル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエテニ
ル、０〜２個のＲ⁴で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２
−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエチニル、０〜２個のＲ⁴で置換され
た１−プロピニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロピニル、および０〜１
個のＲ^3dで置換されたシクロプロピルの群から選択される。

【００７４】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、０〜１個のＲ^3eで置換されたシク
ロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１
個のＲ^3eで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、な
らびにＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ ^3d で置換された複素５〜６員環系から選択され、複素環系は、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−
チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、２−イ
ミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルの
群から選択される。

【００７５】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ⁸はＨである。

【００７６】 本発明の他の実施形態は式（Ｉ）の化合物を含む。ただし式（Ｉ）で、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−ｉ−プロピル、−ＯＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃、０〜１
個のＲ^3eで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換されたシクロブチ
ル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
、Ｎ２−メチル−Ｎ１ピペリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニルおよ
びＮ−ピペラジニルから選択される。

【００７７】 ［７］本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、立体異性体混合
物、錯体、プロドラッグ、薬剤として許容される塩、またはＮ−酸化物を含む。
ただし式（Ｉ）の化合物は、 実施例、表１、表２、表３、表４の化合物、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロブチルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ヒドロキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−プロポキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｉ−プロポキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ブチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（メトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５（Ｓ）−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５（Ｒ）−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、

【００７８】 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，１０−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（プロパルゴキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−５，１０−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−２−メチル−５，１０−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−２−メチル−５，１０−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（
メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ｉ−ブトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メチルチオ
）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メチルチ
オ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（２−ピリジルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メ
チルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｉ−プロピルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、

【００７９】 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−５，１０−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−モルホリニルエチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−５，１０−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−オキシ）−５，１
０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
ン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（メチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（アリルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（フェニルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、

【００８０】 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−５，１０−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−２−メチル−５，１０−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−２−メチル−５，１０−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロブチルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（メトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
チル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−ピペリジニルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−ピロリジニルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−オキシ
）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］
キノリン、 ７−クロロ−５−（プロプ−１−オキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロプ−１−イル）−５，１０−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（３−ピリジニルメチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、

【００８１】 ７−クロロ−５−（アリルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（プロパルゴキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−アリールオキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−カルボニトリル、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−オール、 ５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−プロプ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−５−トリフルオロメ
チル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド
、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５−トリフルオロメチ
ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−イル）−シクロブチルメチル−アミン、

【００８２】 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エチル）−５−トリフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−シクロブチルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−フルオロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン、 ５−シクロブチルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−２−オール、 ７−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−ブチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オール、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−フルオロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５
，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３，７−ジクロロ−５−ペンチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、

【００８３】 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
ド、 ７−クロロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−ブチル−７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｓ）３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフ
ルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−
オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−イル）−メタノール、 ７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−フルオロ−５−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 メタンスルホン酸７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルエステル、

【００８４】 ７−クロロ−５−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−アセトニトリル、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−カルバルデヒド、 ３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
ド、 ５−ブチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−ジイソプロポキシメチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−イソプロポキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−イソブチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−プロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｓ）７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン−５−イル）−アセトアルデヒド、

【００８５】 ７−クロロ−５−（２，２−ジイソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロ
メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ２−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−エタノール、 ７−クロロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−フルオロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオ
ロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキ
シド、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 （７−フルオロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルスルファニル−５−ト
リフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−イソブトキシ−２−メチルスルファニル−５−トリフルオロ
メチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ５−ベンジルオキシ−７−クロロ−２−メチルスルファニル−５−トリフルオ
ロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）
−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノ
リン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチ
ル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド
、

【００８６】 ５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−７−フ
ルオロ−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−７−フ
ルオロ−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
ド、 ７−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−イソブトキシ−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−イソブトキシ−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ
−エチル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オ
キシド、 （Ｓ）７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ
−エチル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オ
キシド、 ３−クロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチル−９
，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチル−９
，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン８−オキシド、 ３，６−ジクロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチ
ル−９，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−イソブトキシ−１０−トリフルオロメチル−９，１０−ジ
ヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−イソブトキシ−１０−トリフルオロメチル−９，１０−ジ
ヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン８−オキシド、 ７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５−イソプロポキシメチル−５，１０−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、

【００８７】 ７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５−イソプロポキシメチル−５，１０−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−１，５−ジヒドロ−５−（Ｎ−エチルアミノメチル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−（アセトアミドメチル）７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフ
ルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−メチルスルフォニルメチル）
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルアミドメチル）−５
−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルグアナジノメチル）
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 １，５−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−イソプロピルメチル）−５−（
トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシド）、 ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
シド）、 ５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
シド）、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド）、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド）、および ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド） から選択される。

【００８８】 本発明の他の実施形態は、複素環ＡがＮ−酸化物である化合物である。

【００８９】 本発明はさらに、薬剤として許容される担体と、治療上有効な量の式（Ｉ）の
化合物または薬剤として許容されるその塩を含む新規の薬剤組成物を提供する。

【００９０】 本発明の化合物を含む組成物および使用方法は、本発明の化合物、その立体異
性体、その立体異性体の混合物、その錯体、その結晶、そのプロドラッグおよび
薬剤として許容されるその塩を含む組成物および使用方法を含む。

【００９１】 他の実施形態では本発明が、ＨＩＶ感染症の新規の治療方法であって、このよ
うな治療を必要としている宿主に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬
剤として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【００９２】 他の実施形態では本発明が、ＨＩＶ感染症の新規の治療方法であって、治療を
必要としている宿主に、治療上有効な量の （ａ）式（Ｉ）の化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
ら選択された少なくとも１種の化合物 を組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【００９３】 上記のＨＩＶ感染症治療法において有用な好ましい逆転写酵素阻害剤は、ＡＺ
Ｔ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、ｅｆａｖｉｒ
ｅｎｚ、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ、Ｒｏ１８，８９３、ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ、Ｍ
ＫＣ−４４２、ＨＢＹ０９７、ＨＢＹ１２９３、ＧＷ８６７、ＡＣＴ、ＵＣ−７
８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、ＭＥＮ１０９７９およびＡＧ１５４９
（Ｓ１１５３）から選択される。上記のＨＩＶ感染症治療法において有用な好ま
しいプロテアーゼ阻害剤は、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ｉｎ
ｄｉｎａｖｉｒ、ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ、ｐａｌｉｎａ
ｖｉｒ、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７
２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２
９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０およびＡＢＴ−
３７８から選択される。

【００９４】 他の実施形態では、逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ、ｅｆａｖｉｒｅｎｚおよび
３ＴＣから選択され、プロテアーゼ阻害剤が、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏ
ｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒおよびｉｎｄｉｎａｖｉｒから選択される。

【００９５】 他の実施形態では、逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである。

【００９６】 他の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤がｉｎｄｉｎａｖｉｒである。

【００９７】 他の実施形態では本発明が、ＨＩＶ感染症の治療に有用な薬剤キットであって
、治療上有効な量の （ａ）式（Ｉ）の化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
ら選択された少なくとも１種の化合物 を１つまたは複数の滅菌容器内に含む薬剤キットを提供する。

【００９８】 他の実施形態では本発明が、治療に使用するための新規の三環式化合物を提供
する。

【００９９】 他の実施形態では本発明が、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に対す
る新規の三環式化合物の使用を提供する。

【０１００】 本発明は、その趣旨または必須の属性から逸脱することなく他の特定の形態と
して具体化することができる。本発明はさらに、本明細書に記載した本発明の好
ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明の任意の実施形態を他の任意の実
施形態と結合して、本発明の追加の実施形態を記述することができることを理解
されたい。さらに、１つの実施形態の任意の要素を任意の実施形態の他の任意の
要素と組み合わせて、追加の実施形態を記述することができる。

【０１０１】 定義 本発明の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含み、光学活性型またはラ
セミ型で単離可能であることが理解されよう。ラセミ型の分割または光学活性出
発物質からの合成などによって光学活性型を調製する方法は当業界でよく知られ
ている。特定の立体化学的性質または異性体型を具体的に指示しない限り、キラ
ル、ジアステレオマー、ラセミ型の全て、および構造の幾何異性体の全てを意図
する。

【０１０２】 本発明は、本発明の化合物で出現する原子の同位体全てを含むものとする。同
位体には、同一の原子数を有するが、質量数が異なる原子が含まれる。限定的で
はない一般的な例としては、水素の同位体にはトリチウムおよびジューテリウム
が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。

【０１０３】 本明細書では、以下の用語および表現は指示した意味を有する。

【０１０４】 本明細書では、「アルキル」とは特定数の炭素原子を有する枝分かれおよび直
鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例としては、「Ｃ_1〜10アル
キル」または「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル」という用語は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、
Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉およびＣ₁₀アルキル基を含むものとする。「Ｃ_1〜4アルキル
」は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄アルキル基を含むものとする。アルキル基の例に
は、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが含まれる。「
ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を
有する枝分かれおよび直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする（たと
えば、−Ｃ_VＦ_Wで、Ｖ＝１から３で、Ｗ＝１から（２Ｖ＋１）である。）ハロア
ルキルの例には、限定はしないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフ
ルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」は、酸素
を橋渡しとして付着した指示した数の炭素原子を有する前記の通り定義したアル
キル基を表す。Ｃ_1〜10アルコキシには、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、
Ｃ₈、Ｃ₉およびＣ₁₀アルコキシ基が含まれるものとする。アルコキシの例には、
限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシ
が含まれる。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシ
クロペンチルなどの飽和環基が含まれるものとする。Ｃ_3〜7シクロアルキルには
、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、およびＣ₇シクロアルキル基が含まれるものとする。「
アルケニル」には、エテニル、プロペニルなどのように、直鎖または枝分かれ構
造の炭化水素鎖および鎖の安定な部分で生じることが可能な１個または複数の不
飽和炭素−炭素結合が含まれるものとする。Ｃ_2〜10アルケニルには、Ｃ₂、Ｃ₃
、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉およびＣ₁₀アルケニル基が含まれるものとする
。「アルキニル」は、エチニル、プロピニルなどのように、直鎖または枝分かれ
構造の炭化水素鎖および鎖の安定な部分で生じることが可能な１個または複数の
炭素−炭素３重結合が含まれるものとする。Ｃ_2〜10アルキニルには、Ｃ₂、Ｃ₃
、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉およびＣ₁₀アルキニル基が含まれるものとする
。

【０１０５】 本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードのことである。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド
、アセテート、サルフェートなど負に荷電した小種を表すために使用される。

【０１０６】 本明細書では、「アリール」または「芳香族残基」は、フェニルまたはナフチ
ルなど特定数の炭素原子を含む芳香族部分を意味するものとする。本明細書では
、「炭素環」または「炭素環残基」は、安定な３、４、５、６または７員単環ま
たは二環または７、８、９、１０、１１、１２または１３員二環または三環を意
味するもので、いずれも飽和、部分不飽和または芳香族であることが可能である
。このような炭素環の例には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオ
クチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［
４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル
、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチ
ルが含まれる。

【０１０７】 本明細書では、「複素環」または「複素環系」という用語は、飽和、部分不飽
和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群か
ら独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子から成り、前記で定義
した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環を含めた安定な５、６または
７員単環または二環または複素７、８、９または１０員二環を意味するものであ
る。窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化可能である。オキソ基はＮ−
オキシドを形成するための窒素ヘテロ原子上の置換基であることが可能である。
複素環は、安定な構造を生じるヘテロ原子または炭素原子で付属基に付着するこ
とが可能である。本明細書で記載した複素環は、生じる化合物が安定であれば、
炭素または窒素原子で置換されることが可能である。特記された場合、複素環中
の窒素は任意選択で４級化されることが可能である。複素環中のＳおよびＯ原子
の全数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好まし
い。複素環中のＳおよびＯ原子の全数は１以下であることが好ましい。本明細書
では、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成
る群から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子から成る安定な
５、６または７員単環または二環または複素７、８、９または１０員二環式芳香
族環を意味するものである。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の全数は１以下で
あることが好ましい。

【０１０８】 複素環の例には、限定はしないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバ
ゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノ
リニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチルジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、
インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソク
ロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリ
ニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
クタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル
、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４
−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピ
リミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジ
ニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチア
ゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｂ］キノリ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、
キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−
１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チア
ントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、
チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル
、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリア
ゾリル、およびキサンテニルが含まれる。たとえば、前記の複素環を含む縮合環
およびスピロ化合物もまた含まれる。

【０１０９】 本明細書では、「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の
ヌクレオシド阻害剤および非ヌクレオシド阻害剤の両者を意味するものとする。
ヌクレオチドＲＴ阻害剤の例には、限定はしないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、
ｄ４Ｔ、および３ＴＣが含まれる。非ヌクレオチドＲＴ阻害剤の例には、限定は
しないが、デラビルジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ９０
１５２Ｓ）、エファビレンツ（デュポン）、ネビラピン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒｏ１８８９３（Ｒｏｃｈｅ）、トロビルジン（Ｌｉ
ｌｌｙ）、ＭＫＣ−４４２（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）、ＨＢＹ０９７（Ｈｏｅｃｈｓ
ｔ）、ＨＢＹ１２９３（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ＧＷ８６７（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌ
ｃｏｍｅ）、ＡＣＴ（Ｋｏｒｅａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
、ＵＣ−７８１（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＵＣ−７８２（Ｒｅｇａ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＤ４−２０２５（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏ Ｌｔｄ．）、Ｍ
ＥＮ１０９７９（Ｍｅｎａｒｉｎｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）およびＡＧ１
５４９（Ｓ１１５３；Ａｇｏｕｒｏｎ）が含まれる。

【０１１０】 本明細書では、「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害
する化合物を意味するものとする。例には、限定はしないが、サキナビル（Ｒｏ
ｃｈｅ、Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ、ＡＢＴ−５３８）
、インジナビル（Ｍｅｒｃｋ、ＭＫ−６３９）、アンプレナビル（Ｖｅｒｔｅｘ
／Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＡＧ−
１３４３）、パリナビル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭ
Ｓ−２３２６２３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳ３３３
３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＫＮＩ−４１３（Ｊａｐａｎ Ｅｎｅ
ｒｇｙ）、ＫＮＩ−２７２（Ｊａｐａｎ Ｅｎｅｒｇｙ）、ＬＧ−７１３５０（
ＬＧ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＣＧＰ−６１７５５（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｐ
Ｄ１７３６０６（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、ＰＤ１７７２９８（Ｐａｒｋｅ
Ｄａｖｉｓ）、ＰＤ１７８３９０（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、ＰＤ１７８３９
２（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、Ｕ−１４０６９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎ
ｄ Ｕｐｊｏｈｎ）、およびＡＢＴ−３７８が含まれる。さらに、ＷＯ９３／０
７１２８、ＷＯ９４／１９３２９、ＷＯ９４／２２８４０、およびＰＣＴ出願番
号ＵＳ９６／０３４２６で開示された環状プロテアーゼ阻害剤が例として含まれ
る。

【０１１１】 本明細書では、「薬剤として許容される塩」とは、親化合物がそれらの酸また
は塩基の塩を形成することによって変更された開示化合物の誘導体のことである
。薬剤として許容される塩の例には、限定はしないが、アミンなどの塩基残基の
無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸残基のアルカリ塩または有機塩が
含まれる。この薬剤として許容される塩には、たとえば非毒性無機酸または有機
酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれ
る。たとえば、このような通常の非毒性塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から得られた塩および、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２
−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など有機酸から調製された塩
が含まれる。

【０１１２】 本発明の薬剤として許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性また
は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は
これらの化合物の遊離酸または遊離塩基を、水中または有機溶媒中、またはこの
２種の混合液中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによっ
て調製することができる。一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロ
パノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の例は
、その開示を本明細書に参考として援用した「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８に認
められる。

【０１１３】 「薬剤として許容される」という表現は、本明細書では正当な医療判断の範囲
内で、合理的な損益比に応じて、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、またはそ
の他の問題または合併症を起こさずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用す
るのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形のことを示すために使
用する。

【０１１４】 プロドラッグは、医薬品の数多くの望ましい特性（たとえば、溶解性、生物学
的利用率、製造性など）を高めることが知られている。本発明の化合物は、プロ
ドラッグの形態で送達することが可能である。したがって、本発明は本発明でク
レームした化合物のプロドラッグ、同物の送達方法および同物を含む組成物を含
むものとする。「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグをほ乳類対象に
投与したとき、本発明の活性親薬剤をｉｎ ｖｉｖｏで放出する共有結合した担
体を含むものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物に存在する官能
基を、通常の操作で、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、修飾物が切断されて親化
合物になるように修飾することによって調製する。プロドラッグには、本発明の
プロドラッグをほ乳類対象に投与したとき、切断されてそれぞれ遊離の水酸基ま
たは遊離のアミノ基またはスルフヒドリル基が形成される基に水酸基またはアミ
ノ基またはスルフヒドリル基が結合した本発明の化合物が含まれる。プロドラッ
グの例には、限定はしないが、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基
の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体などが含まれる。
Ｒ⁸でのプロドラッグの例は、Ｃ_1〜6アルキルカルボニル、Ｃ_1〜6アルコキシ、
Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_6〜10アリールオキシ、Ｃ_6〜10アリールオキシ
カルボニル、Ｃ_6〜10アリールメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニルオ
キシＣ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_6〜10アリールカルボニルオキシＣ_1〜4ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_1〜6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボ
ニル、およびフェニルＣ_1〜4アルコキシカルボニルである。

【０１１５】 「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純
度に精製すること、および効果のある治療剤に製剤することに十分耐えられる丈
夫な化合物を意味する。本発明で考慮されるのは安定化化合物だけである。

【０１１６】 「置換された」とは、「置換された」という表現で示された原子上の１個また
は複数の水素が、示された通常の原子価が限度を超えず、置換によって安定化合
物がもたらされるという条件で、指定された基（類）から選択されたもので置換
されていることを意味する。置換基がケト基（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上
の２水素が置換されている。

【０１１７】 「治療上有効な量」とは、宿主のＨＩＶ感染を阻害したり、ＨＩＶの感染の症
状を治療したりするために有効な本発明の化合物のみの量または他の活性成分と
組み合わせた本発明の化合物の量またはクレームした化合物の組み合わせの量を
含むものとする。この化合物の組合せは、相乗的組合せが好ましい。相乗作用は
、たとえばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ
ｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４）によって記載されているように、併用投与
したとき化合物の効果（この場合、ＨＩＶ複製の阻害）が薬剤を単独投与したと
きの化合物の相加効果よりも上回るときに表れる。一般に、相乗効果は、化合物
の最適以下の濃度で最も明確に示される。相乗作用は、個々の成分に比較して組
合せの低い細胞毒性、増加した抗ウイルス効果、またはその他のいくつかの有効
作用に関することが可能である。

【０１１８】 合成法 本発明の化合物は、有機合成業界で当業者に周知のいくつかの方法で調製する
ことができる。本発明の化合物は、合成有機化学の業界で公知の合成方法、また
は当業者によって理解されるそれらの変法と共に以下に説明した方法を使用して
合成することができる。好ましい方法には、以下に説明した方法が含まれるが、
限定はされない。以下に引用した参考文献はそれぞれ、本明細書に参考として援
用する。以下のスキームでは、Ｒ¹をＣＦ₃基として示すが、本発明で記載したＲ ¹ 基の１種であることが可能である。

【０１１９】 スキーム１

【０１２０】

【化２２】

【０１２１】 スキーム１は、アリール／複素環アミンと２−クロロニコチン酸とを反応させ
て、ＰＰＡを使用して環化することができる２置換アミンＡを形成することによ
ってＢを形成することを示している。アミンを保護し、次にＴＢＡＦの存在下で
ＴＭＳＣＦ₃と反応させてＤを形成し、塩基およびハロゲン化アルキルを使用し
てアルキル化して、次いで脱保護してＦを得ることができる。

【０１２２】 スキーム２

【０１２３】

【化２３】

【０１２４】 スキーム２は、ＤまたはＦいずれかの芳香族化によって化合物Ｇを得ることを
示す。次に、化合物Ｇをグリニャール試薬による反応、あるいは有機金属化合物
試薬との反応によってアルキル化して、Ｈを得ることができる。

【０１２５】 必要であれば、ジアステレオマー物質の分割は、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．Ｔｕｃｋ
ｅｒ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２４３７〜２４
４４のようにカンボニッククロリド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
などの分割剤を使用して実現することができる。式（Ｉ）の不斉化合物はまた、
たとえば、Ｍａｒｋ Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎ、ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．１９９５、６０、１５９０〜１５９４のように、不斉触媒または不斉リガンド
を使用して直接合成することが可能である。

【０１２６】 本発明の他の特性は、本発明を例示するためであって限定するものではない以
下の例示的実施形態の説明の中で明らかとなるであろう。

【０１２７】 実施例 実施例に用いられる略語は、以下のように定義される：摂氏度については「℃
」、ダブレットについては「ｄ」、ダブルダブレットについては「ｄｄ」、当量
または当量数については「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」、グラムまたはグラム数
については「ｇ」、ミリグラムまたはミリグラム数「ｍｇ」、ミリリットルまた
はミリリットル数については「ｍＬ」、水素または水素数については「Ｈ」、時
間または時間数については「ｈｒ」、マルチプレットについては「ｍ」、モルに
ついては「Ｍ」、分または分数については「ｍｉｎ」、メガヘルツについては「
ＭＨｚ」、融点については「ｍｐ」、質量分析については「ＭＳ」、核磁気共鳴
分析については「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」、トリプレットについては「ｔ」、
薄層クロマトグラフーについては「ＴＬＣ」、カルボニルジイミダゾールについ
ては「ＣＤＩ」、ジイソプロピルエチルアミンについては「ＤＩＥＡ」、ジイソ
プロピルエチルアミンについては「ＤＩＰＥＡ」、ジメチルアミノピリジンにつ
いては「ＤＭＡＰ」、ジメトキシエタンについては「ＤＭＥ」、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩については「ＥＤＡＣ
」、水素化リチウムアルミニウムについては「ＬＡＨ」、メタクロロ過安息香酸
については「ＭＣＰＢＡ」、フッ化テトラブチルアンモニウムについては「ＴＢ
ＡＦ」、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルについては「ＴＢＳ−Ｃｌ」、トリエチ
ルアミンについては「ＴＥＡ」、ポリリン酸については「ＰＰＡ」、塩化２−（
トリメチルシリル）エトキシメチルについては「ＳＥＭ−Ｃｌ」、トリフルオロ
メチルトリメチルシランについては「ＴＭＳ−ＣＦ₃」、テトラヒドロフランに
ついては「ＴＨＦ」、ジメチルホルムアミドについては「ＤＭＦ」、トリフルオ
ロ酢酸については「ＴＦＡ」、Ｎ−クロロスクシンイミドについては「ＮＣＳ」
、酢酸エチルについては「ＥｔＯＡｃ」、およびリチウムジイソピルアミドにつ
いては「ＬＤＡ」である。

【０１２８】 全反応は室温で窒素雰囲気下で行い、殆どのものは最適化しなかった。反応は
ＴＬＣにより追跡した。一晩行った反応は十分な時間それを行った。試薬は受領
したまま用いた。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアセトニト
リルは、モレキュラーシーブスにより乾燥した。全て他の溶媒は試薬級であった
。エタノールおよびメタノールは無水であり、水は脱イオン化した。融点は、Ｍ
ｅ１−Ｔｅｍｐ装置上で開放系のキャピラリー管内で測定し、補正はしていない
。カラムクロマトグラフィをフラッシュシリカゲルにより行った。上記のいかな
る条件に対する例外は、本文中に特に記載している。キラルＨＰＬＣ分離は、＞
９９％ＥＥで鏡像異性体を与えるキラルカラムを用いて行われた。

【０１２９】 以下の方法は、方法に従って合成スキームに示される。実施例は、特定の化合
物に関して記載しているが、同様の方法が、実施例の表に載せている他の化合物
を合成するのに使用される。

【０１３０】 実施例１ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ａ．４−クロロアニリン（１８．３ｇ、１４４ミリモル）および２−クロ
ロニコチン酸（２４．６ｇ、１４４ミリモル）の混合物をトルエン（２５０ｍＬ
）中３時間還流した。反応液をヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬお
よび５００ｍＬ）の混液に注ぎ入れ、３０分間激しく攪拌した。ろ過により３２
ｇ（８５％）の１が淡クリーム白色粉末として得られ、それをさらに精製するこ
となく用いた。

【０１３１】 方法Ｂ．ＰＰＡ（３５ｍＬ）中、１（３０ｇ、１１４ミリモル）の混合液を１
７０℃で１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し
、ｐＨを５０％ＮａＯＨで２に調整し、次いでろ過した。固体ケーキを水（４０
０ｍＬ）に再度懸濁し、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで８に調整した。ろ過により２２
．８ｇ（８２％）の２が淡黄褐色粉末として得られ、それをさらに精製すること
なく用いた。

【０１３２】 方法Ｃ．２（８．３１ｇ、３６．１ミリモル）とＳＥＭ−Ｃｌ（９．５５ｍＬ
、５４．２ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（６０％、
２．８９ｇ、７２．３ミリモル）を加えた。一晩攪拌後、反応液を酢酸エチル（
２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（
５０ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発した。残渣のクロマトグラ
フィ（ヘキサン／酢酸エチル、５〜１０％）後、蒸発することによりクリーム色
の泡状物を得た。これをヘキサンから結晶化させ、９．０２ｇ（６９％）の３を
クリーム白色の針状結晶として得た。

【０１３３】 方法Ｄ．３（７．８４ｇ、２１．８ミリモル）とＴＭＳ−ＣＦ₃（４．８２ｍ
Ｌ、３２．７ミリモル）の冷ＴＨＦ（０℃、１５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（Ｔ
ＨＦ中１Ｎ、１６．３ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌後、反応液を酢酸エチル（
１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（
５０ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより赤褐色粉末
を得た。これをヘキサンから結晶化させ、８．０９ｇ（８６％）の４を淡黄褐色
粉末として得た。

【０１３４】 方法Ｅ．４（４．００ｇ、９．３０ミリモル）とシクロプロピルメチルブロミ
ド（１．０８ｍＬ、１１．２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（
０．６３ｇ、１５．７ミリモル）を加えた。一晩攪拌後、反応液を酢酸エチル（
１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×７０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２
０ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより５が淡褐色の
粘稠オイルとして得られ、それをさらに精製することなく用いた。

【０１３５】 方法Ｆ．５（〜９．３０ミリモル）とＴＦＡ（５ｍＬ）のジクロロメタン（４
０ｍＬ）溶液はガラス栓をして１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×７０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）
とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発し褐色泡状物を得た。クロマトグラフ
ィ（ヘキサン／酢酸エチル、２０％）後、蒸発することにより淡黄色の泡状物を
得た。これをヘキサンから結晶化させ、２．０６ｇ（ステップＥとＦを合わせて
６３％）の６をクリーム白色の微細針状結晶として得た。

【０１３６】

【化２４】

【０１３７】 実施例２ ７−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
の合成

【０１３８】

【化２５】

【０１３９】 方法Ｇ．６（１．４１ｇ、３．９８ミリモル）のＴＦＡ（１４ｍＬ）溶液を一
晩攪拌した。反応液を減圧蒸発して、残渣をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解
して飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより黄褐色の結晶性粉末を得た。これ
をヘキサンにて粉砕し、１．０１ｇ（９０％）の７を淡黄褐色粉末として得た。

【０１４０】 実施例３ ７−クロロ−５−（エトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｈ．６（３１ｍｇ、０．０８８ミリモル）とＴＨＦ（０．２ｍＬ）のエタ
ノール（３ｍＬ）溶液を４時間還流した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより白色粉末を得た。クロマトグラ
フィ（ヘキサン／酢酸エチル、２０％）により白色粉末を得て、これをジクロロ
メタンとヘキサンから結晶化させ、１８ｍｇ（６３％）の８を白色結晶性粉末と
して得た。

【０１４１】 実施例４ ７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｉ．７（８６ｍｇ、０．３０４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）冷却（０℃
）溶液に、塩化ブチルマグネシウム（０．４６０ｍＬ、０．９１５ミリモル）を
加えた。１０分間攪拌後、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧蒸発することにより透明な褐色フィルムを得た。クロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル、２０％）により白色粉末を得て、これをヘキサンから
結晶化させ、２４ｍｇ（２３％）の９を白色結晶性粉末として得た。

【０１４２】 実施例５ ７−クロロ−５−（エチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｊ．７（３０．０ｍｇ、０．１０６ミリモル）のベンゼン（３ｍＬ）冷却
（１５℃）溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｎ、０．５３０ｍＬ）を加えた
。一晩攪拌後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（
３×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減
圧蒸発することにより淡褐色フィルムを得た。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル、２０％）により白色粉末を得て、これをヘキサンから結晶化させ、１
２ｍｇ（３４％）の１０を白色微細結晶性粉末として得た。

【０１４３】 方法Ｋ．３′（１．９６ｇ、４．８０ミリモル、２−クロロニコチン酸の代わ
りに４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチルを出発にル
ートＡ、ＢおよびＣにより合成した）およびラネーニッケル（過剰）の混合物を
、エタノール（１５ｍＬ）中３０分間還流した。反応液をセライトを通してろ過
、減圧蒸発することにより黄色固体を得た。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル、２０％）後、蒸発することにより５８０ｍｇ（３３％）の３″を黄色粉
末として得た。

【０１４４】

【化２６】

【０１４５】 実施例６ 臭化シクロプロピルエチルマグネシウムの合成 方法Ｌ．シクロプロピル酢酸（５．０ｇ、５０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ
）冷却（０℃）溶液に、ＢＨ₃．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、７０ｍＬ）を加えた。
一晩室温で攪拌後、反応液を水でクエンチした。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、１Ｎ塩酸（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより４．３ｇの１１を無色オイルとし
て得られ、それをさらに精製することなく用いた。

【０１４６】 方法Ｍ．ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中、１１（４．３ｇ、５０ミリモル）
、Ｉ₂（１２．７ｇ、５０ミリモル）、Ｐｈ₃Ｐ（１３．１ｇ、５０ミリモル）お
よびイミダゾール（３．４１ｇ、５０ミリモル）の混合液を２時間攪拌した。反
応液を減圧蒸発し、クロマトグラフィ（ヘキサン）後、蒸発することにより６．
３ｇ（６４％）の１２を褐色オイルとして得た。

【０１４７】 方法Ｎ．１２（０．２４５ｍＬ、１．０６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）冷却
（−７８℃）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．２５ｍＬ、２．１３ミリモル）
を加えた。室温まで加温して１時間攪拌後、この溶液を再度冷却（−７８℃に）
し、ＭｇＢｒ₂（エーテル／ベンゼン中１Ｎ、１．０６ｍＬ）を加えた。次に反
応液を室温まで温め、１時間攪拌して１３の溶液を得た。

【０１４８】

【化２７】

【０１４９】 実施例７ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｏ．７（５０ｍｇ、０．１７７ミリモル）とシクロプロピルメチルアミン
（０．０３１ｍＬ、０．３５５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１時間攪拌
した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１５
ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発す
ることにより黄色フィルムを得た。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、
３０％）により白色粉末を得て、これをヘキサンから結晶化させ、２６ｍｇ（４
２％）の１４を白色結晶性粉末として得た。

【０１５０】 実施例８ ７−クロロ−５−（フェニルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｐ．７（５０ｍｇ、０．１７７ミリモル）とアニリン（０．０２４ｍＬ、
０．２６６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（過剰）を加えた。１
５分間攪拌後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（
３×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減
圧蒸発することにより褐色フィルムを得た。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル、３０％）により黄色フィルムを得て、これをヘキサンとジクロロメタン
から結晶化させ、２７ｍｇ（４１％）の１５をクリーム白色の結晶性粉末として
得た。

【０１５１】 実施例９ ７−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロポ−１−オキシ）−５，１
０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
ンの合成 方法Ｑ．７（５０ｍｇ、０．１７７ミリモル）と３，３，３−トリフルオロプ
ロパノール（０．０４０ｍＬ、０．３５５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に
、ＮａＨ（過剰）を加えた。１５分間攪拌後、反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエン
チし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１５ｍＬ）お
よび飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することに
より黄色フィルムを得た。これをヘキサンから結晶化させ、５４ｍｇ（７７％）
の１６を黄褐色結晶性粉末として得た。

【０１５２】

【化２８】

【０１５３】 実施例９ａ ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法Ｒ．２−ピコリン（５．０ｍＬ、５１ミリモル）とＬＤＡ（５０ミリモル
）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、窒素下−７８℃で３時間攪拌した。アザアクリ
ジン７を加えて、反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで３０分かけて室温
まで温めた。反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発することにより褐色シロップを得た。クロマ
トグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、４０％）によりクリーム色フィルムを得て
、これをジクロロメタンとヘキサンから結晶化させ、６４５ｍｇ（２０％）の１
９をクリーム白色の結晶性粉末として得た。

【０１５４】 実施例９ｂ ３，７−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オールの合成 方法Ｓ；アザアクリジン水和物２０（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）および
ＮＣＳ（４９ｍｇ、０．３７ミリモル）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を窒
素下１５分間還流した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（
３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減
圧蒸発することにより黄色粉末を得た。ジクロロメタンから粉砕することにより
、１０２ｍｇ（９２％）の３−クロロアザアクリジン２１をクリーム白色の結晶
性粉末として得た。

【０１５５】

【化２９】

【０１５６】 実施例１０ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−１Ｎ−
オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合
成 方法Ｕ．１７（１５０ｍｇ、０．４２４ミリモル）とｍＣＰＢＡ（３−クロロ
過安息香酸）（９１ｍｇ、０．４２４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶
液を２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
、減圧蒸発することにより褐色フィルムを得た。クロマトグラフィ（酢酸エチル
）により無色フィルムを得て、これをジクロロメタンとヘキサンから結晶化させ
、５６ｍｇ（３６％）の１８をクリーム白色の結晶性粉末として得た。

【０１５７】

【化３０】

【０１５８】 方法Ｚ．キラルＨＰＬＣ分離はキラルカラムを用いて実施し、＞９９％ＥＥの
（Ｒ）および（Ｓ）の鏡像異性体を得た。

【０１５９】 実施例１１ ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメチル−５，１０
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成（下記のスキーム５の
Ｘ＝Ｃｌ） 方法ＡＡ：２−クロロ−３−ジフルオロアセチルピリジンの調製。マグネティ
ックスターラー、冷却浴、温度計、滴下ロート、セプタムおよび窒素導入口が具
備された１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（２０．２
ｇ、３０ｍＬ、ｄ＝０．７２２、０．２１モル）およびＴＨＦ（２００．０ｍＬ
）を入れた。この溶液を−２０℃に冷却した。ヘキサン（２．５Ｍ、８６ｍＬ、
０．２０モル）中のｎ−ブチルリチウムを３０分かけて加えた。反応混合物を−
２０℃で３０分間攪拌して−７８℃に冷却した。２−クロロピリジン（１１．３
ｇ、９．４ｍＬ、０．１モル）を５分間かけて滴下により加え、反応混合物を−
７８℃で４時間攪拌した。ジフルオロ酢酸エチル（２４．８ｇ、０．０１モル）
を１５分かけて滴下により加え、反応混合物を−７８℃で攪拌した。２時間後、
反応混合物を飽和塩化アンモニウム液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）、濃縮し黄褐色オイルを得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１
５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）により所望の物質２３（１１．６
ｇ、６１％）を黄褐色オイルとして得た。

【０１６０】 方法ＢＢ．２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ジフルオロアセチ
ルピリジンの調製：マグネティックスターラー、油浴、温度計、還流用冷却器お
よび窒素導入口が具備された１００．０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−クロロ−
３−ジフルオロアセチルピリジン２３（２．７５ｇ、１４．４ミリモル）および
４−クロロアニリンを３％Ｈ₂Ｏ−ＡｃＯＨに溶解し、１４時間加熱還流した。
反応混合物を冷却してロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた褐色
残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。カラムクロマトグラ
フィ（ＳｉＯ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により所望の物質２４（２．１
５ｇ、ｍｐ７３〜７４℃、５３％収率）を黄色固体として得た。

【０１６１】 方法ＣＣ：４−アザ−７−クロロ−９−ジフルオロメチルアクリジンの調製。
マグネティックスターラーおよび窒素導入口が具備された５０．０ｍＬの丸底フ
ラスコに、濃Ｈ₂ＳＯ₄、次いで２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−
ジフルオロアセチルピリジン（２．５ｇ、８．８ミリモル）を１５分かけて少し
ずつ加えた。反応混合物は、橙黄色の均一溶液となり、２３℃で４８時間攪拌し
た。反応液を氷（２５０ｇ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ₃（３０〜３２ｇ）で注
意深く中和した。クリーム色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して２．
３ｇ（９８％）の所望の生成物２５（ｍｐ２３２〜２３３℃）を得て、これをさ
らに精製することなく用いた。

【０１６２】 方法ＤＤ：７−クロロ−９−シクロプロピルメトキシ−９−ジフルオロメチル
−４−アザアクリジンの調製。マグネティックスターラー、冷却浴および窒素導
入口が具備された２５０．０ｍＬの丸底フラスコに、４−アザ−７−クロロ−９
−ジフルオロメチルアクリジン（２．０ｇ、７．５６ミリモル）、シクロプロピ
ルカルビノール（０．８２ｇ、１１．４ミリモル、１．５当量）および無水ＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）を入れた。クリーム色の懸濁液を窒素下−１０℃に冷却し、Ｎａ
Ｈ（６０％オイル分散）を１０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０〜５℃
で３時間攪拌してから氷でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０
０ｍＬ）で抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィ
（ＳｉＯ₂、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１％Ｅｔ₃Ｎ）により１．４ｇの所望
の生成物２６（ｍｐ８３〜８４℃、５５％）をクリーム色固体として得た。

【０１６３】 スキーム５

【０１６４】

【化３１】

【０１６５】 実施例１２〜１４は、実施例１１に記載された方法に従って調製した： 実施例１２ ７−フルオロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、９００ｍｇ、ｍｐ１３７
〜１３８℃。

【０１６６】 実施例１３ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５−ジフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、２７４ｍｇ、ｍ
ｐ１４８〜１４９℃。

【０１６７】 実施例１４ ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−ジフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、１７ｍｇ、ｍｐ２０４〜
２０５℃。

【０１６８】 実施例１５ ３−クロロ−７−フルオロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメ
チル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法ＥＥ：２８（８００ｍｇ、２．３８ミリモル）のイソプロパノール（１６
ｍＬ）溶液をＮ−クロロスクシンイミド（３１６ｍｇ、２．３８ミリモル）で処
理した。生じた懸濁液を９０℃に加熱すると均一溶液となった。１０分間加熱後
、新たに沈殿が形成された。反応を２３℃に冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡ
ｃとＨ₂Ｏとに分配し、水相をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して黄色固体を得た。カラムクロマトグ
ラフィ（ＳｉＯ₂、６５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、勾配
溶離）により所望の物質２９（３７２ｍｇ、５５％）を得た。

【０１６９】 実施例１１の方法ＤＤに示されるシクロプロピルカルビノールとの処理は、７
−フルオロ−２−クロロ−９−シクロプロピルメトキシ−９−ジフルオロメチル
−４−アザアクリジン（１４１ｍｇ、ｍｐ１６９〜１７０℃）を得た。

【０１７０】

【化３２】

【０１７１】 実施例１６ ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメチル−５，１０
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシドの合成 方法ＦＦ：マグネティックスターラーおよび窒素導入口が具備された１０．０
ｍＬの丸底フラスコに、７−フルオロ−９−シクロプロピルメトキシ−９−ジフ
ルオロメチル−４−アザアクリジン（１．４ｇ、４．１５ミリモル）および無水
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）を入れた。ＭＣＰＢＡ（１．２３ｇ、４．６４ミリモル
）を少量ずつ加え２３℃で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、
ＮａＨＣＯ₃液（３×１００ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
た。濃縮により黄色残渣を得、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１％Ｅｔ₃Ｎ
−ＥｔＯＡｃ）により精製して１．０３ｇの７−クロロ−５−シクロプロピルメ
トキシ−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］
ナフチリジン１−オキシド（ｍｐ１８５〜１８６℃、７０％収率）を黄緑色固体
として得た。

【０１７２】 実施例１７〜２０は、実施例１６に記載された方法に従って調製した： 実施例１７ ７−フルオロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、１０２ｍｇ
、ｍｐ１６６〜１６７℃。

【０１７３】 実施例１８ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５−ジフルオロメチル
−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、１
６４ｍｇ、ｍｐ１７５〜１７６℃。

【０１７４】 実施例１９ ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−ジフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、９．２ｍｇ
、ｍｐ２１０〜２１１℃。

【０１７５】 実施例２０ ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ）−５−ジフルオロメチル−
５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、８４
ｍｇ、ｍｐ１６３〜１６４℃。

【０１７６】 実施例２１ ５−ブチル−７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法ＧＧ：７−クロロ−９−ジフルオロメチル−４−アザアクリジン（３９６
ｍｇ、１．５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下−７８℃に冷却した
。ｎ−ブチルリチウムを１５分かけて加え、反応混合液を−７８℃で５時間攪拌
した。反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。カラムクロ
マトグラフィ（ＳｉＯ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１％Ｅｔ₃Ｎ）により、
所望の物質５−ｔ−ブチル−７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（１０ｍｇ、２．１％）を粘稠性
黄色オイルとして得た。

【０１７７】 実施例２２は、実施例２１に記載された方法に従って調製した： 実施例２２ ５−（２−シクロプロピルエチル）−７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５
，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、２９ｍｇ、粘性オイ
ル、ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．１１２２（Ｍ⁺＋Ｈ） Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦ₂Ｎ₂。

【０１７８】 スキーム６

【０１７９】

【化３３】

【０１８０】 実施例２３および実施例２４ ７−クロロ−５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３７）および７−フルオロ−
５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３８）の合成 方法ＨＨ ２−クロロ−３−（２，２−ジフルオロプロピオニル）ピリジン（
３３）の調製：ジイソプロピルアミン（１１．８ｍＬ、８４．００ミリモル）の
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３２
．ｍＬ、８０．００ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で３０
分間攪拌して−７８℃に冷却した。２−クロロピリジン（３．８２ｍＬ、４０．
００ミリモル）を滴下により加えた。生じた黄色液を−７８℃で３時間２０分攪
拌した。２，２−ジフルオロプロパン酸エチルを滴下により加えた。−７８℃で
３時間４０分後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン）により３３（３．５４４ｇ、８６％収率）を黄色オイルとして
得た。

【０１８１】 ２−フルオロ−３−（２，２−ジフルオロプロピオニル）ピリジン（３４）を
、方法ＨＨに記載された方法に従って調製した。

【０１８２】 ２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロプロピ
オニル）ピリジン（３５）の調製： 方法ＩＩ：１０：１ＡｃＯＨ−Ｈ₂Ｏ（３８．５ｍＬ）中、２−クロロ−３−
（２，２−ジフルオロプロピオニル）ピリジン（３３）（３．１９０ｇ、１５．
５２ミリモル）の濁った溶液に、４−クロロアニリン（３．０００ｇ、２３．２
８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を２１時間緩やかに加熱還流した。次
いで反応混合液を減圧濃縮した。その結果生じた褐色残渣をＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（４０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により３５（
３．７４０ｇ、８１％収率）を黄色固体（ｍ．ｐ．８５〜８６℃）として得た。

【０１８３】 ２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロプロ
ピオニル）ピリジン（３６）を、方法ＩＩに記載された方法に従って調製した。

【０１８４】 ７−クロロ−５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３７）の調製： 方法ＪＪ：２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフル
オロプロピオニル）ピリジン（３５）（１９０ｍｇ、０．６４０ミリモル）を濃
硫酸（１ｍＬ）で処理した。その結果生じた赤色均一溶液を室温で４７．５時間
攪拌した。反応を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、
ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）により３７（１７３ｍｇ、９１％収率）を灰白色固体（ｍ．ｐ．１８８〜１
９０℃）として得た。

【０１８５】 ７−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３８）を、方法ＪＪに記載
された方法に従って調製した。

【０１８６】 実施例２５ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジフルオロエ
チル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３９）の調
製： 方法ＫＫ：シクロプロピルメタノール（１．２ｍＬ、１４．５８ミリモル）中
、７−クロロ−５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３７）（１７３ｍｇ、０．５
８３ミリモル）の攪拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（４４６μＬ、５．８３ミリ
モル）を加えた。その結果生じた溶液を３時間１５分加熱還流した。反応混合液
を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）により精製して、３９（１７６ｍｇ、８６％収率）を灰白色固体として得た
。

【０１８７】 実施例２６ ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジフルオロ
エチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（４０）を
、方法ＫＫに記載された方法に従って調製した。

【０１８８】 実施例２７ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジフルオロエ
チル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−Ｎ−オ
キシド（４１）の調製： 方法ＬＬ：７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジ
フルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（
３９）（１５６ｍｇ、０．４４５ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（２
ｍＬ）攪拌溶液に、過酢酸（酢酸中３２重量％、１２２μＬ、０．５７９ミリモ
ル）を室温で加えた。室温１５時間後、反応を１：１の１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水／
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出
した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、４
１（１６０ｍｇ、９８％収率）を淡黄色固体（ｍ．ｐ．６５〜６６℃）として得
た。

【０１８９】 実施例２８ ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジフルオロ
エチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−Ｎ−
オキシド（４２）を、方法ＬＬに記載された方法に従って調製した。

【０１９０】 スキーム７

【０１９１】

【化３４】

【０１９２】 実施例２９ ７−クロロ−５−シアノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（４９）の調製： 方法ＭＭ：７−クロロ−５−ヒドロキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）
−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（３７）（１．６２
０ｇ、５．３９３ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）溶液を１６時間加
熱還流した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（９
０％〜９５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）により精製して、４７（１．４
６０ｇ、９７％収率）を黄色固体（ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃）として得た。

【０１９３】 ７−フルオロ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナ
フチリジン（４８）を、方法ＭＭに記載された方法に従って調製した。

【０１９４】 ７−クロロ−５−シアノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（４９）の調製： 方法ＮＮ：７−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエチル）−４−アザアクリ
ジン（４７）（１．４４０ｇ、５．１６７ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）
攪拌溶液に、ＮａＣＮ（５３３ｍｇ、１０．３３４ミリモル）を室温で加えた。
室温１５時間後、反応を１：１の飽和Ｎａ₂ＣＯ₃／水（５０ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％〜４０
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）により、４９（１．１０６ｇ、７０％収率
）を黄色固体として得た。

【０１９５】 実施例３０ ７−フルオロ−５−シアノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５０）を、方法ＮＮに記載され
た方法に従って調製した。

【０１９６】 ７−クロロ−５−ホルミル−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５１）の調製： 方法ＯＯ：７−クロロ−５−シアノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５
，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（４９）（８６２ｍｇ、
２．８２０ミリモル）の無水メチレンクロリド（３５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８
℃でＤＩＢＡＬ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、８．４６ｍＬ）を滴下して加えた。−
５０℃で３時間４０分後、１Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、
ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン、勾配溶離）により、５１（７０６ｍｇ、８１％収率）を黄色固体と
して得た。

【０１９７】 実施例３２ ７−フルオロ−５−ホルミル−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５２）を、方法ＯＯに記載さ
れた方法に従って調製した。

【０１９８】 実施例３３ ７−クロロ−５−ジイソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチル
）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５３）の調製： 方法ＰＰ：７−クロロ−５−ホルミル−５−（１，１−ジフルオロエチル）−
５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５１）（６１９ｍｇ
、２．００５ミリモル）の無水オルトギ酸トリイソプロピル（３０．０ｍＬ、１
３４ミリモル）、無水イソプロパノール（１０ｍＬ）および無水メチレンクロリ
ド（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（７６３ｍｇ、４．０１０ミ
リモル）を室温で加えた。室温１８時間後、反応を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水（２５ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水
で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（３０％〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）により、５３（４００ｍｇ
、４９％収率）が黄色固体として得られ、同時に出発原料の５１（２８０ｍｇ）
を４５％回収した。

【０１９９】 実施例３４ ７−フルオロ−５−ジイソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチ
ル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５４）を、方
法ＰＰに記載された方法に従って調製した。

【０２００】 実施例３５ ７−クロロ−５−イソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチル）
−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５５）の調製： 方法ＱＱ：７−クロロ−５−ジイソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフル
オロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５３
）（３６０ｍｇ、０．８７６ミリモル）の無水メチレンクロリド（４ｍＬ）攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）とトリエチルシラン（６．０ｍＬ、３６．
４４モル）を室温で加えた。室温１４時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィ（３０％〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離
）により精製し、５５（２４８ｍｇ、８０％収率）を黄色固体（ｍ．ｐ．１４８
〜１４９℃）として得た。

【０２０１】 実施例３６ ７−フルオロ−５−イソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチル
）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５６）を、方法
ＱＱに記載された方法に従って調製した。

【０２０２】 実施例３７ ７−クロロ−５−イソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチル）
−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−Ｎ−オキシド
（５７）の調製： 方法ＲＲ：７−クロロ−５−イソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオ
ロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（５５）
（１０８ｍｇ、０．３０６ミリモル）のメチレンクロリド（３ｍＬ）攪拌溶液に
、ＭＣＰＢＡ（７７％最大、１０３ｍｇ、０．４５９ミリモル）を室温で加えた
。室温２時間１５分後、反応を１：１の１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水／飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有
機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、５７（１０２ｍｇ、９
０％収率）を淡黄色固体（ｍ．ｐ．５６〜５７℃）として得た。

【０２０３】 実施例３８ ７−フルオロ−５−イソプロポキシメチル−５−（１，１−ジフルオロエチル
）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−Ｎ−オキシ
ド（５８）を、方法ＲＲに記載された方法に従って調製した。

【０２０４】 スキーム８

【０２０５】

【化３５】

【０２０６】 スキーム９

【０２０７】

【化３６】

【０２０８】 実施例３８ ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，８］ナフチリジン−５−カルボニトリルの調製 方法ＳＳ：７（５．０１ｇ、１８．８ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に
、ＫＣＮ（１．４７ｇ、２２．６ミリモル）を加えて、反応液を３０分間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３
×６０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧
蒸発した。残渣をヘキサンと酢酸エチルで粉砕し、５．０６ｇ（９２％）の５９
を黄褐色粉末として得た。

【０２０９】 実施例３９ ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，８］ナフチリジン−５−カルボアルデヒドの調製 方法ＴＴ：５９（４．８１ｇ、１６．４ミリモル）のジクロロメタン（１００
ｍＬ）冷却（−５０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジクロロメタン中１Ｎ、４９
．２ｍＬ、４９．２ミリモル）を加えて、反応液を１時間攪拌した。反応液を注
意深くクエンチし、次いで１Ｎ塩酸により−５０℃で加水分解した。反応液を酢
酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×６０ｍＬ）と飽
和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発した。残渣を
ヘキサンと酢酸エチルで粉砕し、３．１５ｇ（６５％）の６０を黄褐色粉末とし
て得た。

【０２１０】 実施例４０ ５−ジイソプロポキシメチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製 方法ＵＵ；濃Ｈ₂ＳＯ₄（５４ｍＬ、１．０２ミリモル）を、６０（３０２ｍｇ
、１．０２ミリモル）およびオルトギ酸トリエトキシ（０．８５ｍＬ、５．１ミ
リモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加え、反応液を一晩攪拌した。反応液を
酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）と飽和Ｎ
ａＣｌ（５ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発し６１を黄色フィル
ムとして得た。残渣は、さらに精製することなく用いた。

【０２１１】 実施例４１ ７−フルオロ−５−イソプロポキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製 方法ＶＶ；６１（３１０ｍｇ、０．７７９ミリモル）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液
に、ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ（０．２１９ｍｌ、２．３４ミリモル）を滴下して加え、反
応液を一晩攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮＡＯＨ（３×
２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）とで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸
発して蜂蜜色のシロップを得た。残渣をメタノール（５ｍＬ）中ＨＣｌ（ジオキ
サン中４Ｎ、１ｍＬ）と１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）とで洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発し６２を黄色泡状物として得た。残渣は、さらに
精製することなく用いた。

【０２１２】 実施例４２ 方法ＷＷ；ケタール６３（８５ｍｇ、０．１９８ミリモル）とトリエチルシラ
ン（０．３２０ｍＬ、１．９８ミリモル）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液
に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、反応を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（
３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍ
Ｌ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発した。残渣のクロマトグラフィ（
ヘキサン／酢酸エチル、２０％）により５８ｍｇ（７９％）の６４（ヘキサン中
粉砕後）をクリーム白色粉末として得、並びに１５ｍｇ（２３％）の６５（ヘキ
サン中粉砕後）白色粉末として得た。

【０２１３】 実施例４３ ７−クロロ−５−ピラゾール−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製 方法ＸＸ；６５（６８２ｍｇ、２．１７ミリモル）およびジイソプロピルアミ
ン（１．１３ｍＬ、６．５２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタ
ンスルホニル（０．３３６ｍＬ、４．３４ミリモル）を加え、反応液を２時間攪
拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍ
Ｌ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、活性炭で澄明に
し減圧蒸発した。残渣のクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、２０％）に
より無色フィルムを得た。これをジクロロメタンとヘキサンで粉砕して６８８ｍ
ｇ（８１％）の６６を白色粉末として得た。

【０２１４】 方法ＹＹ；６６（２６ｍｇ、０．０６６ミリモル）、ピリゾール（２２ｍｇ、
０．３３ミリモル）および過剰のＫ₂ＣＯ₃のＤＭＦ（３ｍＬ）混合液を１００℃
で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ₃ （３×２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）とで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し減
圧蒸発した。残渣のクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、３０％）により
無色フィルムを得た。これをヘキサンで粉砕して１２ｍｇ（５０％）の６７を白
色粉末として得た。

【０２１５】 スキーム１０

【０２１６】

【化３７】

【０２１７】 実施例４４ ３−クロロ−１０−トリフルオロメチル−９、１０−ジヒドロ−１，８，９−
トリアザ−アントラセン−１０−オール 方法ＺＺ；２−アミノ−５−クロロピリジン（５ｇ、３８．８９ミリモル）の
０℃に冷却したジクロロメタン（７５ｍＬ）懸濁液に、一定の流量でトリエチル
アミン（９．７ｍＬ、７０ミリモル）を加え、次いで塩化ピバロイル（７．２ｍ
Ｌ、５８．３３ミリモル）を１０分間かけて滴下により加えた。反応液を攪拌し
、１時間かけて室温まで温めた。反応液を飽和塩化アンモミウム（１００ｍＬ）
でクエンチし、５０％ジエチルエーテル−ヘキサン混液（２×２００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥した。ろ過および濃縮により淡黄色オイルを生成し、これを５０％ジエチ
ルエーテル−ヘキサン混液（１００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルプラグを通して
ろ過した。蒸発により８．６ｇ（定量的）の７１を灰白色固体として得られたが
、これをさらに精製することなく用いた。

【０２１８】 Ｎ−［５−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシ
エチル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成 方法ＡＡＡ；Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２，２−ジメチルプロパン
アミド（２．５ｇ、１１．７５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８
℃でｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１５．２ｍＬ、２５．８５ミリ
モル）を１０分かけて滴下により加えた。反応液を−７８℃で３時間攪拌し、ト
リフルオロ酢酸エチル（４．２ｍＬ、３５．２５ミリモル）を滴下により加えた
。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、４５分間かけて室温まで温めた。さらに
３０分間室温で攪拌後、反応液を飽和塩化アンモミウム（１００ｍＬ）を滴下に
より加えてクエンチし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）と
に分配した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１５０ｍ
Ｌ）で希釈した。一晩放置後、２．８５ｇ（７８．５％）の灰白色の結晶７２を
採取し減圧乾燥したが、さらに精製することなく用いた。

【０２１９】 １−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノンの合成 方法ＢＢＢ；Ｎ−［５−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−
ジヒドロキシエチル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド７２
（１ｇ、３．２３ミリモル）を、６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）とジメトキシエタン
（３ｍＬ）の混液に溶解し、１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混
合物を氷にあけて、ＮａＨＣＯ₃を徐々に加えて塩基性にした。混合物を、酢酸
エチル中のジエチルエーテル５０％混合液（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた
有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濃縮により
０．６６ｇ（９０％）の７３を鮮やかな黄色固体として生成したが、これをさら
に精製することなく用いた。

【０２２０】 １−［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，２，２
−トリフルオロエタノンの合成 方法ＣＣＣ；１−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）−２，２，２
−トリフルオロエタノン（４．８６ｇ、２１．６９ミリモル）、トリフェニルメ
チルカルビノール（６．７８ｇ、２６．０２ミリモル）およびｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（０．４１ｇ、２．１６ミリモル）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋト
ラップおよび還流用冷却器の付いた２００ｍＬ丸底フラスコ中でアセトニトリル
（７５ｍＬ）に溶解した。１６時間加熱還流後、反応混合物を冷却し、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）
と飽和食塩水（１×１００ｍＬ）とで洗浄、濃縮した。クロマトグラフィ（Ｓｉ
Ｏ₂、２０％ジエチルエーテル−ヘキサン）により５．７６ｇ（５７％）の７４
を黄色固体として得た。

【０２２１】 １−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−［５−クロロ−２−（トリチルア
ミノ）−３−ピリジニル］−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成 方法ＤＤＤ；ジイソプロピルアミン（１．０８ｍＬ、７．７１ミリモル）のＴ
ＨＦ溶液を、温度が−６５℃以下に保つように滴下してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中２．５Ｍ、３．２ｍＬ、７．９ミリモル）と−７８℃で処理した。−７８℃で
１時間攪拌後、２−クロロピリジン（０．４３５ｍＬ、４．６２ミリモル）を、
−７０℃以下の温度を維持する速度で反応液に加えた。−７８℃で３時間攪拌後
、１−［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，２，２
−トリフルオロエタノン（１．８ｇ、２０ｍＬＴＨＦ中３．８２ミリモル）の溶
液を、温度が−７０℃以上に上昇しないように滴下により反応液に加えた。反応
液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで９０分かけて室温まで温めた。さらに３０
分間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモミウム（５０ｍＬ）を滴下により加えてク
エンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層
を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濃縮した。その結果生
じた固体のジエチルエーテル（１００ｍＬ）による粉砕により、１．３７ｇ（６
１％）の７５を褐色固体として得られたが、これをさらに精製することなく用い
た。

【０２２２】 ３−クロロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
ピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法ＥＥＥ；１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−［５−クロロ−２−
（トリチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
（３．６ｇ、６．２ミリモル）を、酢酸（３６ｍＬ）と水（９ｍＬ）の混液に溶
解し、加熱還流した。２４時間後、反応液を室温まで冷却し、氷にあけた。混合
物を、ＮａＨＣＯ₃を徐々に加えて塩基性にし、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾
燥、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、４０％酢酸エチル−ヘキサン）に
より１．２２ｇ（６５．２％）の７６を灰白色固体として得た。

【０２２３】 実施例４５ ３−クロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチル−９
，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセンの合成 方法ＦＦＦ；３−クロロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１
６６ミリモル）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（１．５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。３０分後、
反応混合液を激しく攪拌する飽和ＮａＨＣＯ₃液に滴下して加え、酢酸エチル（
２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で
乾燥、濃縮して３８．７ｍｇ（８２．５％）の７７を淡褐色固体として得、これ
をさらに精製することなく用いた。

【０２２４】 ３−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法ＧＧＧ；５−トリフルオロメチル−３−クロロピリド［２，３−ｂ］［１
，８］ナフチリジン（２０ｍｇ、０．０５６ミリモル）のシクロプロピルメチル
アルコール（１．５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１４μＬ、０．１８ミリ
モル）で処理し、９０分間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に
溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）とで洗浄、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮し次いでクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）により２２ｍｇ（８７．７％、ｍｐ１８８℃）の７８を白色固体
として生成した。

【０２２５】 実施例４６ ３−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−９−Ｎ−
オキシドの合成 方法ＨＨＨ；３−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフル
オロメチル）−５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジ
ン（０．０２ｇ、０．０５６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、ｍ
−クロロ過安息香酸と一度に処理し、室温で４時間攪拌した。反応液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配
した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮とクロ
マトグラフィ（ＳｉＯ₂、６０％酢酸エチル−ヘキサンから１００％酢酸エチル
から５％メタノール−ジクロロメタン、勾配溶離）により１２．５ｍｇ（６０％
）の白色固体７９を得た。

【０２２６】 実施例４７ ３−クロロ−５−（イソプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−
５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン（１０）の合
成は、方法ＧＧＧに記載された方法に従った（５５ｍｇ、１５％）。

【０２２７】 実施例４８ ３−クロロ−５−（イソプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−
５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−９−Ｎ−オ
キシド（１１）の合成は、方法ＨＨＨに記載された方法に従った（３５ｍｇ、８
２％）。

【０２２８】 スキーム１１

【０２２９】

【化３８】

【０２３０】 実施例４９ ３，７−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジ
ヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジンの合成 方法ＩＩＩ；３−クロロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン（０．２３ｇ、０．
７６ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（
０．１１ｇ、０．８４ミリモル）を加え、反応液を１２０℃で１時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃にあけた。生じた混合物を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄
で乾燥した。濃縮とジエチルエーテルによる粉砕により、０．１７５ｇ（６８．
１％）の８２を白色固体として生成した。

【０２３１】 実施例５０ ５−トリフルオロメチル−３，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］［１，８］
ナフチリジンの合成 方法ＪＪＪ；３，７−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン（７５ｍｇ、
０．２２３ミリモル）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（２．０ｍＬ）溶液を７０℃で１時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合液を激しく攪拌する飽和ＮａＨＣＯ₃液に滴下して加
え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗
浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濃縮して８５ｍｇ（２１％）の８３を淡褐色固体として
生成し、これをさらに精製することなく用いた。

【０２３２】 実施例５０ａ ３，７−ジクロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５−トリフルオロメチ
ル−５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン（８４）
の合成は、方法ＧＧＧに記載された方法に従った（１０．５ｍｇ、５７％）。

【０２３３】 スキーム１２

【０２３４】

【化３９】

【０２３５】 実施例５１ ７−クロロ−５−シアノ−５−（ジフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９２）の調製： 方法ＫＫＫ：７−クロロ−９−（ジフルオロメチル）−４−アザアクリジン（
９１）（１．２８ｇ、４．８４ミリモル）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液
に、ＮａＣＮ（７１１ｍｇ、１４．５１ミリモル）を室温で加えた。室温で１５
時間後、反応液をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽
出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
）により９２（７４７ｍｇ、５３％収率）を褐色固体として得た。

【０２３６】 実施例５２ ７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−ホルミル−５，１０−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９３）の調製： 方法ＬＬＬ；７−クロロ−５−シアノ−５−（ジフルオロメチル）−５，１０
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９２）（７４７ｍｇ、２．５
５ミリモル）の無水メチレンクロリド（４０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でＤＩ
ＢＡＬ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、７．６７ｍＬ）を滴下により加えた。−５０℃
で３時間後、反応を１．０Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（
３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、ろ
過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、３０％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン）により９３（２９９ｍｇ、３９％収率）を黄色固体として得た。

【０２３７】 実施例５３ ７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−ジイソプロポキシメチル−５，
１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９４）の調製： 方法ＭＭＭ；７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−ホルミル−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９３）（２９４ｍｇ、１．
０ミリモル）の無水オルトギ酸トリイソプロピル（８．２４ｍＬ、３６．９８ミ
リモル）と無水イソプロパンール（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温でｐ−ＴｓＯＨ・
Ｈ₂Ｏ（３８０ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。室温で１．５時間後、反応を
減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン）により９４（１３２ｍｇ、３４％収率）を黄色固体として得た。

【０２３８】 実施例５４ ７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−イソプロポキシメチル−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９５）の調製： 方法ＮＮＮ；７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−ジイソプロポキシ
メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９４）（５
０ｍｇ、０．１３ミリモル）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）攪拌溶液に、室温で
ボラン−メチルスルフィド複合体（３６μＬ、０．３８ミリモル）を加えた。室
温で１４時間後、反応混合物を１．０Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減
圧濃縮した。その結果得られた黄色残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ジオキ
サン中の４Ｎ ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性にし、室温で３時間攪拌した。この
溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。残渣は、定
量的収量で９５を与えた。

【０２３９】 実施例５５ ７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−イソプロポキシメチル−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−Ｎ−オキシド（９６）
の調製： 方法ＯＯＯ；７−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−５−イソプロポキシメ
チル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（９５）（４４
ｍｇ、０．１３ミリモル）のメチレンクロリド（３ｍＬ）攪拌溶液に、ＭＣＰＢ
Ａ（７７％最大、４４ｍｇ、０．１９ミリモル）を室温で加えた。室温１６時間
後、反応を１：１の１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水／飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過し減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、９６（６ｍｇ、１３％収率）を赤色オイ
ルとして得た。

【０２４０】

【化４０】

【０２４１】 実施例５６ ７−クロロ−１，５−ジヒドロ−５−（Ｎ−エチルアミノメチル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製 ７（１．７７ｇ、６．２６ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液
に、ニトロメタン（６ｍＬ）次いでＤＢＵ（１．９ｍＬ、１２．５２ミリモル）
を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、７０℃に１時間加温した。反応液を
室温まで冷却し、飽和ＮＨ₄ＣｌにあけてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（２
０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して１０２（１．７４ｇ、８１％収率）
を黄色泡状物の形態で得た。

【０２４２】 １０２（１．７４ｇ、５．０６ミリモル）と塩化スズ二水和物（５．７０ｇ、
２５．２６ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を６０℃に加温した。次
に濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、生じた溶液を６０℃で３０分間攪拌した。揮発物
を減圧留去し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ１２に調整した。この水相をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して１．３８ｇ（
８７％）の１０３を淡ピンク色固体として単離し得た。

【０２４３】 アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の第１級アミン１０３（１００ｍｇ、０．３
２ミリモル）、ヨ−ドエタン（０．１１８ｍＬ、０．４８ミリモル）およびＫ₂
ＣＯ₃（１３３ｍｇ、０．９６ミリモル）の混合物を７０℃で２時間加熱した。
反応混合物をＨ₂Ｏにあけて、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥
、ろ過、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を用いて精製して４６ｍｇ（４２％、ｍ
ｐ１４２．３〜１４４．２℃）の１０４を得、これをＥｔ₂Ｏ溶液から徐々に蒸
発させて結晶化した。

【０２４４】 実施例５７ ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２４５】

【化４１】

【０２４６】 ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中のアミン１０３（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）
とアセトン（０．０２６ｍＬ、０．３５ミリモル）混合物を０℃に冷却した。反
応混合物を氷酢酸の数滴の滴下によりｐＨ４にすると、その添加により溶液とな
った。溶液を１５分間攪拌後、ＮａＣＮＢＨ₄（２２ｍｇ、０．３４ミリモル）
を加えた。反応液を室温に温めながら３時間攪拌してから、徐々に飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃にあけた。ＥｔＯＡｃで抽出、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して１１
６ｍｇ（１００％、ｍｐ１８２．２〜１８４．８℃）の１０５を白色泡状物の形
態で得られ、これをヘキサン溶液から徐々に蒸発させて結晶化した。

【０２４７】 実施例５８ ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
の調製

【０２４８】

【化４２】

【０２４９】 ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の１０４（７６ｍｇ、０．２１ミリモル）とホルム
アルデヒド（３７％水溶液、０．０４０ｍＬ）混合物を、０℃で数滴の氷酢酸を
添加することによりｐＨ４に調整した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₄（２１ｍｇ、
０．３２ミリモル）を加えて、反応混合液を徐々に室温に温めながら３時間攪拌
した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃にあけて、ＭｅＯＨを減圧留去し、残った水
相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して７６ｍ
ｇ（９９％、ｍｐ１３９．６〜１４１．２℃）の標題化合物が得られ、これをヘ
キサン溶液から徐々に蒸発させて結晶化した。

【０２５０】 実施例５９ ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２５１】

【化４３】

【０２５２】 １０４（１１０ｍｇ、０．３２ミリモル）と過剰のアセトアルデヒドのＭｅＯ
Ｈ（３ｍＬ）溶液を、０℃で数滴の氷酢酸を添加することによりｐＨ４に調整し
た。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₄（４４ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えて、反応
混合液を室温に温めた。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃にあけてＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して４８ｍｇ（４０％
、ｍｐ１１５〜１１７℃）の標題化合物が得られ、これをヘキサン溶液から徐々
に蒸発させて結晶化した。

【０２５３】 実施例６０ ５−（アセトアミドメチル）−７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２５４】

【化４４】

【０２５５】 １０３（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、室温で
無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ミリモル）を加えた。この溶液を２時間攪拌後
、水にあけてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮、
次いでヘプタンと共に濃縮した。粗製固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄して、４５ｍｇ（
６７％、ｍｐ２７１．６〜２７３．２℃）の標題化合物が無色の結晶形で得られ
た。

【０２５６】 実施例６１ ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−メチルスルホニルメチル）−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２５７】

【化４５】

【０２５８】 無水メタンスルホン酸（７９ｍｇ、０．４５ミリモル）を、アミン１０６（出
発物質として７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１−アザアクリジン
を用いて実施例１の方法に従って調製した）とトリエチルアミン（０．１４６ｍ
Ｌ、１．０５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。１時間後
、反応混合物を水にあけてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、
ろ過、濃縮して、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂からゆっくりと蒸発させ結晶化した。標題化
合物（４７ｍｇ、３３％、ｍｐ２３４．９〜２３７．４℃（ｄ））を淡黄色結晶
形で得られた。

【０２５９】 実施例６２ ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルアミドメチル）−５
−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２６０】

【化４６】

【０２６１】 標題化合物（ｍｐ２２８．６〜２２９．４℃）を、無水スルホン酸の代わりに
塩化イソブチリルを用いて実施例６１の方法に従って調製した。

【０２６２】 実施例６３ ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルグアナジノメチル）
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジンの調製

【０２６３】

【化４７】

【０２６４】 アミン１０６（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）とトリエチルアミン（０．２４
ｍＬ、０．１７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でイソプロピルイソ
シアナート（０．０１７ｍＬ、０．１７ミリモル）を加えた。１時間攪拌後、反
応混合物をＨ₂ＯにあけてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。溶液にするために、数滴のＭ
ｅＯＨを有機相に添加した。次にこの溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮した
。残渣の固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄して、２５ｍｇ（３８％、ｍｐ２７３．２〜２
７５．０℃）の純粋な標題化合物が白色固体形で得られた。

【０２６５】 実施例６４ １，５−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−イソプロピルメチル）−５−（
トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシド）の
調製

【０２６６】

【化４８】

【０２６７】 アミン１０６（１．０ｇ、３．５ミリモル）のアセトニトリル（３２ｍＬ）懸
濁液に、室温でＮＥｔ₃（０．９７５ｍＬ、７．０ミリモル）、次いでＢｏｃ₂Ｏ
（０．８８５ｍＬ、３．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を１．５時間攪
拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌにあけた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥、ろ過、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．０ｇ（７５％）の１０７を白色固体形
で得た。

【０２６８】 １０７（１．１ｇ、２．３ミリモル）とＭＣＰＢＡ（１．１ｇ、３．４ミリモ
ル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を
飽和ＮａＨＣＯ₃にあけてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ
過、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）により精製して９０６ｍｇ（７９％）の１０８を褐色泡状形で得た。

【０２６９】 １０８（４１３ｍｇ、０．７３ミリモル）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を室温で１
時間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ１１に調
整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮
して、２１８ｍｇ（９５％）の１０９を淡褐色固体形で得た。

【０２７０】 アミン１０９（２１８ｍｇ、０．７０ミリモル）とアセトン（０．５６ｍＬ、
０．７６ミリモル）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液を、０℃で数滴の氷酢酸を添
加することによりｐＨ４に調整した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₄（４８ｍｇ、０
．７３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温めて１．５時間攪拌し、その
後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃にあけた。ＭｅＯＨを減圧留去し、残った水相を
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して２１３ｍｇ
（８６％、ｍｐ１７２．１〜１７３．６℃）の標題化合物が泡状形で得られ、こ
れをＥｔ₂Ｏ溶液から徐々に蒸発させて結晶化した。

【０２７１】 実施例６５ ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
シド）の調製

【０２７２】

【化４９】

【０２７３】 アミン１０９（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）と過剰のアセトアルデヒドのＭ
ｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で数滴の氷酢酸を添加することによりｐＨ４
に調整した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₄（２６ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温に温めて１．５時間攪拌し、その後、混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃にあけた。ＭｅＯＨを減圧留去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラ
フィ（１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）により精製して６０ｍｇ（８６％、ｍｐ１６
６．９〜１６８．６℃）の標題化合物が得られ、これをＥｔ₂Ｏ溶液から徐々に
蒸発させて結晶化した。

【０２７４】 実施例６６ ５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
シド）の調製

【０２７５】

【化５０】

【０２７６】 標題化合物（ｍｐ１８０．５〜１８２．２℃）を、アセトアルデヒドの代わり
に３７％ホルムアルデヒドを用いて実施例６５の方法により調製した。

【０２７７】 実施例６７ ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド）の調製

【０２７８】

【化５１】

【０２７９】 標題化合物（ｍｐ１６９．９〜１７２．１℃）を、アミン１０６の代わりにア
ミン１０３を用いて実施例６４の方法に従って調製した。

【０２８０】 実施例６８ ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド）の調製

【０２８１】

【化５２】

【０２８２】 標題化合物（ｍｐ１５３．７〜１５５．４℃）を、実施例６５に記載された方
法によりアミン１１０（出発物質としてアミン１０３を用いて実施例６４の方法
に従って調製した）から調製した。

【０２８３】 実施例６９ ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
ド）の調製

【０２８４】

【化５３】

【０２８５】 標題化合物（ｍｐ１５１．３〜１５３．５℃）を、実施例６６の方法を用いて
１１０から調製した。

【０２８６】 以下の化合物は、上記方法を用いて合成し得る。

【０２８７】表１^*

【０２８８】

【化５４】

【０２８９】

【０２９０】

【表１】

【０２９１】

【０２９２】

【表２】

【０２９３】

【０２９４】

【表３】

【０２９５】

【表４】

【０２９６】表２^*

【０２９７】

【化５５】

【０２９８】

【０２９９】

【表５】

【０３００】表３^*

【０３０１】

【化５６】

【０３０２】

【表６】

【０３０３】

【０３０４】

【表７】

【０３０５】

【表８】

【０３０６】表４^*

【０３０７】

【化５７】

【０３０８】

【０３０９】

【表９】

【０３１０】表５^*

【０３１１】

【化５８】

【０３１２】

【０３１３】

【表１０】

【０３１４】 ^*他に特記しない限り、立体化学はラセミ体である（＋／−）。

【０３１５】 表６に示された以下の化合物は、上記の方法を用いるか、または当業者に知ら
れた方法により作製できる。表の始めの各コア（ａ〜ｆｆ）は、表の各エントリ
ーと対となり得ることを意味する。例えば１例として、コアｅはエントリー１０
と組み合わせることができる。Ｒ^3*に関する番号をコアａに示し、異なるコア構
造を通して同じものである。

【０３１６】表６

【０３１７】

【化５９】

【０３１８】

【化６０】

【０３１９】

【表１１】

【０３２０】

【０３２１】

【表１２】

【０３２２】

【表１３】

【０３２３】

【表１４】

【０３２４】

【表１５】

【０３２５】

【表１６】

【０３２６】

【０３２７】

【表１７】

【０３２８】

【０３２９】

【表１８】

【０３３０】

【０３３１】

【表１９】

【０３３２】

【表２０】

【０３３３】

【０３３４】

【表２１】

【０３３５】

【表２２】

【０３３６】

【表２３】

【０３３７】

【表２４】

【０３３８】

【表２５】

【０３３９】

【表２６】

【０３４０】

【表２７】

【０３４１】

【表２８】

【０３４２】

【表２９】

【０３４３】

【０３４４】

【表３０】

【０３４５】

【表３１】

【０３４６】

【表３２】

【０３４７】

【表３３】

【０３４８】

【０３４９】

【表３４】

【０３５０】

【表３５】

【０３５１】

【表３６】

【０３５２】

【表３７】

【０３５３】

【表３８】

【０３５４】

【表３９】

【０３５５】

【表４０】

【０３５６】

【表４１】

【０３５７】

【表４２】

【０３５８】

【０３５９】

【表４３】

【０３６０】

【０３６１】

【表４４】

【０３６２】

【表４５】

【０３６３】

【表４６】

【０３６４】

【表４７】

【０３６５】

【０３６６】

【表４８】

【０３６７】

【表４９】

【０３６８】

【表５０】

【０３６９】

【表５１】

【０３７０】

【０３７１】

【表５２】

【０３７２】

【０３７３】

【表５３】

【０３７４】

【表５４】

【０３７５】

【表５５】

【０３７６】

【表５６】

【０３７７】

【０３７８】

【表５７】

【０３７９】

【表５８】

【０３８０】

【表５９】

【０３８１】

【表６０】

【０３８２】

【０３８３】

【表６１】

【０３８４】

【表６２】

【０３８５】

【表６３】

【０３８６】

【表６４】

【０３８７】

【表６５】

【０３８８】

【表６６】

【０３８９】

【表６７】

【０３９０】

【表６８】

【０３９１】

【表６９】

【０３９２】

【表７０】

【０３９３】

【表７１】

【０３９４】

【０３９５】

【表７２】

【０３９６】

【表７３】

【０３９７】 効用 本発明の化合物は逆転写酵素阻害活性およびＨＩＶ阻害効能を有する。式（Ｉ
）の化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、したがってＨＩＶ感染および関
連疾患を治療するための抗ウイルス薬として使用することができる。式（Ｉ）の
化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、ＨＩＶ成長の阻害剤として有効であ
る。ウイルス成長または感染力を阻害する本発明の化合物の能力はウイルス成長
または感染力の標準的な検定で、例えば下記に記載の検定を使用して証明される
。

【０３９８】 本発明の式（Ｉ）の化合物はＨＩＶを含むか、ＨＩＶにさらされることが予定
されているエクスビボサンプルでＨＩＶを阻害するためにも使用することができ
る。したがって本発明の化合物は、ＨＩＶを含むか、あるいはＨＩＶを含むかさ
らされたことが疑われる体液サンプル（例えば血清または***サンプル）中に存
在するＨＩＶを阻害するために使用することができる。

【０３９９】 本発明により提供される化合物はウイルス複製および／またはＨＩＶ逆転写酵
素を阻害する薬剤の能力を決定するための試験または検定で、例えば薬剤学的研
究計画で標準または参照化合物として使用することもできる。したがって本発明
の化合物はこのような検定での対照または参照化合物として、精度管理標準とし
て使用することができる。本発明の化合物をこのような標準または参照化合物と
して使用するための市販用キットまたはコンテナに供給することができる。

【０４００】 本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素に対して特異性を示すので、本発明の化合
物を、ＨＩＶ逆転写酵素を検出するための診断検定中の診断試薬として使用する
こともできる。したがって本発明の化合物による検定（例えばここで記載される
検定）での逆転写酵素活性の阻害はＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウイルスの存
在を示している。

【０４０１】 ここで使用する「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを
示し、「ｇ」はグラムを示し、「μＬ」はマイクロリットルを示し、「ｍＬ」は
ミリリットルを示し、「Ｌ」はリットルを示し、「ｎＭ」はナノモルを示し、「
μＭ」はマイクロモルを示し、「ｍＭ」はミリモルを示し、「Ｍ」はモルを示し
、「ｎｍ」はナノメーターを示す。「Ｓｉｇｍａ」はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を示す。

【０４０２】 下記の検定で試験される化合物は、それらが≦１０μＭのＫ_iを示す場合に活
性であるとみなされる。本発明の好ましい化合物は≦１μＭのＫ_iを有する。本
発明のさらに好ましい化合物は≦０．１μＭのＫ_iを有する。本発明のなおさら
に好ましい化合物は≦０．０１μＭのＫ_iを有する。本発明のいっそうさらに好
ましい化合物は≦０．００１μＭのＫ_iを有する。

【０４０３】 下記の方法を使用したところ、本発明の化合物の多くが≦１０μＭのＫ_iを示
すことが判明し、したがって有効なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての本発明の化
合物の効用が確認された。

【０４０４】 ＨＩＶ ＲＮＡ検定 ＤＮＡプラスミドおよびインビトロＲＮＡ転写 ＰＴＺ１９ＲにクローンされたＢＨ１０（ｂｐ１１３〜１８１６）のギャグお
よびポル配列の両方を含むプラスミドｐＤＡＢ７２をＥｒｉｃｋｓｏｎ−Ｖｉｉ
ｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９８９、５、５７７に従い調製した。このプラス
ミドをＢａｍ ＨＩで線状化し、その後、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼを有するＲ
ｉｂｏｐｒｏｂｅ Ｇｅｍｉｎｉ ｓｙｓｔｅｍ ＩＩ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇ
ａ）を使用してインビトロＲＮＡ転写を生じさせた。合成されたＲＮＡをＲＮａ
ｓｅ ｆｒｅｅ ＤＮＡｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、フェノール−クロロホルム抽
出およびエタノール沈殿を伴う処理により精製した。ＲＮＡ転写を水中に溶かし
、−７０℃で貯蔵した。ＲＮＡの濃度をＡ₂₆₀から決定した。

【０４０５】 プローブ： Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）Ｄ
ＮＡシンセサイザで、Ｃｏｃｕｚｚａ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ（１９８９，３０，６
２８７）のビオチン−ホスホルアミダイト試薬を使用してビオチンをオリゴヌク
レオチドの５′末端基に添加することにより合成した後に、ビオチン化捕捉プロ
ーブをＨＰＬＣにより精製した。ギャグビオチン化捕捉プローブ（５−ビオチン
−ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ３′）はＨＸＢ２のヌク
レオチド８８９〜９１２に対して相補的であり、ポルビオチン化捕捉プローブ（
５′−ビオチン−ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ３′）はＨＸ
Ｂ２のヌクレオチド２３７４〜２３９５に対して相補的である。

【０４０６】 レポータープローブとして使用されるアルカリフォスファターゼ複合オリゴヌ
クレオチドをＳｙｎｇｅｎｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）により調製した。
ポルレポータープローブ（５′ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴ
Ｃ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３〜２４２５に対して相補的であった
。ギャグレポータープローブ（５′ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣ
ＴＴＣＴ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド９５０〜９７３に対して相補的であっ
た。全てのヌクレオチド位置はＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕ
ｐ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ
により読み出されるようなＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
Ｄａｔａ Ｂａｎｋの位置である（Ｄｅｖｅｒｅａｕ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
ｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８４、１２、３８７）。レポータープローブを
２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．０５
ＭトリスｐＨ８．８、ＢＳＡ１ｍｇ／ｍＬ中の０．５μＭストックとして調製し
た。ビオチン化捕捉プローブを水中の１００μＭストックとして調製した。

【０４０７】 ストレプトアビジン被覆プレート： ストレプトアビジン被覆プレートはＤｕＰｏｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手した。

【０４０８】 細胞およびウイルスストック： ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞を、ＭＴ−２細胞ではウシ胎児結成（ＦＣＳ）５
％、またはＭＴ−４細胞ではＦＣＳ１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭおよびゲンタ
マイシン５０μｇ／ｍＬ（全てＧｉｂｃｏから）で補足されたＲＰＭＩ１６４０
中で維持した。ＨＩＶ−１ＲＦを同じ培地中のＭＴ−４細胞中で増殖させた。Ｍ
Ｔ−４細胞の急性感染後約１０日でウイルスストックを調製し、アリコットとし
て−７０℃で貯蔵した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）ストックの感染力価は、ＭＴ−２細
胞でのプラーク検定（下記参照）による測定では１〜３×１０⁷ＰＦＵ（プラー
ク形成単位）であった。感染のために使用されるウイルスストックの各アリコッ
トを１度だけ解凍した。

【０４０９】 抗ウイルス効能を評価するために、感染させる細胞を感染前に１日だけ継代培
養した。感染の日に、細胞をバルク感染では細胞５×１０⁵／ｍｌで、ＲＰＭＩ
１６４０、ＦＣＳ５％に、または微量定量プレートでの感染では２×１０⁶／ｍ
ｌでＦＣＳ５％を有するダルベッコ変性イーグル培地に再懸濁させた。ウイルス
を添加し、培養を３７℃で３日間続けた。

【０４１０】 ＨＩＶ ＲＮＡ検定： ＧＥＤ３Ｍまたは５Ｍ中の細胞溶解産物または精製ＲＮＡをＧＥＤ５Ｍおよび
補足プローブと混合して、最終イソチオシアン酸グアニジウム濃度３Ｍおよび最
終ビオチンオリゴヌクレオチド濃度３０ｎＭにした。密閉Ｕボトム９６ウェル組
織培養プレート（ＮｕｎｃまたはＣｏｓｔａｒ）中でハイブリダイゼーションを
３７℃で１６〜２０時間実施した。ＲＮＡハイブリダイゼーション反応を脱イオ
ン水で３倍に希釈して、最終イソチオシアン酸グアニジニウム濃度１Ｍにし、ア
リコット（１５０μＬ）をストレプトアビジン被覆微量定量プレートウェルに移
した。補足プローブおよび補足プローブＲＮＡハイブリッドと固定化ストレプト
アビジンとの結合を室温で２時間継続させ、その後、プレートをＤｕＰｏｎｔ
ＥＬＩＳＡプレートウォッシュバッファーで６回洗った（リン酸緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）、Ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％）。洗ったストレプトアビジン被覆ウェル
中で、４×ＳＳＣ、トリトンＸ−１００ ０．６６％、脱イオンホルムアミド６
．６６％、ＢＳＡ１ｍｇ／ｍＬおよびレポータープローブ５ｎＭを含有するハイ
ブリダイゼーションカクテル１２０μＬを添加することにより、捕捉プローブお
よびハイブリダイゼーションされた標的ＲＮＡの固定化複合体へのレポータープ
ローブの第２のハイブリダイゼーションを実施した。３７℃で１時間のハイブリ
ダイゼーションの後に、プレートを再び６回洗った。緩衝液（ジエタノールアミ
ン２．５Ｍ、ｐＨ８．９（ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＭｇＣｌ₂１０ｍ
Ｍ、酢酸亜鉛二水和物５ｍＭおよびＮ−ヒドロキシエチル−エチレン−ジアミン
−三酢酸５ｍＭ）中の０．２ｍＭリン酸４−メチルウンベリフェリル１００μＬ
を添加することにより、固定化されたアルカリフォスファターゼ活性を検出した
。プレートを３７℃でインキュベーションした。３６５ｎＭで励起するマイクロ
プレート蛍光測定器（Ｄｙｎａｔｅｃｋ）を使用して、４５０ｎＭでの蛍光を測
定した。

【０４１１】 ＨＩＶ−１感染ＭＴ−２細胞でのマイクロプレートベースの化合物の評価： 評価すべき化合物をＤＭＳＯに溶かし、培養培地で希釈して、試験すべき最高
濃度の２倍に、最高ＤＭＳＯ濃度２％までにした。さらに培養培地への化合物の
３倍連続希釈をＵボトム微量定量プレート（Ｎｕｎｃ）中で直接行った。化合物
を希釈した後にＭＴ−２細胞（５０μＬ）を１ｍｌ当たり５×１０⁵（１ウェル
当たり１×１０⁵）の最終濃度まで添加した。細胞を化合物と共にＣＯ₂インキュ
ベーター中で３７℃で３０分間インキュベーションした。抗ウイルス力価を評価
するために、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルスストック（５０μＬ）の適切な稀釈液
を、細胞および試験化合物の稀釈液を含有する培養ウェルに添加した。各ウェル
の最終容量は２００μＬであった。１プレート当たり８ウェルを、ウイルスの代
わりに添加された培地５０μＬを用いて感染させないままにしたが、８ウェルは
抗ウイルス化合物の不在下に感染させた。化合物毒性を評価するために、平行プ
レートをウイルス感染を伴わずに培養した。

【０４１２】 ＣＯ₂インキュベーター内部の加湿室中で３７℃で３日間培養した後に、培地
２５μＬ／ウェルを除く全てをＨＩＶ感染プレートから除去した。ビオチン化捕
捉プローブを含有する５Ｍ ＧＥＤ３７マイクロＬを固定化細胞および各ウェル
中の残りの培養液に添加して、ＧＥＤ３Ｍおよび補足プローブ３０ｎＭの最終濃
度にした。細胞溶解産物中のＨＩＶ ＲＮＡに対する補足プローブのハイブリダ
イゼーションを、プレートシーラー（Ｃｏｓｔｅｒ）でプレートをシーリングす
ることによりウイルス培養に使用したと同じマイクロプレートウェル中で実施し
、３７℃のインキュベーター中で１６〜２０時間インキュベーションした。次い
で蒸留水を各ウェルに添加して、ハイブリダイゼーション反応を３倍に稀釈し、
この稀釈混合物１５０μＬをストレプトアビジン被覆微量定量プレートに移した
。ＨＩＶ ＲＮＡを前記のように定量した。既知量のｐＤＡＢ７２インビトロＲ
ＮＡ転写を溶解させた未感染細胞を含有するウェルに添加することにより得られ
た標準曲線を各微量定量プレートに描いて、感染の間に生じたウイルスＲＮＡの
量を決定した。

【０４１３】 抗ウイルス活性に関する化合物の評価で使用されるウイルス接種物を標準化す
るために、０．２μｇ／ｍｌのデオキシシチジン（ｄｄＣ）でＩＣ₉₀値（ＨＩＶ
ＲＮＡレベルを９０％まで低下させるために必要な化合物濃度）が生じたウイ
ルスの稀釈液を選択した。この方法に従うと、ｄｄＣよりも高いおよび低い有効
性を有する他の抗ウイルス化合物のＩＣ₉₀値をＨＩＶ−１（ＲＦ）のいくつかの
ストックを使用して再現することができた。ウイルスのこの濃度は検定ウェル１
つ当たり〜３×１０⁵ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞でのプラーク検定により測定）に対
応し、典型的にはいずれのウイルス接種物でも達成可能な最大ウイルスＲＮＡレ
ベル約７５％をもたらした。ＨＩＶ ＲＮＡ検定のために、同じ培養プレート上
で感染させたが未処置の細胞からのネットシグナルに対するＲＮＡ検定でのネッ
トシグナル（未感染細胞サンプルからのシグナルを引いた感染細胞サンプルから
のシグナル）の低下パーセントからＩＣ₉₀値を決定した。個々の感染およびＲＮ
Ａ検定テストの妥当な性能を３つの判定基準に従い判定した。ｐＤＡＢ７２イン
ビトロＲＮＡ転写２ｎｇから生じたシグナルよりもウイルス感染が等しいか、ま
たはそれよりも高いＲＮＡ検定シグナルをもたらすことが必要である。各検定ラ
ンで決定されるｄｄＣでのＩＣ₉₀は０．１〜０．３μｇ／ｍＬであるべきである
。最後に、有効な逆転写酵素阻害剤により生じたウイルスＲＮＡのプラトーレベ
ルは阻害されていない感染で達成されるレベルの１０％未満であるべきである。
ＩＣ₉₀が２０μＭ未満である場合にその化合物を活性であるとみなした。

【０４１４】 抗ウイルス力価試験のために、ウェルの単一行に対して２×濃度の化合物溶液
を初めに添加した後、微量定量プレート中での全ての操作をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌ
ｍｅｒ／Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅを使用して行った。

【０４１５】 タンパク結合および突然変異体耐性 臨床効能ポテンシャルに関してＮＮＲＴＩ化合物を同定するために、ＮＮＲＴ
Ｉの公知の結合部位でアミノ酸変化をもたらすＨＩＶの野生型および突然変異体
に対する抗ウイルス効力を有する血漿タンパクの効果ならびに抗ウイルス効力の
測定を試験した。この試験のための合理的なストラテジーは次の２つを含む： １．多くの薬剤が広く血漿タンパクに結合する。多くの薬剤ではヒト血漿、即
ちヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはα−１−酸グリコプロテイン（ＡＡＧ）
の主要な成分に対する結合親和性は低いが、これらの主要な成分は高い濃度で血
液中に存在する。遊離または未結合薬剤のみが標的部位（すなわちＨＩＶ−１逆
転写酵素、ＨＩＶ−１ＲＴ）との相互作用により、感染した細胞膜と交叉しうる
。したがって組織培養中での抗ウイルス効力を付加されたＨＳＡ＋ＡＡＧの効果
はより厳密に、臨床設定で与えられる化合物の力価を反映する。高感度ウイルス
ＲＮＡベース検出法で測定されたウイルス複製を９０％阻害するために必要な化
合物濃度をＩＣ９０と設定する。インビボ濃度（ＨＳＡ４５ｍｇ／ｍｌ、ＡＡＧ
１ｍｇ／ｍｌ）を反映するＨＳＡおよびＡＡＧの存在またはその付加レベルでの
、試験化合物に関する明らかなＩＣ９０のフォールド増加を次いで算出する。フ
ォールド増加が低いほど、より多くの化合物が標的部位と相互作用しうる。

【０４１６】 ２．感染した個体でのウイルス複製の高い割合とウイルスＲＴの低い適合度と
の組み合わせは感染した個体でＨＩＶ種の準−種または混合の発生をもたらす。
これらの種は多数の野生型種を含むが、ＨＩＶの突然変異体および所定の変異体
の割合はその相対適合性および複製割合を反映する。ウイルスＲＴのアミノ酸配
列に変化を有する変異体を含む突然変異体は感染した個体の準種に予め存在して
いるようなので、臨床設定で観察される全体的な力価は野生型ＨＩＶ−１だけで
なく突然変異体も阻害する薬剤の能力を反映する。したがって我々は公知の遺伝
背景で、ＮＮＲＴＩ結合に関与すると考えられる位置にアミノ酸置換をもたらす
ＨＩＶ−１の突然変異体を作成し、これらの突然変異ウイルスの複製を阻害する
試験化合物の能力を測定した。高感度ウイルスＲＮＡベース検出法で測定される
ような、ウイルス複製を９０％阻害するために必要な化合物の濃度をＩＣ９０と
設定した。様々な変異体に対して高い活性を有する化合物を得ることが望ましい
。

【０４１７】 用量および処方物 活性薬剤と薬剤の活性部位との、即ちウイルス逆転写酵素との接触を哺乳動物
の体内でもたらす手段により、本発明の抗ウイルス化合物をウイルス感染の治療
のために投与することができる。薬剤で使用することができる慣用の方法で単独
治療薬として、または治療薬と組み合わせてこれらを投与することができる。こ
れらは単独で投与することもできるが、好ましくは選択された投与経路および標
準的な薬剤学的実施を基に選択された薬剤学的担体と共に投与する。

【０４１８】 投与用量は勿論、特定の薬剤の薬力学的特性およびそのモードおよび投与経路
；受容者の年齢、健康および体重；症状の性質および進行；併用療法の種類；治
療の頻度；ならびに所望の効果などの公知のファクターに応じて変動しうる。活
性成分の１日用量は体重１キログラム当たり約０．００１から約１０００ミリグ
ラムであると予期されるが、好ましい用量は約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇであ
る。

【０４１９】 投与に適切な組成物の用量形は１単位当たり活性成分約１ｍｇから約１００ｍ
ｇを含有する。これらの薬剤学的組成物では活性成分は通常、組成物の全質量に
対して約０．５〜９５質量％の量で存在する。活性成分は経口的にはカプセル、
錠剤、粉末などの固体用量形で、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液など
の液体用量形で投与することができる。無菌液体用量形で非経口的に投与するこ
ともできる。

【０４２０】 ゼラチンカプセルは活性成分ならびにラクトース、デンプン、セルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有する。同様
の希釈剤を圧縮錠剤を製造するために使用することができる。錠剤もカプセルも
持続放出性製品として製造して、数時間に亙り薬剤を持続的に放出させることが
できる。圧縮錠剤を糖衣被覆またはフィルム被覆して、不快な味を隠し、雰囲気
から錠剤を保護するか、胃腸管での選択的崩壊のために腸溶被覆することができ
る。経口投与のための液体用量形は患者の容認度を高めるために着色剤および着
香剤を含有してよい。

【０４２１】 通常、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および
関連糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの
グリコールが非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与のための溶液は
好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤および必要な場合には緩衝物質
を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸な
どの抗酸化剤は単独でまたは組み合わせで、適切な安定剤である。クエン酸およ
びその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。加えて、非経口溶液は塩化
ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール
などの防腐剤を含有してよい。適切な薬剤担体はこの分野のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ
′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｓｕｐｒａ、ａ ｓ
ｔａｎｄａｒｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｘｔに記載されている。

【０４２２】 本発明の化合物を投与するための有効な薬剤用量形を次に詳述する： カプセル 本発明のカプセル処方物は通常の２ピース硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ粉
末活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステ
アリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製することができる。

【０４２３】 軟質ゼラチンカプセル 本発明の軟質ゼラチンカプセル処方物は次のように調製することができる。大
豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製し、
容積移送式ポンプを用いてゼラチン中に射出して、活性成分１００ｍｇを含有す
る軟質ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを次いで洗浄し、乾
燥させる。

【０４２４】 錠剤 用量単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア
リン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇお
よびラクトース９８．８ｍｇであるように、本発明の錠剤処方物を慣用の方法で
調製することができる。適切な被覆を施与して、嗜好性を高めるかまたは吸収を
遅くすることができる。

【０４２５】 懸濁液 各５ｍｌが微細に分散された活性成分２５ｍｇ、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液１．０ｇ
、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、およびバニリン０．０２５ｍｇを含有するように、水性懸濁液
処方物を経口投与のために調製することができる。

【０４２６】 注射可能液 活性成分１．５質量％をプロピレングリコールおよび水１０容量％中で攪拌す
ることにより、注射により投与するために適切な非経口処方物を調製することが
できる。通常使用される技術により溶液を滅菌する。

【０４２７】 治療薬の組み合わせ投与 本発明は、ＨＩＶ感染を治療するための方法を提供し、これはそれを必要とす
るホストに１個または複数の無菌コンテナ中の治療上有効な量の次の： （ａ）式（Ｉ）の化合物および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群か
ら選択される少なくとも１種の化合物を組み合わせて投与することを含む。

【０４２８】 この組み合わせ方法の各治療薬（即ち前記の成分（ａ）および（ｂ））は相互
に独立に、前記のような別々の用量形で投与することができ、前記のような様々
な方法で投与することができる。次の記載では成分（ｂ）とは、前記の薬剤１種
または複数を示している。成分（ｂ）を含む各個別治療薬は相互に独立に前記の
ような別々の用量形で投与することができ、前記のような様々な方法で投与する
ことができる。

【０４２９】 本発明の組み合わせ方法の成分（ａ）および成分（ｂ）を含む薬剤１種または
複数を組み合わせ製品として単一用量単位に一緒に処方することもできる（即ち
、１個のカプセル、錠剤、粉末または液体等に一緒に組み合わせて）。成分（ａ
）および（ｂ）を１個の用量単位に一緒に処方しない場合には、成分（ａ）を成
分（ｂ）と同時に投与するか、順番に；例えば本発明の成分（ａ）を先に投与し
、続いて成分（ｂ）を投与するか、これらを逆の順番で投与することができる。
成分（ｂ）が１種よりも多い薬剤を、例えば１種のＲＴ阻害剤および１種のプロ
テアーゼ阻害剤を含有する場合、これらの薬剤を一緒にまたは順番に投与するこ
とができる。同時に投与しない場合には、好ましくは成分（ａ）および（ｂ）の
投与を約１時間以内に行う。好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は
経口である。ここで使用する用語の経口薬、経口阻害剤、経口化合物などは経口
投与可能な化合物を意味している。成分（ａ）および成分（ｂ）の両方を同じ経
路（すなわち例えば両方、経口で）または同じ用量形で投与することが好ましい
が、所望の場合にはこれらをそれぞれ、異なる経路または用量形で投与すること
もできる（例えば、組み合わせ方法の一方の成分を経口投与し、他方の成分を静
脈内投与することができる）。

【０４３０】 熟練した医療行為者には明らかなように本発明の組み合わせ療法の用量は、上
記のように特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与モードおよび経路、受容者
の年齢、健康および体重、症状の性質および進行、併用療法の種類、治療の頻度
ならびに望ましい効果などの様々なファクターに応じて変動しうる。

【０４３１】 本発明の組み合わせ方法での成分（ａ）および（ｂ）の適正な用量は熟練した
医療行為者によって、本発明の開示を基に簡単に確認されるであろう。通常の指
針では典型的な１日用量は各成分約１００ミリグラムから約１．５グラムである
。成分（ｂ）が１種より多い化合物を表している場合には、典型的な１日用量は
成分（ｂ）の各薬剤当たり約１００ミリグラムから約１．５グラムである。通常
の指針では、成分（ａ）および成分（ｂ）の化合物を組み合わせて投与する場合
、組み合わせの相乗作用を考慮して、ＨＩＶ感染を治療するための単一薬剤とし
て単独で投与される場合の成分の通常用量に比較して約７０〜８０％まで各成分
の用量を低減することができる。

【０４３２】 活性成分を単一用量単位に組み合わせるが、活性成分間の物理的接触は最小限
であるように、本発明の組み合わせ製品は処方することができる。例えば製品を
経口投与する場合、接触を最小限にするために、一方の活性成分を腸溶被覆する
ことができる。活性成分の一方を腸溶被覆することにより、組み合わされた活性
成分間の接触を最小限にすることができるだけでなく、これらの成分の一方が胃
で放出されず、腸で放出されるように、胃腸管でのこれらの成分の一方の放出を
調節することができる。経口投与が望ましい場合の本発明の別の実施形態は、胃
腸管を通しての持続放出をもたらし、さらに組み合わされた活性成分間の物理的
接触を最小限にする持続放出性材料で活性成分の一方が被覆されている組み合わ
せ製品を提供する。さらに、持続放出性成分は付加的に、この成分の放出が腸で
のみ生じるように腸溶性に被覆されていてよい。活性成分をさらに分離するため
のさらに他のアプローチは、一方の成分が持続放出性および／または腸溶性ポリ
マーで被覆されていて、他方の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースなどのポリマーまたはこの分野で知られている他の適切な材料で被覆されて
いる組み合わせ製品の処方物を含む。ポリマー被覆は他の成分との相互作用に対
する付加的なバリアをもたらす。被覆または他の材料によって成分（ａ）と（ｂ
）との間の接触が防止されている各処方物では、成分（ｂ）の個々の薬剤間の接
触も防止されていてよい。

【０４３３】 一方の活性成分が腸溶被覆されている本発明の組み合わせ製品の用量形は、腸
溶被覆された成分および他の活性成分が一緒にブレンドされ、次いで錠剤に圧縮
されているような、または腸溶被覆された成分が１つの錠剤層に圧縮され、他の
活性成分が付加的な層に圧縮されているような錠剤形であってよい。付加的に、
２つの層をさらに分離するために１つまたは複数のプラシーボ層が、プラシーボ
層が活性成分の各層の間にあるように存在してもよい。加えて、本発明の用量形
は、一方の活性成分が錠剤に圧縮されているカプセルの形であるか、次いで腸溶
被覆される多数のマイクロ錠剤、粒子、顆粒または非ぺリル（ｎｏｎ−ｐｅｒｉ
ｌ）の形であるカプセルの形であってよい。これらの腸溶被覆されたマイクロ錠
剤、粒子、顆粒または非ぺリルを次いで、カプセルに充填するか、他の活性成分
の顆粒と共にカプセルに圧縮する。

【０４３４】 本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限にするこれらの、さらに他の
方法は、単一用量形で投与されるか、別の形ではあるが同時に、または同じ方法
で同時に投与されるかに関わらず、本発明の開示を基に当業者には容易に理解さ
れるであろう。

【０４３５】 １個または複数の無菌容器中に成分（ａ）の化合物および成分（ｂ）の化合物
１種または複数を含む治療上有効な量の薬剤学的組成物を含有する、ＨＩＶ感染
の治療に使用可能な薬力学キットも本発明の範囲内である。容器の滅菌は当業者
によく知られている慣用の滅菌方法を使用して実施することができる。成分（ａ
）および成分（ｂ）は同じ無菌容器または別々の無菌容器に存在してよい。材料
の無菌容器は前記のように別々の容器を、または１個または複数の複数パート容
器を含んでよい。成分（ａ）および成分（ｂ）は別々であるか、前記のように単
一の用量形または単位に物理的に組み合わされていてよい。さらにこのようなキ
ットは当業者には明らかなように、望ましい場合には、例えば１個または複数の
薬剤として許容される担体、成分を混合するための付加的なバイアルなどの１個
または複数の様々な慣用の薬剤キットコンポーネントを含んでよい。投与される
べき成分の量を示す装入物またはラベルなどの取り扱い説明書、投与の指針およ
び／または成分を混合するための指針がさらにキットに含まれていてよい。

【０４３６】 当業者には明らかなように前記の教示を考慮すると、本発明の数多くの変更お
よび変形が可能である。したがって請求項の範囲内で本発明を、ここに特に記し
たとは別なように実施することが可能であることは理解されるはずである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7072 Ａ６１Ｋ 31/7072 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ １０２ １０２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 モナ パテル アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン バッキンガム グリーン スコッツ ウェイ 111 (72)発明者 ジェイムズ ディー．ロジャース アメリカ合衆国 19350 ペンシルベニア 州 ランデンバーグ ヒルサイド レーン ２ (72)発明者 ハイシェン ワン アメリカ合衆国 19808 デラウェア州 ウィルミントン オールド キャピトル トレイル 3314 アパートメント エーピ ージェイ９ (72)発明者 クリスティン エム．タービー アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン スペンサー レーン ５ (72)発明者 ラジャゴパル バクサバットシャラム アメリカ合衆国 06405 コネチカット州 ブランフォード ビレッジ レーン 92 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 BB09 BB11 CC05 CC06 CC09 DD02 DD03 DD04 EE02 EE03 HH01 HH02 HH09 JJ01 JJ02 JJ03 KK02 KK03 KK06 KK07 LL02 LL03 PP01 PP04 PP07 PP09 PP10 PP12 PP13 PP15 PP16 PP17 QQ01 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA66 NA14 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、 【化１】 その立体異性体、立体異性体の混合物、または薬剤として許容される塩であっ
   て、上式で、 ｎが、０、１、２および３から選択され、 Ａが、 【化２】 の群から選択された環であり、上式で、環Ａの環窒素を任意選択でＮ−酸化物と
   することができ、 前記環Ａが０〜３個のＢで置換され、前記置換基Ｂが、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｏ
   Ｈ、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｓ−Ｃ_1〜4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮおよび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 ＷがＮまたはＣＲ³、 ＸがＮまたはＣＲ^3a、 ＹがＮまたはＣＲ^3b、 ＺがＮまたはＣＲ^3cであり、 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮである場合に、残りがＮ以外であり、 Ｒ¹が、０〜７個のハロゲンで置換されたＣ_1〜3アルキルおよび０〜５個のハ
   ロゲンで置換されたシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ²が、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
   ＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b ）₂、−ＯＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡Ｃ−Ｒ^2b、−Ｓ
   Ｒ^2c、−ＳＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−Ｓ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^{2 b} 、−ＳＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＳＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝（Ｒ^2b） ₂ 、−ＳＣＨＲ^2aＣ≡Ｃ−Ｒ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＮＨＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨＣ
   Ｈ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＮＨＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）
   ＝Ｃ（Ｒ^2b）₂、−ＮＨＣＨＲ^2aＣ（Ｒ^2a）＝（Ｒ^2b）₂および−ＮＨＣＨＲ^2aＣ
   ≡Ｃ−Ｒ^2bの群から選択され、 Ｒ^2aが、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃の群
   から選択され、 Ｒ^2bがＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cが、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜6} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜5アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
   置換されたＣ_2〜5アルキニル、０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロアルキ
   ル、０〜２個のＲ^3dで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択さ
   れた１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3dで置換された複素３〜６員環系
   の群から選択され、 あるいは、基−ＮＲ^2aＲ^2cが、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ⁵によって
   置き換えられた４〜７員環状アミンを表し、 Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ
   、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）
   Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5a、ならび
   にＯ、ＮおよびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５〜
   ６員環の群から選択され、 Ｒ^3aが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
   ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5a、なら
   びにＯ、ＮおよびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５
   〜６員環から選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ^3bが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
   ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
   群から選択され、 あるいは、Ｒ^3aとＲ^3bが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ^3cが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ
   ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
   群から選択され、 あるいは、Ｒ^3bとＲ^3cが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3dが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
   、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
   Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
   ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 それぞれの事象で、Ｒ^3eが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
   、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
   Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
   ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置
   換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アル
   キル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰ および−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12aの群から選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置
   換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a
   、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ _3〜10 炭素環、０〜５個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳ
   から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3eで置換された複素５
   〜１０員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aが、ＨおよびＣ_1〜4アルキルの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ⁵とＲ^5aが、それらが結合した窒素とともに、０〜１個のＯまた
   はＮ原子を含む５〜６員環を形成し、 Ｒ⁶が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシおよびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁷が、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキルおよびＣ_1〜3アルコキシの群から選択され、 Ｒ⁸が、Ｈ、（Ｃ_1〜6アルキル）カルボニル、Ｃ_1〜6アルコキシアルキル、（
   Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_6〜10アリールオキシアルキル、（Ｃ_6〜10ア
   リール）オキシカルボニル、（Ｃ_6〜10アリール）メチルカルボニル、（Ｃ_1〜4
   アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_6〜10アリー
   ルカルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニル、Ｃ_1〜6アルキルアミノカ
   ルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ_1〜4アルコキシ）カルボニ
   ル、および（ＮＲ⁵Ｒ^5a置換Ｃ_1〜6アルキル）カルボニルの群から選択され、 Ｒ¹⁰が、Ｃ_1〜4アルキルおよびフェニルの群から選択され、 Ｒ¹¹が、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキルで置換
   されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロア
   ルキルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aが、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキルおよびＣ_3〜6シクロアルキルから独
   立に選択され、 あるいは、Ｒ¹²とＲ^12aが合体して４〜７員環を形成することができ、 Ｒ¹³が、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、Ｃ_{2
   〜6}アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−Ｏ−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｏ−Ｃ_2〜6ア
   ルキニル、ＮＲ¹²Ｒ^12a、Ｃ_3〜6炭素環および−Ｏ−Ｃ_3〜6炭素環の群から選択
   される ことを特徴とする化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、または薬剤と
   して許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_1〜3アルキルお
   よびシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ²が、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
   ＨＲ^2aＲ^2b、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−Ｏ
   ＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＳＲ^2c、
   −ＳＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＳＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−
   ＳＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2cおよび−ＳＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bの群から選択され、 Ｒ^2aが、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃の群
   から選択され、 Ｒ^2bがＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cが、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜5} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜5アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
   置換されたＣ_2〜5アルキニル、０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロアルキ
   ル、および０〜２個のＲ^3dで置換されたフェニルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³およびＲ^3aが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1〜4ア
   ルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｎ
   ＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択され
   た１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香５〜６員環の群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3bおよびＲ^3cが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1〜4ア
   ルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｎ
   ＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ^3aとＲ^3bが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置
   換された−Ｏ−Ｃ_3〜5炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、
   ０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜4アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ_{3
   〜5}炭素環、０〜５個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳか
   ら選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^3eで置換された複素５〜
   ６員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aが、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁷が、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＯＣＨ（
   ＣＨ₃）₂の群から選択される ことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
3. 【請求項３】 環Ａが、 【化３】 から選択され、 Ｒ¹が、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＣＨＦ₂、ＣＦ₂ＣＨ₃およびシクロプロピルの群から
   選択され、 Ｒ²が、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ
   ＨＲ^2aＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨＲ^2aＣＨ＝ＣＨＲ^2c、−Ｏ
   ＣＨＲ^2aＣ≡ＣＲ^2bおよび−ＮＲ^2aＲ^2cの群から選択され、 Ｒ^2aが、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃の群
   から選択され、 Ｒ^2bがＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cが、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜3} アルキル、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_2〜3アルケニル、０〜１個のＲ⁴で
   置換されたＣ_2〜3アルキニル、および０〜２個のＲ^3dで置換されたＣ_3〜6シクロ
   アルキルの群から選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3bおよびＲ^3cが、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｏ
   Ｈ、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され
   、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3eが、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
   、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶および−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aの
   群から独立に選択され、 Ｒ^3fが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、０〜２個のＲ^3eで置換さ
   れた−Ｏ−シクロプロピル、０〜２個のＲ^3eで置換された−Ｏ−シクロブチル、
   ０〜２個のＲ^3eで置換された−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（Ｏ
   ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−
   ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12aの群から選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^3eで置
   換された−Ｏ−Ｃ_3〜10炭素環、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12a
   、０〜１個のＲ^3eで置換されたＣ_1〜4アルキル、０〜２個のＲ^3eで置換されたＣ _3〜5 炭素環、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳの
   群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^3eで置換された複素
   ５〜６員環系の群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aが、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁷が、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択され、 Ｒ¹¹が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
   シル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂−シクロプロピルおよび
   シクロプロピルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル
   、ペンチルおよびシクロプロピルから独立に選択され、 Ｒ¹³が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、
   ヘキシル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポ
   キシ、ブトキシ、ＮＲ¹²Ｒ^12a、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロポ
   キシおよびシクロブトキシの群から選択される ことを特徴とする請求項２に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＨ₃またはＣＨＦ₂であり、 Ｒ²が、−Ｒ^2C、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ^2b、−Ｏ
   ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＲ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ^2bおよびＮＲ^2aＲ^2cの群から選択され
   、 Ｒ^2bがＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cが、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜3} アルキル、１つのＲ⁴で置換されたＣ_2〜3アルケニル、および１つのＲ⁴で置
   換されたＣ_2〜3アルキニルから選択され、 それぞれの事象で、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3bおよびＲ^3cが、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｏ
   Ｈ、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、
   ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ³とＲ^3aが一体として−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 それぞれの事象で、Ｒ^3eが、ＣＨ₃、−ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌお
   よび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（
   Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12aおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ^12aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、０〜１個のＲ^3eで置換されたシク
   ロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１
   個のＲ^3eで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、な
   らびにＯ、ＮおよびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個
   のＲ^3eで置換された複素５〜６員環系の群から選択され、複素環系が、２−ピリ
   ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニ
   ル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル
   、２−イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラ
   ジニルの群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aが、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁷が、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択される ことを特徴とする請求項３に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
5. 【請求項５】 ｎが０または１であり、 環Ａが、任意選択でＮ−酸化物であり、 Ｒ¹が、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂またはＣＦ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ²が、−Ｒ^2c、−ＯＲ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ−Ｒ^2b、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ^2b、−ＮＲ^2aＲ^2c、−ＳＲ ^2C 、−ＳＣＨ₂Ｒ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ^2b、−ＳＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＲ^2bおよび−Ｓ
   ＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ^2bから選択され、 Ｒ^2bがＨまたはＲ^2cであり、 Ｒ^2cが、０〜２個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたエ
   チル、０〜２個のＲ⁴で置換されたプロピル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエテニ
   ル、０〜２個のＲ⁴で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２
   −プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換されたエチニル、０〜２個のＲ⁴で置換され
   た１−プロピニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロピニル、および０〜１
   個のＲ^3dで置換されたシクロプロピルから選択され、 それぞれの事象で、Ｒ^3eが、ＣＨ₃、−ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌお
   よび−ＮＲ⁵Ｒ^5aの群から独立に選択され、 Ｒ^3fが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹³、−ＯＳ（
   Ｏ）₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ¹²Ｒ^12aおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ^12aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、０〜１個のＲ^3eで置換されたシク
   ロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１
   個のＲ^3eで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^3eで置換されたフェニル、な
   らびにＯ、ＮおよびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個
   のＲ^3eで置換された複素５〜６員環系から選択され、複素環系が、２−ピリジル
   、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、
   ３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、２
   −イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニ
   ルの群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aが、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅の群から独立に選択され、 Ｒ⁶が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅およびＮＲ⁵Ｒ^5aの群か
   ら選択され、 Ｒ⁷が、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃およびＯＣ₂Ｈ₅の群から選択され、 Ｒ⁸がＨである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
6. 【請求項６】 ｎが０または１から選択され、 Ａが、 【化４】 から選択され、 Ｂが、メチル、エチル、プロピル、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ₃から選
   択され、 ＷがＣＲ³、 ＸがＣＲ^3a、 ＹがＣＲ^3a、 ＺがＮまたはＣＲ^3aであり、 Ｒ¹が、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂およびＣＦ₂ＣＨ₃から選択され、 Ｒ²が、−Ｒ^2c、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ^2c、−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ−Ｒ^2b、−ＯＣ
   Ｈ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ^2bおよび−ＮＲ^2aＲ^2cから選択され、 Ｒ^2aがＨ、 Ｒ^2bがＨであり、 Ｒ^2cが、０〜３個のＲ^3fで置換されたメチル、０〜３個のＲ⁴で置換されたエ
   チル、０〜３個のＲ⁴で置換されたプロピル、０〜３個のＲ⁴で置換されたｉ−プ
   ロピル、０〜３個のＲ⁴で置換されたブチル、０〜２個のＲ⁴で置換された１−プ
   ロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ⁴で置換さ
   れた１−プロピニル、０〜２個のＲ⁴で置換された２−プロピニルから選択され
   、 Ｒ³がＨ、 Ｒ^3aが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、 Ｒ^3bがＨ、 Ｒ^3cがＨであり、 それぞれの事象で、Ｒ^3eが、Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ
   、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
   Ｒ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰および−
   ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 Ｒ^3fが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＲ¹¹、−ＯＳＯ₂メチル、ＮＲ¹²Ｒ^12aおよ
   び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−ｉ−プロピル、−ＯＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃、０〜１
   個のＲ^3eで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^3eで置換されたシクロブチ
   ル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジニ
   ル、Ｎ２−メチル−Ｎ１−ピペリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル
   およびＮピペラジニルから選択され、 Ｒ⁸がＨであり、 Ｒ¹¹が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ＣＨ₂シクロプロピ
   ルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ¹²およびＲ^12aが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシ
   クロプロピルから独立に選択される ことを特徴とする請求項４に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
7. 【請求項７】 前記化合物が、式（Ｉｃ）の化合物であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。 【化５】
8. 【請求項８】 前記化合物が、式（Ｉｄ）の化合物であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。 【化６】
9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物が、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（
   トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロブチルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
   リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
   チル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ヒドロキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
   メチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−プロポキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｉ−プロポキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ブチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチ
   ル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（メトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
   チル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５（Ｓ）−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５（Ｒ）−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−５−
   （トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，１０−ジヒド
   ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（プロパルゴキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチ
   ル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−５，１０−ジヒ
   ドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−２−メチル−５，１０−ジヒドロ−５−（
   トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−２−メチル−５，１０−ジ
   ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（
   メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ｉ−ブトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メチルチオ
   ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メチルチ
   オ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（２−ピリジルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−２−（メ
   チルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（
   トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
   リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｉ−プロピルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリ
   フルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−５，１０−ジヒドロ
   −５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−モルホリニルエチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−５，１０−ジ
   ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−オキシ）−５，１
   ０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
   ン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５
   −（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（メチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
   ロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（エチルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
   ロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
   （トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
   （トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−（アリルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（フェニルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−５，１０−ジヒ
   ドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−２−メチル−５，１０−ジヒドロ−５−（
   トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルエチル）−２−メチル−５，１０−ジヒド
   ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（シクロブチルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
   リフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（メトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメ
   チル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ
   −５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−５，１０−ジヒドロ
   −５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−ピペリジニルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
   （トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ−ピロリジニルエトキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−
   （トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−オキシ
   ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］
   キノリン、 ７−クロロ−５−（プロプ−１−オキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリ
   フルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロプ−１−イル）−５，１０−
   ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（ベンジルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（３−ピリジニルメチル）−５，１０−ジヒドロ−５−（ト
   リフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（アリルオキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフルオ
   ロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（プロパルゴキシ）−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフル
   オロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−アリールオキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジ
   ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−カルボニトリル、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−オール、 ５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−プロプ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−５−トリフルオ
   ロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキ
   シド、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５−トリフルオロメチ
   ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−イル）−シクロブチルメチル−アミン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−エチル）−５−トリフルオロメチル
   −５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−シクロブチルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−フルオロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン、 ５−シクロブチルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−２−オール、 ７−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル
   −５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−ブチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベ
   ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オール、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−フルオロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５
   ，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
   ５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
   ５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３，７−ジクロロ−５−ペンチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
   ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
   ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３，７−ジクロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−
   ５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−（２−シクロプロピル−エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチ
   ル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
   メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
   メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
   ド、 ７−クロロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒド
   ロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−ブチル−７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベ
   ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｓ）３−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフ
   ルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−
   オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−イル）−メタノール、 ７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−フルオロ−５−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジ
   ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 メタンスルホン酸７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルメチルエステル、 ７−クロロ−５−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
   ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−アセトニトリル、 ７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−カルバルデヒド、 ３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−７−フルオロ−５−トリフルオロ
   メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
   ド、 ５−ブチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ５−ジイソプロポキシメチル−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−フルオロ−５−イソプロポキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−イソブチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−５−プロポキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｓ）７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０
   −ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−フルオロ−５−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０
   −ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジン−５−イル）−アセトアルデヒド、 ７−クロロ−５−（２，２−ジイソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロ
   メチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル
   −５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ２−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［
   ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−エタノール、 ７−クロロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル
   −５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−フルオロ−５−（２−イソプロポキシ−エチル）−５−トリフルオ
   ロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキ
   シド、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
   ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 （７−フルオロ−１−オキシ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
   ステル、 （７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
   ］［１，８］ナフチリジン−５−イル）−酢酸、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルスルファニル−５−ト
   リフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン１−
   オキシド、 ７−クロロ−５−イソブトキシ−２−メチルスルファニル−５−トリフルオロ
   メチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ５−ベンジルオキシ−７−クロロ−２−メチルスルファニル−５−トリフルオ
   ロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン、 ７−クロロ−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）
   −５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノ
   リン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−５，１
   ０−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン１−オキシド、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチ
   ル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド
   、 ５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−７−フ
   ルオロ−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−７−フ
   ルオロ−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシ
   ド、 ７−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−イソブトキシ−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−イソブトキシ−５，
   １０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 （Ｒ）７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ
   −エチル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オ
   キシド、 （Ｓ）７−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジフルオロ
   −エチル）−５，１０−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オ
   キシド、 ３−クロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチル−９
   ，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチル−９
   ，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン８−オキシド、 ３，６−ジクロロ−１０−シクロプロピルメトキシ−１０−トリフルオロメチ
   ル−９，１０−ジヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−イソブトキシ−１０−トリフルオロメチル−９，１０−ジ
   ヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン、 ３−クロロ−１０−イソブトキシ−１０−トリフルオロメチル−９，１０−ジ
   ヒドロ−１，８，９−トリアザ−アントラセン８−オキシド、 ７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５−イソプロポキシメチル−５，１０−
   ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５−ジフルオロメチル−５−イソプロポキシメチル−５，１０−
   ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン１−オキシド、 ７−クロロ−１，５−ジヒドロ−５−（Ｎ−エチルアミノメチル）−５−（ト
   リフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミ
   ノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
   、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５−（アセトアミドメチル）７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（トリフ
   ルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−メチルスルフォニルメチル）
   −５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルアミドメチル）−５
   −（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 ５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（イソプロピルグアナジノメチル）
   −５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン、 １，５−ジヒドロ−７−フルオロ−５−（Ｎ−イソプロピルメチル）−５−（
   トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシド）、 ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−７−フルオロ
   −５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
   シド）、 ５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ
   −５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキ
   シド）、 ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−
   ５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
   ド）、 ７−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，１０−ジヒドロ−
   ５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
   ド）、および ７−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
   ５−（トリフルオロメチル）［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１−（Ｎ−オキシ
   ド） から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいは薬剤として
   許容されるその塩またはＮ−酸化物。
10. 【請求項１０】 薬剤として許容される担体と、治療上有効な量の請求項１
    から９に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とす
    る薬剤組成物。
11. 【請求項１１】 ＨＩＶ感染症の治療方法であって、このような治療を必要
    としている宿主に、治療上有効な量の請求項１から９に記載の化合物または薬剤
    として許容されるその塩を投与することを含むことを特徴とする方法。
12. 【請求項１２】 ＨＩＶ感染症の治療方法であって、治療を必要としている
    宿主に、治療上有効な量の （ａ）請求項１から９に記載の化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
    ら選択された少なくとも１種の化合物 を組み合わせて投与することを含むことを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、
    ３ＴＣ、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、ｅｆａｖｉｒｅｎｚ、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ
    、Ｒｏ１８，８９３、ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ０９７、
    ＨＢＹ１２９３、ＧＷ８６７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−
    ２０２５、ＭＥＮ１０９７９およびＡＧ１５４９（Ｓ１１５３）から選択され、
    プロテアーゼ阻害剤が、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ｉｎｄｉ
    ｎａｖｉｒ、ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ、ｐａｌｉｎａｖｉ
    ｒ、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、
    ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８
    、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０およびＡＢＴ−３７
    ８から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ、ｅｆａｖｉｒｅｎｚおよび
    ３ＴＣから選択され、プロテアーゼ阻害剤が、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏ
    ｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒおよびｉｎｄｉｎａｖｉｒから選択されるこ
    とを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 逆転写酵素阻害剤がＡＺＴであることを特徴とする請求項
    １４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 プロテアーゼ阻害剤がｉｎｄｉｎａｖｉｒであることを特
    徴とする請求項１４に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ＨＩＶ感染症の治療に有用な薬剤キットであって、治療上
    有効な量の （ａ）請求項１から８に記載の化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
    ら選択された少なくとも１種の化合物 を１つまたは複数の滅菌容器内に含むことを特徴とする薬剤キット。
18. 【請求項１８】 治療に使用することを特徴とする請求項１から９に記載の
    化合物。
19. 【請求項１９】 ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用すること
    を特徴とする請求項１から９に記載の化合物の使用。